doclinfoistiocitosi emofagocitica familiare - dott.ssa Fusco
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linfoistiocitosi emofagocitica familiare - dott.ssa Fusco
Dr.ssa Carmela De Fusco Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Napoli Focus di Pediatria Ospedale Sacro Cuore di Gesù Fatebenefratelli Benevento La Linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHL) è una patologia rara spesso fatale, autosomica recessiva che colpisce la primissima infanzia, caratterizzata da una incontrollata iperinfiammazione secondaria ad un immunodeficit acquisito o geneticamente determinato Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon 50 40 30 20 10 0 Ig combin fagociti Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon complem Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Incidenza e distribuzione geografica Incidenza 1 caso/ 50000 nati vivi /anno (studio retrospettivo svedese/ Regno Unito) Incidenza sottostimata I casi incidenti si distribuiscono maggiormente in due aree geografiche la Sicilia e la Campania Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon i linfociti NK, nel periodo sintomatico, mostrano un deficit dell’attività citotossica, reversibile nel caso di forme secondarie, permanente se il deficit è legato ad una mutazione Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon La Perforina è coinvolta nel meccanismo di citolisi cellulare in quanto forma dei canali transmenbrana per il passaggio delle proteasi-esterasi ( granzyme) ad azione citolitica il Munch è coinvolto nel meccanismo delle sinapsi immunologiche nella fase di degranulazione tra una membrana cellulare ed un ‘altra Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Origine delle HLH genetiche 23% 77% acquisite Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Origine genetica Familial HLH / FHLH difetti genetici conosciuti non conosciuti Quadri sindromici Chèdiak-Higashi/CHS Griscelli syndrome/GS X-linked lymphoproliferative/XLP Origine acquisita Agenti esogeni ( infezioni, tossine) Sindrome emofagocitica virus associata/IAHS Prodotti endogeni(danno tessutale, prodotti metabolici) Malattia reumatica sindrome di attivazione macrofagica/MAS neoplasie Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Cause genetiche di Linfoistiocitosi emofagocitica familiare ( HLH ) HLH related to defects in the perforin/granule-mediated pathway of cytotoxicity FHL 2 – Perforin (PRF1) AR FHL 3 – MUNC 13–4 AR FHL4 – STX11 Griscelli s.type 2 – Rab 27A AR Chediak Higashi s._ Lyst 1 AR X-linked syndromes associated with HLH XLP1 – SH2D1A (SAP) X XLP2 – BIRC4 (XIAP) X Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon 1% LPI 39% Munch 3% Griscelli 8% XLP 49% PRF Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Importanza di conoscere il marcatore genetico Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Criteri diagnostici 1. Molecular diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) or X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP). 2. Or at least 3 of 4: a. Fever b. Splenomegaly c. Cytopenias (minimum 2 cell lines reduced) d. Hepatitis 3. And at least 1 of 4: a. Hemophagocytosis b. ↑ Ferritin c. ↑ sIL2Rα (age based) d. Absent or very decreased NK function 4. Other results supportive of HLH diagnosis: a. Hypertriglyceridemia b. Hypofibrinogenemia c. Hyponatremia Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Indagini diagnostiche Aspirato midollare Rachicentesi esplorativa e citocentrifugato del liquor RM cerebrale con contrasto Eco addome collo e pelvi Ecocardio Rx torace TC torace e addome Esame citofluorimetrico dei deficit di proteine su sangue periferico Analisi funzionale N.K. e test di degranulazione Analisi molecolare Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Diagnosi differenziale Infezioni : EBV, CMV, Leismaniosi Leucemia Linfoma anaplastico a larghe cellule LCH JRA Paramentri da valutare nella DD : Severità dei sintomi e progressione TGR Fibrinogeno Ferritinemia Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Algoritmo diagnostico basato su tests rapidi • Espressione della Perforina sui linfociti periferici • Valutazione del comportamento del recettore linfocitario 2B4 • Espressione del CD 107a • Valutazione attività N.K. Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon normale NK ridotta o normale Infezione associata Ghediak Higashi HLH Griscelli XLP Assente Mas IPL Munch FHL 3 Sint 11 FHL4 Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon PRF FHL2 Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Induzione remissione 80% dei casi Trapianto di midollo osseo Sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi 50% 70 % Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon 60 50 40 30 20 10 0 1 mese 2 mese 6 mese 1 anno 2 anno 3 anno Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon Suggerimenti e messaggio da portare a casa Il peggioramento del quadro clinico, la persistenza della febbre, la comparsa di una ipertrigliceridemia, la iperferritinemia o l’ attivazione della coagulazione rappresentano i segni d’allarme che devono far sospettare una attivazione macrofagica. Avviare lo Screening funzionale e molecolare ed inviare al centro di riferimento per inizio terapia • Il tempestivo inizio del trattamento riduce notevolmente la mortalità • la terapia va iniziata anche in caso solo di sospetto diagnostico • Praticare le prime nove settimane di terapia in attesa della diagnosi molecolare Dipartimento di Oncologia Ospedale Pausilipon
