inferenza sulle mutazioni germinali in BAP1 ed

Azienda Ospedaliera Nazionale
SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
Alessandria
Via Venezia, 16 – 15121 ALESSANDRIA
Tel . 0131 206111 – www.ospedale.al.it
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[email protected] (solo certificata)
C.F. – P.I. 01640560064
Inferenza sulle mutazioni germinali di BAP1 ed esposizione all’amianto dedotta
dall’analisi di mesotelioma familiare e sporadico in zone ad alto rischio.
Inference on germline BAP1 mutations and asbestos exposure from the analysis of familial and
sporadic mesotelioma in a high-risk area
Betti M, Casalone E, Ferrante D, Romanelli A, Grosso F, Guarrera S, Righi L, Vatrano S, Pelosi G,
Libener R, Mirabelli D, Boldorini R, Casadio C, Papotti M, Matullo G, Magnani C, Dianzani I.
Genes Chromosomes Cancer. 2015 January.
L’amianto è l’unico fattore causale di rilevanza epidemiologica per quanto concerne il mesotelioma
maligno. Tuttavia, questa patologia causa meno del 10-17% dei decessi anche nei soggetti
maggiormente esposti all’amianto. Il mesotelioma maligno inoltre provoca il 2-5% dei decessi
anche in altre categorie di soggetti studiati e ciò dimostra come vi sia una suscettibilità individuale,
probabilmente dovuta a fattori genetici.
Il coinvolgimento di fattori ereditari nella patogenesi di mesotelioma maligno è stato suggerito
dall’osservazione di diverse famiglie con più casi di insorgenza della patologia e dall’associazione
del
mesotelioma
con
la
presenza
di
polimorfismi
nei
geni
candidati.
BAP1 è un gene oncosoppressore di crescente interesse in quanto le mutazioni somatiche in
questo gene sono state riscontrate in diversi tipi di cancro (tra cui il mesotelioma maligno, il
melanoma uveale, cutaneo ed altri tipi di neoplasie). Testa et al. (2011) e Wiesner et al. (2011)
hanno descritto una nuova sindrome tumorale determinata proprio da mutazioni germinali di
BAP1.
Per valutare il possibile ruolo delle mutazioni BAP1, in quest’ultimo lavoro sono stati studiati casi
di mesotelioma sporadico; è stata determinata la prevalenza delle mutazioni in BAP1 nella linea
germinale in 103 pazienti (residenti a Casale Monferrato) con diagnosi istologica di mesotelioma
maligno pleurico.
Inoltre, per comprendere in modo più specifico il ruolo delle mutazioni di BAP1, sono state
analizzate cinque famiglie con predisposizione tumorale (ovvero con più casi di mesotelioma
maligno all’interno dello stesso nucleo familiare).
L’obiettivo di questo studio infatti è stato valutare il ruolo delle mutazioni germinali del BAP1 nelle
famiglie con predisposizione al mesotelioma maligno ed in casi sporadici (pazienti residenti in
ambienti con forte inquinamento da amianto).
L’esposizione all’amianto è stata valutata utilizzando un questionario che permette di ottenere una
stima della probabilità e del livello di esposizione.
Per valutare il ruolo di BAP1 nei casi di mesotelioma familiare è stata seguita la procedura definita
da Murali et al. (2013): quando BAP1 non risulta essere espresso nel tessuto tumorale (dato ottenuto
attraverso la tecnica dell’immunoistochimica), si procede con il sequenziamento del DNA, per la
ricerca della mutazione. Infatti BAP1 è un gene oncosoppressore e, di conseguenza, nei campioni
tissutali ottenuti da pazienti con mutazioni germinali non viene espresso BAP1.
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Nessuna mutazione di BAP1 è stata osservata nei casi sporadici di mesotelioma e ciò porta alla
conclusione che le mutazioni del gene in questa tipologia di paziente non siano così frequenti (a
differenza di quanto riportato da Testa et al.).
Nelle famiglie analizzate in questo studio, l’immunoistochimica ha evidenziato la perdita di
espressione del gene BAP1, ma il sequenziamento ha mostrato come non fossero presenti delle
mutazioni germinali (analisi effettuata su campioni di sangue periferico), bensì due mutazioni
somatiche (analisi effettuata su campioni tumorali).
La differenza tra questi risultati e quelli riportati da Testa et al. è statisticamente significativa; ciò
può essere dovuto a reali differenze nelle popolazioni oppure da variazioni casuali (occorre tenere
in considerazione che questo studio valuta casi di mesotelioma derivanti da una zona ad alto rischio
di esposizione occupazionale, a differenza dello studio condotto da Testa et al.).
In conclusione, la prevalenza di mutazioni germinali di BAP1 non sembra contribuire
all’epidemiologia del mesotelioma maligno pleurico analizzato nella città di Casale Monferrato e le
mutazioni di BAP1, essendo così rare, probabilmente non sono determinanti nella comparsa dei casi
sporadici di mesotelioma maligno.
Viene quindi suggerita l’esistenza di altri geni ancora sconosciuti associati alla patogenesi del
mesotelioma maligno familiare.
Relativamente ai casi familiari, è possibile ipotizzare che il tipo di tumore sviluppato dipenda dal
cancerogeno al quale sono stati esposti e probabilmente il gene mutato rende il soggetto più
suscettibile.
Gene oncosoppressore:
gene che regola la proliferazione cellulare, inibendola; una sua
mutazione o la sua inattivazione determina una proliferazione
sregolata di cellule che può portare alla trasformazione neoplastica.
Mutazione somatica:
mutazioni che si verificano in cellule del soma (costituenti il corpo di
un organismo). Dopo la mitosi, queste mutazioni si trasmettono alle
cellule figlie, ma non vengono ereditate dalla prole generata per
riproduzione sessuale.
Mutazione germinale:
mutazioni che si verificano nelle cellule germinali, ovvero cellule
aploidi deputate alla funzione riproduttiva, specializzate nella
produzione dei gameti. In seguito alla fecondazione, un gamete
contenente una mutazione la trasmette al nuovo organismo.