slide TBC - Rizzi

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slide TBC - Rizzi

Sorveglianza e prevenzione della
malattia tubercolare in età pediatrica
ASL della provincia di Bergamo
22 ottobre 2011
Dottor Marco Rizzi USC Malattie
1
2
Infezione latente
• Nel periodo finestra, si considerano ad alto rischio
e quindi meritevoli di valutazione clinica,
radiografia del torace, ed inizio di terapia
preventiva anche se negativi alla prima
valutazione, tutti i bambini di età inferiore ai 5
anni e le persone con grave immunodeficienza (ad
esempio: malattia da HIV con linfociti CD4+
<200/mmc). I bambini che hanno compiuto 5 anni
vengono trattati come gli adulti.
3
Infezione latente
• La durata di sei mesi del trattamento è
raccomandata
da
"Aggiornamento
delle
raccomandazioni per le attività di controllo della
tubercolosi" del Ministero del lavoro, della salute
e delle politiche sociali, 2009; così di solito si fa e
si raccomanda in Italia. Letteratura e linee guida
internazionali riportano anche la durata di 9 mesi
(più insistentemente raccomandata per l'età
pediatrica).
• Sei mesi per tutti.
4
Infezione latente
• Per la posologia in età pediatrica, le
raccomandazioni italiane consigliano 5 mg/Kg/die
(max 300 mg/die); nei documenti anglosassoni
ricorrono posologie più elevate (10-20 mg/Kg;
max 300 mg/die).
• Arrotondare la posologia in modo da rimanere
tra 5 e 10 mg/Kg die (max 300 mg/die).
5
Infezione latente
• Il monitoraggio laboratoristico (transaminasi) non è
raccomandato dalle linee guida (italiane e non), se
non in caso di abuso di etanolo, concomitante
assunzione di farmaci potenzialmente epatotossici,
preesistente epatopatia.
• Monitoraggio laboratoristico in caso di caso di
abuso di etanolo, concomitante assunzione di
farmaci potenzialmente epatotossici, preesistente
epatopatia.
6
Infezione latente
In caso di resistenza/intolleranza/tossicità a/con
isoniazide:
• rifampicina per 4 mesi (10 mg/Kg/die, max 600
mg/die)
ATTENZIONE ALLE POSSIBILI INTERFERENZE
FARMACOCINETICHE:
anticoagulanti, orali, anticomiziali,
contraccettivi, metadone...
7
Infezione latente
Regime “rapido:
• isoniazide + rifampicina per 3 mesi
ATTENZIONE ALLE POSSIBILI INTERFERENZE
FARMACOCINETICHE:
anticoagulanti, orali, anticomiziali,
contraccettivi, metadone...
8
Tubercolosi nel viaggiatore -1
From BMC Public Health
Tuberculosis Screening of Travelers to HigherIncidence Countries: A Cost-Effectiveness
Analysis
Posted 08/20/2008
Michael Tan; Dick Menzies; Kevin Schwartzman
Author Information
• Single post-trip tuberculin test most cost-effective:
da 24.406 a 161.196 dollari per caso di malattia prevenuto.
• Risparmio per canadese ad Haiti per >17,4 mesi ...
9
Tubercolosi nel viaggiatore -2
• Viaggiatore da area a bassa endemia ad area
ad alta endemia:
- se soggiorno protratto e potenziali esposizioni
(strutture sanitarie, campi profughi, …):
intradermoreazione tubercolinica (con lettura
quantitativa!) prima del soggiorno ed al rientro.
• Persone originarie di aree ad alta endemia,
ora in Italia: grosso problema!
10
Sorveglianza
•
•
•
•
•
•
•
Contatti di malati (tbc respiratoria bacillifera)
Detenuti
Tossicodipendenti
Immigrati
Viaggiatori
Operatori sanitari
Immunodepressi
11
Tubercolosi ed immunodepressione
•
•
•
•
HIV
Trapianti d’organio
Chemioterapia
Altri trattamenti immunosoppressivi
12
Tuberculosis reactivation during immunosuppressive therapy
in rheumatic diseases: diagnostic and therapeutic strategies
Kean J, Bresnihan B. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443-449.
Rischio malattia tubercolare:
• dati epidemiologici contrastanti (USA<EU?),
relativi soprattutto ad AR, ed a terapia con:
- steroidi
- infliximab (antiTNF; Remicade)
- etanercept (recettore solubile di TNF; Enbrel).
rischio in funzione dell’epidemiologia
tubercolare (specifica per area geografica e
gruppi di popolazione).
13
Latenza d’esordio
(dall’inizio di antiTNF)
• infliximab
• etanercept
12 - 21 settimane
40 -100 settimane
14
Sorveglianza continua
• Pazienti negativi allo screening (e quindi
non sottoposti a terapia preventiva!)
possono sviluppare malattia tubercolare.
(vedi 34 casi in Raval a. Ann Intern Med
2007;147:699-702).
• Falsi negativi?
• Infezioni post-screening?
17
Malattia
FASE DI
CONTINUAZIONE
FASE INIZIALE
TBC POLMONARE ED
EXTRAPOLMONARE
isoniazide - rifampicina
etambutolo - pirazinamide
per 2 mesi
MENINGITE
etambutolo - pirazinamide
per 2 mesi
per 4 mesi
o
isoniazide + etambutolo
per 6 mesi
per 7-10 mesi
Piridossina 10 mg /100 mg
di isoniazide
WHO,treatment of tuberculosis,. Guidelines for National Programmes. Geneva, 2003
18
Terapia farmacologica
Farmaco
Etambutolo
Isoniazide
Pirazinamide
Rifampicina
Azione
Dose
Tossicità
Formulazioni
neurite ottica
Cp 100, 400 mg
(mg/Kg/die)
diffonde bene 10-15
batteriostatico, max 2.5 gr
non < 6 anni
ben assorbito 10-15
diffonde bene max 300 mg
battericida
resistenza 2%
20-40
battericida,
in associazione max 2 gr
diffonde bene
battericida
resistenza 1%
epatite,
20-40,
Cp 100,300 mg
20-40,
epatite,
iperurucemia,
artralgia
10-20,
Cp 500 mg
polineurite
10-20
Epatite, vomito,
max 600 mg trombocitopenia
25-30
Cps 150,300 mg
sciroppo
Rifamate: 150 mg isoniazide + 300 mg rifampicina
Dottor
Rizzi - + 300 mg pirazinamide
Rifater 50 mg isoniazide
+ 120Marco
mg rifampicina
USC Malattie
Resistenze
• MDR (multi drug resistant): INIres e RIFres
(3-4% dei casi nel mondo);
• XDR (extensively drug resistant): MDR +
resistant to any fluoroquinolone and at least
one of three injectable second-line drugs
(i.e., amikacin, kanamycin, or
capreomycin);
• XXDR (extremely drug resistant): resistente
a tutti i farmaci antitubercolari
20
Resistenze: dati USC Microbiologia OORR
(provincia di Bergamo)
•
•
•
•
2009 - 99 isolati
INI-R 5
RIF-R 0
MDR 0
• 2010 - 99 isolati
• INI-R 2
• RIF-R 1
• MDR 2 (INI-RIF-ETB-PRZ-STR e INI-RIF-ETB)
21
Resistenza a INI o RIF
INI-R:
- rifampicina+pirazinamide+etambutolo
per almeno 12 mesi
RIF-R:
- isoniazide+etambutolo+pirazinamide
per almeno 12 mesi.
22
Interruzione di terapia
¾Se per decisione del paziente/parente: proseguire in
DOT.
¾In tutti i casi di interruzione: alla ripresa prescrivere
es. colturale: se coltura positiva riprendere ab inizio.
¾Durante i primi 2 mesi, se stop>14gg: riprendere ab
initio.
¾Durante i successivi 4 mesi, se trattato per 2 mesi più
circa 100 giorni, non più terapia se paziente
inizialmente non bacillifero, altrimenti completare
l’equivalente di 2+4 mesi; se trattato per meno di
2m+100gg e interruzione <3mesi: completare
trattamento; se interruzione >3m: riprendere ab initio.
23
p
Follow-up
Se tbc respiratoria bacillifera, prima di sospendere
isolamento (ospedaliero o domiciliare):
¾ricerca di micobatteri su 1 campione di escreato (3 per
reimissione in comunità).
A 1-2-4-6 mesi dall’inizio della terapia:
¾radiografia del torace
¾ricerca di micobatteri nell’escreato (1 campione, es.
batterioscopico e colturale)
¾emocromo completo + transaminasi + bilirubina
24
Follow-up
Se terapia con ETB >2 mesi:
¾ogni due mesi “Perimetria computerizzata”
ed “Esame del senso cromatico”.
Se tbc MDR:
– follow-up per almeno 12 mesi dopo apparente
guarigione.
25
Corticosteroidi
• Meningite tubercolare (riducono la mortalità e gli esiti neurologici
a lungo termine)
• Versamento pericardio
• Versamento pleurico
• TBC miliare
•TBC endobronchiale
• TBC addominale
La dose terapeutica: 2 mg/kg/die (prednisone od equivalenti).
Max 60 mg/die per le prime 4-6 settimane seguite da un periodo
di 2-3 settimane in cui il farmaco deve essere scalato.
26
Meningite tubercolare: le complicanze
• “The neurological complications that can
occurr are legion”.
Thwaites G, Chau TTH, Mai NTH, Drobniewski F,
McAdam K, Farrar J.
Tuberculous meningitis.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:289-299.
27
Gli esiti - 1
Humphrey MJ, Teoh R, Lau J, et al.
Factors of prognostic significance in Chinese children
with tuberculous meningitis.
Tubercle 1990;71:161-168.
•Età pediatrica, analisi multivariata
•Fattori prognostici sfavorevoli:
- bassa età
- stadio di malattia al ricovero
28
Gli esiti - 2
Misra UK, Kalita J, Srivastava M, et al.
Prognosis of tuberculous meningitis: a multivariate analysis.
J Neurol Sci 1996;137:57-61.
•Adulti e bambini (49 paz.), analisi multivariata
•Fattori prognostici sfavorevoli:
- età
- stadio di malattia avanzato al ricovero
- deficit focali di forza
- deficit dei nervi cranici
- idrocefalo
29
Gli esiti - 3
Girgis NI, Sultan Y, Farid Z, Mansour MM, Erina MW,
Hanna LS, Mateczun AJ.
Tuberculous meningitis, Abbassia Fever Hospital - Naval
Medical Research Unit No. 3 - Cairo, Egypt, from 1976
to 1996.
Am J Trop Med 1998;58:28-34.
• 857 pazienti valutati
Letalità correlata a:
%
¬ stadio clinico (1/2/3*) al ricovero 18/34/72
¬ gg prima ricovero (<14/15-28/>28) 41/55/80
* secondo Gordon e Parson 1972.
30
Gli esiti - 4
segue Girgis NI et al. 1998.
stage N° pts % died % with % full
sequelae recovery
I
37
18
68
14
II
292
34
53
12
III
528
72
14
13
Total
857
57
30
13
31
La scelta dei farmaci
•
•
•
•
•
•
?
isoniazide
rifampicina
pirazinamide
etambutolo
streptomicina
cicloserina
levofloxacina
BL/MIC
100
100
5-10
3-4
30
3-4
10
CSF/plasma
1
0,1-0,2
1
0,25
0,1
1
0,47
BL/MIC (livelli ematici/MIC): adattato da WHO 1997
32
Other examinations to conduct
when TB treatment is initiated
• Measurements of aspartate aminotransferase
(AST), alanine aminotransferase (ALT),
bilirubin, alkaline phosphatase, serum
creatinine, and platelet count
• Visual acuity and color vision tests
(when EMB used)
33
Etambutolo per >2 mesi
Dal 3° mese in poi controlli mensili di:
• “Perimetria computerizzata”
• “Esame del senso cromatico”
34
Fundamental responsibility and
approach in TB treatment
• Provider (or program) responsible for
prescribing appropriate regimen AND
ensuring successful completion of therapy
• Directly observed therapy (DOT)
with
patient-centered
case
management is preferred approach
35
La durata della terapia: meningite
British Thoracic Society 1998
“…there is lack of evidence from randomized
trials but experience in centres treating large
numbers suggests that rifampicin and isoniazid for
12 months, supplemented by pyrazinamide and a
fourth drug for at least the first two months will
give good results … If pyrazinamide is omitted or
cannot be tolerated treatment will need to be
prolonged to 18 months. For cerebral
tubercoloma(s) without meningitis the 12 months
regimen is still recommended.”
36
La durata della terapia:
IDSA 2000
“… patients with miliary, meningeal, or
bone and joint disease require longer
therapy (12 months).”
Bass JB, Farer LS, Hopewell PC, O’Brien R, et al.
Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection
in adults and children. American Thoracic Society
and the Centers for Disease Control and Prevention.
Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1359-1374.
37
La durata della terapia:
ATS/CDC/IDSA 2003
“ …The optimal duration of chemoterapy [for
extrapulmonary tbc] is not defined, and there are no data
from randomized, controlled trials to serve as basis of
recommendations. Differences in regimens among
patient groups and in the use of corticosteroids therapy
have made meta-analysis of published treatment trials
impossible.”
CNS tuberculosis including meningitis 9-12 month
Duration of therapy for extrapulmonary tuberculosis
caused by drug resistant organisms is not known.
38
Goel A, Pandya S, Satoskar A.
Whither short-course chemotherapy for tuberculous
meningitis.
Neurosurgery 1990;27:418-421.
• 781 pts.
• 35 recidive, quasi tutte in pazienti con terapia <6 mesi
Conclusioni: terapia >6 mesi
39
Donald PR, Schoeman JF, Van Zyl LE, et al.
Intensive short course chemotherapy in the management of
tuberculous meningitis.
International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases
1998;2:704-711.
• 95 bambini sudafricani (96% stadio 2 o 3)
• nessun gruppo di controllo
• antitubercolari ad alte dosi* per 6 mesi
• terapia adiuvante steroidea, apparentemente non utile
• letalità bassa (16%), una sola recidiva.
Conclusioni: efficacia della terapia “short course”
* INI 20 mg/Kg, RIF 20 mg/Kg, PZA 40mg/Kg, EMB 20mg/Kg.
40
• 2m INI+RIF+PRZ+STR poi 7m INI+RIF
• posologia standard
• risultati simili a quelli dello studio sudafricano di
Donald et al.
Phuapradit P, Vejjajiva A.
Treatment of tuberculous meningitis: role of short
course chemotherapy.
Q J Med 1987;62:249-258.
41
La terapia steroidea - 2
… ma la risposta immunitaria nella meningite
tubercolare è altamente compartimentalizzata:
• [IL-8]csf/ [IL-8]blood >40
• IFN-γcsf e TNF-αcsf detectable
mentre IFN-γblood e TNF-αblood undetectable
Thwaites GE, Simmons CS, Ha Quyen NT, et al.
Pathophysiology and prognosis in Vietnamese adults
with tuberculous meningitis.
JID 2003;188:1105-1115.
42
… e la risposta immunitaria nella meningite
tubercolare è bifasica:
• prima fase: [IL-8]csf [IFN-γ]csf, rapidamente ridotte
dai farmaci antibatterici
• seconda fase: BBB breakdown (nonostante la terapia),
e MMP9/TIMP-1
MMP9: metalloproteinasi di matrice (proteasi prodotte da
monociti/macrofagi)
TIMP: inibitori tessutali delle MMP
Thwaites 2003, citatoDottor Marco Rizzi USC Malattie
43
L’effetto protettivo dei corticosteroidi non
sembra mediato dalla riduzione della pressione
intracranica.
Schoeman JF, Van Zyl LE; Laubscher JA et al.
Effect of corticosteroids on intracranial pressure,
computed tomographic findings and clinical
outcome in young children with tuberculous
meningitis.
Pediatrics 1997;99:226-231.
44
Non sembra che l’impiego dei corticosteroidi,
riducendo la flogosi meningea, riduca in modo
significativo la penetrazione dei farmaci nel CSF.
Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P, et al.
Effect
of steroids on cerebrospinal fluid
penetration of antituberculous drugs in
Clin Pharmacol Ther 1991;49:6-12
45
La terapia steroidea:
ATS/CDC/IDSA 2003
“ …There are no large, prospective, randomized
controlled trials of adjunctive corticosteroid use for
tuberculous meningitis in which an RIF-based regimen
has been used.
Six of eight controlled studies noted a benefit of
corticosteroid therapy in terms of survival, frequency of
sequelae, or both.”
46
Girgis NI, Farid Z, Kilpatrick ME, Sultan Y,
Mikhail IA.
Dexamethasone adjunctive treatment for
Pediatr Infect Dis J 1991;10:179-183.
• 51% mortalità complessiva
• 79% pts con sintomi da >2 settimane prima del ricovero
• 56% pts in coma al ricovero
death in
death in
steroid group
control group
stage 2-lethargic pts 4/27 (15%)
14/35 (40%)
stage 3-coma pts
28/44 (64%) 35/46 (76%)
47
La terapia steroidea nella meningite
ATS/CDC/IDSA 2003
“ … dexamethasone is recommended for all
patients, particularly those with a decreased elvel
of consciousness … The recommended regimen
is dexamethasone in an initial dose of 8 mg/day
for children weighing less than 25 Kg and 12
mg/day for children weighing 25 Kg or more and
for adults. The initial dose is given for 3 weeks
and then decreased gradually during the
following 3 weeks. “
48
Meningite tubercolare ed HIV
“The
presentation,
clinical
manifestations,
cerebrospinal fluid findings, and mortality were
generally similar in the two groups. However, of the
1750 patients without HIV infection, only 2% (38
patients) had tuberculosis nmeningitis, as compared
with 10 percent of the HIV-infected patients”.
Berenguer J, Moreno S, Laguna F, et al.
Tuberculous meningitis in patients infected with the
Human Immunodeficiency Virus.
N Engl J Med 1992;326:668-672.
49
Lesioni focali cerebrali - 1
• “… Intracranial tuberculosis accounts for less than
0,2% of intracranial space-occupying lesions
diagnosed and treated in western countries, while
it still represents a major neurosurgical finding in
underdeveloped countries ...”
Artico M, De Caro GM, Carloia S, Salvati M,
D’Ambrosio M, Delfini R.
Advances in diagnosis, treatment and prognosis of
intracerebral tubercolomas in the last 50 years.
Report of 21 cases.
NeurochirurgieDottor
1999;45:129-133.
Marco Rizzi 50
USC Malattie
• Tubercolomi ed ascessi cerebrali possono essere o
meno associati a localizzazioni esterne al SNC:
– 20% concomitant extracranial tuberculosis in 30
pazienti kenyoti (in metà dei casi trattavasi di
localizzazione polmonari).
Mwang’ombe NJ, Mwago JK.
Intracranial tuberculomas at the Kenyatta National
Hospital, Nairobi.
East Afr Med J.2000;77;333-335.
In generale:
pregressa tbc:
20-50%
concomitante tbc esterna
SNC:
Dottor al
Marco
Rizzi30-60%
51
USC Malattie
• Le localizzazione midollari sono rare:
10 casi nella serie più numerosa di casi
documentati biopticamente.
Sharma MC, Arora R, Deol PS, Mahapatra AK,
Sinha AK, Sarkar C.
Intramedullary tubercoloma of the spinal cord: a
series of 10 cases.
Clin Neurol Neurosurg 2002;104:279-284.
52
• Tubercolomi intracranici possono comparire in corso di
terapia antitubercolare:
Teoh R, Humphries MJ, O’Mahony G.
Symptomatic intracranial tubercoloma developing during
treatment of tuberculosis: a report of 10 patients and
review of literature.
Q J Med 1987;241:449-460.
• 10 patienti -- 5 con meningite
-- 5 con miliare
-- 3 con polmonite
• esordio dei tubercolomi 10gg-5 mesi dopo l’inizio della
terapia antitubercolare.
Dottor Marco Rizzi 53
USC Malattie
• … anche se ”in buone mani” PCR e/o cultura sono
positive nell’80% dei pazienti, e l’esecuzione della
biopsia stereotassica è una procedura relativamente
sicura (letalità del 0,2% e complicanze nell’1% dei
casi).
Appuzzo MIJ, Chandrasoma P, Cohen D, Zee CH,
Zelman V.
Computed imaging stereotaxy: experience and
perspective relative to 500 procedures applied to
brain masses.
Neurosurgery 19897;20:930-937.
Dottor Marco Rizzi 54
USC Malattie
• 108 pazienti.
• 3 mesi INH+RMP+PRZ, poi 6 mesi INH+RMP
– nessuna recidiva
– risoluzione TC tardiva
(a 24 mesi nell’80% dei pazienti)
Rajeswari R, Sivasubramanian S, Balmbal R, et al., et al.
A controlled clinical trial of short-course chemotherapy
for tubercoloma of the brain.
Tuber Lung Dis 1995;76:311-317.
55
• Reazioni paradosse in corso di terapia antitubercolare
possono manifestarsi sia in pazienti immunocompetenti
che in pazienti con AIDS.
• Teoh R, Humphries MJ, O’Mahony G.
Symptomatic intracranial tuberculoma developing during
treatment of tuberculosis: a report of 10 patients and
review of the literature.
Q J Med 1987;241:449-460.
• Vidal JE, Schiavon Nogueira R, Bonasser Filho F, et al.
Paradoxical reaction during treatment of tuberculous brain
abscess in a patient with AIDS.
Rev Inst Med trop S. Paulo 2003;45:177-178.
56
Tubercoloma cerebrale
• Ragazzo di 14 anni del Burkina Faso.
• Da due settimane deterioramento delle
funzioni cognitive, poi anche ipostenia
dell’arto superiore di destra.
• All’EO linfoadenomegalie lc e sc bilaterali.
• Alla radiografia del torace allargamento del
mediastino come da linfoadenomegalie.
57
58
59
60
61
62
63
4
4
encefalo
tenosinovite/artrite mano
64
3
Erythema induratum di Bazin - 1
• Cho KH et al.
Int J Dermatol 1996;35:802-808.
• “… there has been a long controversy about
the tuberculous cause of erythema
induratum, a chronic form of nodular
vasculitis.”
• “...a separate entity of nodular vasculitis
caused by latent foci of tuberculous
infection …”
65
• Cho KH et al.
Int J Dermatol 1996;35:802-808.
• “… Twenty-two patients were treated with
isoniazid alone and the remaining 10
patients
received
combinations
of
antituberculous drugs. Relapses were
encountered in four patients who received
isoniazid alone or stopped the medication
against medical advice.
66
• Leahy TR et al.
Erythema induratum of Bazin and episcleritis in a 6 year old girl.
Archives of Disease in Childhood 2005;90:1132.
• A 6 year old girl of Nigerian presented with a three month history of
tender lesions on the backs of her legs. … She had a nodular
episcleritis in her right eye which responded to beclomethasone
drops. A tuberculin skin test performed on admission was very
strongly...
• … skin biopsy which revealed the classical granulomatous
dermatitis and lobular panniculitis No organisms were seen on
staining, and polymerase chain reaction for tuberculosis was negative.
A chest radiograph was normal.
67
• Leahy TR et al.
strongly...
68
• Leahy TR et al.
strongly...
69
Sul web:
• World health Organization:
http://www.who.int/health_topics/tuberculosis
• Centers for Disease Control and Prevention:
http://www.cdc.gov/tb
• Infectious Diseases Society of America:
http://www.idsociety.org/
• American Thoracic Society:
http://www.thoracic.org/adobe/statements/treattb.pdf
70
71

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