DIAGNOSI E TERAPIA DELLE IPONATREMIE E. Bartoli, L

Rassegne
Diagnosi e terapia delle iponatremie
Ettore Bartoli, Luigi Castello, Pier Paolo Sainaghi
Hyponatremia is associated with important morbility, that includes the often fatal central pontine myelinolysis. It occurs more frequently in patients treated with diuretics, in liver cirrhosis,
congestive heart failure and in the elderly. A sodium (Na) imbalance should be considered as highly probable in the presence of delirium, confusion, inappropriate behavior and coma. In the majority of cases hyponatremia is caused by Na depletion. This is associated with volume depletion, which,
in turn, triggers thirst. The consequent reintroduction of solvent without solutes reconstitutes the
volume lost, whilst further diluting Na. Less frequently an excess of solute-free water introduced
orally or infused intravenously is retained in the presence of a reduced renal diluting capacity.
Hyponatremia due to water excess may be distinguished from that caused by solute depletion by
careful history taking, physical examination and by measurements of the body weight. Simple formulas, easily applicable to the bedside allow an accurate estimate of the water excess or solute
deficit, and hence an accurate and effective quantitative correction of the alteration.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 193-203)
Key words: Body fluids; Diuretics; Hyponatremia; Osmolality; Sodium; Urine dilution.
Questa breve rassegna contiene una concisa revisione
del problema, abbinata ad un algoritmo diagnostico-terapeutico (Fig. 1) costruito come una tabella di flusso con
snodi decisionali. Viene illustrato un diagramma nel quale il percorso fra gli eventi clinici (indicati da E) e gli snodi decisionali (indicati da S) è segnalato da frecce. Ad ogni
snodo decisionale segue sempre un “sì” oppure un “no”.
“Fine flusso” indica il completamento di un percorso. A
ciascuno snodo e/o opzione illustrato nel grafico di flusso corrisponde una lettera numerata, il cui significato viene spiegato nella corrispondente didascalia.
Si tratta di una versione volutamente semplificata ed abbreviata che non riveste il significato di linee guida di comportamento clinico-terapeutico. Piuttosto, deve essere interpretata come una forma inusuale di affrontare l’aggiornamento su un comune problema clinico, che fornisce strumenti per affrontare dei percorsi in modo critico,
ponendosi domande e fornendo soluzioni. Nella pratica medica questi algoritmi sono utili, ma né possono né debbono
sostituire l’esperienza e la cultura del medico.
L’iponatremia rappresenta un’evenienza frequente negli anziani, nei pazienti in trattamento diuretico, nei pazienti affetti da cirrosi epatica e scompenso cardiaco1.
Viene definita da una diminuzione della sodiemia (concentrazione sodica plasmatica-PNa) a < 135 mEq/L.
Mentre valori compresi fra 125 e 135 mEq/L sono generalmente asintomatici od oligosintomatici, valori < 125
mEq/L, fino a casi con 95 mEq/L, possono essere gravati di elevata mortalità, e sottendono spesso una sintoma-
tologia impegnativa. Tuttavia, anche in questi range di valori, vi possono essere pazienti oligosintomatici e, comunque, i sintomi correlano molto più con la rapidità
con cui si instaura l’alterazione che non con l’entità
dell’iponatremia.
Causa dell’iponatremia può essere o un eccesso di solvente (acqua) trattenuto nell’organismo dopo introduzione alimentare o infusione e.v., oppure un deficit di soluti (sodio-Na, talora potassio-K), oppure una combinazione dei due fattori. Ricordiamo che l’infusione di soluzioni glucosate equivale, una volta metabolizzato il glucosio,
all’infusione di acqua distillata1.
In ciascuna di queste situazioni (eccesso di solvente o
deficit di soluti) l’osmolalità plasmatica (Posm) si riduce,
e insieme ad essa, la sodiemia, dal momento che, normalmente
Posm = 2 · PNa
(I)
Ci si dovrebbe attendere che l’ipo-osmolalità inibisca la
secrezione di ormone antidiuretico (ADH), e quindi il
riassorbimento renale di acqua, eliminando l’eccesso di solvente rispetto al contenuto sodico e correggendo il difetto2,3. Perciò, l’instaurarsi dell’iponatremia richiede un difetto del potere di diluizione renale che deve essere operativo sia in presenza di eccesso di solvente (dove l’inibizione dell’ADH eliminerebbe l’eccesso di acqua, rinormalizzando il quadro), sia in presenza di deficit di soluti (dove, comunque, l’eccesso di acqua rispetto ai soluti potrebbe essere escreto, normalizzando la natremia,
anche se questo comporterebbe una contrazione del volume
extracellulare).
Cattedra di Medicina Interna (Titolare: Prof. Ettore Bartoli),
Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi del
Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” di Novara
© 2003 CEPI Srl
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Ettore Bartoli et al.
FIGURA 1. Algoritmo diagnostico-terapeutico delle iponatremie. Decisioni.
E1 - Condizioni cliniche suggestive di iponatremia:
a) paziente anziano, o cirrotico, o con scompenso cardiaco, o stato
postoperatorio, o paziente in coma, oppure paziente diabetico scompensato, oppure carcinoma polmonare, oppure travaglio in trattamento
con ossitocina;
b) trattamento diuretico cronico, oppure diarrea o vomito cronici;
c) cefalea, confusione, delirio, vomito, riduzione del visus, crisi convulsiva, ileo paralitico o improvvisa comparsa dei sintomi in pazienti
psicotici.
d) edema papilla, pressione arteriosa elevata, succulenza, edema, persistenza dell’impronta dell’unghia sulla cute dell’addome, giugulari turgide, mucose umide, bulbi oculari tesi, cloni spontanei o provocati, iporiflessia e flaccidità;
e) creatininemia plasmatica (PCr) normale, uricemia ridotta, urine
normali, concentrazione sodica urinaria (UNa) > 40 mEq/L, peso aumentato;
f) pressione arteriosa ridotta, ortostatismo, tachicardia, estremità fredde, giugulari flaccide, cute e mucose asciutte, cute anaelastica, sollevabile in pliche, bulbi oculari flaccidi, cloni spontanei o provocati, iporiflessia e flaccidità;
g) PCr elevata, uricemia elevata, oliguria, densità > 1015, UNa < 10
mEq/L, peso invariato.
E2 - Misura routinaria o occasionale o deliberata degli elettroliti plasmatici. È la tappa che comporta l’individuazione o meno di iponatremia.
S1 - Concentrazione sodica plasmatica (PNa) < 135 mEq/L. È quindi presente iponatremia. Il comportamento del medico sarà dettato
più dalla sintomatologia che dal valore in assoluto di PNa.
E3 - Diagnosi differenziale fra iponatremia vera o spuria. Controllare
se vi è marcata iperlipidemia o iperproteinemia. Misurare PNa con
elettrodi e/o osmolalità plasmatica (Posm) crioscopicamente. Se
normali, l’iponatremia è spuria (Tab. I).
S2 - Iponatremia spuria? Se presente, chiude il percorso diagnostico delle iponatremie vere.
E4 - Paziente studiato e trattato per dislipidemia, paraproteinemia,
altre cause di iponatremia spuria.
E5 - Esclusione di iponatremia da sindrome iperosmolare. È importante perché prefigura situazioni cliniche molto diverse da quelle sottese dall’iponatremia non iperosmolare.
S3 - Iponatremia iperosmolare? (Glicemia > 400 mg/dL oppure infusione e.v. di glicerolo o mannitolo).
E6 - Paziente studiato e trattato per diabete mellito, coma iperosmolare, altre cause di iponatremia iperosmolare.
E7 - Diagnosi differenziale delle iponatremie non dovute ad iperosmolarità plasmatica. Possono essere dovute a: 1) prevalente deficit di soluti. In questo caso il peso è circa invariato, sono presenti segni di contrazione di volume (urine concentrate, povere in sodio-Na,
ipotensione, tachicardia, ecc.) e sono presenti fattori che la determinano (diuretici, nefriti con perdita di sale, morbo di Addison, ipotiroidismo, ecc.); 2) prevalente eccesso di acqua. In questo caso il peso è aumentato, sono presenti segni di espansione di volume (urine
ricche in Na, uricemia e creatininemia ridotte) nella sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SISADH), segni di
contrazione del volume centrale efficace nella cirrosi e nello scompenso cardiaco (Tab. II).
S4 - Iponatremia da eccesso di acqua? Il paziente ha guadagnato peso oppure ha segni di espansione del volume extracellulare e anamnesi compatibile con elevata introduzione di solvente. I pazienti con
difetto di volume centrale efficace (cirrosi, trombosi o occlusione della vena cava, ecc.) hanno segni di ridotta portata.
S5 - Iponatremia da deficit di soluti? I pazienti hanno peso invariato, segni di marcata contrazione del volume extracellulare, storia di
deplezione sodica acuta o cronica, spesso dovuta a trattamento diuretico.
E8 - Diagnosi differenziale delle iponatremie da eccesso di acqua.
Possono essere dovute a ritenzione netta per: 1) secrezione di ormone
antidiuretico (ADH) da contrazione del volume centrale efficace
(cirrosi, scompenso); 2) ridotto potere di diluizione urinaria (spesso abbinato alle cause precedenti e a tutte quelle che comportano ipoperfusione del nefrone, più le insufficienze renali acute e croniche;
3) infusione terapeutica di ADH (travaglio), oppure iperincrezione
paraneoplastica (SISADH), oppure pseudo-SISADH da farmaci. Vi
sono segni di espansione del volume extracellulare, nelle due condizioni precedenti [la 1) e la 2)] di contrazione. Nelle insufficienze
renali, tuttavia, il volume è più frequentemente espanso.
E9 - Diagnosi differenziale delle iponatremie da deficit di soluti. Il
deficit di Na è più spesso acuto, da terapie diuretiche intensive o eccessive; quello di potassio (K) cronico da terapie prolungate, complicate da alcalosi metabolica. Deficit acuti di Na sono causati anche da vomito, diarree, fistole enteriche.
S8 - Iponatremia da deficit di Na? Sintomi cerebrali preminenti.
Concentrazione potassica plasmatica ed ECG scarsamente alterati.
Minori sintomi muscolari.
E15 - Calcola quantitativamente il deficit di Na con il numeratore della formula V o VI (vedi testo).
S9 - Iponatremia da deficit di K? Prevalenti segni muscolari ed
ECG, minori sintomi da ipertensione endocranica. Eventuale presenza
di alcalosi metabolica e di creatinfosfochinasi (CPK) elevata.
E16 - Calcola quantitativamente il deficit di K con il numeratore della V o della VI formula.
S6 - Iponatremia da eccesso di acqua dovuto a ritenzione per alterato potere di diluizione renale? Segni di contrazione del volume plasmatico efficace, urine povere in Na, più concentrate rispetto al plasma. In caso di somministrazione di ADH o vasopressina (travaglio),
vedi S7.
S7 - Iponatremia da eccesso di acqua dovuto a ritenzione per inappropriata secrezione di ADH di origine paraneoplastica, la cosiddetta
SISADH? Segni di espansione del volume circolante, Na urinario elevato, creatininemia ed uricemia lievemente ridotte.
E10 - Calcolare quantitativamente l’eccesso di acqua mediante la formula V e la VI se, come quasi sempre avviene, i pesi prima e dopo
non sono disponibili (Tab. III).
S12 - I calcoli e il quadro clinico spiegano l’iponatremia come dovuta a puro eccesso di acqua? Sete intensa, eccessiva introduzione
di liquidi, eccessiva infusione di soluzioni ipotoniche.
S13 - Valuta il valore della sodiemia ed i sintomi. Quadro grave? Vi
sono elementi per ritenere che il quadro si sia instaurato rapidamente?
La gravità è sottolineata dai sintomi cerebrali ed è dovuta alla rapidità con cui il quadro si instaura (Tab. IV).
S14 - I calcoli e il quadro clinico spiegano l’iponatremia come dovuta a puro deficit di Na? Prevalenti segni di contrazione del volume. Terapia diuretica intensa precedente i sintomi. Oppure altre
cause di perdita di Na renali (morbo di Addison, nefrite con perdita
di sale) o extrarenali.
S15 - I calcoli ed il quadro clinico spiegano l’iponatremia come dovuta a puro deficit di K? Terapia diuretica cronica o vomito o perdite enteriche croniche (lassativi, fistole). Alcalosi metabolica, CPK
elevata, mioglobinuria, astenia muscolare intensa.
E11 - Percorso clinico di diagnosi e trattamento di eventuale neoplasia
polmonare, o renale, o di altra origine.
E12 - Trattamento della SISADH con dimetil-clor-tetraciclina (doxiciclina, non più in commercio in Italia).
E13 - Trattamento specifico dell’eccesso di acqua mediante forzata
escrezione. Infondere furosemide 20-40 mg/ora. Misurare il flusso urinario ogni ora e, nell’ora successiva, reinfondere un flusso di soluzione fisiologica pari alla metà del flusso urinario. Togliere liquidi
per os ed e.v. Ricordare che caffelatte e minestra possono ammontare
ad almeno 500 mL/die, e che frutta e verdura sono, in peso, quasi per
il 100% acqua (Tab. V).
E14 - Trattamento mediante sola restrizione idrica.
S16 - Valuta il valore della sodiemia ed i sintomi. Quadro grave?
Sintomi cerebrali preminenti? Instaurazione rapida? (Tab. VI).
S17 - Valuta il valore del deficit di K ed i sintomi. Quadro grave? CPK
elevata? Rabdomiolisi? Aritmie cardiache?
E17 - Trattamento specifico del deficit di Na. Infondere, a partire dal
deficit calcolato, il quantitativo necessario per riportare PNa ad un
valore asintomatico (in genere circa 125 mEq/L) mediante soluzione di NaCl al 3% e.v. (Tab.V).
E18 - Trattamento con sola supplementazione dietetica di Na o di K,
oppure con soluzione fisiologica e.v.
E19 - Trattamento specifico del deficit di K. Somministrare KCl 120160 mEq/die, il più possibile per os (20-30 mEq a pasto e mescolati
a succo d’arancia fuori dai pasti). Per via e.v. infondere 40 mEq/L
e < 20 mEq/ora. Non infondere un volume > 1500-2000 mL/die
(Tab. V).
E20 - Ipotizzare disturbo misto.
E21 - Trattare il 50% della correzione voluta in base a E13, il rimanente 50% in base a E17 e/o E19.
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Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003
TABELLA I. Diagnosi differenziale fra iponatremia spuria e iponatremia vera.
Iponatremia spuria
Iponatremia vera
Paziente in genere asintomatico
Marcata iperlipidemia
Marcata iperproteinemia
∆PNa % ≈∆% del volume occupato da lipidi o protidi
(dato da peso g/densità)
Posm misurata crioscopicamente normale
PNa misurata con elettrodi normale
Paziente sintomatico o con fattori di rischio
Lipidi entro i limiti della norma
Proteine entro i limiti della norma
% del volume plasmatico occupato da lipidi e
protidi in eccesso insufficiente a spiegare PNa
Posm ridotta proporzionalmente a PNa
PNa misurata con elettrodi ridotta
PNa = concentrazione sodica plasmatica; Posm = osmolalità plasmatica.
TABELLA II. Diagnosi differenziale tra le varie forme di iponatremia vera.
Elementi diagnostici
Eccesso di solvente (acqua)
Ridotto potere diluente
renale
Storia di
Polidipsia
Diarrea
Vomito
Insufficienza cardiaca
Ascite
IRA o IRC
Paracentesi
Neoplasie
Tabagismo
In terapia con
Soluzione glucosata e.v.
Farmaci ad azione ADH-simile
Diuretici
Lassativi
Dieta iposodica
Segni e sintomi
Cefalea
Vomito
Riduzione del visus
PA
Frequenza cardiaca
Diuresi
Ipotensione ortostatica
Turgore giugulare
Temperatura estremità
Papilla da stasi
Delirio
Coma
Convulsioni
Riflessi profondi
Tono muscolare
Dati di laboratorio
Uricemia
Creatininemia
CPK
Mioglobinuria
Densità urinaria
UNa (mEq/L)
Deficit di soluti
SISADH e
pseudo-SISADH
Deficit di Na
Deficit di K
Primitivo
Ipoperfusione
+
+
-
+
+
+
+/-
+
+
+
+
+/+/+
-
+
+
-
+
-
+
-
+
-
+
+
+
+
+
-
+
+
+
Normale/
Normale
Variabile
Normale
+
+
+
+
Variabili
+
+
+
+
*
+
+
+
Variabili
+
+
+
Normale/
Normale
Normale
+
+
+
+
Variabili
+
+
+
+
+
+
+
+
Variabili
Normale
Variabile
Normale/
Normale
Normale
Normale
Normale
= plasma
> 40
Normale
Normale/
Normale
> plasma
< 10
Normale/
Normale
> plasma
> 40
Normale/
Normale
> 1020
< 10
Variabile
Normale
+
< 1015
Variabile
ADH = ormone antidiuretico; CPK = creatinfosfochinasi; IRA = insufficienza renale acuta; IRC = insufficienza renale cronica; K = potassio; Na = sodio; PA = pressione arteriosa; SISADH = sindrome da inappropriata secrezione di ADH; UNa = concentrazione sodica urinaria.
* può essere aumentato nello scompenso cardiaco.
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Ettore Bartoli et al.
TABELLA III. Calcolo dell’eccesso di acqua.
Modalità
Formule
1) Variazione del peso
2) Variazione del PNa
con peso2 disponibile
∆H2O =
3) Variazione del PNa
con peso1 disponibile
∆H2O =
4) Valutazione comparativa
Commenti
∆H2O = peso2 - peso1 kg
Difficilmente i pesi sono disponibili. Peso1 è quello
immediatamente prima, peso2 quello durante iponatremia
(140 - PNa) · peso2 · 0.6
Il peso2 è difficilmente disponibile causa le condizioni
(talora coma) del paziente
140
Il peso1 dovrebbe essere quello misurato appena prima
lo sviluppo dell’iponatremia. In sua assenza si usa il
peso normale o l’ultimo disponibile
(140 - PNa) · peso1 · 0.6
PNa
I valori di ∆H2O calcolati con la 1) e con
la 2) e/o la 3) devono essere ragionevolmente
corrispondenti e consistenti con il quadro clinico
Difficilmente sia peso1 che peso2 sono disponibili.
Se ∆H2O > 5 kg, dovrebbe esservi edema,UNa > 40
mEq/L, segni clinici di espansione dell’extracellula
PNa = concentrazione sodica plasmatica; UNa = concentrazione sodica urinaria.
TABELLA IV. Quadro clinico dell’iponatremia da eccesso di acqua.
Emodinamica
Sistema nervoso centrale
Eccitabilità neuromuscolare
PA normale-elevata
Succulenza
Edema
Mucose umide
Giugulari turgide
PVC elevata
Segno dell’unghia
Rantoli basali bilaterali
Dispnea
Edema polmonare
Cefalea
Bulbi oculari tesi
Edema papilla
Confusione
Riduzione del visus
Vomito cerebrale
Coma
Crisi convulsive
Mielinolisi pontina con quadriplegia flaccida
Inizialmente
Aumentata eccitabilità neuromuscolare
Clono della rotula
Cloni spontanei
Successivamente
Iporiflessia
Flaccidità muscolare
Ileo pseudoparalitico
Distensione addominale
I sintomi sono elencati in senso di gravità crescente.
PA = pressione arteriosa; PVC = pressione venosa centrale.
TABELLA V. Terapia delle iponatremie.
Sintomatologia
Terapia
Eccesso di acqua
Deficit di Na
Deficit di K
Assente e sfumata
(in genere PNa > 125 mEq/L)
Sola restrizione idrica: abolire o limitare a 0.5 L acqua e cibi ad elevato contenuto idrico
Presente
(in genere PNa tra 115 e
125 mEq/L)
- Furosemide 20-40 mg/ora e.v.
- Misurare flusso urinario/ora
- Infondere e.v. soluzione fisiologica
(eventualmente addizionata di 20-40
mEq/L di KCl) in misura pari a metà del
flusso urinario
- Quando PNa ≈125 mEq/L e/o il paziente è asintomatico continuare con sola restrizione idrica
- NaCl 3% e.v.
- Riportare PNa a circa
125 mEq/L in 6-8 ore
- Correzione residua per
os o e.v. in 24-36 ore
Presente e molto grave,
spesso rappresenta
un’emergenza medica
(in genere PNa < 115 mEq/L)
Infondere soluzione ipertonica NaCl 3%
al posto della fisiologica sino alla scomparsa dei sintomi più gravi, quindi continuare come sopra
Infondere soluzione ipertonica NaCl 3% fino a risolvere la
sintomatologia più grave (ipotensione e oligo-anuria) e, in
genere, fino a PNa compresa tra 115 e 125 mEq/L.
Quindi continuare come sopra
Abbreviazioni come in tabelle II e III.
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Sola replezione orale mediante aggiunta di NaCl
o KCl negli alimenti
- KCl e.v. < 40 mEq/L e
< 20 mEq/ora e/o per os nei
cibi in dosi refratte (120
mEq/die)
- Prevedere correzione lenta in almeno 72 ore
Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003
TABELLA VI. Quadro clinico dell’iponatremia da deficit di soluti.
Emodinamica
Sistema nervoso centrale
Eccitabilità neuromuscolare
Pressione arteriosa normale-ridotta
Cute secca e anelastica
Mucose asciutte
Giugulari non visibili
PVC bassa
Tachicardia
Ortostatismo
Estremità fredde
Segni di ridotta portata
Volume extracellulare contratto
Sintomi assenti nel puro deficit di
potassio
Cefalea
Bulbi oculari tesi
Edema papilla
Confusione
Riduzione del visus
Vomito cerebrale
Coma
Crisi convulsive
Mielinolisi pontina con quadriplegia flaccida
Inizialmente
Aumentata eccitabilità neuromuscolare
Clono della rotula
Cloni spontanei
Successivamente
Iporiflessia
Flaccidità muscolare
Ileo pseudoparalitico
Sintomi assenti o assai attenuati nel puro
deficit di potassio
Distensione addominale
Sintomi accentuati, includenti astenia e
flaccidità, creatinfosfochinasi alta e
mioglobinuria nel puro deficit di potassio
I sintomi sono elencati in senso di gravità crescente.
Il difetto di diluizione delle urine può essere dovuto ad
insufficienza renale, acuta o cronica, funzionale o organica, ad inappropriata secrezione di ADH (che non viene
inibito dall’ipo-osmolalità, in particolare nelle secrezioni paraneoplastiche), o ad eccessivo riassorbimento renale
di solvente anche in assenza di ADH4,5. Quest’ultimo fenomeno si verifica quando il flusso di preurina che giunge al tubulo distale e collettore è così ridotto (per ridotta filtrazione e/o per eccessivo riassorbimento prossimale), da
consentirne un riassorbimento pressoché completo anche in
presenza di ridotta permeabilità all’acqua dell’epitelio6,7.
Spesso, nelle condizioni di deplezione del volume circolante effettivo (cirrosi epatica), l’ADH viene secreto
inappropriatamente se se ne considera la risposta a Posm,
ma appropriatamente se se ne considera la risposta ai recettori di volume presenti nei grossi vasi intratoracici.
Infatti, la contrazione del volume efficace (quello contenuto nei vasi intratoracici, capace di precaricare il cuore)
stimola la secrezione di ADH8-10.
bare12. Spesso sono presenti fenomeni dovuti ad alterazione
del potenziale di membrana cellulare, come ipereccitabilità neuromuscolare, cloni, ileo paralitico, esitanti poi in
ineccitabilità e paralisi flaccida.
Deficit di sodio
Accanto all’aumento, meno evidente, del volume cellulare, vi è riduzione del volume extracellulare (che dipende
essenzialmente dal contenuto sodico). Perciò spesso i pazienti hanno anche sintomi legati alla riduzione del volume circolante efficace, come ipotensione, tachicardia,
ipotensione posturale, oliguria, insufficienza renale funzionale, estremità fredde, vene giugulari poco visibili.
L’escrezione sodica è ridotta, la concentrazione di Na
nelle urine < 10 mEq/L (purché non vengano somministrati
diuretici). Talora vi possono essere segni di insufficiente
perfusione di organi periferici, ivi incluso il cervello, con
confusione mentale e delirio. Tutto questo è possibile anche in presenza di edema, purché sia contratto il volume
circolante efficace, come avviene, ad esempio, in corso di
cirrosi. Il meccanismo più frequente mediante il quale si
verifica iponatremia da puro o prevalente deficit di Na è
rappresentato da bilancio sodico negativo (diuretici, diarrea, vomito, poliurie osmotiche), seguito da contrazione del
volume circolante, da attivazione del meccanismo della sete e introduzione di solvente senza soluti. In presenza di
difetto del potere di diluizione renale (che include anche
l’increzione di ADH volume-dipendente), il solvente viene trattenuto13, riespande il volume extracellulare e diluisce i soluti (Na) ivi contenuti. Tra le cause di iponatremia
da deficit di Na ricordiamo: perdite renali per nefriti con
perdita di sale14, morbo di Addison15, ipoaldosteronismi,
trattamenti con diuretici16; perdite extrarenali per vomito,
fistole enteriche e biliari, diarree, drenaggi.
Sintomatologia
La sintomatologia delle iponatremie correla grossolanamente con il valore della sodiemia, più strettamente con
la rapidità con la quale la sodiemia si è ridotta.
Eccesso di acqua
È legato all’aumento del volume cellulare che, nell’encefalo (contenuto in un contenitore rigido) si traduce in
ipertensione endocranica: cefalea, nausea, vomito cerebrale, offuscamento visivo, confusione, papilla da stasi, crisi convulsive, coma11. Eccezionale, ma letale, la mielinolisi
pontina, che provoca quadriplegia flaccida e paralisi bul-
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Ettore Bartoli et al.
l’esame obiettivo dimostra segni di volume circolante ed
extracellulare normali, quali giugulari visibili, pressione arteriosa normale o elevata, mucose umide, flusso urinario conservato, concentrazione sodica urinaria (UNa) > 40 mEq/L.
Deficit di potassio
Si verifica spesso in presenza di abuso cronico di diuretici o vomito cronico, in cui vi è alcalosi metabolica
ipocaliemica associata, oppure abuso cronico di catartici,
o grave carenza alimentare17,18. In queste situazioni il volume cellulare, che dipende essenzialmente dal contenuto
potassico, è contratto ed il paziente non sviluppa i sintomi da ipertensione endocranica. Tuttavia, può essere presente, in casi gravi, astenia, rabdomiolisi, creatinfosfochinasi elevata, mioglobinuria, oltre ai sintomi legati all’alterazione del potenziale di membrana (ipereccitabilità neuromuscolare, seguita da ipoeccitabilità e flaccidità).
Deficit di soluti (sodio). Se il peso fosse disponibile, deve risultare all’incirca invariato. L’anamnesi rivela la presenza di condizioni causanti bilancio sodico e/o potassico negativi, quali l’uso di diuretici, la presenza di diarrea,
vomito o di drenaggi esterni abbondanti, quali, ad esempio, ripetute paracentesi. Questo deve essere associato al
consumo eccessivo, o all’infusione inappropriata, di liquidi
ipotonici o di soluzioni glucosate. L’esame obiettivo mostra segni di contrazione del volume circolante ed extracellulare, quali ipotensione, ipotensione ortostatica, tachicardia, estremità fredde e sudate, giugulari flaccide,
cute e mucose secche, cute sollevabile in pliche anelastiche, oliguria, urine più concentrate del plasma, UNa
< 10 mEq/L (talora persino durante la somministrazione di
diuretici), creatininemia plasmatica (PCr) e concentrazione plasmatica di urea (Purea) in aumento. Questo quadro
dipende dal fatto che l’ipo-osmolalità si verifica primitivamente nel volume extracellulare (dove è contenuto il Na).
Perciò, si crea un gradiente osmotico fra cellule (dove
l’osmolalità è ancora normale) ed extracellula (dove è ridotta). Il gradiente genera un flusso di solvente dall’extracellula (che si contrae) alle cellule, che vengono espanse.
Va ricordato, tuttavia, che pazienti affetti da contrazione
del volume centrale efficace, come i cirrotici, possono
manifestare i sintomi sopra citati anche in presenza di
edema e di espansione del volume extracellulare.
Comportamento diagnostico
Verificare se si tratta di iponatremia vera o spuria
Se parte dell’acqua presente nell’unità di volume del plasma fosse sostituita da lipidi o da proteine o da altri soluti, il Na, che è disciolto in acqua, potrebbe avere concentrazione normale nel solvente, ma ridotta nel volume di plasma considerato. Se la misura della sodiemia legge il quantitativo di Na presente nell’unità di volume di plasma può
essere misurata un’iponatremia spuria19. Tuttavia la Posm,
che viene misurata dall’abbassamento del punto di congelamento dell’acqua (che dipende dalla concentrazione effettiva dei soluti in acqua) risulta normale. Inoltre, misurando il Na con elettrodi, che ne leggono la concentrazione nel solvente, la sodiemia risulta normale. L’iponatremia
spuria si verifica in presenza di gravi dislipidemie (> 2 g%
di lipidi), gravi iperproteinemie (mieloma, Waldenström),
iperglicemie estreme (dove tuttavia vi è sempre un’assai
più rilevante iponatremia vera associata). Il problema
dell’iponatremia spuria è obsoleto negli ospedali moderni, dove la PNa viene misurata con elettrodi.
Deficit di potassio. Mancano i segni di ipertensione
endocranica e di contrazione del volume circolante ed
extracellulare, dal momento che, in questo caso, l’osmolalità si riduce primitivamente nel comparto liquido cellulare. Sono più marcati i segni di astenia, flaccidità muscolare, ipo o ineccitabilità dei riflessi (spesso preceduti
da sintomi di ipereccitabilità). Possono essere presenti
urine circa isotoniche, alcalosi metabolica, iperuricemia
(segni di trattamento diuretico cronico), creatinfosfochinasi elevata, mioglobinuria.
Distinguere l’eccesso di acqua dal deficit di soluti
Questo è possibile solo attraverso i dati clinici, anamnesi ed esame obiettivo. Se vi fosse un guadagno netto di
peso tra iponatremia e condizione normale in uno stesso paziente, questo dimostrerebbe sicuramente la presenza di un
eccesso di solvente. La variazione di peso misurata dovrebbe corrispondere a quella calcolata con le formule V
e VI (vide infra) per poter ritenere che la ritenzione di liquidi abbia diluito i soluti corporei fino a rendere conto per
intero dei valori di natremia misurati. Spesso (quasi sempre) il peso non è purtroppo disponibile o misurabile.
Stima quantitativa dell’eccesso di solvente
e/o del deficit di soluti
Eccesso di acqua. È presente quando l’anamnesi indica
eccessiva introduzione di liquidi, sete intensa, infusioni
e.v. di soluzioni ipotoniche oppure glucosate, e quando
Eccesso di solvente. Quando vi è acqua in eccesso viene diluito sia il Na presente (pressoché esclusivamente)
nell’extracellula che il K presente (pressoché esclusiva-
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nalza l’osmolalità oltre il livello che ci si attenderebbe in
base alla sola concentrazione sodica20. Poiché ogni millimole (mM) di un soluto non carico elettricamente, ed ogni
milliequivalente (mEq) di un soluto monovalente carico
elettricamente corrisponde ad una milliosmole (mOsm),
possiamo scrivere:
mente) nell’intracellula. Perciò l’eccesso di acqua (∆H2O)
è uguale alla variazione del volume dell’acqua totale corporea (ATC). Possiamo scrivere:
∆H2O = ATC2 - ATC1
(II)
dove 1 e 2 si riferiscono a prima e dopo l’instaurarsi
dell’iponatremia. Tuttavia, poiché il contenuto in soluti non
è cambiato da 1 a 2, possiamo scrivere:
Posm = 2 · PNa + PG mg%/18 +
Purea mg%/6
ATC2 · Posm2 = ATC1 · Posm1 = soluti totali corporei
(III)
= 2 · (Na + K) totali corporei
il mannitolo, avendo peso molecolare uguale a quello del
glucosio, esercita un effetto equivalente a parità di concentrazione, il glicerolo un effetto doppio. Queste iponatremie si verificano:
a) nello scompenso diabetico e nel coma iperosmolare non
chetotico, quando la glicemia supera i 400 mg% (può arrivare fino a 2000 mg%); rappresentando questa la causa
più frequente, ogni qualvolta Posm risultasse significativamente > 2 PNa, occorre misurare la glicemia;
b) durante la somministrazione protratta di mannitolo,
soprattutto se vi fosse associata insufficienza renale che
ne limiti l’escrezione, oppure di glicerolo, usati nella terapia dell’edema cerebrale. In questi casi l’iponatremia è
determinata dal fatto che il soluto osmoticamente attivo
presente in eccesso (glucosio, mannitolo o glicerolo) non
è diffusibile nelle cellule. Perciò, esso aumenta l’osmolalità
extracellulare al di sopra di quella intracellulare, richiamando acqua dalle cellule, che diluisce il Na nell’extracellula. Nei casi a) e b) il soluto occupa una frazione non
trascurabile dell’unità di volume del plasma, determinando anche la comparsa di un’iponatremia spuria che si
somma a quella vera. La componente spuria tuttavia, in
questi casi, non rappresenta mai più del 2-3% del valore
normale (3-5 mEq/L di Na);
c) nell’uremia l’urea aumenta la Posm, secondo quanto stabilito dalla (VII), ma non modifica la natremia perché
l’urea, diffusibile attraverso le membrane cellulari, non crea
gradienti osmotici tra intra ed extracellula.
(assumendo che, a fini pratici, il contenuto di Na e K, moltiplicato per 2 per tenere conto degli anioni di accompagnamento, rappresenti un’accettabile approssimazione
del contenuto di soluti totali osmoticamente attivi).
Risolvendo la (II) e sostituendo con (I) e (III), e considerando
ATC = peso kg · 0.6
(IV)
∆H2O = (140 - PNa) · peso attuale kg ·
0.6/140
(V)
∆H2O = (140 - PNa) · peso normale kg ·
0.6/PNa
(VI)
(VII)
otteniamo:
oppure:
in queste PNa è il valore di natremia misurato durante l’iponatremia, 140 il valore di Na normale, peso attuale quello misurato durante iponatremia, peso normale il peso
del paziente prima dello sviluppo dell’alterazione.
Deficit di soluti. Il numeratore della (V) e della (VI) stima il deficit di soluti (Na e/o K), quando la clinica indica questo come causa esclusiva o prevalente del disturbo.
Quando ∆H2O calcolato differisce da quello misurato
dalla differenza di peso (qualora questa fosse disponibile) siamo in presenza di un disturbo misto (eccesso parziale di acqua e deficit parziale di soluti). Quando uno dei
due pesi non è disponibile (come quasi sempre avviene)
il deficit misto viene diagnosticato quando ∆H2O calcolato differisce da quanto atteso in base alla sintomatologia clinica, all’anamnesi e all’esperienza del clinico. In questi casi conviene ritenere che l’iponatremia sia dovuta
per il 50% a deficit di soluti e per il 50% ad eccesso di acqua, ed agire terapeuticamente di conseguenza.
Comportamento terapeutico
Non tratteremo della terapia del coma iperosmolare e dello scompenso diabetico, né delle altre forme di iponatremia iperosmolare. In tutte le altre situazioni occorre sempre procedere nel seguente modo:
• accertare la diagnosi (eccesso di solvente oppure deficit di soluti);
• stimare quantitativamente l’eccesso di solvente o il deficit di soluti;
• valutare la necessità o meno del trattamento in base alla gravità dell’alterazione e a quella della sintomatologia
associata.
Iponatremie non ipo-osmolari
Normalmente, Posm = 2 · PNa, come già ricordato (I).
Vi sono situazioni cliniche in cui Posm > 2 · PNa. Quando
questo accade, significa che vi è nel plasma (e quindi
nell’extracellula) un soluto osmoticamente attivo che in-
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Ettore Bartoli et al.
Procedere alla correzione secondo le seguenti direttive:
a) in caso di deficit di Na infondere e.v. cloruro di Na ipertonico al 3% (contiene 513 mEq/L di Na) in quantità corrispondenti al 50% di quella necessaria per riportare PNa
a 125 mEq/L, da infondersi in circa 6 ore. Infondere il rimanente 50% in circa 12-18 ore. Correzioni troppo rapide comportano il rischio di mielinolisi pontina21. Comunque, l’entità della correzione iniziale risulta dettata maggiormente dal raggiungimento di un livello oligo o asintomatico. Completare la correzione da 125 a 140 mEq/L
in 2-3 giorni somministrando il Na per os, se possibile, oppure e.v.;
b) in caso di deficit di K infondere cloruro di K e.v. in soluzione glucosata alla concentrazione di 40 mEq/L, ad una
velocità non superiore a 20 mEq/ora, per un volume totale di solvente non superiore alla perdita urinaria e per perspiratio (2 L/die), + somministrazione per os refratta in
quantità di 80-120 mEq/die. Controindicata in presenza di
insufficienza renale. Richiede la sospensione di diuretici
risparmiatori di K e di ACE-inibitori e/o sartanici;
c) in caso di eccesso di solvente occorre imporre un elevato flusso urinario con furosemide, 20-40 mg/ora.
Contemporaneamente si deve infondere soluzione fisiologica salina (Na 155 mEq/L) addizionata, se necessario,
con cloruro di K 20-40 mEq/L, in misura pari alla metà
del flusso urinario. Proseguire fino a PNa = 125 mEq/L.
Con questa tecnica viene eliminata urina contenente, durante la somministrazione di furosemide, circa 75 mEq/L
di Na. L’urina viene rimpiazzata per metà con una soluzione contenente il doppio del Na. Perciò, il bilancio netto del Na viene mantenuto in pareggio, mentre metà del
solvente contenuto nell’urina viene eliminato. La quantità
di solvente da eliminare per raggiungere 125 mEq/L di PNa
viene calcolata con la (V) e (VI). In questo caso, più che
nel deficit di soluti, correzioni troppo rapide possono aggravare i sintomi e comportare il rischio di mielinolisi pontina21. Anche in questo caso il valore desiderato di natremia è determinato dalla scomparsa o attenuazione della sintomatologia cosicché il valore indicato di 125 mEq/L è da
intendersi come riferimento orientativo;
d) in caso di eccesso di solvente quando PNa > 125
mEq/L, oppure il paziente è oligo o asintomatico, restringere l’apporto di solvente a meno di 0.5 L/die, lasciando che la perspiratio insensibilis ed il flusso urinario ne facciano perdere l’eccesso calcolato;
e) in caso di eccesso di solvente in paziente anefrico,
procedere con dialisi ed ultrafiltrazione combinate fino ad
eliminare, mediante l’ultrafiltrazione, l’eccesso di solvente calcolato. Prevedere, se necessario, una prima correzione fino a PNa = 125 mEq/L in una seduta di 6-8 ore,
una seconda fino a 135 mEq/L, il rimanente con sola restrizione di liquidi;
f) in caso di disturbi misti correggere in 6-8 ore fino a PNa
= 125 mEq/L, calcolando metà della correzione necessaria mediante infusione di Na ipertonico, metà mediante
escrezione di solvente. Procedere nello stesso modo fino
a 140 mEq/L di PNa nelle successive 24-36 ore.
Sindrome da inappropriata secrezione
di ormone antidiuretico
La sindrome da inappropriata secrezione di ADH
(SISADH) provoca una ritenzione netta di solvente causata da una secrezione di ADH paraneoplastica, svincolata dai meccanismi fisiologici caratterizzati da “feedback” inibitori, e, quindi, inappropriata. Il tessuto neoplastico producente elevate quantità di ADH (con concentrazioni plasmatiche notevolmente maggiori di quelle misurate in condizioni fisiologiche estreme) è, in genere,
un carcinoma polmonare, più raramente renale, eccezionalmente di altra origine22. Può intervenire anche in condizioni non neoplastiche interessanti il sistema nervoso centrale (sarcoidosi, encefaliti, porfiria23, ecc.). Esiste anche
una SISADH dovuta a farmaci che esercitano un’azione
ADH simile (ciclofosfamide24, clorpropamide25,26, carbamazepina27, nicotina28) oppure che sensibilizzano l’epitelio del tubulo distale all’ADH, potenziandone l’effetto
(vincristina29, farmaci antinfiammatori non steroidei30).
Spesso questo effetto risulta capriccioso, manifestandosi
occasionalmente. Queste forme da farmaci vengono definite anche pseudo-SISADH.
L’eccesso di acqua espande il volume circolante ed
extracellulare, produce ipertensione endocranica, e può
causare succulenza, o edema, ipertensione, elevato precarico e portata cardiache. La PCr passa da normale a lievemente ridotta, l’uricemia ridotta, l’escrezione di Na
elevata, con UNa > 40 mEq/L. Se il medico volesse correggere l’iponatremia mediante infusione di Na, potrebbe assistere ad un’immediata escrezione della quantità
infusa, che lascerebbe immutata la natremia31. La terapia
più efficace in questi casi, a parte la rimozione chirurgica del tumore, consiste nell’usare sostanze che provochino un diabete insipido nefrogenico che rende insensibile
l’epitelio del tubulo distale e collettore all’ADH. All’uopo, gli analoghi dell’ADH privi di potere agonista e gli inibitori delle aquaporine (acquaretici) entreranno prossimamente in commercio. Nel frattempo il farmaco di elezione è ancora la dimetil-clor-tetraciclina, a dosi da 1200
a 1600 mg/die per 10 giorni32.
Sono in qualche misura assimilabili alla SISADH le intossicazioni d’acqua che intervengono nei postoperati,
nei quali l’increzione di ADH può essere stimolata dalla
contrazione di volume, dal dolore, dallo stress, dagli ane-
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stetici e da alcuni dei farmaci sovra menzionati, mentre nel
travaglio alla secrezione endogena viene talora aggiunta
l’infusione e.v. continua di ossitocina33. Questo può verificarsi in presenza di eccessive ed inappropriate infusioni
di liquidi ipotonici34.
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Riassunto
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L’iponatremia sfocia spesso in gravi complicanze tra cui
va ricordata la mielinolisi centrale pontina, che risulta
fatale in molti casi. L’incidenza dell’iponatremia è maggiore in corso di terapia diuretica, nella cirrosi epatica,
nell’insufficienza cardiaca congestizia e negli anziani.
L’iponatremia andrebbe considerata e sospettata nell’approccio diagnostico differenziale di molte manifestazioni neurologiche quali delirio, confusione mentale, alterazioni comportamentali e coma. Può essere legata a deficit di soluti o ad eccesso di acqua. Il deficit di soluti, di
più frequente riscontro, si associa ad una contrazione del
volume circolante che stimola il centro della sete. Di conseguenza, il paziente tende a ricostituire il volume perduto
introducendo acqua, e questo porta ad una diluizione dei
soluti corporei. Più di rado l’iponatremia è dovuta ad eccesso di solvente. Questo avviene quando vengono somministrate acqua o soluzioni acquose prive di sodio per via
orale o per via endovenosa in un soggetto avente una ridotta capacità di diluire le urine. In questo modo l’eccesso di acqua non può essere eliminato per intero e determina
diluizione dei soluti corporei. Per attuare un’adeguata
correzione dell’iponatremia è indispensabile identificare
il meccanismo fisiopatologico che la sostiene attraverso
un’attenta anamnesi ed un accurato esame obiettivo comprendente la misura del peso corporeo e le sue variazioni nel tempo. L’entità del deficit di soluti o dell’eccesso
di acqua viene calcolata con l’utilizzo di semplici formule
matematiche che rappresentano un ottimo strumento, di facile impiego nella pratica clinica, in grado di guidare una
sicura correzione quantitativa dell’iponatremia.
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Manoscritto ricevuto il 13.3.2003, accettato il 25.8.2003.
Per la corrispondenza:
Prof. Ettore Bartoli, Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo
Avogadro”, Via Solaroli 17, 28100 Novara.
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