Anemia perniciosa: diagnosi e terapia

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Pernicious anemia (PA) is
a macrocytic anemia due
to vitamin B12 deficiency
related to intrinsic factor
deficiency. PA is associated
with autoimmune-atrophic
gastritis. Although PA usually
occurs in elderly, it is also
diagnosed in childhood.
The aim of this review is
to focus on diagnosis and
treatment of PA under a
gastroenterological and
pediatric point of view.
Key Words
Pernicious anemia, autoimmune gastritis,
atrophic gastritis, intrinsic factor,
cobalamin
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Anemia perniciosa:
diagnosi e terapia
Flaminia Purchiaroni e Bruno Annibale
Dipartimento Malattie Digestive e del Fegato, Università Sapienza,
Facoltà di Medicina e Psicologia, Ospedale Sant’Andrea di Roma
INTRODUZIONE
L’anemia perniciosa (AP) è una forma di anemia macrocitica dovuta ad un
deficit di vitamina B12 (cobalamina), a sua volta dipendente da una carenza del
fattore intrinseco (FI), la proteina che si lega alla cobalamina introdotta con i cibi
(soprattutto carne, latte e uova) e ne permette l’assorbimento a livello dell’ultima
ansa ileale.
La carenza del FI si può realizzare attraverso diversi meccanismi, sia genetici,
come l’incapacità della mucosa ileale ad assorbire il complesso B12-FI per un difetto dei microvilli (Sindrome di Imerslund-Gräsbeck), la produzione di FI biologicamente inattivo o la mancata produzione dello stesso, sia autoimmuni, come
la presenza di anticorpi anti-FI e anti-cellule parietali, questi ultimi diretti specificatamente contro la pompa protonica H+/K+-ATPasi.
La presenza dei suddetti auto-anticorpi è associata alla forma classica di AP (anche conosciuta come malattia di Biermer o anemia addisoniana) e giustifica il suo
inserimento nell’ambito dei disordini autoimmuni, vista anche la frequente associazione che essa presenta con altre malattie autoimmunitarie, quali la tiroidite
autoimmune (3-32%), il diabete mellito di tipo I (3-4%) e la vitiligine (2-8%) (1).
Tali associazioni configurano il quadro della sindrome poliendocrina autoimmune di tipo II.
L’AP è inoltre considerata come sinonimo di gastrite autoimmune, poiché si ritiene che rappresenti lo stadio finale di un processo autoimmunitario che porta
alla distruzione delle cellule ossintiche.
La gastrite autoimmune è una forma di gastrite atrofica del corpo/fondo (GA)
che interessa la mucosa del corpo gastrico con scarso coinvolgimento di quella
antrale, che è invece invariabilmente interessata nell’atrofia correlata all’infezione
da Helicobacter pylori (Hp).
Sebbene la gastrite autoimmune sia sempre stata considerata un’entità diversa
dall’atrofia gastrica Hp relata, negli ultimi anni dati clinici e sperimentali hanno
fortemente suggerito come l’infezione da Hp possa essere implicata nella patogenesi dell’AP mediante l’attivazione di un processo autoimmune a livello gastrico
che porta alla distruzione delle ghiandole ossintiche (2).
L’AP è generalmente considerata una malattia dell’età adulta (età media alla diagnosi: 60 anni) e la sua frequenza aumenta all’aumentare dell’età.
L’AP del bambino, per la prima volta descritta nel 1937, è una condizione raramente osservata.
Uno studio di Rosenblatt risalente al 1999 riportava che nella letteratura medica
erano stati riscontrati non più di 45 casi di AP in età infantile (3).
Altri studi hanno riportato come i casi di AP in età pediatrica siano di raro riscontro (4).
Tali dati suggeriscono che la malattia è probabilmente sottodiagnosticata, giacché la sintomatologia gastrointestinale è nella maggior parte dei casi silente. Questo aspetto è particolarmente importante se si considera come una diagnosi ritar-
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data della malattia possa comportare gravi conseguenze, come lo sviluppo del carcinoide di tipo I
e del cancro gastrico.
Tale evenienza è stata descritta dalla letteratura alla fine degli anni '90 in un bambino di 14 anni
con AP e sintomi esclusivamente anemici (pallore, inappetenza ed astenia) (5).
Il presente articolo ha quale scopo quello di focalizzarsi sulla diagnosi e sulla terapia dell’AP da un
punto di vista gastroenterologico e pediatrico.
METODOLOGIA DELLA RICERCA
Un’accurata ricerca nell’ambito della letteratura medica ha consentito di selezionare gli articoli più
pertinenti in base al loro contenuto, utilizzando associazioni di parole quali anemia perniciosa nel
bambino, gastrite autoimmune, gastrite atrofica, deficit di vitamina B12, deficit di FI.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
La presentazione clinica dell’AP, simile nell’adulto e nel bambino, è spesso insidiosa ed il lento instaurarsi della sintomatologia gastroenterologica e neurologica fa sì che il paziente spesso sfugga
all’attenzione medica.
Il quadro clinico conclamato dell’AP nel bambino comprende anemia, deficit di sviluppo cerebrale, deficit di crescita, regressione dello sviluppo, ipotonia, difficoltà nell’alimentazione, letargia,
tremori, iperirritabilità e stato comatoso. Altre manifestazioni cliniche possono essere presenti e
queste sono più frequenti nell’adulto [Tabella 1].
Tabella 1 Manifestazioni cliniche dell'anemia perniciosa
Manifestazioni legate all'anemia Manifestazioni gastrointestinali*
Astenia
Ritardo di crescita
Palpitazioni
Vertigini
Dispnea da sforzo
Manifestazioni neuropsichiatriche*
Discomfort/dolore addominale
Sclerosi del midollo spinale
Anoressia
Polineuriti
Diarrea
Atassia
Glossite atrofica di Hunter
Positività al Babinski
Ittero emolitico
Sindrome cerebrale
Ronzio auricolare
Danneggiamento dei nervi cranici
Disfunzioni sfinterali
* Più frequenti nell'adulto
Le alterazioni neurologiche, non correlate alla gravità dell’anemia, possono rappresentare il sintomo d’esordio, specie nell’adulto, e sono da correlare ad un’atrofia dei cordoni postero-laterali del midollo spinale. Consistono in parestesie, atassia, iporefflessia o
iperreflessia, positività al Babinski, turbe della coordinazione. Il paziente può presentare
inoltre turbe della memoria, apatia e depressione, fino ad alterazioni più complesse del
comportamento configuranti quadri psicotici o paranoidei.
Come già accennato, l’AP si associa spesso ad altre malattie autoimmunitarie. Recentemente è stato dimostrato come il genotipo HLA-DRB1*03 e DRB1*04 siano significativamente associati allo sviluppo di AP (6) e di altri disordini del sistema immunitario,
come il diabete di tipo I e la tiroidite, suggerendo che la suscettibilità genetica può avere
un ruolo nello sviluppo del processo autoimmune che porta all’AP.
A tal riguardo, in presenza delle suddette malattie autoimmuni, anche nel bambino è
utile ed opportuno lo screening con markers surrogati di AP e gastrite atrofica autoimmune [Figura 1], specie in coloro con tiroidite autoimmune in terapia sostitutiva con tiroxina, nei quali una ridotta secrezione di acido gastrico può condizionare un malassorbimento del farmaco.
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DIAGNOSI
La diagnosi di AP richiede la presenza concomitante di almeno tre elementi caratteristici: anemia macrocitica (con valori di Hb < 12 g/dl e MCV > 100 fl) associata a bassi livelli sierici di
cobalamina; conferma istologica di GA del corpo e presenza di anticorpi anti-FI e/o anti-cellule parietali [Figura 1].
Nella pratica clinica, la presenza di
anemia macrocitica è facilmente eviDIAGNOSI DI ANEMIA PERNICIOSA
denziabile mediante esame emocromocitimetrico, che mette in evidenza emazie di forma ovalare, talvolta
DEFICIT DI COBALAMINA
con un certo grado di anisopoichiloGASTRITE ATROFICA
DEFICIT di FI
+ ANEMIA MACROCITICA
DEL CORPO
citosi. I reticolociti sono ridotti e possono inoltre essere presenti neutropenia e piastrinopenia.
MARKERS SIEROLOGICI:
Test biochimici:
In quest’ultimo scenario clinico,
livelli sierici di:
nell’adulto, la diagnosi differenziale
della gastrinemia a digiuno
acido metilmalonico 
,
con la mielodisplasia deve essere
Livelli di Pepsinogeno I
sempre contemplata.
omocisteina 
Da ricordare come nell’ambito del
e cobalamina
Markers surrogati
sierologici di AP:
quadro dell’AP possa rientrare anche
presenza di anticorpi
l’anemia sideropenica che si sviluppa
anti-FI e/o anticorpi
Conferma istologica
anti-cellule parietali
quale conseguenza dell’ipo-acloridria
con campioni bioptici di
che impedisce l’assorbimento del fermucosa gastrica del corpo
ro nella sua forma ferrosa non emica.
Deficit combinati di ferritina (ferro di
deposito) e vitamina B12 sono presenti
Figura 1 Flow-chart diagnostico dell'AP
nel 20% dei casi.
I livelli sierici di cobalamina dovrebbero essere dosati insieme a quelli dell’omocisteina e dell’acido metil-malonico [Figura 1].
La presenza della GA del corpo deve essere diagnosticata con gastroscopia associata a multiple biopsie dell’antro e del corpo gastrico. La successiva analisi istologica dovrebbe essere
basata sull’aggiornato Sidney System (7) che consente di accertare la presenza ed il grado di severità della GA del corpo, oltre la presenza dell’infezione da Hp.
La presenza di GA è inoltre suggerita da alcuni marcatori sierologici quali ipergastrinemia, bassi livelli di Pepsinogeno I e anticorpi anti-FI e anti-cellule parietali. Tali marcatori dovrebbero
sempre essere dosati per avvalorare la diagnosi di AP.
In passato, il test di Shilling era comunemente utilizzato per la dimostrazione diretta del deficit
del FI. A causa di problemi correlati con i reagenti radioattivi, questo test non è stato più utilizzato. Pertanto nella pratica clinica non vi sono test disponibili per la dimostrazione diretta del
deficit di FI.
Tuttavia, sono oggi ritenuti criteri diagnostici probanti per la diagnosi di AP:
a) l’anemia macrocitica associata a bassi livelli di cobalamina
b) la GA del corpo istologicamente dimostrata
c) la positività agli anticorpi anti-FI e/o anti-cellule parietali
Inoltre, la risposta del midollo osseo, rappresentata dalla modificazione del MCV e della Hb
alla somministrazione intramuscolo e/o endovena di vitamina B12, è sufficiente per stabilire diagnosi di AP.
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Anemia perniciosa: diagnosi e terapia
Nella Tabella 2 sono riportate altre cause di deficit di vitamina B12 da considerare per la diagnosi
differenziale. In ambito pediatrico, deve essere ricordato il deficit nutrizionale di cobalamina che
si può instaurare particolarmente nel bambino nato da madre con carenza di vitamina B12. In
tal caso il deficit può manifestarsi già alla nascita o svilupparsi nei primi 4-6 mesi di vita se il
bimbo è nutrito esclusivamente con latte materno (8).
Tabella 2 Diagnosi differenziale di AP: altre cause di anemia macrocitica e di deficit di cobalamina
altre cause di anemia macrocitica
altre cause di deficit di cobalamina
Deficit di folati da ridotto introito, alterato assorbimento,
aumentato fabbisogno
Cause gastriche di alterato assorbimento:
• gastrectomia*
• gastrite da Helicobacter Pylori
• terapia di lunga data con PPI*
Farmaci (metotrexate, azatioprina, 6-mercaptopurina, aciclovir,
antiretrovirali)
Cause intestinali di alterato assorbimento:
• malattie ileali o resezioni ileali
Eritropoiesi accelerata: anemia emolitica, risposta ad emorragia
Insufficienza Pancretica
Anemia ipoplasica, sindromi mielodisplastiche*
Deficit nutrizionale
(specie nel bambino nato da madre con carenza della vitamina)
Malattie polmonari
* Cause rare nel bambino
TERAPIA
Il management clinico del paziente affetto da AP comprende due diversi aspetti: il trattamento
del deficit di vitamina B12 ed il monitoraggio per la diagnosi dell’anemia sideropenica che eventualmente può subentrare; la sorveglianza che si impone per diagnosticare precocemente le
conseguenze a lungo termine dell’AP, quali l’adenocarcinoma gastrico ed i carcinoidi.
Relativamente alla terapia sostitutiva con vitamina B12, questa è in grado di correggere sempre
l’anemia macrocitica, mentre le complicanze neurologiche possono essere corrette solo se la vitamina viene somministrata precocemente dopo la loro comparsa.
Nel bambino affetto da AP la quantità di vitamina da somministrare è di solito pari a 1-5 mg (in
forma di cianocobalamina o idrossicobalamina) intramuscolo in un periodo di due o più settimane (ogni singola dose pari a 100 mcg). La successiva terapia di mantenimento prevede 30-50
mcg intramuscolo ogni mese.
La somministrazione può inoltre avvenire per via orale, con una dose pari a 60 gocce/die (20
gocce tre volte/die) di soluzione contenente cianocobalamina 20 mcg/ml ai pasti. Diversi studi
hanno dimostrato come la somministrazione orale di vitamina sia efficace quanto quella intramuscolo (9).
I pazienti dovrebbero essere monitorizzati almeno una volta l’anno con esame emocromocitometrico e dosaggio dei livelli sierici di cobalamina, ferritina ed omocisteina per controllare l’efficacia del trattamento sostitutivo e per diagnosticare precocemente l’insorgenza di anemia sideropenica.
Relativamente alle complicanze a lungo termine, l’AP è epidemiologicamente e biologicamente
connessa allo sviluppo di adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale e carcinoidi gastrici di tipo I.
La diagnosi precoce delle suddette complicanze è di estrema importanza e a tale scopo è necessario sottoporre il paziente pediatrico a gastroscopia ogni tre anni, così come suggerito per il
paziente adulto (10).
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CONCLUSIONI
L’AP è un disordine autoimmune spesso sintomatologicamente silente dal punto di vista gastrointestinale e per questo sottodiagnosticato. Tuttavia, le conseguenze cliniche di una non precoce e corretta diagnosi possono essere molto serie, comprendendo disordini neurologici e neoplasie gastriche. Per tali ragioni si dovrebbe avere maggior consapevolezza riguardo a questa
malattia.
In futuro, s’impone la necessità di studi epidemiologici volti a valutare la prevalenza e l’incidenza dell’AP anche nell’età pediatrica.
Corresponding author
FLAMINIA PURCHIARONI e bruno annibale
Dipartimento Malattie Digestive e del Fegato
Università Sapienza, Facoltà di Medicina e Psicologia
Ospedale Sant’Andrea
Via di Grottarossa, 1035 - 00189 Roma
Tel. + 39 06 33775615-6751
Fax + 39 06 33775074
E-mail: [email protected]
BIBLIOGRAFIA
1. Toh BH, Van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med 1997;337:1441-48.
2. Lahner E, Annibale B. Pernicious anemia: new insights from a gastroenterological point of view. World J Gastroenterol
2009;15:5121-8.
3. Rosenblatt DS, Whitehead VM. Cobalamin and folate deficiency: acquired and hereditsry disorders in children.
Semin Hematol 1999;36:19-34.
4. Houston GA, Files JC, Morrison FS. Race, age and pernicious anemia. South Med J 1985;78:69-70.
5. Katz S, Berernheim J, Kaufman Z et al. Pernicious anemia and adenocarcinoma of the stomach in an adolescent:
clinical presentation and histopathology. J Pediatr Surg 1997;32:1384-85.
6. Lahner E, Spoletini M, Buzzetti R et al. HLA-DRB1*03 and DRB1*04 are associated with atrofic body gastritis in an
Italian population. Dig Liver Dis 2010;42:854-9.
7. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH et al. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System.
International workshop on the histopathology of gastritis, Houstin 1994. Am J Surg Pathol 1996;20:1161-81.
8. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013 10;368(2):149-60.
9. Butler CC, Vidal-Alaball J, Cannings-John R et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12
deficiency: a systematic review of randomized controlled trials. Fam Pract 2006 23:279-85.
10.Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries AC et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach
(MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study
Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva
(SPED). Endoscopy 2012;44:74-94.
Key Points
•Anemia perniciosa: una malattia rara nell’infanzia.
•Anemia perniciosa
gastrite autoimmune
•Anemia perniciosa: una malattia sottodiagnosticata.
•Anemia perniciosa: terapia sostitutiva a vita con vitamina B12.
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