utilizzo della granulocito-monocito aferesi nelle ibd

UTILIZZO DELLA
GRANULOCITO-MONOCITO
AFERESI NELLE IBD
Dr. Renato Sablich
SSD di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Azienda Ospedaliera
“Santa Maria degli Angeli”
Pordenone
GRANULOCITAFERESI SELETTIVA
La Granulocito-monocitoaferesi (GCAP) è una
tecnica di aferesi con emoperfusione su
colonna che consente la rimozione selettiva di
granulociti e monociti/macrofagi dal plasma. E’
una procedura di che si è dimostrata in grado
di dare una risposta clinica in pazienti affetti
da malattie caratterizzate da disordini
immunologici refrattari ai trattamenti
convenzionali.
Granulocitoaferesi con
sfere di acetato di
cellulosa in soluzione
fisiologica
La colonna Adacolumn® è marcata CE
per il trattamento di:
„
Colite Ulcerosa e Malattia di Crohn
„
Artrite Reumatoide
„
Malattia di Behcet Oculare
„
Lupus Eritematoso Sistemico
®
Adacolumn
Granulocitoaferesi con
®
Adacolumn
z Aferesi veno-venosa due accessi
venosi con aghi da 18 gauge
Sensore di
pressione
Camera di
gocciolamento
z Durata: 60 min.
Rilevatore di bolle
d’aria
z Flusso: 30 mL/min
z Volume totale di sangue
processato: 1.800 mL
Adacolumn
z Volume extracorporeo: 210 mL
Pompa
z Anticoagulante: Eparina sodica
1500/2500 UI/h
Linea di prelievo
Infusione di
eparina
Sensore di
pressione
CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
Non deve essere utilizzata nei pazienti
che presentano nel circolo ematico
un numero di
GRANULOCITI < 2.000/mm3
CONTROINDICAZIONI RELATIVE
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Infezioni in atto
Ipersensibilità all’eparina
Grave disidratazione (G.R. >6 x 106/mm3)
Anemia severa o grave piastrinopenia
Sangue ipercoagulabile (fibrinogeno > 700 mg/dl)
Febbre
Insufficienza epatica e renale
Gravi malattie cardiovascolari
Età avanzata
PROTOCOLLO TERAPEUTICO
La durata della procedura è 60 min. con una filtrazione
di circa 2.0 L . Il protocollo standard prevede una
procedura / settimana per cinque settimane
consecutive. Sono stati impiegati anche altri protocolli
con 10 procedure in 5 sett. senza differenze
significative nell’efficacia terapeutica.
In dubbio resta la possibilità nei responders di eseguire
una procedura al mese di mantenimento. Al momento
noi abbiamo deciso di ripetere il trattamento nei
pazienti con remissione duratura che vanno incontro a
recidiva
EFFICACIA
Nella GCAP la colonna di sfere di acetato di cellulosa
determina un adsorbimento selettivo di granulociti e
monociti, mentre non provoca ritenzione né di
piastrine né di eritrociti
L’efficacia depletiva della metodica è infatti
del 65% per i granulociti e del 55% per i monociti
e solo il 2% per i linfociti
MECCANISMO D’AZIONE
„
L’acetato di cellulosa è un materiale non
biocompatibile in grado di attivare il
complemento determinando la generazione di
C3b, C3a e C5b in presenza di calcio. Il C3b,
adeso alla sfera di acetato, si lega, in
presenza di calcio, al recettore CR3 (anche
Mac-1) di granulociti, monociti, B linfociti e
cellule NK. Il legame C3b-CR3 è potenziato
dalla presenza di IgG, adese alle sfere, che si
legano al recettore Fcy dei leucociti.
Meccanismo d’azione
RILASCIO DI SOSTANZE
Granulocita/Monocita
Linfocita B/NK
FcγR
Ig G
CR3
Sfera di
acetato di
Adacolumn®
C3b
9I granulociti adesi producono
sostanze che alterano la
reazione immunitaria.
9La sola rimozione di
granulociti e monociti
/macrofagi non è la
causa dell’efficacia di
Adacolumn®
IMMUNOMODULAZIONE
Al contatto del sangue con le sfere di acetato, il
sistema immunitario reagisce (opsonizzazione delle
sfere con frammenti C3 del complemento e IgG)
Meccanismo d’azione
z I granulociti adsorbiti rilasciano IL1-ra, citochina antiinfiammatoria
che lega i medesimi recettori cellulari di IL1, senza indurre alcuna
risposta intracellulare. Non rilasciano IL1 e TNF-α.
z L’aumento del rapporto IL1-ra/IL1 induce un effetto
antiinfiammatorio fisiologico.
Takeda et all., Inflammatory Re. 2003
Meccanismo d’azione
z Il TNF-α si può legare a due recettori, RI e RII, espressi sulla
membrana cellulare di granulociti e monociti.
z Quando questi recettori si trovano dispersi nel medium in forma
solubile, possono legare il TNF-α , inibendone l’effetto proinfiammatorio.
z Adacolumn provoca un aumento dei recettori solubili RI ed RII, e
quindi una inibizione fisiologica del TNF-α .
H. Hanai et all., American Journal of Gastroenterology 2004
Meccanismo d’azione
Adacolumn® è efficace grazie a:
z
Immissione in circolo dal midollo osseo di granulociti naive (turn over
dei granulociti)
z
Diminuzione di produzione di citochine proinfiammatorie, come
TNF-α, IL6, IL8 e IL1ß
z
Diminuzione dei recettori del TNF-α e CXCR3 espressi dai granulociti
z
Produzione da parte dei granulociti adsorbiti di fattori anti-infiammatori
(IL1-ra, e i recettori solubili del TNF-α)
z
Diminuzione della chemiotassi dei granulociti verso l’IL8
z
Diminuzione dell’espressione di molecole di adesione (L-selectina)
IMMUNOMODULAZIONE
Nel 1985 Heimann aveva notato che i pazienti
con relapse di IBD avevano una bassa conta di
linfociti periferici (~ 1000/µL
) e che nessuno
1000
con una conta linfocitaria > 2000/µL aveva una
IBD. Ne concluse che un numero elevato di
linfociti
circolanti
aveva
un’azione
antinfiammatoria.
Un recente lavoro di Saniabadi ha confermato come nei pazienti
affetti da IBD sia in effetti presente una bassa conta di linfociti
circolanti
Nei pazienti con IDB trattati con GCAP, sono ridotti anche i
monociti CD14+CD16+ tipici dei processi infiammatori
Aumento dei linfociti T CD4+CD25high+.
Questi linfociti Tregs sono targets terapeutici per la modulazione nelle
malattie autoimmunitarie.
Adacolumn induced increase in regulatory
CD4+CD25high+ T cells
CD4+CD25High+
Pre
(n=12)
Post
(n=12)
0.36±0.23
0.45±0.30
P=0.023
A 30% increase in Treg just post First session, might
increase further because an increase in lymphocyte count, up
to 12 weeks has been seen following a course of adsorptive
leucocytapheresis
Yokoyama Y, et al. Dig Dis Sci 2007; 52:2725-31.
CAI
IL1ra
RISULTATI CLINICI
metanalisi
2 /sett per 3 sett > 1/sett fino a 11 sett
80 pazienti
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con colonna di
controllo Sham, in pazienti con RCU moderata – severa,
è stato disegnato e condotto negli Stati Uniti
per ottenere l’approvazione dell’FDA
„
„
„
Coinvolti 36 centri negli Stati Uniti e
Canada
Estensione del protocollo a 12 centri in
Europa (Austria, Belgio, Francia,
Germania, Italia, Norvegia, Svezia, Regno
Unito), ed uno Giapponese
Due centri Italiani
Prof. Bianchi Porro, Osp. Sacco, Milano
„ Prof. Prantera, Osp. San Camillo, Roma
„
RISULTATI
RISULTATI
„
„
I risultati non mostrano un’efficacia di
Adacolumn superiore alla Sham
Ciò è dovuto ad una percentuale
dell’efficacia di Adacolumn inferiore alle
pubblicazioni precedenti, non ad
un’efficacia della Sham superiore all’atteso
„
„
„
„
Gli autori sottolineano che vi è una discrepanza tra i
risultati dello studio americano e le precedenti
pubblicazioni con Adacolumn, in cui si riporta
efficacia superiore
L’ipotesi degli autori è che la popolazione studiata è
diversa dai precedenti studi, in quanto l’efficacia di
Adacolumn su pazienti steroido-dipendenti è stata
dimostrata da precedenti studi randomizzati
controllati (Hanai et all, 2004).
Al contrario, in questo studio solo 50% dei pazienti
inclusi assumeva steroidi.
Si conclude che lo studio non dimostra l’efficacia di
Adacolumn nella popolazione selezionata.
„
Il criterio di remissione scelto era restrittivo
(Mayo score da 0-2 score 0 per
sanguinamento e score endoscopico 0-1) e
ha portato ad un’inaspettata discrepanza tra
remissione e risposta ( in molti studi
remissione = CAI < 3 o 4)
Remissione : CAI <= 4
Risposta: riduzione 3 o > 3 punti
ESPERIENZA PN
N. paz sesso
età
UC
CD
Estensio GCAP LCAP
ne
N.
sed
Ritrattamenti
19
47.6
18
1
Pan: 9
Sin: 7
Dist:3
20
3
10 F
17
2
RISPOSTA CLINICA
Riduzione CAI >=3
REMISSIONE CLINICA
CAI <=3
MC: 0/1
MC (CDAI): 0/1
0/1
RCU: 12/16 sul totale pz
trattati*
(75 %)
RCU: 11/16 sul totale pz
trattati*
(68 %)
6/16 pz*
< 3 mesi
4/12
3 - 12 mesi 3/12
> 12 mesi
5/12
(12 – 34 mesi)
2 responders ASA
9 responders ASA +
CC o ASA + AZA
I 3 pazienti ritrattati
avevano ottenuto la
remissione clinica e
hanno egualmente
risposto al 2° tratt.
* esclusi i ritrattamenti
REMISSIONE
ENDOSCOPICA
Mayo score 0-1
(37.5%)
CONCLUSIONI
1.
Buona risposta
clinica , ma bassa
endoscopica
2.
La Tx con ASA o CC
non sembra
interferire con i
risultati
3.
I pazienti trattati
con successo
meritano
ritrattamento in
caso di recidiva.
5-ASA
CC
GCAP
AZA/6-MP
GCAP
BIOL
CHIR
GCAP
• COSTI
• RISP.
LENTA
• SCARSA SU
M.H.
• NON
FARMACI
• BRIDGE RX
•COSTO/EFF
?
CONCLUSIONI
1.
La GCAP agisce riducendo la quota circolante di neutrofili e
monociti/macrofagi ( in particolare dei CD 14+ e CD 16+ DR++)
2.
Aumento dei linfociti Treg CD4+ CD25high+.
3.
Diminuzione di produzione di citochine proinfiammatorie, come TNF-α, IL6,
IL8 e IL1ß
4.
Diminuzione dei recettori del TNF-α e CXCR3 espressi dai granulociti
5.
Produzione da parte dei granulociti adsorbiti di fattori anti-infiammatori
6.
Diminuzione della chemiotassi dei granulociti verso l’IL8
7.
Diminuzione dell’espressione di molecole di adesione (L-selectina)
(IL1-ra e i recettori solubili del TNF-α)
CONCLUSIONI
1.
Produce una risposta globale ( Risposta + remissione clinica) variabile
fra 40 e 100 % nella UC e fra 44 e 83 % nel CD
2.
La remissione endoscopica è invece fra il 12 e il 40 %
3.
L’interferenza del cortisone sull’efficacia della GCAP è incerta
4.
Sembrano rispondere meglio i pazienti con elevata conta iniziale di
granulociti
5.
Nel breve termine sembra avere un’efficacia paragonabile a quella dei
corticosteroidi, mentre nel medio termine risulta superiore
6.
La risposta è in alcuni casi “sostenuta” (soprattutto se si è ottenuta
la remissione) con evidente effetto “steroid sparing”
7.
E’ dubbia la maggior efficacia di trattamenti “intensivi” rispatto allo
schema classico
8.
Non vi sono dati sufficienti per proporre uno schema di mantenimento