relazione clinico scientifica 2005 - Centro di Riferimento Oncologico

Transcript

Centro di Riferimento Oncologico Aviano
ISTITUTO NAZIONALE TUMORI
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA
A CARATTERE SCIENTIFICO DI DIRITTO PUBBLICO
Decreto Interministeriale 31 luglio 1990
Decreto 18 gennaio 2005
RELAZIONE
CLINICO
SCIENTIFICA
2005
Centro di Riferimento Oncologico Aviano
ISTITUTO NAZIONALE TUMORI
33081 Aviano (Pordenone) - Italy
Via Pedemontana Occidentale
Tel. 0434 / 659111
Fax 0434 / 652182
E-mail: [email protected]
Sito Web: www.cro.it
COMITATO DI REDAZIONE
A. Colombatti, M. De Cicco, L. De Marco, L. Menegoz, U. Tirelli, M.G. Trovò, A. Veronesi
Segreteria di redazione:
M.E. Gislon
Aviano, 16 novembre 2006
La Relazione Clinico-Scientifica 2005 riunisce l’attività Clinica e di Ricerca svolta presso
il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano nell’anno 2005. È una grande soddisfazione annotare
che durante quest’anno vi è stato un consistente aumento dell’attività clinica e di ricerca dell’Istituto.
In particolare, l’Impact Factor ha raggiunto 700 punti e il Comitato Etico Indipendente, rinnovato
nella sua composizione e dotatosi di un Regolamento, ha approvato 38 nuovi trials clinici. L’attività
di ricerca corrente è stata riorganizzata, con l’accorpamento della linea 1 con la linea 2, realizzando
quindi una miglior articolazione della ricerca traslazionale da parte del Dipartimento di Ricerca
Preclinica ed Epidemiologia. La ricerca corrente è ora articolata in 5 linee, caratterizzate da una
maggiore omogeneità e coerenza con gli obiettivi dell’Istituto. Sono stati inoltre previsti nuovi indicatori
per la valutazione dell’attività di ricerca dei Dipartimenti, più aderenti alle linee di valutazione
della Ricerca Corrente emanate dal Ministero della Salute. La partecipazione del CRO di Aviano ad
Alleanza Contro il Cancro e alla rete degli Ospedali Italiani nel Mondo è proseguita in modo fattivo
e puntuale. Anche la progettualità scientifica con il Consorzio di Biomedicina Molecolare ha
avuto uno sviluppo concreto con il finanziamento ottenuto per la realizzazione della Core Facility
“Pharmacogenomics and tumor proteomics” che avrà sede in Istituto e che rappresenta uno degli
obiettivi qualificanti per implementare la nostra attività di ricerca. Il Dipartimento Senologico ha
consolidato la sua attività clinica e di ricerca e affermato il suo ruolo nell’ambito dello screening
regionale per il tumore della mammella.
Il merito di questi risultati va a tutto lo staff del CRO di Aviano e alle persone che, dall’esterno,
hanno creduto nel nostro lavoro e ci hanno sostenuto. A tutti un sentito ringraziamento ed un invito a
proseguire nella strada del miglioramento.
Dr. Piero Della Valentina
Commissario Straordinario Dr. Paolo De Paoli
Direttore Scientifico
COLLEGIO DEI DIRETTORI
Dr. Piero DELLA VALENTINA, Commissario Straordinario
Dr. Daniele CAUFIN, Vice-Commissario Straordinario
Dr. Paolo DE PAOLI, Direttore Scientifico
Dr. Giovanni DEL BEN, Direttore Sanitario
Sig. Franco CADELLI, Segretario Generale
COLLEGIO DEI REVISORI
Dott. Marco BIANCHI, Presidente
Dott. Cesare Beniamino STUMPO
Dr.ssa Maria LINETTI
NUCLEO DI VALUTAZIONE
Dr. Claudio MASTROCOLA, Presidente
Dr. Emanuele CARABOTTA
Prof. Riccardo DALLA FAVERA
Dott. Paolo SPOLAORE
Dott.ssa Loretta MENEGOZ
Dr. Marino CIMITAN
Dott. Filiberto IEZZI
COMITATO ETICO INDIPENDENTE
Prof. Don Luciano PADOVESE, Presidente
Sig. Roberto BIANCAT
Dr. Marco CASTELLETTO
Dr. Giovanni DEL BEN
Dr. Paolo DE PAOLI
Prof. Maurizio D’INCALCI
Sig.ra Donata HAUSER IRNERI
Dr. Renzo LAZZARINI
Dott.ssa Gianna MILANO
Sig. Giuseppe PERLIN
Dr.ssa Barbara POLO-GRILLO
Prof.ssa Franca SOLDANO
Dr. Salvatore TUMOLO
SOMMARIO
DIREZIONE SCIENTIFICA
Articolazione delle strutture organizzative della Direzione Scientifica
Produzione scientifica dell’ultimo triennio
Principali linee di ricerca dell’Istituto
Rapporti con il Ministero della Salute
Alleanza Contro il Cancro
Centro di Biomedicina Molecolare
Accordo per il Coordinamento dei Centri di Ricerca Nazionali e Internazionali
Presenti a Trieste e nel Friuli Venezia Giulia
Progetti Interreg III Italia Austria
Servizio Formazione - Educazione Continua in Medicina
Commissione Aggiornamento
Rapporti con l’Università
Collegamenti operativi con Organizzazioni e Strutture Sanitario-Scientifiche
Nazionali ed Internazionali
Boards Editoriali
Attività dei Comitati
Comitato Tecnico-Scientifico
Comitato Etico Indipendente
Ufficio Clinical Trials
Collegamenti con Associazioni Volontaristiche
Biblioteca Scientifica
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9
11
1
1
17
17
30
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31
3
3
34
36
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38
40
40
40
41
4
43
44
DIREZIONE SANITARIA
Il Direttore Sanitario
Segreteria della Direzione Sanitaria
Ufficio di organizzazione gestione e valutazione attività sanitaria
Archivio e documentazione sanitaria
Servizio Infermieristico
Uffici di Staff alla Direzione Sanitaria
Ufficio relazioni con il pubblico
Area di Psicologia sanitaria
Servizio di Prevenzione e Protezione Aziendale
Ufficio Accreditamento e qualità
Ufficio Sorveglianza sanitaria del personale
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49
50
50
50
51
51
51
51
53
53
53
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57
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63
65
68
73
DIREZIONE AMMINISTRATIVA
ATTIVITA’ CLINICO-SPERIMENTALE
Dipartimento di Ricerca Preclinica ed Epidemiologica
S.O.C. Oncologia Sperimentale 1
S.O.C. Epidemiologia
S.O.S. di S.O.C. Epidemiologia Clinica e Valutativa
S.O.S.D. Immunovirologia e Bioterapie
S.O.S.D. Farmacologia Sperimentale e Clinica
Pag.
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Pag. 78
82
84
88
Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini
S.O.C. Anatomia Patologica e Citopatologia
S.O.C. Radiologia
S.O.S. di S.O.C. Diagnostica Strumentale e Senologica e Procedure Interventive
Correlate
S.O.C. Immunoematologia Trasfusionale e Analisi Cliniche
S.O.S. di S.O.C. Analisi Cliniche Automatizzate
S.O.C. Microbiologia, Immunologia e Virologia
S.O.S. di S.O.C. Monitoraggio Microbiologico nel Paziente Immunodepresso
S.O.S.D. Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia
S.O.S.D. Citopatologia Diagnostica e di Screening
S.O.S.D. Immunoistochimica Diagnostica e Patologia Molecolare
S.O.S.D. Attività Immunotrasfusionale Relativa alle Alte Dosi di Chemioterapia
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91
94
97
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99
101
106
107
111
113
118
120
123
Dipartimento di Oncologia Chirurgica
S.O.C. Oncologia Chirurgica
S.O.S. di S.O.C. Chirurgia dei Melanomi e Attività Chirurgiche Generali Correlate
con le Neoplasie dell’Ovaio e del Tratto Genitale Femminile
S.O.C. Oncologia Chirurgica Ginecologica
S.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
S.O.C. Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva
S.O.S. di S.O.C. Nutrizione Artificiale
S.O.S.D. Oncologia Chirurgica Senologica
S.O.S.D. Terapia del dolore e Cure Palliative
Pag.
Pag.
127
130
Pag.
Pag.
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Pag.
Pag. 133
135
138
142
145
146
148
Dipartimento di Oncologia Medica
S.O.C. Oncologia Medica A
S.O.S. di S.O.C. Trattamento dei Tumori della testa e Collo
S.O.C. Oncologia Medica C
S.O.S. di S.O.C. Farmacologia Clinica e Gestione Outpatients
S.O.C. Cardiologia
S.O.C. Farmacia
S.O.S.D. Trattamento Medico delle Neoplasie dell’Apparato Gastroenterico,
dei Sarcomi e delle Neoplasie Rare
S.O.S.D. Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Bioimmunoterapia dei
Tumori
S.O.S.D. Terapia Cellulare e Chemioterapia ad Alte Dosi
S.O.S.D. Terapie Precauzionali dei Tumori della Mammella
Pag.
Pag.
Pag.
Pag.
Pg. Pag.
Pag.
149
152
156
157
160
162
166
Pag.
168
Pag.
Pag. Pag. 171
176
179
Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica
S.O.C. Oncologia Radioterapica
S.O.S. di S.O.C. Trattamento dei Tumori del Sistema Nervoso anche con Tecnica
Stereotassica e della Mammella
S.O.S. di S.O.C. Radioterapia Pediatrica
S.O.C. Fisica Sanitaria
S.O.C. Medicina Nucleare
S.O.S.D. Radioterapia Intraoperatoria
S.O.S.D. Terapia Conformazionale
Pag.
Pag.
181
184
Pag.
189
Pag. 190
Pag.
192
Pag.
197
Pag. 201
Pag.203
Pag.
Dipartimento Senologico
205
Gruppi
Gruppo Sarcomi
Gruppo Neoplasie Gastrointestinali
Gruppo di Diagnostica Preventiva e Counselling Genetico
Gruppo Neoplasie O.R.L.
Pag.
209
Pag. 210
Pag.213
Pag.215
Pag.219
Gruppi cooperativi con sede al C.R.O.
G.I.C.A.T.
Pag.
223
Pag.224
PUBBLICAZIONI E COMUNICAZIONI 2005
Articoli pubblicati su riviste recensite, con Impact Factor
Articoli pubblicati su riviste senza Impact Factor
Capitoli di libro in lingua inglese
Capitoli di libro in lingua italiana
Comunicazioni
Pag.
227
Pag.230
Pag.243
Pag.245
Pag.248
Pag.248
PROTOCOLLI APPROVATI DAL COMITATO ETICO NEL 2005 Pag.
261
ABBREVIAZIONI E NOTE
267
Pag.
ATTIVITÀ DELLA
ATTIVITÀ GENERALE
Direttore Scientifico: dr. Paolo De Paoli
tel.: 0434 659282
e-mail: [email protected]
Personale della Segreteria Scientifica:
Assistente Amministrativo:
Assistente Amministrativo Linguista: Operatore Tecnico per la Ricerca:
dr.ssa F. Lollo
sig.ra M.E. Gislon
sig.ra P. Bandiziol
Personale della Biblioteca Scientifica:
Dirigente Amministrativo Bibliotecario:
dr.ssa I. Truccolo
Coadiutore amministrativo:
Aus. Spec. Socio-Assistenziale:
sig.ra L. Ciolfi
sig.ra O. Turrin
sig. A. Parro
10
ARTICOLAZIONE DELLE STRUTTURE ORGANIZZATIVE DELLA DIREZIONE
SCIENTIFICA
La strutturazione della Direzione Scientifica è quella rappresentata dall’art. 7 del Regolamento Organico. Nel
presente documento sono riportate le strutture organizzative della Direzione Scientifica e le loro funzioni.
GRUPPI DI STAFF ALLA DIREZIONE SCIENTIFICA
SEGRETERIA
SCIENTIFICA
- Segreteria di Direzione
- Comitato Etico Ind.
- Rapporti internazionali
- Gestione RF e RC
- Commissione
Aggiornamento
- Rapporti con il CTS
BIBLIOTECA
SCIENTIFICA
Gruppo di
coordinamento
per le tecnologie
biomediche
Gruppo Studi
Clinici Controllati
- Catalogazione e guida
alla consultazione
- Documentazione e
banche dati
- Gestione amministrativa
e informatica del servizio
Comitato di
Redazione
Relazione Clinico
Scientifica
Comitato di
redazione
CRONEWS
- Segreteria Scuola di
Specialità Uni. Udine
- Editoria
- Supporto alle attività dei
Gruppi di Staff
- Comitato Biblioteca
UNITà OPERATIVE PRECLINICHE
COMMISSIONI
cts
11
PRODUZIONE SCIENTIFICA DELL’ULTIMO TRIENNIO
2003
2004
2005
Pubblicazioni scientifiche su riviste recensite
151
181
163
IF normalizzato
636
656
700
PRINCIPALI LINEE DI RICERCA CORRENTE E FINALIZZATA DELL’ISTITUTO
Ogni singola linea si articola in vari progetti. Le linee di “ricerca istituzionale” in oggetto, che complessivamente
comprendono 42 progetti, sono elencate di seguito:
•
LINEA 1
Eventi predisponenti e meccanismi di crescita e progressione tumorale: dalla storia
naturale alla identificazione di nuovi bersagli diagnostici e terapeutici. (Responsabili: A.
Colombatti, R. Maestro)
PROGETTI
Caratterizzazione genetica di tumori ereditari finalizzata alla creazione di percorsi diagnosticoterapeutici innovativi (Responsabile: A. Viel)
Sistemi di riparazione del DNA: funzionalità e ruolo nei processi neoplastici e sensibilità ai
trattamenti (Responsabile: M. Santarosa)
Linfomi HCV associati: caratterizzazione biologico-molecolare e sviluppo di approcci
terapeutici innovativi (Responsabile: V. De Re)
Linfoproliferazioni associate ad autoimmunità (Responsabile: D. Gasparotto)
Modelli umani di trasformazione e progressione neoplastica (Responsabile: R. Maestro)
Identificazione di nuovi fattori a valore diagnostico/prognostico (Responsabile: S.
Demontis)
Meccanismi di resistenza all’apoptosi e alla senescenza cellulare (Responsabile: S.
Piccinin)
Strategie di inibizione della crescita e migrazione cellulare (Responsabile: G. Baldassarre)
Meccanismi di regolazione dell’apoptosi e componenti della ECM (Responsabile: A.
Colombatti)
Meccanismi di controllo della crescita e migrazione cellulare (Responsabile: B. Belletti)
Proteoglicani di membrana e protezione dall’apoptosi (Responsabile: A. Colombatti)
Il ruolo del microambiente nella invasione locale/tissutale e nelle metastasi ossee
(Responsabile: P. Spessotto)
Il ruolo della integrina alfa4-beta1 nella migrazione ed invasione tissutale delle cellule di
origine mesenchimale (Responsabile: A. Colombatti)
Organizzazione molecolare e strutturale di molecole della ECM e loro coinvolgimento in
processi collegabili alla crescita tumorale (Responsabile: R. Doliana)
Proteomica d’espressione e funzionale in modelli premurini ed in patologia selezionata
umana (Responsabile: Prof. A. Colombatti)
Ruolo della ECM nel comportamento proliferativo e differenziativi delle MSC e loro
interferenza con la crescita tumorale (Responsabile: A. Colombatti)
Ruolo della integrina alfa2-beta2 piastrinica e analisi cinetiche nel flusso simulato
(Responsabile: M. Mazzucato)
12
•
LINEA 2
Epidemiologia e prevenzione dei tumori. Dalle popolazioni al paziente (Responsabile: R.
Talamini)
PROGETTI
Epidemiologia descrittiva dei tumori in Friuli Venezia Giulia (Responsabile: G. Vicario)
Valutazione dei programmi di prevenzione primaria e secondaria in ambito oncologico
(Responsabile: G. Vicario)
Studi di epidemiologia analitica sulla relazione tra tumori, dieta, virus ed esposizioni
ambientali (Responsabile: R. Talamini)
Studi su una coorte di soggetti residenti in Friuli Venezia Giulia: misura dello stato nutrizionale
e sopravvivenza (Responsabile: L. Dal Maso)
Studi di epidemiologia clinica basati sulla relazione fra tumore, fattori prognostici,
sopravvivenza e mortalità (Responsabile: R. Talamini)
•
LINEA 3
Neoplasie ematologiche. (Responsabili: U. Tirelli, M. Spina)
PROGETTI
Diagnosi e terapie innovative (Responsabile: R. Dolcetti)
Caratterizzazione molecolare dei processi linfoproliferativi associati ad infezioni e/o malattia
immunitaria (Responsabile: V. De Re)
Identificazione di nuovi circuiti paracrini nella regolazione della proliferazione di neoplasie
emolinfopoietiche (Responsabile: D. Aldinucci)
Identificazione di nuovi marcatori in patologie emolinfoproliferative: valenza diagnostico/
prognostica ed indicazioni fisiopatologiche (Responsabile: V. Gattei)
Costituzione di un database di immagini e di dati clinico-patologici di patologia
linfoproliferativa (Responsabile: V. Canzonieri)
Progetto clinico dei linfomi con problematiche connesse con gli anziani (Responsabile: U.
Tirelli)
Studi clinici controllati (Responsabile: M. Spina)
•
LINEA 4
Diagnostica e terapia dei tumori solidi. (Responsabile: A. Veronesi)
PROGETTI
Diagnosi e terapie innovative (Responsabile: R. Cannizzaro)
Farmacologia clinica e sperimentale (Responsabile: G. Toffoli)
Dagli studi cooperativi nuove ipotesi biologiche (Responsabile: A. Veronesi)
Terapie adattate alle condizioni del paziente (Responsabile: M. De Cicco)
•
LINEA 5
Tumori associati ad agenti infettivi. Dal laboratorio sperimentale e clinico alla diagnosi,
prognosi e trattamento (Responsabili: R. Dolcetti, E. Vaccher)
PROGETTI
Epidemiologia dei tumori associati ad agenti infettivi (Responsabile: L. Dal Maso)
Individuazione di strategie innovative per l’ottimizzazione della terapia ad elevata efficacia
(HAART) e antitumorale in pazienti HIV-positivi affetti da malattie neoplastiche attraverso
studi di farmacocinetica e farmacogenetica (Responsabile: G. Toffoli)
Caratteristiche biopatologiche dei linfomi HHV-8-associati (Responsabile: A. Gloghini)
Terapia dei tumori HIV-associati (Responsabile: E. Vaccher)
Human papilloma virus (HPV) e patologia preneoplastica correlata dal distretto anogenitale e ORL in soggetti con infezione da HIV: studio epidemiologico, clinico e biologico
(Responsabile: E. Vaccher)
Neoplasie EBV-associate (Responsabile: R. Dolcetti)
HHV-8 e tumori (Responsabile: P. De Paoli)
Helicobacter pylori e tumori (Responsabile: R. Cannizzaro)
PET e tumori in HIV (Responsabile: M. Cimitan)
I progetti di Ricerca finalizzata finanziati dal Ministero della Salute in corso durante l’anno 2005 sono stati
i seguenti (fra parentesi indichiamo l’anno di attivazione):
13
•
Metilazione aberrante del DNA nei linfomi a cellule B. Dalla patogenesi alla terapia (2002).
Responsabile: G. Toffoli (A. Carbone)
•
Relazione tra misura dello stato nutrizionale e sopravvivenza in una coorte di soggetti in tre diverse
aree geografiche d’Italia (2002).
Responsabile: R. Talamini
•
La leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL): fisiopatogenesi molecolare, fenotipica e funzionale
e prospettive prognostiche (2003)
Responsabile: A. Colombatti
•
Immunoterapia delle linfoproliferazioni HCV-correlate mediante vaccinazione con immunoglobuline
clonotipiche ricombinanti (2003)
Responsabile: R. Dolcetti
•
Profili di espressione genica e proteica in cellule emopoietiche normali e maligne a fenotipo
immaturo (2004)
Responsabile: V. Gattei
Nel corso del 2005 l’Istituto ha presentato al competente Ministero, ottenendone l’approvazione, i seguenti
progetti finalizzati, a testimonianza di un impegno continuo ed al tempo stesso in grado di rinnovarsi seguendo
le esigenze più attuali della ricerca biomedica:
•
Tumori delle vie respiratorie: dalla caratterizzazione molecolare allo sviluppo di terapie “patienttailored”
Responsabile: R. Maestro
Si elencano, di seguito, alcuni Progetti finalizzati che sono stati supportati anche nel 2005 dall’Istituto
Superiore di Sanità in tema di AIDS:
Progetto “Patologia, clinica e terapia dell’AIDS”
•
Caratterizzazione patologica e biologica di due nuove entità linfomatose HIV-associate: il linfoma
primario corporee/body cavity-based lymphoma (BCBL) e il linfoma plasmoblastico (PBL) del cavo
orale. Loro correlazione con altri linfomi associati ad HIV e a HHV8
Responsabile: A. Gloghini (A. Carbone)
•
Epidemiologia dell’HIV/AIDS
Responsabile: L. Dal Maso
•
Marcatori virologici ed immunologici di risposta a terapie innovative, anche con citochine, in pazienti
HIV+
Responsabile: P. De Paoli
•
Studio di fase II per il trattamento del sarcoma di Kaposi classico con l’inibitore della proteasi di
HIV Indinavir.
Responsabile: U. Tirelli
•
Diagnosi precoce del carcinoma polmonare nei soggetti con infezione da HIV.
•
HPV e patologia preneoplastica e neoplastica correlata del distretto anogenitale e ORL in soggetti
con infezione da HIV: studio epidemiologico, clinico e biologico
Responsabile: E. Vaccher
•
Altri tumori diagnostici e non diagnostici per AIDS: epidemiologia clinica ed approccio
terapeutico
14
•
Trattamento del sarcoma di Kaposi: ruolo dell’HAART, dell’associazione chemioterapia ed HAART:
studi prospettici del GICAT
•
Chemioterapia intensiva, conservativa e palliativa in base ai fattori prognostici, in associazione alla
terapia antiretrovirale nei linfomi HIV-correlati: studi clinici controllati del GICAT
Altri progetti
•
Trial multicentrico sulla valutazione della risonanza magnetica e di altre modalità di imaging nella
diagnosi precoce del carcinoma mammario in soggetti ad alto rischio genetico
Responsabile: S. Morassut
Progetto “Programma Italia-USA farmacogenomica oncologica”
•
Contributo clinico scientifico allo studio del carcinoma della mammella, del colon, dell’ovaio
Responsabile: A. Veronesi (A. Carbone)
Progetto “Terapie innovative anti-tumorali basate sul blocco dell’invasione cellulare dell’angiogenesi”
•
Terapie innovative anti-tumorali basate sul blocco dell’invasione cellulare dell’angiogenesi
Si aggiungono, inoltre, alcuni Progetti finanziati dalla Comunità Europea nell’ambito del V e del VI
Programma Quadro:
•
Evaluation of the role of infections in cancer using biological specimen banks (P. De Paoli)
Ente capofila: Karolinska Institut, Stoccolma, Svezia
•
European Human Frozen Tumor Tissue Bank (A. Carbone, A. Gloghini, T. Perin)
Ente capofila: Erasmus University Medical Center (Dep. Pathology), Rotterdam, Olanda
•
Synthesis and mechanism of action of novel classes of retinoids and rexinoids with antineoplastic
activities (R. Dolcetti)
Ente capofila: Università di Vigo, Spagna
•
Alcohol related cancers. Genetic susceptibility in Europe (R. Talamini)
Ente capofila: IARC (Unit of Environmental Cancer Epidemiology), Lione, Francia
Altri progetti:
•
Agenzia Spaziale Europea. A novel system for in vitro detection of gravity effects on primary
haemostasis. (L. De Marco)
Ente capofila: CRO Aviano, L. De Marco
L’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro ha approvato e finanziato, per il 2005, i seguenti cinque
progetti:
15
•
Cell cycle regulation; microglobules dynamics and cell motility; tumor invasion and metastasis
Responsabile: G. Baldassarre
•
Local and vascular motility and invasion: role of the extracellular EMILIN proteins and α4β1
integrin
Responsabile: A. Colombatti.
•
Morbidity and mortality among cancer survivors and cancer-free in-patients; influence of lifestyle
Responsabile: L. Dal Maso
•
NHL and HCC in HCV+ patients: pathogenic mechanisms and identification of target useful for
therapeutic approaches
Responsabile: V. De Re
•
Human cancer models
Responsabile: R. Maestro
Il Ministero per l’Università e la Ricerca ha approvato e finanziato, per il 2005, i seguenti progetti:
•
L’adesione cellulare: meccanismi di regolazione e ruolo nel controllo del movimento, l’attivazione e
la sopravvivenza della cellula (A. Colombatti)
ENTE EROGATORE: Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca
•
Misfolding di proteine e patologie umane:studio della conversione patologica di proteine globulari
in aggregati fibrillari e sviluppo di farmaci che inibiscano i processi di misfolding e aggregazione
(A. Colombatti)
•
Campagna nazionale per la diffusione sul territorio di conoscenze scientifiche biomediche: progetto
pilota per la formazione-informazione sulla letteratura divulgativa di qualità per pazienti e cittadini
(I. Truccolo)
Altri progetti finanziati da enti erogatori nazionali:
•
Studio caso-controllo multicentrico sui fattori di rischio per le neoplasie prostatiche (R. Talamini)
ENTE EROGATORE: Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori
•
Definizione degli interventi di prevenzione e protezione per agenti chimici e biologici in Anatomia
Patologica e messa a punto del sistema di protezione (G. Del Ben, R. Volpe)
ENTE EROGATORE: Istituto Superiore Prevenzione e Sicurezza sul Lavoro
•
Analisi dell’espressione del sistema glutatione/glutatione S-transferasi e risposta alla chemioterapia
in pazienti con tumore polmonare avanzato (G. Toffoli)
ENTE EROGATORE: ABO
•
Analisi dell’espressione del sistema glutatione/glutatione S-transferasi e risposta alla chemioterapia
in pazienti con tumore avanzato del colon (G. Toffoli)
ENTE EROGATORE: ABO
Altri progetti finanziati da enti erogatori stranieri:
•
A gene therapy approach to impair tumor growth and invasion acting on P27KIP1/stathmin interaction
(G. Baldassarre)
ENTE EROGATORE: Association for International Cancer Research (GB)
16
RAPPORTI CON IL MINISTERO DELLA SALUTE
I rapporti con il Ministero della Salute si sono articolati tramite la partecipazione del Direttore Scientifico alle
periodiche riunioni degli altri Direttori degli IRCCS e la preparazione delle documentazioni necessarie per
l’acquisizione dei finanziamenti per la Ricerca Corrente e Finalizzata.
ALLEANZA CONTRO IL CANCRO
Componente del Consiglio Direttivo: dr. P. De Paoli
Referente per la Direzione Scientifica del CRO di Aviano: dr. A. Steffan
Componente del Nucleo di Valutazione: dr. A. Steffan
Componenti del Comitato Tecnico: dr. A. Steffan, ing. E. Greatti
Alleanza Contro il Cancro (ACC) rappresenta la rete oncologica italiana d’interconnessione tra gli Istituti di
ricovero e cura a carattere scientifico oncologici, costituita per iniziativa del Ministero della Salute (nel 2002)
e coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità.
Attraverso ACC, il Ministero della Salute intende potenziare la ricerca traslazionale e l’interazione e la
collaborazione nell’ambito della ricerca nazionale e internazionale, trasferendo le conoscenze in percorsi
informativi, formativi e di aggiornamento destinati a operatori sanitari in un ambito territoriale il più vasto
possibile e valorizzando ed esportando in Europa contenuti e capacità organizzative dei medici e dei ricercatori
italiani. Nel 2005, ACC ha cambiato il suo statuto ed il nuovo Presidente è il Prof. Enrico Garaci, Direttore
dell’Istituto Superiore di Sanità.
Il CRO, nel complesso, ha partecipato attivamente ai progetti di ACC, in alcuni casi come coordinatore (Progetto
Radioterapia IMRT, Progetto AZALEA) e in altri casi come unità collaborante (Progetto di Telepatologia
Oncologica – TESEO, Controllo di qualità nel laboratorio Oncologico, Organizzazione di un Servizio di
Proteomica, Progetto Tumori in Italia, Classificazione molecolare per migliorare la diagnosi, prognosi e cura
dei tumori – Progetto genomica, Progetto OMERO sui carcinomi mammari ER2 positivi, Banca virtuale dei
tessuti tumorali).
ACC, oltre che coordinare i vari progetti già esistenti, si è impegnata attivamente nel progetto con gli Stati
Uniti d’America (Accordo Italia-Usa del 2003) che prevede uno studio collaborativo di sieroproteomica e
fosfoproteomica sul tumore alla mammella, colon-retto, polmone, ovaio. Il CRO ha partecipato attivamente
in questa fase di arruolamento dei pazienti fornendo materiale alla Biobanca Nazionale, presso l’Ospedale
Maggiore di Milano, e attivando, anche all’interno, studi di siero-proteomica.
PROGETTI DI ALLEANZA CONTRO IL CANCRO
Progetto: “Studio multicentrico cooperativo finalizzato alla verifica della fattibilità della metodica di
radioterapia con Intensità Modulata del Fascio (IMRT) anche con Tecnica Stereotassica, con particolare
enfasi alla sicurezza, adeguatezza della dose erogata ed alla ricaduta sul Servizio Sanitario Nazionale, anche
attraverso interscambio e condivisione dei parametri di trattamento tra i vari Centri”
Responsabile: M.G. Trovò
Sviluppo del progetto
L’evoluzione del progetto prevedeva varie fasi, programmate dettagliatamente con l’utilizzo del software
“Microsoft Project”, che per grandi capitoli possono essere così riassunte:
1. Acquisizione delle attrezzature richieste
2. Attivazione delle borse di studio
Inoltre, i centri hanno completato le operazioni propedeutiche all’introduzione in clinica della metodica,
nonchè le seguenti tappe in ambito clinico:
•
definizione dei metodi di irradiazione in fantoccio omogeneo e/o disomogeneo
17
•
dosimetrie di verifica
•
simulazione di trattamenti
•
studio ed attivazione di protocolli di Assicurazione della Qualità
•
analisi dei risultati e verifica critica dei metodi
è stata completata entro aprile 2005. A maggio è iniziata l’attivazione clinica su paziente.
Risultati ottenuti - Anno 2005
Come è ben noto, in Oncologia le osservazioni cliniche necessitano di tempo e di statistica, e quindi,
attualmente, i ricercatori sono attivamente impegnati non solo nell’attività di pianificazione in modo routinario
della metodica, ma anche nell’analisi dei costi, nella verifica della qualità del risultato e nella revisione dei
protocolli di “Quality Assurance”.
Essi inoltre sono in collegamento per scambiarsi esperienze, dati sperimentali e tecniche utilizzate
per l’irradiazione, al fine di ottimizzare e velocizzare i trattamenti radioterapici che utilizzano queste
metodiche, e contemporaneamente mantenere un’elevata sicurezza.
Il programma scientifico si sta quindi avviando alla sua conclusione: il raggiungimento dell’obiettivo che il
progetto si proponeva, e cioè l’introduzione nella pratica clinica quotidiana di metodiche costose sia in termini
di attrezzature sia in termini di personale, è stato raggiunto non solo grazie all’attività specifica di ciascun
ricercatore, ma anche grazie alla condivisione delle esperienze acquisite da ogni centro durante il percorso
culturale e scientifico tracciato in fase di programmazione.
Progettualità - Anno 2006
Nel 2006 il progetto metterà a regime tutte le attività implementate e sarà valutata una ulteriore sviluppo del
progetto vista la acquisizione dell’apparecchio della Tomoterapia. E’ già stata sottoposto al Comitato Direttivo
una proposta di uno studio di protocolli di ipofrazionamento.
Progetto: “AZALEA: biblioteca digitale in oncologia per malati, familiari e cittadini”
Responsabile: I. Truccolo
Sviluppo del progetto e risultati - Anno 2005
Oltre ai partners storici si sono aggiunte altre 4 Istituzioni collaboranti (Siena, Modena, Reggio Emilia,
Lugano) e altre collaborazioni in nuce (Ist. Mondino, Pavia) oltre a tutto il mondo dell’Associazionismo, parte
integrante di Azalea
1.
Nel database un totale di circa 3100 records di cui:
A) Banca dati del materiale documentario sulla malattia oncologica:
•
1713 records inseriti (650 a testo completo, 218 websites, 4 protocolli, 841 ottenibili a richiesta
dalle biblioteche) relativi a documenti informativi sulla malattia disponibili su diversi supporti
(cartaceo, videoregistrazione e on-line), 914 in più degli iniziali 709 riversati dalla “Banca Dati
Oncologica per Malati e familiari” su CD ROM del CRO nella prima versione sperimentale di
Azalea in Rete (luglio 2003). Dal momento del riversamento si è lavorato non solo all’incremento
ma anche e soprattutto all’aggiornamento e manutenzione dell’archivio e all’aumento di documenti
on-line a testo completo scaricabili da Azalea: 650 vs i 50 iniziali. E’ stata posta particolare cura
inoltre, all’aggiornamento dei documenti.
B) Banca dati delle Associazioni di Volontariato e Organizzazioni no profit - autrici e non di
pubblicazioni recensite:
•
1381 records, di cui 519 relativi alle sedi principali, 1042 in più degli iniziali 339 records relativi
a sedi, principali e secondarie, di Associazioni riversate dalla Banca Dati Oncologica per Malati
e familiari su CD ROM del CRO. E’ stata posta particolare attenzione a implementare il database
con dati relativi alle sedi dislocate nelle regioni italiane che erano rimaste senza adeguata copertura
(Italia meridionale e insulare); è attiva la collaborazione, soprattutto CRO_IRE per la indicizzazione
omogenea sia dei records relativi alle Associazioni che ai documenti (Mesh, inglese e italiano e
sinonimi).
18
2. Software Condiviso Su Web
Il software di Azalea è il frutto di un’analisi informatica in base al disegno del Team di Azalea, la realizzazione
è una joint venture CBIM - CRO. Il software allo stato attuale permette la catalogazione condivisa in tempo reale,
la gestione di vari livelli di autorità, la possibilità di ricerca tramite parti del corpo, per soggetto, associazioni
e semplificata. È attiva un’Agenda per i vari eventi, molto utilizzata dalle Associazioni di Volontariato. È
possibile la richiesta automatica del documento da parte di chi accede ad Azalea. A tutt’oggi sono stati spediti,
da ottobre 2004, n. 737 documenti, richiesti via e-mail o telefono - su tramite Azalea o la Biblioteca per i
Pazienti, in particolare del CRO.
Tappe importanti di Azalea sul Web:
•
dopo la prima versione sperimentale di Azalea sul web, a cura del CRO con export di records
CRO, datata luglio 2003, è stato lanciato il nuovo software condiviso al Forum Sanità Futura di
Cernobbio, aprile 2004 con nuove implementazioni al novembre 2004 (Convegno CRO) e al giugno
2005 (Convegno Azalea IRE). Ora sono in fase di sviluppo dei moduli aggiuntivi, realizzati anche
in base ad un’analisi delle statistiche d’utilizzo di Azalea, necessari per una corretta ed efficace
funzionalità.
Statistiche d’utilizzo:
•
Il sito web di Azalea è visitato da circa 15.000 utenti al mese. Nel mese di giugno 2005 gli utenti
sono stati 19.000 e i documenti visionati 26.000.
3. Valutazione Sistematica dei Documenti recensiti
Si tratta di materiali, sia tratti da Internet che cartacei che vengono sistematicamente valutati, secondo una
rigorosa metodologia, sotto 3 aspetti: contenuto, stile e tecnico-formali.
Finora il Team di valutazione è limitato quasi esclusivamente allo Staff clinico-scientifico del CRO che è stato
opportunamente coinvolto – anche in modo formale e riconosciuto - in tale attività.
4. Formazione, Incontri, Convegni, Premi e Pubblicazioni
Alcune tappe significative:
•
Presentazione Poster a European Association Health Information Libraries, EAHIL Santander, giugno
2004 e Palermo, giugno 2005; settembre 2004 e 6° Congresso AIOM, abstract su Annals of Oncology,
settembre 2004
•
Organizzazione Convegni
1. Giornata di presentazione di Azalea all’INT di Milano, 7 aprile 2005
2. Azalea: un sistema di conoscenza in oncologia a disposizione di pazienti e cittadini, Roma , IRE,
16 giugno 2005
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Implementazione continua dell’archivio con aggiunta di records soprattutto relativi ad argomenti scoperti,
aggiornamento, svecchiamento/creazione dello storico.
Miglioramento dell’interfaccia di ricerca con sviluppo di nuovi moduli del software.
Incremento e aggiornamento della banca dati delle associazioni ed allargamento del Team dei Valutatori
e coinvolgimento dei pazienti nel lavoro di Valutazione dei documenti.
Attivazione di nuove collaborazioni istituzionali oltre i partners interni ad ACC: finora realmente attivi:
Biblioteca - Università di Modena; Servizio Documentazione ISS per traduzione dei MESH in italiano,
Siena, Le Scotte, Div. Oncologia medica e Immunoterapia; Arcispedale di Reggio Emilia – Biblioteca
Medica-Direzione Sanitaria
Estensione di Azalea a recensire materiale non-oncologico, quindi verso un database modello
“MedlinePlus” che contenga dei sottoinsiemi di materiale informativo di carattere divulgativo su
patologie non oncologiche (es. neurologia, diabetologia, cardiologia ecc)
Estensione del “modello Aviano” di Biblioteca per i Pazienti: progetto SICOP, Sistema Informativo
per la Comunicazione Oncologica ai Pazienti in Oncologia, cioè una rete di Biblioteche per i pazienti
da costituire o integrare nei vari IRCCS oncologici soprattutto, ma non solo, in collaborazione con le
Associazioni di Volontariato
19
7.
Estensione dell’utilizzo di Azalea a cittadini e operatori sanitari
Progetto: “Il controllo di qualità nel laboratorio oncologico: e-oncology per lo sviluppo di linee guida di
appropriatezza di utilizzo clinico e di DCQ dei biomarcatori”.
Responsabili: L. De Marco, L. De Apollonia e A. Steffan
Nell’ambito del progetto “Il controllo di qualità nel laboratorio oncologico: e-oncology per lo sviluppo di linee
guida di appropriatezza di utilizzo clinico e di CQ dei biomarcatori” (proponente l’IRCCS di BARI - Ricercatore
responsabile: prof. A. Paradiso), il Dott. L. De Apollonia, CRO -SOC “Servizio Immunotrasfusionale e Analisi
Cliniche” Sezione “Immunometria e Dosaggi Ormonali” quale organizzatore del progetto pilota di VEQ
della Cromogranina A in colaborazione con il co-responsabile Dott. R. Dittadi, Centro Regionale Indicatori
Biochimici di Tumore, Laboratorio Analisi Ospedale Civile di Venezia, ha operato come segue:
•
censimento dei laboratori
•
predisposizione dell’invito a 97 laboratori pubblici e privati in ambito nazionale
•
invio dei pools dei campioni da testare ed il materiale cartaceo di supporto ai 43 laboratori partecipanti
Con la collaborazione del referente per l’analisi statistica Dr. P. Verderio- U.O. Statistica Medica e Biometria
- Istituto Nazionale Tumori – Milano si è provveduto alla raccolta dei dati e alla loro elaborazione statistica
Nel 2006 sarà necessario implementare altri test di cui manca il controllo di qualità ed implementare eventuali
correlazioni tra questo progetto e quello della bio-banca.
Progetto: “Organizzazione di un servizio di proteomica per la diagnosi molecolare dei tumori”.
Responsabili: A. Colombatti, A. Gloghini
Attività Anatomia Patologica (A. Gloghini)
La partecipazione della Divisione di Anatomia Patologica del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano al
progetto “Organizzazione di un servizio di proteomica per la diagnostica molecolare dei tumori” è incentrata
sulla valutazione dell’accuratezza della tecnologia dei “tissue microarrays” (TMA) nello studio delle lesioni
linfoproliferative con particolare riferimento ai linfomi non-Hodgkin.
Fase preliminare. Le fasi preliminari del progetto hanno riguardato la messa a punto delle fasi preparatorie
per l’allestimento dei TMA, la messa a punto dello strumento per TMA, l’allestimento dei TMA, e tutte le
attività correlate all’utilizzo dei TMA compresa la messa a punto di un sistema per il taglio e recupero ottimale
delle sezioni. Per quanto riguarda il data base da usare come riferimento per la costruzione dei TMA oltre che
per l’elaborazione dei risultati e la conservazioni delle immagini in questa fase si sta utilizzando un sistema
proposto da Shaknovich et al. (Arch Pathol Lab Med. 2003 Apr;127(4):492-4). Si procederà infine allo studio
dell’applicazione ottimale del software per l’analisi d’immagine e alla eventuale interfaccia con il data base.
È stata completata una ricognizione dell’insieme dei campioni tissutali congelati collezionati e stoccati presso
il laboratorio di Patologia del C.R.O. di Aviano. Sono stati riscontrati 1500 campioni di linfoma non-Hodgkin
comprendenti tutti gli istotipi più frequenti. È stata inoltre confermata la disponibilità di una banca dati
clinica aggiornata concernente 370 pazienti con linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule, con fenotipo
B cellulare. Tale banca è costituita integralmente da soggetti trattati con terapie farmacologiche omogenee.
Nell’ambito di questi 370 casi, sono stati selezionati 35 linfomi diffusi a grandi cellule B come controllo dello
studio proteomico.
Il gruppo di “Immunoistochimica Diagnostica e Patologia Molecolare” del CRO è stato impegnato nell’ambito
del progetto PROTEOMICA nella “Validazione proteica multipla su tessuto tumorale, preneoplastico o
normale”. Il risultato più importante di questo progetto è stato conseguito e consiste nella produzione di Tissue
Micro Arrays (TMA). E’ stato inoltre acquisito il software per l’analisi d’immagine dei TMA a completamento
di uno strumento (Ariol SL-50, Applied Imaging) già presente nella Divisione di Anatomia Patologica.
20
Progettualità - Anno2006
Nel 2006 continuerà l’analisi immunoistochimica del Gruppo di controllo e analizzati nuovi casi di linfoma.
Parallelamente si procederà allo studio dell’applicazione ottimale dello stesso e alla eventuale interfaccia con
il data base.
Attività dell’Oncologia Sperimentale 2 (A. Colombatti)
L’attività dell’Oncologia Sperimentale 2 si è concentrata sulla messa a punto di metodiche di separazione
di miscele complesse proteiche attraverso gel elettroforesi bidimensionale mediante colorazioni nel visibile
(Coomassie) e mediante coloranti fluorescenti (Cy2, 3, 5, tecnica DIGE) e con gel elettroforesi bidimensionali
mediante la metodica blue native (BN) per lo studio dei complessi. Mediante spettrometro MALDI-TOF
vengono identificate le proteine differenzialmente espresse. Queste metodiche ed altre in previsione vengono
applicate a vari progetti ed attività in corso.
Sono iniziati studi volti ad indagare le interrelazioni tra microambiente tumorale e tessuto tumorale utilizzando
I) modelli in vitro disponibili in laboratorio, II) raccolta di liquidi di drenaggio in pazienti operate al seno con
o senza trattamento radioterapico intraoperatorio (IORT) per identificare proteine differenzialmente espresse
rispetto al siero da un lato e tra i due gruppi di trattamento dall’altro. I
Due sono le linee principali entro le quali ci si intende muovere nello sviluppo dell’attività per il 2006:
A) Proteomica differenziale in neoplasie umane
1) Correlazione tra dati di espressione degli mRNA ottenuta mediante microarray e dati sull’espressione
proteica in B-CLL. Lo studio di proteomica proseguirà fino a raggiungere un campione di circa
10-12 casi, utili per valutare la fattibilità di massima e le possibili correlazioni.
2) Correlazione tra dati di espressione degli mRNA ottenuta mediante microarray e dati
sull’espressione proteica in sarcomi fibroistiocitari. Lo studio di proteomica proseguirà fino a
raggiungere un campione di circa 10-12 casi, utili per valutare la fattibilità di massima e le possibili
correlazioni.
3) Analisi del siero pre-intervento chirurgico e dei liquidi di drenaggio in pazienti operate per
carcinoma della mammella con o senza IORT. Lo studio di proteomica verrà eseguito su un primo
campione di circa 10-12 casi, utili per valutare la fattibilità di massima e le possibili correlazioni
tra i dati di stimolo alla proliferazione ed alla invasione in vitro ed espressione di particolari fattori
proteici rilasciati dal sito dell’intervento chirurgico.
4) Messa a punto della metodica di “proteomic reverse antibody assays” per la valutazione quantitativa
dell’espressione di proteine fosforilate e non presenti in estratti da tessuti tumorali.
B) Modelli di patologia animale
Topi KO per EMILIN1:
a) EMILIN1 è particolarmente espressa a livello dell’endotelio dei vasi linfatici. Lo studio riguarda
pertanto la identificazione e la caratterizzazione delle proteine prodotte dall’endotelio linfatico di
topi wt e KO in vitro.
b) un secondo aspetto riguarda la peculiare espressione di EMILIN1 a livello dei grossi vasi arteriosi.
Intendiamo valutare quantitativamente i livelli di atrial natriuretic peptide (ANP) in vari tessuti
coinvolti nel determinare il fenotipo iperteso (cuore, rene, intestino) mediante spettrometria
quantitativa e spiking. La messa a punto di questa metodica è prodromica per simili analisi
quantitative su peptidi espressi selettivamente da tessuti tumorali.
Progetto: “TESEO (telepatologia e scannerizzazione degli Enti Oncologici Italiani): progetto per un
collegamento via telematica fra dipartimenti di patologia degli IRCCS oncologici a scopo di consulenza
diagnostica, attività didattica, controllo di qualità e riunioni di consenso”.
Responsabili: V. Canzonieri, A. Gloghini
I) Introduzione
Il progetto TESEO, è nato allo scopo di diffondere i servizi di telepatologia tramite la connessione in rete dei
Dipartimenti di Anatomia Patologica in prima istanza degli IRCCS oncologici italiani.
Il progetto in particolare permette di gestire on-line le immagini che possono essere utilizzate sia a fini
21
diagnostici (riunioni di consenso e gestione cooperativa distribuita dei casi) che per fini formativi (formazione
medica a distanza).
Tale network può naturalmente allargarsi ad altri Ospedali e a ogni altra organizzazione medica nazionale od
internazionale la cui missione sia coerente con gli obiettivi del programma.
Servizi/utilizzi
Supporto all’attività clinica
•
Servizi di Second Opinion
•
Disseminazione di Linee Guida
Formazione ed aggiornamento professionale
•
Aggiornamento professionale nell’ambito dell’Educazione Continua in Medicina (ECM);
•
Discussione interattiva di casi clinici, con particolare attenzione ai tumori rari (gestione distribuita di
casi clinici, riunioni di consenso).
In particolare, i servizi che possono che possono essere espletati sono i seguenti:
Consultazione: viene usata per casi clinici inviati in consultazione, per una richiesta di seconda opinione o per
la conferma di una diagnosi fra tutti i centri partecipanti al programma su richiesta del patologo, del medico
curante o del paziente.
Sessioni di Consenso: queste sessioni vogliono promuovere un alto livello di accordo fra gli osservatori su aree
con controversa diagnosi istologica e superando eventuali difformità di diagnosi e classificazione che possano
trasformarsi in differenze significative nella prognosi e nel trattamento.
Sessioni Controllo Qualità: si prefiggono di standardizzare metodi e criteri delle procedure utili a definire
fattori prognostici e predittivi specie in campo oncologico.
Sessioni Didattiche: sono sessioni collegiali fra il personale degli Istituti con la raccolta di casi per la formazione
di archivi didattici.
Attività di Ricerca: la creazione di un “repository” di casi consentirà l’accesso da parte dei ricercatori coinvolti
nel progetto, a casistica utile a fini di studio, con possibilità di coinvolgimento in rete di esperti a livello
nazionale ed internazionale.
II) Caratteristiche tecniche: L’architettura informatica-telematica
Il progetto TESEO si basa sulla tecnologia Bliss Virtual Microscopy sviluppata dai Laboratori Bacus di Chicago.
Le tecnologie di riferimento previsto sono:
•
tecnologia ISDN per le basse velocità (consultazione remota)
•
tecnologia xDSL per canali ad alta velocità (upload di vetrini)
Virtual Microscopy consente di digitalizzare l’immagine microscopica di un vetrino con comuni ottiche di
ingrandimento, producendo un’immagine digitale con qualità diagnostica che può essere archiviata, duplicata,
trasferita in rete e visualizzata da differenti postazioni remote. Le immagini così prodotte possono essere
trasferite via rete ad un server centrale situato presso la sede CBIM e alimentare un Repository centrale,
utilizzabile per i consulti da parte di tutti gli utenti autorizzati.
Gli attuali strumenti per la telepatologia consentono a chi osserva di manipolare le immagini esattamente come
si sarebbe fatto con il microscopio, muovendo il preparato in ogni direzione, cambiando l’ingrandimento e la
messa a fuoco. Poiché il sistema imita perfettamente le funzioni del microscopio, viene chiamato microscopia
virtuale.
In particolare ogni Istituto aderente viene dotato di un sistema “microscope imaging workstation” in grado di
garantire le seguenti funzionalità:
•
acquisizione di un vetrino e creazione della relativa immagine digitale da memorizzare su elaboratore;
•
possibilità di consultazione del vetrino (utilizzando l’immagine digitale creata) da qualunque punto della
rete;
•
possibilità di effettuare sessioni di lavoro cooperativo.
III) Lo stato dell’arte del progetto
I partecipanti al progetto sono attualmente in grado di accedere ai seguenti servizi:
•
acquisizione di un vetrino ed upload dello stesso all’interno del repository centrale;
•
possibilità di consultazione del vetrino mediante programma Webslide Viewer da qualunque punto della
22
rete aziendale ;
•
possibilità di effettuare sessioni di lavoro cooperativo.
Ai fini di un miglioramento delle conoscenze tecnologiche nell’ambito della telemedicina e della telepatologia
in particolare, si è operato un confronto, nella sede opportuna, tra 4 tipologie di vetrino digitale (Bacus BLISS,
Nikon Coolscope con EclipseNet Virtual Slide e indicazioni e files ricevuti da Aperio ScanScope, LifeSpan
BioSciences)
A fronte della diffusa pratica di riferire i casi più difficili in consulenza a un patologo esperto, stanno emergendo
anche una serie di problematiche relative alla quali-quantificazione dell’impegno richiesto al consulente.
Attualmente quindi è in corso una rivalutazione della telepatologia che tiene conto anche di questi aspetti.
IV) Attività nell’ambito del progetto Teseo
Per quanto riguarda il Servizio di Anatomia Patologica nell’anno 2005 si sono svolte sessioni pratiche di
telepatologia.
Sono attualmente in corso di 2 studi in particolare, possibili anche grazie a tali collaborazioni a distanza:
1) Studio della regolazione endocrina di carcinomi insorti in endometriosi. Enti partecipanti:
•
Divisione di Anatomia Patologica del CRO Aviano
•
Department of Obstetrics and Gynecology, Kanazawa University School of Medicine, Takaramachi, Kanazawa, Japan.
Presso la suddetta Università giapponese sono stati colorati mediante immunoistochimica, utilizzando
particolari anticorpi ottenuti sperimentalmente, alcuni preparati di neoplasie di pazienti operate al CRO.
Tali vetrini sono stati quindi visionati contemporaneamente dai patologi giapponesi e da quelli presso
l’Anatomia Patologica del CRO.
Il primo frutto di tale collaborazione è un articolo di recente inviato per pubblicazione:
“Endometriosis interna with a malignant transformation arising at the periphery of a uterine leiomyoma:
evidence of local endocrine stimulation” di cui sono autori: G. Puppa, M. Shozu, T. Perin, K. Nomura,
A. Gloghini, E. Campagnutta e V. Canzonieri.
2)
Studio della espressione della proteina fascina in Adenocarcinomi del retto colon in stadio III-IV e
identificazione di possibili nuovi fattori prognostici.
Enti partecipanti:
•
Divisione di Anatomia Patologica CRO Aviano
•
Divisione di Anatomia Patologica dell’ Istituto Europeo di Milano
•
Divisione di Anatomia Patologica del Policlinico Universitario di Verona
In particolare è in corso una revisione di preparati confrontando lesioni morfologiche eterogenee, su
cui c’è discrepanza di interpretazione tra patologi di centri diversi. Tale progetto è nato allo scopo di
individuare aspetti morfologici di tali neoplasie in grado di svelare l’eterogeneità prognostica nell’ambito
di uno stesso stadio di malattia.
Nel 2006 il Progetto prevede di entrare a regime con la Second Opinion ed integrarsi con il Progetto Tumori Rari.
Progetto: “L’epidemiologia per l’informazione e l’educazione sanitaria. Progetto “I Tumori in Italia”, un
sito di epidemiologia e-oncology.it”.
Responsabile: R. Talamini
I tre principali obiettivi per il Gruppo sono stati:
(a) produrre informazioni condivise che limitino la confusione che si genera quando voci contrastanti
informano il pubblico in merito al rischio oncologico;
(b) fornire informazioni in un linguaggio appropriato e accessibile al pubblico;
(c) presentare stime dei principali indicatori di epidemiologia oncologica a livello nazionale e regionale e
fornire informazioni correlate al mondo non specialistico.
23
Progettualità 2006
Il progetto continuerà nel 2006 con risorse istituzionali.
Progetto: “Classificazione molecolare per migliorare la diagnosi, prognosi e cura dei tumori epiteliali (genomica)”
Responsabili: A. Viel, V. Gattei
Attività dell’Oncologia Sperimentale 1 (A.Viel)
Le più importanti forme ereditarie di tumore del colon-retto e della mammella/ovaio sono riconducibili a
mutazioni costituzionali di geni ad alta penetranza (APC, MLH1, MSH2, MYH e BRCA1, BRCA2, p53
rispettivamente). Il loro riconoscimento è di estrema importanza perché i soggetti portatori di queste mutazioni
genetiche hanno un rischio elevato in età giovane di sviluppare cancro e costituiscono un gruppo di soggetti
numericamente rilevante che devono essere individuati precocemente. E’ importante inoltre identificare le
caratteristiche clinicopatologiche e molecolari distintive di questi tumori, sviluppare adeguate procedure di
sorveglianza/diagnosi precoce, nonchè individuare i trattamenti terapeutici più idonei.
Per il raggiungimento di questi obbiettivi, nel 2005 si è incrementato notevolmente il reclutamento dei nuovi
pazienti e familiari a rischio eleggibili ai test genetici (215 soggetti) e la raccolta dei relativi campioni per la
costituzione di banche biologiche di sangue, tessuti normali e patologici, DNA/RNA. L’attività di Consulenza
Genetica è stata potenziata, migliorando le interazioni con i pazienti, nonchè ottimizzando la raccolta e la
gestione informatizzata dei dati genetici e clinicopatologici con un software dedicato. Attualmente la nostra
casistica di soggetti con accertata predisposizione genetica è costituita da uno o più individui appartenenti a
54 famiglie con mutazioni APC, 12 con mutazioni MYH, 61 con mutazioni MSH2/MLH1/MSH6/PMS2 e 86
con mutazioni BRCA1/BRCA2. I tumori di alcuni pazienti geneticamente predisposti sono stati sottoposti ad
ulteriori indagini molecolari.
Con la tecnologia dell’RNA interference sono stati ottenuti vari cloni differentemente silenziati dalle linee
cellulari HBL100, T47D e MCF-7, esprimenti livelli di BRCA1. I bassi livelli di espressione si associano
significativamente ad un’aumentata sensibilità a mitomicina C e cisplatino. È stata osservata un’alterazione dei
checkpoints del ciclo cellulare. Cellule HBL100 controllo e silenziate per BRCA1 sono state sottoposte a stress
genotossico tramite mitomicina C ed i relativi estratti nucleari sono stati analizzati con gel bidimensionali,
visualizzando 300-400 spots/gel e due proteine interessanti identificate sono state la Fuse binding protein 2
(espressione ridotta) e la Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A2/B1 (espressione aumentata).
I dati di laboratorio ottenuti con i nostri studi, nonchè quelli derivanti da studi collaborativi, sono stati oggetto
di numerose comunicazioni a congresso.
Per indagare gli aspetti inerenti la chemiosensibilità dei tumori ereditari, abbiamo collaborato a un importante
studio condotto presso “The Breakthrough Toby Robins Breast Cancer Research Centre, Institute of Cancer
Research, Londra UK” diretto dal Prof. A. Ashworth. Su diversi modelli cellulari sperimentali costituiti da
linee cellulari murine e umane difettive in BRCA1 o BRCA2 (ottenute mediante RNAinterference o gene
targeting) si è evidenziata la estrema sensibilità a farmaci inibitori della Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP),
enzima coinvolto nel base excision repair necessario al riparo delle rotture del DNA a singola catena. L’alterata
funzione di BRCA rende infatti le cellule maggiormente sensibili alla inibizione della PARP, ciò a causa della
persistenza di lesioni del DNA normalmente riparate mediante ricombinazione omologa, causando instabilità
cromosomica, arresto del ciclo cellulare e apoptosi (Farmer et al, 2005).
Le attività di ricerca proseguiranno su 3 obbiettivi principali:
1) Studi miranti a identificare mutazioni nei principali geni di predisposizione al cancro e a definire la frequenza
di tali alterazioni, caratterizzare lo spettro neoplastico associato, organizzare un servizio di counselling genetico
e di diagnosi predittiva/presintomatica efficiente, al fine di offrire alla popolazione afferente protocolli di
prevenzione e di sorveglianza più efficaci. 2) Studi genetici su tessuti patologici di pazienti con predisposizione
a tumori, finalizzati a individuarne le caratteristiche biologiche e molecolari, correlandole alle caratteristiche
clinicopatologiche. 3) Studi in vitro per valutare la relazione tra specifiche alterazioni genetiche ereditarie e
sensibilità ai farmaci e alle radiazioni, nonchè i meccanismi di riparo del DNA e di controllo del ciclo cellulare
coinvolti.
24
Attività Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia (V. Gattei)
Lo studio si proponeva di chiarire, nell’ambito dell’eterogeneo gruppo delle B-CLL alcuni aspetti di interesse
inquadrativo (con forte ricaduta prognostica) e di fisiopatologia delle B-CLL. A tale scopo, nei tre anni di
progetto, è stato gradualmente incrementato il numero di casi arruolati nello studio, raggiungendo, allo stato
attuale, il numero di 250 campioni, grazie anche al coinvolgimento di Strutture diverse dal C.R.O. Le linee
di ricerca che si sono state portate avanti in questi anni e che rappresentano il punto di partenza per una
progettualità futura possono essere riassunte nei seguenti punti:
Stato mutazionale dei geni IgVH e valenza prognostica
Oltre alla percentuale di mutazioni dei geni IgVH, la cui valenza prognostica è stata già ben definita, sono state
valutate altre caratteristiche “qualitative” dello stato mutazionale dei geni IgVH:
Il risultato di tali studi, oltre a dare esito ad alcune pubblicazioni scientifiche, è stato “trasferito” in ambito
clinico come esame laboratoristico a valenza prognostica; la procedura di analisi dello stato mutazionale dei
segmenti IgVH messa a punto prevede: estrazione di RNA, retrotrascrizione, clonaggio in batteri, estrazione
di DNA plasmidico (10-20 colonie), sequenza, analisi di sequenza, emissione di referto per il clinico di
riferimento contenente n. cloni analizzati, percentuale di mutazioni, IgVH utilizzato dal clone patologico; a
richiesta, evidenza di “antigen-driven selection”.
L’utilizzo preferenziale di determinate famiglie IgVH sarà approfondito nel proseguio degli studi relativamente
ai seguenti aspetti:
i) studio delle B-CLL IgVH3-21; di tale sottogruppo di B-CLL, a prognosi peggiore, sarà studiata la
distribuzione geografica in Italia (nord vs. Sud), la caratterizzazione molecolare (associazione stereotipata
di IgVH3-21 con specifiche IgVL, specificità dei segmenti CDR3) ed il “gene expression profiling”
(GEP) differenziale di B-CLL con configurazione mutata o non-mutata dei geni IgVH;
ii) studio delle B-CLL IgVH3-72 e delle B-CLL cosiddette “superstabili (più di 10 anni di malattia in
assenza di ogni forma di terapia); di tali sottogruppi di B-CLL verrà studiato il profilo immunofenotipico
per quanto concerne l’espressione di marcatori di prognosi (v. sotto) e verrà intrapreso uno studio delle
sottopopolazioni T normali (valutazione dell’ espressione delle varie sottofamiglie di TCR-Vb, GEP
delle sottopopolazioni T etc.);
iii) studi di “CDR3-driven clustering” di una ampia casistica di B-CLL (300-500 casi) allo scopo di identificare
subset specifici di B-CLL che condividano l’espressione dello stesso stereotipo “IgVH-CDR3-IgVL”
Stato mutazionale dei geni IgVH ed espressione di marcatori di maturazione in “unmutated” B-CLL
Sono stati intrapresi studi qualitativi in un sottogruppo di B-CLL con basso numero di mutazioni (prognosi
peggiore) allo scopo di valutare: selezione positiva operata dall’ antigene; utilizzo preferenziale di determinate
famiglie IgVH; livello di complessità per quanto concerne la eterogeneità clonale (conta delle mutazioni uniche,
condivise o parzialmente condivise); tali studi saranno integrati con studi di espressione su RNA/proteine di
geni usualmente espressi da cellule post-GC (es. IRF-4, Blimp-1);
Stato mutazionale dei geni IgVH e valutazione di un profilo genico d’ espressione (gene expression profiling, GEP)
È stato intrapreso uno studio di “gene expression profiling” atto a confrontare sottogruppi specifici di B-CLL; il
data-base attuale è stato chiuso con esperimenti eseguiti su 58 casi di B-CLL in cui la componente neoplastica
è stata purificata preventivamente (>95% di cellule neoplastiche), utilizzando piattaforme oligonucleotidiche
di 23.000 geni ibridizzate con la tecnica del dual-labeling.
La messa a punto delle tecniche di “gene expression profiling” (GEP) ha rappresentato e rappresenta il punto
focale e centrale del presente progetto; a tal riguardo, pare utile ricordare che la tecnologia del GEP così come
è stata messa a punto verrà utilizzata sia nell’ ambito dello studio della B-CLL (come sopra ricordato), ma
anche in altre progettualità di interesse in campo onco-ematologico. Tali studi aggiuntivi di GEP prendono le
mosse da spunti scientifici di interesse emersi di recente grazie a studi collaborativi con altri gruppi di lavoro,
i quali verranno ricordati più avanti;
Studio dell’espressione di enzimi della “somatic hypermutation (SHM) machinery”;
Studio dell’espressione di activation-induced cytidine deaminase (AID), uracil-N-glicosylase (UNG),
translesion DNA polymerases; lo studio di espressione è condotto in real-time PCR utilizzando un sottogruppo
25
di B-CLL ad elevato numero di mutazioni ma senza evidenza di “antigen-driven selection” allo scopo di
individuare, senza altre interferenze, target mutazionali specifici dei vari enzimi (“nucleotide-preference”);
tali studi sono stati condotti e verranno condotti in parallelo su altri modelli cellulari come linee cellulari di
linfoma B non-CLL e cellule naive o memory purificate da campioni di sangue periferico.
Accanto agli studi summenzionati prevalentemente di espressione genica, sono stati portati avanti studi
avanzati di espressione proteica in citometria a flusso, nell’ ambito dei quali l’analisi dell’ espressione dei
marcatori di membrana di interesse è stata valutata mediante l’applicazione di algoritmi informatici identici
a quelli utilizzati in ambito di studio di GEP; per tale ragione, questo tipo di elaborazione analitica del dato
citofluorimetrico è stato chiamato “surface-antigen expression profiling” (SEP).
Infine, sono stati portati avanti studi di SEP specifici saggiando la reattività in casi selezionati di B-CLL e linee
cellulari a fenotipo B non-CLL di una serie di anticorpi non commerciali ottenuti mediante partecipazione
all’VIII Workshop for Human Leukocyte Typing; tali studi di SEP rappresentano infatti l’approccio ottimale
allo scopo di identificare reattività anticorpali nuove su modelli cellulari specifici; tali studi, allo stato attuale,
effettuati in via preliminare, hanno portato alla identificazione di alcune reattività non ancora note nell’ ambito
della B-CLL le quali potranno essere, se confermati nel corso degli studi, in una più ampia casistica.
Un ulteriore aspetto che si cercherà di chiarire grazie ad analisi supervisionate specifiche del database
d’espressione di marcatori di superficie è quello relativo ad una caratterizzazione delle B-CLL CD11c+;
tale sottotipo di malattia sarà studiato specificatamente cercando di determinarne le caratteristiche clinicobiologiche alla luce dei recenti studi molecolari e fenotipici.
A tal riguardo verranno messi a punto studi di GEP specifici che possano contribuire a definire il profilo d’
espressione genica differenziale dei blasti mieloidi CD34+ purificati da leucemie acute mieloidi primarie o dei
pazienti più giovani, nei confronti dei blasti purificati da midolli mielodisplastici o da pazienti affetti da LMA
secondarie a MDS o altra sindrome mieloproliferativa cronica. Inoltre, studi di GEP saranno eseguiti anche
allo scopo di confrontare il profilo genico indotto su modelli cellulari diversi, incluso cellule di LMA e/o di
linfoma, da farmaci ipometilanti come la DAC.
Progetto: “OMERO (Oncotipo Mammario HER2 Overesprimente): studio sui carcinomi mammari HER2
positivi. Indirizzato alla impostazione di un percorso diagnostico terapeutico specifico per questo tipo di
tumore”.
Responsabili: A. Gloghini, A. Veronesi
•
•
CD contenente corso interattivo di formazione “Ottimizzazione delle tecniche per la determinazione
dello stato di HER2”.
D’intesa con il Leader del progetto, la presidenza di ACC ha promosso la produzione di un filmato
promozionale con finalità anche divulgative per gli addetti ai lavori. Tale filmato ha passato in rassegna
il gold standard delle varie procedure previste nel workflow. Al CRO di Aviano è stata assegnata la
presentazione della CISH (chromogenic in situ hybridization) per HER2 data l’esperienza già maturata
presso la struttura di “Immunoistochimica Diagnostica e Patologia Molecolare” di cui sono responsabile.
La registrazione del filmato è avvenuta a Roma presso l’Istituto Regina Elena (IRE) il 2-3 maggio.
E’ stato inoltre prodotto e trasmesso alla ditta che cura la produzione del CD tutto il materiale
comprendente le slides, le immagini, il testo di commento al video per lo speaker, le referenze ed il test
di valutazione a completamento del corso. Il CD è stato infine rivisto e controllato ed attualmente è in
fase di duplicazione.
Studio TESEO che incrocia OMERO (controllo di qualità per HER2)
In occasione dell’Investigators meeting di febbraio è stato concordato di intrapprendere uno studio di
controllo di qualità del progetto OMERO tramite la rete TESEO. A questo scopo sono stati selezionati
12 casi (3 per ogni score) da 10 centri che hanno partecipato allo studio. I preparati immunocolorati
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per HER2 dei casi selezionati sono stati trasmessi al Leader del progetto, che a sua volta li ha trasmessi
al leader del progetto TESEO (prof. A. Carbone) che ha provveduto a far digitalizzare i preparati e a
rendere disponibili sul server del CBIM i preparati virtuali.
L’impegno di questa Unità Operativa è stato, oltre a quello di inviare i casi richiesti, di valutare ed
attribuire uno score (0-3) ai casi analizzando i preparati virtuali senza conoscenza degli score originali.
I risultati della valutazione mediante telepatologia sono stati trasmessi. E’ in corso l’elaborazione delle
risposte ottenute dai 5 gruppi appartenenti al progetto TESEO che hanno eseguito la valutazione dei casi
e l’analisi del livello di concordanza/discordanza con gli score originali.
Produzione scientifica
E’ in corso di sottomissione un abstract (“HER2-positive breast carcinomas today”) per ASCO 2006.
Missioni
Sono state effettuate alcune missioni per incontri del gruppo. È in programma il meeting di chiusura del progetto.
Il progetto ha concluso la sua attività e le future applicazioni rientreranno nel progetto TESEO.
Progetto: “GIOTTO (GIST Optimal Treatment and Therapy Outcome): studio osservazionale multicentrico
sui GIST in tutte le fasi di malattia”.
Responsabile: S. Frustaci
I tumori stromali gastroenterici (GIST) sono tumori mesenchimali tipicamente a partenza dal tratto
gastroenterico. Sono tumori rari, sui quali negli ultimi tempi si è concentrato un grande interesse, soprattutto
per la disponibilità di una delle prime terapie molecolari mirate in oncologia, Imatinib mesilato. Peraltro,
la loro incidenza si sta rivelando superiore a quanto ritenuto in precedenza, pur rimanendo nel range delle
neoplasie rare. Anche la loro configurazione istogenetica, e più generalmente biologica, è stata ridefinita
negli ultimi anni, e proprio la disponibilità della terapia molecolare mirata ha costituito un ulteriore fattore di
accelerazione per l’acquisizione di nuove conoscenze. La stessa storia naturale dei GIST è stata definitivamente
compresa solo recentemente, rispetto in particolare ai leiomiosarcomi ed agli altri sarcomi addominali. La
difformità istogenetica tra queste neoplasie mesenchimali e i GIST è sostanzialmente una nozione della fine
degli anni ’90. Peraltro, la prognosi dei vari sottogruppi in cui la popolazione dei pazienti con GIST può essere
suddivisa è ad oggi controversa, come dimostrato da uno studio epidemiologico recente. E’ altresì chiaro che
il trasferimento nella pratica clinica di conoscenze in così rapida evoluzione può rappresentare un problema,
tanto più in neoplasie a bassa incidenza. Ad esempio, la malattia è probabilmente sottodiagnosticata ancor
oggi. In sostanza, i GIST rappresentano oggi una neoplasia più frequente di quanto già ritenuto, anche se
rara, di grande interesse biologico per le implicazioni terapeutiche correlate, poco nota nella prognosi, e con
verosimili, importanti problemi per quanto riguarda il trasferimento delle conoscenze nella pratica clinica.
Contrariamente a quanto si potrebbe ritenere, è dunque chiaro che vi sono molti problemi aperti, tutt’altro che
limitati alla terapia molecolare mirata. Questi problemi vanno dalla biologia all’istopatologia, dalla diagnosi
alla terapia, dall’epidemiologia al trasferimento della conoscenza nella pratica medica.
Questo progetto è dunque inteso come un progetto globale incentrato su una malattia, i GIST, finalizzato
all’osservazione dell’esistente, e della sua continua trasformazione, ma inteso nel contempo anche a modificare
l’esistente facilitando la ricerca traslazionale e clinica e supportando il trasferimento dell’evidenza nella pratica
clinica.
Obiettivi
Questo progetto comprende:
1. uno studio “osservazionale” multicentrico sui GIST in tutte le fasi di malattia (GIOTTO: GIST Optimal
Treatment and Therapy Outcome);
2. un programma finalizzato a fornire servizi educazionali per il medico, di teleconsultazione e di
collaborazione clinica a distanza per il medico e le strutture sanitarie, di informazione per il cittadino;
3. una registrazione di casi potenzialmente utile dal punto di vista epidemiologico, della costituzione di
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banche virtuali di materiale biologico, di ricostruzione dei percorsi assistenziali dei pazienti e della
valutazione di costo/efficacia dell’assistenza.
Modalità di effettuazione
1. Lo studio osservazionale sarà inteso come uno studio autonomo, secondo un protocollo che verrà
sottoposto ai Comitati Etici dei centri partecipanti. Si ritiene che questi ultimi debbano coincidere con
diverse decine di centri italiani di oncologia medica, verosimilmente da 50 a 100.
2. Verrà predisposta una parte educazionale per gli operatori sanitari e una parte informativa per il cittadino
attraverso il sito Web di Alleanza Contro il Cancro. Questa parte sarà collegata al capitolo sui GIST
del progetto START, già veicolato da Alleanza Contro il Cancro. Per i servizi di teleconsultazione e di
collaborazione clinica a distanza, verrà utilizzata la Rete Tumori Rari, anch’essa già veicolata da Alleanza
Contro il Cancro. La formazione patologica a distanza e l’attività di teleconsultazione patologica saranno
collegate al progetto di telepatologia aperto attualmente in seno ad Alleanza Contro il Cancro, TESEO
– Telepatologia, ed al progetto INTUIT coordinato da Novartis Farma Italia. Il riferimento dei pazienti
verso gli studi clinici sarà effettuato in collaborazione con l’Italian Sarcoma Group, che coordina gli
studi sui GIST attualmente aperti al reclutamento in Italia.
3. La registrazione prospettica dei casi nello studio osservazionale sarà collegata all’allestimento di banche
dati virtuali in seno ad Alleanza Contro il Cancro sulla disponibilità di materiale biologico e alla raccolta
di dati utili per analisi di economia sanitaria da pianificare ad hoc.
Organizzazione
Il progetto sarà attivato nell’ambito di Alleanza Contro il Cancro. Il capofila del progetto è l’Istituto Nazionale
Tumori di Milano. Verrà costituito un Team di progetto, con la partecipazione di un rappresentante per ogni
IRCCS. Il Team di progetto potrà coinvolgere per cooptazione singoli esperti ad hoc.
Verrà costituito uno Steering Committee, con la partecipazione di due rappresentanti di Alleanza Contro il
Cancro, due rappresentanti dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), un rappresentante
dell’Italian Sarcoma Group, due rappresentanti di Novartis Farma Italia, uno Statistico, un Epidemiologo
clinico, il Coordinatore del Comitato Tecnico di Alleanza Contro il Cancro, il Coordinatore del progetto.
Lo studio osservazionale sarà sponsorizzato da Novartis Farma Italia, che ne supporterà economicamente
l’effettuazione.
Novartis Farma Italia supporterà finanziariamente questo progetto, attraverso accordi ad hoc con i singoli
IRCCS partecipanti.
Progetto: “Network virtuale per una Bio Banca Oncologica nazionale”.
Responsabile: A. Gloghini
Breve sintesi delle conoscenze già disponibili sull’argomento
Vari fattori contribuiscono a rendere il problema della disponibilità di Bio-Banche di tessuti umani opportuni
ed urgenti. Negli ultimi anni si è assistito ad una progressiva riduzione di linee cellulari ed animali per lo
studio di problematiche oncologiche, avendo dimostrato questi modelli chiari limiti in termini di trasferibilità
e significato dei risultati successivamente nei modelli umani. D’altra parte, negli ultimi tempi si è assistito ad
un notevole sviluppo delle conoscenze in conseguenza dell’impatto delle nuove tecnologie di caratterizzazione
molecolare.
Lo sviluppo di tecnologie di analisi sempre più sensibili e sofisticate ( genetica, profili, funzionalità, ecc.) ha
richiesto la disponibilità di materiale biologico raccolto e trattato secondo tecniche standardizzate sempre più
definite ed affidabili.
Tutte queste indicazioni hanno indotto a realizzare Bio-Banche di tessuti umani allo scopo di facilitare la
traslazione di informazioni biologiche alla pratica clinica, di permettere la pronta risposta a quesiti sperimentali
di potenziale valenza e di garantire la qualità e la quantità di tessuti disponibili per dette pratiche.
Lo sviluppo di detta filosofia, ha comportato la nascita di banche di tessuti anche nel settore oncologico sia in
singole nazioni che in dimensioni sovranazionali.
Fra le principali iniziative di questo genere si annoverano le esperienze spagnole (CNIO-Madrid) americane
(NCI www.cancerdiagnosis.nci.nih.gov ) e quelle europee (TUBAFROST www.tubafrost.org).
Queste banche risultano organizzate di volta in volta secondo diversi criteri quali per tipologia: tumorale
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(Mayo Clinic Prostate SPORE), familiarità (Philadelphia Family Breast Cancer Registry), problematiche
scientifiche (Early Detection Research Network - EDRN), modalità di gestione privata o pubblica (governativa,
accademica, industriale).
Essenzialmente i modelli di Bio-Banche proposti sono di tre tipi:
1) reclutamento decentralizzato e stoccaggio con management dei dati biologici informatizzati da un unico
centro;
2) reclutamento decentralizzato con stoccaggio centralizzato e management dei dati biologici informatizzati
da un unico centro;
3) reclutamento, stoccaggio e informatizzazione centralizzati.
La ricerca laboratoristica oncologica in Italia fa riferimento in maniera importante alle attività che i sette IRCCS
oncologici vanno svolgendo. Nonostante gli sforzi di coordinamento e le nuove modalità di finanziamento
implementate dal Ministero della Sanità, le attività sperimentali risultano ancora largamente improntate agli
interessi di questo o quel ricercatore o alle disponibilità di materiali biologici idonei quali-quantitativi alla
verifica delle varie ipotesi scientifiche.
Gli esempi di banche nazionali e sovranazionali già riferiti hanno risposto anche in maniera importante a
quest’ultima problematica, fornendo l’occasione ai vari ricercatori di programmi comuni di gestione dei
campioni biologici contenuti nelle Bio-Banche.
Obiettivo principale (ed eventuali obiettivi secondari) del progetto
Il recente notevole impulso nel settore della ricerca laboratoristica oncologica ha evidenziato l’urgenza e la
necessità di poter disporre di materiali biologici umani idonei all’effettuazione di analisi laboratoristiche
estremamente sensibili e sufficienti, dal punto di vista quali-quantitativo, a consentire la pronta verifica delle
sempre più numerose ipotesi biologiche sperimentali di potenziale valenza traslazionale .
Il seguente progetto intende realizzare una Bio-Banca inter-istituzionale secondo l’idea di una banca virtuale
condotta e gestita secondo standard quali-quantitativi ottimali.
In particolare, il presente programma di ricerca mira a :
•
sviluppare un software gestionale della Bio-Banca comune o comunque interfacciabile coni sistemi
gestionali attualmente attivi nei 7 IRCCS Oncologici italiani;
•
sviluppare ed adottare in comune, procedure operative standardizzate per la manipolazione e conservazione
dei materiali biologici comuni a i 7 IRCCS partecipanti alla costituenda Bio-Banca Oncologica;
•
impostare percorsi e regole gestionali condivisi fra le 7 Bio-Banche degli IRCCS Oncologici;
•
Obiettivo secondario è lo sviluppo, all’interno dell’IRCCS Oncologico di Bari, di un sistema di
biorepositories, relativo software gestionale ed interfaccia con il sistema informatizzato dell’intero
Istituto. Tale sistema sarà poi validato per essere eventualmente adottato in ambito ACC come modello
di bio-banca istituzionale da interfacciare con il network di cui sopra.
Metodologia
Fase 1. Indagine conoscitiva.
I referenti ufficialmente individuati dei 7 IRCCS oncologici collaboreranno alla raccolta di informazioni
sull’attuale stato dei bio-repositories nei 7 istituti. Questa fase si concluderà con la stesura di un quadro sinottico
che descriverà software, tipi di materiali biologici e tecnologie del freddo utilizzate.
Fase 2. Realizzazione di una piattaforma nazionale per la realizzazione di una bio-banca oncologica. Questa
problematica riguarderà essenzialmente 3 aree di attività:
•
sviluppo ingegneristico del Tumor Bank Network con progettazione, implementazione e diffusione di
una struttura informatica per la conservazione, elaborazione, e condivisione dati. Detta attività avverrà
per sforzo congiunto di rappresentanti clinici ed informatici dei 7IRCCS in collaborazione con una
software house esterna. La progettazione riguarderà l’interfacciamento delle realtà esistenti senza avere
la prerogativa di omologare le tipologie delle diverse bio-banche attualmente in uso.
•
realizzazione di apposito software con database locali, network interconnection, differenti livelli di
accesso multiclient. Il trasferimento delle informazioni avverrà automaticamente e in tempo reale,
tramite master server. Importante sottolineare che il software sarà conforme alla legislazione vigente
sulla privacy, per quanto concerne il trattamento dei dati personali riferiti ai campioni e alla trasmissione
degli stessi.
•
lo sviluppo di POS per la manipolazione e crioconservazione di materiali biologici riguarderà i sette
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IRCCS anche se in maniera differenziata per due singoli aspetti: a) crioconservazione di materiali
biologici non trattati a cui collaboreranno tutti i rappresentanti (tempi e modalità di campionamento,
conservazione,...); b) standardizzazione procedure di estrazione di RNA, analisi quantitativa e qualitativa
dell’RNA estratto, metodologie per la retrotrascrizione di cDNA tramite fasi di amplificazione lineare e
procedure di ibridizzazione di GeneChip Affymetrix.
Fase 3. Realizzazione di un prototipo di un sistema di bio-repositories.
Le attività inerenti questa problematica saranno svolte nell’IRCCS di Bari in collaborazione con l’Angelantoni
SpA e metterà in relazione il gruppo di lavoro per la bio-banca interdipartimentale dell’Istituto con ingegneri
dell’Angelantoni. Alla progettazione del software seguirà l’interfacciamento con le attrezzature del freddo
dello IOB e la validazione dell’intero sistema nella pratica clinico-laboratoristica routinaria per un trimestre.
E’ stato eseguito un survey sullo stato attuale delle banche di tessuti congelati presenti negli IRCCS oncologici.
Questa Unità Operativa ha elaborato un documento in cui sono dettagliati i protocolli di congelamento, di
stoccaggio e di raccolta delle informazioni in atto presso l’Anatomia Patologica del C.R.O.
In una recente riunione sono stati meglio definiti gli ambiti di intervento del progetto. In particolare, sono stati
definiti gli obiettivi principali da perseguire e cioè:
1. Definizioni di un protocollo comune per il congelamento e stoccaggio dei tessuti.
2. È stata posta enfasi sulla necessità di introdurre un consenso informato da sottoporre preliminarmente al
paziente per il trattamento a fini scientifici del tessuto (al temine dell’iter diagnostico).
3. Test di un programma WEB based in cui inserire un data set minimo di informazioni correlate ai tessuti.
Dato che il mantenimento di una banca tessuti, anche se virtuale, impiega notevoli risorse sia umane che
logistiche è stata inoltrata richiesta ad ACC di inserire questo progetto nell’ambito dei progetti finanziati.
Continuare il lavoro intrapreso in una vera ottica di collaborazione di rete fra IRCCS. Tale progetto riveste all’interno
del nostro Istituto un importanza strategica in vista di una razionalizzazione delle risorse per la ricerca.
CORE FACILITY 1 (CF1) “FARMACOGENOMICA E PROTEOMICA TUMORALE” DEL
CENTRO DI BIOMEDICINA MOLECOLARE (CBM)
Referente per la Direzione Scientifica: prof. A. Colombatti
La ricerca biomedica, per l’uso che attualmente richiede di tecnologia avanzata, necessita di grandi investimenti
e ampie collaborazioni interistituzionali. Per ogni centro di ricerca, dunque, la via obbligata da percorrere è
quella della partnership con altri centri sia nazionali sia internazionali. In accordo a questa necessità, il Centro
di Riferimento Oncologico di Aviano (CRO) ha avviato un Accordo con gli altri Enti di Ricerca internazionali
e nazionali del Sistema Trieste e del Friuli Venezia Giulia.
Il laboratorio definito “Core facility1-Farmacogenomica e proteomica tumorale” (CF1), parte integrante dei
laboratori di biomedicina oncologica molecolare del Centro di Riferimento Oncologico è stato reso possibile
grazie al contributo del CBM (Centro di Biomedicina Molecolare). Il Consorzio per il CBM - CBM S.c.r.l.,
con sede a Basovizza (TS) presso l’AREA Science Park-, è un consorzio pubblico-privato. Il pubblico è
rappresentato da AREA e dal CRO di Aviano, dal Burlo Garofolo, dalle Università di Trieste ed Udine, dalla
SISSA. Il privato è rappresentato da Bracco Imaging, Eurospital, Italtbs, Laboratori Diaco, Transactiva e altri.
Il CBM si propone quale società di servizi e centro di ricerca innovativa, promuovendo specificamente il
trasferimento tecnologico per lo sviluppo economico, collegando enti di ricerca, aziende, istituzioni di governo,
agenzie di sviluppo, enti finanziatori e strutture di servizio. Le aree tematiche di prioritario interesse del CBM
sono Oncologia, Neuroscienze, Medicina Rigenerativa, Epatologia, Cardiologia Vascolare, Terapie Cellulari.
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La “mission” della CF1 del CRO è di monitorare e personalizzare le terapie farmacologiche nel paziente
oncologico mediante analisi farmacogenetiche/genomiche, farmacocinetiche e di Therapeutics Drug
Monitoring. A seconda delle caratteristiche genetiche di ognuno la variabilità della risposta ai farmaci è
tale per cui alcuni pazienti oncologici possono incorrere in tossicità molto gravi a seguito dei trattamenti.
Identificarli preventivamente risulta molto utile per evitare o ridurre la tossicità senza pregiudicare l’efficacia
dei trattamenti. Poiché la gran parte dei bersagli dei farmaci sono proteine, vi è un forte incentivo ad applicare
la proteomica come un approccio complementare alla farmaco-genomica per identificare marcatori tumorali
utili nella diagnostica e nella terapia.
Serum proteomics
Il CRO sta gia conducendo inoltre studi applicativi di sieroproteomica a livello mono- e multi-istituzionale
nell’ambito di un programma Italia-USA di Farmacogenomica Oncologica (Oncoproteomics for early diagnosis
and targeted therapy of cancer) per valicare le tecniche proteomiche e scambio di personale.
Gli argomenti di interesse includono ma non sono limitati a:
Determinare la variazioni genotipiche in enzimi coinvolti nell’attività dei farmaci
Determinare i parametri farmacocinetici e farmacodinamici in terapie standard ed innovative
Identificare il pattern di espressione proteica in tumori umani/murini
Identificare il pattern di espressione proteica in modelli cellulari umani/murini
Identificare associazioni funzionali tra proteine
Identificare il pattern proteico di agenti infettivi correlati ai tumori
La CF1 sarà integrata con le altre strutture del CBM. I servizi forniti saranno rivolti a utenti selezionati, soci
del CBM e committenza esterna. Quest’ultima è rappresentata dal Sistema Sanitario Regionale, enti di ricerca,
privati, aziende private operanti nel settore farmaceutico interessate allo sviluppo preclinico e clinico di nuovi
farmaci, di nuove combinazioni chemioterapiche o di nuove formulazioni ed alla analisi proteomica con lo
scopo di identificare profili di espressione differenziale delle proteine per una medicina personalizzata.
Strumenti disponibili:
MALDI-TOF Voyager DE-PRO Applera spettrometro di massa; stazione per 2D gel e PDQuest software;
sistema Typhoon per l’analisi di immagini ad alta sensibilità di gel fluorescenti; sistema per la raccolta ed
il processamento di spot proteici da gel; spettrometro Q-Trap Applera; tre micro HPLC, un nano HPLC;
sequenziatore (pyrosequencing).
ACCORDO PER IL COORDINAMENTO DEI CENTRI DI RICERCA NAZIONALI E
INTERNAZIONALI PRESENTI A TRIESTE E NEL FRIULI VENEZIA GIULIA (CER)
Le finalità del CER sono il rafforzamento e l’integrazione della capacità di azione dei Centri di ricerca presenti
nella Regione Friuli Venezia Giulia, promuovendo maggiori sinergie tra gli stessi, aumentando il loro contributo
allo sviluppo ed alla diffusione della scienza e della tecnologia, anche in considerazione della necessità di
sostegno verso i paesi meno sviluppati.
Nel corso del 2005 il CRO di Aviano ha aderito al Manifesto “Talents”, che mira al miglioramento della
circolarità della conoscenza e della tecnologia a beneficio dell’intero sistema regionale, concretamente orientato
alla costituzione di una rete regionale dell’innovazione basata sulla collaborazione tra il mondo della ricerca e
quello industriale.
Il CRO di Aviano ha aderito, inoltre, alla Carta Europea dei ricercatori, recentemente adottata dalla Commissione
Europea.
31
PROGETTO INTERREG III ITALIA – AUSTRIA
Con Deliberazione della Giunta Regionale n°2576 del 29.8.2003 è stato approvato il progetto “Collaborazione
internazionale per la cura del malato” chiamato “Programma di iniziativa comunitaria INTERREG IIIA ItaliaAustria”.
Il programma INTERREG III è una iniziativa della Commissione Europea per la promozione delle zone di
confine e per il potenziamento della collaborazione all’interno dell’Europa e segue più indirizzi.
L’Obiettivo generale dell’iniziativa è quello di assicurare che i confini nazionali non costituiscano un
impedimento per lo sviluppo equilibrato e per l’integrazione dello spazio europeo. Scopo del progetto è la
riduzione dei problemi esistenti nell’assistenza ai pazienti delle regioni confinanti al fine di ottenere una
migliore collaborazione interregionale e con ciò un potenziamento produttivistico e la garanzia delle istituzioni
sanitarie regionali coerentemente alla linea direttrice del programma INTERREG III dell’Unione Europea.
Il programma è gestito da un Gruppo di gestione di cui fa parte il Direttore Scientifico del CRO di Aviano, ed
è costituito da Gruppi di lavoro, tra i quali citiamo:
•
Gruppo di lavoro “Linfologia”, referenti per il CRO L. De Marco e M. Mazzucato
•
Gruppo di Lavoro “Analisi stato reale”, referente per il CRO E. Greatti
•
Gruppo di Lavoro “Orientamento al paziente e comunicazione”, referente per il CRO R. Biancat
ASSOCIAZIONE PER L’APPLICAZIONE DELLE BIOTECNOLOGIE IN ONCOLOGIA (ABO)
La Associazione per l’Applicazione delle Biotecnologie in Oncologia (ABO) è stata costituita nel 1997 a
Venezia con lo scopo di promuovere, senza perseguire finalità di lucro, le attività di ricerca medico-biologica,
la formazione professionale, gli scambi scientifici e culturali fra ricercatori di istituzioni italiane e straniere
più avanzate, nonchè di sviluppare programmi didattici, di informazione e di consulenza nell’ambito dello
studio e dell’applicazione delle tecnologie biomediche in oncologia. Con Deliberazione n°136 del 7 giugno
2005 questo Istituto ha stabilito un rapporto di convenzione con ABO per l’attivazione di progetti e programmi
integrati nel campo delle possibili applicazioni delle biotecnologie all’assistenza. In quest’ambito sono stati
già finanziati due progetti di ricerca, per i quali si rimanda nell’apposita sezione (Principali linee di Ricerca
corrente e finalizzata dell’Istituto).
SERVIZIO FORMAZIONE - EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
Referente: D.A.I. Nicoletta Suter
Il Servizio Formazione progetta e realizza attività di insegnamento teorico e pratico, di addestramento e di
formazione permanente in oncologia e discipline di supporto, eventualmente anche in collaborazione con
l’Università e altre Istituzioni nazionali e internazionali. Viene regolarmente svolta attività per tesi di laurea
triennale e specialistica, tesi di dottorato, di specializzazione.
Presso il Servizio Formazione lavorano un Dirigente Infermiere, due infermiere e una segretaria.
La formazione continua del personale è da sempre un’attività cardine dell’Istituto che tiene conto della
necessità di sviluppare competenze professionali, cliniche, tecniche ed organizzative adeguate al contesto
di alta specialità e a forte tecnologizzazione; inoltre è dato mandato agli IRCSS di elaborare nuovi modelli
assistenziali da trasferire alle altre strutture del SSN e questo comporta la necessità di formare gli operatori
alla cultura del cambiamento organizzativo con costante attenzione alla centralità del paziente e quindi
all’umanizzazione dei processi di cura.
Attraverso i processi formativi l’Istituto si propone di perseguire le seguenti finalità:
•
favorire la creazione di professionalità altamente qualificate e lo sviluppo di competenze volte a
soddisfare i requisiti di qualità organizzativa, professionale e percepita coinvolgendo tutto il personale
verso il raggiungimento di obiettivi aziendali e verso il miglioramento organizzativo
32
•
•
favorire lo sviluppo di conoscenze e competenze nell’ambito della ricerca oncologica
promuovere motivazione professionale e creare empowerment anche attraverso flussi informativi adeguati
sviluppando la qualità delle relazioni interne ed esterne, con gli utenti e fra gli operatori dell’Istituto
stimolare un clima organizzativo orientato al dibattito, allo sviluppo di interazioni tra ricercatori
(translazionalità), al confronto tra professionisti e alla ricerca di soluzioni creative
•
In relazione a tali obiettivi e con continuità rispetto agli anni precedenti il Servizio Formazione ha svolto una
serie di attività nei seguenti ambiti:
1. Analisi dei fabbisogni formativi ed organizzativi. Nel 2005 i fabbisogni formativi nel 2005 sono
stati analizzati attraverso un questionario autocompilato inviato a tutto il personale dell’Istituto, con un
ritorno pari al 51%. I dati raccolti sono consultabili nell’area intranet del sito dell’Istituto dedicata alla
formazione. I fabbisogni organizzativi sono stati analizzati costantemente durante l’anno, soprattutto
recependo le cogente normative e dialogando con i responsabili della gestione delle risorse umane.
2. Erogazione sistematica della formazione al personale sanitario dell’Istituto (e per alcuni eventi
anche al personale esterno), al fine di permettere l’acquisizione dei crediti previsti in considerazione
degli specifici profili e ruoli professionali; anche al personale senza obbligo di crediti è stata fatta una
offerta formativa per qualificare costantemente le varie professionalità e per favorire una integrazione
tra l’area sanitaria e l’area amministrativa. In totale sono stati realizzati 31 eventi formativi ECM a cui
hanno partecipato 1271 dipendenti e 228 esterni con obbligo di crediti e 86 dipendenti e 19 esterni senza
obbligo di crediti. Gli eventi trattavano tematiche dell’area tecnico professionale (14), organizzativo
gestionale (6), comunicativo relazionale (6) e dell’area normativa (5). Attraverso la formazione a distanza
40 operatori hanno effettuato 79 eventi formativi, acquisendo i relativi crediti. Gli eventi per operatori
senza obbligo di crediti sono stati 10 a cui hanno partecipato 191 persone. La sottostante tabella riassume
l’output della formazione in termini di crediti formativi.
Personale CRO 2005 con
obbligo di crediti
Crediti da erogare 2005
400
12.000
Crediti erogati a personale CRO
Crediti totali erogati (personale interno + esterno)
12.000 con corsi / seminari, 13.090 con corsi / seminari,
ecc.
ecc.
475 con FAD
RAPPORTO ORE DI FORMAZIONE / CREDITI ASSEGNATI
3.
4.
5.
Ore di formzione
Crediti
Rapporto
ECM nazionale
176
145
0,82
ECM regionale
308
317
1,02
Per saggiare la qualità percepita per ogni evento formativo sono stati somministrati i questionari
di gradimento del corso e di valutazione della performance dei docenti. Sono stati registrati dati
sempre positivi, nessun evento ha ottenuto valutazioni negative, nessun evento è stato “bocciato” dalla
Commissione ECM.
Circolazione e diffusione del materiale didattico utilizzato dai docenti nella formazione svolta
all’interno. A tal fine il personale del servizio in collaborazione con la Biblioteca Scientifica raccoglie il
materiale didattico che va inserito nel sito dell’istituto alla voce “letteratura grigia”, consultabile via
intranet e/o internet
Orientamento al personale per la progettazione del proprio sviluppo professionale e per la scelta delle
attività formative congruenti. Questa attività, non facilmente dimostrabile con dati quantitativi, è molto
impegnativa per il servizio e viene svolta costantemente in occasione di eventi formativi o con colloqui
individuali o di gruppo; è fondamentale che i professionisti vengano orientati alla scelta della formazione
permanente certamente accreditata ma soprattutto funzionale allo svolgimento del ruolo. Molti operatori
ormai chiedono orientamento per la prosecuzione degli studi (master, lauree specialistiche, corsi
di riqualificazione professionale) e nel 2005 è stato organizzato un corso dal titolo sull’analisi delle
competenze e lo sviluppo professionale a cui ha partecipato circa il 15% del personale con obbligo di
crediti
Sviluppo dei rapporti con le agenzie formative locali e non, in particolare con l’Università e le
Aziende Sanitarie, soprattutto per l’organizzazione e monitoraggio dei tirocini clinici ed osservazionali
33
e per la realizzazione di percorsi formativi in collaborazione con le stesse. Ad oggi in Istituto circa 85
tutor collaborano alla formazione degli studenti delle Lauree Sanitarie e all’inserimento dei neoassunti.
Per tali operatori il servizio formazione appronta ogni anno autonomamente o in collaborazione con
l’Università dei corsi di formazione alla tutorship. È stato adottato uno strumento per la valutazione
della qualità percepita da parte degli studenti per avere un feedback rispetto alla qualità del tutorato. In
qualità di Referente per i Rapporti con l’Università il dirigente del Servizio ha partecipato agli incontri
volti a favorire rapporti di collaborazione CRO – Università e ha seguito gli studenti del Master in
Management Infermieristico per le funzioni di coordinamento in qualità di tutor durante i tirocini e 3
studenti in qualità di relatore di tesi finale. Il personale del Servizio è anche docente ai corsi di Laurea
per Infermiere, ai Master dell’Area infermieristica e ai corsi per OSS.
6. Sviluppo della “rete” tra formazione e gruppi di lavoro e di progetto per un proficuo scambio in
termini di analisi di fabbisogni e progettazione di eventi e per sostenere attività di ricerca infermieristica
e/o di miglioramento delle prestazioni assistenziali. Il personale del servizio ha seguito la ricerca
infermieristica sulle “Incertezze in Oncologia”, condotta da un gruppo infermieristico dell’Oncologia
Medica A, ha coordinato le attività per il Controllo delle Lesioni da Decubito, attività per la Revisione di
Protocolli inerenti il Controllo delle Infezioni Ospedaliere; per la revisione della Cartella Infermieristica
in 3 unità operative e dato il suo contributo al progetto Ospedale senza Dolore.
7. Continua qualificazione di formatori selezionati fra il personale dipendente per lo svolgimento di
attività di docente e tutor clinico .
8. Contributo alla formazione degli OSS (operatori socio sanitari) e all’inserimento degli stessi nell’équipe
infermieristica attraverso la formazione del personale .
9. Partecipazione ad attività istituzionali: Comitato Biblioteca, Comitato di Redazione CRO News,
Comitato per il Premio Qualità Pubbliche Amministrazioni
10. Implementazione del Sistema di Gestione della Qualità, completamento del percorso per la
certificazione di qualità Iso 9001:2000, sviluppo della cultura della qualità in Istituto attraverso corsi
specifici e la formazione di circa 30 operatori che hanno acquisito la qualifica di ispettori interni
La Direzione Scientifica nel corso del 2005 ha programmato e svolto tre cicli di Seminari ECM per il personale
dell’Istituto e dei Seminari di ricerca non ECM. In campo oncologico, infatti, recenti acquisizioni in campo
diagnostico-molecolare e lo sviluppo di sofisticate tecnologie al servizio della conoscenza stanno modificando
positivamente le strategie terapeutiche nel paziente neoplastico, insieme alla puntualizzazione di percorsi
orientati alla diagnosi.
I Seminari in oncologia del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano rappresentano un momento didatticoformativo al fine di permettere un approccio multidisciplinare alla patologia neoplastica. L’obiettivo di ciascun
evento è la integrazione di conoscenze proprie di discipline differenti al fine di consolidare una strategia
multidisciplinare armonica nell’approccio alla scienza oncologica.
Il ciclo di seminari di aprile-maggio 2005 ha affrontato come argomento: “Casi clinici esemplificativi e review
della letteratura”. Il ciclo di seminari del giugno 2005 ha affrontato come argomento “La ricerca al letto del
paziente”. Il ciclo di seminari dell’ottobre/dicembre 2005 ha affrontato come argomento “Nuove prospettive
nella terapia oncologica in un IRCCS”.
I seminari hanno permesso di fare il punto sulla diagnosi e sulla terapia di patologie neoplastiche tipiche di un
IRCCS con l’applicazione di nuove metodiche che possono portare a individualizzare i processi diagnostici e
terapeutici, sulla ricerca applicata alla clinica e sulle recenti acquisizioni nella terapia oncologica. La ricerca
affidata agli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, IRCCS, del Servizio Sanitario Nazionale, ha
la precisa peculiarità di essere una ricerca clinica e traslazionale che ha come riferimento precipuo il paziente
e la complessità biologica legata allo sviluppo della malattia. In campo oncologico, fattori importanti di
questo processo di ricerca traslazionale sono nuove conoscenze sulle caratteristiche genetiche influenti sulla
patogenesi del tumore e sull’esito della terapia, recenti acquisizioni in campo diagnostico-molecolare e
sviluppo di sofisticate tecnologie al servizio della conoscenza. Tutto questo sta modificando positivamente le
strategie terapeutiche nel paziente neoplastico, insieme alla puntualizzazione di percorsi orientati alla diagnosi
precoce.
34
È una delle Commissioni istituzionali ed ha il compito di predisporre il programma di aggiornamento
obbligatorio sia intra che extramurale del personale strutturato dell’Istituto. Più specificamente la Commissione
valuta le proposte presentate dai Direttori dei Dipartimenti relative al personale loro afferente sia in relazione
alle finalità specifiche delle singole U.O. che in senso generale monitorando globalmente anche dal punto di
vista numerico la partecipazione di personale ad uno stesso convegno.
La Direzione Scientifica, la Direzione Sanitaria e la Direzione Amministrativa hanno a disposizione delle
quote assegnate per provvedere a quanto di loro competenza specifica e più precisamente:
•
•
•
La Direzione Scientifica, oltre a programmare iniziative per il proprio personale, predispone l’attività
scientifico-seminariale relativa alla ricerca pre-clinica e clinica rivolta prevalentemente al personale
laureato.
La Direzione Sanitaria, oltre a programmare iniziative per il proprio personale, provvede a formare il
personale del comparto (Infermieri, OTA ecc.) su temi attinenti l’attività sanitaria sia per migliorare e
rendere più efficienti i servizi che in termini di qualità tenendo conto anche degli obiettivi regionali.
La Direzione Amministrativa predispone il programma per attività di formazione rivolte al miglioramento
ed all’efficienza delle procedure amministrative nonchè di informazione ed apprendimento delle novità
legislative in materia.
Composizione:
Dott. Paolo De Paoli
Direttore Scientifico - Presidente
Dr. Filiberto Iezzi
delegato dal Direttore Amministrativo
Dott. Giovanni Del Ben
Direttore Sanitario
Dott.ssa Ivana Truccolo
rappresentante UIL
Dott. Luigi De Marco
rappresentante ANPO
Dott. Mario Mazzucato
rappresentante CTS
Dott. Sandro Morassut
rappresentante CTS
Sig.ra Maria Teresa Candido
rappresentante CGIL
Sig. Valerio Mattiuzzi
rappresentante CISL
Sig.ra Nicoletta Suter
osservatore esterno - referente per la Formazione
Dott. Giuseppe Toffoli
rappresentante ANAAO
La Commissione inoltre ha predisposto un Gruppo di lavoro, coordinato dal Direttore Scientifico, e costituito da
alcuni Dirigenti dell’Istituto appartenenti alle diverse aree clinico-scientifiche dell’Istituto, che si occupa della
programmazione e strutturazione degli eventi formativi ECM, che vedono l’Istituto come “provider”. Detti
eventi formativi trattano temi più generali, quali l’oncologia, le professioni sanitarie, la qualità dei servizi, il
disagio in oncologia, l’appropriatezza dei ricoveri, la metodologia della ricerca, che sono rivolti a diverse figure
professionali, o temi più specifici come la qualità nei laboratori, il ruolo dell’Infermiere, la comunicazione con
il malato oncologico, ecc.
Compito del Gruppo è programmare e scegliere gli eventi e i temi trattati nel corso dell’anno in modo tale da
fornire a ogni categoria o a più categorie contemporaneamente una adeguata formazione per rimanere al passo
con i continui progressi della ricerca e per affrontare temi di particolare interesse per migliorare la qualità delle
prestazioni e dei servizi.
35
RAPPORTI CON L’UNIVERSITÀ
UNIVERSITÀ DI UDINE
A. Colombatti
Professore Associato di Immunopatologia, Università degli Studi di Udine.
Insegnamenti presso la Scuola di Specializzazione in Oncologia dell’Università di Udine – Anno Accademico
2005-2006
Contratti di insegnamento sostitutivi
A. Carbone
Diagnostica istocitopatologica
M. Cimitan
Radiobiologia
L. De Marco
Patologia clinica applicata
P. De Paoli
Microbiologia e microbiologia clinica
S. Morassut
Radiologia
U. Tirelli
Radioterapia oncologica
M.G. Trovò
Radioterapia
A. Veronesi
Oncologia medica
Contratti di insegnamento integrativi
A. De Paoli
Radioterapia intraoperatoria – contratto nell’insegnamento di Radioterapia
V. Gattei
Biotecnologie in emato-oncologia – contratto nell’insegnamento di Metodologie
molecolari in patologia clinica
M. Roncadin
Stadiazione e fattori prognostici nei tumori cerebrali – contratto nell’insegnamento
di Radioterapia Oncologica
G. Toffoli
Patologia molecolare dei linfomi – contratto nell’insegnamento di Patologia
molecolare diagnostica
E. Vaccher
La chemioterapia nella patologia oncologica genito-urinaria – contratto
nell’insegnamento di Urologia
A. Viel
Determinazione del rischio genetico di cancro – contratto nell’insegnamento di
Metodologie molecolari in patologia clinica
Altri insegnamenti
M.A. Annunziata
R. Cannizzaro
P. De Paoli
V. De Re
Professore a contratto per l’insegnamento di “Aspetti psicologici di disabilità
conseguenti a patologie oncologiche” presso il corso di laurea in Fisioterapia, Facoltà
di Medicina e Chirurgia dell’Università di Udine.
Docente per affidamento dell’insegnamento di “Correlazioni oncologiche” della
Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia dell’Università di Udine.
Titolare dell’insegnamento di Microbiologia presso il Corso di laurea breve per
Tecnici di Laboratorio, Università di Udine.
Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia
dell’Università di Udine.
Insegnamenti presso il Corso di Laurea in Infermieristica dell’Università di Udine, sedi di Udine e
Pordenone – Anno Accademico 2004-2005
A. Colombatti
M.A. Annunziata
36
Presidente
Psicologia Clinica-C.I. Infermieristica clinica e scienze umane in area medica e
chirurgica;
Aspetti psicologici di disabilità conseguenti a patologie oncologiche C.I. Riabilitazione
delle disabilità viscerali e delle disabilità speciali.
G. Basaglia
V. Canzonieri
G. Del Ben
L. Del Pup
F. Fabiani V. Gattei S. Massarut
J. Polesel
N. Suter
A. Zucchetto
Microbiologia e microbiologia clinica C.I. fondamenti di fisiopatologia e metodologia
per l’infermieristica;
Microbiologia generale C.I. microbiologia, immunologia e flogosi.
Anatomia Patologica C.I. Fondamenti di fisiopatologia e metodologia per
l’infermieristica.
Medicina legale C.I. Fondamenti di etica e responsabilità professionale.
Ginecologia C.I. Infermieristica clinica e scienze umane in area chirurgica.
Anestesia e terapia del dolore C.I. Infermieristica clinica e scienze umane in area
chirurgica.
Oncologia medica C.I. Infermieristica clinica e scienze umane in area medica.
Anatomia C.I.. Basi morfologiche e funzionali dell’uomo
Statistica medica C.I. Fondamenti della disciplina infermieristica e metodologia
della ricerca.
Etica e deontologia professionale C.I. Fondamenti di etica e responsabilità
professionale.
Igiene generale e applicata C.I. Fondamenti della disciplina infermieristica e
metodologia della ricerca.
UNIVERSITÀ DI TRIESTE
G. Baldassarre
G. Toffoli
Professore a contratto, Laurea specialistica in Biotecnologie Mediche, Facoltà di
Medicina e Chirurgia, Università di Trieste
Insegnamento di “Farmacologia oncologica” per la Facoltà di Medicina e Chirurgia
dell’Università degli Studi di Trieste.
ALTRE UNIVERSITÀ
E’ in atto una convenzione tra questo Istituto e l’Università degli Studi di Catania per lo svolgimento dell’attività
didattica e pratica per gli specializzandi iscritti alla Scuola di Specializzazione in Oncologia
Insegnamenti presso il Dottorato di Ricerca in Oncologia
V. De Re
R. Maestro R. Cannizzaro
R. Dolcetti
Dottorato di Ricerca in Oncologia XXII Ciclo.
Dottorato di Ricerca in Oncologia XXII Ciclo.
Docente per affidamento per l’insegnamento di “Gastroenterologia Oncologica”
della Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia dell’Università degli Studi di
Parma.
Professore a contratto per l’insegnamento del corso di “Patologia Molecolare” per la
Scuola di Specializzazione in Oncologia dell’Università di Ferrara.
Insegnamenti presso altre Università
A. Colombatti
Insegnamento di “Fondamenti biologici e genetici” nel corso di laurea triennale in
“Psicologia” presso la Scuola Superiore Internazionale di Scienze della Formazioneaggregata alla Facoltà di Scienze dell’Educazione del’Università Pontificia salesiana
di Roma.
37
COLLEGAMENTI OPERATIVI CON ORGANIZZAZIONI E STRUTTURE SANITARIOSCIENTIFICHE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI
Ministero della Salute, U. Tirelli è membro della Commissione Nazionale AIDS e della Commissione
Oncologica Nazionale
Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori.
Gruppo Oncologico Cooperativo del Nord-Est, Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale (GOCNEONLUS), G. Perlin, Presidente; A. Veronesi, Segretario e Tesoriere.
Ministero degli Affari Esteri, G. Vicario consulente per il Progetto di cooperazione internazionale per
l’istituzione e l’avvio del Registro Tumori Nazionale Libanese.
Gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT), U. Tirelli, Coordinatore. Vedere sezione dedicata.
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), U. Tirelli, segretario del Consiglio Direttivo Regione
Friuli Venezia Giulia.
Gruppo ABO per l’Applicazione delle Tecnologie Biomediche in Oncologia. G. Toffoli
Società Italiana di Psico-Oncologia (SIPO), M.A. Annunziata, tesoriere del Consiglio Direttivo Nazionale e
Coordinatore del Consiglio Direttivo Regionale della Sezione Friuli Venezia Giulia.
Società Italiana di Chirurgia Oncologica (SICO), C. Rossi, componente del Consiglio Direttivo
Nazionale.
Agenzia Regionale della Sanità per il Registro Tumori, G. Vicario, responsabile del gruppo di lavoro.
Società Italiana di Cancerologia, R. Dolcetti componente del Consiglio Direttivo con funzioni di Tesoriere.
Società Italiana di Cure Palliative (SICP), R. Bortolussi, componente del Consiglio Direttivo.
Gruppo aperto di studio GAVeCeLT “Gli accessi venosi centrali a lungo termine”, M. De Cicco,
componente del Consiglio Direttivo.
Società Italiana Endoscopia Digestiva - Sezione Friuli-Venezia Giulia, R. Cannizzaro, Presidente.
Società Italiana di Gastroenterologia, R. Cannizzaro, componente della Sezione oncologica.
Associazione Italiana Gastroenterologi Ospedalieri, R. Cannizzaro, responsabile Gruppo di Studio
Oncologia.
Associazione Nazionale per la Lotta Contro l’AIDS (ANLAIDS), U. Tirelli Presidente della Sezione Friuli
Venezia Giulia.
Società Triveneta di Chirurgia, C. Rossi componente del Consiglio Direttivo.
Gruppo di Studio e Consenso “Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per i
melanomi”, C. Rossi componente.
Associazione Italiana per lo studio delle familiarità ed ereditarietà dei tumori gastroenterici (AIFEGONLUS), A. Viel, Vice-Presidente.
Società Italiana Multidisciplinare per la Prevenzione delle Infezioni nelle Organizzazioni Sanitarie
38
(SIMPIOS). P. De Paoli componente Consiglio Direttivo.
Associazione Italiana Diagnostica non Invasiva Dermatologica, M.A. Pizzichetta, Vice-Presidente.
Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale (SICPCV), F. Sopracordevole componente
del Consiglio Direttivo Nazionale.
Task Force SARS – Regione Friuli Venezia Giulia, U. Tirelli componente
Commissione Parlamentare d’Inchiesta sull’uranio impoverito, U Tirelli, consulente
National TNM Committee per l’Italia, M.G. Trovò, componente
Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO), R. Sorio membro del Consiglio Direttivo.
Numerosi sono i collegamenti operativi instaurati da ricercatori del C.R.O. di Aviano con gli altri Istituti di
Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Italiani di tipo Oncologico ed altri Istituti Scientifici, quali l’Istituto
per la Ricerca Farmacologica “Mario Negri” di Milano. In particolare, il CRO partecipa all’Italian Sarcoma
Group (ISG) (S. Frustaci, coordinatore del Comitato Oncologia Medica). Numerosi rapporti vengono anche
intrattenuti con Università Italiane, tra cui Ancona, Bologna, Firenze, Milano, Modena, Napoli, Novara,
Padova, Parma, Perugia, Piemonte Orientale-Vercelli, Pisa, Roma, Siena, Torino, Trieste, Udine, Verona.
Altri rapporti sono tenuti con l’Istituto Superiore di Sanità su settori specifici, in particolare con il Centro
Operativo AIDS, con il Gruppo di Studio della Sindrome da Stanchezza Cronica (CFS), con il Sistema
Informativo Malattie Infettive e, sempre con l’Istituto Superiore di Sanità, con il Laboratorio di Virologia, per
gli studi sulla terapia antiretrovirale.
Inoltre, sono in atto collaborazioni con l’Istituto Internazionale di Genetica e Biofisica del CNR di Napoli,
con il Centro di Biotecnologie Avanzate di Genova e con l’Ospedale di Belluno.
Il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano è componente Union International Contre le Cancer
(UICC).
Per quanto attiene alle Organizzazioni Internazionali, numerosi ricercatori del C.R.O. partecipano
attivamente a gruppi di studio, gruppi multicentrici di terapia o intrattengono relazioni su specifiche
tematiche con ricercatori di molteplici università europee e nordamericane (Columbia University, MD
Anderson Cancer Center-Houston, Vanderbilt-Ingram Cancer Center-Nashville, Roswell Park Cancer
Institute-Buffalo, Jefferson Medical College-Philadelphia, Cold Spring Harbor Laboratory-New York,
Massachussets General Hospital-Boston, The Johns Hopkins Oncology Center-Baltimora, Weill Medical
College of Cornell University, Ben Gurion University of the Negev-Israel, Università di Marburgo,
Institut Bergonié, Università di Groeningen, The Royal Marsden Hospital and the Institute of Cancer
Research, Centre Hospitalier Lyon Sud-Lione, Catholic University of Leuven-Lovanio, The Institute of
Cancer Research-Londra, The Scripps Research Institute, La Jolla).. Con la George Mason University
– Virginia (USA) esiste un accordo di convenzione ai fini della formazione avente per oggetto la medicina
molecolare e la proteomica, inserita all’interno del Programma Italia-USA dell’Istituto Superiore di Sanità
sulla sieroproteomica in oncologia.
Le principali organizzazioni internazionali con cui il C.R.O. collabora sono le seguenti:
Organization of the European Cancer Institutes (OECI). Nell’ambito di questa organizzazione è stato
costituito un gruppo europeo d’interesse economico denominato “European Economic Interest Group –
Liaison Network for Cancer (EEIG-LINC)” avente per scopo l’informazione, la ricerca, la riabilitazione
nel campo oncologico, ed in particolare l’anatomia patologica, la redazione di guidelines, la registrazione e
la valutazione dei dati, la riduzione dei costi (cost-benefit), la ricerca pre-clinica e clinica (traslazionale), la
telemedicina e la telematica, l’educazione e la comunicazione in oncologia. L’Istituto è componente fondatore
di questo gruppo.
39
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). I seguenti medici sono membri
attivi di vari gruppi cooperativi sotto l’egida dell’EORTC: U. Tirelli, M.G. Trovò, Lymphoma Cooperative
Group, Farmacokinetics and Metabolism project Group and AIDS and Tumor Study Group; M.G. Trovò,
Lymphoma Cooperative Group e Radiotherapy Cooperative Group; R. Sorio, New Drug Development Office,
Gynecological Group; R. Cannizzaro, Gastrointestinal Study Group; V. Gattei, Theme Group Molecular
Biology for Lymphomas.
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO), M.G. Trovò, componente della
Commissione Europea.
International Breast Cancer Study Group (IBCSG), A. Veronesi, componente del Foundation Council e
componente dello Scientific Committee. D. Crivellari, componente dello Scientific Committee.
European Space Agency (ESA), A. Colombatti, componente del Life Physical Sciences Advisory Committee
(LPSAC).
International Association for Research on Epstein-Barr Virus and Associated Diseases, R. Dolcetti,
componente del Consiglio Direttivo.
Connective Tissue Oncology Society, di cui il CRO è centro di consultazione.
BOARDS EDITORIALI
Fanno parte di boards editoriali i seguenti Ricercatori dell’Istituto:
M.A. Annunziata
M. De Cicco
L. Fratino
R. Maestro
M. Maio
U. Tirelli
G. Toffoli
M.G. Trovò
A. Veronesi
“Giornale Italiano di Psico-Oncologia”
“The Journal of Vascular Access”
“Cancer and Aging”
“Tumori”
“Seminars in Oncology
“Journal of Immunotherapy”
“Women’s Oncology Review”
“Journal of Translational Medicine”
“Journal of Experimental and Clinical Cancer Research”
“Supportive and Palliative Cancer Care”
“Cancer and Aging”
“Hematological Oncology”
“Journal of Chemotherapy”
“Cancer Radiothérapie”
“Radiology and Oncology”
“Supportive and Palliative Cancer Care”
ATTIVITÀ DEI COMITATI
Comitato Tecnico Scientifico
Organo consultivo del Centro di Riferimento Oncologico è il Comitato Tecnico Scientifico (CTS), la cui attività
è regolata dall’art. 10 dello Statuto del CRO.
40
Il Comitato Tecnico Scientifico del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano è così costituito:
•
Direttore Scientifico: P. De Paoli (Presidente);
•
Direttori in qualità di Membri di Diritto: E. Capra, M. Cimitan, A. Colombatti, M. De Cicco, L. De Marco,
P. De Paoli, N. Meneguzzo, S. Morassut, C. Rossi, C. Scarabelli, U. Tirelli, M.G. Trovò, A. Veronesi, R.
Lazzarini;
•
Direttore Sanitario: G. Del Ben;
•
Segretario Generale: F. Cadelli;
•
Dirigenti Medici in qualità di Membri Eletti: G. Basaglia, G. Bertola, G. Boz, D. Fantin, S. Frustaci, G.
Giorda, M. Mazzucato (Segretario), G. Toffoli, M. Spina;
•
Personale Tecnico Laureato in qualità di Membri Eletti: R. Maestro, M. Quaia (Vice-Segretario);
•
Un rappresentante del Personale Tecnico e Sanitario non Laureato in qualità di Membro Eletto: M.
Pitton;
•
Osservatori esterni: E. Campagnutta, R.. Cannizzaro, V. Canzonieri, R. Talamini
Ricordiamo brevemente, nell’ordine cronologico delle Sedute, alcuni punti presi in esame e sviluppati ed
approvati in seno alle riunioni CTS svoltesi nell’anno 2005:
•
•
•
•
Integrazione regolamento per la libera professione e regolamento concorsuale, 17.05.2005
Modifica della dotazione organica, 17.05.2005
Individuazione dei componenti delle Commissioni di concorso, 17.10 e 29.11.2005
Convenzioni con le Università, 17.05 e 17.10.2005
Il Comitato Etico del CRO di Aviano è stato istituito con Deliberazione n°676 del 8/3/1988 del Comitato di
Gestione dell’USL n°11 Pordenonese, allora competente per questo Istituto. È stato successivamente modificato
e integrato fino alla Deliberazione del Commissario Straordinario del CRO di Aviano n°593 del 24/7/1998,
emanata in attuazione del Decreto ministeriale 18/3/1998 “Linee guida di riferimento per l’istituzione e
il funzionamento dei comitati etici”. Con deliberazione Commissariale n°65 del 11/3/2005 il Comitato
Etico dell’Istituto è stato confermato ed integrato in conformità al Decreto Legislativo 211 del 245/6/2003
“Attuazione della direttiva 2001/2/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle
sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico”, risultando così composto:
Prof. Don Luciano PADOVESE
Presidente
Docente di Teologia Morale presso la Facoltà di Teologia dell’Italia
Settentrionale, Sede di Padova
Sig. Roberto BIANCAT
Esperto in materie infermieristiche – CRO Aviano
Dott. Marco CASTELLETTO
Capo-settore Medico-Legale della Azienda per i Servizi Sanitari n.6 “Friuli
Occidentale”
Dr. Giovanni DEL BEN
Direttore Sanitario - CRO Aviano
Dr. Paolo DE PAOLI
Direttore Scientifico - CRO Aviano
Prof. Maurizio D’INCALCI
Capo, Dipartimento di Oncologia, Istituto per la Ricerca Farmacologica “Mario
Negri”, Milano
Sig.ra Donata HAUSER IRNERI
Presidente AIRC - Comitato Friuli-Venezia Giulia, Trieste
Dr. Renzo LAZZARINI
Farmacista – CRO Aviano
Dott.ssa Gianna MILANO
Giornalista Scientifica
Sig. Giuseppe PERLIN
Presidente, Associazione Nazionale Guariti O Lungoviventi Oncologici
(ANGOLO)
Dr.ssa Barbara POLO-GRILLO
Esperta in materia medico-legale, Aviano
Prof.ssa Franca SOLDANO
Professore Associato di Statistica Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia,
Università di Udine
Dr. Salvatore TUMOLO
Primario Oncologo
41
Con Deliberazione Commissariale n°143 del 13/6/2005 è stato approvato il Regolamento organizzativo per
l’attività di sperimentazione clinica per conto terzi, unitamente al Regolamento di funzionamento del Comitato
Etico stesso che ha assunto il nome di “Comitato Etico Indipendente”. Secondo il predetto Regolamento le
funzioni del Comitato sono:
Espressione di parere etico obbligatorio, vincolante, sui protocolli di sperimentazione clinica che gli
•
verranno sottoposti con le procedure previste dal D.M. 18/03/1998 e della Circolare del Ministero della
Sanità n. 15 del 05.10.2000.
•
Consulenza etica per le Direzioni dell’Istituto e per chiunque, dipendente o utente dell’Istituto, lo chieda
in relazione alle funzioni istituzionali dell’Ente.
•
Azione formativa: organizzazione di iniziative atte a promuovere l’attenzione e la sensibilità degli
operatori e degli utenti in ordine agli aspetti etici connessi con le funzioni istituzionali dell’Ente.
Secondo la direttiva 2001/2/CE il Comitato Etico è un Organismo indipendente composto di personale sanitario
e non, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione
emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità dello sperimentatore, sulle
strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti della sperimentazione prima di
ottenerne il consenso informato. Il consenso informato è la decisione scritta, datata e firmata, di partecipare
ad una sperimentazione clinica presa spontaneamente, dopo essere stata debitamente informata della natura,
dell’importanza, della portata e dei rischi della sperimentazione ed avere ricevuto una documentazione
appropriata, da una persona capace di dare il proprio consenso.
Il Comitato si è fatto sempre promotore di un’attiva e propositiva interazione con i ricercatori responsabili dei
progetti per arrivare ad una miglior formulazione dei protocolli stessi ed evitare sovrapposizioni nell’ambito
della patologia neoplastica osservata dal CRO di Aviano.
La costante analisi critica dell’operato e la revisione dei protocolli presentati, nell’intero arco di attività, ha
portato ad un approfondimento etico - scientifico della tematica della sperimentazione e rappresenta un bagaglio
culturale ormai non trascurabile dell’Istituto.
2003
2004
2005
Protocolli valutati
34
32
38
Protocolli rigettati
1
3
1
Protocolli ritirati dallo sperimentatore
4
3
1
UFFICIO DI SEGRETERIA
dr. A. Veronesi
dr. R. Talamini (assistenza elaborazione dati)
Sig.ra M.E. Gislon
Il Direttore Scientifico si avvale, dal maggio 1999, della consulenza del “Comitato Interno per la Revisione
dei Protocolli”, composto di personalità interne esperte nell’ambito della ricerca clinica. Tali esperti sono: M.
Cimitan, A.M. Colussi, S. Frustaci, R. Lazzarini, M. Rupolo, R. Talamini e A. Veronesi.
Ufficio Clinical Trials
Coordinatore: A. Veronesi
I compiti tipici dell’Ufficio Studi Clinici Controllati includono: a) prima dell’attivazione di un trial, la
discussione con lo sperimentatore sugli aspetti gestionali ed organizzativi relativi alla fattibilità dello studio e
l’organizzazione delle procedure per l’avvio dello studio (domande al Comitato Etico, riunioni start-up, contatti
con lo sponsor, ecc); b) durante il trial, l’organizzazione delle procedure per il controllo di qualità, della raccolta
ed interpretazione dei dati, degli aggiornamenti periodici sui trials in corso, delle attività secondarie (gestione
farmaci, raccolta/spedizione di preparati istologici, documentazione radiologica, campioni di sangue/siero/
urine), la collaborazione alle visite di monitoraggio ed eventuali audit, i rapporti con lo sponsor ecc.; c) alla
42
chiusura del trial, l’organizzazione delle procedure per la chiusura dello studio (collaborazione alla visita di
chiusura, archiviazione appropriata della documentazione, comunicazione al Comitato Etico, ecc). Attualmente
vengono seguiti dall’Ufficio N. 47 studi clinici (Fase I = 1, Fase II = 13, Fase III = 30, Farmacocinetica = 1,
Osservazionale = 2, Raccolta sieri per proteomica = 1), per complessivi 1.850 pazienti in trattamento o followup.
ASSOCIAZIONI VOLONTARISTICHE
L’Istituto ha attivato già da anni una stretta collaborazione con numerose Associazioni di volontariato sia a
carattere nazionale che locale con reciproco beneficio.
Tra le Associazioni nazionali si ricordano: Associazione Italiana Leucemie (AIL), Associazione Nazionale
Donne Operate al Seno (ANDOS), Associazione Nazionale Guariti o Lungoviventi (ANGOLO), Associazione
Nazionale per la Lotta contro l’AIDS (ANLAIDS), Associazione Italiana per la lotta contro i Tumori (LILT).
Tra le Associazioni di volontariato locale ricordiamo: Associazione “GIULIA”, Associazione “INSIEME”,
Fondazione BIASOTTO, “VIA DI NATALE” nonchè l’attività gratuita di assistenza ai pazienti per le pratiche
previdenziali ed assicurative condotta dall’INAS.
Oltre a queste Associazioni che attuano attività quotidiane di supporto ed intrattenimento dei pazienti ricoverati
presso l’Istituto ricordiamo anche l’importante contributo delle Associazioni dei Donatori di Sangue quali:
Associazione Volontari Italiani Sangue (AVIS), Associazione Friulana Donatori di Sangue (AFDS), la Croce
Rossa Italiana, il Gruppo Autonomo Donatori di Sangue di Orsago.
Le Associazioni di volontariato con la loro costante presenza e con il loro supporto collaborano con il CRO nel
processo di umanizzazione dell’Istituto supportando varie attività di svago (teatro, musica, laboratori di attività
manuali, ...) e di supporto ai malati ed ai loro familiari durante i periodi di degenza e nei percorsi di cura.
Nel corso dell’anno il Referente di Istituto per le Associazioni di volontariato organizza periodiche riunioni con i
Presidenti delle Associazioni, per coordinare le attività quotidiane o gli spettacoli mensili, per progettare insieme
nuove iniziative, per scambiare opinioni e mettersi a confronto nell’ottica di un costante miglioramento.
Per il 2006 si prevede la pubblicazione di un periodico trimestrale di informazione dal titolo “CROnews” da
distribuire gratuitamente agli utenti dell’Istituto.
43
BIBLIOTECA SCIENTIFICA
Dirigente Amministrativo Bibiotecario:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
dr.ssa I. Truccolo
Premessa
I risultati di performance della Biblioteca Scientifica
Analisi dei dati
Osservatorio sulla Biblioteca per i Pazienti
Obiettivi per il 2006
Membership
1. Premessa
Nel 2005 è stato dato l’avvio al “percorso qualità” per la Biblioteca Scientifica e l’appuntamento annuale
della Relazione Clinico-Scientifica, oltre che un momento per fare il bilancio dell’attività dell’anno appena
trascorso, si configura come un’occasione per fare il punto sullo stato di avanzamento di tale percorso e di
ridefinizione degli obiettivi per l’anno successivo. L’approccio alla qualità adottato, dopo meditate valutazioni,
è stato quello dell’autovalutazione secondo l’approccio EFQM (European Foundation Quality Management)
come base per il miglioramento continuo. Le tappe di tale percorso, oltre al “piano di miglioramento” della
Biblioteca, elaborato in base ai punti di debolezza evidenziati nel lavoro di autovalutazione sono illustrati in
dettaglio e resi accessibili alla pagina web della Biblioteca, apposita voce di menu: Monitoraggio attività e
Percorso di qualità.
Come già lo scorso anno, si è deciso poi di presentare separatamente alcuni tra i dati piú caratteristici relativi
alla Biblioteca per i Pazienti, che è ormai diventata non solo un punto di riferimento imprescindibile per
i pazienti e i familiari dell’Istituto, ma anche un modello che si sta riproducendo in quasi tutti gli IRCCS
oncologici, in strutture di settore e non solo.
Per concludere, verranno presentati, come in passato, gli obiettivi per il 2006 – macro-obiettivi quest’anno
- nell’ottica della realizzazione e ridefinizione continua della missione e della visione della biblioteca
dell’Istituto.
2.
I Risultati di Performance della Biblioteca Scientifica 2005
a.
b.
“Risorse Informative/ Attività della Biblioteca”
“Attività progettuali della Biblioteca per il 2005/Grado di raggiungimento”
2.a) Per semplificare la lettura del presente report si è deciso di omettere la tradizionale tabella relativa a
“Risorse Informative/ Attività della Biblioteca”, che contiene indicatori di tipo quantitativo, visti nel loro trend
quinquennale, rendendola invece accessibile sempre nella pagina web, all’apposita voce di menu: Monitoraggio
attività e Percorso di qualità. In tabella sono presentati sia dati di output - prodotti e servizi erogati, a partire
dalle risorse date – sia di outcome, in senso stretto, inteso come impatto sulla comunità globale di alcune
delle iniziative della Biblioteca: in particolare vengono riportati i periodici in abbonamento (circa 2600), gli
articoli scientifici richiesti (350) e spediti (1133) ad esterni, i libri scientifici e tecnico-amministrativi (4127)
e quelli divulgativi o di svago per pazienti/familiari (4430), le banche dati (18), i corsi di formazione (2). Per
la maggior parte, descrivono dunque l’attività della biblioteca scientifica rivolta alla comunità degli specialisti
del settore, sia clinici che ricercatori, inclusi operatori sanitari, tecnico-amministrativi e studenti; i dati relativi
all’attività rivolta alla comunità “non scientifica” - Biblioteca per i Pazienti -, 2005 vs 2004, vengono invece
presentati separatamente al par. 4 della presente relazione e meglio illustrati nel documento “Osservatorio
della Biblioteca Pazienti” accessibile attraverso la pagina web dell’Istituto, all’apposita voce di menu della
Biblioteca per i Pazienti, sottovoce della Biblioteca Scientifica Le indagini della biblioteca per i pazienti. I
dati quantitativi presentati indicano una tenuta, talvolta incremento, delle attività “portanti”e dell’utilizzo delle
risorse informative.
È importante dire però, a complemento, che non trova riscontro nei dati quantitativi presentati, un’attività di
routine sempre piú importante e “pervasiva”: in gergo biblioteconomico, l’attività di “reference”, ossia quel
mix di assistenza, consulenza, insegnamento, aiuto personalizzato agli utenti nell’utilizzo di apparecchiature,
risorse informative in genere. Nelle interviste ai principali “portatori d’interesse” dell’Istituto, effettuate nella
44
primavera del 2005 nell’ambito del percorso di autovalutazione della Biblioteca, è emerso una volta di piú,
quanto tale attività sia invece ritenuta importante dagli utenti stessi, quasi, l’ “anima” della nostra biblioteca.
2.b) Accanto ai dati quantitativi si presentano altri risultati di performance relativi a obiettivi specifici
- di breve o medio termine - che ci eravamo prefissati di raggiungere o, comunque, portare avanti nel 2005.
Si potrebbero definire di Evidence Based Practice, formulati a partire da un mix di variabili opportunamente
ponderate: le esigenze degli utenti, la tecnologia presente nel mercato, la letteratura scientifica e le migliori
pratiche sull’argomento, le linee guida e gli standards. Per indicare lo stato di raggiungimento degli obiettivi
abbiamo utilizzato per tutti una scala analogica da 0 a 5 (0=obiettivo non raggiunto, 5=obiettivo raggiunto in
modo ottimale).
Alcuni obiettivi si riferiscono a particolari aspetti di attività già diventate di routine, che richiedevano un
particolare impegno circoscritto nel tempo, altri a nuovi progetti.
Obiettivi prefissati per 2005. Attività di tipo progettuale
Raggiunto: 0 a 5
1. Realizzazione dell’interfaccia web di accesso al catalogo OPAC - Online Public Access
Catalogue - dei libri scientifici della biblioteca e dei libri di svago per i pazienti
2
2. Implementazione definitiva e aggiornamento continuo dell’archivio informatizzato
“Letteratura Grigia dell’Istituto” accessibile sul sito web quale Repository di materiali del
Servzio Formazione
4
3. Realizzazione dell’interfaccia di accesso all’Archivio delle Pubblicazioni Scientifiche dello
Staff - comunicazioni a convegni e congressi pubblicate, capitoli di libro e libri inclusi - con
fulltex ( in area Intranet per motivi di copyright)
4
4. Produttività Scientifica e retribuzione di risultato: utilizzo Update software - per la
generazione automatica dell’IF normalizzato da IF grezzo delle pubblicazioni- ai fini della
gestione della retribuzione di risultato dello staff
4
5. Corsi ECM sulle risorse informative biomediche e di alfabetizzazione per tutti gli operatori
( in stretta collaborazione con il servizio Formazione dell’Istituto)
4
6. Collaborazione alla realizzazione della revisione sistematica secondo la metodologia
Cochrane sull’argomento di cui è già stato pubblicato il protocollo
4
7. Partecipazione al progetto dell’Agenzia Sanitaria Regionale FVG di condivisione delle
risorse informative – banche dati biomediche e riviste – nell’ambito del Sistema Informativo
Sanitario Regionale
5
8. Partecipazione al progetto ministeriale Bibliosan
5
9. Realizzazione di un percorso di qualità dei servizi della Biblioteca
5
3.
Analisi dei dati. Il percorso di qualità della Biblioteca
Per quanto riguarda il tema del -Percorso di qualità dei servizi della Biblioteca, effettuato secondo il modello
di autovalutazione CAF, che si può leggere in dettaglio attraverso il sito web dell’Istituto http://www.cro.it alla
pagina della Biblioteca, apposita voce di menu: Monitoraggio attività e Percorso di qualità c’è da sottolineare
l’importanza di aver intrapreso un percorso al contempo sostenibile e “contagioso”: lo dimostra il fatto che
è stato avviato un percorso di autovalutazione dell’intero Istituto secondo il modello CAF che ha portato alla
partecipazione al Premio Qualità Italia PPAA e al posizionamento fra le Amministrazioni finaliste.
Per quanto riguarda la Biblioteca, è stato redatto un Piano di Miglioramento, in base alle criticità rilevate,
le cui parole chiave sono: chiarezza nei processi, visibilità delle risorse. Per quanto riguarda l’esigenza di
migliorare il settore “monografie per gli operatori sanitari”, si è puntato a svecchiare il posseduto di libri con il
coinvolgimento dello staff, a nuovi acquisti mirati e a dare visibilità ai libri. Per quest’ultimo punto si è optato
per l’adesione a SBN, Servizio Bibliotecario Nazionale: anche il catalogo libri della biblioteca del CRO sarà
quindi accessibile tramite l’OPAC – OnLine Public Access Catalogne - di SBN.
45
4.
Progetto “Biblioteca per i Pazienti”: il Bibliobus e il Punto di Informazione Oncologica
Durante l’anno 2005, entrambe le dimensioni del progetto hanno garantito lo svolgimento delle attività definibili
“routinarie” e non, in particolare:
•
il Bibliobus si è arricchito di circa 400 volumi: con le nuove catalogazioni il patrimonio librario della
Biblioteca per i Pazienti supera oggi i 3000 testi. Anche durante il 2005 sono state mensilmente proposte
delle letture ai pazienti degenti in Istituto, recensioni prodotte dalla biblioteca, ma rese disponibili
all’utenza grazie alla collaborazione con i volontari che operano all’interno dell’Associazione Giulia;
•
il Punto di Informazione Oncologica ha soddisfatto circa 500 richieste di informazione di pazienti,
familiari o cittadini, di cui il 40% proveniente da utenti che si sono rivolti direttamente al Punto di
Informazione Oncologica; il restante 60% delle richieste sono state formulate dagli utilizzatori di
Azalea.
Nel corso dell’anno è stata resa visibile, in Azalea, la valutazione di circa 50 documenti che hanno completato
l’iter di valutazione riguardante gli aspetti di contenuto, di forma e di stile comunicativo. A questo proposito,
è stato pubblicato un articolo riguardante il lavoro di valutazione che da diverso tempo sta coinvolgendo
l’intero staff clinico-scientifico dell’Istituto, intitolato “Il parere dei pazienti circa la qualità del materiale
informativo di carattere divulgativo: un’indagine in campo oncologico”, AIDAinformazioni, anno 23,
luglio-settembre, numero 3/2005. Nel 2005, sono stati circa 250 i nuovi documenti reperiti per soddisfare le
richieste dell’utenza della Biblioteca per i Pazienti: in questo modo è stato incrementato l’insieme del materiale
informativo catalogato e recensito, da parte dello staff di progetto del CRO, in Azalea.
Le attività e l’organizzazione del servizio sono state rese visibili in contesti lontani e diversi dal CRO, in più
occasioni:
•
partecipando al convegno “Un sistema di conoscenza in oncologia a disposizione di pazienti e
cittadini” svoltosi a Roma, presso l’Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, il 16 giugno 2005, con
la presentazione, insieme alla dott.ssa Burigo dell’Azienda Sanitaria Senese, della relazione dal titolo
“Biblioteca per L’informazione in oncologia e punto di informazione oncologica: un unico modello per
realtà diverse”;
•
organizzando il corso di formazione svoltosi in ottobre presso la Biblioteca Medica dell’Arcispedale
di Reggio Emilia e tenutosi proprio ad opera dello staff della Biblioteca per i Pazienti del CRO:
“L’informazione ai pazienti e a tutta la comunita’ non scientifica: un modello di comunicazione”;
•
partecipando al convegno “Valorizzazione e validazione del sistema informativo-relazionale e benessere
globale della persona” organizzato dall’Ospedale San Bortolo di Vicenza, U.O. Ostetricia e Ginecologia
e dall’Associazione Vicentina per lo Sviluppo dell’Endoscopia Ginecologica, il 1° dicembre,
presentando le relazioni “La Biblioteca per i Pazienti: un osservatorio sul mondo dell’informazione
e della comunicazione in ambito oncologico” e “La Biblioteca per i Pazienti del CRO: le richieste di
informazione delle pazienti”.
Anche in questo caso un maggiore dettaglio delle informazioni è disponibile alla pagina web dell’Istituto,
all’apposita voce di menu della Biblioteca per i Pazienti, sottovoce della Biblioteca Scientifica http://www.cro.
it/biblioteca/bibpaz/txt_info_bibpaz.htm
Nel 2006, ci prefiggiamo di continuare a sostenere e a divulgare le attività insite nel progetto: in particolare,
l’intenzione è quella di tenere in considerazione la nuova logistica e organizzazione delle attività dell’Istituto
per operare a diffondere in modo capillare l’informazione dell’esistenza del servizio. Inoltre, è nostra volontà
continuare a curare le pubblicazioni riguardanti le esperienza di vita dei pazienti dell’Istituto e di quanti operano
al CRO per facilitare le normali attività di vita di quanti hanno necessitÀ di frequentare l’Istituto, provenendo
anche da lontano .
5.
Obiettivi di programma 2006 per la Biblioteca Scientifica
Per il 2006 si è deciso di puntare a macro-obiettivi da raggiungere:
•
implementazione progetto di miglioramento della biblioteca con particolare riferimento alla visibilità del
catalogo dei libri scientifici
•
realizzazione pubblicazioni a cura della Biblioteca per i Pazienti finalizzate sia a “dar voce” alle
testimonianze dei pazienti sia a fornire loro una guida ai servizi del territorio attorno al CRO
•
riavvio del Comitato Biblioteca, quale organo di supporto e stimolo alle iniziative della Biblioteca
46
•
•
•
•
creazione di un “Gruppo Biblioteca per i Pazienti” e realizzazione di incontri a tema
collaborazione formalizzata con la biblioteca medica di Pordenone per la riproduzione del modello
“Biblioteca per i Pazienti CRO” in altre realtà
realizzazione indagini rivolte agli studenti delle scuole medie superiori sul tema della Valutazione della
Qualità dell’informazione in Internet
partecipazione della biblioteca al processo di miglioramento della qualità dell’intera organizzazione
trasformazione progetto Azalea in Sistema per l’Informazione ai Pazienti non solo oncologici
6.
Membership Biblioteca
•
•
•
Associazione Italiana Biblioteche (AIB);
Gruppo Italiano Documentalisti Industria Farmaceutica, Ricerca Biomedica (GIDIF-RBM)
Bibliotecari Documentalisti in sanità (BDS); Gruppo Cochrane Italiano, AREAS; Società italiana
Psicooncologia (SIPO).
•
47
48
ATTIVITÀ DELLA
DIREZIONE SANITARIA
49
ATTIVITÀ GENERALE
Direttore Sanitario: dr. Giovanni Del Ben
tel. 0434 659436
e-mail: [email protected]
Personale clinico-scientifico:
Dirigenti Psicologi 1° livello
dott.ssa M.A. Annunziata, dott.ssa P. Zotti
Personale della Segreteria:
sig.ra L. Menegoz,
Operatori Tecnici per la Ricerca: sig.ra M. Canzi, sig.ra S. Cimolai, sig.ra L. Panont
IL DIRETTORE SANITARIO
L’evoluzione organizzativa dell’Istituto è progredita con l’istituzione dei dipartimenti e con la ristrutturazione
imposta dalle norme di riforma e dei contratti di lavoro.
La funzione della Direzione Sanitaria si è quindi implementata in senso aziendalistico e della gestione per
budget che ne è conseguita. Allo stesso tempo è stata mantenuta la visione dell’organizzazione come insieme
di relazioni tra persone finalizzate alla produzione di prestazioni utili alla salute delle persone, costantemente
improntate al rispetto dei valori della persona e del senso umano.
In tale contesto si inserisce l’attività di promozione e valorizzazione della sicurezza e della protezione dei
lavoratori e dei cittadini utenti nonchè, anche in cooperazione con altre strutture sanitarie, della continuità
assistenziale. La direzione sanitaria svolge attività di promozione e di coordinamento di iniziative mirate alla
valorizzazione delle risorse umane e sviluppo delle competenze dei dipendenti di tutti i ruoli.
Segreteria della Direzione Sanitaria
La segreteria collabora ed assiste il Direttore sanitario in tutte le sue attività e affianca, su mandato del Direttore,
gli altri servizi ed uffici della Direzione.
Oltre alla specifica attività svolge anche compiti di supporto amministrativo gestionale, espressamente
demandati, a favore dell’organizzazione complessiva dell’Istituto (gestione della reperibilità del personale
sanitario, gestione dei turni di guardia medica, tenuta delle pratiche amministrative del personale esposto alle
radiazioni ionizzanti, registrazione e controllo delle assenze del personale dell’area sanitaria con gestione
delle visite fiscali, gestione procedure per le autorizzazioni alla frequenza dei volontari, tirocinanti, stagisti e
rilascio dei relativi certificati, certificazioni varie riguardanti gli ammalati assistiti nell’Istituto, registrazione su
supporto informativo dei dati relativi ai progetti aziendali e regionali, gestione alloggi per personale presso la
“Casa Via di Natale”, gestione per la parte di competenza delle pratiche dell’attività libero professionale.
La segreteria ha razionalizzato e ottimizzato le funzioni ad essa assegnate perseguendo soprattutto interventi
di integrazione tra le varie componenti di Istituto.
Ufficio di organizzazione gestione valutazione attività sanitaria.
Tale ufficio nell’ambito della Direzione Sanitaria fornisce supporto alle unità operative sulla compilazione
della SDO (ai fini dell’attribuzione dei DRG con attività di verifica, aggiornamento sul sistema di pagamento),
coordina l’attività di monitoraggio e di verifica dell’appropriatezza sulle prestazioni sanitarie in regime di
degenza ordinaria e di Day Hospital, fornisce supporto alla produzione di manuali di buona prassi operativa,
supporta le altre attività operative coinvolte nella gestione delle liste di attesa, alla gestione della organizzazione
di budget e alla verifica del raggiungimento degli obiettivi sanitari d’Istituto.
50
Archivio e documentazione sanitaria
L’archivio anche per l’anno 2005 ha sviluppato le consuete funzioni collegate alla gestione della Cartella C.R.O.
(raccolta e invio ai vari reparti) con la preparazione delle nuove cartelle, loro numerazione e l’inserimento
risposte esami pazienti.
Si è provveduto a rivedere le procedure utilizzate per il rilascio della copia della documentazione sanitaria e
della cartella clinica alla luce anche della recente normativa sulla privacy.
Nel 2005 è stata elevata la richiesta di rilascio della fotocopia di cartella clinica (per un totale di n. 1.215).
I tempi di attesa per la consegna si sono ridotti (fino ad un massimo di 10 giorni) grazie all’efficienza raggiunta
e garantita dagli addetti. In casi particolari il rilascio della copia autenticata avviene nella stessa giornata o
nella giornata successiva alla richiesta.
SERVIZIO INFERMIERISTICO
Responsabile: D.A.I. R. Biancat
Il Servizio Infermieristico è una struttura organizzativa complessa dotata di autonomia tecnico-gestionale,
preposta alla erogazione delle cure infermieristiche necessarie a soddisfare i bisogni assistenziali degli utenti
dell’Istituto, attraverso un insieme di azioni coordinate.
In relazione agli obiettivi definiti dalla programmazione aziendale, il Servizio espleta le seguenti funzioni:
•
programmazione, direzione e gestione delle risorse infermieristiche, ausiliarie e igienico-alberghiere
tramite supervisione dell’attività svolta dalla ditta a gestione appaltata;
•
organizzazione delle attività di assistenza infermieristica e delle attività di supporto ad essa;
•
studio e ricerca nel campo dell’infermieristica;
•
promozione, verifica e valutazione dell’assistenza infermieristica sulla base di standard di risultato
nonchè di processo da elaborarsi e definirsi in maniera misurabile e di supporto, attraverso la diretta
collaborazione con il Servizio Formazione;
•
promozione e sviluppo dei programmi di educazione sanitaria nell’ambito di progetti multidisciplinari
nel territorio;
•
partecipazione alla elaborazione, attuazione e verifica di programmi interdisciplinari volti alla tutela e
promozione della salute.
UFFICI DI STAFF ALLA DIREZIONE SANITARIA
UFFICIO RELAZIONI CON IL PUBBLICO
Responsabile: D.A.I. R. Biancat
Presupposti normativi
L’U.R.P., istituito con decreto legislativo 3 febbraio 1993 n. 29, concernente la “Razionalizzazione
dell’organizzazione delle Amministrazioni Pubbliche e la revisione della disciplina in materia di pubblico
impiego”, rappresenta lo strumento attraverso il quale le Aziende Sanitarie ascoltano e comunicano con i loro
diversi interlocutori: all’interno i dipendenti e tutto il personale convenzionato; all’esterno i cittadini-utenti dei
Servizi, le altre Istituzioni Locali, Regionali e Nazionali, le Associazioni di Volontariato e di Tutela dei Diritti,
la Stampa e gli organi di informazione locale, e gli altri sensori presenti nel contesto sociale.
L’Ufficio Relazioni Pubbliche svolge le funzioni previste dalla Direttiva del presidente del Consiglio dei Ministri
27/1/1994 corollario del Decreto Legislativo 29/93 integrate dalle disposizioni concernenti la realizzazione
della Carta dei Servizi.
Attraverso l’attività dell’U.R.P., il CRO trae indicazioni strategiche per impostare la propria organizzazione a
tutti i livelli: centrale, dipartimentale e periferico.
51
Finalità
Le finalità dell’U.R.P. possono così sintetizzarsi:
•
Attuazione del principio di trasparenza amministrativa e diritto di accesso e informazione.
•
Rilevazione sistematica dei bisogni e soddisfazione dell’utenza e collaborazione per l’implementazione
della qualità dei servizi offerti.
•
Proposta di ammodernamento delle strutture, semplificazione del linguaggio ed aggiornamento delle
modalità di relazione con l’utenza.
•
Promozione dell’immagine dell’Istituto presso le Aziende Sanitarie e tra l’utenza.
La gestione dell’Ufficio è dinamica e comprende la rilevazione delle criticità nonchè l’attivazione sistematica
di azioni correttive.
Attività dell’U.R.P.
Le attività dell’Ufficio possono così sintetizzarsi:
1) Tutela;
2) Informazione (interna ed esterna);
3) Analisi della qualità percepita;
4) Gestione dell’accesso;
5) Formazione continua, a cascata, del personale;
6) Marketing.
In dettaglio:
1) Tutela. L’U.R.P. è chiamato a realizzare:
•
la ricezione di osservazioni, opposizioni o reclami di qualunque forma presentate dagli utenti;
•
la risposta all’utente, su delega del legale rappresentante dell’azienda, per le segnalazioni che si
presentano di prevedibile, univoca e certa definizione;
•
la predisposizione dell’attività istruttoria, con richiesta di pareri e relazioni ai responsabili delle
Unità Operative o Uffici interessati, e formulazione di pareri o proposte al Direttore Generale, per
la definizione de reclami che non si presentano di facile e immediata soluzione;
•
l’attivazione delle procedure di riesame dei reclami da parte della Commissione Mista Conciliativa
qualora l’utente si dichiari insoddisfatto della risposta ottenuta in prima istanza;
•
la predisposizione della lettera di risposta all’utente sottoscritta dal legale rappresentante
dell’Azienda.
2) Informazione esterna: si intende con questo termine quella rivolta agli utenti attraverso l’attività di
sportello improntata alla massima disponibilità alla comunicazione ed alla diffusione capillare della
Carta dei Servizi, così come di altro materiale informativo inerente le attività aziendali.
Informazione interna: è quella rivolta agli operatori del CRO perché attraverso una sempre maggiore
circolarità delle informazioni conoscano le varie attività aziendali. A tal fine viene proposto oltre ad una
capillare diffusione interna della Carta dei Servizi e delle norme inerenti doveri e diritti degli operatori,
anche un più facile accesso alle normative ed alle relative modifiche. Organizza i corsi per tutti gli
operatori a contatto, denominati “La relazione col pubblico”;
3) Analisi della qualità percepita. Viene proposta attraverso la :
•
rilevazione del bisogno espresso, mediante l’analisi della domanda e dei reclami pervenuti;
•
rilevazione del bisogno inespresso, con l’ausilio di strumenti quali i questionari, le interviste,
le rilevazioni statistiche, economiche e di valore sociale. Il gruppo, ai fini di una più efficace
interpretazione dei dati raccolti propone l’apporto qualificato di figure professionali specifiche
(psicologo, sociologo, statistico);
4) Gestione dell’accesso;
5) Formazione continua “a cascata” del personale dedicato: in particolare per quanto attiene agli aspetti
attinenti all’umanizzazione e al counseling sanitario.
6) Marketing:
•
rilevazione del bisogno di programmi di diagnosi e cura in campo neoplastico presso altre Aziende
sanitarie;
•
offerta di pacchetti diagnostici e/o terapeutici
52
AREA PSICOLOGIA SANITARIA
L’attività di Psicologia nell’ambito oncologico si sviluppa come una serie di attività di ordine sanitario, di
formazione e di ricerca. Gli interventi di supporto sono indirizzati verso i pazienti e i loro familiari, e verso le
persone a rischio di sviluppare la malattia oncologica. Queste attività sono svolte in cooperazione con un vasto
numero di Strutture Operative dell’Istituto. L’ attività di ricerca è orientata principalmente alla valutazione
dell’impatto del cancro nella qualità della vita dei pazienti e nelle ricadute psico-sociali delle diverse fasi della
malattia.
Dr.ssa M.A. Annunziata
Nell’ambito di un elevato livello di autonomia e competenza, svolge:
•
attività di psiconcologia con pazienti e familiari (sostegno psicologico, psicoterapia individuale e
familiare);
•
coordinamento di gruppi di sostegno con il personale sanitario in situazioni di particolare distress
emotivo;
•
promozione e realizzazione di iniziative di formazione del personale medico e infermieristico, soprattutto
nell’ambito della comunicazione di cattive notizie e della relazione di aiuto, con l’obiettivo di umanizzare
le cure e prevenire il burn-out;
•
coordinamento delle attività psicologiche svolte all’interno dell’Istituto da personale non strutturato;
•
studi finalizzati alla comprensione dell’impatto della malattia su pazienti e familiari, con l’obiettivo di
prevenire il disagio psicologico e implementare interventi personalizzati;
•
partecipazione alle attività del Dipartimento Senologico.
Dr.ssa P. Zotti
•
È stata svolta attività clinica, di valutazione, supporto psicologico e psicoterapia, rivolto ai malati, ai familiari,
al personale sanitario, ai volontari dell’assistenza, agli operatori sociali dell’ospedale e del territorio.
•
Attività in qualità di membro del gruppo di lavoro Aziendale per il progetto ‘Ospedale senza Dolore’.
•
Interventi psicologici specialistici come membro delle équipe multi disciplinare del Comitato O.R.L.,
con Assoc. Laringectomizzati PN, e di Terapia del Dolore e Cure Palliative.
•
Interventi psicologici specialistici nell’ambito dell’oncologia/radioterapia pediatrica e psicodiagnostica
delle funzioni cognitive di base
•
Attività di tutor e supervisione di laureati in Psicologia in fase di specializzazione e dottorato di ricerca.
•
Responsabile (o co/) aziendale dei progetti di ricerca su:
•
Trattamenti per tumore capo-collo. Analisi della qualità di vita e stato psicologico in pazienti con
tumore alla laringe .Comparazione tra due percorsi terapeutici.
•
Individuazione delle problematiche caregiving-correlate nel setting oncologico.
•
Progetto globale per la valutazione ed il miglioramento della QoL nei pazienti oncologici a lunga
aspettativa di vita – Progetto di Alleanza Contro il Cancro.
•
Valutazione prospettica della qualità di vita in pazienti affetti da cancro del retto localmente
avanzato, sottoposti a radio-chemioterapia neoadiuvante e chirurgica.
•
Indagine sugli effetti neuropsicologici della terapia radiante in soggetti adulti con tumore
cerebrale.
SERVIZIO DI PREVENZIONE E PROTEZIONE AZIENDALE
Responsabile: Ing. L. Zanelli
UFFICIO ACCREDITAMENTO E QUALITÀ
Responsabile: Sig. S. Moro
L’ufficio Accreditamento e Qualità (A/Q), assegnato all’interno del Servizio di Prevenzione e Protezione
Aziendale, per le competenze specifiche, nell’anno 2005 in rispetto a quanto descritto nella normativa sanitaria
53
di riferimento ha perseguito quanto fissato nella mission Istituzionale e cioè:
•
Diffondendo la cultura del miglioramento della qualità verso: l’utenza, l’Organizzazione e il
professionista.
•
Collaborare e supportare i processi di miglioramento nei Dipartimenti e Strutture Operative
dell’Istituto.
•
Definendo le modalità di gestione della documentazione d’Istituto a supporto del sistema qualità.
L’Ufficio A/Q intende proseguire:
1. Nell’attività di coinvolgimento del personale alla qualità con incontri d’informazione e sensibilizzazione
sui processi di orientamento alla gestione di qualità per i dipendenti dell’Istituto:
2. Nell’attività specifica di mantenimento dell’accreditamento Istituzionale dell’Istituto;
3. rilevazione delle non conformità emerse dopo la visita della commissione valutatrice e supporto nella
risposta alle criticità rilevate, riunioni periodiche con il gruppo dei referenti per la Qualità e attivazione
di studi su possibili progetti di miglioramento della qualità in Istituto;
4. Nel sviluppare il sistema di rete aziendale di referenti per la qualità, tale che possa integrarsi con gli altri
meccanismi operativi aziendali (programmazione e controllo e gestione del personale) in un orientamento
verso un processo continuo di miglioramento della qualità,
5. Nel supportare la realizzazione dei progetti di miglioramento della qualità implementati all’interno dei
Dipartimenti e delle Strutture Operative che d’Istituto.
Per l’Anno 2005 ha:
•
Collaborato alla messa a regime del sistema di gestione della qualità del Servizio Formazione,
•
Collaborato alla realizzazione del corso di formazione e conseguente realizzazione della documentazione
del sistema di gestione della Qualità secondo la norma UNI EN ISO 9001:2000, del Dipartimento di
Diagnostica di Laboratorio e Videoimmagine;
•
Proseguito nella realizzazione del Progetto di ricerca con contributo modale indetto dall’ISPESL per il
miglioramento della sicurezza dei luoghi di lavoro nella S.O. di Anatomia Patologica;
•
Collaborazione con il Servizio di Prevenzione e Protezione per:
•
la valutazione dei rischi specifici in Istituto,
•
la formazione dei dipendenti sui rischi specifici,
•
la valutazione dei Dispositivi di Protezione individuale, partecipando ai lavori del gruppo tecnico
nella gara regionale indetta dal CSC,
•
la collaborazione con i Medici competenti ed Autorizzato nelle esecuzioni dei sopralluoghi previsti
dalla normativa sulla sicurezza dei luoghi di lavoro.
•
l’allineamento a quanto descritto nelle linee guida UNI INAIL per la gestione della sicurezza nel
Servizio di Prevenzione e Protezione.
•
Partecipato ai lavori dell’Agenzia Regionale per il progetto sul Rischio clinico nel gruppo ristretto per la
valutazione delle tecnologie biomedicali;
•
Partecipato al gruppo di lavoro d’Istituto per la realizzazione del progetto di Autovalutazione con
l’utilizzo del metodo Common Assessment Framework (CAF), elaborata dal Innovative Public Service
Group” (IPSG) per la partecipazione al Premio Qualità Italia delle PP.AA. indetto dal Formez .
•
Il Responsabile del Servizio ha acquisito l’attestato di valutatore Junior per le PPAA, e successivamente
componente del team di valutazione per il premio Qualità Italia delle PPAA.
UFFICIO SORVEGLIANZA SANITARIA DEL PERSONALE
Medici Competenti: dr. G. Manicardi, dr.ssa M.A. Settimo, dr. M. Treleani
Personale infermieristico: sig.ra P. Dominici, sig.ra A. Salvador
L’Ufficio di Sorveglianza Sanitaria del Personale, per l’anno 2005 ha perseguito i seguenti obiettivi:
•
Supporto all’attività dei Medici Competenti e Medico autorizzato nelle visite preventive e periodiche
con programmazione temporale e compilazione delle richieste degli accertamenti periodici (secondo
protocolli regionali), gestione delle prescrizioni mediche con la programmazione delle visite specialistiche
54
richieste ed aggiornamento del sistema informatico relativo.
•
Supporto all’attività dei Medici Competenti sugli infortuni ed incidenti professionali (sorveglianza degli
infortuni secondo protocolli regionali a scadenze predeterminate) con gestione informatica dei dati su
supporto informatico Epi/Info dell’Agenzia Regionale (rilevazione di dati secondo schemi stabiliti).
•
Supporto all’attività amministrativa rispetto alle pratiche relative alle commissioni mediche, malattie
professionali attraverso la stesura delle relazioni personali dei dipendenti in questione.
•
Programmazione ed esecuzione di interventi di immuno-profilassi vaccinale (antiepatite B, antitetanica,
antinfluenzale) con informazione e sensibilizzazione della popolazione target; programmazione delle
sedute vaccinali e aggiornamento continuo dati INSIEL e schede personali.
•
Controllo dell’infezione tubercolare attraverso lo screening antitubercolare preventivo, periodico e dopo
incidente professionale del personale sanitario e neo assunto con aggiornamento della documentazione
sanitaria personale ed informatica regionale.
•
Partecipazione all’attività interna nell’ambito della commissione delle infezioni ospedaliere alla
elaborazione di protocolli specifici (con riferimento al protocollo sulla tubercolosi)
•
Attività di supporto (attività di docenza) per la formazione Ecm in merito all’utilizzo dei farmaci
antiblastici.
•
Supporto all’attività del Servizio di Prevenzione e Protezione Aziendale per quanto di competenza che
nell’anno 2004 si è realizzata attraverso:
•
Gestione ed aggiornamento, con supporto informatico, dei registri previsti dalla normativa per conto del
Servizio di Prevenzione Aziendale per ciò che concerne il personale soggetto a sorveglianza sanitaria
(d.lgs. 626/94)
•
Organizzazione e gestione del campionamento biologico del personale tecnico addetto alla diluizione
degli antiblastici (ricerca ciclofosfamide urinaria)
•
Organizzazione e gestione dei dati biologici ed accertamenti specilistici sul personale dell’Anatomia
Patologica a supporto del progetto di ricerca in corso presso la stessa S. O. C.
Attività Anno 2005 del Servizio di Sorveglianza Sanitaria
Totale
Visite medico competente
583
Visite medico autorizzato
120
Sopralluoghi
8*
Infortuni (follow-up)
a rischio biologico
non a rischio biologico
25
20
Screenenig mantoux
69
Vaccinazioni:
dosi di antiepatite
dosi di antitetanica
dosi di antiinfluenzale
38
7
191
*non sono compresi quelli effettuati per verificare la compatibilità dell’ambiente con lo stato di gravidanza
55
56
ATTIVITÀ DELLA
DIREZIONE AMMINISTRATIVA
57
58
La Direzione Amministrativa del CRO ha mantenuto il suo aspetto organizzativo nella configurazione precedente che qui si riporta:
Commissario Straordinario
Dr. P. Della Valentina
e
Vice Commissario Straordinario
Dr. D. Caufin
Direzione
Scientifica
Dr. P. De Paoli
Direzione
Sanitaria
Dr. G. Del Ben
Direttore Amministrativo/
Segretario Generale
Sig. F. Cadelli
Dipartimento Amministrativo
Dr.ssa L. Menegoz
S.O. Tecnologie e Investimenti
Ing. E. Greatti
S.O. Programmazione
e Controllo
Dr.ssa L. Menegoz
S.O. Politiche
del Personale
Dr. F. Iezzi
Servizio
Ufficio
Ufficio
Ufficio
Sistema
Provvedito-
Ufficio
Economico-
Affari
Ufficio Stato
Informativo
rato Econo-
Tecnico
Finanziario
Generali e
Giuridico
mato
Legali
S.O. Controllo
di Gestione
Dr.ssa L. Menegoz
Ufficio
Servizio
Contabilità
Sistema
Controllo
Servizio di
del
Informativo
di Gestione
Personale
Prevenzine
e
Protezione
59
Le novità intervenute nel 2005 riguardano:
•
L’attribuzione dal 16.07.2005 dell’incarico triennale di responsabile della Struttura Operativa Complessa
“Tecnologie ed Investimenti” all’Ing. Ermes Greatti, con deliberazione commissariale n.179 in data
16.07.2005.
•
L’avvio, da Dicembre 2005, di una convenzione con l’Azienda Ospedaliera di Padova, per la consulenza
del Prof. Mario Lise, professore di Chirurgia dell’Università degli Studi di Padova, al fine di dare uno
sviluppo alle attività di Chirurgia Oncologica Generale con l’acquisizione di una nuova equipe di
chirurghi da attribuire alla SOC Chirurgica.
L’articolazione interna dell’Istituto nel 2005 è stata la seguente:
Dipartimenti (A1)
•
•
•
•
•
•
ONCOLOGIA MEDICA
ONCOLOGIA CHIRURGICA
TERAPIA RADIANTE E METABOLICA
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO E PER IMMAGINI
RICERCA PRECLINICA ED EPIDEMIOLOGICA
AMMINISTRATIVO
•
DIPARTIMENTO FUNZIONALE SENOLOGICO
Strutture Operative Complesse (A2)
S.O.C. Anatomia Patologica
S.O.C. Anestesia Rianimazione e T.I.
S.O.C. Immunotrasfusionale ed Analisi Cliniche
S.O.C. Microbiologia Immunologia e Virologia
S.O.C. Oncologia Chirurgica 1
S.O.C. Chirurgia Generale
S.O.C. Oncologia Medica A
S.O.C. Oncologia Medica B
S.O.C. Oncologia Medica C
S.O.C. Oncologia Radioterapica
S.O.C. Radiologia
S.O.C. Politiche del Personale
S.O.C. Tecnologie ed Investimenti
S.O.C. Programmazione e Controllo
S.O.C. Controllo di Gestione
Strutture Operative Complesse (A3)
S.O.C. Epidemiologia
S.O.C. Cardiologia
S.O.C. Farmacia
S.O.C. Gastroenterologia ed endoscopia digestiva
S.O.C. Fisica Sanitaria
S.O.C. Medicina Nucleare
Strutture Operative Semplici a Valenza Dipartimentale ad alta complessità (B1)
60
S.O.S. Gastroenterologia Oncologica
S.O.S. Ginecologia Oncologica (ridenominazione di “Diagnostica del basso tratto genitale femminile e
laserterapia”)
S.O.S. Nucleo di ricerca clinica e laboratoristica in Ematologia
S.O.S. Nucleo di Ricerca Clinica e Sperimentale in bioimmunoterapia dei tumori
S.O.S. Terapia medica dei tumori dell’apparato gastroenterico, delle ghiandole annesse, dei sarcomi e di altri
tumori rari (ridenominazione di “Intensificazione di dosi in tumori solidi”)
Strutture Operative Semplici a Valenza Dipartimentale (B2)
S.O.S. Attività immunotrasfusionale relativa alle alte dosi
S.O.S. Farmacologia Sperimentale e clinica
S.O.S. Immunoistochimica diagnostica e patologia molecolare
S.O.S. Immunovirologia e Bioterapie
S.O.S. Istocitopatologia diagnotica e citologia di screening
S.O.S. Radioterapia intraoperatoria
S.O.S. Terapia cellulare e chemioterapia ad alte dosi in oncoematologia
S.O.S. Terapia Conformazionale
S.O.S. Terapia del dolore e cure palliative
S.O.S. Oncologia Chirurgica Senologica
S.O.S. Terapie precauzionali
Strutture Operative Semplici di Struttura Operativa Complessa (B3)
S.O.S. Analisi chimico cliniche
S.O.S. Chirurgia dei melanomi e attività chirurgiche generali correlate con le neoplasie dell’ovaio e del tratto
genitale femminile (ridenominazione di “Chirurgia dei melanomi”)
S.O.S. Diagnostica strumentale senologica e procedure interventive correlate (ridenominazione di Screening
per immagini dei tumori della mammella”)
S.O.S. Epidemiologia Clinica e Valutativa
S.O.S. Farmacologia clinica e gestione outpatients
S.O.S. Linfomi maligni
S.O.S. Meccanismi molecolari nella progressione neoplastica
S.O.S. Monitoraggio microbiologico nel paziente immunodepresso
S.O.S. Nutrizione artificiale
S.O.S. Radioterapia pediatrica
S.O.S. Trattamento dei tumori del sistema nervoso, anche con stereotassi e della mammella
S.O.S. Trattamento dei tumori della testa e del collo
Di particolare importanza risulta essere l’arricchimento del patrimonio tecnologico mediante l’introduzione
delle sottoriportate apparecchiature:
•
Una apparecchiatura per tomoterapia, denominata “Sistema HI-ART”, prodotta unicamente dalla ditta
Thomotherapy Inc. di Madison (Winsconsin - USA) da installare presso la S.O.C. di Radioterapia.
Tale apparecchiatura risulta essere una tecnologia di ultima generazione che accoppia, nello stesso sistema,
un acceleratore lineare in grado di modulare l’intensità della dose tramite un sistema multilamellare
avanzato e una TAC in grado di consentire il centramento in fase di trattamento e la gestione totalmente
digitale ed integrata delle funzionalità che sono svolte tipicamente tramite il confronto dei dati su pellicola
e su portal vision.
Lo stesso possiede caratteristiche di unicità in quanto nessun altro sistema convenzionale utilizza una TAC
incorporata per la comparazione volumentrica delle immagini e che acceleratori attualmente presenti sul
mercato si avvalgono di sistemi aggiuntivi con tubi a raggi X e speciali detettori o di apparecchi TAC
posti all’interno della sala di trattamento.
61
L’apparecchiatura di tomoterapia, commercialmente denominata “Sistema HI-ART”, ha una serie di
caratteristiche esclusive, a vantaggio soprattutto del paziente, fra le quali:
•
la capacità di erogazione elicoidale della dose,
•
la possibilità di riadattare giornalmente il piano di cura e correggere il posizionamento del paziente
in seguito alle verifiche eseguite tramite la TAC incorporata nel sistema,
•
la capacità di erogazione continua del fascio su 360° e la capacità di garantire 51 campi di ingresso
delle stesso fascio per ogni rotazione del gantry.
È stato, inoltre, approvato, nel corso dell’anno 2005, un progetto di tipo tecnico-edilizio riguardante la
realizzazione di un ambiente, denominato “Camera Bianca - Clean Room”, con elevate caratteristiche
di sterilità completo di attrezzature ed impianti termoidraulici ed elettrici specifici per la manipolazione delle
cellule staminali.
La realizzazione di detto ambiente, si è resa necessaria, al fine di ottemperare alle nuove linee guida europee
ed italiana sui trapianti di midollo, nonchè ottenere l’accreditamento delle procedure e della struttura di
destinazione da parte del Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO).
62
ATTIVITÀ CLINICOSPERIMENTALE
•dei Dipartimenti
•dei Gruppi
•dei Gruppi Cooperativi con sede
al CRO
63
64
Attività del Dipartimento
di Ricerca Preclinica
ed Epidemiologica
65
66
DIPARTIMENTO DI RICERCA PRECLINICA ED EPIDEMIOLOGICA
FINALITÀ DEL DIPARTIMENTO
La mission del Dipartimento di Ricerca Preclinica ed Epidemiologica è la ricerca dei meccanismi di
formazione dei tumori, della loro progressione e metastatizzazione, con particolare riferimento alla
medicina traslazionale.
Il Dipartimento si sviluppa su 1.200 mq di laboratori, comprese le core facility come attrezzature
per piccoli animali, un sequenziatore per DNA, un microscopio confocale, uno spettrometro di
massa, un FACS cell sorter, un analizzatore 2-D gel a fluorescenza, elettroforesi, ultracentrifughe,
beta-counter, e analizzatore di microarray.
Le differenti Strutture Operative che ne fanno parte svolgono attività di ricerca su: eziologia
dei tumori e analisi della loro distribuzione nelle popolazioni mediante studi di epidemiologia
analitica e descrittivi di popolazione; tumori ereditari, agenti infettivi e loro associazione con lo
sviluppo di tumori, attivazione della risposta immunitaria per lo sviluppo ed il trasferimento verso
nuove strategie terapeutiche di bio ed immunoterapia; oncogenomica funzionale, proliferazione
ed invasione delle cellule tumorali, morfologia funzionale e struttura-funzione della matrice
extracellulare, proteomica, cellule staminali mesenchimali, e correlazione genotipo-fenotipo nella
farmacocinetica/farmacodinamica dei farmaci antitumorali.
Dipartimento di Ricerca Preclinica ed
Epidemiologica
Direttore: Prof. Alfonso Colombatti
Oncologia
Sperimentale 1
Oncologia
Sperimentale 2
Epidemiologia
ff. Dr.ssa R. Maestro
Prof. A. Colombatti
Dr.ssa S. Franceschi
(in aspettativa)
Dr.ssa V. De Re
Dr. G. Baldassarre
Dr. G. Vicario
Dr. D. Serraino
Dr. M. Quaia
Dr. R. Doliana
Dr. E. Bidoli
Dr.ssa S. Piccinin
Dr.ssa P. Spessotto
Dr.ssa M. Santarosa
Dr.ssa B. Belletti
Dr.ssa A. Viel
Dr. L. Dal Maso
Dr.ssa D. Gasparotto
Dr.ssa S. Demontis
Immunovirologia e
Bioterapie
Farmacologia
Sperimentale e Clinica
Dr. R. Dolcetti
Dr. G. Toffoli
Dr. M. Guidoboni
Dr.ssa P. Zancai
Dr. G. Corona
Dr.ssa E. Cecchin
Epidemiologia Clinica
e Valutativa
Dr. R. Talamini
67
Oncologia Sperimentale 1
Personale clinico-scientifico
Responsabile:
Dirigenti biologi:
Borsisti:
Dottorandi:
Tesisti:
dr.ssa R. Maestro
dr.ssa S. Demontis, dr.ssa V. De Re, dr.ssa D.
Gasparotto, dr. M. Quaia, dr.ssa S. Piccinin, dr.ssa
M. Santarosa, dr.ssa A Viel
dr.ssa L. Caggiari, dr.ssa A. Caragnano, dr.ssa M
Garziera, dr.ssa A. Grizzo, dr.ssa C. Pastrello, dr. C.
Rigo, dr.ssa M.P. Simula, dr.ssa A. Zambon-Bertoja
dr. L Del Col, dr. M Sonego
A. Avezzù, M.D. Marin
La S.O.C. di Oncologia Sperimentale 1 focalizza le proprie attività di ricerca sulla definizione
dei meccanismi molecolari e cellulari che stanno alla base dello sviluppo e progressione
delle neoplasie, con particolare attenzione verso le implicazioni diagnostico-prognostiche,
terapeutiche e di predizione e monitoraggio di risposta ai trattamenti.
Costituiscono, in particolare, argomenti di interesse primario per la S.O.C. Oncologia
Sperimentale 1:
•
lo studio dei meccanismi biologici e molecolari che sottendono alla trasformazione
e progressione tumorale, anche tramite studi di genomica funzionale, costruzione di
modelli di trasformazione, isolamento e caratterizzazione di cancer stem cells;
•
lo studio delle basi genetiche che sottendono alla predisposizione ereditaria allo
sviluppo di neoplasie e loro implicazioni terapeutiche;
•
lo studio del ruolo dei fenomeni di resistenza all’apoptosi e alla senescenza nei
processi di trasformazione neoplastica e nella risposta alle terapie;
•
lo studio del ruolo di stimolazioni antigeniche croniche (agenti microbici e sindromi
autoimmunitarie) nello sviluppo di leucemie/linfomi;
•
l’individuazione di nuovi bersagli terapeutici per target therapy e validazione di target
therapy già introdotte nella clinica.
Infine, la S.O.C. costituisce riferimento per l’attività di diagnostica molecolare di forme
tumorali a base ereditaria.
La progettualità della S.O.C. si inserisce nelle linee programmatiche di ricerca corrente 1,
3 e 4.
L’attività della S.O.C. si articola in diverse aree funzionali, come sotto riportato.
Area funzionale: Eziopatogenesi delle Malattie Linfoproliferative (V. De Re; D. Gasparotto)
Il gruppo conduce studi finalizzati a definire i meccanismi molecolari che stanno alla
base dell’insorgenza e progressione dei linfomi, con particolare attenzione al ruolo delle
interazioni tra le diverse popolazioni linfoidi. L’evoluzione maligna di linfoproliferazioni
legate a stimolazioni antigeniche croniche (ad es., infezioni microbiche o sindromi
autoimmuni) rappresenta un modello ideale per studiare questi processi. Il fine ultimo
di questi studi è pervenire alla definizione di bersagli molecolari ideali per il disegno di
68
trattamenti vaccinici preventivi e targeted tumor therapies. Uno degli argomenti di primario
interesse è costituito dai linfomi insorti in soggetti infetti dal virus dell’epatite C (HCV).
Questi soggetti mostrano spesso espansioni mono/oligoclonali di popolazioni B cellulari
e si ritiene che la continua stimolazione antigenica HCV-indotta faccia da propellente alla
successiva espansione e trasformazione in senso neoplastico di questi cloni.
Caratterizzazione molecolare dei processi linfomagenetici in corso di infezione da HCV
Nel corso del 2005 abbiamo condotto studi di caratterizzazione biologica dei linfomi insorti
in soggetti HCV-infetti che ci hanno consentito di evidenziare come la coinfezione con il
virus di Epstein Barr (EBV) costituisca fattore prognostico negativo (Libra et al, 2005).
Sono stati inoltre condotti studi volti a stabilire il ruolo della traslocazione 14;18 in questi
soggetti, sia a livello di lesioni conclamate che di lesioni pre-neoplastiche (Libra et al.,
2005 a, b, c; Sansonno et al., 2005). E’ stato quindi determinato il ruolo dei fenomeni di
ipermutazione somatica aberrante nella genesi di neoplasie linfoidi in questi pazienti. I
dati ottenuti suggeriscono che i processi linfomagenetici in soggetti HCV-infetti e soggetti
non infetti possano procedere secondo pathway, almeno in parte, divergenti (Libra et al.,
2005d). Si è inoltre dimostrato che nei sieri di pazienti HCV-positivi si riscontrano livelli
incrementati di osteopontina relativamente ai pazienti non HCV-positivi (Libra et al., 2005).
Meccanismi biologici ed immunologici nello sviluppo di neoplasie in corso di malattie
infettive e autoimmuni e approcci terapeutici innovativi
Uno studio collaborativo con l’Università di Bari ci ha permesso di chiarire i meccanismi
che governano omeostasi B cellulare in corso di infezione cronica da HCV e le basi
biologiche che sono presumibilmente alla base dell’aumento di cellule B-1 naive nel
periferico di questi pazienti (Raccanelli et al., in press.). I pazienti HCV-infetti mostrano
sovente concomitante crioglobulinemia mista di tipo II (MC). Le cellule B identificate
come producenti la componente IgM degli immunocomplessi crioprecipitanti sono risultate
CD20+ e CD5- escludendo quindi l’origine dal subset cellulare CD5+ B-1. Lo studio sta ora
proseguendo sulla definizione del ruolo di cellule CD4+Th HCV-specifiche e aspecifiche
nell’attivazione B policlonale osservata in questi pazienti. Per ulteriormente approfondire
le basi biologiche che sottendono le linfoproliferazioni B presenti in soggetti HCV-infetti
abbiamo proceduto al clonaggio, in forma di anticorpi a catena singola (SCFV), dei recettori
B-cellulari di queste espansioni e valutata la loro attività quale fattore reumatoide. L’analisi
differenziale delle proteine di HCV ha evidenziato crossreazione fra la proteina NS3 di
HCV e la regione Fc delle IgG umane. Tale crossreattività giustificherebbe lo sviluppo
di MC in pazienti infetti da HCV (De Re et al., in press). Uno degli epitopi di NS3 è
stato utilizzato per la produzione di un anticorpo monoclonale (mAb B3-18, attualmente in
corso di caratterizzazione), che conferma la cross-reattività verso le IgG, e identifica questa
regione di NS3 quale possibile bersaglio per terapie mirate. Abbiamo quindi valutato il
ruolo sistema maggiore di istocompatibilità (HLA di classe II) come elemento chiave nel
determinare l’evoluzione in senso neoplastico o paraneoplastico di un infezione da HCV.
Lo studio, oltre a permettere l’identificazione di un nuovo allele (Caggiari et al., 2005), ha
consentito di evidenziare che lo sviluppo verso specifiche forme maligne (epatocarcinoma,
linfoma) o paraneoplastiche (MC) risulta prevalente in soggetti esprimenti subset ristretti di
HLA class. Nel corso del 2005 abbiamo inoltre messo a punto un sistema di determinazione
degli alleli MHC nello scimpanzé, unica specie assieme all’uomo suscettibile di infezione
da parte di HCV (Caggiari et al., in press). Sono attualmente in corso studi di epitope
mapping finalizzato allo sviluppo di vaccini anti HCV.
E’ infine in corso un progetto, in collaborazione con l’Areta International e la SOS
Immunovirologia e Bioterapie, finalizzato alla messa a punto di strategie vaccinali innovative
ed un progetto collaborativo con la S.O.C. di Gastroenterologia di diagnosi precoce di
linfoma in soggetti affetti da morbo celiaco.
69
Area funzionale: Genetica dei Tumori Ereditari (A. Viel; M. Quaia; M. Santarosa)
L’area funzionale si occupa di studiare le alterazioni genetiche responsabili dell’insorgenza
e dello sviluppo di tumori in pazienti geneticamente predisposti. In particolare, gli studi
focalizzano sull’individuazione dei pathway molecolari coinvolti, le caratteristiche clinicopatologiche associate e gli effetti funzionali delle alterazioni genetiche sull’intero processo
neoplastico e sulla sensibilità ai trattamenti.
Alterazioni costitutive e somatiche di tumori ereditari umani
La ricerche vengono condotte principalmente su materiali biologici da pazienti con tumori
eredofamiliari e condotte in parallelo all’attività di counselling e test genetici (vedi sezione
“Gruppo Diagnostica Predittiva e Counselling genetico”). I tumori colorettali di alcuni
pazienti geneticamente predisposti sono stati sottoposti ad indagini molecolari miranti
a caratterizzarne le alterazioni somatiche. In uno studio sui tumori mucinosi con MSI
(instabilità dei microsatelliti) abbiamo individuato riarrangiamenti dei geni delle mucine
MUC2 e MUC5AC, suggerendo che anche tali anomalie siano riconducibili alla instabilità
genetica conseguente ad inattivazione di geni del mismatch repair (Pastrello et al, 2005).
Abbiamo inoltre indagato tumori con ampie delezioni costituzionali MSH2 che, a fronte di
un’elevata MSI, presentavano stabilità del marcatore microsatellitare più sensibile BAT26.
Indagini molecolari accurate hanno chiarito che questa anomalia è associata ad omozigosi
della mutazione MSH2 e delezione della sequenza BAT26; lo studio ha evidenziato i limiti
dell’indagine MSI e fornito uno strumento per l’identificazione dei pazienti con delezione
costituzionale MSH2, solitamente contraddistinti da tumori con questo pattern di instabilità
peculiare (Pastrello et al, 2005). Uno studio genetico e clinicopatologico sulla Sindrome di
Turcot da infine permesso di evidenziare una trasmissione autosomica recessiva legata al
gene PMS2 e che la MSI non era limitata al tessuto tumorale ma, in opportune condizioni
sperimentali, era rilevabile anche nel DNA normale del paziente eterozigote composto
(Agostini et al, 2005). Infine, tumori di mammella e ovaio sono stati oggetto di studi miranti
ad individuare alleli a bassa penetranza, in particolare la mutazione BRCA2 3326X, nel
rischio per questi due tumori e quello del pancreas.
Sistemi di riparazione del DNA: funzionalità e ruolo nei processi neoplastici e
sensibilità ai trattamenti
I meccanismi coinvolti nella riparazione del DNA sono fondamentali nella risposta ai
numerosi tipi di chemioterapici che agiscono proprio danneggiando il DNA o i suoi sistemi
di replicazione. La loro comprensione è perciò molto importante sia per il miglioramento
del trattamento farmacologico dei tumori che della sorveglianza.
Nel 2005 è proseguito uno studio, in collaborazione con il Prof. Ashworth di Londra, volto
ad approfondire il ruolo di BRCA1. Lo studio, condotto su linee cellulari umane silenziate
per BRCA1, ha portato all’individuazione di farmaci a cui tali cellule sono maggiormente
sensibili (Mitomicina C e Cisplatino, induttori di cross links-ICLs) e farmaci la sensibilità
ai quali non sembra dipendere significativamente da BRCA1 (Doxorubicina, Etoposide
e Irinotecano). Inoltre, abbiamo partecipato ad uno studio collaborativo che ha permesso
di individuare dei nuovi farmaci specificatamente attivi verso cellule BRCA1/BRCA2
deficienti ed in grado di inibire la Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) (Farmer et al, 2005).
Gli studi sono successivamente proseguiti nell’intento di approfondire il ruolo di BRCA1
nella risposta/riparazione degli ICLs indotti da MMC. Dati preliminari hanno evidenziato
nelle cellule BRCA1-difettive una diminuita capacità di risolvere ICLs ed un’alterazione
del controllo della fase S del ciclo cellulare, associata a diminuita fosforilazione di CHK1.
Inoltre, in collaborazione con il Prof. G. Tell dell’Università di Udine, abbiamo condotti
studi di comparazione del pattern di espressione proteica dopo trattamento con induttore di
ICLs di cellule esprimenti e non esprimenti BRCA1. Sono state evidenziate alcune proteine
differenzialmente espresse di cui è in corso la verifica nei diversi cloni in cui BRCA1 è
silenziata e nelle linee parentali. Nel corso del 2006 lo studio si propone di approfondire
il ruolo di BRCA1 nella formazione di foci di riparazione del DNA e nella cinetica di
riparazione dei danni al DNA dovuti ad altri stimoli. Inoltre, valuteremo la riparazione
70
del DNA e il ciclo cellulare dopo silenziamento di una forma di splicing alternativo di
BRCA1.
Area funzionale: Meccanismi Molecolari di Trasformazione e Progressione Neoplastica
(S. Piccinin; S. Demontis)
Il gruppo si occupa principalmente della definizione dei fenomeni molecolari che stanno
alla base del processo di trasformazione e progressione tumorale e di valutarne il potenziale
impatto diagnostico/prognostico e di predizione della risposta ai trattamenti.
Modelli umani di trasformazione e progressione neoplastica
I meccanismi che stanno alla base della trasformazione delle cellule umane sono ancora
poco noti ed un numero crescente di evidenze indica una profonda diversità nei meccanismi
di controllo di proliferazione e differenziamento nell’uomo rispetto ai modelli animali. Ciò
sollecita la costruzione di modelli di trasformazione che si configurino come una quanto
più precisa ricapitolazione in vitro dei circuiti essenziali nella tumorigenesi umana, e al
tempo stesso forniscano indicazioni sui bersagli cruciali per lo sviluppo di terapie mirate.
In quest’ottica abbiamo recentemente generato un modello umano di trasformazione
neoplastica in cui la contemporanea espressione di 3 oncogeni, E1A, HARasV12 ed MDM2,
causa conversione tumorale di fibroblasti primari umani. Questa combinazione si rivela
oncogenica senza necessità di attivazione di meccanismi di mantenimento dei telomeri o
altri fenomeni immortalizzanti (Seger et al., Cancer Cell 2002). Abbiamo quindi raccolto
evidenze che indicano che l’attivazione dell’enzima telomerasi potenzia ulteriormente
il fenotipo maligno di queste cellule, suggerendo quindi che l’immortalizzazione possa
giocare un ruolo importante nei processi di progressione tumorale. Abbiamo inoltre
utilizzato questo modello per indagare i pathway apoptotici che sottendono l’efficacia
di approcci terapeutici innovativi di target therapies (Henderson et al., 2005). Stiamo
ora approfondendo le caratteristiche biologiche e biochimiche di questo modello. In
particolare stiamo valutando quali elementi dei diversi pathway innescati da Ras ed MDM2
costituiscano elemento essenziale nel conferimento del fenotipo trasformato ed il ruolo di
questi nel fenotipo staminale di cancer stem cells.
Meccanismi molecolari e cellulari di resistenza all’apoptosi ed alla senescenza cellulare
L’apoptosi e la senescenza cellulare rappresentano meccanismi essenziali nel controllo
dell’omeostasi tissutale e rappresentano la risposta principale innescata dalla cellula in
seguito all’attivazione spontanea di oncogeni. L’abolizione di questi strumenti di sorveglianza
cellulare rappresenta quindi non solo uno degli eventi cruciali del processo neoplastico, ma
costituisce anche un importante meccanismo di resistenza ai farmaci antiblastici.
Uno screen fenotipico in cellule di mammifero hanno consentito l’isolamento di 2 nuovi
geni con struttura simile alle proteine Fos e con potenzialità di fattori anti-apoptotici, i Fs.
L’assenza di un evidente dominio di transattivazione in queste molecole suggerisce che
fungano da inibitori del complesso AP1. Studi di iperespressione e di RNAi suggeriscono
che p53 possa essere un importante bersaglio, sia diretto che indiretto, dell’azione antiapoptotica dei Fs. Studi sono ora in corso per chiarire nel dettaglio il meccanismo di azione
di queste molecole ed il ruolo quindi di AP-1 nella regolazione dell’apoptosi e senescenza
p53-mediate.
Genetica tumorale ed oncogenomica funzionale
Twist1 e Twist2 sono fattori di trascrizione che abbiamo isolato nel 1999 in virtù della loro
capacità di conferire protezione dall’apoptosi p53/ARF-mediata. Studi recenti indicano che
Twist è iperespresso in diversi tipi di tumore. Abbiamo recentemente dimostrato che Twist va
incontro a regolazione post-traslazionale, fenomeno che può avere un ruolo negli accumuli
della proteina osservati nei tumori (Demontis et al., 2006). Tramite la tecnologia del twohybrid screen abbiamo isolato diversi interattori di Twist. Tra questi alcuni componenti del
71
signaling di Wnt/b-catenin il cui ruolo nella modulazione delle funzioni di Twist è in corso
di accertamento.
Gli studi condotti volti ad identificare nuovi geni o nuovi pathways coinvolti nella genesi e
progressione tumorale vengono affiancati a studi di tipo traslazionale. In quest’ottica stamo
vagliando la valenza diagnostico/prognostica e di predizione della risposta ai trattamenti
dell’espressione di Twist1, Twist2, Kit, EGFR, Raf, AKT, Seladin-1 e molecole relate
in diversi tipi tumorali, con particolare riferimento ai tumori del tratto respiratorio, dei
sarcomi e dei tumori cerebrali.
Pubblicazioni caratterizzanti l’attività della Struttura Operativa
72
•
Agostini M, Tibiletti MG, Lucci-Cordisco E, Chiaravalli A, Morreau H, Furlan D,
Boccutto L, Pucciarelli S, Capella C, Boiocchi M, Viel A. Two PMS2 mutations in a
Turcot Syndrome Family with small bowel cancers. Am J Gastroenterol 2005, 100:
1886-1891.
•
Caggiari L, Simula MP, Marzotto A, Caragnano A, Luchetti M, Gabrielli A, De Re
V. Identification of a novel human DRB1*13 allele by sequence-based DRB typing.
Tissue Antigens 2005, 66: 246-247.
•
Farmer H, McCabe H, Lord CJ, Tutt AHJ, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M,
Dillon KJ, Hickson I, Knights C, Martin NMB, Jackson SP, Smith GCM, Ashworth
A. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.
Nature 2005, 434: 917-921.
•
Henderson CJ, Aleo E, Fontanini A, Maestro R, Paoroni G, Brancolini C. Caspase
activation and apoptosis in response to proeteasome inhibitors. Cell Death Diff 2005,
12: 1240-1254.
•
Libra M, Capello D, Gloghini A, Laura P, Berra E, Cerri M, Gasparotto D, Franca S,
De Re V, Gaidano G, Carbone A. Analysis of aberrant somatic hypermutation (SHM)
in non-Hodgkin’s lymphomas of patients with chronic HCV infection. J Pathol. 2005,
206:87-91.
Oncologia Sperimentale 2
Personale Clinico-scientifico
Direttore:
Dirigente Medico:
Dirigenti Biologi:
Contrattisti e borsisti:
Dottorandi Università:
Convenzionati:
prof. A. Colombatti
dr. G. Baldassarre
dr.ssa B. Belletti, dr. R. Doliana, dr.ssa P. Spessotto
dr.ssa S. Bot, dr.ssa S. Cattaruzza dr. M. Mongiat,
dr.ssa M. Schiappacassi
dr.ssa S. Berton, dr.ssa M. Cervi, dr. G. Ligresti,
dr.ssa F. Lovat, dr.ssa F. Merlo, dr.ssa M. Scapolan
prof. R. Perris
La S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2 svolge programmi di ricerca di base ed applicata.
Le aree funzionali nelle quali la S.O.C. è articolata sono le seguenti:
1) Biologia e patologia cellulare e molecolare: studio dei fenomeni di migrazione cellulare,
della struttura e dei meccanismi con cui i componenti della matrice extracellulare (ECM)
ed i recettori di membrana interagiscono. Lo scopo è di ottenere informazioni di base che
servano a chiarire fenomeni di migrazione delle cellule neoplastiche, la formazione di
metastasi e lo sviluppo dei neovasi.
2) Modelli neoplastici e preneoplastici umani: lo scopo è di identificare marcatori
di proliferazione, malignità e di comportamento biologico con valenza diagnosticoprognostica, focalizzando la nostra attenzione in particolare sui sarcomi.
3) Tecnologie cellulari ed applicazioni innovative: valutazione dell’applicabilità di
approcci tecnologici che misurano vari aspetti del comportamento biologico delle cellule
neoplastiche con lo scopo di utilizzare le informazioni ricavate in senso prognostico.
Identificazione e funzione di molecole della ECM: EMILINs (R. Doliana)
Le EMILINs sono una famiglia di proteine multimodulari presenti nella matrice extracellulare
(ECM). EMILIN1 è stata inizialmente identificata come componente associato alle fibre
elastiche dove sembra esplicare una funzione chiave nel processo di organizzazione di
questa complessa struttura, almeno a livello dei grossi vasi. L’organizzazione strutturale
dei componenti la famiglia è data da un dominio di tipo EMI all’estremità N-terminale,
un’estesa regione coiled-coil nella regione centrale ed un dominio di tipo C1q all’estremità
C-terminale. A livello vasale i vari componenti mostrano una caratteristica distribuzione,
con EMILIN1 espressa negli endoteli e sottoendoteli dei vasi sanguigni e in alte quantità
in quelli linfatici, come suggerito da esperimenti di microarray, e multimerin 2 (MMN2)
espressa esclusivamente nei vasi sanguigni come dimostrato da un reagente anticorpale
da noi prodotto. In collaborazione con un gruppo di ricerca dell’Università di Padova
sono stati generati modelli murini nei quali i geni per i componenti la famiglia risultano
singolarmente inattivati. La mancanza del prodotto genico EMILIN1 (E1-KO), il modello
meglio studiato finora, comporta evidenti alterazioni della parete aortica, in particolare
73
del sottoendotelio e dell’endotelio, e disfunzioni ipertensive dovute ad alterato calibro
dei vasi sanguigni che studi appena pubblicati attribuiscono alla mancata interazione nel
modello KO dell’EMILINA1 con il TGF beta. Analoghi effetti sembrano verificarsi anche
nei modelli E2-KO e MMN2-KO, con effetti additivi nei doppi KOs.
Analisi di topi knock-out per le EMILINs (R. Doliana)
Le analisi preliminari sul modello E1-KO mostrano un marcato e statisticamente significativo
aumento delle dimensioni dei linfonodi e una diminuita complessità della ramificazione del
sistema linfatico, con contemporaneo aumento del calibro medio dei vasi linfatici. Studi
ulteriori saranno volti a capire i meccanismi alla base dell’alterato sviluppo del sistema
linfatico e l’eventuale conseguente deficit funzionale. L’individuazione mediante screening
con metodica del “two hybrid system” che il peptide natriuretico atriale (ANP), che svolge
un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa, si lega selettivamente al
dominio gC1q di EMILIN1 e MMR2 suggerisce l’esistenza di un secondo meccanismo di
controllo ascrivibile ai componenti la famiglia delle EMILINE. I modelli KO permetteranno
di analizzare le conseguenze in vivo della mancata interazione EMILINE/ANP sul normale
sviluppo dell’endotelio vasale e/o del sottoendotelio. Tali studi interesseranno in successione
tutti i modelli KO fino ad ora generati.
Nell’ottica di preparare reagenti anticorpali specifici sono state prodotte in vitro in sistemi
eucariotici e purificate quantità adeguate di EMILIN2 e MMN2 murine che, utilizzate quali
antigeni nel ratto hanno portato all’isolamento di una serie di cloni potenzialmente in grado
di produrre anticorpi diretti contro le molecole in studio.
Studio delle funzione dell’integrina α4ß1, il recettore per EMILIN1 (A. Colombatti)
L’integrina α4ß1 è considerata un’integrina propria delle cellule emopoietiche. Utilizzando
come ligando EMILIN1 ma soprattutto il dominio gC1q1 confrontato con un ligando classico
di questa integrina, CS1 della fibronectina, abbiamo dimostrato che cellule leucemiche T
umane, ma anche linfociti T purificati mediante gradiente di Ficoll da sangue periferico,
si legano con una cinetica diversa: infatti, mentre nelle fasi iniziali (0-30 minuti) le curve
di adesione a gC1q1 ed a CS1 sono sovrapponibili, con il passare del tempo le cellule
aderenti a CS1 tendono a staccarsi dal ligando, in accordo con la natura transitoria del
legame con α4ß1 mentre le cellule aderenti a gC1q1 rimangono aderenti in alta percentuale
sino ad almeno 4 ore. Le cellule aderenti a gC1q1 presentano alti livelli di attivazione del
recettore P2X7, positività alla annessina V sia se osservate in situ che al FACS, attivazione
di caspasi 8 e di PARP ed infine positività al saggio TUNEL ad indicare chiaramente che le
cellule aderenti a gC1q1 vanno incontro a fenomeni apoptotici. Questo fenomeno ricorda
all’inverso quanto si osserva quando cellule che normalmente aderiscono al substrato
vengono rimosse dal substrato: si verifica un fenomeno apoptotico detto anoikis. Nel caso
del fenomeno da noi osservato utilizzando il ligando gC1q1, cellule che normalmente non
sono aderenti, se costrette ad una perdurante adesione vanno incontro ad un fenomeno
apoptotico che abbiamo definito aneleuteria, cioè mancanza di libertà.
Studio del promotore di EMILIN2 e transgenesi. (R. Doliana)
In parallelo all’uso di modelli KO si è sviluppata nei nostri laboratiori la complessa
tecnologia per la produzione di modelli murini ottenuti per transgenesi e la loro
manipolazione, inizialmente per l’analisi in vivo della regolazione del gene di EMILIN2
murina. Attualmente tutte le fasi di questa tecnologia sono state messe a punto permettendo
di microiniettare a livello di zigote il costrutto di interesse ed ottenere lo sviluppo embrionale
di una significativa quota di embrioni manipolati. Questa tecnologia verrà applicata sia
per studi di regolazione genica dei componenti la famiglia, transgenizzando costrutti dati
dalla fusione di tratti promotoriali fusi a geni reporter, che per studiare in vivo l’effetto
di alterazioni dei prodotti genici analizzate in vitro. In particolare si vorrà verificare se
l’alterazione del sito di legame all’integrina α4ß1 presente nel dominio C1q di EMILINA1
ed EMILINA2, recentemente da noi identificato tramite “alanine-scanning mutagenesis”, è
in grado di produrre effetti dominanti negativi quando iperespresso in topi transgenici.
74
Un notevole sforzo verrà infine dedicato alla produzione per studi strutturali di alte quantità
ad elevata purezza ed a corretto folding del dominio N-terminale ricco in cisteine presente
in tutte le EMILINE, regione di grande interesse in quanto in essa è stato identificata
l’interazione con il pro-TGF-beta.
Studio della funzione di EMILIN2 (M.Mongiat e A.Colombatti)
Questa proteina si è dimostrata essere in grado di indurre apoptosi sia in cellule trasfettate
stabilmente che a seguito dell’aggiunta di proteina ricombinante purificata. Ciò che è risultato
da questi studi illustra una nuova funzione per proteine della ECM: infatti, EMILIN2 si lega
a death recettori presenti sulla superficie cellulare (DR4 e DR5), li attiva e di conseguenza
attiva le vie segnalatorie pro-apoptotiche estrinseche con processamento di caspasi 8 e 10.
Questa funzione pro-apoptotica risulta molto simile a quanto di osserva quando il ligando
naturale TRAIL si lega a questi recettori che formano degli aggregati e co-segregano con
GM2 nel lipid rafts. La diminuita crescita in vivo di tumori che esprimono alti livelli di
EMILIN2 e trapiantati nel topo nudo è molto probabilmente spiegata da un elevato livello di
apoptosi delle cellule tumorali dimostrato con saggi specifici. Inoltre, anche lisati ottenuti
da tumori di Ewing esprimono alti livelli di EMILIN2 e DR4.
Biologia dei sarcomi umani
Controllo della proliferazione e motilità cellulare. (G. Baldassarre e B. Belletti)
Avevamo dimostrato che la proteina CKI p27 è in grado di inibire sia la proliferazione
che la migrazione ECM-mediata in cellule di sarcoma. Le due attività vengono svolte
da p27 in diversi compartimenti subcellulari: il blocco della proliferazione richiede la
localizzazione nucleare di p27 e la sua interazione con i complessi ciclina-CDK mentre
l’inibizione della motilità avviene quando p27 è localizzato nel citoplasma dove lega la
proteina destabilizzante i microtubuli (MT) stathmin (Cancer Cell 7: 51-63, 2005).
Proseguendo le nostre ricerche abbiamo dimostrato che l’aumento di espressione e/o
funzione della proteina stathmin correla con il fenotipo metastatico in sarcomi umani ed è in
grado di stimolare la motilità cellulare in vitro ed in vivo. Questi risultati sono attualmente
sottomessi per la pubblicazione.
Abbiamo inoltre creato modelli di trasformazione cellulare utilizzando oncogeni noti
quali Ha-ras e v-src e fibroblasti derivati da topi wt o knock-out per il gene p27. Dati
preliminari dimostrano che l’assenza di p27 correla con una maggior aggressività delle
cellule trasformate sia in vitro che in vivo.
Terapia genica utilizzando vettori adenovirali. (G. Baldassarre)
Basandoci sulla nozione che p27 è in grado di inibire la proliferazione e la motilità cellulare
abbiamo messo a punto un sistema adenovirale per il “delivery” di p27 in organismi viventi
per un tentativo di terapia genica atta ad inibire la crescita e la metastatizzazione cellulare.
Utilizzando un modello di glioblastomi umani abbiamo dimostrato che p27 viene
efficientemente espresso in varie linee cellulari utilizzando i vettori adenovirali sia in vitro
che in vivo nei topi nudi. p27 ha inoltre dimostrato essere in grado di inibire efficientemente
la crescità delle cellule tumorali sia in vitro che in vivo. I nostri dati preliminari indicano
come sia possibile utilizzare vettori virali esprimenti p27 come terapia antitumorale anche
in tumori altamente aggressivi quali i glioblastomi.
Identificazione di marcatori molecolari per il fibroistiocitoma maligno (MFH) (P. Spessotto
e R. Perris)
Gli studi condotti su campioni di fibroistiocitomi maligni (MFH) hanno evidenziato che la
MMP-9, una metalloproteasi in grado di degradare la matrice extracellulare favorendo in
questo modo i processi di migrazione ed invasione, potrebbe rappresentare un parametro
distintivo tra il MFH di tipo pleomorfo e quello a cellule fusate. In questo caso la MMP9 sarebbe prodotta principalmente dall’infiltrato infiammatorio e dalle cellule giganti
multinucleate con fenotipo osteoclastico nel MFH di tipo pleomorfo che viene considerato
più aggressivo del MFH a cellule fusate. Il dato sostiene l’ipotesi che cellule infiammatorie o
75
cellule normali in prossimità del tumore possano essere stimolate dalle cellule neoplastiche
a rilasciare enzimi proteolitici utili per rafforzare le capacità invasive, e mette in evidenza
l’importanza del microambiente soprattutto in questo tipo di tumore. Le indagini, oltre
possibile ruolo di altre MMPs, si stanno indirizzando all’analisi di marcatori specifici
che potranno essere individuati con l’ausilio di tecniche già utilizzate per lo studio della
proteomica.
Le nostre recenti indagini svolte in collaborazione con il gruppo del dr. P. Picci presso
gli Istituti Ortopedici Rizzoli di Bologna confermano, indipendentemente dall’istotipo, la
sovrabbondanza del proteoglicano transmembranico NG2 (anche detto High Molecular
Weight Melanoma Associated Antigen/Melanoma Cell Surface Proteoglycan) in lesioni
di sarcomi dei tessuti connettivi ed un notevole ulteriore arricchimento del proteoglicano
in formazioni metastatiche dello stesso paziente. Queste osservazioni concordano
con precedenti studi effettuati su melanomi e rafforzano l’idea che l’NG2 possa essere
direttamente coinvolto nella disseminazione ed infiltrazione tissutale. Studiando in
particolare leiomiosarcomi abbiamo potuto appurare che l’NG2 funge da co-recettore per
particolari fattori di crescita ed agisce da potenziatore della risposta mitogena della cellula
neoplastica. Altre indagini attualmente in corso evidenziano una specifica capacità dell’NG2
di mediare l’interazione delle cellule di sarcoma con alcuni determinati componenti della
ECM fra i quali il collagene di tipo VI risulta essere la molecola più affine. Esperimenti
dedicati sono in corso per definire se questa interazione costituisce un elemento di base per
l’invasione di cellule di sarcoma NG2 positive nei vasi ematici e linfatici, agendo quindi
come un fattore promuovente per il processo di intravasazione, in collaborazione con il
gruppo diretto dal prof. P. Bonaldo (Università di Padova).
Allo scopo di meglio definire quali siano gli eventi molecolari ed i pattern di segnalazione
intracellulare indotti dall’interazione NG2-collagene di tipo VI e alla base del cambiamento
di comportamento delle cellule NG2 positive in risposta a matrici ricche del collagene
verranno impiegati approcci combinati di phospho-proteomic profiling e blocco funzionale
in vitro ed in vivo (in seguito ad inoculo di cellule tumorali nei suddetti topi mutanti)
di principali componenti della segnalazione intracellulare attivata da cascate connesse al
riarrangiamento del citoscheletro. Si prevede che tali studi possano individuare potenziali
nuovi e “vecchi” bersagli terapeutici da sviluppare per l’abrogazione di metastasi
sarcomatose formate da cellule con alti livelli d’espressione di NG2.
Utilizzo della tecnica del “phage display” per il “targeting”: (R. Perris)
Di cellule tumorali: mediante uno screening classico in vitro di phage display che prevedeva
l’impiego di una libreria del fago M13 random di 12 mer, abbiamo identificato una sequenza
peptidica con alta affinità per cellule di leiomiosarcoma. Peptidi sintetici riprodotti sulla
base della sequenza identificata permettono la veicolazione di composti proteici e geneticomolecolari all’interno delle cellule. In parallelo, il peptide è stato coniugato a sonde di
RNA interference per permettere la loro veicolazione all’interno della cellula. L’efficacia
di questo approccio peptide-RNAi è valutato su cellule di leiomiosarcoma stabilmente
trasfettate con GFP e le corrispondenti sonde RNAi dirette contro questo gene reporter.
Di progenitori mesenchimali del midollo osseo: è stato recentemente dimostrato che
i progenitori mesenchimali (MPC) residenti nel midollo osseo umano possiedono la
capacità intrinseca di localizzarsi in lesioni tumorali, primarie e metastatiche, se infuse
sistemicamente o impiantate localmente. Questa proprietà ha anche permesso di dimostrare
che il richiamo delle cellule può essere sfruttato per dirigere agenti anti-neoplastici nelle
lesioni, come ad esempio l’IFNalpha. Da una libreria fagica M13 con sequenze peptidiche
random di 7 mer circolari è stata identificata una specifica sequenza amino acidica che
viene specificamente incorporata da MPC in vitro. Peptidi sintetici riprodotti sulla base
della sequenza identificata permettono il trasferimento all’interno delle MPC di composti
proteici e molecolari e pertanto permette il trasferimento genico in cellule ex vivo. Studi
in collaborazione con un gruppo di radiochimici greci e ematologi dell’Istituto Tumori di
Milano e Università Tor Vergata sono volti ad esplorare la possibilità di sfruttare tali peptidi
per una marcatura stabile delle cellule ex vivo con Tc99 e l’impiego di cellule così marcate
76
per definire la short-term biodistribution delle cellule in seguito ad infusione sistemica.
Interazione cellula-ECM e cellula-cellula nelle neoplasie delle cellule B ed in altri
modelli neoplastici emopoietici (P. Spessotto)
Lo studio sull’attività migratoria di linfociti neoplastici condotto in particolare su cellule
di pazienti affetti da B-CLL si è concluso ed è risultato in un lavoro sottomesso per la
pubblicazione. Il dato significativo per il quale la nostra analisi è stata condotta su circa 50
campioni di B-CLL è la preferenza per questo tipo di cellule di migrare preferibilmente su
una isoforma della laminina e precisamente la laminina 5. È- stato possibile trovare una
correlazione con lo stato mutazionale, dimostrando che i pazienti con stato mutazionale sM
(significativamente mutato) migrano sulla laminina 5 significativamente meglio rispetto
ai pazienti UM (non mutato), e che un ruolo importante in questo processo migratorio è
svolto dall’integrina α3.
Un altro modello emopoietico (FLG29.1, linea cellulare a differenziamento osteoclastico)
ci ha permesso di estendere i nostri risultati su osteoclasti umani. È stato innanzitutto
possibile mettere a punto un metodo per l’ottenimento di colture di osteoclasti partendo da
monociti prelevati da sangue periferico e seguendo il loro processo di differenziamento in
vitro. Gli osteoclasti sono in grado di interagire con l’acido ialuronico attraverso il CD44.
Questa interazione “down regola” la produzione di MMP-9, aumenta il suo inibitore naturale
(TIMP-1), ed è in grado di alterare anche il citoscheletro actinico che negli osteoclasti è
fondamentale nell’architettura dei podosomi e dei “pits” di riassorbimento osseo.
•
Baldassarre G, Belletti B, Battista S, Nicoloso MS, Pentimalli F, Fedele M, Croce
CM and Fusco A. HMGA1 protein expression sensitizes cells to Cisplatin-induced
cell death. Oncogene, 24: 6809-19, 2005.
•
Calin GA, Trapasso F, Shimizu M, Calin DD, Yendamuri S, Godwin AK, Ferracin M,
Bernardi G, Chatterjee D, Baldassarre G, Rattan S, Alder H, Mabuchi H, Shiraishi T,
Hansen LL, Herlea V, Mauro FR, Dighiero G, Movsas B, Rassenti L, Kipps T, Baffa
R, Fusco A, Mori M, Russo G, Liu CG, Neuberg D, Bullrich F, Negrini M and Croce
CM. Familial Cancer Associated with A Polymorphism in ARLTS1. New England
Journal Of Medicine, 352: 1667-1676, 2005.
•
Baldassarre G, Belletti B, Nicoloso SM, Schiappacassi M, Vecchione A, Spessotto
P, Morrione A, Canzonieri V and Colombatti A. p27Kip1-stathmin interaction
influences sarcoma cell migration and invasion. Cancer Cell 7: 51-63, 2005.
•
Bulla R, Villa A, Bossi F, Cassetti A, Radillo O, Spessotto P, De Seta F, Guaschino
S, Tedesco F. VE-cadherin is a critical molecule for trophoblast-endothelial cell
interaction in decidual spiral arteries. Exp Cell Res, 303: 101-113, 2005.
•
Sava G, Frausin F, Cocchietto M, Vita F, Podda E, Spessotto P, Furlani A, Scarcia V,
Zabucchi G. Actin-dependent tumour cell adhesion after short-term exposure to the
antimetastasis ruthenium complex NAMI-A. Eur J Cancer 40 : 1383-1396, 2004.
77
Epidemiologia
Personale clinico scientifico
Dirigenti medici:
Dirigenti biologi e statistici: Contrattisti: Borsisti: dr. D. Serraino, dr. G. Vicario
dr. E. Bidoli, dr. L. Dal Maso, dr. R. Talamini
dr. J. Polesel
dr. G. Laconca dr. A. Zucchetto
L’attività di ricerca della S.O.C. di Epidemiologia si articola in cinque aree funzionali
ed è affiancata da una Strutura Operativa Semplice (Epidemiologia Clinica e Valutativa,
responsabile: dr. R. Talamini). Essa è fortemente orientata allo studio dell’eziologia dei
tumori e alla descrizione della loro distribuzione nelle popolazioni. A tal fine, sono stati
pianificati studi di epidemiologia analitica (caso-controllo, coorte) e studi descrittivi di
popolazione (gestione del Registro Tumori del Friuli-Venezia Giulia, analisi dei dati di
incidenza e mortalità) in collaborazione con altre strutture del nostro IRCCS, con gruppi
di ricerca Italiani (quali l’Università di Udine, l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “M.
Negri” di Milano, l’INT “Pascale” di Napoli, l’INMI “Spallanzani” di Roma, l’Università di
Catania, l’Università di Brescia) e gruppi di ricerca internazionali (International Agency on
Cancer Research -IARC- Lione, Francia; Registro dei tumori di Vaud, Losanna, Svizzera).
1) Studi sulla relazione tra rischio di tumore e caratteristiche socio-demografiche, stili
di vita, abitudini alimentari, ed esposizioni ambientali
Si tratta di numerosi studi caso-controllo finalizzati a: (1) migliorare la qualità delle
misurazioni delle esposizioni a diversi fattori di rischio attraverso questionari mirati; (2)
allestire una banca biologica di campioni di sangue e biopsie, per valutare il ruolo di alcuni
virus e la suscettibilità genetica nell’eziologia dei tumori; (3) utilizzare le informazioni
raccolte dal Registro Tumori del Friuli Venezia Giulia per l’analisi geografica dell’incidenza
dei tumori e per studiare la sopravvivenza e la mortalità.
Nel 2005, la banca dati su cui ruota l’attività di questa area di ricerca ha raggiunto una
notevole dimensione, con 10.350 casi complessivi di tumori (2.569 casi di mammella, 1.953
colon-retto, 754 cavo-orale e faringe, 304 esofago, 1.031 ovaio, 1.294 prostata e 1.369
adenoma della prostata, 581 rene, 229 epatocarcinoma, 225 linfomi non-Hodgkin-LNH) ed
un numero complessivo di persone senza tumore (i controlli) superiore a 6.000. I risultati
ottenuti da questa linea di ricerca sono stati pubblicati su riviste scientifiche nazionali ed
internazionali, mentre per una parte dei dati l’analisi statistica è ancora in corso. Per i
tumori del fegato, dei LNH, dell’endometrio e della vescica, è stato raccolto anche un
campione di sangue per la costituzione di una banca di campioni biologici (conservati a
-80°C), sui quali avviare la ricerca di agenti virali (es. HCV, HBV, HPV) e lo studio della
suscettibilità genetica tramite alcuni polimorfismi [es. alcool deidrogenasi tipo 2 (ADH2) e
tipo 3 (ADH3); aldeide-deidrogenasi (ALDH); N-acetil-transferasi (NAT2)].
Nel corso del 2005, in particolare, è stato valutato il ruolo dell’attività fisica e della
famigliarità sul rischio del tumore della prostata. Dall’inizio della raccolta dati -nel 1999,
78
sono stati reclutati 1.294 casi e 1.451 controlli (maschi, appaiati per età e residenza) in
cinque province del Nord-Est (Pordenone, Gorizia), Nord (Milano) e Centro-Sud (Latina,
Napoli) dell’Italia. Tra i risultati principali dello studio, va menzionato l’effetto protettivo
esercitato da alti livelli di attività fisica, che persisteva anche valutando l’attività lavorativa
alle diverse età: odds ratio (OR) =0,94 a 15-19 anni; OR=0,78 a 30-39 anni; OR=0,75 a
50-59 anni. Questo effetto era presente anche considerando l’età di diagnosi del tumore,
l’indice di massa corporea, la scolarità e la classe sociale. Diversi meccanismi biologici
sono stati suggeriti per spiegare questa associazione inversa tra attività fisica e rischio di
tumore della prostata. In particolare, alti livelli di attività fisica sono stati correlati con bassi
livelli basali di testosterone, l’ormone che controlla la crescita e lo sviluppo della ghiandola
prostatica. Un aumento del testosterone, infatti, risulta correlato con l’aumento di rischio
del tumore della prostata.
Per quanto riguarda la famigliarità, gli uomini con una storia familiare di tumore della
prostata mostravano un rischio elevato di circa 4 volte. Tale aumento di rischio era di 3 volte
se il famigliare affetto era il padre e di circa 7 volte se era un fratello. Inoltre, un aumento
del rischio di tumore della prostata era risultato associato anche a famigliarità per tumore
dell’ovaio (OR=6.2), della vescica (OR=3.5) o del rene (OR=3.1).
Per quanto riguarda la progettualità per il 2006, questa area di ricerca verrà sviluppata
attraverso: (1) il completamento della raccolta dei dati relativi agli studi caso-controllo
sul tumore del rinofaringe, del pancreas, dell’endometrio e della vescica (con raccolta del
relativo materiale biologico); (2) il controllo di qualità dei dati relativi agli studi conclusi
e analisi statistiche; (3) la continuazione della collaborazione ad uno studio caso-controllo
multicentrico internazionale (ARCAGE) sui tumori delle vie aerodigestive superiori. Tale
studio intende valutare la suscettibilità genetica in relazione ai consumi di alcool e tabacco;
(4) la creazione di una banca dati centralizzata relativa a tutti gli studi caso-controllo condotti
(a partire dal 1984) dalla nostra S.O.C. di Epidemiologia e dall’Unità di Epidemiologia
dell’Istituto “Mario Negri” di Milano.
2) Infezioni e tumori: il ruolo di alcune infezioni virali (HBV e HCV in primis)
Nel corso del 2005, lo studio sull’eziologia dei LNH ha preso in esame il ruolo dei virus
dell’epatite C (HCV) e dell’epatite B (HBV), tenendo in considerazione anche le abitudini
alimentari. Si tratta di uno studio multicentrico caso-controllo ospedaliero, condotto (sin
dal 1999) in due aree d’Italia a diversa prevalenza dell’infezione da HCV (Friuli Venezia
Giulia, bassa prevalenza; area urbana di Napoli, alta prevalenza). Sono stati arruolati in
studio 225 casi di NHL e 504 controlli, appaiati per sesso, età ed area di residenza. L’analisi
sul ruolo dei virus ha evidenziato che una maggior prevalenza dell’infezione da HCV
(19.6%) tra i casi di LNH che tra i controlli (8.9%), con un aumento di rischio di LNH pari
a circa tre volte (OR=2.6, test HCV positivo versus negativo). Inoltre, la quota di casi di
LNH attribuibile all’infezione da HCV è risultata pari al 12.4%. Successivamente, sono
state prese in esame le abitudini alimentari ed il fumo di tabacco. I risultati ottenuti hanno
evidenziato che un alto consumo di pasta e/o riso (OR=1,9) e di formaggi (OR=1,7) erano
associati significativamente con un aumento di rischio di LNH. Viceversa, alti consumi di
vegetali (OR=0,5) e di frutta (OR=0,5) sembravano diminuire il rischio di LNH. Inoltre,
è emerso che i forti fumatori (³20 sigarette/die) avevano un rischio di 2 volte più alto di
sviluppare un LNH, in confronto ai non fumatori.
In aggiunta agli alti tassi di incidenza per epatocarcinoma, nella regione Campania sono
state registrate anche elevate prevalenze per l’infezione da virus epatitici. Una delle attività
condotte nel 2005 da questa linea di ricerca riguardava appunto lo studio della diffusione
delle infezioni da HCV e da HBV nella popolazione residente in Campania, precisamente
nel territorio dell’ASL NA4 coperto dal Registro Tumori di popolazione della regione
Campania. Per la conduzione di questa indagine epidemiologica, iniziata nel settembre
2003, è stato selezionato un campione casuale (stratificato per sesso, età, distretto sanitario)
di 9996 persone dei 370.846 residenti. Queste persone sono state invitate a sottoporsi ad
un prelievo di sangue ematico per esaminare la presenza di anticorpi anti HCV e/o HBV.
Al dicembre 2005, hanno aderito allo studio 4810 persone (il 52.5% dei raggiungibili):
79
di queste 3901 sono state testate per gli anticorpi anti-HCV e anti-HBV e hanno fornito
informazioni tramite un questionario. La prevalenza complessiva per HCV è risultata pari
al 9.0%, mentre il 2.1% è risultato positivo per HbsAg.
Nel corso del 2006, questa linea di ricerca provvederà al: 1) completamento delle analisi
statistiche relative ai fattori di rischio per i LNH (es. dieta, macro e micronutrienti); 2)
completamento della raccolta dei dati relativi agli studi caso-controllo sul tumore del
fegato; 3) proseguimento dello studio di popolazione HCV e HBV nell’area coperta dal RT
della regione Campania, con particolare attenzione al completamento dell’adesione allo
studio e alla creazione di una coorte di persone con infezione da HCV e da HBV.
3) Epidemiologia dell’AIDS e dei tumori associati all’infezione da HIV
Gli studi su popolazioni non selezionate di individui HIV-positivi, attraverso la metodologia
di record-linkage tra registri HIV (in Svizzera) o AIDS (in Italia) e registri tumori sono
proseguiti nel 2005. L’obiettivo era di mettere meglio in evidenza la relazione tra l’infezione
da HIV, l’insorgenza di tumori e possibili fattori di rischio. Con la stessa metodologia di
record-linkage usata in Italia, è stata completata l’analisi dei dati raccolti dalla coorte
svizzera di pazienti HIV-positivi, una coorte che copre buona parte della popolazione
elvetica con tale infezione. Tale studio, oltre a consentire un follow-up completo dei casi
di tumore (attraverso i registri tumori svizzeri), ha fornito un’approfondita conoscenza dei
fattori noti (fumo, in primis) legati ad un eccesso di rischio per i tumori in questi individui.
Lo studio ha incluso, inoltre, dettagliate informazioni circa le terapie antiretrovirali ed ha
offerto la possibilità di stoccare campioni biologici.
Rischi relativi (SIR) elevati nelle persone con infezione da HIV sono emersi, come previsto,
per il sarcoma di Kaposi (SK) (SIR=192) e i LNH (SIR = 76). Altri eccessi erano presenti
per il carcinoma dell’ano (SIR = 33), il linfoma di Hodgkin (SIR = 17), il carcinoma invasivo
della cervice uterina (SIR = 8.0), il carcinoma del fegato (SIR = 7.0), del cavo orale (SIR
= 4.1), del polmone (SIR = 3.2) e della pelle (SIR = 3.2). Le persone HIV-positive trattate
con HAART hanno mostrato una forte diminuzione del rischio di sviluppare il SK e i LNH.
Al contrario, non è emerso un impatto delle HAART sugli altri tumori. Un eccesso di
rischio per i tumori del polmone e del cavo orale sono stati notati solo tra i forti fumatori,
suggerendo che il fumo, non l’infezione da HIV, sia il vero responsabile dell’eccesso di
questi tumori in individui con HIV/AIDS.
Per il 2006, il progetto si pone due obiettivi principali: 1) valutare se l’infezione da virus
epatitici costituisce, come per i soggetti HIV-negativi, un fattore di rischio associato ad
un’aumentata insorgenza di linfomi non-Hodgkin nei soggetti con HIV/AIDS. La coorte
Svizzera di pazienti HIV-positivi, che copre una buona parte della popolazione elvetica,
consentirà di rispondere a questo importante quesito scientifico potendo usufruire di
campioni biologici per i soggetti arruolati; 2) fornire informazioni sull’incidenza dei tumori
non inclusi nella definizione di AIDS (in particolare, linfomi di Hodgkin, polmone, e ano)
diversi anni dopo l’introduzione delle terapie antiretrovirali. Infine, sarà approfondito il
ruolo dell’immunodepressione nella storia naturale delle infezioni.
4) Studi descrittivi sulla distribuzione dei tumori e conduzione del Registro Tumori
della Regione FriuliVenezia Giulia
La S.O.C. di Epidemiologia collabora con l’Agenzia Regionale della Sanità, l’Università
di Trieste e l’IN.SI.E.L. di Udine, alla gestione del Registro Tumori della Regione Friuli
Venezia Giulia (RT-FVG). Alla nostra S.O.C. è affidata la direzione scientifica del RT-FVG,
con compiti operativi, riguardanti l’aggiornamento e la gestione del registro, e compiti
scientifici, riguardanti la conduzione di studi epidemiologici di popolazione. Per tale
attività, il Piano sanitario e socio-sanitario regionale 2006-2008 ha riconosciuto alla S.O.C.
di Epidemiologia una funzione a valenza regionale.
Il RT-FVG copre la popolazione residente nell’intero territorio regionale, pari a circa
1.197.000 persone: ad oggi sono già disponibili i dati di incidenza tumorale per il periodo
1995-2003. Il lavoro svolto nel corso del 2005 ha permesso di raggiungere un ottimo
grado di completezza ed accuratezza della copertura della registrazione. Merita di essere
80
sottolineata la tempestività di produzione del dato che, grazie a tecniche informatiche e di
registrazione innovative, colloca il RT-FVG tra i pochi RT italiani in grado di produrre dati
di incidenza in tempi relativamente brevi.
La verifica della completezza e concordanza delle codifiche delle schede di morte compilate
localmente nelle ASL ha messo in luce una discrepanza di circa l’1% tra il numero delle
schede di morte incluse nella nostra base dati locale e quelle incluse nella base dati dell’ISTAT.
La concordanza di codifica dei tumori è risultata mediamente dell’85%, con picchi per il
polmone e la mammella (>95%). L’analisi del pattern geografico ha evidenziato, nel FVG,
due pattern geografici principali: 1) un eccesso (nel Sud-Est) nella provincia di Trieste per i
tumori del polmone, colon-retto, vescica, rene, melanoma, tiroide, cervice, ovaio, colecisti
(+10%), pleura e prostata (+40%); 2) un eccesso (ad Ovest) nella zona di Pordenone per il
tumore del fegato, la leucemia linfoide e il morbo di Hodgkin (+10%).
Il programma di lavoro per il 2006 prevede l’avvio dell’aggiornamento dei dati di incidenza,
l’analisi geografica delle incidenze di alcuni specifici tumori (ad es. colon retto, mammella),
la determinazione dello stadio alla diagnosi per i tumori oggetto di screening di popolazione,
studi di mortalità di tipo geografico e temporale, stima della sopravvivenza.
5) Abitudini dietetiche e sopravvivenza: studio longitudinale in persone residenti nel
Nord-Est Italia
Gli studi caso-controllo condotti dalla S.O.C. di Epidemiologia del CRO di Aviano hanno
permesso di raccogliere, dal 1984 al 2005 in collaborazione con diversi centri di ricerca,
informazioni su circa 8.500 persone con tumore residenti in Friuli Venezia Giulia e Veneto.
Tra queste persone: 2.000 erano affette da tumori delle vie aerodigestive superiori; 2.000
da neoplasie della prostata; 1.000 da tumori della mammella; e circa 3.500 persone erano
affette da vari altri tipi tumorali. Inoltre, simili informazioni sono state raccolte tra circa
6.500 persone ricoverate per patologie acute non neoplastiche che hanno agito come gruppo
di controllo. Questi due gruppi di persone – gli 8500 casi e i 6500 controlli- rappresentano
un ideale coorte di persone per le quali sono state raccolte molte informazioni sul loro stile
di vita, le abitudine dietetiche e varie esposizioni. È stato quindi organizzato uno studio
longitudinale finalizzato alla verifica dell’impatto delle abitudini alimentari e di altri fattori
di rischio sulla sopravvivenza.
Per le donne con tumore della mammella, i risultati preliminari dello studio ottenuti nel
2005 hanno mostrato che il rischio di morte era associato in modo significativo all’obesità.
Nei controlli, l’obesità aumentava, debolmente ma in modo significativo, il rischio di morte
mentre i fumatori mostravano un rischio di morte raddoppiato rispetto ai non fumatori. Nel
2005, è stata allargata la collaborazione al gruppo di ricerca dell’Istituto “Mario Negri” di
Milano, che ha consentito di raddoppiare la popolazione studiata, passata a circa 16.000
casi e a 15.000 controlli.
Contributo della Struttura Operativa per il 2006 alle varie linee di ricerca corrente
Il contributo della S.O.C. di Epidemiologia all’attività scientifica svolta dalle altre quattro
linee di ricerca corrente dell’IRCCS CRO, Aviano, è stato descritto in dettaglio nella
relazione sulle cinque aree funzionali e, in particolare, dalla attività della S.O.S. di S.O.C.
“Epidemiologia Clinica e Valutativa”. Esso può essere così sintetizzato:
•
Partecipazione al disegno dello studio, all’organizzazione, alla raccolta dati ed alla
loro analisi statistica (linea 1, 3, 5);
•
Attivazione di nuovi studi multicentrici (linea 3 e 5);
•
Stoccaggio materiale biologico da studi facenti parte alla linea 2 ma potenzialmente
utile alle ricerche riconducibili alla linea 5
•
Bidoli E, Bosetti C, Negri E, Talamini R, Maruzzi D, Montella M, Franceschi S,
La Vecchia C. Macronutrients, fatty acids, cholesterol and prostate cancer risk. Ann
81
Oncol 2005; 16(1):152-157.
•
Clifford G, Polesel J, Rickenbach M, on behalf of the Swiss HIV Cohort Study,
Dal Maso L, Keiser O, Kofler A, Rapiti E, Levi F, Jundt G, Fisch T, Bordoni A, De
Weck D, Franceschi S. Cancer risk in the Swiss HIV cohort study: associations with
immunodeficiency, smoking and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer
Inst 2005; 97(6):425-432.
•
Dal Maso L, Polesel J, Ascoli V, Zambon P, Budroni M, Ferretti S, Tumino R,
Tagliabue G, Patriarca S, Federico M, Vercelli M, Giacomin A, Vicario G, Bell- F,
Falcini F, Crocetti E, De Lisi V, Vitarelli S, Piffer S, Stracci F, Serraino D, Rezza G,
Franceschi S, for the CARL study. Classic Kaposi’s sarcoma in Italy, 1985-1998. Br
J Cancer 2005; 92(1):188-193.
•
Serraino D, Angeletti C, Carrieri MP, Longo B, Piche P, Piselli P, Arbustini E, Burra
P, Citterio F, Colombo M, Fuzibet JG, Dal Bello B, Targhetta S, Grasso M, Pozzetto
A, Bellelli S, Dorrucci M, Dal Maso L, Busnach G, Pradier C, Rezza G, for the
Immunosuppression and Cancer Study Group. Kaposi’s sarcoma in transplant and
HIV-infected persons: An epidemiological study in Italy and France. Transplantation
2005; 80(12):1699-1704.
•
Talamini R, Polesel J, Montella M, Dal Maso L, Crispo A, Spina M, Franceschi S,
Crovatto M, La Vecchia C. Smoking and non-Hodgkin lymphoma: A case-control
study in Italy. Int J Cancer 2005; 115(4):606-610.
STRUTTURA OPERATIVA
CLINICA E VALUTATIVA
Dirigente Biologo Responsabile:
SEMPLICE
EPIDEMIOLOGIA
dr. R. Talamini
La S.O.S. di S.O.C. “Epidemiologia Clinica e Valutativa” garantisce l’attività di supporto
di metodologia epidemiologica e biostatistica per la preparazione di protocolli di ricerca
clinica e per la valutazione dei risultati ottenuti dagli studi condotti al CRO. A tal fine,
collabora con diverse Strutture Operative Complesse del nostro Istituto e con alcune Unità
Operative Ospedaliere regionali ed extra-regionali. Questa attività consiste nel: (a) definire
le metodologie più appropriate per gli studi di fase II o studi di fase III randomizzati in
singolo o doppio cieco; (b) calcolare la numerosità del campione necessario per lo studio,
considerando percentuali di risposte cliniche o percentuali di sopravvivenza diverse, dopo
aver fissato opportuni valori di a (errore di I tipo) e b (errore di II tipo) e calcolare la
potenza dello studio (1-b); (c) produrre schede ad hoc per la raccolta dei dati clinici dei
pazienti (es. stadio, istologia, grading, terapia e risposta alla terapia), e schede per il followup, implementazione di un database per l’inserimento dei dati; (d) produrre e gestire le
liste di randomizzazione; (e) programmare l’analisi dei dati utilizzando procedure e test
statistici adeguati: test non-parametrici per variabili quantitative (Wilcoxon rank-test o
Mann-Whitney U-test), test per variabili qualitative (Chi-quadrato test e/o test esatto di
Fisher); calcolo delle curve di sopravvivenza, calcolo della disease free survival (d.f.s.)
(Kaplan and Meier), calcolo delle differenze tra differenti gruppi di pazienti utilizzando gli
Hazard ratio e il calcolo del log-rank test (Mantel-Cox).
Nel corso del 2005, la S.O.S. di S.O.C. “Epidemiologia Clinica e Valutativa” è stata
principalmente coinvolta in due ricerche. Relativamente alla prima ricerca, sono stati
analizzati i dati relativi ad uno studio sperimentale di fase II sul trattamento di 68 pazienti
con tumore operabile della testa e collo localmente avanzato, trattati con chemioterapia
82
neoadiuvante accelerata seguita da radioterapia iperfrazionata. La ricerca faceva parte delle
attività condotte dal Comitato di Patologia Capo-Collo del CRO di Aviano, costituito dall’UO
di Otorinolaringoiatria dell’Ospedale di Pordenone, dalla S.O.C. di Oncologia Radioterapia
e dalla S.O.C. di Oncologia Medica A. L’analisi statistica ha preso in considerazione la
sopravvivenza globale ed il tempo libero da malattia, ed il ruolo di vari fattori prognostici.
La mediana di follow-up era pari a 32 mesi: dopo 3 anni di follow-up, la percentuale stimata
di persone vive e la percentuale stimata di persone libere da malattia era del 66% e del 76%,
rispettivamente.
Per quanto riguarda la seconda ricerca, sono stati analizzati i dati relativi ad uno studio
retrospettivo riguardante 253 pazienti HIV-positivi con linfoma di Burkitt (HIV-BL) e
linfomi non Hodgkin a grandi cellule (HIV-DLCL). Questi pazienti sono stati diagnosticati
tra il 1984 ed il 2003 (cioè, sia nel periodo pre- che nel periodo post-HAART) e trattati
presso la S.O.C. di Oncologia Medica A del CRO di Aviano. Di queste 253 persone, 125
avevano avuto la diagnosi di tumore nel periodo pre-HAART (≤1996, 77 con HIV-DLCL
e 48 con HIV-BL), mentre 128 nel periodo post-HAART (≥ 1997, 93 con HIV-DLCL e 35
con HIV-BL). I pazienti sono stati trattati con gli stessi regimi chemioterapici contenenti
doxorubicina. Tra i principali risultati dello studio, va menzionato che la sopravvivenza
mediana di tutti i pazienti era significativamente superiore nel periodo post-HAART
rispetto a quello pre-HAART. Inoltre nel periodo pre-HAART, la mediana di sopravvivenza
era simile nei pazienti con HIV-BL e in quelli con HIV-DLCL (7 verso 10 mesi, p=0.11).
Al contrario, nel periodo post-HAART la mediana di sopravvivenza nei pazienti con HIVBL era significativamente inferiore di quella nei pazienti HIV-DLCL (8 verso 22 mesi,
p<0.05). I dati hanno confermato un miglioramento significativo nei pazienti con HIV-NHL
in relazione all’impatto delle HAART sulla sopravvivenza nei pazienti con HIV-DLCL.
Per quanto riguarda la progettualità 2006, essa seguirà le seguenti linee: (a) analisi di
uno studio che compara due diverse modalità di radioterapia mantenendo inalterata la
chemioterapia; (b) realizzazione, per il Comitato di Patologia Capo-Collo, di una scheda
computerizzata per la raccolta dei dati clinici, del tipo di intervento chirurgico, del trattamento
radio- e/o chemioterapico e di follow-up dei pazienti con tumore della testa e collo; (c)
realizzazione di un database interdisciplinare per la gestione dei dati raccolti attraverso la
scheda computerizzata del Comitato di Patologia Capo-Collo disponibili in rete, alla quale
possono accedere i vari responsabili del progetto per la lettura e l’aggiornamento dei dati.
•
Talamini R, Polesel J, Montella M, Dal Maso L, Crovatto M, Crispo A, Spina M,
Canzonieri V, La Vecchia C, Franceschi S. Food groups and risk of non-Hodgkin
lymphoma: A multicenter, case-control study in Italy. Int J Cancer 2005, 118 (11):
2871-2876.
•
Talamini R, Polesel J, Montella M, Dal Maso L, Crispo A, Spina M, Franceschi
S, Crovatto M, La Vecchia C. Smoking and non-Hodgkin lymphoma: Case-control
study in Italy. Int J Cancer 2005, 115 (4): 606-610.
83
Struttura Operativa Semplice a Valenza Dipartimentale
Immunovirologia e Bioterapie
Personale Clinico-Scientifico
Dirigente Medico Responsabile:
Dirigente Medico:
Dirigente Biologo:
Borsisti:
Dottorandi:
dr. R. Dolcetti
dr. M. Guidoboni
dr.ssa. P. Zancai
dr.ssa. D. Martorelli, dr. A. Pavan, dr. F. Sacchetti
dr.ssa J. Del Col
Articolazione e funzioni clinico-scientifiche
L’attività clinico-scientifica della S.O.S.D. “Immunovirologia e Bioterapie” (B2) è
principalmente incentrata sullo studio dell’eziopatogenesi e della biologia dei tumori
correlati ad agenti infettivi e si prefigge come obiettivo finale il disegno ed il trasferimento
nella pratica clinica di nuove strategie di bio- ed immunoterapia per tali neoplasie. Tale
attività si inserisce nell’ambito delle linee di ricerca istituzionali 3 e 5. Le principali aree di
interesse sono le seguenti:
•
Ruolo eziopatogenetico di agenti infettivi e delle risposte immuni dell’ospite nello
sviluppo di neoplasie umane con particolare riferimento ai disordini linfoproliferativi
e al carcinoma indifferenziato del rinofaringe.
•
Sviluppo di terapie immunologiche innovative per neoplasie virus-correlate.
•
Identificazione e caratterizzazione di agenti biologici ad attività antiproliferativa e
pro-apoptotica nei confronti di disordini linfoproliferativi a cellule B.
Attività clinico-scientifica per il 2005
L’attività di ricerca nel 2005 è stata focalizzata sulle seguenti tematiche:
•
Immunoterapia delle linfoproliferazioni HCV-correlate mediante vaccinazione con
immunoglobuline clonotipiche ricombinanti. Durante il 2005 è continuata la caratterizzazione
delle risposte immuni indotte in vitro in donatori sani da Ig clonotipiche ricombinanti
preferenzialmente espresse da linfoproliferazioni HCV-correlate (collaborazione con la
S.O.C. Oncologia Sperimentale 1). I risultati ottenuti confermano che tali Ig clonotipiche,
ed in particolare le catene leggere Vk, sono immunogeniche e capaci di evocare risposte
citotossiche specifiche Classe I-ristrette. Le singole catene Vk ricombinanti utilizzate
si sono rivelate in grado di evocare risposte citotossiche efficaci anche nei confronti di
proteine Vk clonotipiche appartenenti alla stessa famiglia ma derivate da diversi linfomi
HCV-correlati. Mediante algoritmi predittivi sono stati identificati possibili epitopi per
linfociti T citotossici presentati dai più comuni alleli HLA di Classe I. Inoltre, utilizzando
la tecnologia iTOPIA™ (Beckman Coulter), è stato effettuato lo screening completo di una
proteina clonotipica Vk-3 mediante una libreria di 100 peptidi di 9 aa. che ha consentito
di identificare gli epitopi CTL presentati da 8 diversi alleli HLA di classe I. I peptidi in
grado di legarsi ai vari alleli HLA di classe I sono stati successivamente caratterizzati per
quanto riguarda il rate di dissociazione e l’affinità di legame. Per quanto riguarda i peptidi
presentati dall’allele HLA A2, sono in corso esperimenti tesi a valutarne la capacità di indurre
risposte CTL epitopo-specifiche (in collaborazione con il dr. A. Anichini, INT, Milano) e
la presenza di risposte memoria specifiche in donatori e in pazienti con linfoma. Infine,
84
in collaborazione con la S.O.C. Oncologia Sperimentale 1 e la Ditta Areta International
sono stati attivati ed implementati i processi necessari alla produzione “clinical-grade” di
Ig clonotipiche ricombinanti derivate da linfomi HCV-correlati. Ciò al fine di ottenere le
necessarie autorizzazioni per l’avvio della sperimentazione clinica (in collaborazione con
O.M.A.)
•
Bioterapie innovative per pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari (MCL).
Nel corso del 2005 è stato completato uno studio che ha dimostrato come isomeri dell’acido
retinoico (RA) siano in grado di inibire la proliferazione di cellule di linfoma mantellare
(MCL). RA induce accumulo in G0/G1 delle cellule trattate, fenomeno presumibilmente
mediato dall’up-regulation dell’inibitore p27kip-1 che si realizza tramite meccanismi
post-trascrizionali che prevedono l’inibizione dell’ubiquitinazione e della degradazione
proteasoma-dipendente della proteina. L’uso di retinoidi selettivi ha dimostrato che
RARα coopera con gli RXRs nel mediare l’attività antiproliferativa di RA. È stato inoltre
osservato che RA inibisce anche stimoli proliferativi microambientali quali l’attivazione
del CD40 ± IL-4 (Guidoboni et al., Cancer Res. 2005). Più recentemente è stato osservato
come l’IFNα incrementi l’effetto antiproliferativo di RA e sia in grado di indurre apoptosi
caspasi-dipendente in cellule di MCL quando usato in combinazione con RA. È stato
inoltre dimostrato che il pretrattamento con 9-cis-RA+IFN-α sensibilizzi cellule di MCL
all’apoptosi indotta da death receptor ligands quali TRAIL. Al fine di chiarire i meccanismi
responsabili dell’attività pro-apoptotica di 9-cis-RA+IFN-α, utilizzando la tecnologia
dei microarrays di oligonucleotidi sono stati effettuati esperimenti tesi ad identificare
geni trascrizionalmente modulati da 9-cis-RA + IFN-α e presumibilmente coinvolti nella
promozione dell’apoptosi in cellule di MCL. Le analisi bioinformatiche relative a due
esperimenti indipendenti sono in corso.
•
Ruolo di telomerasi nella linfomagenesi da EBV. In collaborazione con la prof.
A. De Rossi dell’Università di Padova è iniziato uno studio teso a chiarire il ruolo della
telomerasi nelle prime fasi dell’immortalizzazione dei linfociti B ad opera di EBV. E’ stato
osservato che colture di linfociti B primari valutate ai primi passaggi dopo l’infezione
con EBV esprimono hTERT e attivano telomerasi in tempi diversi. Gli esperimenti fin qui
condotti hanno mostrato come l’induzione di hTERT avvenga in presenza di un elevato
rapporto tra l’espressione di geni della fase latente di EBV (LMP-1) e geni tipici del ciclo
replicativo del virus (LMP-1 litico, BZLF1). A sua volta, l’espressione di hTERT è seguita
dallo spegnimento dei geni della fase replicativa di EBV con conseguente inibizione della
produzione di virioni infettanti. L’espressione ectopica di hTERT in colture B primarie
BZLF1+ ha indotto down-regulation di BZLF1 e resistenza all’induzione del ciclo litico,
suggerendo un possibile contributo di hTERT all’immortalizzazione di linfociti B primari
ad opera di EBV.
•
Associazione tra Chlamydia psittaci e linfomi degli annessi oculari. In collaborazione
con l’Istituto San Raffaele di Milano è stato condotto uno studio pilota teso a verificare se
la terapia antibiotica eradicante l’infezione da Chlamydiophila psittaci (CP) sia in grado di
indurre regressione clinica dei linfomi degli annessi oculari (OAL). A tale scopo sono stati
studiati 9 pazienti affetti da OAL della zona marginale CP+, sia alla diagnosi che in ricaduta,
trattati con doxycyclina 100 mg due volte al giorno per 3 settimane. La valutazione clinica è
stata effettuata 1, 3 e 6 mesi dopo la conclusione della terapia antibiotica e dopo ogni 6 mesi
durante il successivo follow-up. Tutti i pazienti hanno completato la terapia antibiotica con
una eccellente tollerabilità. Dopo un mese dall’assunzione di doxycyclina, il DNA di CP
non era più detectabile nei PBMCs dei 4 pazienti CP+ positivi prima del trattamento. Due
pazienti hanno mostrato una risposta completa, altri due pazienti hanno invece ottenuto una
risposta parziale (>50%), mentre tre pazienti hanno evidenziato una risposta <50%. Questi
risultati indicano che la terapia antibiotica eradicante la CP è in grado di indurre risposte
obiettive in pazienti con OAL, anche dopo multiple ricadute della malattia. L’esecuzione di
uno studio clinico multicentrico di fase II su un più ampio numero di casi potrà confermare
se questo approccio terapeutico rapido, economico e ben tollerato sia in grado di rimpiazzare
strategie terapeutiche più aggressive come prima linea di trattamento per pazienti affetti da
OAL (Ferreri et al., J Clin Oncol 2005).
85
Risultati più rilevanti dal punto di vista conoscitivo e clinico-applicativo ottenuti nel 2005
•
La dimostrazione che un limitato numero di proteine Ig ricombinanti può indurre
risposte immuni potenzialmente efficaci nei confronti di un ampio numero di pazienti
con linfoproliferazioni HCV-correlate supporta la fattibilità di approcci di immunoterapia
basati sull’utilizzo di tali proteine, in quanto sarebbero evitate le laboriose procedure di
clonaggio ed espressione del recettore Ig per ciascun paziente come effettuato in trials
clinici di immunoterapia per altri tipi di linfoma. Ciò ha stimolato la formulazione di un
progetto multidisciplinare teso a completare la caratterizzazione delle risposte immuni
indotte da tali Ig clonotipiche ricombinanti e a disegnare e attivare un trial clinico di fase
I/II per il trattamento di pazienti affetti da tali linfoproliferazioni, basato sulla vaccinazione
con Ig clonotipiche ricombinanti.
•
La dimostrazione che l’acido retinoico inibisce sia la proliferazione basale di
cellule MCL che quella indotta da stimoli microambientali fornisce un forte razionale per
verificare la possibile efficacia di tali composti in campo clinico. Più recentemente è stato
osservato come la combinazione 9-cis-RA/IFNα sia in grado di indurre apoptosi in cellule di
MCL. La definizione dei meccanismi responsabili di tale fenomeno consentirà di stabilire
le modalità più adeguate per proporre tale combinazione nell’ambito di studi clinici ad
hoc.
•
L’evidenza di una stretta associazione tra linfomi degli annessi oculari e infezione
da C. psittaci si è rivelata in grado di influenzare in maniera radicale l’approccio terapeutico
a queste neoplasie. Infatti, in analogia a quanto dimostrato per i linfomi gastrici associati
all’infezione da Helicobacter pylori, uno studio clinico pilota condotto in collaborazione
con l’Istituto San Raffaele di Milano ha consentito di verificare che l’eradicazione del
micro-organismo con terapia antibiotica specifica è in grado di indurre risposte cliniche
obiettive in pazienti affetti da linfomi degli annessi oculari.
Progettualità specifica della S.O.S.D.
•
Il progetto immunoterapia delle linfoproliferazioni HCV-correlate proseguirà con
la caratterizzazione funzionale degli epitopi HLA A2 identificati nell’ambito della proteina
Vk prototipica selezionata per lo studio. Verrà inoltre ricercata la presenza di risposte
T memoria specifiche per proteine Vk clonotipiche e per singoli epitopi HLA A2 sia in
donatori sani che in pazienti con linfoma. Verrà verificato se CTL Vk-specifici sono in grado
di riconoscere ed uccidere in modo specifico cellule di linfoma esprimenti catene leggere
della stessa famiglia Vk di quella usata per il priming. Al fine di definire la variabilità
interpaziente delle Ig clonotipiche di linfomi HCV-associati, in collaborazione con la S.O.C.
Oncologia Sperimentale 1 (dr.ssa V. De Re) verrà allestito un database comprendente le
sequenze VH e VK finora ottenute e i dati di genotipizzazione HLA di Classe I ad alta
risoluzione dei casi disponibili. Si provvederà infine al disegno di un trial clinico di fase
I/II basato sulla vaccinazione mediante Ig clonotipiche ricombinanti e, di concerto con le
altre Strutture Operative coinvolte, saranno attivati i processi tesi ad ottenere le previste
autorizzazioni per l’avvio della sperimentazione clinica.
•
Gli studi relativi alle neoplasie EBV-correlate proseguiranno analisi volte a chiarire
quali proteine di EBV inducono telomerasi in linfociti B e stabilire se l’induzione di
telomerasi promuove la proliferazione e la sopravvivenza di tali cellule. Proseguirà inoltre
l’analisi delle variazioni di sequenza di LMP-2 eseguita sul DNA di cellule di carcinoma
nasofaringeo e su cellule normali EBV+ degli stessi pazienti finalizzata a verificare la
possibile selezione di varianti virali dotate di maggior potenziale trasformante e/o ridotta
capacità immunogenica.
•
Verranno caratterizzati i signaling cellulari attivi costitutivamente o modulati dal
microambiente in neoplasie ematologiche di difficile controllo clinico da parte delle terapie
convenzionali. In particolare, verrà analizzato il ruolo di tali signalings nel mediare la
resistenza ai farmaci antiblastici e agli effettori immuni, al fine di identificare nuovi bersagli
per terapie sempre più individualizzate. Verrà inoltre valutata la possibilità che trattamenti
non direttamente citotossici (retinoidi, interferoni, ecc.) possano modulare la resistenza
86
all’apoptosi indotta da trattamenti con farmaci antiblastici o da effettori immuni. Ciò con
l’obiettivo finale di proporre strategie di immunoterapia ottimizzate grazie all’utilizzo
di composti in grado di sensibilizzare le cellule tumorali all’apoptosi indotta da effettori
immuni.
•
Lo studio relativo al ruolo delle Chlamydie nella patogenesi dei linfomi umani
proseguirà con la definizione della prevalenza dell’infezione da Chlamydiophila sp. (C.
trachomatis, C. pneumoniae e C. psittaci) in un’ampia serie di disordini linfoproliferativi
sia B che T cellulari rappresentativi dei diversi istotipi e delle sedi di presentazione. Verrà
inoltre effettuata un’approfondita caratterizzazione molecolare della C. psittaci associata
ai linfomi degli annessi oculari al fine di identificare possibili ceppi batterici varianti
specificamente associati a tali disordini. Ciò potrà consentire lo sviluppo di reagenti di
possibile valore diagnostico.
Contributo progettuale della S.O.S.D. all’interno delle varie linee di ricerca dell’Istituto per il 2005
La progettualità della S.O.S.D. si inserisce nelle linee di ricerca 3 e 5 dell’Istituto e si basa
sia su contributi originali che sull’attività integrata e sinergica con altre Strutture Operative
intramurali ed extramurali. In particolare, per quanto concerne la linea 3, la S.O.S.D.
continuerà ad approfondire le conoscenze relative agli effetti dei retinoidi e di IFN sulle
linfoproliferazioni a cellule B e attiverà studi tesi a definire i meccanismi responsabili della
resistenza all’apoptosi indotta da effettori immuni. Ciò con l’obiettivo finale di formulare
nuovi schemi di terapia da attuarsi in Istituto di concerto con la S.O.C. di Oncologia
Medica A. Il progressivo approfondimento delle potenzialità terapeutiche delle proteine Ig
clonotipiche ricombinanti dei linfomi HCV+ vedrà la S.O.S.D. potenziare sia le interazioni
intradipartimentali (S.O.C. Oncologia Sperimentale 1) che quelle con S.O.C. di altri
Dipartimenti, quali l’Oncologia Medica A, l’Immunotrasfusionale, l’Anatomia Patologica e
il Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia. Inoltre, nell’ambito del progetto
immunoterapia delle linfoproliferazioni HCV-correlate, verranno implementate interazioni
di valenza applicativa con la Ditta Areta International, finalizzate all’ottenimento di Ig
clonotipiche ricombinanti “clinical-grade” per l’attivazione di trial clinici di immunoterapia
in Istituto. Infine, il prosieguo della caratterizzazione genotipica, virologica (variazioni di
sequenza di LMP-1/2) ed immunologica (meccanismi di “immunoescape”) del carcinoma
indifferenziato del nasofaringe (linea 5) sarà effettuato grazie alle sempre maggiori sinergie
con le S.O.C. afferenti al Gruppo Neoplasie ORL, la S.O.C. di Anatomia Patologica e la
S.O.C. di Microbiologia.
•
Guidoboni M, Ponzoni M, Caggiari L, Vago L, De Re V, Gloghini A, Zancai P, Carbone A,
Boiocchi M, Dolcetti R. Latent membrane protein-1 deletion mutants accumulated in ReedSternberg cells of HIV-related Hodgkin’s lymphoma. J Virol, 2005 Feb;79(4):2643-9.
•
Zancai P, Dal Col J, Guidoboni M, Picccinin S, Guidoboni M, Rizzo S, Cariati R, Giannini
F, Rizzo S, Boiocchi M, Maestro R, Dolcetti R. Retinoic acid stabilizes p27kip1 in EBVimmortalized lymphoblastoid B cell lines through enhanced proteasome-dependent
degradation of the p45Skp2 and Cks1 proteins. Oncogene, 2005, Apr 7;24(15):2483-94.
•
Ferreri AJ, Ponzoni M, Guidoboni M, De Conciliis C, Resti AG, Mazzi B, Lettini AA, Demeter
J, Dell’Oro S, Doglioni C, Villa E, Boiocchi M, Dolcetti R. Regression of ocular adnexal
lymphoma after Chlamydia psittaci-eradicating antibiotic therapy. J Clin Oncol. 2005 Aug
1;23(22):5067-73.
•
Guidoboni M, Zancai P, Cariati R, Rizzo S, Dal Col J, Pavan A, Gloghini G, Spina M, Cuneo
A, Pomponi F, Bononi A, Doglioni C, Maestro R, Carbone A, Boiocchi M, Dolcetti R. Retinoic
acid inhibits the proliferative response induced by CD40 activation and IL-4 in mantle cell
lymphoma. Cancer Research, 2005, Jan 15;65(2):587-95.
87
Farmacologia Sperimentale e Clinica
Dirigenti Chimici:
Borsisti:
dr. G. Toffoli
dr.ssa E. Cecchin, Dr. G. Corona
dr.ssa P. Biason, dr.ssa S. Masier
Articolazione e funzioni clinico scientifiche
La S.O.S.D. di Farmacologia Sperimentale e Clinica è impegnata nell’ottimizzazione delle
terapie farmacologiche in ambito oncologico con l’obiettivo di una personalizzazione del
trattamento chemioterapico antitumorale basato principalmente sullo studio di determinanti
genetici (polimorfismi) coinvolti nell’azione dei farmaci. Le indagini farmacogenetico/
genomiche sono applicate a protocolli clinici di terapia standard o innovativi che prevedono
il coinvolgimento di varie Strutture Operative Complesse e Semplici del CRO e di altre
Istituzioni Oncologiche del territorio. Lo scopo primario è di individuare l’effetto di
polimorfismi genetici, varianti diffuse fra la popolazione e potenzialmente in grado di
interferire con il trasporto, metabolismo ed interazione con il bersaglio dei farmaci, sulla
tossicità e risposta alla terapia. L’attività è integrata dal monitoraggio farmacocinetico del
trattamento farmacologico e dal monitoraggio dell’espressione del mRNA di geni involti
nell’azione dei farmaci.
Scopo della ricerca è di fornire innovative strategie per la scelta ed il dosaggio di farmaci
antitumorali e per una individualizzazione della terapia basata su parametri biomolecolari
alternativi ai tradizionali parametri clinici.
L’attività di ricerca della S.O.S.D. di Farmacologia Sperimentale e Clinica ha visto l’attivo
coinvolgimento di altre Strutture Operative del CRO e di varie strutture Oncologiche del
Triveneto e di Organismi Nazionali ed Internazionali ed è stata svolta nell’ambito delle
linee di ricerca Istituzionali “Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi”
(Linea 3) e “Tumori associati ad agenti infettivi. Dal laboratorio sperimentale e clinico alla
diagnosi, prognosi e trattamento” (Linea 5). La S.O.S.D. di Farmacologia Sperimentale
e Clinica utilizza, nell’ambito di questi progetti di ricerca, tecnologie per l’analisi di
polimorfismi genici come termociclatori per PCR, sequenziatori automatici, sistemi
robotizzati per liquid handling, strumentazione Pyrosequencing per la genotipizzazione
automatizzata, strumentazione per real-time PCR, dHPLC, ecc. Per il monitoraggio
biochimico farmacocinetico vengono impiegati strumenti come high performance liquid
chromatography (HPLC) accoppiati mediante spettrometria di massa a triploquadrupolo
(LC-MS).
Risultati più rilevanti dal punto di vista conoscitivo e clinico-applicativo ottenuti nel 2005
•
Fra i risultati conseguiti nel corso del 2005 è stato chiuso un protocollo di studio
multicentrico che ha visto la partecipazione oltre che delle S.O.C. di Oncologia Medica del
CRO anche di 13 Istituzioni Oncologiche del Triveneto. Lo studio prospettico, ha arruolato
250 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, omogeneamente trattati come prima
linea di terapia con il regime FOLFIRI (irinotecano; 5-fluorouracile e leucovorin). In questi
pazienti è stato effettuato il monitoraggio farmacogenetico (250 pazienti) e farmacocinetico
88
(71 pazienti). I dati molecolari e cinetici sono stati comparati con l’“outcome” clinico
(tossicità, risposta e sopravvivenza) evidenziando delle significative correlazioni fra il
polimorfismo UGT1A1*28 e sviluppo di tossicità ematologia di grado 3-4 dopo il primo
ciclo di chemioterapia. Questa differenza non si è confermata considerando la tossicità
sviluppata alla fine dell’intero corso di terapia. Tuttavia il polimorfismo UGT1A1*28 è
risultato associato ad una incrementata risposta alla chemioterapia e ad una incremento
di sopravvivenza. I risultati dello studio non giustificano una riduzione del dosaggio
dell’irinotecano in pazienti portatori della variante polimorfica, come precedentemente
suggerito da altri studi condotti in casistiche minori ed eterogenee modalità di terapia.
•
Nell’ambito della ricerca orientata all’individuazione di nuovi marcatori
biomolecolari di risposta e tossicità all’irinotecano, è stata correlata l’espressione del mRNA
dell’enzima carbossilesterasi con il profilo farmacocinetico di attivazione dell’irinotecano
valutato a livello di ogni singolo paziente attraverso indagini farmacocinetiche. Lo studio ha
dimostrato una significativa associazione fra i livelli di espressione del mRNA ed attivazione
metabolica dell’irinotecano indicando come l’espressione del mRNA della carbossilesterai
nei linfociti periferici possa rappresentere un innovativo marker nell’ottimizzazione del
dosaggio di irinotecano nel paziente.
•
Nel progetto, che vede la partecipazione dell’Istituto Ortopedico Rizzoli di
Bologna e della S.O.S. di S.O.C. Terapia Medica dei Tumori dell’Apparato Gastroenterico,
delle Ghiandole Annesse, dei Sarcomi e di Altri Tumori Rari, si è affermato un importante
ruolo nella predisposizione allo sviluppo di sarcoma, di polimorfismi legati al trasporto
intracellulare di farmaci o di xenobiotici (MDR1 e MRP2) o al riparo del DNA (XRCC1,
XPD e ERCC1). Alcuni polimorfismi sono risultati inoltre significativamente associati a
specifici istotipi tumorali.
•
È proseguito l’arruolamento di pazienti nell’ambito del progetto di “radiogenetica”
in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Radioterapica del CRO di Aviano. In
particolare, per il carcinoma della prostata sono stati arruolati attualmente 600 pazienti
in trattamento radioterapico associato a terapia ormonale. In questi pazienti è risultato
significativo l’aumento della frequenza di polimorfismi legati ai meccanismi di riparo del
DNA (Thr241Met per il gene XRCC3 e GIVS12-6T>C di hMSH2) nei pazienti con tumore
prostatico rispetto alla popolazione sana di controllo indicando un possibile ruolo di questi
geni nello sviluppo di questa forma neoplastica. Sono stati inoltre arruolati 231 pazienti con
carcinoma mammario e 127 pazienti con carcinoma del retto sottoposti a terapia radiante.
•
È proseguito l’arruolamento di pazienti, in collaborazione con altre Strutture
Operative Complesse e Semplici del CRO, nell’ambito dello studio su determinanti
farmacogenetiche di cardiotossicità iatrogena da farmaci antiblastici (S.O.C. di cardiologia),
sulla distribuzione nel paziente di traccianti radioattivi (SESTAMIBI) (S.O.C. di Medicina
Nucleare) e sulla trombosi da catetere venoso centrale posizionato in corso di chemioterapia
(S.O.C. di Anestesia e Rianimazione).
•
Gli studi di farmacogenetica hanno riguardato anche pazienti con infezione da
HIV associata a tumore. In questi pazienti viene valutato il ruolo dei determinanti genetici
sull’azione farmacologica di agenti antiretrovirali impiegati nel paziente con HIV associato
a tumore.
•
La casistica di pazienti affette da carcinoma ovarico, arruolata in collaborazione
con le S.O.C. di Oncologia Chirurgica Ginecologica e di Oncologia Medica C del CRO, ha
raggiunto il numero di 370 pazienti. Lo studio ha permesso di accertare che il polimorfismo
UGT1A1*28, di cui è nota oltre all’azione sul metabolismo dell’irinotecano anche
un’azione a livello estrogenico, può rappresentare un importante fattore predittivo della
sopravvivenza e della prognosi di pazienti affette da carcinoma ovario. Le pazienti con
genotipo omozigote per il polimorfismo UGT1A1*28 hanno dimostrato avere un’aspettativa
di vita significativamente più breve rispetto alle altre pazienti (p<0.001).
•
Il monitoraggio farmacocinetico ha riguardato uno studio di fase I in pazienti
con neoplasia gastrica in terapia di associazione con irinotecano e taxotere mediante
l’effettuazione delle indagini farmacocinetiche di entrambe i farmaci nell’intervallo di dosi
definiti dallo studio.
89
•
Sono state infine analizzate interazioni farmacocinetiche tra antitumorali e agenti
antiretrovirali in uno studio con irinotecan in associazione con HAART impiegato, in un
contesto sperimentale di fase II, nel trattamento del sarcoma di Kaposi in pazienti HIV
positivi. I risultati preliminari di queste indagini farmacocinetiche, effettuate in 6 pazienti,
hanno rilevato che la concomitante somministrazione di lopinavir e ritonavir può avere un
significativo effetto nel ridurre la clearance sistemica dell’irinotecano e contemporaneamente
incrementare l’esposizione del metabolita attivo SN38.
Progettualità specifica
Si prevede, nel corso del 2006 di continuare l’attività di ricerca farmacogenetica, con
ampliamento delle casistiche di pazienti oggetto di studio e sviluppo di nuove progettualità.
In particolare, verrà avviato un innovativo studio di fase I-II associato alla farmacogenetica,
per definire la massima dose tollerata di irinotecano impiegato nel regime FOLFIRI in
base al genotipo del paziente. Lo studio, progettato in base ai risultati dei nostri studi di
farmacogenetica sul FOLFIRI riguarderà pazienti con carcinoma colorettale metastatico e
verrà svolto in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia Medica del CRO e di altre
Istituzioni oncologiche del territorio.
L’attività di ricerca in ambito farmacogenentico si estenderà a nuovi protocollo di studio:
In particolare, sono stati attivati tre nuovi protocolli di studio prospettici policentrici
riguardanti rispettivamente:
•
il ruolo di polimorfismi genetici nello sviluppo di tossicità e risposta alla terapia con
taxotere in pazienti con carcinoma della prostata;
•
il ruolo di fattori genetici predisponesti allo sviluppo di neurotossicità in seguito a
trattamento con oxaliplatino in pazienti con carcinoma colorettale metastatico;
•
la ricerca di determinanti farmacogenetici di risposta all’exemestane, impiegato come
inibitore dell’aromatasi nella terapia anti-estrogenica in donne in post-menopausa.
Gli studi saranno supportati anche dal monitoraggio biochimico e farmacocinetico.
Quest’ultimo aspetto riguarderà anche pazienti in terapia con agenti antiretrovirali impiegati
nel paziente con HIV associato a tumori.
90
•
Biason P, Toffoli G. Sarcomas and pharmacogenetics. Pharmacogenomics. 6:585601, 2005.
•
Gasparini G, Longo R, Torino F, Barone C, Toffoli G. Tailored therapy of colorectal
cancer: results, challenges and future directions. Cancer J. 11:175-88, 2005.
•
Toffoli G, Corona G, Cattarossi G, Boiocchi M, di Gennaro G, Tirelli U & Vaccher
E. Effect of highly active antiretroviral therapy (HAART) on pharmacokinetics and
pharmacodynamics of doxorubicin in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s
lymphoma. Ann Oncol SA Expert Edition. 2: 33-37, 2005.
•
Corona G, Vaccher E, Cattarossi G, Sartor I, Toffoli G. Potential hazard of
pharmacokinetic interactions between lopinavir-ritonavir. protease inhibitors and
irinotecan. AIDS.19:2043-4, 2005.
•
Cecchin E, Corona G, Masier S, Biason P, Cattarossi G, Frustaci S, Buonadonna A,
Colussi A, Toffoli G. Carboxylesterase isoform 2 mRNA expression in peripheral
blood mononuclear cells is a predictive marker of the irinotecan to SN38 activation
step in colorectal cancer patients. Clin Cancer Res. 11:6901-7, 2005.
Attività del Dipartimento di
Diagnostica di Laboratorio
e per Immagini
91
92
DIPARTIMENTO DI DIAGNOSTICA DI LABORATORIO E PER IMMAGINI
La mission del Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini è la diagnostica di routine
e di elevata complessità per pazienti oncologici sia ambulatoriali che ricoverati. Il Dipartimento
funge inoltre da supporto alle attività clinico-assistenziali e alle terapie innovative e cellulari.
Il Dipartimento si sviluppa su 2600 mq di laboratori equipaggiati con le più moderne e sofisticate
apparecchiature diagnostiche e attrezzature quali: microscopia confocale “real time”, “core facility” per
studi molecolari avanzati di “gene expression profiling”, camere sterili per manipolazioni cellulari e virali,
e su 1400 mq di diagnostica per immagini attrezzata con apparecchiature radiologiche tradizionali,
TAC spirale multistrato e RMN.
Le diverse strutture operative che ne fanno parte svolgono attività di ricerca su: nuovi marcatori
tumorali, emostasi e biologia vascolare, fisiopatologia di sindromi linfoproliferative croniche e
linfomi, espansione in vitro di cellule staminali periferiche, virus e tumori, tecniche di termoablazione
in tumori epatici.
Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini
Direttore: Dr. Luigi De Marco
Anatomia Patologica
ff. Dr. V. Canzonieri
Dr.ssa T. Perin
Dr.ssa A. Cilia
Radiologia
Immuotrasfusionale e
Analisi Cliniche
Dr. S. Morassut
Microbiologia,
Immunologia e
Virologia
Dr. P. De Paoli
Dr. L. De Marco
Dr. L. Balestreri
Dr. A. Da Ponte
Dr.ssa C. Caffau
Dr.ssa M.R. Cataldo
Dr. A. Steffan
Dr.ssa R. Tedeschi
Dr. M. Comoretto
Dr. R. Tassan
Dr.ssa S. Zanussi
Dr. S. Venturi
Dr.ssa M. Cozzi
Dr.ssa M.R. Cozzi
Dr. L. De Appollonia
Dr. A. Gasparollo
Nucleo di Ricerca Clinica
e Laboratoristica in
Ematologia
Dr. V. Gattei
Dr. P. Bulian
Dr.ssa D. Aldinucci
Dr. M. Degan
Immunoistichimica
Citopatologia diagnostica e di
Attività Immunotrasfusionale
diagnostica e patol. molecolare
screening
relativa alle alte dosi
Dr.ssa A. Gloghini
Dr.ssa R. Volpe
Dr. M. Mazzucato
Dr. L. Abbruzzese
Diagnostica strumentale
Analisi chimico-cliniche
senologica e procedure
Monitoraggio microbiologico
nel paziente imunocompro-
interventive correlate
Dr. L. De Marco, Dr. L. De
messo
Dr. F. Coran
Appollonia
Dr. G. Basaglia
93
Anatomia Patologica
Dirigente Medico Responsabile: Dirigente Medico:
Dirigente Biologo:
Contrattista:
Convenzionati:
dr. V. Canzonieri
dr.ssa T. Perin
dr.ssa A.M. Cilia
dr. G. Puppa
dr. A. Carbone
La Struttura Operativa Complessa di Anatomia Patologica si articola in diverse aree
funzionali, le principali delle quali sono: 1) Citopatologia diagnostica e di screening (S.O.S.D.,
Responsabile: dr.ssa R. Volpe); 2) Immunoistochimica diagnostica e patologia molecolare
(S.O.S.D., Responsabile: dr.ssa A. Gloghini); 3) Surgical Pathology (Responsabile: dr.ssa
T. Perin) e diagnostica intraoperatoria (Responsabile: il Team); 4) Citogenetica classica e
molecolare e colture cellulari (Responsabile: dr.ssa A.M. Cilia); 5) Repository di tessuti
congelati; 6) Telepatologia (Responsabile: il Team); 7) Settore autoptico.
I dirigenti Medici e Biologi della S.O.C. di Anatomia Patologica e delle Strutture
Operative Semplici ad essa correlate supportano l’attività di ricerca clinica attraverso la
caratterizzazione delle neoplasie di maggiore interesse istituzionale (linfoma, carcinoma
della mammella, melanoma, sarcoma delle parti molli, carcinoma del colon-retto e
carcinoma dell’ovaio).
I progetti di ricerca intradivisionali sono orientati ai disordini linfoproliferativi, al carcinoma
della mammella e ai sarcomi delle parti molli, i) integrando l’approccio immunoistochimico
con quello delle tecniche di PCR, RT-PCR, Real-time RT-PCR e di single cell PCR, e ii)
potenziando gli studi correlativi clinico-molecolari.
Relazione sulla attività svolta
La S.O.C. di Anatomia Patologica del CRO di Aviano è collegata per motivi di ricerca
alla rete europea “Tubafrost” riguardante un progetto di banca di tessuti tumorali con
certificazione diagnostica anche mediante telepatologia con le Anatomie Patologiche di
centri Tumori e Università Europee.
Inoltre, la struttura è collegata, tramite un sistema di rete informatica (piattaforma CBIM e
portale: e-oncology), con le Anatomie Patologiche degli altri Istituti Oncologici Nazionali,
con le quali gestisce un progetto di Telepatologia supportato da Alleanza Contro il Cancro,
il network nazionale degli IRCCS oncologici.
La S.O.C. opera con finalità monotematiche in oncologia per quanto riguarda le prestazioni
di disciplina, ma ha anche una funzione cruciale nei collegamenti fra la ricerca clinica e la
ricerca sperimentale di laboratorio, rendendo così praticabile la ricerca “traslational”.
La S.O.C. inoltre ha la funzione specifica di sperimentare nella pratica diagnostica
assistenziale le tecnologie proprie della ricerca di base. Per tali funzioni si avvale di
collaborazioni con i laboratori sperimentali dell’Istituto e di collegamenti esterni con
Istituti Universitari Nazionali ed esteri.
I dirigenti della S.O.C. hanno svolto attività didattica e formativa. In quest’ambito è stata
94
curata una Tesi per Corso di Laurea in Tecniche di Laboratorio Biomedico, presso l’Università
degli Studi “G. D’Annunzio“- Chieti-Pescara. Il titolo dell’elaborato di Laurea è il seguente:
Procedura istopatologica del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella femminile
(Laureanda: sig.ra Maria Grazia Tonon; Co-relatore: dr.ssa T. Perin).
Funzioni della S.O.C. di Anatomia Patologica
•
Diagnostica in oncologia con impatto sulla programmazione terapeutica
•
Caratterizzazione patologica dei tumori e ricerca biomedica in Anatomia Patologica
•
Interfaccia con la ricerca clinica
•
Interfaccia con la ricerca sperimentale
•
Citogenetica classica e colture cellulari
•
Telepatologia
•
Attività didattica
Tecnologie significative: Tissue microarrays (TMA), laser microdissection, analizzatore
di immagini
Più sotto sono elencati gli ambiti di interesse, le tipologie di prestazione erogate, per grandi
linee, e le tecnologie impiegate.
•
•
•
•
•
•
•
Citologia e Istologia nella patologia delle neoplasie benigne e maligne umane
•
Con particolare riferimento alle patologie con diagnostica complessa
•
Con particolare riferimento a tumori associati ad agenti infettivi
Tecniche di ibridizzazione in situ finalizzata alla identificazione di agenti infettivi su
tessuto tumorale
Tecniche di immunoistochimica dedicate alla caratterizzazione e diagnosi di: a)
Linfomi; b) Sarcomi; c) Melanomi
Tecniche di immunoistochimica correlate alla detenzione di marcatori molecolari
indicatori di prognosi e discriminanti di strategie terapeutiche (es. ER, PgR, Her2/cerbB-2, CD20, CD117/C-KIT…).
Tecniche di immunoistochimica per la validazione / nuova identificazione di marcatori
diagnostici, prognostici terapeutici;
Tecniche di immunoistochimica per il supporto alla tecnologia della microdissezione,
a ricerche post-genomiche di gene profile e di biologia molecolare (tissue
microarrays)
Colture cellulari
Citogenetica molecolare (FISH)
La progettualità interna alle Strutture Operative Complessa e Semplici per il 2005-2006
è in linea con quella degli anni precedenti. I progetti di ricerca che hanno coinvolto e che
coinvolgeranno la maggior parte dei ricercatori della S.O.C. di Anatomia Patologica saranno
orientati ai disordini linfoproliferativi, al carcinoma della mammella e ai sarcomi delle parti
molli. Da un punto di vista metodologico si intende integrare l’approccio immunoistochimico
con quello delle tecniche di biologia molecolare e quello di citogenetica con tecniche di
citogenetica molecolare. Si intende, infine, correlare i risultati morfologici con l’espressione
differenziale di proteine codificate da proto-oncogeni o geni oncosoppressori e correlate
alla differenziazione cellulare o al ciclo cellulare.
Contributo della S.O.C. alle linee di ricerca istituzionali.
Il contributo progettuale che si prevede di dare nel 2006 sarà principalmente all’interno
delle linee di Ricerca Corrente n° 3, 4 e 5.
I contributi saranno all’interno del gruppo di studio sui sarcomi. Continueranno i progetti
focalizzati sulla valutazione di fattori istoprognostici nel carcinoma della mammella.
Il contributo della S.O.C. avverrà oltre che a livello Istituzionale, anche nell’ambito
95
del network di Alleanza Contro il Cancro, del Consorzio per il Centro di BioMedicina
Molecolare (CBM) e nell’ambito del Progetto Sanità di Euroregione.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
N° totale esami istocitopatologici
N° esami istopatologici
N° esami di citopatologia extravaginale
N° consulenze
N° esami intraoperatori
2004
2005
9.331
1.684
529
9.178
406
459
N° esami di citopatologia vaginale
3.926
N° totale inclusioni
N° inclusioni istologiche in paraffina
N° inclusioni istologiche (cell block)
49.986
49.930
56
N° totale determinazioni antigeniche (immunoistochimica)
su tessuto incluso in paraffina
su tessuto criostatato
su sospensioni cellulari
12.051
11.821
150
80
562
48.066
47.920
146
N° totale frammenti stoccati a -80°C
297
389
N° totale determinazioni di citogenetica
14
10
N° totale biologia molecolare in situ (EBER, HPV, HHV-8,
Kappa mRNA, LAMBDA mRNA, CISH)
N° reazioni PCR
933
1.502
N° totale ricerca Helicobacter Pylori
1.876
1.843
96
•
Sirianni MC, Libi F, Campagna M, Rossi D, Capello D, Sciaranghella G, Carbone
A, Simonelli C, Monini P, Gaidano G, Ensoli B. Downregulation of the major
histocompatibility complex class I molecules by human herpesvirus type 8 and
impaired natural killer cell activity in primary effusion lymphoma development. Brit
J Haematol 2005, 130 (1): 92-95.
•
Georgakis GV, Li Y, Humphreys R, Andreeff M, O’Brien S, Younes M, Carbone A,
Albert V, Younes A. Activity of selective fully human agonistic antibodies to the TRAIL
death receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in primary and cultured lymphoma cells:
induction of apoptosis and enhancement of doxorubicin- and bortezomib-induced
cell death. Br J Haematol 2005, 130 (4): 501-510.
•
Rodrigo JP, Suarez C, Rinaldo A, Devaney KO, Carbone A, Barnes L, Heffner DK,
Ferlito A. Idiopathic midline destructive disease: fact or fiction. Oral Oncol 2005, 41
(4): 340-348.
•
Tiacci E, Orvietani PL, Bigerna B, Pucciarini A, Corthals GL, Pettirossi V, Martelli
MP, Liso A, Benedetti R, Pacini R, Bolli N, Pileri S, Pulford K, Gambacorta M,
Carbone A, Pasquarello C, Scherl A, Robertson H, Sciurpi MT, Alunni-Bistocchi G,
Binaglia L, Byrne JA, Falini B. Tumor protein D52 (TPD52): a novel B-cell/plasmacell molecule with unique expression pattern and Ca2+-dependent association with
annexin VI. Blood 2005, 105 (7): 2812-2820.
Radiologia
Direttore: Dirigenti Medici: dr. S. Morassut
dr. L. Balestreri, dr.ssa M.R. Cataldo, dr. M.
Comoretto, dr. F. Coran, dr.ssa S. Venturini.
La Struttura Operativa Complessa di Radiologia è suddivisa in aree funzionali, ciascuna
con specifiche apparecchiature, personale dedicato e propria organizzazione.
AREA FUNZIONALE DI RADIOLOGIA CONVENZIONALE E CONTRASTOGRAFICA
(Medico di riferimento: dr.ssa M.R. Cataldo)
La radiologia convenzionale rappresenta il supporto fondamentale all’attività clinicoassistenziale ed è la tecnica diagnostica di base nel follow-up della malattia neoplastica a
sede toracica e scheletrica.
In tale settore l’attività riguarda pazienti ambulatoriali e in regime di day-hospital ed è
utilizzata a supporto dell’attività terapeutica del Curante che attraverso un costante
e immediato rapporto con il radiologo è in grado di prendere decisioni terapeutiche
tempestive.
Il Servizio assicura inoltre l’esecuzione di esami di diagnostica convenzionale e
contrastografica richiesti dalla popolazione del territorio, gestiti tramite il CUP interaziendale
(Centro Unico di Prenotazione).
La diagnostica convenzionale si avvale di un sistema di computed radiography con piastre
ai fosfori con il quale ogni immagine prodotta elettronicamente può essere rielaborata al
computer ed archiviata su supporto informatico.
Il sistema informatico della Radiologia è collegato in rete con tutto l’Istituto per cui ogni
referto può essere consultato in tempo reale dal Medico curante.
AREA FUNZIONALE DI RISONANZA MAGNETICA
(Medico di riferimento: dr. L. Balestreri)
L’attività principale di RM riguarda la diagnosi, la stadiazione e il follow-up delle neoplasie,
in particolare quelle cerebrali, epatiche e pelviche, nonchè i sarcomi delle parti molli.
Tra le richieste di prestazioni provenienti dalla popolazione del territorio il settore
preponderante è rappresentato dalla patologia osteo-articolare e della colonna vertebrale,
tuttavia nel corso del tempo si è consolidato il riferimento a questa struttura per i casi
più complessi di tipo internistico che richiedono programmi software dedicati come
l’angiografia RM, la colangiografia RM e la Mammografia RM, in questo venendo a
soddisfare nuove esigenze diagnostiche e a colmare deficienze di altre strutture sanitarie
non dotate di apparecchiature altrettanto sofisticate.
In associazione con le S.O.C. di Oncologia Chirurgica e di Oncologia Radioterapica, nel
corso del 2005, si è concluso lo studio riguardante l’efficacia diagnostica della RM nella
stadiazione del carcinoma del retto dopo radio-chemioterapia neo-adiuvante e i risultati
sono stati presentati in Convegni Internazionali.
È continuato inoltre lo screening mediante RM dei tumori della mammella in soggetti a
97
rischio, nell’ambito di un trial di ricerca coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità.
I risultati preliminari evidenziano la maggior sensibilità della mammografia con RM
rispetto alle altre indagini strumentali: essi sono stati presentati a livello internazionale ed
accettati per pubblicazione.
AREA FUNZIONALE DI TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA
(Medico di riferimento: dr. M. Comoretto)
Con la TAC Spirale multistrato la rielaborazione dei dati relativi a un volume anziché ad una
superficie, permette di produrre immagini tridimensionali di grande impatto diagnostico e
di creare mappe vascolari di grande utilità per la programmazione chirurgica.
Oltre alla routinaria attività di diagnostica in campo oncologico, consistente nella stadiazione
e follow-up delle neoplasie, la TAC Spirale è impiegata nella diagnosi precoce del cancro
del colon mediante colonscopia virtuale.
Un dedicato programma di rielaborazione elettronica permette infatti di ottenere la visione
endoscopica del viscere e di riconoscere neo-formazioni superiori al centimetro con la
stessa sensibilità dell’endoscopia convenzionale.
In tale settore è continuato lo studio riguardante l’efficacia diagnostica della colonscopia
virtuale in soggetti con aumentato rischio per familiarità in collaborazione con la S.O.C. di
Gastroenterologia.
Lo studio fa parte di un trial italiano, patrocinato dalla SIRM (Società Italiana di Radiologia
Medica) avente lo scopo di convalidare la metodica virtuale per poi proporla come pratica
di routine nella ricerca della poliposi intestinale.
La TAC Spirale è stata utilizzata anche nella diagnosi precoce delle neoplasie polmonari
occulte in soggetti a rischio; questo accertamento verrà applicato in soggetti HIV positivi
nei quali è già documentata una maggior incidenza di neoplasie polmonari e fa parte di un
progetto di ricerca elaborato dalla S.O.C. di Oncologia Medica A.
Nel settore interventivo, durante il 2005, si è proceduto, oltre alla esecuzione di agobiopsie
di routine sotto guida ecografica, anche alla esecuzione di vertebroplastiche che consistono
nell’introdurre sotto guida TAC una resina sintetica all’interno dei corpi vertebrali, in casi
di metastasi litiche o di collassi osteoporotici sintomatici.
Il trattamento produce un netto miglioramento della sintomatologia nella maggior parte dei
casi.
AREA FUNZIONALE DI ECOGRAFIA EPATO-BILIARE
(Medico consulente: dr. L. Tommasi)
Nel corso del 2005 è stata potenziata l’attività ecografica di screening delle lesioni
neoplastiche primitive del fegato in soggetti a rischio e il follow-up ecografico dei soggetti
operati di neoplasie delle vie digerenti. L’imaging diagnostico è completato, dove richiesto,
dalla biopsia ecoguidata di eventuali lesioni focali e dal trattamento di termoablazione con
sonda a radiofrequenza.
Questa procedura, talvolta associata alla chemoenbolizzazione trans-arteriosa, ha avuto nel
corso dell’anno un notevole incremento numerico e l’Istituto rappresenta il Centro a cui fa
riferimento gran parte della Regione ed il Veneto orientale.
PROGRAMMI DI RICERCA
Nel 2005 la S.O.C. di Radiologia ha partecipato ai seguenti programmi di ricerca:
a) Prosecuzione del reclutamento di soggetti senza alterazione BRCA accertata, ma con
la sola familiarità, nel programma di ricerca denominato “Trial multicentrico italiano
sulla valutazione della RM e di altre modalità di imaging nella diagnosi precoce del
carcinoma mammario in soggetti ad alto rischio genetico”. Linea di Ricerca n. 2
b) Partecipazione al Trial Italiano sulla accuratezza diagnostica della colonscopia
virtuale in soggetti con accertato rischio del carcinoma del colon-retto (Studio
IMPACT) Linea di ricerca n.2.
c) Reclutamento di pazienti HIV positivi per la ricerca su “Diagnosi precoce del
carcinoma polmonare nei soggetti con infezione da HIV” in collaborazione con la
98
e)
S.O.C. di Oncologia Medica A. Linea di Ricerca n. 5
Studio predittivo del danno renale in soggetti a rischio sottoposti ad esame radiologico
con mezzo di contrasto (Studio PREDICT). Linea di Ricerca n. 4
Ristadiazione preoperatoria con RM del carcinoma del retto dopo radio-chemioterapia
neo-adiuvante in collaborazione con la S.O.C.di Oncologia Radioterapica e di
Oncologia Chirurgica. Linea di Ricerca n.4
d)
Nel corso del 2005 è proseguita la collaborazione con l’Istituto di Radiologia dell’Università
di Trieste nell’ambito della convenzione con la Scuola di Specializzazione in Radiologia
con frequenza di uno specializzando ed elaborazione di una tesi di specializzazione.
PROGETTUALITÀ CLINICO-SCIENTIFICA PER IL 2006
Per il 2006 proseguirà il reclutamento della casistica per tutti i progetti di ricerca sopra
elencati con l’unica eccezione dell’ultimo che è concluso e i cui risultati sono stati oggetto
di comunicazione orale e di poster e che saranno a breve pubblicati.
ESAMI
2004
2005
Risonanza Magnetica
4.429
4.445
TC
5.328
4.877
Mammografie*
6.170
6.089
Ecografie mammarie
2.861
2.859
Radiologia convenzionale
8.859
Biopsie TC
73
82
Biopsie mammarie
218
186
Eco addome
357
837
ATTIVITÀ DIAGNOSTICA E INTERVENTIVA IN
PATOLOGIA EPATICA
Ablazione tumorale con radiofrequenza
Agobiopsia sotto eco
41
57
* comprese quelle eseguite per centraggio o biopsia
•
Balestreri L, Morassut S, Bernardi D et al. Efficacy of CT-guided percutaneous
needle biopsy in the diagnosis of malignant lymphoma at first presentation. Clinical
Imaging 29(2):123-127 2005.
•
Balestreri L, Lo Iacono F, Borsatti E, Morra A, Morassut S. Pre-operative rectal cancer
staging with MRI and endorectal US after adjuvant therapy. European Radiology. Vol
3 Suppl 3 SS7.07 C29 2005.
STRUTTURA OPERATIVA SEMPLICE DIAGNOSTICA STRUMENTALE
SENOLOGICA E PROCEDURE INTERVENTIVE CORRELATE
dr. F. Coran
Nel corso del 2005 è proseguita l’attività di diagnosi precoce della patologia neoplastica
mammaria con mammografia ed ecografia, nonchè il follow-up delle pazienti operate.
99
Si sono ulteriormente sviluppate le procedure interventive finalizzate alla diagnosi istologica
delle lesioni sospette con prelievi tissutali sotto guida ecografica o stereotassica.
Una particolare attenzione è stata incentrata allo studio bioptico delle lesioni avanzate con
posizionamento di reperi per un più accurato monitoraggio ecografico e radiologico postchemioterapia neo-adiuvante.
Si è consolidata l’applicazione del Mammotome sotto guida ecografica, essendo tale sistema
di prelievo bioptico in aspirazione più sofisticato e di maggiore impatto diagnostico.
L’utilizzo del Mammotome troverà comunque completa applicazione solo quando verrà
acquisito (prossimamente come da programma) il sistema di guida stereotassica ad esso
dedicato permettendo una più accurata programmazione dei casi trattabili con radioterapia
intraoperatoria e/o con chirurgia del linfonodo sentinella.
I prelievi agobioptici evitano, nei casi di benignità, più ampie e antiestetiche biopsie
chirurgiche e permettono di programmare preventivamente l’intervento chirurgico nei casi
di malignità accertata eliminando il tempo della diagnosi al congelatore.
Notevolmente incrementato il ricorso alla Risonanza Magnetica sia nello studio dei soggetti
a rischio genetico sia in casi clinici selezionati con particolare riguardo per lo studio della
multifocalità.
Attenzione particolare è stata dedicata all’inserimento della diagnostica strumentale
senologica del nostro Istituto nell’ambito del programma di screening regionale per quanto
riguarda sia il primo che il secondo livello diagnostico, interagendo con tutte le strutture
del Dipartimento senologico.
Nell’ambito del Dipartimento senologico si è inoltre partecipato alla produzione di un DVD
divulgativo da presentare alla popolazione che illustri le attività dell’intero Istituto.
L’attività della diagnostica senologica è stata inoltre presentata come comunicazione
scientifica ad un corso di aggiornamento per i Medici di Medicina generale.
Concludendo il pacchetto diagnostico attualmente offerto dalla Radiologia dell’Istituto
comprende tutte le metodiche che allo “stato dell’arte” si addicono ad un centro di secondo
livello, ben integrate con tutte le Unità che fanno parte del Dipartimento senologico.
100
Immunoematologia,
Trasfusionale e Analisi Cliniche
Direttore:
Dirigenti Medici:
Dirigenti Biologi: Biologo borsista:
dr. L. De Marco
dr. A. Da Ponte, dr. A. Steffan, dr. R. Tassan
dr.ssa M.Cozzi, dr. M.R. Cozzi, dr. L. De Appollonia,
dr. A. Gasparollo
dr. M. Battiston
La Struttura Operativa si articola in diverse aree funzionali
Laboratorio Trasfusionale di Immunoematologia
(Dirigente di riferimento: dr. A. Da Ponte)
Nel corso del 2005 sono stati mantenuti i buoni livelli di raccolta di sangue intero, plasma e
piastrine da aferesi che hanno garantito l’autosufficienza di emocomponenti per l’Istituto e
dato la possibilità di contribuire all’autosufficienza regionale e nazionale. Numerose linee
di ricerca dell’Istituto sono state supportate con la fornitura di buffy coats e sieri di donatori
di sangue. È proseguita la campagna di sensibilizzazione dei donatori di sangue per la
vaccinazione contro l’epatite B ed è stato ampliato il pannello di esami eseguiti con la
donazione di sangue. In particolare la determinazione del livello di ferritina ha dato spunto
per uno studio sulla prevalenza della malattia celiaca nel donatore di sangue sideropenico
asintomatico. Lo studio sugli effetti della leucodeplezione prestorage sulle reazioni
trasfusionali nei pazienti oncologici si è concluso con la pubblicazione dei dati sulla rivista
Transfusion Medicine. Sempre sulla strada della riduzione del rischio trasfusionale sono
stati introdotti i tests per la ricerca delle emolisine (anticorpi ad alto titolo del sistema
ABO) nelle piastrinoaferesi, la ricerca dei virus HIV e HBV mediante metodica NAT
minipool (Dipartimento Provinciale di Immunoematologia), implementato un sistema
di emovigilanza e di valutazione della correttezza ed appropriatezza delle richieste
trasfusionali. E’ stata acquisita la professionalità per l’attività di aferesi terapeutica (plasma
exchange e plasmafiltrazione) che ha portato al trattamento di pazienti affetti da sindrome
da iperviscosità e da trombocitosi massiva.
Sulla strada della certificazione ISO 9001 2000 sono stati implementati i controlli di qualità,
la valutazione del grado di soddisfazione dell’utenza ed iniziato il processo di formazione
del personale verso la qualità totale.
Laboratorio di Immunometria e dosaggi ormonali
(Dirigente di riferimento: dr. L. De Appollonia)
Nel corso dell’anno 2005 l’area funzionale “Immunometria e Dosaggi Ormonali” oltre
all’attività storica, ha consolidato i dosaggi relativi alla determinazione degli anticorpi antitransglutaminasi (adiuvante nella diagnosi dell’intolleranza al glutine) nel quadro di possibili
101
incidenze di tumori dell’apparato digerente in celiaci non a dieta ed alla determinazione
di Calprotectina (adiuvante nella valutazione di malattie infiammatorie e neoplastiche del
colon); ha attuato l’attività in core-facility per “EPATITE, HIV e TORC” con la S.O.C.
di Microbiologia, Immunologia e Virologia; ha fattivamente cooperato all’accorpamento
delle indagini diagnostiche di immunometria e chimica clinica su strumentazione unica
integrata.
Nell’ambito del progetto “Il controllo di qualità nel laboratorio oncologico: e-oncology per
lo sviluppo di linee guida di appropriatezza di utilizzo clinico e di CQ dei biomarcatori”
(proponente l’IRCCS di BARI - Ricercatore responsabile: prof. Angelo Paradiso) l’area
funzionale “Immunometria e Dosaggi Ormonali” ha partecipato alla raccolta e valutazione
dei dati conclusivi del VEQ Cromogranina-A.
Per l’anno 2006 è in progetto l’ampliamento del pannello dei marcatori tumorali
Laboratorio di Ematologia
(Dirigente di riferimento: dr. L. De Marco, dr.ssa M. Cozzi)
Nel 2005 il numero degli esami emocromocitometrici ricalca approssimativamente
l’andamento degli anni precedenti attestandosi circa sui 38000 dosaggi. Restano invariati
gli esami emocromocitometrici eseguiti come esterni rispetto a quelli eseguiti come interni
indicativi di una miglior gestione ambulatoriale del paziente. L’acquisizione della nuova
strumentazione per l’analisi emocromocitometrica (ADVIA 2120) ci permetterà di ridurre
i tempi di attesa degli esami con un miglioramento in termini di qualità di risultato.
Il dosaggio dei reticolociti continua ad essere un esame sempre più richiesto sia nella
gestione dei pazienti ricoverati, ed in questo caso vanno annoverati i pazienti che vengono
sottoposti alle terapie ad alte dosi ai quali è richiesto un monitoraggio più accurato del
recupero emoglobinico, sia per i pazienti esterni verso i quali probabilmente c’è una
maggiore attenzione da parte dei Curanti per quelle forme di anemie o di policitemie finora
poco considerate. Il numero dei dosaggi dei reticolociti per i pazienti esterni è passato
dai 326 del 2003 ai 364 del 2004 e ai circa 700 dosaggi per gli interni. Nel 2005 questi
dosaggi sono rimasti invariati per i pazienti esterni con una lieve riduzione per gli interni.
L’incremento del dosaggio dei reticolociti coincide anche con l’incremento delle procedure
di reinfusione delle cellule staminali e quindi degli autotrapianti, nei pazienti con patologie
onco-ematologiche.
Laboratorio dell’emostasi e Ambulatorio Emostasi
(Dirigente di riferimento: dr. A. Steffan)
Il laboratorio emostasi ha implementato durante l’anno 2005 lo studio delle patologie
coagulative sia in termini qualitativi che quantitativi. Grazie al pannello di indagni di
biologia molecolare che eroghiamo per tutta l’area pordenonese e per strutture del Veneto,
abbiamo implementato un importante repository.
È proseguita l’attività dell’Ambulatorio di Fisiopatologia dell’Emostasi sia per i pazienti
interni che esterni con particolare riferimento alle valutazioni coagulative nei pazienti con
patologia oncologica.
Per quanto riguarda l’immunologia piastrinica sono proseguite le implementazioni delle
metodiche citofluorimetriche sia per lo studio della patologia piatrinica sia come marcatori
della ripresa midollare nei pazienti sottoposti ad autotrapianto autologo.
Per il 2006 si prevede di:
•
Continuare lo studio collaborativo all’interno dell’Associazione Alleanza Contro il
Cancro sulla problematica trombosi e cancro.
•
Utilizzare metodiche di Biologia molecolare per evidenziare le mutazioni di ADAMTS
13.
•
Eseguire un protocollo di studio sulle alterazione dell’ADAMTS13 in pazienti con
patologia oncologica.
102
Risultati rilevanti ottenuti nel 2005
•
Ruolo dei recettori piastrinici dell’ADP nel meccanismo di attivazione piastrinica
von Willebrand dipendente.
•
Individuazione della funzione “trombogenica” dei proteoglicani vascolari di tipo
Versicano, sovraespressi nella placca aterosclerotica.
•
Consolidamento del programma di Accreditamento e Certificazione.
•
Realizazione di un Laboratorio di II Livello per lo studio della Patologia
dell’Emostasi.
•
Leucodeplezione di tutte le unità trasfusionali per ridurre il rischio di trasmissione
di malattie infettive, per prevenire le reazioni post-trasfusionali da liberazioni di
citochine e dell’alloimmunizzazione.
Laboratorio di Biologia Vascolare
(Dirigenti di riferimento: dr.ssa M.R. Cozzi, dr. M. Battiston)
Il Laboratorio di Biologia Vascolare nel corso dell’anno 2005 ha continuato l’attività di
ricerca relativa ai meccanismi di interazione piastrinica con vari substrati in condizioni di
flusso controllato. In particolare sono stati presi in esame adesione e attivazione piastrinica
su componenti della matrice extracellulare quali collageni e miscele costituite da collagene
e domini ricombinanti del VWF.
Per studiare le funzioni specifiche dei singoli recettori piastrinici coinvolti nella trasduzione
del segnale intracellulare sono stati inoltre utilizzati modelli murini “wild type” e KO
per singoli recettori piastrinici nell’ambito della collaborazione con lo Scripps Research
Institute La Jolla (CA,USA).
In collaborazione con il Dipartimento di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica,
Università degli Studi di Padova è stato sviluppato un software di Analisi di Immagine
che permette lo studio del tracking piastrinico in funzione di caratteristiche quali la
posizione del baricentro cellulare, l’area e l’intensità luminosa ricavando così le traiettorie
piastriniche e gli andamenti delle velocità con posizioni di arresto e ripartenza nonchè i
tempi di residenza. È stato inoltre studiata la relazione tra ematocrito ed incremento di
adesione cellulare in condizioni di flusso su una superficie di VWF.
Inoltre in collaborazione con il Dipartimento di Ingegneria Chimica, dell’Ambiente
e delle Materie Prime, Università degli Studi di Trieste, sono state studiate le proprietà
trombogeniche di substrati polimerici a base acquosa (polimero Pluronic F127 e arginato
Protanal LF10/60) allo studio per l’utilizzo nello “stent coating” nell’angioplastica
transluminale percutanea.
Progettualità Clinico-Scientifica per l’anno 2006
•
•
•
•
Consolidare e possibilmente incrementare la raccolta di sangue intero;
Incrementare le donazioni multicomponent;
Avviare il Registro Regionale per le Patologie dell’Emostasi;
Avviare un repository comune per creare una Bio-Banca di Istituto.
Progettualità per l’anno 2006 all’interno delle varie linee di ricerca.
LINEA 2: “Adesione cellulare nella trasformazione e progressione neoplastica”
I progetti di ricerca della S.O.C. che afferiscono alla linea 2 saranno indirizzati principalmente
allo studio dell’adesione cellulare in condizioni di flusso con particolare riguardo allo studio
dei meccanismi che regolano:
1. l’omeostasi coagulativa e riparazione del danno vascolare.
2. la neoangiogenesi ed aterosclerosi (in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia
Sperimentale 2).
103
Nell’ambito dei progetti di ricerca sperimentale per l’anno 2005 abbiamo da tempo attuato
collaborazioni con vari gruppi italiani ed esteri su specifici argomenti scientifici :
•
IRCCS–Mario Negri Sud, “Interazione piastrina-leucocita-cellula tumorale e
neoangiogenesi”. “Processi di rigetto negli xenotrapianti”
•
IRCCS-Mario Negri Bergamo, “vWF e Porpora Trombotica Trombocitopenica”
•
IRCCS-Policlinico Università di Milano, U.O.C. di Ematologia Azienda Ospedaliera
di Vicenza “alterazione dell’adesione-attivazione piastrinica al sottoendotelio e difetti
dell’emostasi”
•
The Scripps Research Institute La Jolla CA, “fisiopatologia dell’emostasi e sistemi di
flusso (biologia vascolare)”
•
Dipartimento di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica, Università Di Padova
(biologia vascolare)
•
Istituto di Clinica Medica dell’Università di Padova: “Studio sull’utilizzo delle
eparine a basso peso molecolare nei pazienti con tumori solidi metastatici
•
Ospedale “De Gironcoli”, Conegliano, “fisiopatologia delle piastrinopenie”.
•
Ospedali Riuniti di Trieste “fisiopatologia delle pistrinopenie”
•
ASI (Agenzia Spaziale Italiana) “A new in vitro closed filtration device which detects
thrombus formation under different shear forces”.
LINEA 5: “Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia
clinica e sperimentale”.
I progetti di ricerca della S.O.C. che afferiscono alla linea 5 riguarderanno uno studio in
atto con la S.O.C. Anatomia Patologica che prevede l’utilizzo di differenti protocolli di
anticoagulazione nei pazienti con cateteri venosi centrali Long-term allo scopo di prevenire
i fenomeni trombotici.
Nell’ambito della ricerca clinica saranno sviluppati progetti sperimentali con alcuni gruppi
italiani:
Progetto Strategico: Emostasi e Cancro
Un ruolo importante nella patogenesi dello stato di ipercoagulabilità presente nelle neoplasie
è attribuito alle proprietà protrombotiche delle stesse cellule tumorali. Tali cellule possono
attivare la cascata coagulativa con un meccanismo diretto, mediante la produzione di
sostanze procoagulanti come: 1) il “tissue factor” o tromboplastina tessutale, che è espressa
costitutivamente da queste cellule e che forma un complesso con il fattore VII per attivare
la cascata coagulativa; e 2) il “cancer procoagulant”, che è una cistein-proteasi identificata
nelle cellule tumorali e nei tessuti fetali, ma non nei tessuti maturi differenziati, che attiva
il fattore X in assenza del fattore VII.
Le cellule tumorali possono attivare il sistema coagulativo, attraverso meccanismi indiretti,
determinando l’attivazione di altre cellule ematiche, come i monociti, le piastrine e le
cellule endoteliali, inducendo l’espressione di un fenotipo procoagulante in queste cellule.
Le integrine sembrano giocare un ruolo importante nel processo di metastatizzazione. A tal
proposito studi sperimentali sono in corso presso il nostro laboratorio con l’uso di un sistema
di videomicroscopia con camera di per fusione a flusso. Inoltre monociti, piastrine e cellule
endoteliali entrano comunemente a far parte del network infiammazione-immunità e sono
suscettibili di attivazione da parte delle citochine (IL-1, VEGF, TNF) prodotte dalle cellule
tumorali. L’attivazione del complemento e la formazione di immunocomplessi possono
anch’essi partecipare alla stimolazione dei monociti, che una volta attivati sono in grado
di esporre il “tissue factor” sulla loro superficie ed indurre a loro volta i meccanismi della
coagulazione. Infine le cellule tumorali posseggono molecole di adesione di superficie, con
le quali possono aderire direttamente ai leucociti, alle piastrine e alle cellule endoteliali,
attivando tali cellule ed inducendo localmente la produzione di fibrina. Tutto ciò, insieme ad
altri fattori generali, come la stasi da compressione da parte delle masse tumorali, la presenza
di uno stato infiammatorio, la disprotidemia, le infezioni, e l’allettamento, contribuiscono
allo stato di ipercoagulabilità di questi pazienti, come evidenziato dall’incremento dei
104
markers circolanti di attivazione della coagulazione. Tuttavia nonostante le alterazioni di
tali markers siano presenti nella maggioranza dei pazienti con cancro, non è stato ad oggi
dimostrato il valore predittivo di trombosi di alcuno di questi test nei pazienti oncologici.
È necessario quindi documentare le relazioni clinico-epidemiologiche fra la patologia
trombotica e quella delle neoplasie solide, facendo il punto sulle acquisizioni ad oggi
trasferibili nella pratica clinica, limitatamente ai seguenti aspetti:
Screening per cancro occulto nei pazienti con tromboembolismo venoso idiopatico.
Profilassi della trombosi venosa nei pazienti neoplastici sottoposti ad interventi chirurgici
o a terapie mediche (chemioterapia, ormonoterapia).
Totale complessivo Attività di Laboratorio anno 2005: 536.219
ATTIVITÀ DI LABORATORIO
2004
2005
Esami esterni complessivi
148.408
152.877
Esami interni
Chimica clinica
Immunodosaggi
Centro trasfiusionale
229.129
6.122
47.175
224.108
7.266
48.650
Donatori
Chimica clinica
Immunodosaggi
Centro trasfiusionale
55.817
21.684
28.814
51.192
22.892
29.234
Totale complessivo attività del Servizio Immunotrasfusionale - anno 2005
Sangue intero
Unità raccolte
Emazie
concentrate
prefiltrate
3.929
Piastrine da
aferesi
Plasma fresco
congelato
751
1.298
Litri 120
Unità trasfuse
1.456
474
Unità cedute
2.093
47
Frazionamento
industriale
Litri 1.400
Salassi
terapeutici
25
Autodonazioni
6
Aferesi
terapeutiche
27
•
INQAT Group (Proget CoordinatingUnit: A. Paradiso; Biostatistics Unit: P. Verderio,
S. Pizzamiglio, M.E. Cortese, E. Marubini; Reference Unit: R. Dittadi, M. Gion, L.
De Appollonia): An Italian program of external quality control for chromogranin
A (CgA) assay: State of the art of CgA measurement. The International Journal of
Biological Markers 2005; 20(4): 264-268
•
Zucchetto A, Sonego P, Degan M, Bomben R, Dal Bo M, Russo S, Attadia V, Rupolo
M, Buccisano F, Steffan A, Del Poeta G, Pucillo C, Colombatti A, Campanini R,
Gattei V. Surface-antigen expression profiling (SEP) in B-cell chronic lymphocytic
leukemia (B-CLL): Identification of markers with prognostic relevance. J Immunol
105
Methods. 2005 Oct 20;305(1):20-32.
•
Da Ponte A, Bidoli E, Talamini R, Steffan A, Abruzzese L, Tassan Toffoli R, De
Marco L. The effect of pre-storage leukocyte depletion on transfusion reaction rates
in cancer patients. Transfusion Medicine,2005, 15,37-43
•
Machin M, Santomaso A, Cozzi MR, Battiston M, Mazzucato M, De Marco L, Canu
P. Characterization of platelet adhesion under flow using microscopic image sequence
analysis. Int J Artif Organs. 2005,28(7):678-85.
STRUTTURA
OPERATIVA
AUTOMATIZZATE
Dirigenti Responsabili:
SEMPLICE
ANALISI
CLINICHE
dr. L. De Marco, dr. L. De Appollonia
L’Unità Produttiva Analisi Cliniche Automatizzate riguarda test chimico-clinici finalizzati
alla refertazione a scopo diagnostico ed alla validazione degli emocomponenti, sotto la
responsabilità diretta del Dirigente di II livello, coadiuvato da un Dirigente di I livello.
106
Microbiologia,
Immunologia e Virologia
Direttore: Dirigenti Medici: Dirigenti Biologi: Borsisti: dr. P. De Paoli
dr. G. Basaglia, dr.ssa C. Caffau
dr.ssa R .Tedeschi, dr.ssa S. Zanussi
dr.ssa M.T. Bortolin, dr.ssa C. Pratesi, dr.ssa A.
Marus
La Struttura Operativa Complessa di Microbiologia, Immunologia e Virologia svolge
attività di diagnosi di laboratorio e di ricerca in ambito microbiologico, immunologico e
virologico, in particolare per le patologie correlate all’ospite immunocompromesso. Svolge
inoltre funzione di supporto istituzionale per la valutazione delle infezioni ospedaliere e,
in ambito istituzionale e regionale, per il registro delle resistenze batteriche agli antibiotici.
La S.O.C. è suddivisa in una S.O.S. di S.O.C. “Monitoraggio microbiologico nel paziente
immunocompromesso), e nelle aree funzionali di sierologia, virologia e biotecnologie, e
immunologia.
Aree funzionali di Sierologia, Virologia e Biotecnologie
L’attività diagnostica dei Settori sono rivolte alle indagini sierologiche, virologiche e
molecolari su patologie infettive da Retrovirus, virus epatotropi ed Herpesvirus, con
particolare riferimento al paziente immunocompromesso. Le metodiche e le strumentazioni
impiegate in tale attività sono soggette a periodica valutazione e vengono implementate
ed aggiornate in relazione alle nuove proposte del mercato, alle richieste dei clinici
e all’organizzazione del laboratorio. In particolare, la strumentazione per Real Time
PCR acquisita diversi anni fa consente la valutazione quantitativa del DNA virale e di
altri parametri immunogenetici in diversi materiali biologici. Attualmente tale strumento
viene utilizzato, oltre che per studi particolari, nella diagnostica per gli Herpesvirus, in
pazienti con patologie particolari EBV- o HHV8-correlate e nel loro follow-up, come già
ampiamente indicato in letteratura e anche in nostri studi su particolari casistiche (UCNT,
KS, PEL, MCD).
Allo scopo di facilitare la gestione farmacologica dei pazienti HIV+ resistenti ai farmaci
antiretrovirali è stata introdotta l’analisi fenotipo virtuale che affianca il test genotipico già
eseguito da diversi anni.
I principali parametri sierologici e virologici vengono regolarmente monitorati tramite
Programmi di Valutazione della Qualità Interno ed Esterno (NEQAS, Istituto Superiore di
Sanità e Programma Regionale).
Nel contesto del monitoraggio dell’infezione da CMV nel paziente sottoposto a trapianto di
cellule staminali autologhe, durante quest’anno, sono stati selezionati alcuni pazienti allo
scopo di valutare in parallelo il test dell’antigenemia CMV con una PCR quantitativa per
il DNA virale. L’integrazione dei dati virologici con parametri immunologici e clinici ha
permesso inoltre la preparazione di una tesi di laurea in Tecniche di Laboratorio Biomedico
(“Diagnosi di infezione da CMV nei pazienti riceventi trapianto di cellule staminali
107
autologhe”).
La raccolta di materiale biologico costituisce una importante fonte di risorse per la diagnosi
e per la ricerca e, in quest’ottica, un notevole impegno continua a richiedere il lavoro di
classificazione, raccolta e conservazione dei diversi campioni biologici di pazienti afferenti
alla Struttura Operativa sia con finalità diagnostiche che di ricerca e raggruppati per
diverse patologie e protocolli terapeutici. In questo contesto è stata preparata anche una
tesi di laurea in Tecniche di Laboratorio Biomedico (“La banca biologica nel laboratorio di
microbiologia e immunologia”). In particolare, quest’anno abbiamo cercato di aggiornare
e implementare il sistema informatico di raccolta, gestione e archiviazione dei dati relativi
al materiale biologico conservato e stiamo valutando un sistema che possa semplificare il
flusso di lavoro per la conservazione delle diverse tipologie di materiale, migliorandone nel
contempo la rintracciabilità.
Il nostro interesse relativamente al virus HHV8 è continuato sia da un punto di vista
epidemiologico che da un punto di vista clinico. Dal punto di vista epidemiologico, grazie al
supporto del Progetto di Ricerca Europeo “Evaluation of the Role of Infections in Cancer using
Biological Specimens Banks”, abbiamo concluso due importanti studi sieroepidemiologici.
Il primo è uno studio sieroepidemiologico prospettico, ad approfondimento di uno precedente
più piccolo, dove si rileva che non esiste un’associazione tra reattività anticorpale HHV8
e insorgenza di Mieloma Multiplo (Tedeschi et al, Br J Cancer). Il secondo è uno studio
di sieroprevalenza in una popolazione del Nord della Svezia (Tedeschi et al, J Med Virol).
Dal punto di vista clinico, il nostro interesse è stato rivolto alle malattie linfoproliferativeHHV8 associate relativamente alla casistica dell’Istituto (PEL, MCD e linfomi solidiHHV8 associati). Lo studio e la valutazione dei meccanismi virologici e immunologici
coinvolti nella patogenesi di questi disordini linfoproliferativi, insieme alla valutazione dei
fattori prognostici, sono indispensabili per una migliore e più efficace gestione clinica dei
pazienti.
Nel contesto del Progetto di Ricerca Europeo, Network of Excellence Cancer Control
using Population-based Registries and Biobanks (CCPRB), coordinato dal prof. Joakim
Dillner, Università di Lund, è in atto uno studio sierologico che ha lo scopo principale di
approfondire la possibilità che esista un’associazione tra riattivazione dell’infezione da
EBV nelle madri e l’insorgenza di leucemia acuta nei bambini, utilizzando una delle più
ampie casistiche europee di campioni biologici raccolti (sieri screening pre-maternità) in
Finlandia e Islanda.
L’approfondimento della sierologia EBV con la messa a punto e utilizzo di metodiche Elisa
e Western Blot basate su proteine virali quali ZEBRA e LMP1 nei pazienti UCNT, già
studiati dal punto di vista virologico e immunolgico (Pratesi C, et al., Cancer Immunol
Immunother; Bortolin MT, et al. Cancer Lett.), ha consentito la realizzazione di una tesi
di laurea specialistica in Scienze Biologiche (“Caratterizzazione della risposta anticorpale
EBV specifica in pazienti italiani UCNT”) e una in Tecniche di Laboratorio Biomedico
(“Moderni aspetti nella diagnostica sierologia dell’infezione da EBV in pazienti UCNT”).
Un altra importante area di lavoro dei settori è lo studio dei parametri virologici e
immunologici in pazienti HIV+ sottoposti a chemioterapia ad alte dosi (HDC) e trapianto
di cellule staminali (ASCT). Grazie alla messa a punto di 2 metodi Real Time PCR, uno
per la determinazione quantitativa di HIV DNA integrato e l’altro per misurare l’output
timico, sono stati valutati gli effetti delle terapie citoriduttive sul reservoir virale nei soggetti
HIV+ ed è stata stimata la capacità timopoietica nei soggetti HIV+ e HIV-sottoposti a
HDC e ASCT. In particolare, gli effetti della mobilizzazione delle cellule staminali con
chemioterapia e G-CSF su HIV-viremia, HIV-reservoir e conta CD4 sono stati determinati
in 13 pazienti HIV+ inclusi in questa casistica.
Area funzionale di Immunologia
Nel corso dell’anno 2005 l’area funzionale di Immunologia ha portato avanti l’attività
diagnostica di routine, mediante l’utilizzo di tecniche e metodiche messe a punto,
consolidate ed ottimizzate negli anni lavorativi precedenti. Fondamentalmente, tale attività
è stata caratterizzata dal monitoraggio periodico di pazienti affetti da alcune patologie,
108
riconducibili in modo particolare, alla condizione di immunocompromissione.
Mediante analisi citofluorimetrica si sono effettuate periodiche indagini relative alle
sottopopolazioni linfocitarie, al fine di valutare l’assetto immunitario dei pazienti
sieropositivi per HIV. In determinati casi, quando ritenuto opportuno, i linfomonociti di
pazienti selezionati per patologia, sieropositivi per HIV, ai quali era stato effettuato un
prelievo ematico per la valutazione delle sottopopolazioni linfocitarie, dopo separazione
dalle altre cellule ematiche ed estrazione dal sangue periferico intero, sono stati aliquotati,
congelati e conservati nella banca biologica ad una temperatura pari a –80°C.
La citometria a flusso è una tecnica quantitativa ad elevata sensibilità, applicabile in
numerosi campi biologici ed in grado di valutare parametri fisici e chimici di particelle
biologiche o di cellule. In un citofluorimetro, una sospensione cellulare viene iniettata in
una camera di flusso dove le particelle vengono allineate in un sistema fluido che tende
a trasportare le cellule, disposte singolarmente, verso una stazione di misura. Il flusso
laminare attraversa ortogonalmente un raggio di luce monocromatico, prodotto da una
sorgente laser. La deflessione del raggio e quindi la diffusione della luce e l’emissione
di fotoni provocate dall’interazione raggio-particella stanno alla base di tale tecnica che
è in grado di misurare l’intensità di due tipi di segnali luminosi prodotti dall’interazione
della luce con il preparato biologico: scattering e fluorescenza. La deflessione del raggio
e l’emissione di fotoni provocate dall’interazione raggio-particella vengono registrate e
convertite da fotomoltiplicatori in segnali elettrici che vengono poi amplificati di un fattore
lineare o logaritmico in base al tipo di parametro o di analisi.
Nell’ambito delle patologie tumorali, è stato effettuato il monitoraggio di eventuali
componenti monoclonali sieriche e la valutazione qualitativa della proteina di Bence-Jones
sia urinaria che sierica. Nei casi in cui la ricerca della proteina di Bence-Jones qualitativa
fosse risultata positiva in pazienti già noti, seguiti periodicamente e sistematicamente,
si è effettuata, successivamente, una valutazione semi-quantitativa della proteina stessa,
servendosi di una metodica diversa. Si è effettuata la ricerca delle crioglobuline a livello
sierico con successiva tipizzazione della componente eventualmente emersa. Nel corso
dell’anno si è mantenuta l’attività diagnostica inerente l’autoimmunità relativamente
agli autoanticorpi anti-nucleo, gli autoanticorpi anti-tireoglobulina ed autoanticorpi antitireoperossidasi.
Durante l’intero anno, l’area funzionale si è impegnata nell’adesione ad adeguati Programmi
Esterni di Valutazione della Qualità rivolti alle diverse metodiche. Per quanto riguarda
la citofluorimetria a flusso, il settore ha aderito ad un Programma estero di Valutazione
della Qualità, denominato Leucocyte Immunophenotyping Schemes, proposto e gestito
dal UK NEQAS che inviava annualmente sei campioni da analizzare. Per quanto riguarda
l’autoimmunità il Settore ha aderito al Programma di Valutazione Esterna di Qualità
(VEQ) in Medicina di Laboratorio, fornito dalla DicoCARE TM Medical System per la
valutazione degli autoanticorpi anti-tireoperossidasi ed anti-tireoglobulina ed al Programma
di Valutazione Esterna di Qualità (VEQ) proposto da Adaltis Bio-Dev per il monitoraggio
della qualità nella lettura degli Anticorpi Anti-Nucleo.
Per quanto riguarda l’attività di ricerca, si è proseguita la valutazione, iniziata negli anni
precedenti, dei pazienti arruolati in due differenti protocolli, rispettivamente denominati
Immunotrap e CTH. In questi studi sono stati inclusi pazienti, seguiti dall’equipe medica
della S.O.C. di Oncologia Medica A di questo Istituto, sieropositivi per HIV e affetti da 1)
HD, refrattari alla terapia di prima linea, somministrata secondo schemi e dosi convenzionali;
in remissione parziale dopo terapia di prima linea, con persistenza di malattia confermata
istologicamente; in prima recidiva, con una durata della remissione completa inferiore ai
12 mesi; in seconda recidiva o refrattari a terapia di seconda linea. 2) NHL con istologia
aggressiva, refrattari alla terapia di prima linea, somministrata secondo schemi e dosaggi
convenzionali; in remissione parziale dopo terapia di prima linea, con persistenza di malattia,
confermata da esame istologico; in recidiva. Nell’ambito dello studio sono stati valutati
anche pazienti sieronegativi per HIV. I pazienti arruolati vengono sottoposti a cicli di terapia
ad alte dosi, seguiti da un successivo trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe.
In questi pazienti va valutata la ricostituzione dell’assetto immunologico analizzando sia
109
il recupero degli elementi cellulari dal punto di vista funzionale che dal punto di vista
numerico. Tale studio si prefigge lo scopo di valutare la funzionalità delle popolazioni e
dei relativi subsets, di confrontare i dati emersi con quelli che si rinvengono in letteratura,
di valutare se l’infezione da HIV sia in grado di influenzare la ripopolazione midollare,
di alterare l’assetto immunitario dopo il trapianto e di modificare lo shift fenotipico delle
cellule.
Durante tutto l’arco dell’anno, la S.O.C. ha espletato attività ambulatoriale per la valutazione
delle procedure di screening anti-tubercolare, cui sono stati sottoposti dipendenti di nuova
assunzione, dipendenti che avevano avuto recenti contatti con pazienti risultati affetti da
TBC e dipendenti sottoposti a routinari controlli periodici o controlli post-vaccinazione.
Nel corso dell’anno è stato organizzato dal personale della S.O.C. Microbiologia,
Immunologia a Virologia un Convegno dal titolo: “Ospedale sicuro: la gestione del
rischio da Infezioni Correlate a Pratiche Assistenziali (ICPA)”. Il personale della S.O.C.
ha contribuito alla realizzazione di tale evento partecipando all’impegno sostenuto dalla
Segreteria Scientifica e dalla Segreteria Organizzativa e presentando 3 relazioni.
2004
2005
interni
esterni
interni
esterni
Esami batteriologici,
micobatteriologici, micologici e
parassitologici
4.628
8.840
4.978
7.347
Esami sierologia-virologia
6.194
6.038
5.241
6.534
Procedure molecolari*
7.811
-
4.252
-
Resistenze HIV1
11
69
6
103
Viremie HIV1
169
1.224
164
1.070
Viremie Herpesvirus
74
40
15
20
Viremie HCV
102
127
84
84
Rilevazione Pneumocystis carinii
15
-
17
-
1.890
7.190
1.915
5.845
Autoimmunità
83
621
94
514
Valutazione paraproteinemie
373
508
174
369
Tipizzazione linfocitaria
* si comprendono procedure di estrazione di acidi nucleici, reazioni polimerasiche qualitative e quantitative e
reazioni di sequenziamento derivate dall’attività di diagnostica e ricerca clinica.
110
•
De Paoli P. Biobanking in microbiology: from sample collection to epidemiology,
diagnosis and research. FEMS Microbiology Review 29, 897-910, 2005.
•
Sozzi M, Tomasini ML, Vindigni C, Zanussi S, Tedeschi R, Basaglia G, Figura N, De
Paoli P. Heterogeneity of cag genotypes and clinical outcome of Helicobacter pylori
infection. J Clin Lab Med 146(5):262-70.
•
Simonelli C, Tedeschi R, Gloghini A, Bortolin MT, Spina M, Bidoli E, Cinelli R,
De Paoli P, Carbone A, Tirelli U. Characterization of immunological and virological
parameters in HIV patients with primary effusion lymphoma during antiblastic
therapy and HAART. Clin Infect Dis 40, 102-1027, 2005.
Tedeschi R, Luostarinen T, De Paoli P, Gislefoss R, Tenkanen L, Virtamo J, Koskela
P, Hallmans G, Lehtinen M, Dillner J. Joint nordic prospective study on Human
herpesvirus 8 and risk of multiple myeloma. Br J Cancer 93, 834-37, 2005.
•
Korodi Z, Wang X, Tedeschi R, Knekt P, Dillner J. No serological evidence of
association between prostate cancer and infection with Herpes Simplex Virus Type 2
or Human Herpesvirus Type 8: A nested case control study. J Infect Dis 191, 20082011, 2005.
•
Struttura
Operativa
Semplice
Monitoraggio
microbiologico nel paziente immunodepresso
dr. G. Basaglia
La S.O.S. di S.O.C. “Monitoraggio microbiologico nel paziente immunodepresso”
comprende l’area funzionale di Batteriologia, Micologia e Parassitologia della S.O.C. di
Microbiologia, Immunologia e Virologia. La S.O.S. di S.O.C. ha come compito principale
l’attività diagnostica e di ricerca nell’ambito delle infezioni da batteri, micobatteri, miceti
e parassiti in generale e in particolare nel paziente immunocompromesso (con speciale
riferimento al paziente oncologico, anche HIV positivo).
Oltre alla normale attività ormai strutturata negli anni, si è continuata l’attività di
sorveglianza e di diagnostica microbiologica nei pazienti sottoposti a chemioterapia ad
alte dosi, trattamento ormai consolidato in Istituto, e approfondita la diagnostica e la
ricerca delle infezioni nel paziente oncologico. L’attività diagnostica e di ricerca viene
continuamente verificata e aggiornata, con la sospensione di procedure ormai superate
e l’introduzione di nuovi protocolli: nel corso dell’anno 2005, per esempio, è stato
completato l’allestimento delle metodiche per l’esecuzione dei test di sensibilità dei lieviti
agli antifungini (antimicogramma) in vista del loro inserimento nell’attività diagnostica.
I dati raccolti hanno consentito anche la preparazione di una Tesi di Laurea in Tecniche
di Laboratorio Biomedico (“Determinazione della sensibilità agli antifungini: ruolo
nella diagnostica micologica, valutazione dei metodi ed epidemiologia in una casistica
selezionata”, Università degli Studi di Udine) e di una comunicazione a Congresso (Basaglia
G. et al., Congresso AMCLI, 2005).
Sempre nel corso del 2005 la S.O.S. di S.O.C. ha continuato, in collaborazione con le aree
funzionali di Biologia Molecolare, di Sierologia e con la S.O.C. di Gastroenterologia ed
Endoscopia Digestiva, l’attività diagnostica e di ricerca relativa alla patologia correlata
all’infezione da Helicobacter pylori. In particolare, conoscendo gli studi sulle relazioni tra
presenza di Helicobacter pylori nello stomaco e insorgenza di patologie gastriche (gastrite,
ulcera gastrica e duodenale, e, soprattutto, carcinoma e linfoma dello stomaco), si sono
correlati i dati dello studio di ceppi di Helicobacter pylori e della loro patogenicità (in
particolare dello status cagA e della cag pathogenicity island o PAI) con i dati clinici di
pazienti con patologia gastrica ben caratterizzata. Lo studio ha fornito alcune informazioni
sui rapporti tra genotipo cag e decorso clinico delle infezioni da Helicobacter pylori. I
nostri dati sembrano indicare che l’eterogeneità nei genotipi cag riscontrata in un gruppo
consistente di pazienti infettati da ceppi cagA-positivi di Helicobacter pylori sia associata
a determinati quadri anatomo-clinici. La particolare frequenza di delezioni nei pazienti con
gastrite atrofica e la loro assenza nei pazienti con ulcera duodenale fa ipotizzare un’influenza
del microambiente acido gastrico sulla selezione dei genotipi cag nel corso dell’infezione
umana (Sozzi M. et al., J Lab Clin Med, 2005).
Un altro importante campo di lavoro della S.O.S. di S.O.C. è lo studio delle infezioni
associate al cateterismo vascolare sia come attività diagnostica che come attività di ricerca.
Nel corso dell’anno 2005 l’attività su questo argomento, che negli anni scorsi ha portato
alla partecipazione ad importanti studi nazionali, è continuata portando a conclusione
111
una collaborazione nell’ambito dello studio nazionale multicentrico, nel contesto della
Ricerca Finalizzata, “Patogenesi ed epidemiologia molecolare delle infezioni associate agli
impianti e strategie di prevenzione” (Responsabile Scientifico: prof. L. Montanaro, Istituti
Ortopedici Rizzoli, IRCCS, Bologna) per l’aspetto relativo a “Valutazione dell’efficacia
di cateteri vascolari medicati in soggetti immunocompromessi”. Questo studio continua
comunque nell’ambito del nostro Istituto. Sempre in questo settore nel corso dell’anno
2005 nell’ambito della diagnostica delle infezioni associate al cateterismo vascolare sono
state consolidate le metodiche dell’emocoltura quantitativa e dell’emocoltura basata sul
“differential time to positivity” che consentono di stabilire con elevata sensibilità se un
catetere venoso è infetto. I risultati di questo campo di lavoro e di ricerca hanno consentito
anche la preparazione di una Tesi di Laurea in Tecniche di Laboratorio Biomedico
(“Diagnostica microbiologica e localizzazione della sede delle infezioni associate al
cateterismo vascolare”, Università degli studi di Chieti-Pescara) e di una comunicazione a
Congresso (Basaglia G. et al., Congresso AMCLI, 2005).
Sempre nel corso del 2005 la S.O.S. di S.O.C. ha continuato la collaborazione, insieme
alla S.O.C. di Oncologia Chirurgica del nostro Istituto, su invito del prof. G. Jori del
Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova nell’ambito di una ricerca concernente
l’applicazione delle Terapia Fotodinamica (PDT) nel trattamento delle infezioni. E’
continuato l’arruolamento dei pazienti e l’isolamento dei ceppi di batteri e lieviti.
Ancora nell’anno 2005 la S.O.S. di S.O.C. ha continuato la partecipazione anche al Registro
Regionale delle Resistenze Batteriche agli Antibiotici coordinato dall’Agenzia Regionale
della Sanità (soddisfacendo così anche a precise direttive dell’Agenzia stessa). Nell’ambito
delle infezioni ospedaliere la S.O.S. di S.O.C. ha collaborato con la Direzione Sanitaria e
con le S.O.C. di Degenza non solo con l’attività diagnostica, ma anche con la segnalazione
di casi sospetti di infezione ospedaliera per l’eventuale arruolamento nell’apposito sistema
di sorveglianza e con l’elaborazione dell’epidemiologia locale delle resistenze batteriche
agli antibiotici. La S.O.S. di S.O.C. ha collaborato inoltre con la S.O.C. di Farmacia sulle
problematiche e sui protocolli per la verifica della sterilità delle preparazioni dell’Unità
Farmaci Antiblastici (Baldo P., J Eval Clin Pract, in press).
Nell’anno 2005 la S.O.S. di S.O.C. ha continuato infine l’esecuzione dei Controlli di Qualità
Esterni organizzati dalla Regione.
•
112
Sozzi M, Tomasini ML, Vindigni C, Zanussi S, Tedeschi R, Basaglia G, Figura N, De
Paoli P. “Heterogeneity of cag genotypes and clinical outcome of Helicobacter pylori
infection”. J Lab Clin Med, 146(5), 262-70, 2005.
Nucleo di Ricerca Clinica e
Laboratoristica in Ematologia
Dirigente Medico Responsabile: Dirigente Medico:
Dirigenti Biologi:
Borsisti:
dr. V. Gattei
dr. P. Bulian
dr.ssa D. Aldinucci, dr. M. Degan
dr. M. Dal Bo, dr. D. Benedetti, dr. R. Bomben, dr.ssa
D. Lorenzon, dr. P. Sonego, dr.ssa A. Zucchetto
Le attività del Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia (NRCLE), Struttura
Semplice Dipartimentale ad elevata complessità (tipo B1) afferente al Dipartimento
di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini, si sono sviluppate, nel corso del 2005,
orientandosi in una attività clinico-assistenziale di supporto diagnostico onco-ematologico
per pazienti afferenti da reparti clinici dell’ Istituto e da altre Istituzioni sia regionali che
extra-regionali, ed in una attività di ricerca sperimentale da inquadrarsi nell’ambito della
linea di ricerca istituzionale sulle neoplasie onco-ematologiche.
ATTIVITÀ CLINICO-ASSISTENZIALE
a) Attività di diagnostica onco-ematologica morfologica ed immuno-fenotipica
La S.O.S.D. produce refertazione formale di esami citomorfologici e citochimici, tipizzazioni
immunofenotipiche, eccessi clonali, etc. su sangue periferico, aspirati midollari, sosp
linfonodali per a pazienti onco-ematologici di nuova osservazione o in follow-up.
b) diagnostica onco-ematologica molecolare
La S.O.S.D. produce refertazione formale per quanto concerne le seguenti traslocazioni
cromosomiche effettuabili su prelievi di sangue periferico, midollare, sosp. linfonodali:
BCR/ABL [t(9;22) M-BCR], BCR/ABL [t(9;22) m-BCR], BCR/ABL [t(9;22) m-BCR],
AML1/ETO [t(8;21)], PML/RARa [t(15;17)], CBFb/MYH11 [inv(16)], MLL/AF4
[t(4;11)], E2A/PBX1 [t(1;19)], TEL/AML1 [t(12;21)] (leucemie), ALK/NPM [t(2;5)],
BCL2/IgH [t(14;18) MBR], BCL2/IgH [t(14;18) mcr], BCL1/IgH [t(11;14) MTC],
API2/MLT [t(11;18)], Clonalità B (FR1-JH/CDR3-JH) (linfomi). In aggiunta, studio
delle mutazioni somatiche delle regioni variabili dei geni IgH come esame prognostico in
Leucemie Linfatiche Croniche a fenotipo B già diagnosticate.
c) valutazione dei progenitori emopoietici autologhi per reinfusione in pazienti trattati con
chemioterapia ad alte dosi.
La S.O.S.D. produce refertazione formale per quanto riguarda la quantizzazione dei
progenitori CD34+ associate allo studio dei precursori clonogenici (CFU-GEMM, BFU-E,
CFU-GM) per pazienti con neoplasie emopoietiche o tumori solidi trattati con chemioterapia
ad alte dosi e fattori di crescita.
ATTIVITÀ DI RICERCA SPERIMENTALE
a) progettualità legata alla diagnostica onco-ematologica immuno-fenotipica e
molecolare: la leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL)
È stato intrapreso uno studio che si propone di chiarire, nell’ambito dell’eterogeneo gruppo
delle B-CLL alcuni aspetti di interesse inquadrativo (con forte ricaduta prognostica) e di
113
fisiopatologia delle B-CLL.
•
Stato mutazionale dei geni IgVH e valenza prognostica. Oltre alla percentuale di
mutazioni dei geni IgVH, la cui valenza prognostica è stata già ben definita, sono
state valutate altre caratteristiche “qualitative” dello stato mutazionale dei geni IgVH:
selezione positiva operata dall’antigene (applicazione di modelli statistici binomiali
e multinomiali); utilizzo preferenziale di determinate famiglie IgVH; livello di
complessità per quanto concerne la eterogeneità clonale (valutazione del numero di
mutazioni uniche, condivise o parzialmente condivise da tutti i trascritti analizzati
per ogni caso studiato); caratteristiche dello stato mutazionale dovuto alla attivazione
della SHM (vedi sotto); di alcuni di questi parametri è stata identificata la valenza
prognostica (es. “antigen-driven selection”) e quindi la sua introduzione nella pratica
clinica accanto alla valutazione della percentuale di mutazioni. Il risultato di tali
studi, oltre a dare esito ad alcune pubblicazioni scientifiche, è stato “trasferito” in
ambito clinico come esame laboratoristico a valenza prognostica.
L’utilizzo preferenziale di determinate famiglie IgVH sarà approfondito nel proseguio
degli studi relativamente ai seguenti aspetti: i) studio delle B-CLL IgVH3-21; di tale
sottogruppo di B-CLL, a prognosi peggiore, sarà studiata la distribuzione geografica
in Italia (nord vs. Sud), la caratterizzazione molecolare ed il “gene expression
profiling” (GEP) differenziale; ii) studio delle B-CLL IgVH3-72 e delle B-CLL
cosiddette “superstabili”; di tali sottogruppi di B-CLL verrà studiato il profilo
immunofenotipico per quanto concerne l’espressione di marcatori di prognosi e verrà
intrapreso uno studio delle sottopopolazioni T normali (valutazione dell’espressione
delle varie sottofamiglie di TCR-Vb, GEP delle sottopopolazioni T etc.); iii) studi
di “CDR3-driven clustering” di una ampia casistica di B-CLL (300-500 casi) allo
scopo di identificare subset specifici di B-CLL che condividano l’espressione dello
stesso stereotipo “IgVH-CDR3-IgVL” (studio propedeutico per la idividuazione di
sottogruppi possibili “target” per vaccinoterapia.
Stato mutazionale dei geni IgVH ed espressione di marcatori di maturazione in
•
“unmutated” B-CLL. Sono stati intrapresi studi qualitativi in un sottogruppo di BCLL con basso numero di mutazioni (prognosi peggiore) allo scopo di valutare:
selezione positiva operata dall’antigene; utilizzo preferenziale di determinate famiglie
IgVH; livello di complessità per quanto concerne la eterogeneità clonale (conta delle
mutazioni uniche, condivise o parzialmente condivise);
•
Studio dell’espressione di enzimi della “somatic hypermutation (SHM) machinery”.
Studio quantitativo dell’espressione di activation-induced cytidine deaminase
(AID), uracil-N-glicosylase (UNG), translesion DNA polymerases; lo studio di
espressione è condotto in un sottogruppo di B-CLL ad elevato numero di mutazioni
ma senza evidenza di “antigen-driven selection” allo scopo di individuare, senza altre
interferenze, target mutazionali specifici dei vari enzimi (“nucleotide-preference”).
Accanto agli studi summenzionati prevalentemente di espressione genica, sono
stati portati avanti studi avanzati di espressione proteica in citometria a flusso,
nell’ambito dei quali l’analisi dell’espressione dei marcatori di membrana è stata
valutata mediante l’applicazione di algoritmi informatici identici a quelli utilizzati in
ambito di studio di “gene expression profiling” (GEP); per tale ragione, questo tipo
di elaborazione analitica del dato citofluorimetrico è stato chiamato “surface-antigen
expression profiling” (SEP):
•
“Clustering” immunofenotipico e “immunophenotypic signature” di B-CLL a
prognosi diversa. Mediante applicazione di metodi statistici di “clustering” non
supervisionato (gerarchico e non gerarchico) son o stati individuati sottogruppi a
prognosi diversa; l’uso di algoritmi supervisionati (metodo dei centroidi ridotti)
ci ha permesso di individuare un numero di marcatori fenotipici (12 antigeni) la
cui espressione coordinata e differenziale rappresenta la “signature” fenotipica di
sottogruppi a prognosi diversa;
•
dal “clustering” immunofenotipico alla realizzazione di uno “score” fenotipico a
valenza prognostica. Questa parte di progettualità è strettamente legata alla precedente
114
•
•
•
e consiste nella identificazione del peso prognostico degli specifici marcatori
fenotipici individuati da studi di “clustering” come determinanti nella definizione
di sottoclassi prognostiche; è stato definito il cut-off ottimale in grado di discrimare
classi prognostiche e uno score complessivo che ha consentito la identificazione di
classi di rischio;
dal “clustering” immunofenotipico ai test funzionali di migrazione/adesione
su proteine della matrice extracellulare in sottotipi di B-CLL. Studio svolto in
collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2; dati preliminari indicano
capacità migratorie differenziali di sottotipi diversi di B-CLL;
espressione e attività telomerasica e lunghezza dei telomeri in B-CLL con diverso
stato mutazionale. Questo studio si propone di valutare la lunghezza dei telomeri e/o
la parallela attivita telomerasica in sottogruppi di B-CLL a diverso stato mutazionale
o con altre caratteristiche fenotipiche; tale studio permetterà di definire la valenza
prognostica di tali caratteristiche funzionali e, in parallelo di individuare sottogruppi
di malattia con “storia proliferativa” diversa;
studio dell’espressione di “cancer testis antigens” (CTA) e sua modulazione indotta
da agenti ipometilanti in specifici sottotipi di B-CLL. Studio svolto in collaborazione
con il Nucleo di Bioimmunoterapia dei Tumori; il presente progetto si propone di
individuare set di CTA espressi da sottogruppi di B-CLL, così come di selezionare
subsets che possano potenzialmente beneficiare di un trattamento con agenti
ipometilanti utilizzati come modulatori dell’espressione di CTA.
b) progettualità legata alla valutazione dei progenitori emopoietici autologhi per
reinfusione in pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi.
Il NRCLE partecipa assieme S.O.S.D. “Attività trasfusionale Relativa alle Alte Dosi” del
Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini ed alla S.O.S.D. “Terapie Cellulari
e Chemioterapia ad alte dosi” del Dipartimento di Oncologia Medica, alla progettualità
relativa alle terapie ad alte dosi con rescue con cellule staminali autologhe; l’interesse
specifico, in tale ambito, è relativo allo studio dei pazienti tipicamente identificati come
scarsi “mobilizzatori” di cellule staminali periferiche, cioè anziani e/o affetti da patologie
infettive specifiche (HIV, HCV, tumori associati ad infezioni virali etc.) per i quali sarebbe
necessario il ricorso a procedure di espansione ex-vivo delle cellule staminali stesse. A tal
riguardo si sta valutando l’efficacia di un sistema monouso chiuso per l’espansione ex-vivo
di cellule nucleate e di progenitori ematopoietici già validato a livello europeo a partire da
cellule staminali CD34+ selezionate da sangue di cordone ombelicale; “gene expression
profiling” (GEP) specifici (vedi sotto) sono programmati su RNA totale estratto da cellule
CD34+ normali provenienti da pazienti sottoposti a procedure di mobilizzazione standard
e coltivate in vitro in presenza di cocktails specifici di citochine (flt3L, trombopoietina,
SCF, IL-6, IL-3); accanto al GEP, sono stati messi studi della capacità proliferativa e
potenzialità differenziativa (colony assays, LTC-IC assay) e dell’espressione di marcatori di
differenziazione. Per altre informazioni si rimanda alle relazioni delle SOS summenzionate.
L’evoluzione di tale progettualità sarà la messa in opera di un laboratorio con caratteristiche
di GMP (“good manifacturing practice”) per la preparazione di cellule ex-vivo da sottoporre
a manipolazione “più che minima” allo scopo di allestire prodotti cellulari da utilizzare in
ambito clinico direttamente nel paziente.
c) progettualità legata all’attività della “core facility microarray CBM-SISSA-CRO”
del Centro di Biomedicina Molecolare
Vengono utilizzate piattaforme oligonucleotidiche di 23.000 geni ibridizzate con la tecnica
del dual-labeling, utilizzando come reference pool di RNA specifici agli scopi dei vari
sottoprogetti;
•
GEP in B-CLL. Studio intrapreso per confrontare sottogruppi specifici di B-CLL
(con profilo non-mutato dei geni IgVH, con o senza evidenza di ag-driven selection,
appartenenza a sottogruppi prognostici immunofenotipici specifici, con espressione
di marcatori di interesse come CD49d, CD38, ZAP-70 etc.); allo stato attuale,
115
•
•
•
esperimenti sono stati eseguiti su circa 60 casi di B-CLL in cui la componente
neoplastica è stata purificata preventivamente, come reference è stato impiegato RNA
estratto da linfociti B da un pool di donatori sani. L’evoluzione di tale progettualità
sarà la messa a punto di metodiche di CGH (“comparative genomic hybridization”)
che permettono di avere una visione completa ed istantanea del genoma per la
identificazione delle anomalie genetiche associate alla prognosi delle neoplasie
ematologiche. La tecnologia del GEP, verrà utilizzata anche in altre progettualità di
interesse onco-ematologico che prendono le mosse da spunti scientifici di interesse
emersi di recente grazie a studi collaborativi:
GEP in blasti di leucemie mieloidi acute (LMA) e mielodisplasie (MDS). Studi svolti in
collaborazione con l’Università di Tor Vergata, Roma, hanno dimostrato espressione
maggiore di CD90 in blasti di MDS o AML post-MDS rispetto a quelli di AML de
novo; GEP specifici sono stati improntati per definire il profilo d’espressione genica
differenziale dei blasti mieloidi CD34+ purificati da leucemie acute mieloidi primarie
o dei pazienti più giovani, nei confronti dei blasti purificati da midolli mielodisplastici
o da pazienti affetti da LMA secondarie a MDS o altra sindrome mieloproliferativa
cronica.
GEP in cellule di LMA e primary effusion lymphomas (PEL) trattate in vitro con
agenti ipometilanti. Studio collaborativo con il Nucleo di Bioimmunoterapia
dei tumori (M. Maio); tali studi hanno dimostrato l’attività di induzione genica
dell’agente ipometilante 5-azadeossicitidina (DAC) per quanto riguarda geni di
interesse immunoterapico (CTA) sia in blasti leucemici che cellule di PEL; studi di
GEP saranno eseguiti allo scopo di confrontare il profilo genico indotto da DAC su
modelli cellulari diversi.
studio di precursori emopoietici espansi ex vivo: vedi il paragrafo precedente
Prestazioni clinico-diagnostiche per pazienti onco-ematologici
Indagine
2004
2005
Esame morfologico sangue periferico
242
462
Esame morfologico sangue midollare*
324
434
Tipizzazioni immunofenotipiche**
628
1.026
Ricerca eccessi clonali
555
908
Tipizzazione sottopopolazioni cellulari progenitori CD34+***
496
374
1.229
1.492
Indagini di diagnostica molecolare****
Saggi clonogenici completi*****
107
96
TOTALE INDAGINI
3.688
4.792
TOTALE PRESTAZIONI******
18.082
25.138
*comprensivo di esami morfologici effettuati su liquor, apposizioni linfonodali e versamenti pleurici o
peritoneali
**su midollo, sangue periferico e sosp. linfonodali
***su sangue periferico o prodotto aferetico
****le indagini di diagnostica molecolare riportate comprendono procedure di estrazione di acidi nucleici (n.
364), crioconservazione (n. 364), reazioni retrotrascrittasiche (n. 155), polimerasiche (n. 542) e sequenziamento
di segmenti di DNA (n. 67)
*****eseguiti in triplicato per CFU-GEMM, CFU-GM e BFU-E
******il computo delle prestazioni è effettuato tenendo conto degli specifici fattori moltiplicativi come da
applicazione del tariffario regionale
116
•
Bomben R, Dal Bo M, Zucchetto A, Zaina E, Nanni P, Sonego P, Del Poeta G,
Degan M, Gattei V. Mutational status of IgV(H) genes in B-cell chronic lymphocytic
leukemia and prognosis: percent mutations or antigen-driven selection? Leukemia
2005, 19 (8): 1490-1492.
•
Del Poeta G, Del Principe MI, Irno Consalvo MA, Maurillo L, Buccisano F, Venditti
A, Mazzone C, Bruno A, Gianni L, Lo Coco F, Cantonetti M, Gattei V, Amadori
S. The addition of rituximab to fludarabine improves clinical outcome in untreated
patients with ZAP-70-negative chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2005, 104
(12): 2743-2752.
•
M, Buccisano F, Del Principe MI, Del Poeta G, Pucillo C, Colombatti A, Campanini
R, Gattei V. Signature of B-CLL with different prognosis by shrunken centroids of
surface antigen expression profiling. J Cell Physiol 2005, 204 (1): 1130-123.
•
M, Buccisano F, Steffan A, Del Poeta G, Pucillo C, Colombatti A, Campanini R,
Gattei V. Surface-antigen expression profiling (SEP) in B-cell chronic lymphocytic
leukemia (B-CLL): Identification of markers with prognostic relevance. J Immunol
Methods 2005, 305 (1): 20-32.
•
Gattei V, Fonsatti E, Sigalotti L, Degan M, Di Giacomo AM, Altomonte M, Calabro
L, Maio M. Epigenetic immunomodulation of hematopoietic malignancies. Semin
Oncol 2005, 32 (5): 503-510.
117
Citopatologia Diagnostica e di Screening
dr.ssa R. Volpe
Si espletano le attività di citopatologia vaginale ed extravaginale.
Per quanto riguarda la citopatologia vaginale, l’attività svolta è così schematizzabile:
Tipo esame
Pap
Provenienza
Totale
AO
DH
ES
ID
LP
2.076
17
252
10
1.041
in cui le provenienze risultano : 3.396
AO = Ambulatorio Ospedaliero
DH =Day Hospital
ES = Esterni
ID = Interni Degenti
LP = Libera Professione
Per quanto riguarda le prestazioni, l’attività può essere così riassunta:
Tipo esame
Pap
Provenienza
Totale
AO
DH
ES
ID
LP
2.171
14
258
11
1.077
3.531
Un’ulteriore specificazione dell’attività svolta riguarda la suddivisione dei campioni in Pap
Test di screening di I e di II livello e non di screening.
Tipo esame
Pap
di screening
non di screening
661
2.791
Per quanto riguarda la citopatologia extravaginale, sono considerati tutti i materiali ottenuti
dai diversi apparati e organi mediante le diverse metodiche disponibili sia come prima
diagnosi, sia nel follow-up del paziente oncologico con stretta correlazione fra la clinica e
la diagnostica per immagini, intendendo per quest’ultima, sia la radiologia che la medicina
nucleare.
Nell’anno 2005 l’attività di citopatologia extravaginale può così essere riassunta per numero
di esami e provenienza:
Tipo esame
Citologia
118
Provenienza
AO
DH
ES
ID
Totale
359
138
875
146
3.396
Tipo esame
Provenienza
AO
DH
ES
ID
Totale
Esame del midollo osseo per apposizione
e/o striscio
4
2
1
2
9
Esame microscopico del sangue periferico
3
2
-
1
6
Esame microscopico di striscio di
citoaspirato linfoghiandolare
14
-
-
-
14
Cariotipo da metafasi spontanee di midollo
osseo
4
1
5
103
498
36
41
Citologia
Agoaspirazione, Nas
In dettaglio, le prestazioni possono essere così tabellate:
374
14
7
Versamenti
5
Urine per ricerca cellule neoplastiche
9
216
862
7
1.094
Cavo orale
-
-
2
-
2
Cell-block
5
-
1
18
24
119
Immunoistochimica Diagnostica e
Patologia Molecolare
Dirigente Biologo Responsabile:
Contrattista: dr.ssa A. Gloghini
dr.ssa E. Aiello
La S.O.S.D. di Immunoistochimica diagnostica e patologia molecolare, operante
funzionalmente nell’ambito della S.O.C. di Anatomia Patologica, è articolata in due
aree funzionali principali: l’area di Immunoistochimica e l’area di Patologia Molecolare
(prevalentemente in situ). Entrambi i settori svolgono una funzione sia di supporto
diagnostico che di ricerca.
Obiettivi principali della S.O.S.D. comprendono:
1) Il contributo alla classificazione molecolare delle neoplasie con orientamento
assistenziale e cioè diagnostico, prognostico, terapeutico e predittivo attraverso metodiche
immunoistochimiche e patologia molecolare in situ.
Nella funzione di supporto diagnostico rientrano principalmente la caratterizzazione
biologica immunoistochimica dei linfomi, dei sarcomi e dei melanomi, ed il contributo alle
condizioni di diagnosi differenziale complessa.
2) Il proseguimento e implementazione del Progetto di Banca Tessuti attraverso la
partecipazione alla rete europea “Tubafrost”. Il progetto della Banca Tessuti rientra
anche nell’ambito dei progetti supportati da Alleanza Contro il Cancro (progetto dal titolo:
“Coordinamento delle Banche Tessuti negli IRCCS Oncologici”.
Altri obiettivi della S.O.S.D. comprendono il controllo computerizzato delle scorte dei
reagenti e il mantenimento di un archivio computerizzato specifico della casistica dei
linfomi, sarcomi, melanomi e di tutti i casi che sono stati sottoposti ad approfondimenti
(immunoistochimico e/o molecolare) in termini di risultati multiparametrici e di materiali
biologici criopreservati.
Dal marzo 1999 si effettua sistematicamente l’accertamento immunoistochimico dei
recettori ormonali (estrogeni e progesterone) nel carcinoma della mammella; dal marzo
2000 si effettua la determinazione immunoistochimica del marcatore tissutale c-erbB-2
(HercepTest).
Altri marcatori molecolari indicatori di prognosi e discriminanti di strategie terapeutiche
testati mediantie immunoistochimica comprendono CD20, CD117/C-KIT, EGFR. Sono in
corso di definizione le metodiche per lo studio di VEGF/VEGFR, PDGFR (α e ß)
Le prestazioni di patologia Molecolare effettuate attraverso l’uso di tecniche di ibridazione
in situ, comprendono la caratterizzazione virologica di specifiche neoplasie linfoproliferative
(effusioni linfomatose) ed epiteliali (carcinomi del nasofaringe ed epatocarcinomi), e
lo studio della distribuzione di EBV, HHV8, HPV e HCV in cellule e tessuti normali e
patologici già fissati ed inclusi in paraffina o congelati. Il laboratorio si avvale, inoltre, di
metodiche di citogenetica molecolare sia fluoresecente (FISH) che cromogenica (CIHS)
con sonde painting su preparati metafasici. Ha messo a punto un sistema di CISH su tessuto
incluso per sonde centromeriche per lo studio delle alterazioni cromosomiche numeriche
e sonde create con la tecnologia SPT per la studio delle amplificazioni geniche di HER2 e
120
EGFR.
Le prestazioni di patologia Molecolare comprendono inoltre l’estrazione di acidi nucleici
(DNA e RNA) da tessuti congelati e fissati con fissativi convenzionali (FNT e Bouin).
Vengono inoltre utilizzati protocolli di PCR per la valutazione della clonalità nelle
neoplasie linfoproliferative sia B (protocolli per lo studio del VDJ: FR1a, FR2c, e FR3c)
che T (protocolli per lo studio del TCR: TCRγ1, TCRγ2 e TCR beta). La caratterizzazione
biopatologica delle lesioni linfoproliferative comprende anche lo studio delle traslocazioni
che coinvolgono il gene BCL2: t(14:18) sia MBR che mcr, ed il gene BCL1: t(11;14).
Per quanto riguarda l’identificazione di sequenze virali, vengono utilizzati protocolli per lo
studio di EBV (regioni EBNA1 e EBNA3c), HHV8 (regioni: ORF26, ORF72 e ERF9-3),
HPV (regione L1).
Facilities (infrastrutture e strumenti condivisibili con altre S.O.): Tissue Microarrys
(TMA); Laser Microdissection; Analizzatore di immagine; Bioanalizzatore Agilent.
Il laboratorio di immunoistochimica ha aderito tramite il “Quality Assessment of Tumor
Bio-Banks (INQAT)” al programma di controllo di qualità esterno dei marcatori tumorali
mammari (recettori ormonali e Her-2/Neu) gestito dall’ UK-NEQAS.
Il laboratorio di Patologia Molecolare ha aderito al Controllo di Qualità Esterno per i
Laboratori di Biologia Molecolare “Leonardo”.
I risultati più rilevanti di tipo conoscitivo e/o clinico-applicativo con maggiore impatto
clinico sono derivati dalla partecipazione al Progetto OMERO (Oncotipo Mammario
HER2 Overesprimente): studio sui carcinomi mammari HER2 positivi. Indirizzato alla
impostazione di un percorso diagnostico terapeutico specifico per questo tipo di tumore. La
Struttura operativa è stata coinvolta nella produzione di un filmato/DVD con finalità anche
divulgative (e-learning) per gli addetti ai lavori sulla “Ottimizzazione delle tecniche per la
determinazione dello stato di HER2”. Tale filmato ha passato in rassegna il golden standard
delle varie procedure previste nel workflow. Data l’esperienza già maturata, alla Struttura
Operativa di “Immunoistochimica Diagnostica e Patologia Molecolare” è stata assegnata
la presentazione della CISH (chromogenic in situ hybridization) per HER2. È stato inoltre
avviato uno studio di “controllo di qualità” tramite la rete di Telepatologia TESEO. A questo
scopo sono stati selezionati 12 casi (3 per ogni score) da 10 centri che hanno partecipato
allo studio. I preparati immunocolorati per HER2 dei casi selezionati sono stati trasmessi
al Leader del progetto OMERO (S. Menard), che a sua volta li ha trasmessi al leader del
progetto TESEO (A. Carbone) che ha provveduto a far digitalizzare i preparati e a rendere
disponibili sul server del CBIM i preparati virtuali. L’impegno di questa Struttura operativa
è stato, oltre a quello di inviare i casi richiesti, di valutare ed attribuire uno score (0-3)
ai casi analizzando i preparati virtuali senza conoscenza degli score originali. I risultati
della valutazione mediante telepatologia sono stati trasmessi al leader del progetto TESEO.
L’elaborazione delle risposte ottenute dai 5 gruppi appartenenti al progetto TESEO che
hanno eseguito la valutazione dei casi e l’analisi del livello di concordanza/discordanza con
gli score originali sono state eseguite dal Leader del progetto OMERO e sarranno presentate
nell’ambito della riunione di chiusura del progetto organizzata nell’ambito del convegno
“Le nuove vie della targeted-therapy nel carcinoma mammario: il ruolo di HER2”.
Un altro risultato rilevante è derivato dall’adesione al Progetto Europeo: “European
Human Frozen Tumour Tissue Bank (TUBAFROST)”. Sono stati studiati e analizzati i
Work Packages (WP) del progetto, con particolare riferimento ai WP contenenti protocolli
relativi al prelievo, al congelamento, stoccaggio e archiviazione dei tessuti congelati.
121
N° totale determinazioni antigeniche (immunoistochimica),
immunodiagnostica e caratterizzazione biologica)
10.961
Tessuto incluso in paraffina
10.725
Tessuto criostatato
236
N° totale frammenti stoccati a -80°C
389
Determinazioni Antigeniche per Terapie Personalizzate
Interni
Esterni
Totale
1.016
23
1.039
Her2
20
132
152
Herceptest
63
274
337
EGFR
41
119
160
Interni
Esterni
Totale
CISH per HER2
433
274
707
ISH per ricerca virus (HPV, EBV, CMV, HHV8)
110
36
146
ISH per ricerca clonalità
56
4
60
PCR per ricerca clonalità (VDJ, TCR), traslocazioni
(BCL-1, BCL-2)
200
171
385
Recettori ormonali
Determinazioni Patologia Molecolare
Pubblicazioni caratterizzanti l’attività della Struttura Operativa.
122
•
Carbone A, Gloghini A, Vaccher E, Cerri M, Gaidano G, Dalla-Favera R, Tirelli U:
KSHV/HHV-8-positive solid lymphomas. A tissue-based variant of primary effusion
lymphoma. Journal of Molecular Diagnostics 3: 17-27, 2005
•
Libra M, Gloghini A, Navolanic PM, Zignego AL, De Re V, Carbone A. JH6 Gene
Usage among HCV-Associated MALT Lymphomas Harboring t (14;18) Translocation.
J Immunol 2005, 174 (7): 3839
•
Poppema S, Kluiver JL, Atayar C, Berg A, Rosenwald A, Hummel M, Lenze D,
Lammert H, Stein H, Joos S, Barth T, Dyer M, Lichter P, Klein U, Cattoretti G,
Gloghini A, Tu Y, Stolovitzky GA, Califano A, Carbone A, Dalla-Favera R, Melzner
I, Bucur AJ, Bruderlein S, Dorsch K, Hasel C, Barth TF, Leithauser F, Moller P.
Report: workshop on mediastinal grey zone lymphoma. Eur J Haematol 2005, 75
(Suppl 66): 45-52
•
Carbone A, Gloghini A. AIDS-related lymphomas: from pathogenesis to pathology.
Br J Haematol 2005, 130 (5): 662-670
•
Carbone A, Gloghini A, Vaccher E, Marchetti G, Gaidano G, Tirelli U. KSHV/HHV-8
associated lymph node based lymphomas in HIV seronegative subjects. Report of two
cases with anaplastic large cell morphology and plasmablastic immunophenotype. J
Clin Pathol 2005, 58 (10): 1039-1045
Atività Immunotrasfusionale Relativa
alle Alte Dosi di Chemioterapia
Dirigente Medico:
dr. M. Mazzucato
dr. L. Abruzzese
Funzioni caratterizzanti
L’attività della S.O.S.D. “Attività Immunotrasfusionale relativa alle Terapie ad Alte Dosi”
riguarda:
•
La raccolta, selezione, manipolazione, congelamento, conservazione e scongelamento
delle cellule staminali da utilizzare a scopo di trapianto nei pazienti trattati con alte
dosi di chemioterapia.
•
Lo studio della fisiopatologia della adesione cellulare in sistemi di flusso, relativo a
progetti di ricerca corrente e finalizzata.
Nell’anno 2005 si sono consolidate le procedure relative al trapianto autologo delle cellule
staminali al fine del supporto alla chemioterapia ad alte dosi anche in pazienti afferenti
ai protocolli previsti per malattie infettive e tumori. Sono state eseguite 52 procedure di
raccolta aferetica di cellule staminali da sangue periferico e 1 procedura di raccolta di
cellule staminali attraverso espianto di midollo osseo con relativo “purging”. Sono state
eseguite 44 procedure di reinfusione in pazienti che hanno ottenuto un pronto recupero
emopoietico post-reinfusione. Si è proseguito nelle procedure di accredidamento secondo
quanto indicato dal G.I.T.M.O.. Tale programma verrà continuato nel 2006.
Nel corso dell’anno 2005 la S.O.S., nell’ambito della biologia vascolare, ha continuato
l’attività di ricerca relativa ai meccanismi di interazione delle cellule con vari substrati in
condizioni di flusso controllato. In particolare sono stati presi in esame i fenomeni biofisici e
biochimici conseguenti all’adesione e all’attivazione piastrinica su componenti della matrice
extracellulare, quali fattore di von Willebrand, proteoglicani e collageni. A tale finalità è
iniziato un ampio programma di innovazione e aggiornamento dei supporti informatici in
modo da poter affrontare in maniera adeguata i problemi inerenti la FLUIDODINAMICA
dell’adesione delle cellule tumorali nell’ambiente vascolare. È continuata inoltre la
conversione del sistema di analisi di immagine computerizzato da 8 a 12 bit con il nuovo e
più potente supporto informatico MATLAB, che ha consentirà l’aumento di performance
del software atto ad analizzare modificazioni funzionali di cellule in rapido movimento sia
in 2D che in 3D. L’approccio fluidodinamico e le migliorie attuate nell’analisi d’immagine
ha permesso di estendere il campo d’interesse allo studio di bio-materiali plastici polimerici
per lo sviluppo di nuovi metodi analitici dell’omeostasi coagulativa. Il lavoro, in stretta
collaborazione con la S.O.C. Immunotrasfusionale e Analisi Cliniche è condotto nell’ambito
del progetto “SMART CLOT”, presentato in collaborazione tra CRO con un gruppo di
giovani imprenditori della provincia di Pordenone, 16.12 s.r.l, e terzo classificato al P.N.I.
(Premio Nazionale Innovazione) tenutosi a Padova. E’ in via avanzata di progettazione
il prototipo dell’apparato per la misurazione della crescita del trombo piastrinico e sua
123
brevettazione (è stata presentata domanda di brevetto nazionale il 16.12.2005). La S.O.S.D.
svolge la sua attività in stretta collaborazione con la S.O.C. Immunotrasfusionale e Analisi
Cliniche, la S.O.S.D. Terapia Cellulare e Chemioterapia ad Alte Dosi, la S.O.S.D. Nucleo
di Ricerca Clinica Laboratoristica in Ematologia per lo sviluppo dei progetti clinici e di
ricerca nell’ambito delle terapie ad alte dosi con supporto di precursori emopoietici. Inoltre
la S.O.S.D. collabora per programmi di ricerca con la S.O.C. Oncologia Sperimentale 2, lo
Scripps Research Institute La Jolla (CA, USA), l’I.R.C.C.S. Mario Negri Sud di S. Maria
Imbaro (CH), il Dipartimento di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica, Università di
Padova e con l’I.R.C.C.S.- Policlinico dell’Università degli Studi di Milano.
Risultati rilevanti
•
Consolidamento ed espansione del progetto di supporto alla terapia ad alte dosi in
pazienti affetti da HIV e Linfomi correlati.
•
Progettazione di nuove camere a flusso per lo studio dei fenomeni adesivi cellulari.
•
Domanda di brevetto nazionale per “SMART CLOT”.
•
Proposta di un nuovo approccio biofisico per la determinazione della Koff e Kon nei
processi d’interazione cellula-superficie.
Per il 2006 si prevede di:
•
Consolidare la raccolta e la reinfusione di cellule staminali del sangue periferico
avendo come obiettivo quello di eseguire circa 40-50 procedure di raccolta aferetica
ed almeno 40-50 reinfusioni.
•
Sviluppare le procedure per l’Accreditamento della S.O.S.D..
•
Consolidare e sviluppare gli studi di Fluidodinamica e Analisi Cellulare nell’ambito
dei progetti di “Alleanza Contro il Cancro”.
•
Consolidare e sviluppare gli studi di adesione cellulare in condizioni di flusso su
sostanze citoadesive derivanti dalla matrice extracellulare.
•
Procedere con la brevettazione di SMART CLOT e la costruzione del prototipo
operativo.
Progettualità per l’anno 2006 all’interno delle varie linee di ricerca.
LINEA 2: “Adesione cellulare nella trasformazione e progressione neoplastica”
I progetti di ricerca della S.O.S.D. che afferiscono alla linea 2 saranno indirizzati
principalmente allo studio dell’adesione cellulare in condizioni di flusso con particolare
riguardo allo studio dei meccanismi che regolano:
•
l’omeostasi coagulativa e riparazione del danno vascolare.
•
la neoangiogenesi ed aterosclerosi (in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia
Sperimentale 2).
•
homing delle cellule staminali (in collaborazione con la S.O.C. di Oncologia
Sperimentale 2).
Nell’ambito dei progetti di ricerca sperimentale per l’anno 2006 la S.O.S partecipa
attivamente, in stretta collaborazione con la S.O.C. Immunotrasfusionale e Analisi
Cliniche, ai seguenti progetti di ricerca su specifici argomenti scientifici :
•
IRCCS-Policlinico Università di Milano, S.O.C. di Ematologia Az. Osp. Vicenza
“alterazione dell’adesione-attivazione piastrinica al sottoendotelio e difetti
dell’emostasi”
•
Scripps Research Institute La Jolla CA, “fisiopatologia dell’emostasi e sistemi di
flusso (biologia vascolare)”
•
Dipartimento di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica, Università Di Padova
(biologia vascolare)
•
ASI (Agenzia Spaziale Italiana) “A new “in vitro” closed filtration device which
detects thrombus formation under different shear forces”.
LINEA 5: “Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia
124
clinica e sperimentale”.
I progetti di ricerca dell’S.O.S. che afferiscono alla linea 5 riguarderanno l’ottimizzazione
delle procedure di raccolta, selezione, congelamento e conservazione delle cellule
staminali del sangue periferico e alla valutazione multiparametrica dei pazienti sottoposti
ad alte dosi di chemioterapia, allo scopo della razionalizzazione del supporto trasfusionale
(collaborazione con la S.O.S.D. Terapia cellulare ad alte dosi di chemioterapia).
La S.O.S. “Attività Immunotrasfusionale Relativa alle Alte Dosi di Chemioterapia
partecipa assieme alla S.O.S.D. Nucleo di Ricerca Clinica Laboratoristica in Ematologia
del Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini ed alla S.O.S.D. “Terapie
Cellulari e Chemioterapia ad alte dosi” del Dipartimento di Oncologia Medica, alla
progettualità relativa alle terapie ad alte dosi con rescue con cellule staminali autologhe.
L’interesse specifico, in tale ambito, è relativo allo studio dei pazienti tipicamente identificati
come scarsi “mobilizzatori” di cellule staminali periferiche, cioè anziani e/o affetti da
patologie infettive specifiche (HIV, HCV, tumori associati ad infezioni virali etc.) per i quali
sarebbe necessario il ricorso a procedure di espansione ex-vivo delle cellule staminali stesse.
A tal riguardo si sta valutando l’efficacia di un sistema monouso chiuso per l’espansione
ex-vivo di cellule nucleate e di progenitori ematopoietici già validato a livello europeo a
partire da cellule staminali CD34+ selezionate da sangue di cordone ombelicale.
Riepilogo quantitativo dell’attività
2004
2005
Procedure di raccolta
67
52
Unità congelate
252
189
Procedure di reinfusione
54
44
Unità scongelate
169
155
•
Bernardi D, Michieli M, Rupolo M, Mazzucato M, Spina M, Giacalone A, Tirelli
U. Is high-dose chemotherapy with peripheral stem cell rescue a suitable option for
elderly patients affected by aggressive non-Hodgkin’s lymphoma? Ann Oncol. 2005
May;16(5):837-8.
•
Machin M, Santomaso A, Cozzi MR, Battiston M, Mazzucato M, De Marco L, Canu
P. Characterization of platelet adhesion under flow using microscopic image sequence
analysis. Int J Artif Organs. 2005 Jul;28(7):678-85.
125
126
DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA CHIRURGICA
di Oncologia Chirurgica
127
128
Il Dipartimento di Oncologia Chirurgica si articola in strutture operative complesse e semplici, che
comprendono reparti di degenza e ambulatori, oltre che una parte dedicata alla cura e alla ricerca
nell’ambito di specifici campi della chirurgia oncologica. Il Personale del Dipartimento ha un
approccio “di squadra” verso per la gestione della malattia e partecipa in modo integrato ai progetti
di ricerca clinica e traslazionale dell’Istituto. Il principio culturale che caratterizza l’attitudine del
Personale del Dipartimento è offrire ai pazienti con tumore una diagnosi attenta unita al trattamento
più efficace.
Dipartimento di Oncologia Chirurgica
Direttore: Dr. Marcello De Cicco
Oncologia
Chirurgica 1
Chirurgia Generale
Gastroenterologia
Anestesia,
Rianimazione e T.I.
Prof. C. Rossi
Dr. M. De Cicco
Dr. G. Bötner
Dr.ssa M. Caserta
Dr. P. Dal Mas
Dr.ssa O. Di Biase
Dr. B. Pasquotti
Dr. F. Fabiani
Dr. R. Sigon
Dr. A. Fracasso
Dr.ssa C. Santantonio
Gastroenterologia
oncologica
Oncologia
Ginecologica
Dr. E. Campagnutta
Dr.ssa M. Matovic
Dr. R. Cannizzaro
Dr. G. De Piero
Dr.ssa M. Fornasarig
Dr. F. Sopracordevole
Dr.ssa T. Lacchin
Dr. G. Giorda
Dr. R. Sisto
Dr. L. Martella
Dr. L. Del Pup
Oncologia chirurgica
Terapia del dolore e cure
senologica
palliative
Dr. E. Candiani
Dr. R. Bortolussi
Dr. I. Pasqualucci
Dr. S. Massarut
Chirurgia dei melanomi e attività
Nutrizione artificiale
chirurgiche generali correlate con le
neoplasie dell’ovaio ...
Dr. G. Bertola
Dr. D. Fantin
129
Oncologia Chirurgica
Direttore: Dirigenti Medici: Specializzando: Medico Consulente:
prof. C. Rossi
dr. G. Bertola, dr. G. Bötner, dr. P. Dal Mas, dr. S.
Massarut, dr. I. Pasqualucci, dr. B. Pasquotti, dr. R.
Sigon
dr. M. Mileto
dr. A. Cattelan
La Struttura Operativa Complessa di Oncologia Chirurgica è una Struttura Operativa
di chirurgia oncologica generale. Come tale ha un approccio alla patologia neoplastica
molteplice, ma alcune linee, suggerite anche dalla frequenza di presentazione e dagli
interessi clinico-scientifici comuni a diverse Strutture Operative Complesse e Semplici
operanti in questa Istituzione, hanno trovato una preminente caratterizzazione diagnosticoterapeutica.
Le neoplasie del tratto gastroenterico hanno costituito il secondo campo di interesse
specifico della S.O.C.; operando nel contesto del Gruppo Neoplasie Gastrointestinali (vedi
relazione del Gruppo) vengono impostati iter terapeutici concertati interdisciplinariamente.
In particolare, il cancro gastrico è stato trattato con razionali scelte chirurgiche formulate
su diversi parametri per un approccio selezionato e non contrapposto, tra gastrectomia totale
e gastrectomia sub-totale. Un particolare interesse di ricerca è rivolto all’Early Gastric
Cancer che ha costituito oggetto di pubblicazioni e comunicazioni.
Per il colon e retto, ci si è impegnati nella esecuzione di interventi conservativi degli
sfinteri avvalendosi sia di approfondite tecniche chirurgiche sia del trattamento chemio/
radioterapico preoperatorio. Contemporaneamente il trattamento combinato ha offerto
lo spunto per una valutazione della effettiva riduzione dell’incidenza delle recidive locoregionali a fronte di una maggior incidenza di complicanze post chirurgiche quali le
deiscenze (parziali) dell’anastomosi che hanno comportato in alcuni casi a reinterventi di
salvataggio con confezionamento di colostomia temporanea. In casi selezionati si è anche
introdotta, in collaborazione con la Struttura Operativa di Oncologia Radioterapica, la
radioterapia intraoperatoria, metodica altamente sofisticata che permette di estendere
l’operabilità a neoplasie altrimenti inoperabili radicalmente. È stato attivato uno studio in
collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Medica C sui risultati dell’incidenza di metastasi
epatiche in pazienti a rischio trattati con chemioterapia adiuvante.
Stanno sensibilmente aumentando le neoplasie del fegato primitive e secondarie
che possono giovarsi di trattamenti di resezione chirurgica associate o meno a terapie
complementari come la chemoembolizzazione, l’alcoolizzazione e termoablazione con
radiofrequenza in corso di laparotomia o sotto guida ecografica. Continua, ormai da oltre
dieci anni, l’attività dell’Ambulatorio Multidisciplinare, in collaborazione con la S.O.C. di
Oncologia Medica C, per il follow-up delle neoplasie dell’apparato gastroenterico.
Nel campo della chirurgia toracica si è notato un consolidamento dell’impiego della Video
Toraco Scopia diagnostica e operativa. Particolare attenzione è stata rivolta al trattamento
e allo studio del mesotelioma pleurico. Sono state altresì attivate delle collaborazioni con
130
altri Istituti per progetti di ricerca sul trattamento delle neoplasie primitive e secondarie del
polmone. E stata introdotta la broncoscopia ad autofluorescenza per la diagnosi precoce
del carcinoma del polmone o delle lesioni neoplastiche e/o displasiche a carico dell’albero
tracheo-bronchiale. Sfrutta la naturale autofluorescenza delle cellule neoplastiche illuminate
in corso di broncoscopia standard usando una fonte luminosa a lunghezza d’onda specifica
(luce blu o verde). Utile nella definizione di recidiva dopo chirurgia radicale o nella
determinazione dei margini di una lesione sospetta. Alla definizione diagnostica e alla
caratterizzazione topografica della lesione può seguire, nei paziente ad alto rischio e che
quindi non possono essere considerati candidati ad intervento chirurgico, il trattamento
endoscopico mediante elettrocauterio ad Argon Plasma e, nell’immediato futuro, mediante
Terapia fotodinamica (PDT) con Photofrin. Tale trattamento per via endoscopica potrà
essere eseguito anche nel caso di carcinoma in situ prima di affrontare la eventuale resezione
chirurgica.
Prosegue la partecipazione al “Gruppo Sarcomi” con il trattamento chirurgico conservativo
per i sarcomi delle parti molli sia delle estremità che dei sarcomi retroperitoneali
trattati con radioterapia pre-operatoria, exeresi chirurgica e trattamento IORT.
Anche la patologia neoplastica tiroidea, sia per le note difficoltà diagnostiche che per
l’interesse culturale riservato a questa patologia trova ampio spazio nell’ambito della S.O.C.
in collaborazione con le S.O.C. di Medicina Nucleare e di Oncologia Radioterapica.
Nel corso del 2006 ci si propone di proseguire e/o di attivare le seguenti linee di ricerca:
•
Introduzione di nuove metodiche diagnostiche e di stadiazione (ecoendoscopia
esofagea) nel tumore primitivo del polmone. Utilizzo della Video Toraco Scopia
(VATS) nella diagnosi ed, in casi selezionati, nel trattamento delle neoplasie pleuropolmonari primitive e secondarie.
•
Trattamento del versamento pleurico recidivo. Trattamento resettivo delle neoplasie
polmonari stadio I e II preceduto da chemioterapia neoadiuvante (Protocollo Nazionale
CH.E.S.T. coordinato dall’Istituto Europeo di Oncologia di Milano). Approccio
diagnostico e resettivo delle neoplasie mediastiniche. Trattamento chirurgico integrato
(radio/chemioterapia ed immunoterapia) nel mesotelioma pleurico stadio I e II.
Trattamento chirurgico delle lesioni primitive del mediastino.Trattamento palliativo
delle neoplasie primitive del polmone e della pleura. Attuazione di un programma
di diagnosi precoce delle lesioni neoplastiche della trachea e bronchi principali
mediante broncoscopia a fluorescenza. nonchè successivo trattamento mediante
terapia fotodinamica.
•
Trattamento palliativo delle lesioni secondarie epatiche mediante termoablazione in
corso di laparotomia o tramite radiofrequenza sotto guida ecografica. Valutazione
del trattamento delle lesioni primitive del fegato non resecabili con termoablazione
associata a chemoembolizzazione o chemioterapia loco-regionale.
•
Trattamento integrato (chemio/ radioterapia e chirurgia) delle lesioni localmente
avanzate del retto.
•
Trattamento integrato (radioterapia intraoperatoria e chirurgia) in varie neoplasie
addominali localmente avanzate (sarcomi retroperitoneali, carcinoma del pancreas
non resecabile, recidive di neoplasie del retto, adenopatie retroperitoneali etc.).
•
Trattamento conservativo integrato (chemio/radioterapia e chirurgia) dei sarcomi
degli arti.
•
Progettazione di un gruppo multidisciplinare per la diagnosi ed il trattamento delle
neoplasie tiroidee.
Protocolli clinici di ricerca in atto presso la Struttura Operativa Complessa di
•
Studio multicentrico, randomizzato di fase III: “Tumori epiteliali ovarici stadio III
IV con persistenza di malattia dopo chirurgia e chemioterapia di prima linea: studio
131
multicentrico di fase III su approccio loco-regionale più chemioterapia di II linea vs
chemioterapia di II linea” CIPOV. Corresponsabile: dr G. Bertola.
2004
2005
N° prime visite
1.280
1.350
N° visite di controllo
2.473
2.677
N° interventi operatori diagnostici e/o terapeutici
1.443
1.348
206
115
1.047
1.045
348
401
1.341
1.321
Chirurgia della tiroide
19
18
Chirurgia toracica
Tumori primitivi polmonari
Metastasi polmonari
Mediastino
Altro
18
6
6
1
5
15
8
4
3
Chirurgia addominale
Stomaco
Pancreas
Vie biliari
Colon-retto
Fegato
Sarcomi retroperitoneali
Rene
Altri interventi su addome
(IORT)
168
13
4
2
78
6
12
5
27
15
179
20
3
3
92
3
17
2
39
20
Chirurgia del tronco e arti
Sarcomi
di cui IORT
29
15
37
14
Altro
200
190
Attività ambulatoriale divisionale
N° interventi in Day Hospital (Ambulatorio)
Attività di reparto
N° ricoveri ordinari
N° ricoveri in Day Hospital
N° interventi operatori oncologici maggiori
132
•
Drago S, Rossi C, and Grassi GB. Intraoperative radiation therapy for breast cancer. The
role of the surgeon and the surgical perspective. Tumori: Vol. 4, No 6: S16-S19, 2005.
•
De Paoli A, Bertola G, Gherlinzoni F, Boz G, Innocente R, Massarut S, Sartor G,
Fracasso A, Frustaci S, Trovò MG, and Rossi C. Intraopertive radiation therapy
(IORT) for soft tessue sarcomas. Tumori: Vol. 4, No 6: S48-S52, 2005.
•
Campagnutta E, Bertola G. Trattamento delle metastasi epatiche nelle recidive del
cancro ovarico. Rivista di Ostetricia Ginecologia Pratica e Medicina Perinatale. Vol.
XIX n°4 2004.
•
Giorda G, Bertola G. La chirurgia intestinale nel trattamento del cancro ovarico.
Rivista di Ostetricia Ginecologia Pratica e Medicina Perinatale. Vol. XX n°3 2005.
Struttura Operativa Semplice CHIRUGIA DEI MELANOMI
E ATTIVITÀ CHIRURGICHE GENERALI CORRELATE CON LE
NEOPLASIE DELL’OVAIO E DEL TRATTO GENITALE FEMMINILE
Dirigente Medico Responsabile: dr. G. Bertola
S.O.S. di S.O.C. nell’anno 2005 ha ulteriormente incrementato l’attività ambulatoriale
volta alla diagnosi precoce e terapia delle lesioni pigmentate sospette facendo segnalare un
netto incremento delle lesioni premelanomatose e melanomatose sottili.
Per le lesioni con spessore superiore a 0.75 mm. è continuata la pratica della biopsia del
linfonodo sentinella facendo registrare un aumento dei casi con metastasi linfonodali in
fase precoce (micrometastasi-metastasi emboliche).
Come conseguenza si è registrato un maggior numero di linfoadenectomie inguino-crurali
non allargate alle stazioni iliache esterne ed otturatorie per i melanomi degli arti inferiori e
del tronco al di sotto della linea ombelicale trasversa.
La pratica precedente prevedeva costantemente la linfoadenectomia allargata con chiare
ripercussioni ed esiti importanti nella circolazione linfatica dell’arto colpito.
Al programma hanno aderito molto attivamente il gruppo di prevenzione oncologica che fa
capo alle S.O.C. di Oncologia Medica C e di Medicina Nucleare.
Nel corso del 2006 ci si propone di attivare le seguenti linee di ricerca:
•
trattamento chirurgico delle metastasi non viscerali da melanoma cutaneo
•
trattamento chirurgico delle metastasi viscerali polmonari da melanoma
•
trattamento chirurgico delle metastasi viscerali non polmonari da melanoma
Il programma prevede l’adesione a gruppi di studio multicentrici; la selezione dei pazienti
è estremamente critica e dovrà avvenire alla luce delle metodiche diagnostiche più recenti
(RMN, CT-PET) valutando accuratamente i più importanti fattori prognostici tumoredipendenti.
Anche il trattamento ipertermico antiblastico per le forme degli arti (localmente avanzate,
plurimetastatizzate loco-regionalmente, satellitosi) sarà possibile avendo recentemente
acquisito il PERFORMER LRT.
2004
2005
Chirurgia del melanoma
90
113
Asportazione tumore primitivo e radicalizzazioni
66
89
Svuotamenti linfonodali
22
20
Linfonodo sentinella
50
64
Per quanto riguarda la collaborazione della suddetta S.O.S. di S.O.C. con la S.O.C. di
Oncologia Chirurgica Ginecologica, nel 2005 si segnalano n. 89 sedute operatorie che
hanno beneficiato di interventi chirurgici integrati.
Per la maggior parte trattavasi di ca. ovarico o recidiva di carcinoma ovarico (n. 51
pazienti), carcinoma dell’endometrio (n. 4 pazienti) sarcoma dell’utero (n. 4 pazienti); la
collaborazione interdisciplinare al tavolo operatorio ha consentito le ampie exeresi “En
Bloc” comprensive cioè degli organi genitali interni con annesso retto-sigma e peritoneo
pelvico.
La continuità intestinale è stata ripristinata nel maggior numero dei casi (>al 90% dei casi).
L’integrazione delle reciproche competenze ha permesso il trattamento chirurgico delle
carcinosi gravi; associando alla chirurgia citoriduttiva con residuo zero (CC0) o con residuo
133
<a 2 mm. (CC1) il trattamento ipertermico antiblastico intraperitoneale.
In questi casi, più spesso pazienti pluritrattati-plurirecidivati, il debulking chirurgico
ha previsto resezioni intestinali multiple, metastasectomie multiple, decorticazioni
diaframmatiche molto ampie, peritonectomie parietali viscerali. Anche le metastasi epatiche
e la bonifica delle metastasi ilari del fegato sono state prese in considerazione con risultati
molto soddisfacenti. Da segnalare una percentuale di morbidità <al 2% dei casi.
Nel raggiungimento di tali risultati essenziale è stata la collaborazione con la S.O.C. di
Anestesia e Rianimazione e con la S.O.C. di Oncologia Medica C.
2005
Tipologia degli interventi
Exeresi en bloc di apparato genitale con annesso retto-sigma e peritoneo pelvico
8
Resezione di retto-sigma
15
Resezione colica
6
Resezione ileale
9
Splenectomia
12
Resezioni epatiche
6
Resezioni atipiche dello stomaco
2
Resezione del pancreas
2
Debulking e metastasectomie intraperitoneali
49
Interventi palliativi di derivazione
4
Patologie oggetto di intervento chirurgico
134
Carcinoma dell’ovaio e carcinoma dell’ovaio recidivato
51
Carcinoma dell’endometrio recidivato
4
Sarcoma uterino recidivato
4
Ginecologica
Dirigenti Medici: Contrattisti: dr. E. Campagnutta
dr. G. De Piero, dr. F. Sopracordevole, dr. G. Giorda,
dr. R. Sisto, dr. L. Martella, dr. L. Del Pup
dr. M. Chizzolini, dr. F. Calcagnile.
La Struttura Operativa Complessa di Oncologia Chirurgica Ginecologica privilegia la ricerca
chirurgica integrata per la cura delle neoplasie ginecologiche non precedentemente trattate
e delle forme di tumore recidivato, coinvolgendo in modo organico le S.O.C. di Oncologia
Medica C e di Oncologia Radioterapica per l’utilizzo di associazioni chemioterapiche e/o
radioterapiche anche innovative (radioterapia intraoperatoria, chemioterapia intraperitoneale
ipertermica).
Notevole importanza viene data alla diagnosi e al trattamento delle lesioni precancerose
o inizialmente invasive del basso tratto genitale all’interno del Programma Regionale di
Screening e nel controllo della patologia endometriale, nelle pazienti affette da carcinoma
mammario in trattamento con Tamoxifene.
L’attività ambulatoriale si svolge nell’opera di diagnosi precoce dei tumori ginecologici
mediante indagini strumentali combinate (visita ginecologica, pap test, biopsie endometriali,
isteroscopie ecc.). In particolare viene attuato il programma di Screening Regionale per il
tumore della cervice uterina che comprende la diagnosi precoce e il trattamento ambulatoriale
(programma di I e II livello) o in regime di day-hospital, day-surgery, mediante trattamenti
di chirurgia laser (conizzazione, vaporizzazione, escissione di forme preinvasive e invasive
iniziali della vulva e della vagina). In tale contesto un importante gruppo è rappresentato
dalle pazienti HIV positive che vengono periodicamente controllate mediante colposcopia,
prelievi citologici, bioptici e visite di follow-up ripetute. Di particolare rilievo l’utilizzo
della indagine isteroscopica associata all’ecografia transvaginale e alla biopsia endometriale
mirata per i casi di patologia endometriale associata o no a pazienti affette da cancro della
mammella in trattamento con Tamoxifene.
Viene svolta consulenza per le pazienti con famigliarità per tumori della mammella o
dell’ovaio; in particolare la attività dell’Unità di Psico-Oncologia è rivolta all’informazione
e al supporto psicologico, sia delle pazienti, che dei famigliari che assistono le pazienti
stesse.
Notevole impulso è stato dato alla laparoscopia operativa nel trattamento mirato mininvasivo,
sia di lesioni preneoplastiche o “borderline” ovariche, che nella stadiazione chirurgica di
tumori endometriali e cervicali con buoni fattori prognostici. In tale ambito è proseguito
l’approfondimento delle tecniche di linfoadenectomia pelvica laparoscopica, associata o
meno alla isterectomia laparoassistita.
Costante è la particolare attenzione per il trattamento chirurgico radicale dei tumori ovarici
in fase avanzata e delle recidive; continua il trattamento delle metastasi epatiche mediante
segmentectomie, metastasectomie associate o meno all’utilizzo della termoablazione
135
mediante radiofrequenza per le lesioni piccole, non altrimenti trattabili. E’ quasi concluso
il reclutamento delle pazienti per il progetto Italia-USA di sieroproteomica in pazienti
affette da carcinoma ovarico. E’ entrato ormai nella normale pratica clinica il trattamento
endoperitoneale mediante chemioipertermia delle pazienti con recidiva di cancro ovarico,
nelle quali l’intervento chirurgico abbia raggiunto la radicalità. Tale tecnica è resa possibile
dopo l’acquisizione di una macchina specifica (Performer LRT), che permette l’infusione in
addome, a cielo coperto, di sostanze chemioterapiche che per 90 minuti restano a contatto
con gli organi endoperitoneali, garantendo un migliore assorbimento e al contempo un
controllo preciso dei vari parametri vitali sottoposti allo stress ipertermico (43°).
In collaborazione con la radioterapia, nell’ambito delle forme localmente avanzate e delle
recidive del carcinoma della cervice uterina, prosegue lo studio sul trattamento integrato
radioterapico intraoperatorio (I.O.R.T.). Tali pazienti vengono inizialmente sottoposte a
trattamento radiochemioterapico; alla fine di tale ciclo terapeutico, nel caso si sia ottenuta una
risposta clinica, la paziente viene trattata con chirurgia radicale. Al termine dell’intervento
operatorio, prima della chiusura della parete addominale, viene attuata la radioterapia mirata
su aree pelviche ritenute a rischio di recidiva. Tutte queste procedure vengono eseguite in
strutture allocate presso la S.O.C. di Oncologia Radioterapica e specificatamente dedicate
a tale tipo di trattamento integrato.
Con la S.O.C. di Gastroenterologia continua lo studio sull’uso della gastrostomia endoscopica
percutanea (PEG), nel trattamento palliativo della sub-occlusione e occlusione intestinale
da carcinosi peritoneale da tumore ginecologico.
Progettualità interna e contributo progettuale che si prevede di dare all’interno delle
varie linee di ricerca dell’Istituto
L’attività di ricerca della S.O.C. di Oncologia Chirurgica Ginecologica è strettamente
connessa con l’attività clinico-chirurgica.
Nell’ambito della linea 1
Continua la collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 1 per lo studio
genetico delle neoplasie ovariche. Continua l’invio di materiale istologico e biologico per
lo studio dei sarcomi di origine ginecologica. La S.O.C. partecipa al progetto Italia-USA
di sieroproteomica all’interno dello studio collaborativo di Alleanza Contro il Cancro. Lo
studio sieroproteomico è prodromico ed essenziale per la fase 2 del progetto collaborativo,
coordinato dall’Istituto Superore di Sanità, volto alla costituzione di una bio-banca, fase
essenziale per la successiva applicazione della diagnostica biomolecolare e genetica nel
tessuto umano, nell’ambito di una più completa definizione di nuovi e più precoci “patterns”
molecolari di diagnosi.
Nell’ambito delle linea 2
Continua la collaborazione con la S.O.C. di Epidemiologia nel rilevamento dei dati del
cancro ovarico.
Continua la collaborazione con le S.O.C. di Medicina Nucleare e di Radiologia nella
definizione preoperatoria delle neoplasie ginecologiche e nell’evidenziazione precoce delle
recidive (TAC, CT-PET, RMN). Continua lo studio di chemioipertermia intraperitoneale
nelle forme recidivate di tumore ovarico, in collaborazione le S.O.C. di Oncologia Medica
C e di Rianimazione e Terapia Intensiva. Prosegue, in collaborazione con la S.O.C. di
Oncologia Radioterapica, il protocollo di ricerca riguardante la radioterapia intraoperatoria
(I.O.R.T.) nelle forme di cancro della cervice uterina localmente avanzato.
È iniziato lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma dell’endometrio all’interno di
uno studio collaborativo nazionale coordinato dall’Istituto Nazionale Tumori di Milano.
Proseguirà lo studio sulla correlazione clinica del linfonodo sentinella identificato con l’uso
combinato di linfoscintigrafia, ecotomografia small-parts e colorante vitale intraoperatorio
nel carcinoma vulvare in collaborazione con la S.O.C. di Medicina Nucleare. Continua la
136
partecipazione al “Progetto globale per la valutazione ed il miglioramento della qualità
di vita nei pazienti oncologici a lunga aspettativa di vita” promosso da Alleanza Contro il
Cancro. Scopi principali di tale studio sono l’osservazione e la descrizione dell’impatto
della diagnosi di tumore e dei trattamenti oncologici, in diverse neoplasie, sulla funzione
sessuale e riproduttiva, sulle problematiche emotive e sulla “fatica” nelle pazienti con lunga
aspettativa di vita. E’ attivo un gruppo multidisciplinare di consulenza genetica oncologica
e di diagnosi preventiva per le famiglie a predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori
della mammella e dell’ovaio.
Prosegue lo studio delle pazienti HIV positive con infezioni genitali da HPV e il trattamento
chirurgico di tali pazienti all’insorgenza di un tumore invasivo. Partecipazione al Programma
di Screening Regionale per il carcinoma del collo uterino con indagini di 1° e 2° livello.
Prestazioni assistenziali
2004
2005
Day Hospital
534
566
Ricoveri ordinari
550
554
2.741
2.537
945
838
1.991
1.868
Biopsie apparato genitale
515
342
Interventi di laserterapia e radiofrequenza
56
196
Procedure diagnostiche e terapeutiche relative alla
partecipazione al Programma Regionale di Screening di 2°
livello. Provenienza pazienti: Regione Friuli Venezia Giulia
905
882
Visita di controllo ginecologico/consulti
Colposcopia/vulvoscopia/anoscopia
Prelievo citologico per pap-test
•
Benedetti Panici PL, Maggioni A, Hacker N, Landoni F, Ackermann S, Campagnutta
E. et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky
nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical
trial. Journal of the National Cancer Institute, 2005; 97: 560-566.
•
Giorda G. La chirurgia intestinale nel trattamento del cancro ovarico. Rivista di
ostetricia ginecologia pratica e medicina perinatale. Vol. XX n.° 3 2005.
•
Campagnutta E. I tumori borderline dell’ovaio: cosa fare?. Rivista di Ostetricia
Ginecologia Pratica e Medicina Perinatale Vol. XX n° 1 2005.
137
Gastroenterologia e
Endoscopia Digestiva
Dirigente Medico Responsabile: Dirigenti Medici:
dr. R. Cannizzaro
dr.ssa M. Fornasarig, dr.ssa T. Lacchin
Relazione sulla attività svolta
La Struttura Operativa Complessa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva svolge
un’attività focalizzata sulla gastroenterologia oncologica e si articola in una componente
clinica con attività di Day Hospital e di consulenze gastroenterologiche ed epatologiche e
una componente endoscopica con l’attività di endoscopia diagnostica e operativa, in questo
ambito particolare rilevanza hanno l’ecoendoscopia diagnostica ed operativa e l’enteroscopia
con videocapsula. Vengono, inoltre, effettuate indagini di fisiopatologia digestiva in
ambito oncologico e in particolare il breath test all’idrogeno, il test alla secretina, tests di
funzionalità epatica quantitativa, e tests di permeabilità gastro-intestinale svolti nell’ambito
delle linee di ricerca dell’Istituto e strettamente correlati all’attività scientifica.
L’attività ambulatoriale è svolta prevalentemente in senso oncologico negli ambulatori
dedicati a: prevenzione e counseling del cancro del colon, precancerosi esofago-gastriche,
problematiche gastroenterologiche in pazienti oncologici e ambulatori multidisciplinari
di tumori neuroendocrini e neoplasie dell’apparato digerente con programmi, conformi
alle linee guida nazionali ed internazionali, adattati alle risorse assistenziali del CRO e
del territorio. L’attività di prevenzione e valutazione genetica del cancro colo-rettale
è stata focalizzata per lo studio delle forme di predisposizione ereditaria e delle forme
familiari. Nelle forme familiari sporadiche, sulla base dell’esperienza degli ultimi anni,
sono in corso di analisi i risultati sull’utilizzo della colonscopia con frequenza decennale
a partire dai 40 anni nei familiari asintomatici di I grado. Nelle forme di predisposizione
ereditaria al cancro colo-rettale: poliposiche (FAP, AFAP, MAP) e non poliposiche
(HNPCC), l’attività dell’ambulatorio dedicato è svolta nell’ambito della consulenza
genetica, registrazione e sorveglianza clinica ed endoscopica dei soggetti affetti e dei
soggetti a rischio. Per ulteriore dettagli vedi relazione Gruppo di Diagnostica Preventiva
e Counselling genetico. È continuata l’attività divulgativa sulla prevenzione del cancro
colo-rettale, la S.O.C. ha partecipato come Componente del Comitato Scientifico alla
Campagna Nazionale di Sensibilizzazione per la Prevenzione del Cancro Colo-Rettale che
ha continuato con la campagna stampa sui quotidiani, settimanali e reti televisive nazionali
e l’attivazione di un numero verde nazionale. È proseguita l’attività di informazione con
il sito Internet www.cancrocolon.it. Inoltre, sono stati sostenuti corsi di aggiornamenti
per i medici di medicina generale della provincia di Pordenone. Per quanto riguarda la
patologia esofagea prosegue lo studio su esofago di Barrett: storia familiare, caratteristiche
epidemiologiche e studio genomico. Lo studio multicentrico nazionale valuta l’ipotesi che
esistano soggetti con una aumentata predisposizione genetica allo sviluppo dell’Esofago
di Barrett, dell’adenocarcinoma dell’esofago e della giunzione esofagogastrica e che si
possano individuare ed apportare nuove conoscenze molecolari e genetiche che potrebbero
essere d’aiuto nell’identificazione di soggetti con Esofago di Barrett a maggiore rischio
138
di sviluppare l’adenocarcinoma. L’obiettivo di questo studio è di identificare soggetti
nella cui famiglia vi siano più membri affetti da EB, AC dell’esofago e della giunzione
esofagogastrica, valutare il ruolo delle abitudini alimentari nei pazienti con EB, AC e
nei loro familiari, caratterizzare i pazienti con EB in base ai loro polimorfismi genetici,
alla capacità di riparare il DNA e ai patterns polimorfici oncosoppressori, confrontandoli
con pazienti con AC associato o meno ad EB e con i loro familiari, valutare l’interazione
molecolare-ambientale (dieta, abitudini individuali, succo gastrico), valutare il ruolo della
suscettibilità genetica nella sopravvivenza dei pazienti con AC, per la ricerca di fattori
prognostici molecolari associati alla progressione da EB. Con l’acquisizione del Bravosystem (pH metria dell 48 ore) è possibile valutare con maggiore accuratezza i Pazienti con
reflusso gastroesofageo cronico con ERD, NERD e esofago di Barrett. Inoltre prosegue lo
studio EBRA con la raccolta dati per il Registro Barrett in collaborazione con l’Università
di Padova. Per quanto riguarda la patologia gastrica prosegue lo studio in collaborazione con
la S.O.C. di Microbiologia e con la S.O.C. di Anatomia Patologica su “Interazioni tra fattori
batterici e genetici nella prevenzione primaria e secondaria del cancro gastrico”. Si tratta di
uno studio clinico, fisiopatologico, bioumorale, istopatologico, genetico e microbiologico
di soggetti con cancro gastrico, di loro familiari di I grado e di pazienti con precancerosi
gastriche. Obiettivo principale di questo studio è valutare l’eventuale presenza di markers
biologici (genetici umani e batterici) che identifichino un pattern predisponente lo sviluppo
di cancro gastrico. Altri obiettivi comprendono: la valutazione dell’importanza diagnosticopredittiva di esami bioumorali (anticorpi anti Hp, gastrinemia, pepsinogeni, calprotectina),
di esami di fisiopatologia digestiva e di quadri endoscopici nei pazienti con cancro gastrico
e nei loro familiari; l’identificazione di lesioni istopatologiche ad alto rischio da ricercare
nelle biopsie dei familiari di I grado; la valutazione delle modalità più appropriate di follow
up dei pazienti operati di cancro gastrico e dei loro familiari con o senza precancerosi; la
definizione di nuovi protocolli operativi diagnostico-terapeutici che integrino le conoscenze
biologiche e cliniche. Per quanto riguarda la valutazione e terapia dell’interessamento
gastroenterico ed epatico in corso di trattamenti chemio e/o radioterapici di neoplasie di altri
distretti è continuato l’arrulamento nello studio randomizzato di fase III in collaborazione
con la S.O.C. di Oncologia Medica C per verificare su ampia casistica i risultati dello studio
di fase II che deponevano per l’efficacia dell’acido ursodesossicolico nel normalizzare gli
indici di funzionalità epatica nel danno epatico da chemioterapia adiuvante nel cancro della
mammella, al fine di poter continuare il trattamento chemioterapico senza riduzione del
dosaggio. E’ proseguito lo studio multicentrico in collaborazione con il Dipartimento di
Oncologia Medica sulla valutazione della Cromogranina A come marker per la diagnosi
ed il follow-up dei pazienti con tumori neuroendocrini. E infine la S.O.C. ha collaborato
in Corsi di formazione ECM sia per Medici di Medicina Generale che per specialisti in
Gastroenterologia. L’attività endoscopica è stata mirata particolarmente all’esecuzione di
indagini e terapie stettamente correlate all’attività scientifica in particolare l’ecoendoscopia
diagnostica e operativa, per la stadiazione delle neoplasie, l’enteroscopia con videocapsula
in particolare per i tumori del piccolo intestino quali i tumori neuroendocrini, le procedure
di endoscopia operativa e terapeutica dell’esofago, del colon e delle vie biliari e la
gastrostomia e digiunostomia -PEG/PEJ- sia a scopo decompressivo che nutrizionale, la
brachiterapia e i trattamenti con laser.
Progettualità interna e contributo progettuale che si prevede di dare nel 2005 all’interno
delle varie linee di ricerca dell’Istituto
L’attività di ricerca della S.O.C. di Gastroenterologia è strettamente connessa con l’attività
clinica.
Continuerà la collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 1 per l’applicazione
clinica dei tests genetici per il cancro colo-rettale sia nelle HNPCC che nelle poliposi
familiari che nella MEN I
139
La storia naturale delle neoplasie coliche è basata sulla sequenza adenoma carcinoma,
ma la stessa sequenza viene determinata da varie vie molecolari, quelle maggiormente
studiate sono quelle che determinano la formazione dei cancri nelle forme di predispozione
ereditaria (FAP, HNPCC). Il pattern molecolare della sequenza adenoma-carcinoma è in
corso di studio nelle forme familiari in cui sono state escluse le forme di predisposizione
ereditaria. Nei soggetti portatori sani di mutazioni germinali a carico dei geni del mis-match
repair in follow-up endoscopico, verranno valutati dei markers molecolari (livelli di MSI su
mucosa normale) come fattori predittivi di sviluppo di neoplasie coliche. Pazienti affetti da
FAP hanno un rischio non attualmente stimato di sviluppare adenomi del tenue. È in corso
di valutazione lo studio pilota effettuato per verificare tale rischio tramite enteroscopia con
videocapsula valutando nei pazienti parametri clinici (età, presenza di adenomi multipli
duodenali, grado di poliposi colica) e molecolari (sede della mutazione genetica in APC).
Continuerà l’arruolamento nello studio multicentrico su esofago di Barrett: storia familiare;
caratteristiche epidemiologiche e studio genomico e l’arruolamento nel Registro Barrett
Nell’ambito della Linea 3
Continuerà il progetto sulla valutazione della funzione epatica quantitativa e sulla valutazione
del danno gastrointestinale con tests di permeabilità nei pazienti sottoposti a trapianto
di midollo e sulla stadiazione con ecoendoscopia dei linfomi gastrici. E’ stato avviato
il progetto interdisciplinare Prevenzione e diagnosi precoce di linfoma Non-Hodgkin in
pazienti con malattia celiaca. Il progetto si propone di selezionare i pazienti celiaci tra
i donatori di sangue con ipoferritinemia, di effettuare una caratterizzarizzazione clinica,
istologica, molecolare, immunofenotipica, immunologica e attento follow up dei pazienti
con celiachia, la conferma della diagnosi mediante test di laboratorio, esame bioptico (atrofia
dei villi intestinali ed infiltrazione linfocitaria), sequenziamento HLA, individuazione dei
pazienti con situazioni prelinfomatose e individuazione precoce di linfoma, creazione di
una banca di materiale biologico di soggetti con celiachia, definizione del possibile ruolo
patogenetico di agenti infettivi, conoscenza della biologia delle neoplasie associate alla
celiachia e loro incidenza e prevalenza, valutazione dell’accuratezza diagnostica della
enteroscopia con videocapsula in soggetti con malattia celiaca e sospetto di neoplasia del
piccolo intestino, aumento della sopravvivenza dei pazienti con celiachia e linfoma
Nel corso del 2005 continuerà l’arruolamento di pazienti con possibile neoplasia del tenue
valutati con enteroscopia con videocapsula. Proseguirà inoltre l’arruolamento nel progetto
sull’impatto dell’ecoendoscopia con FNA nella stadiazione dei tumori neuroendocrini e
delle neoplasie dell’esofago, stomaco e retto anche con l’utilizzo dell’ecoendoscopio lineare
per gli studi di diagnosi e terapia locoregionale. In collaborazione con il Dipartimento
di Oncologia Medica e con la cattedra di Gastroenterologia dell’Università la Sapienza
di Roma continuerà l’arruolamento nello studio multicentrico sulla valutazione della
Cromogranina A nei pazienti con tumori neuroendocrini.
Proseguirà lo studio in collaborazione con la S.O.C. di Microbiologia e con la S.O.C.
di Anatomia Patologica su “Interazioni tra fattori batterici e genetici nella prevenzione
primaria e secondaria del cancro gastrico”. Prosegue il progetto di ricerca sull’utilizzo dei
test di funzione epatica quantitativa nei pazienti con epatocarcinoma e nei pazienti con
linfoma non-Hodgkins HCV positivo e il progetto di ricerca su HCV e mucosa gastrica.
La S.O.C. nel corso del 2005 ha aumentato i livelli di prestazioni rispetto all’anno precedente,
con un incremento di circa l’8%. L’incremento delle prestazioni a carico delle indagini del
tratto digestivo inferiore è da imputare alla campagna di sensibilizzazione per la prevenzione
del colo-retto con un aumento delle colonscopie per screening nei familiari e nei gruppi
140
a rischio, l’incremento delle prestazioni di endoscopia terapeutica e di ecoendoscopia è
indice di una miglior caratterizazione dei pazienti con neoplasie dell’apparato digerente.
Infine l’incremento dei tests di fisiopatologia digestiva applicati nel paziente oncologico
ha permesso una più corretta valutazione di questi pazienti. La casistica selezionata ha
apportato un importante tributo anche alle casistiche e ai progetti di ricerca delle altre unità
clinico-sperimentali dell’Istituto.
Buona parte dell’attività è stata espletata in regime ambulatoriale, tranne per quelle tecniche
sia diagnostiche che soprattutto terapeutiche che richiedono l’ospedalizzazione. L’attività
del 2005 può essere sintetizzata nella seguente tabella:
2004
2005
712
883
Endoscopie diagnostiche tratto digestivo superiore
1.370
1.501
Endoscopie diagnostiche tratto digestivo inferiore
1.320
1.603
458
702
Visite - consulenze specialistiche
Endoscopie terapeutiche
Ecografie
Indagini di fisiopatologia digestiva
-
19
315
266
•
Pastrello C, Santarosa M, Fornasarig M, Sigon R, Perin T, Giannini G, Boiocchi M,
Viel A. MUC gene abnormalities in sporadic and hereditary mucinous colon cancers
with Microsatellite Instability. Dis Markers 2005, 21 (3): 121-126.
•
Pastrello C, Baglioni S, Tibiletti MG, Papi L, Fornasarig M, Morabito A, Agostini
M, Genuardi M, Viel A. Stability of BAT26 in tumours of hereditary nonpolyposis
colorectal cancer patients with MSH2 intragenic deletion. Eur J Hum Genet 2005, 14
(1): 63-68.
•
Berretta M, Simonelli C, Lleshi A, Lacchin T, Bearz A, di Gennaro G, Vaccher E, Tirelli
U. Oxaliplatin-based chemotherapy in association with highly active antiretroviral
therapy in metastatic colorectal cancer HIV-infected patients. Ann Oncol 2005.
•
Cannizzaro R. State of the art reviews: 2003-2004: endoscopic ultrasonography and
anorectal pathology, [Revue de la literature 2003-2004: echoendoscopie et pathologie
anorectale]. Acta Endoscopica 2005, 35 (1): 2-10.
•
Leon A, Torta M, Dittadi R, degli Uberti E, Ambrosio MR, Delle Fave G, De
Braud F, Tomassetti P, Gion M, Dogliotti L, Cannizzaro R. as member of the Italian
CROMaNET Working Group. Comparison between two methods in the determination
of circulating chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a
prospective multicenter observational study. Int J Biol Marker 2005, 20 (3): 156168.
141
Anestesia, Rianimazione e
Terapia Intensiva
Direttore:
Dirigenti Medici:
dr. M. De Cicco
dr.ssa M. Caserta, dr.ssa O. di Biase, dr. F. Fabiani,
dr. D. Fantin, dr. A. Fracasso, dr.ssa C. Santantonio,
dr.ssa M. Matovic
La Struttura Operativa Complessa di Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva è
articolata in diverse aree funzionali: 1) Anestesia; 2) Rianimazione; 3) Terapia Intensiva;
4) Nutrizione Artificiale (Struttura Operativa S+emplice B3); 5) Applicazione presidi
(cateteri venosi centrali parzialmente e totalmente impiantati sottocute, cateteri pleurici a
permanenza, cateteri peritoneo-cavali).
La S.O.C. ha svolto anche quest’anno un ruolo centrale nel raggiungimento dei fini
istituzionali, e sono stati ottenuti inoltre impegnativi obiettivi interdisciplinari, tra i quali
ricordiamo la radioterapia intraoperatoria, la HIFU, le terapie ad alte dosi/trapianto di
midollo e le terapie con vaccini cellulari e/o proteici.
Anestesia
Nel 2005 l’attività anestesiologica globale (anestesie generali, spinali, loco-regionali, e
sedazioni profonde, per interventi chirurgici e per attività ambulatoriali diagnostiche ed
interventistiche) ha registrato una sostanziale conferma dei dati del 2004. Nell’ambito
dell’anestesia generale, oltre alle tecniche con anestetici volatili, alle anestesie bilanciate
(gas + anestetici endovenosi) e blended (epidurale + narcosi), si è dato più spazio alla
“TIVA” (total intravenous anesthesia) ed alla targeted anesthesia.
Rianimazione e Terapia Intensiva
Nello stesso anno in Terapia Intensiva sono stati ricoverati 296 pazienti con una degenza
mediana di 2 giorni (range 1-20). I pazienti trasferiti ai reparti sono stati 279, i dimessi 3,
i deceduti 14. Le indicazioni al ricovero in T.I. sono state nel 71.95% dei casi la necessità
di monitoraggio e di assistenza intensiva in soggetti sottoposti a chirurgia demolitiva con
ampio shift di liquidi e/o fattori di rischio maggiori per eventi cardio-respiratori e metabolici
avversi nel perioperatorio; nel 18,24% dei casi l’insufficienza mono o multiorgano
(MODS) conseguente a trattamenti oncologici di tipo medico (CT e/o RT), e nel 9.81% il
monitoraggio elettrocardiografico ed emodinamico in corso di trattamenti chemioterapici
ad elevata cardiotossicità.
Applicazione presidi
Nel campo dell’applicazione e della gestione dei presidi sono state eseguite 1249 prestazioni
specialistiche. Si segnalano inoltre 679 cateterismi venosi centrali e 15 drenaggi pleurici a
permanenza.
Tutta l’attività clinico-scientifica interdisciplinare, dove il supporto della S.O.C. di
Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva è stato fondamentale, è riportata nel dettaglio
142
all’interno delle relazioni delle singole S.O.C..
Nel corso dello stesso anno sono state concluse alcune attività di ricerca specifiche iniziate
negli anni precedenti, altre sono proseguite e si è dato inizio a nuove attività di studio e
ricerca.
È stato concluso lo studio, randomizzato in cross-over, volto a valutare (con l’impiego
di isotopi stabili), nel paziente oncologico sottoposto a chirurgia maggiore oncologica e
radioterapia intraoperatoria (IORT), l’impatto di una soluzione aminoacidica arricchita di
ramificati, associata al rigoroso controllo postoperatorio della glicemia mediante appropriata
infusione di insulina, sulla sintesi proteica muscolare, con particolare attenzione alla sintesi
della glutamina, considerata aminoacido essenziale per le cellule del sistema immunitario
e per gli enterociti. Si è dimostrato che, nei pazienti sottoposti a chirurgia oncologica
maggiore e IORT, la soluzione di aminoacidi arricchita di ramificati, associata al rigoroso
controllo della glicemia, migliora le sintesi proteiche e promuove la sintesi di glutamina
de novo. I risultati di questo studio, comunicati nel 2005 all’ESPEN (European Society of
Parenteral and Enteral Nutrition) di Bruxelles, sono in press su Nutrition.
Si è concluso lo studio, randomizzato in cross-over, sul rigoroso controllo postoperatorio
della glicemia, in corso di nutrizione parenterale con soluzione aminoacidica convenzionale,
per migliorare il metabolismo aminoacidico muscolare (valutazione effettuata mediante
utilizzo di isotopi stabili) nei soggetti sottoposti a chirurgia oncologica maggiore. Il solo
mantenimento della normoglicemia (80-110 mg/dl), rispetto alla naturale iperglicemia
osservata nei primi giorni postoperatori, ha prodotto un significativo miglioramento delle
sintesi proteiche ed ha promosso la sintesi di glutamina de novo. Queste modificazioni
metaboliche, mediante l’aumentata disponibilità di glutamina per il sistema immunitario e
per i tessuti splancnici, potrebbero ottimizzare la risposta allo stress chirurgico e prevenire
il catabolismo proteico muscolare. I risultati saranno pubblicati nella rivista Critical Care
Medicine nel 2006.
Prosegue lo studio: “Nutrizione pre-operatoria con dieta arricchita con arginina, acidi
grassi ω3 e RNA nei pazienti da sottoporre a chirurgia oncologica maggiore”. La depressione
immunitaria post-operatoria può aumentare il rischio di complicanze infettive postoperatorie. Scopo dello studio, prospettico, controllato e randomizzato, è valutare il ruolo
dell’apporto pre-operatorio di una miscela di immunonutrienti orali nel modulare lo stato
immunitario post-operatorio dei pazienti oncologici, e il suo impatto sulle complicanze
chirurgiche e infettive post-operatorie.
È stata completata l’analisi dei risultati dello studio clinico randomizzato volto a valutare,
mediante esami flebografici seriati, l’efficacia di due differenti regimi di profilassi short–
term (acenocumarolo vs dalteparina vs controllo) nel ridurre la prevalenza della trombosi
associata al cateterismo venoso centrale (CVC). In sintesi: a) i primi 8 giorni dopo il
CVC sono quelli a maggior rischio di sviluppo di trombosi venosa del distretto venoso
cateterizzato; b) la short-term profilassi con minidose (1 mg) di acenocumarolo (3 giorni
pre- e fino all’8° giorno post-CVC) o con 5000 UI di dalteparina (gli 8 giorni dopo il
CVC) è in grado di ridurre in misura significativa l’incidenza dell’evento trombotico; c)
la profilassi con acenocumarolo è più efficace rispetto alla profilassi con dalteparina. I
risultati saranno comunicati all’ASCO 2006.
È ancora attivo lo studio: “Correlazione tra profilo psicologico e grading del dolore postoperatorio dopo chirurgia elettiva oncologica”. È noto che l’habitus psicologico e/o le
modificazioni della sfera psicologica indotte dalla diagnosi di tumore e dalle sequele dei
trattamenti oncologici possono influenzare sia la soglia che il modo di sentire il dolore. Lo
studio, che è svolto in collaborazione con il Servizio di Psicologia, utilizzando la Patient
Controlled Analgesia, si propone di valutare la correlazione tra i profili psicologici dei
pazienti ed il grado di sofferenza post-operatoria.
Nell’ambito dei trattamenti del dolore cronico da cancro, è ancora in corso uno studio sulla
rotazione degli oppioidi (metadone, fentanile) in pazienti con dolore resistente alla morfina
per fenomeni di tolleranza o per eccesso di effetti indesiderati. I risultati preliminari (38
pazienti studiati) indicano che la rotazione da morfina a metadone o fentanile è efficace
in termini di pain relief e riduzione degli effetti collaterali. La conclusione dello studio,
143
prevista entro il 2006, dovrebbe consentire l’allestimento di tabelle di conversione da
morfina a metadone o fentanile.
È in fase avanzata d’attuazione lo studio volto a valutare l’efficacia della gabapentina nel
controllo delle parestesie, delle disestesie e del dolore secondari a trattamenti chemioterapici
con alcaloidi della vinca, derivati del platino e taxolo. I risultati preliminari di 96 casi
trattati indicano che la gabapentina riduce in misura significativa le parestesie/disestesie
dolorose associate a CT. Lo studio sarà concluso entro il 2006.
Nell’ambito delle cure palliative, è stato chiuso, con l’arruolamento di 128 pazienti, lo
studio volto alla valutazione della qualità di vita, mediante il Rotterdam Symptom Check
List (RSCL), dei pazienti oncologici incurabili, con impraticabilità delle vie digestive,
sottoposti a nutrizione parenterale domiciliare (NPD). I risultati hanno confermato quanto
già osservato in un precedente studio multicentrico cui il CRO aveva partecipato (JPEN
1997; 339-342). La NPD può avere un effetto positivo sulla qualità di vita, valutata con
il RSCL, solo nei pazienti che all’inizio del trattamento nutrizionale hanno un Karnofsky
performans status >50 ed una spettanza di vita maggiore di 3 mesi. La NPD non sembra
capace di produrre benefici nei pazienti con Karnofsky performance status <50.
Prosegue lo studio: “Monitoraggio e controllo delle reazioni avverse in corso di terapia
ambulatoriale con vaccini cellulari e/o proteici in pazienti affetti da neoplasia solida”. Il
trattamento con vaccini cellulari e/o proteici può essere responsabile di reazioni avverse
localizzate o sistemiche. Lo studio si propone di valutare la frequenza e l’entità delle reazioni
avverse al trattamento e la pianificazione delle metodologie di controllo delle reazioni. Lo
studio prevede il monitoraggio non invasivo e la registrazione, dopo la somministrazione
del vaccino, dei parametri cardiocircolatori (ECG, FC, PA), della SaO2 periferica, della
temperatura corporea, dei sintomi gastrointestinali, delle alterazioni cutanee e neurologiche.
Il monitoraggio è continuo con la registrazione dei dati rilevati ai tempi TO, T1 (5 min), T2
(30 min), T3 (60 min), T4 (120 min).
Si segnala infine la collaborazione che l’Unità Operativa ha con le cattedre di Anestesia e
Rianimazione delle Università di Udine, Trieste, Padova, l’Aquila e Roma con progetti in
via di espletamento.
RIEPILOGO quantitativo dell’attività
2004
2005
1.889
2.081
192
1.858
2.110
252
Terapia intensiva
Ricoveri
Pazienti trasferiti ai reparti d’origine
Pazienti dimessi
Pazienti deceduti
305
281
12
12
296
279
3
14
Terapia antalgica e cure palliative
Prestazioni (totale)
Prestazioni ambulatoriali e Day Hospital
Prestazioni degenti
824
442
382
879
392
487
Prestazioni strumentali
97
85
Nutrizione artificiale
Prestazioni (totale)
Prestazioni ambultoriali e Day Hospital
Prestazioni degenti
Pazienti NPD
Pazienti in NED
208
108
100
16
7
172
31
141
12
7
Anestesia
Anestesie generali e/o periferiche
Visite anestesiologiche
Sedazioni
144
1.117
782
164
36
460
122
Applicazione e gestione presidi
Prestazioni per gestione presidi
cateterismi venosi centrali
CVC short-term
CVC per raccolta cellule staminali
CVC long-term
Port
1.249
679
103
37
408
131
Drenaggi pleurici a permanenza
27
15
Day Hospital
199
237
Assistenza pazienti per immunoterapia
Prestazioni totali
Prestazioni ambulatoriali DH
Prestazioni degenti
68
61
7
73
56
17
•
Balzola F, Gervasio S, Fadda M, De Francesco A, Orban A, De Cicco M. La
realtà italiana secondo il registro SINPE della nutrizione parenterale nel paziente
neoplastico. La Rivista Italiana di Cure Palliative 2005.
•
Biolo G, De Cicco M, Dal Mas V, Lorenzon D, Antonione R, Ciocchi B, Barazzoni
R, Zanetti M, Dore S, Guarnieri G .Acute response of muscle protein and glutamine
kinetics to branched chain-enriched amino acids in surgical intensive care patients
with cancer. Nutrition 2005.
•
Dal Mas, V., Lorenzon, S., De Cicco, M., Ciocchi, B., Antonine, R., Bogatec, T.,
Piccoli, A., Zanetti, M., Barazzoni, R., Guarnieri, G., and Biolo, G. Acute response
of muscle protein and glutamine kinetics to branched chain-enriched amino acids in
surgical intensive care patients with cancer. Clin Nutr 2005; 24[4]: 677.
•
De Cicco M, Fantin D, Fabiani F, Caserta M, Matovic M, Mealli MR, Reali R,
Cuccoli D. Anesthesia implications in intraoperative radiation therapy. I supplementi
di Tumori 2005; Vol 4 (6): S20-S23.
Struttura Operativa Semplice Nutrizione Artificiale
Dirigente Medico Responsabile: dr. D. Fantin
Le prestazioni specialistiche nell’ambito della S.O.S. di S.O.C. di Nutrizione Artificiale
sono state complessivamente 172. La nutrizione parenterale totale per più di 7 giorni è stata
praticata a 40 pazienti degenti presso le Divisioni Cliniche. È stato possibile deospedalizzare
12 nuovi pazienti in Nutrizione Parenterale Domiciliare (NPD).
145
Oncologia Chirurgica Senologica
Dirigente Medico Responsabile: Dirigenti Medici: dr. E. Candiani
dr. S. Massarut, dr. I. Pasqualucci
La medicina sta entrando nell’era della genomica avviando un nuovo inarrestabile processo
che trasformerà nei prossimi anni la medicina stessa, da preventiva a curativa a predittiva
e personalizzata. Questi concetti stanno ora dominando la ricerca scientifica e dobbiamo
attenderci notevoli progressi nella capacità di diagnosticare le malattie sulla base del genotipo,
nella possibilità di identificare condizioni di maggior rischio correlate alla presenza di geni
di suscettibilità. Verrà quindi identificata la predisposizione, monitorata l’evoluzione e
realizzati interventi preventivi; se poi malgrado tutto ciò la malattia raggiungerà la fase
clinica saranno disponibili in futuro accertamenti diagnostici sempre più sofisticati.
Nell’ambito della diagnostica per immagini sta infatti emergendo un’ulteriore generazione
di strumenti e di procedure operative che permetteranno un salto di qualità in termini di alta
risoluzione, specificità e quantificazione di un segnale proveniente da un tessuto malato o
da un processo patologico.
Ci aspettiamo anche un evoluzione del m.d.c. in grado di evidenziare la patologia
neoplastica a livello cellulare e molecolare ed una evoluzione nella strumentazione che
includerà software sempre più sofisticati per processare immagini in contemporanea con
sistemi ibridi che combinano varie modalità di immagine.
Gli stessi lettori, alla base di immagini molecolari potranno essere usati in futuro per
veicolare farmaci resi attivi negli stessi bersagli.
Da tutto ciò è difficile definire il ruolo futuro del chirurgo oncologo senologo poiché la
stessa diagnostica potrebbe essere totalmente modificata.
Le considerazioni sulla diagnostica attuale del carcinoma della mammella fanno intuire già
oggi una notevole complessità organizzativa, ancor più evidente, se si pensa al trattamento
globale della malattia (interazione tra Radiologo, Anatomopatologo, Medico Nucleare,
Radioterapista, Fisico Nucleare, Oncologo Medico, Chirurgo Oncologo e Chirurgo Plastico)
e sono necessarie équipes dedicate abituate ad interagire.
Ciò si attua nella S.O.S.D. di Oncologia Chirurgica Senologica nella quale la collaborazione
interdisciplinare ha permesso il conseguimento di ragguardevoli risultati nell’identificazione
delle patologie mammarie a rischio e nella diagnosi precoce del carcinoma della
mammella.
Sono stati impostati inoltre numerosi studi di valutazione retrospettiva su una notevole
casistica dal 1984 a tutt’oggi, tra i quali: incidenza di manifestazione neoplastica su pazienti
risultate affette da iperplasia epiteliale con atipie gravi; un secondo studio sui risultati del
trattamento conservativo del carcinoma in situ; la correlazione tra aspetti diagnostici e quadri
isto-patologici nelle lesioni non palpabili della mammella; l’interessamento linfonodale
ascellare nel minimal breast carcinoma.
Dal 2000 a tutt’oggi sono stati eseguiti 700 casi di biopsia del linfonodo sentinella che è
diventata pratica routinaria del carcinoma mammari allo stadio iniziale.
Sono stati effettuati 130 interventi di quadrantectomia con radioterapia intraoperatoria
146
all’interno dello studio pilota che comprende anche la radioterapia dall’esterno con ottimi
risultati in termini di tollerabilità e di estetica.
È quindi iniziata la randomizzazione per gli studi sulla IORT (complessivamente 29
pazienti).
La ricostruzione del seno è diventata parte integrante del trattamento chirurgico del
carcinoma della mammella da molti anni con buoni risultati estetici e funzionali.
Dal 1984 in poi sono stati eseguiti circa 700 ricostruzioni della mammella.
Vanno inoltre segnalati i buoni risultati estetici ottenuti dopo intervento di quadrantectomia
dovuti ad accorgimenti di tecnica dall’equipe chirurgica ponendo particolare attenzione alla
conservazione del nervo intercostobrachiale con riduzione dei sintomi algici e parestesici
della spalla e del braccio.
Infine dal 2004 in poi la S.O.S.D. ha collaborato attivamente con il Gruppo di diagnostica
predittiva e di conselling genetico nel potenziamento del programma multidisciplinare
inerente al tumore della mammella su base genetica, essendo stata inserita nell’ambito
della valutazione post-chirurgica, anche l’indicazione al conselling genetico.
2004
2005
Chirurgia della mammella
835
785
Patologia maligna
428
473
Interventi conservativi
229
222
Interventi radicali
di cui con ricostruttiva
186
64
251
63
Patologia benigna
267
250
Ricostruzioni mammarie
86
129
Biopsia di linfonodi sentinella
191
203
IORT
66
19
Svuotamenti ascellari complementari
46
45
Si segnala che rispetto al 2004 si è verificato un incremento dei numeri di carcinomi
trattati (+45), un incremento dei linfonodi sentinella (+12) e una riduzione dei casi trattati
con radioterapia intraoperatoria (-47) dovuto all’attivazione del protocollo TARGIT
randomizzato che prevede criteri di inclusione più stretti rispetto a quelli della radioterapia
intraoperatoria utilizzata come sovradosaggio radioterapico.
Protocolli clinici di ricerca in atto
•
Trial randomizzato di dissezione ascellare versus nessuna dissezione ascellare
per le pazienti con carcinoma mammario con linfonodi clinicamente negativi e
micrometastasi nel linfonodo sentinella: dissezione ascellare versus non dissezione
ascellare. IBCSG-trial 23-01 Sentinel Node Biopsy Trial. Responsabili: prof. C.
Rossi, dr. E. Candiani
•
Identificazione e biopsia del linfonodo sentinella nel piccolo carcinoma mammario.
Responsabili: dr. E. Candiani, Prof. C. Rossi.
•
TARGIT-A Radioterapia intra-operatoria adattata al bersaglio versus radioterapia
post-operatoria. Responsabili: dr. E. Candiani, dr. M. Roncadin
•
Vaidya JS, Tobias JS, Baum M, Wenz F, Kraus-Tiefenbacher U, D’souza D, Keshtgar M,
Massarut S, Hilaris B, Saunders C, Joseph D. TARGeted Intraoperative radiotherapy
(TARGIT): an innovative approach to partial-breast irradiation. Semin Radiat Oncol.
2005 Apr; 15(2):84-91
147
Terapia del Dolore e Cure Palliative
Dirigente Medico Reponsabile:
dr. R. Bortolussi
Le prestazioni coordinate dalla S.O.S.D. di Terapia Antalgica e Cure Palliative, ambulatoriali
o in day hospital, sono state 392, quelle erogate a pazienti degenti presso le Divisioni
Cliniche 487. Complessivamente sono state praticate 85 prestazioni antalgiche strumentali
(blocchi neurolitici, anestetici, cateterismi spinali, ecc…). È proseguito lo sviluppo del
progetto “Ospedale senza dolore” in concomitanza con l’omonimo progetto regionale, con
l’introduzione di specifici protocolli per il controllo del dolore post-operatorio e del dolore
oncologico.
148
di Oncologia Medica
149
150
DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA MEDICA
La mission del Dipartimento di Oncologia Medica è la ricerca clinica nella terapia dei tumori più
frequenti, in particolar modo i tumori della mammella, del polmone, del capo e collo, i tumori
gastroenterici, i linfomi, le neoplasie ginecologiche, il melanoma, i tumori associati alle malattie
infettive – in particolare all’infezione da HIV/AIDS - con enfasi alla terapia dei tumori nei pazienti
anziani, alla terapia con alte dosi nei linfomi e in altri tumori, agli studi cooperativi nel carcinoma
della mammella nell’ambito dell’International Breast Cancer Study Group, allo studio dei tumori
rari, alla terapia del dolore e alla qualità della vita del paziente oncologico e con AIDS, e agli aspetti
immunologici associati ai tumori, all’HIV/AIDS, alla sindrome da stanchezza cronica e alla cancerrelated fatigue.
Il Dipartimento si sviluppa in differenti Strutture Operative di Oncologia Medica, divise in
ambulatori, day-hospital e in reparti di degenza, di Chemioterapia ad Alte Dosi con le Strutture
Operative di Farmacia e Cardiologia, che sono di validissimo supporto a tale attività di ricerca.
La produzione scientifica del Dipartimento verte in particolare sulla terapia medica dei tumori,
compresi quelli collegati all’HIV/AIDS e dell’anziano.
Dipartimento di Oncologia Medica
Direttore: Dr. Umberto Tirelli
Oncologia Medica A
Dr. U. Tirelli
Oncologia Medica C
Oncologia Medica B
Dr. A. Veronesi
Cardiologia
Dr. N. Meneguzzo
Dr.ssa A. Bearz
Dr.ssa A. Buonadonna
Dr.ssa C. Lestuzzi
Dr. M. Berretta
Dr.ssa C. De Giacomi
Dr.ssa L. Tartuferi
Dr. G. di Gennaro
Dr. V. Di Lauro
Dr.ssa E. Viel
Dr.ssa L. Fratino
Dr. A. Freschi
Dr. F. Martellotta
Dr. D. Lombardi
Dr.ssa O. Schioppa
Dr.ssa M.D. Magri
Dr.ssa C. Simonelli
Dr.ssa M.A. Pizzichetta
Dr. S. Spazzapan
Dr.ssa S. Scalone
Nucleo di ricerca clin. e
Terapia medica dei tumori
lab. in bioimmunoterapie
dell’apparato gastroenterico,
dei tumori
dei sarcomi e neopl. rare
Farmacia
Dr. R. Lazzarini
Dr. P. Baldo
Dr. S. Frustaci
Terapie precauzionali
Terapia cellulare e
chemioterapia ad alte dosi
in oncoematologia
Dr.ssa D. Crivellari
Dr.ssa M. Michieli
Dr. M. Rupolo
Linfomi maligni
Trattamento dei tumori della testa e collo
Farmacologia clinica e
gestione outpatients
Dr. M. Spina
Dr.ssa E. Vaccher
Dr. R. Sorio
151
Oncologia Medica A
Personale clinico scientifico:
Direttore:
Dirigenti Medici:
Medici Specializzandi:
Borsisti:
Contrattista:
dr. U. Tirelli
dr.ssa A. Bearz, dr. M. Berretta, dr. G. di Gennaro,
dr.ssa L. Fratino, dr. F. Martellotta, dr.ssa O.
Schioppa, dr.ssa C. Simonelli, dr. S. Spazzapan, dr.
M Spina, dr.ssa E. Vaccher
dr.ssa E. Chimienti, dr. A. Lleshi
dr. C. Keh Buma Dinga, dr. I. Shehu, dr. G.
Tshimanga
dr.ssa A. Giacalone
La Struttura Operativa Complessa di Oncologia Medica A nelle sue tre aree funzionali
di attività, il reparto, l’ambulatorio ed il servizio di assistenza domiciliare, svolge attività
clinica e di ricerca nelle aree funzionali che seguono:
ATTIVITÀ CLINICA
Infezione da HIV e neoplasie HIV-correlate.
La Tabella 1 riporta i dati relativi alla patologia HIV. In accordo ai dati epidemiologici
internazionali, la tipologia dei pazienti HIV-positivi afferenti alla Divisione si è
progressivamente modificata nel corso degli anni. Dal 1997, anno di diffusione della terapia
antiretrovirale di combinazione altamente efficace nota con l’acronimo di HAART, è stata
documentata una costante diminuzione delle infezioni opportunistiche ed un progressivo
aumento del numero di pazienti in terapia antiretrovirale. I casi di tumori-HIV sono
praticamente stabili, con una modificazione però sostanziale dello spettro, caratterizzata
da una diminuzione del sarcoma di Kaposi (SK) e dei linfomi non-Hodgkin (NHL) e
da un aumento dei tumori solidi. Globalmente, l’attività ambulatoriale è risultata stabile
nel corso del 2005, con una lieve riduzione (-7%) delle visite mediche totali, associata
però ad un aumento del 3% delle prime visite e del 20% del numero di pazienti in terapia
antiretrovirale.
Assistenza domiciliare AIDS.
Nel corso del 2005 il reparto ha garantito il proseguimento dell’attività di assistenza
domiciliare ai pazienti con AIDS e sindromi correlate, della provincia di Pordenone (totale 15
pazienti, -29%) e di Udine (2 pazienti). Nella provincia di Pordenone, l’équipe di assistenza
domiciliare ha effettuato globalmente 2231 (+1%) interventi a domicilio assicurando
l’erogazione di 1768 (-0,1%) prestazioni sanitarie tra counselling (431, +26%), prelievi
(274, +52%), terapia parenterale (230, +65%), medicazioni (413, +25%) e monitoraggio
(420, +23%). Nella provincia di Udine gli interventi sono stati complessivamente 40 e
prevalentemente di monitoraggio.
152
Patologia oncologica.
Nel corso del 2005, l’attività di reparto è risultata stabile, sia in termini di ricoveri complessivi
che di durata mediana delle degenze. La tipologia dei pazienti si è però modificata rispetto
allo scorso anno, con un incremento dei pazienti affetti da neoplasie ematologiche (+12%),
polmonari (+20%) e genitourinarie (+17) ed una diminuzione dei pazienti con tumori del
distretto ORL (-27%) e con tumori miscellanei (-17%).
Le visite mediche ambulatoriali totali sono diminuite del 15%, con una riduzione cospicua
(-31%) soprattutto a carico delle prime visite, per una riduzione temporanea del personale
medico nel primo semestre dell’anno. L’attività del day-hospital è però aumentata del 37%
e parallelamente è aumentato (+13%) il numero delle sedute di chemioterapia (Tabella 2).
Patologia CFS.
Nel corso del 2005, la sindrome da fatica cronica ha continuato ad essere oggetto di interesse
da parte della Divisione, che è uno dei sei centri di riferimento nazionale individuati
dall’Istituto Superiore di Sanità. Anche la cancer-related fatigue è diventata oggetto di
interesse clinico e di ricerca.
ATTIVITÀ SCIENTIFICA
Le principali patologie sulle quali verte l’attività di ricerca della divisione sono le seguenti:
patologie neoplastiche associate all’infezione da HIV (tumori diagnostici e non-diagnostici
per AIDS), linfomi maligni, tumori della sfera ORL, tumori genito-urinari, tumori
nell’anziano, neoplasie del polmone, malattia da HIV/AIDS, sindrome da stanchezza cronica
e cancer-related fatigue e terapie oncologiche non convenzionali. Tra le collaborazioni più
importanti va sottolineata la partecipazione del Direttore della divisione alla Commissione
Nazionale AIDS e alla Commissione Oncologica Nazionale (su nomina ministeriale).
In particolare, per quanto riguarda la patologia HIV-correlata nel corso del 2005 è
continuata l’attività di ricerca, iniziata nel corso degli anni precedenti e focalizzata sui
seguenti obiettivi:
1. Lo studio di nuove strategie terapeutiche che prevedono l’associazione della
chemioterapia con la terapia antiretrovirale e con i fattori di crescita per il midollo
osseo (G-CSF), nella terapia di prima linea delle più comuni neoplasie associate
all’infezione da HIV.
2. Lo studio di terapie di salvataggio con nuovi farmaci e/o nuovi regimi specificatamente
ideati per le neoplasie non responsive alla terapia di prima linea, compreso le alte
dosi di chemioterapia con supporto di cellule staminali da periferico.
3. Lo studio di terapie innovative per l’SK, il cui razionale risiede nelle nuove scoperte
in termini di eziopatogenesi.
4. Lo studio del danno immunologico indotto dalla chemioterapia ed il ruolo dell’HAART
nel recupero post-chemioterapia e post-trapianto di midollo.
5. Lo studio di terapie di supporto in corso di chemioterapia.
6. Lo studio delle caratteristiche clinico-patologiche-biologiche e terapeutiche di
particolari sottogruppi istologici di NHL (Burkitt’s, anaplastici a grandi cellule CD30+,
linfomi primitivi delle cavità sierose e la nuova entità del linfoma plasmoblastico del
cavo orale) e del linfoma di Hodgkin.
7. Lo studio delle caratteristiche clinico-patologiche ed immunologiche del gruppo
di pazienti lungo-viventi con infezione da HIV e neoplasia, trattati con intento
guaritivo.
8. Lo studio dei fattori prognostici nelle più comuni neoplasie HIV-correlate.
Le recenti acquisizioni in tema di patogenesi, di diagnostica dell’infezione da HIV e la
disponibilità dell’HAART, hanno rivoluzionato il trattamento dell’infezione da HIV. Queste
tematiche hanno continuato ad essere oggetto delle nuove linee di ricerca attivate a partire
dal 1998. Gli obiettivi di questi nuovi studi sono stati in particolare:
1. La valutazione della fattibilità dell’associazione CT-HAART sia in termini di tossicità
che di compliance nel corso del trattamento e nel follow-up.
153
Lo studio delle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra inibitori delle
proteasi e farmaci antiblastici.
3. Lo studio dell’impatto dell’HAART sul mantenimento della risposta antiblastica.
4. La valutazione delle modificazioni dello spettro e della storia naturale dei tumori
diagnostici e non diagnostici per AIDS, nell’era dell’HAART.
In particolare, quest’area di ricerca propone delle linee guida di terapia che rientrano nella
linea 5 della ricerca corrente dell’Istituto e che hanno come obiettivo lo studio di nuove
strategie terapeutiche nei tumori HIV-associati. Le linee guida vengono fornite con specifici
protocolli di terapia di prima e seconda linea nelle più comuni neoplasie associate ad HIV.
Le acquisizioni ottenute attraverso questi studi clinici controllati, elaborati all’interno della
Divisione e diffusi su tutto il territorio nazionale attraverso il Gruppo Italiano Cooperativo
AIDS e Tumori (GICAT), presentano un’alta potenzialità di trasferibilità nella pratica
clinica. I principali risultati ottenuti nel corso del 2005 sono riportati nell’attività del GICAT
(sezione gruppi cooperativi).
Nel 2005 è proseguita la collaborazione europea nell’ambito dello “European Intergroup
Study on AIDS and Tumors”, di cui il nostro Istituto è uno dei promotori. Sono altresì
proseguiti gli studi cooperativi con l’Istituto Superiore di Sanità e con altri Istituti Scientifici
(H. San Raffaele, IRCCS Spallanzani) per quanto riguarda alcuni protocolli di terapia
antiretrovirale, lo studio di coorte dei pazienti con sieroconversione documentata, lo studio
delle lesioni pre-neoplastiche e neoplastiche del distretto anogenitale ed ORL associate ad
HPV e i protocolli di studio per il trattamento del sarcoma di Kaposi HIV-sieronegativo.
Nel corso del 2005 è continuata inoltre la collaborazione con l’ICONA (“Italian Cohort
Naive Antiretrovirals”), un gruppo multicentrico coordinato dalla Clinica di Malattie
Infettive di Milano, il cui obiettivo è il monitoraggio della terapia antiretrovirale nei pazienti
sieropositivi naive.
Nell’anno in esame la S.O.C. ha continuato a svolgere il ruolo di referente nazionale nei
tumori HIV-correlati, mediante attività di consulenza (telefonica e/o diretta) con i principali
centri afferenti al GICAT. Alcuni Specialisti in malattie infettive si sono inoltre alternati per
un periodo di aggiornamento presso la stessa S.O.C..
L’attività di referente regionale per l’infezione da HIV ha continuato a svolgersi mediante la
gestione dei pazienti HIV-sintomatici afferenti da tutta la regione, periodiche visite presso
le carceri (PN) e numerose conferenze rivolte alla popolazione, alle scuole e ai medici di
base.
È proseguita inoltre l’attività di coordinamento e organizzazione dell’Assistenza Domiciliare
AIDS per le province di Pordenone e Udine.
Per quanto attiene l’oncologia geriatrica sono stati proseguiti i seguenti studi:
1. Valutazione Multidimensionale Geriatrica (VGM) in campo oncologico.
2. Continuazione del protocollo di fase II nei pazienti anziani con età >70 anni per il
trattamento dei linfomi in base allo score geriatrico.
3. Attivazione di un protocollo che valuta la fattibilità di una procedura di chemioterapia
ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali da periferico nei pazienti con linfoma
non-Hodgkin ricaduto o resistente ad una prima linea di chemioterapia.
4. Valutazione dell’incidenza e della storia naturale delle neoplasie della sfera ORL
nell’anziano.
Per l’attività di ricerca nei linfomi e nei tumori del distretto ORL si rinvia alle sezioni
delle rispettive Unità Semplici. Nel corso dell’anno è continuata la collaborazione
multidisciplinare con le S.O.C. di Epidemiologia, di Anatomia Patologica, Microbiologia,
di Radiologia e di Oncologia Sperimentale 1 per la diagnostica e la ricerca di base sui
tumori HIV-correlati.
Nel corso dell’anno 2005 la S.O.C. ha attivamente partecipato ad uno studio multicentrico
sull’efficacia e utilità degli strumenti di informazione per il paziente neoplastico italiano,
coordinato dall’AIMAC (Associazione Italiana Malati di Cancro).
Nel corso del 2005 sono proseguite inoltre alcune collaborazioni multicentriche e
multidisciplinari, già attivate negli anni precedenti, sia in ambito nazionale che internazionale,
sulla patologia oncoematologica, ORL, genitounitaria e polmonare. Sono così continuate
2.
154
le collaborazioni con l’EORTC, per quanto riguarda i trattamenti combinati di chemio e
radioterapia nei pazienti con linfoma, tumori genitourinari ed ORL. È inoltre proseguita
la collaborazione con l’Istituto Humanitas di Milano per la stesura di protocolli di terapia
nei linfomi e recentemente anche nelle neoplasie del polmone, rispettivamente nei gruppi
GOL (Gruppo Oncologico Linfomi) e GOLP (Gruppo Oncologico del Polmone). Infine, è
in corso di svolgimento uno studio finanziato dall’Istituto Superiore di Sanità sulle terapie
non convenzionali in campo oncologico.
riepilogo quantitativo delL’attività
Tabella 1: Nuovi soggetti sottoposti a visita ed indagine HIV per anno
2004
2005
1.597
104
390
1.493
132
469
N° pazienti ricoverati
100
101
N° nuovi soggetti/anno
Sieropositivi
AIDS
Tumori HIV-associati
101
25
45
102
38
54
2004
2005
N° pazienti ricoverati
Ricoveri complessivi
Durata mediana degenze
gg (range)
482
1.341
4
(1-92)
446
1.336
4
(1-82)
attività ambulatoriale
Patologia oncologica
Visite mediche
Prime visite
Day Hospital
N° cicli chemioterapia
8.350
994
619
2.517
7.056
576
849
2.855
CFS
Visite mediche
Prime visite
961
419
854
402
Totale
Visite mediche
Prime visite
9.311
1.413
7.910
978
Attività ambulatoriale
Visite mediche
Prime visite
N° pazienti in terapia antiretrovirale
Tabella 2: Patologia neoplastica e CFS
•
•
di Gennaro G, Cinelli R, Vaccher E, Spina M, Tirelli U. Cancer prevention and early
diagnosis in HIV-positive individuals. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Apr
15;38(5):628-9.
Bernardi D, Michieli M, Rupolo M, Mazzucato M, Spina M, Giacalone A, Tirelli
U. Is high-dose chemotherapy with peripheral stem cell rescue a suitable option for
elderly patients affected by aggressive non-Hodgkin’s lymphoma? Ann Oncol. 2005
May;16(5):837-8. Epub 2005 Mar 23.
155
•
•
•
Simonelli C, Tedeschi R, Gloghini A, Bortolin MT, Spina M, Bidoli E, Cinelli R,
De Paoli P, Carbone A, Tirelli U. Characterization of immunologic and virological
parameters in HIV-infected patients with primary effusion lymphoma during
antiblastic therapy and highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2005 Apr
1;40(7):1022-7. Epub 2005 Mar 4.
Spina M, Jaeger U, Sparano JA, Talamini R, Simonelli C, Michieli M, Rossi G, Nigra
E, Berretta M, Cattaneo C, Rieger AC, Vaccher E, Tirelli U. Rituximab plus infusional
cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV-associated non-Hodgkin
lymphoma: pooled results from 3 phase 2 trials. Blood. 2005 Mar 1;105(5):1891-7.
Epub 2004 Nov 18.
Vaccher E, di Gennaro G, Simonelli C, Schioppa O, Tirelli U; Italian Cooperative
Group on AIDS, Tumors (GICAT). Evidence of activity of Irinotecan in patients with
advanced AIDS-related Kaposi’s sarcoma. AIDS. 2005 Nov 4;19(16):1915-6.
STRUTTURA OPERATIVA SEMPLICE TRATTAMENTO DEI TUMORI
DELLA TESTA E COLLO
Dirigente Medico Responsabile: dr.ssa E. Vaccher
La S.O.S. di S.O.C. Trattamento dei Tumori della Testa e Collo è parte integrante del
Comitato ORL, un comitato multidisciplinare di patologia, a cui aderiscono la Divisione
ORL dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone e le S.O.C. del CRO (Oncologia Medica A,
Oncologia Radioterapica ed Epidemiologia) coinvolte nella gestione dei tumori del distretto
ORL.
La strategia operativa si identifica con quella del Comitato ORL e si articola in tre fasi:
•
consolidamento ed attivazione dell’attività multidisciplinare sia in ambito intra- che
extra-istituzionale, con particolare riferimento all’attivazione di una collaborazione
fra ricerca clinica e ricerca di base;
•
stesura di linee guida di diagnosi e terapia;
•
attivazione e sviluppo di studi clinici controllati.
I progetti di studio specifici dell’unità in esame hanno come principale obiettivi:
•
Valutazione dell’efficacia e della tossicità della chemioterapia nei trattamenti
combinati con radioterapia e/o chirurgia in a) pazienti con malattia localmente
avanzata operabile, trattati con intento di preservazione d’organo; b) pazienti con
neoplasie localmente avanzate inoperabili; c) pazienti con carcinoma indifferenziato
del rinofaringe (UCNT); d) pazienti con carcinoma metastatico e/o con recidiva locoregionale.
•
Studio di marcatori prognostici clinici-molecolari e virologici (EBV, HPV).
•
Studio clinico-immunologico-virologico dell’UCNT e dei tumori ORL HIVassociati.
•
Studio della patologia oncologica ORL nell’anziano.
•
Studio della prevalenza di HPV e delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche HPVassociate del distretto ORL in soggetti con infezione da HIV.
Gli studi in corso sono riportati nella sezione del gruppo neoplasie ORL.
Per gli altri risultati preliminari si rimanda all’attività del Gruppo Neoplasie ORL.
Il personale adibito alla S.O.S. di S.O.C. è lo stesso personale della S.O.C. di Oncologia
Medica A.
Il tabulato delle prestazioni assistenziali è riportato nella sezione Gruppo ORL per
l’attività ambulatoriale e nella sezione della S.O.C. di Oncologia Medica A per l’attività
di ricovero.
Per l’elenco delle pubblicazioni selezionate si rimanda a quelle del Gruppo Neoplasie
ORL.
156
Oncologia Medica C
Direttore:
Dirigenti Medici:
Specializzandi:
Contrattisti:
Borsisti:
dr. A. Veronesi
dr.ssa A. Buonadonna, dr.ssa C. de Giacomi, dr. V. Di
Lauro, dr. A. Freschi, dr. D. Lombardi, dr.ssa M.D.
Magri, dr.ssa M.A. Pizzichetta, dr.ssa S. Scalone, dr.
R. Sorio
dr.ssa N. La Mura, dr. G. Miolo, dr.ssa P. Nigri
dr.ssa A. Spada*
dr.ssa L. Da Ronch, dr.ssa G. Tabaro*, dr.ssa E.
Turchet*,
*Personale Ufficio Studi Clinici Controllati della Direzione Scientifica
Funzioni clinico-scientifiche
La S.O.C. Oncologia Medica C è dotata di n°16 posti letto di degenza ordinaria e di n°14
posti letto di Day Hospital.
Essa si articola in:
•
una area funzionale di oncologia clinica (carcinoma mammario, melanoma, neoplasie
ginecologiche, neoplasie gastrointestinali, sarcomi e neoplasie rare)
•
una area funzionale di diagnostica precoce delle neoplasie, con particolare riferimento
alle lesioni preneoplastiche e neoplastiche della cute.
L’attività clinico-scientifica viene in parte svolta nell’ambito di diverse Strutture Operative
Semplici, autonome dal punto di vista della programmazione scientifica e cooperanti con la
S.O.C. per gli aspetti assistenziali.
La S.O.C. comprende una S.O.S. di S.O.C. (Responsabile dr. R. Sorio) preposta alla
Farmacologia clinica e gestione dei pazienti ambulatoriali ed interagisce con la
S.O.S.D. (Responsabile dr. S. Frustaci) preposta alle Neoplasie gastrointestinali, sarcomi
e neoplasie rare e con la S.O.S.D. (Responsabile dr.ssa D. Crivellari) preposta alle Terapie
precauzionali dei tumori della mammella fornendo a queste ultime il necessario supporto
in termini di posti letto e di Personale medico e non medico.
Mentre si rimanda alle relazioni delle tre Strutture Operative Semplici per gli aspetti
clinico-scientifici di competenza, gli aspetti numerici e finanziari dell’attività attualmente
non distinguibili vengono riportati congiuntamente di seguito.
L’entità numerica dell’attività clinica della S.O.C. di Oncologia Medica C (e delle
Strutture Operative Semplici con essa cooperanti), comparata con quella svolta nel 2004 è
dettagliata in Tabella 1. L’attività di degenza ordinaria ha visto 1.350 ricoveri. Nell’ambito
ambulatoriale e di Day-Hospital, l’attività di oncologia clinica, rivolta alle patologie di
competenza, è stata svolta 5 giorni alla settimana dalle ore 8.30 alle ore 14 (il martedì
157
e giovedì anche il pomeriggio) su appuntamento, per un totale di 16.163 prestazioni
ambulatoriali e 6.767 somministrazioni di chemioterapia iniettiva.
Tabella 1: Attività di oncologia clinica e diagnostica precoce oncologica
N° ricoveri ordinari
N° ricoveri Day Hospital
2004
2005
1.308
1.350
937
901
N° prestazioni ambulatoriali
16.542
16.163
N° chemioterapie iniettive DH
6.501
6.767
6.451.419,00
6.427.344,00
583.519,00
579.986,00
DRG ricoveri ordinari + DH (Euro)
Valore prestazioni ambulatoriali (Euro)
Nel corso del 2005 è stata svolta una attività di divulgazione (dettagliata a parte) su aspetti
di prevenzione oncologica (con particolare riferimento agli stili di vita pericolosi) tramite
interventi sui media, incontri con la popolazione e conferenze su richiesta di associazioni
di volontariato, autorità amministrative e scolastiche e altri. Particolare rilievo ha avuto
nel 2005 la produzione del DVD divulgativo rivolto alle pazienti e alle loro famiglie “Il
carcinoma della mammella: conoscenze e percorsi – una guida ragionata per saperne
di più”.
Per quanto attiene all’attività scientifica, rimandando per maggiore dettaglio alle relazioni
delle diverse Strutture Operative Semplici, nel corso del 2005:
•
è proseguita la partecipazione attiva agli studi dell’International Breast Cancer
Study Group (IBCSG) con la produzione di dati di rilievo pubblicati o accettati per
pubblicazione;
•
è proseguito l’arruolamento dei pazienti in diversi studi (dei quali quelli ancora
in corso sono elencati a parte) riguardanti la patologia mammaria, ginecologica e
gastrointestinale, il melanoma, i sarcomi e i tumori rari con presentazione di dati
preliminari in diverse sedi e pubblicazione di dati maturi.
•
prosegue l’attività del gruppo multidisciplinare interessato allo studio, caratterizzazione
e trattamento dei tumori neuroendocrini.
•
la S.O.C. partecipa alle attività del Dipartimento Senologico, tese all’interdisciplinarietà
delle pratiche diagnostico-terapeutiche nel carcinoma mammario e alla loro
validazione scientifica.
Risultati più rilevanti di tipo conoscitivo e/o clinico-applicativo
Rimandando anche, per quanto di competenza, alle relazioni delle Strutture Operative
Semplici collegate, si citano i seguenti risultati:
•
nell’ambito dell’IBCSG e in studi interni sono stati prodotti importanti dati riguardanti
diversi aspetti del trattamento del carcinoma mammario sia in fase adiuvante che
metastatica.
•
nell’ambito di studi interni all’Istituto, la S.O.C. ha cooperato nell’individuazione
dei casi con familiarità per carcinoma mammario da valutare con test genetici anche
nell’ambito di programmi di diagnosi precoce, ha partecipato agli studi sulla relazione
tra assetto genico e tossicità della chemioterapia e ha proseguito la valutazione di
diversi regimi di chemioterapia nel carcinoma mammario metastatico o localmente
avanzato.
•
per quanto riguarda le funzioni di diagnostica precoce, il contributo più rilevante
fornito dalla S.O.C. nel 2005 ha riguardato il ruolo, l’indicazione e le potenzialità
della microscopia ad epiluminescenza (dermatoscopia) nella diagnostica precoce
delle lesioni cutanee premelanomatose e melanomatose.
•
sono proseguiti studi diagnostico-terapeutici sui tumori neuroendocrini.
•
per quanto attiene alle neoplasie gastrointestinali, sono proseguiti studi sul carcinoma
158
•
gastrico ed intestinale con una componente di studio farmacocinetico.
proseguono gli studi cooperativi su base internazionale nei sarcomi ossei e delle parti
molli.
La Struttura operativa Complessa coordina la raccolta di sieri di pazienti con
carcinoma ovarico, intestinale e mammario e di soggetti sani di controllo nell’ambito
della partecipazione dell’Istituto al programma Italia-USA di oncoproteomica. Sono
stati finora raccolta complessivamente i sieri relativi a 448 soggetti.
•
Progettualità interna alla Struttura Operativa.
La progettualità per il 2006, dettagliata anche nelle relazioni delle Strutture Operative
Semplici, include:
•
per quanto attiene al carcinoma mammario, una partecipazione ancora più attiva
agli studi IBCSG, con particolare riferimento alla nuova generazione di studi sul
trattamento ormonale delle pazienti premenopausali secondo procedure di good
clinical practice. A livello intraistituzionale, prosecuzione e potenziamento dei rapporti
collaborativi con diverse componenti cliniche (chirurgia, radioterapia, ginecologia,
anatomia patologica, servizi diagnostici) e sperimentali, queste ultime particolarmente
focalizzate alla valutazione dei test genetici e agli studi farmacocinetici. Le attività
intraistituzionali verranno condotte nell’ambito del Dipartimento Senologico.
•
la prosecuzione di programmi intraistituzionali e cooperativi sul melanoma, neoplasie
gastroenteriche e ginecologiche e sui tumori rari.
•
il mantenimento dei rapporti con Gruppi e Agenzie europee impegnate nello sviluppo
di nuove molecole antitumorali con conseguente accesso a farmaci innovativi.
•
per la componente di diagnostica precoce, un’intensificazione della collaborazione
con Istituzioni dermatologiche nazionali ed internazionali (particolarmente con la
Clinica Dermatologica dell’Università di Graz, Austria) al fine di consolidare i dati
ottenuti nel settore della diagnosi precoce del melanoma, con particolare riferimento
alle forme amelanotiche e ai melanomi falsi negativi alla dermoscopia..
•
la prosecuzione dell’attività di raccolta sieri per lo studio di oncoproteomica
di Alleanza Contro il Cancro, condotta dall’Ufficio Studi Clinici Controllati in
collaborazione con le Strutture Operative Complesse e Semplici di Oncologia
Chirurgica, Gastroenterologia, Oncologia Chirurgica Ginecologica, Senologia,
Radiologia ed Immunotrasfusionale.
•
queste attività si potranno giovare del potenziamento dell’Ufficio Studi Clinici
Controllati della Direzione Scientifica, coordinato dal Direttore della S.O.C..
Contributo progettuale all’interno delle varie linee di ricerca
•
•
La S.O.C., assieme alle Strutture Operative Semplici cooperanti, si propone di
contribuire nel corso del 2006 con le sue attività cliniche nell’ambito del carcinoma
mammario, del melanoma, delle neoplasie ginecologiche e gastrointestinali, dei
sarcomi e delle neoplasie rare, alla linea di ricerca 4 (Eziopatogenesi, diagnostica e
terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia clinica e sperimentale).
Inoltre, nella sua componente di diagnostica precoce, la S.O.C. prevede per il 2006 di
continuare a contribuire alla linea di ricerca 2 (Epidemiologia, eziologia e prevenzione
dei tumori più rilevanti, in termini di salute pubblica, in Italia) con la sua attività di
diagnostica precoce del melanoma e lesioni precursori.
•
Di Lauro V, Scalone S, La Mura N, Zanetti M, Nigri P, Freschi A, Veronesi A.
Combined chemoimmunotherapy of metastatic melanoma: a single institution
experience. Melanoma Research 15: 209-212, 2005.
159
•
Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bottega D, Costa A, Sacchini V, Salvioni
A, Travaglino R, Oliviero P, D’Aiuto G, Gulisano M, Gucciardo G, Rosselli del
Turco M, Pizzichetta MA, Conforti S, Bonanni B, Boyle P, Veronesi U. for the Italian
Tamoxifen Study Group: Effect of tamoxifen on venous thromboembolic events in a
breast cancer prevention trial. Circulation 8: 650-656, 2005.
•
Veronesi A, de Giacomi C, Magri MD, Lombardi D, Zanetti M, Scuderi C, Dolcetti
R, Viel A, Crivellari D, Bidoli E, Boiocchi M. Familial breast cancer: characteristics
and outcome of BRCA 1-2 positive and negative cases. BMC Cancer 5: 70, 2005.
•
Ravasio R, Giuliani G, Veronesi A. Costo-efficacia di capecitabina in combinazione
con docetaxel versus docetaxel in monoterapia nel trattamento del carcinoma alla
mammella metastatico in pazienti pretrattate con antracicline. PharmaEconomics
– Italian Research Articles 7: 59-66, 2005.
•
Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith
I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH,
Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Lang I, Nitz U, Iwata
H, Thomssen C, Lohrisch C, Suter TM, Ruschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C,
Straehle C, McFadden E, Dolci MS, Gelber RD, Veronesi A. as member of Herceptin
Adjuvant HERA Trial Study Team.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in
HER2-positive breast cancer. New Engl J Med 353: 1659-1672, 2005.
STRUTTURA Operativa Semplice FARMACOLOGIA CLINICA E
GESTIONE OUTPATIENTS
Dirigente Medico Responsabile: dr. R. Sorio
La S.O.S. di S.O.C. svolge la propria funzione in ambito sia scientifico (Farmacologia
Clinica: conduzione di studi clinici) che assistenziale (Gestione outpatients: modelli
organizzativi del Day-Hospital) .
L’ambito scientifico implica una collaborazione con organismi internazionali (EORTC;
NDDO), nazionali (Gruppi Cooperativi e Aziende Farmaceutiche) e strutture cooperanti
intramurarie (S.O.S.D. di Farmacologia Sperimentale e Clinica, Ufficio Studi Clinici
Controllati).
L’ambito assistenziale si rapporta, nell’ambito del Dipartimento di Oncologia Medica per
quanto concerne la S.O.C di Oncologia Medica C, con le strutture di riferimento a livello
locale (Ufficio Informatico, Unità Farmaci Antiblastici) e regionale (Agenzia Regionale e
INSIEL).
La consistenza numerica dell’attività clinica è dettagliata nella tabella 1 della relazione
della S.O.C. Oncologia Medica C, essendo questa S.O.S. di S.O.S.D. parte integrante di
essa.
Nel 2005 sono stati arruolati pazienti in vari protocolli sperimentali (Epirubicina e
Gemcitabina nel carcinoma ovarico in seconda linea; Studio randomizzato di immunizzazione
con MAGE-3 associata a terapia adiuvante con AS02B o AS15 in pazienti con melanoma
cutaneo inoperabile e metastatico; Studio di fase III mirato a confrontare GW572016 e
Capecitabina vs Capecitabina in pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico
160
refrattario; Studio di fase III con RPR-109881 somministrato in infusione endovenosa
ogni 3 settmane in pazienti affette da tumore della mammella metastatico dopo fallimento
di terapia con taxani e antracicline). Sono stati inoltre attivati studi con nuove molecole
(Nemorubicina somministrata tramite arteria epatica in associazione a Cisplatino in pazienti
adulti con carcinoma epatocellulare non resecabile: studio di fase II preceduto da una fase di
identificazione della dose; Tarceva come consolidamento dopo terapia con Platino e taxani
in pazienti con carcinoma ovarico avanzato) in collaborazione con l’industria farmaceutica
e con l’EORTC. E’ in corso uno studio di farmacocinetica-farmacogenetica in pazienti con
carcinoma ovarico trattate con Carboplatino e Taxolo, in collaborazione con la Struttura
operativa Semplice di Farmacologia Sperimentale. Vi è inoltre un’attiva partecipazione al
programma di chemioipertermia nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivato portato
avanti dalla S.O.C. di Oncologia Chirurgica Ginecologica.
Nel corso del 2005 sono stati chiusi ed in parte pubblicati gli studi di fase II con RFS2000
nel carcinoma mammario e di Sabarubicina nel carcinoma ovarico e prostatico.
Da gennaio 2005 è a regime, sotto la responsabilità della S.O.S. di S.O.C., il sistema
informatico G2 per la gestione delle chemioterapie in Day Hospital. Si sono inoltre svolti
diversi incontri presso la Direzione Centrale della salute e protezione sociale di Trieste per
la valutazione dei farmaci antiblastici in file F.
•
Caponigro F, Willemse P, Sorio R, Floquet A, van Belle S, Demol J, Tambaro R,
Comandini A, Capriati A, Adank S, Wanders J. A phase II study of sabarubicin
(MEN-10755) as second line therapy in patients with locally advanced or metastatic
platinum/taxane resistant ovarian cancer. Invest New Drugs 23: 85-89, 2005.
161
Cardiologia
Direttore:
Dirigenti Medici:
dr. N. Meneguzzo
dr.ssa C. Lestuzzi, dr.ssa L. Tartuferi, dr.ssa E. Viel
Articolazione della Struttura Operativa
All’interno della S.O.C. di Cardiologia si riconoscono tre aree funzionali:
•
ambulatorio clinico - elettrocardiografico: referente dr.ssa L.Tartuferi
•
diagnostica ecocardiografica: referente dr.ssa C.Lestuzzi
•
cardiologia funzionale: referente dr.ssa E.Viel
Attività cinico-scientifica
Nell’anno 2005 l’attività della S.O.C. di Cardiologia è stata complessivamente di 17.047
prestazioni rivolte sia a pazienti ambulatoriali, esterni o in regime di ricovero o di dayhospital. Gli esami eseguiti hanno soprattutto indirizzo clinico, ma sono altresì propedeutici
all’attività di ricerca, finalizzata allo sviluppo della cardio-oncologia.
Ambulatorio elettrocardiografico (referente dr.ssa L. Tartuferi)
La visita cardiologia e la valutazione elettrocardiografica complessivamente conta 12.660
pazienti
La diagnostica e la ricerca clinica ed elettrocardiografica è stata particolarmente orientata ad
individuare, prevenire e trattare i potenziali effetti tossici cardiovascolari delle chemioterapie
o della radioterapia.
Particolare e specifica attenzione è stata rivolta alle seguenti tipologie di chemioterapia:
•
pazienti trattati con antracicline;
•
pazienti in trattamento con Taxolo: in particolare per le potenzialità aritmiche del
chemioterapico.
•
la valutazione ecg.grafica è costante nei chemiotrattati con 5-FU sia per osservare il
comportamento ritmologico sia per controllare la reattività coronarica.
•
specifico interesse inoltre viene dedicato ai pazienti con pregressa radioterapia
mediastinica e/o toracica sinistra
•
numerosa e rilevante sul piano clinico la valutazione cardiologia nei pazienti ad
indirizzo chirurgico.
Diagnostica ecocardiografica (referente dr.ssa C.Lestuzzi)
L’imaging ecocardiografico ha confermato la sua peculiare attualità in ambito clinico e di ricerca.
Gli esami ecocardiografici eseguiti nel 2005 sono stati 2.644.
La valutazione ecocardiografica è risultata fondamentale per l’attività di degenza e
ambulatoriale. Coinvolge situazioni polimorfe ed esigenze pluridisciplinari.
La metodica ha riguardato lo screening e il follow-up di pazienti in trattamento con antracicline
(con particolare riguardo nei soggetti anziani >65 anni), le pericarditi neoplastiche, i linfomi,
162
i pazienti in terapia con 5-FU ad alto dosaggio o in infusione continua prolungata. L’esame
è altresì essenziale nell’ambito della ricerca cardio-oncologica (cardiopatia ipocinetica da
antracicline, studio HERA, pericarditi neoplastiche, ipertensione polmonare in soggetti
HIV, valutazione dell’incidenza delle metastasi cardiache da melanoma).
Cardiologia funzionale (referente dr.ssa E.Viel)
L’anno 2005 evidenzia un incremento di attività già collaudata, rivolta sia alle necessità
cliniche (in particolare per valutazione del rischio in pazienti ischemici o aritmici), sia
orientata alla ricerca.
1.023 pazienti sono stati sottoposti a valutazione Holter e 605 a stress test al Treadmill.
La valutazione cardiologica funzionale ha interessato allo scopo di ricerca clinica, in
particolare pazienti in trattamento con 5-FU allo scopo di slatentizzare o documentare eventi
ischemici o aritmici indotti dalla CT. Inoltre vengono controllati con test ergometrico ed
Holter i soggetti sottoposti a trattamento radioterapico sul mediastino da più di otto anni.
Risultati più rilevanti di tipo conoscitivo e clinico-applicativo nel 2005
Pericarditi neoplastiche. La casistica comprende 106 pazienti trattati (per un totale di
143 episodi) con approcci terapeutici diversi. Abbiamo rivisto i dati clinici e strumentali
(ecocardiogramma, TAC, RNM) con uno o più episodi di pericardite neoplastica valutando
la risposta all’ultimo follow-up o al momento in cui è stato necessario un cambio di terapia.
I tumori erano polmonari in 45 pazienti, mammari in 19, ematologici 17, altri in 25. Si
conferma che la chemioterapia locale permette un controllo significativamente migliore
della pericardite neoplastica rispetto al semplice drenaggio e alla chemioterapia sistemica
isolata.
Studio osservazionale dell’angina vasospastica in pazienti in trattamento con 5-FU. È
noto che il 5-fluorouracile (5-FU) può causare con meccanismi non ancora chiariti: angina,
infarto, aritmie, morte improvvisa.
Sono stati descritti più recentemente episodi di angina vasospastica da sforzo.
Abbiamo un data-base di 144 pazienti (94 maschi e 50 femmine), di età compresa fra 26 e
80 anni sottoposti a CT con 5-FU a base dosi in infusione continua (settimane o mesi) o ad
alte dosi concentrate in 3-5 giorni.
A questi pazienti sono stati eseguiti uno o più esami ergometrici per un totale di 173 stress
tests; nella maggioranza dei casi è stata eseguita anche una valutazione Holter.
Nei nostri pazienti l’ischemia da sforzo è stata osservata in 6,2% dei malati sottoposti a CT
con 5-FU, indipendentemente dalla modalità di somministrazione. L’elettrocardiogramma
da sforzo, quando positivo può manifestastare sia sopraslivellamento che sottoslivellamento
del tratto ST.
Cardiopatia da antracicline. Continua l’analisi (retrospettiva-prospettica) delle
cardiomiopatie da antracicline allo scopo di studiarne le caratteristiche, l’evoluzione, la
risposta al trattamento convenzionale e l’outcome.
Nella nostra attuale casistica (93 pazienti arruolati dal 1984 al 2005), la cardiopatia
usualmente ha manifestato un esordio precoce dopo il trattamento antraciclinico e per
dosaggi vicini alla dose massima cardiotossica prevista.
La terapia con Ace-inibitori e betabloccanti si è dimostrata efficace per un miglioramento
della funzionalità cardiaca a breve termine. Tuttavia la prognosi quo ad vitam di questi
pazienti non sembra essere favorevole; prevalentemente condizionata dalla evoluzione
della malattia neoplastica.
Melanoma metastatico. Continua la raccolta dati su pazienti con melanoma metastatico (101
pazienti) che vengono valutati ecocardiograficamente. Le nostre attuali evidenze mostrano
che l’interessamento cardiaco risulta significativamente meno frequente di quanto riportato
in passato.
Pare che le metastasi cardiache siano prevalentemente microscopiche e che comunque non
163
influiscano sulla funzione cardiaca.
HIV ed ipertensione polmonare. Abbiamo un data-base di oltre 210 pazienti HIV o AIDS
per la valutazione della pressione arteriosa polmonare (PAP).
Allo stato attuale i nostri dati, in accordo con la letteratura, confermano la maggiore
incidenza di ipertensione polmonare in questa categoria di malati; l’incidenza di ipertensione
polmonare non risulta statisticamente correlabile con la causa presunta di infezione.
È in atto uno studio prospettico clinico ed ecocardiografico per valutare la cardiotossicità
della epiadriamicina nei pazienti anziani (>65 anni).
•
78 pazienti di età compresa fra 65 e 74 anni (mediana 68), di cui:
•
76 trattati con epiadriamicina (dose 120-918 mg/mq con media 407 mg.).
•2 trattati con adriamicina (dose 261 e 941 mg/mq).
Di questi pazienti, tre (3,6%) hanno mostrato disfunzione cardiaca post chemioterapia.
Uno di questi pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra normale 17 mesi dopo
la CT ha sviluppato cardiopatia dilatativa 5 anni più tardi.
Studio radiotrattati sul mediastino. Prosegue uno studio a lungo termine (ecocardiografico,
ergometrico, holter) nei pazienti trattati con RT sul mediastino da più di otto anni in
particolare per la valutazione della funzione di pompa, interessamento coronarico e
comportamento ritmologico. I primi dati, considerati al presente limitatamente al controllo
holter, confermano come già segnalato da altri autori la tendenza alla tachicardia sinusale
con frequenza cardiaca media elevata a riposo e da sforzo nei radiotrattati.
Progettualità 2006
Aspetti clinico-diagnostici
La S.O.C. di Cardiologia rimane necessariamente imperniata sulla valutazione di tipo clinico
dei pazienti afferenti all’Istituto ed in particolare sul monitoraggio dei potenziali rischi di
cardiotossicità da chemioterapia e nella valutazione dei pazienti oncologici chirurgici. Per
le sua specificità si colloca in un settore peculiare di sviluppo della cardiologia tradizionale
nei confronti della quale può offrire un apporto di grande selettività senza tuttavia rinunciare
agli aspetti classici. La S.O.C. di Cardiologia incentiva la diffusione e la conoscenza delle
problematiche cardiovascolari nei pazienti neoplastici sia ai medici oncologici ma in
particolare alla vasta platea dei cardiologici clinici tradizionali.
Nel 2006 la progettualità clinica si propone di ottimizzare la valutazione del paziente
oncologico anziano.
La ricerca proseguirà nel 2006 come sotto specificato:
•
osservazione del rischio coronarico ed aritmico nei pazienti in trattamento con 5FU
•
studio a lungo termine degli aspetti cardiolesivi della radioterapia mediastinica
•
risposta agli antiblastici somministrati localmente e sistematicamente nelle pericarditi
neoplastiche
•
ricerca e valutazione della cardiopatia tossica da antracicline (sottogruppo >65 anni)
e valutazione del paziente oncologico anziano
•
ricerca sull’incidenza dell’interessamento cardiaco nei melanomi metastatici
•
ipertensione polmonare in HIV e AIDS
•
cardiomiopatia ipocinetica da antracicline
•
studio HERA
Studi in corso
•
Valutazione dell’approccio locoregionale nella chemioterapia della pericardite
neoplastica. Ricercatore Responsabile: C.Lestuzzi
•
Valutazione a lungo termine della cardiopatia attinica in relazione a diverse metodiche
164
•
•
•
di radioterapia toracica. Ricercatore Responsabile: C.Lestuzzi – L.Tartuferi
Incidenza dell’interessamento cardiaco nei melanomi metastatici. Ricercatore: C.
Lestuzzi
Studio sull’incidenza del rischio coronarico e aritmico nei pazienti in trattamento con
5-FU. Ricercatore Responsabile: C.Lestuzzi – L.Tartuferi
Ipertensione polmonare nei pazienti HIV+. Ricercatore Responsabile: E.Viel –
L.Tartuferi
Cardiomiopatia da antracicline. Ricercatore Responsabile: E. Viel – C.Lestuzzi
•
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITà
Tabella N° 1: Prestazioni effettuate a pazienti esterni
2004
2005
Elettrocardiogramma
3.728
3.832
Visita cardiologica
1.901
2.087
Ecocardiogramma
1.703
1.752
Elettrocardiogramma dinamico secondo Holter
768
922
Test da sforzo
419
542
Eco. TEE
3
-
Holter pressorio
16
111
8.538
9.246
Totale
Tabella N° 2: Prestazioni effettuate a pazienti ricoverati e in day hospital
2004
2005
Elettrocardiogramma
4.597
5.139
Visita cardiologica
1.519
1.602
Ecocardiogramma
847
892
Elettrocardiogramma dinamico secondo Holter
39
101
Test da sforzo
29
63
Eco. TEE
1
-
Holter pressorio
2
4
7.034
7.801
Totale
TOTALE COMPLESSIVO Anno 2005: 17.047 prestazioni
•
Cervesato E, Sangati F, Antonini Canterin F, Martin G, Meneguzzo N, Cignacco CB,
Saracino L, Nicolosi GL. Abstract Interfaccia Web Linux-Based per la gestione dei
dati clinici cardiologici in rete in ambito di area vasta. Italian Heart Journal 2005,
6(sup4):P223.
•
Lestuzzi C, Bidoli E, Viel E, Macor F, Buonadonna A, Nicolosi GL, Veronesi
A, Meneguzzo N. Neoplastic pericarditis: comparison of different therapeutic
approaches. European Heart Journal 2005; Vol.26 (abstract supplement):394.
•
Lestuzzi C, Massa L. La prevenzione nello scompenso cardiaco. Cap.5: Il paziente
sottoposto a terapia antitumorale. Libro edito da Pensiero Scientifico Editore a cura
di Luigi Tarantini.
165
Farmacia
Direttore:
Dirigente Farmacista:
dr. R. Lazzarini
dr. P. Baldo
La S.O.C. di Farmacia è costituita da due aree funzionali: A) Laboratorio per l’allestimento
delle dosi personalizzate di farmaci antiblastici, comprensiva della gestione di farmaci
sperimentali e B) Magazzino di farmaci, dispositivi e diagnostici per la gestione delle
scorte di reparti di degenza e laboratori.
Attività Clinica
L’attività di un laboratorio per l’allestimento di farmaci antiblastici a dose personalizzata,
in un I.R.C.S.S. oncologico è stata caratterizzata dalla necessità di promuovere la
standardizzazione delle terapie ordinarie, attività che ha avuto ricadute economiche
importanti sulla gestione dei costi e sull’estensione delle applicazioni delle GMP. Inoltre
ha assolto alle esigenze di controllo e monitoraggio dell’impiego di farmaci sperimentali
(GCP). Ha assolto infine agli obblighi di protezione del personale, concentrando scorte,
locali di manipolazione, competenze tecniche di più aree professionali. Il modello
organizzativo di gestione del personale è l’unico esempio regionale di attività affidata
non a personale assegnato ma allargato ad un’estesa équipe di tecnici di laboratorio
(provenienti da tutte le unità operative, cliniche e sperimentali), coordinati da un capotecnico. Tale modello organizzativo, basato su turni di due settimane sfalsate in capo a
due addetti presenti per un’attività continua di 7,30 h. giornaliere, oltre ad aver garantito
la presenza costante di operatori per 15 h. giornaliere di attività, ha permesso un costante
wash-out del personale, riducendo l’esposizione annua complessiva per singolo operatore.
La mancanza di personale assegnato ha permesso di orientare le nuove assunzioni verso
altri Dipartimenti, con allargamento delle esperienze professionali dei nuovi assunti. Tale
organizzazione ha comportato la necessità di istituire un’intensa attività di formazione ed
aggiornamento (corsi ECM sia per tecnici di laboratorio che infermieri) e di individuare le
tecniche di comunicazione degli aggiornamenti.
Altrettanto impegnativo per il personale dirigente la messa a punto di elaborati informatici
per la lettura e la comunicazione dei dati prescrittivi, la collaborazione per la messa a regime
del programma regionale per la cartella oncologica, la creazione di archivi informatizzati di
dati prescrittivi, sia per l’attività ordinaria che per quella sperimentale.
I Farmacisti inoltre integrano l’attività clinica con il servizio d’informazione indipendente
sui farmaci, l’attività di vigilanza su farmaci e presidi, l’informazione sulla normativa
nel settore farmaceutico e svolgono funzioni di forte impatto amministrativo (previsioni,
capitolati, gare), programmatorio (prontuario ospedaliero, previsioni economiche),
mantengono il sistema di classificazione dei materiali e delle applicazioni informatiche
nella gestione dei materiali. Svolgono inoltre attività, in accordo con le Direzioni Scientifica
166
e Sanitaria, quali partecipazione a varie commissioni (Infezioni ospedaliere, buon uso del
sangue, piaghe da decubito), Comitato Etico Indipendente, istruzione e formazione del
personale. La partecipazione ai lavori del Comitato Etico Indipendente comporta per il
personale dirigente oltre al un lavoro di pre-lettura degli elaborati, per agevolare l’attività
dello stesso, interventi di programmazione ed attuazione di attività logistica finalizzata alla
gestione del farmaco sperimentale (nel corso del 2005, 15 nuovi protocolli con farmaci ed
il mantenimento in efficienza di altri 14), con progressivo appesantimento delle attività di
ispezione e monitoraggio da parte degli sponsor.
L’attività di formazione sul personale è stata rivolta all’addestramento di tecnici di laboratorio
alle tecniche antinfortunistiche e di produzione galenica. Altre attività di formazione
finalizzate al compimento di tirocinio per specializzandi in Farmacia Ospedaliera e laureandi
in Farmacia, nonchè attivazione di una borsa di studio per laureati (applicata alla gestione
dei farmaci sperimentali).
L’attività professionale è rivolta anche al Territorio provinciale e regionale in quanto la
S.O.C. partecipa alle intense attività di organismi di programmazione per acquisti e logistica
regionali, oltre a distribuire farmaci per conto del Servizio Farmaceutico territoriale, con
notevole contributo al contenimento della spesa e alla minimizzazione dei costi .
Attività Scientifica e di Innovazione
Le esigenze di innovare l’organizzazione dell’attività di produzione (con l’obiettivo
di risparmiare l’impegno orario del personale tecnico, d’incrementare la tracciabilità
dei percorsi produttivi e di ridurre lo sforzo fisico nell’attività lavorativa), fatte salve
le esigenze organizzative delle unità cliniche (complesse per personalizzazione degli
interventi, flessibilità nella distribuzione temporale degli interventi, innovatività degli
schemi terapeutici) ha generato un’attività di collaborazione con gruppi imprenditoriali
locali. Tale collaborazione, esordita con la partecipazione ad un concorso promosso
da Confindustria FVG (Start Cup) assieme ad un gruppo di Giovani Imprenditori della
Provincia di Pordenone, proseguirà con la creazione di un’associazione temporanea
d’impresa finalizzata alla brevettazione di una nuova apparecchiatura elettro-medicale e
messa a punto del prototipo presso l’Istituto.
167
Trattamento Medico delle Neoplasie
dell’Apparato Gastroenterico, dei
Sarcomi e delle Neoplasie Rare
dr. S. Frustaci
Le caratterizzazioni peculiari della S.O.S.D. riguardano tre principali aree funzionali:
•
Le neoplasie dell’apparato gastroenterico,
•
I sarcomi dell’osso, delle parti molli e viscerali
•
Le neoplasie rare
In termini operativi la S.O.S.D. ha svolto attività clinica e di ricerca sia all’interno che
all’esterno dell’Istituto. L’articolazione dell’attività interna si è sviluppata a livello
ambulatoriale con l’attività di follow-up, con l’attività di day-hospital, e l’attività di
consulenza per pazienti esterni. L’attività di ricovero ordinario è stata effettuata nell’ambito
della S.O.C. di Oncologia Medica C e mediante il concorso del personale medico ed
infermieristico della stessa S.O.C..
Attività clinico-scientifica
Neoplasie dell’apparato gastroenterico
Particolare interesse è stato rivolto a questa patologia nell’ambito della S.O.S.D. che si è
impegnata nella ricerca di collaborazioni nazionali per importanti progetti di ricerca clinica
coinvolgenti i nuovi farmaci ad attività mirata per il trattamento di prima linea del cancro
colo-rettale avanzato/metastatico.
Il numero di protocolli cooperativi, nazionali ed internazionali, attivati (vedi elenco)
è testimonianza dello sforzo compiuto e dell’interesse esistente, a livello di Gruppi
cooperativi ed industria, per l’attività della S.O.S.D.. In particolare, la partecipazione agli
studi internazionali cooperativi, ha portato alla pubblicazione sul New England Journal
of Medicine dello studio X-ACT che ha confermato la equivalenza fra la combinazione
di fluoro-folato e la capecitabina orale nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon
in stadio III. Questo importante studio ha visto coinvolti clinici afferenti alla S.O.S.D. che
hanno fattivamente contribuito ad un accrual interessante di pazienti allo studio stesso. Altra
non trascurabile ricaduta della partecipazione a questo studio è l’impact factor derivato
all’Istituto stesso da questa pubblicazione.
Tutte le nuove molecole, non ancora in commercio, sono arrivate al CRO nell’ambito di
sperimentazioni cliniche cooperative sia nella fase adiuvante che nella fase metastatica
delle neoplasie colo-rettali.
Per il tumore dello stomaco è stato attivato lo studio di chemioterapia adiuvante, cooperativo
italiano a cui partecipano tutti i principali Gruppi cooperativi (Studio intergruppo). Questo
studio rappresenta il maggior sforzo italiano di dare una risposta finalmente definitiva
sull’utilità della chemioterapia adiuvante nelle forme ad alto rischio di questa neoplasia che
pur essendo in calo come incidenza, rappresenta una delle neoplasie a peggior prognosi.
Inoltre, tutte le varie forme di patologia neoplastica maligna hanno trovato adeguate risposte
di tipo clinico ed assistenziale sia in regime di ricovero ordinario che di day-hospital.
168
Dal punto di vista scientifico, rilevante è stata la collaborazione con i Gruppi cooperativi
nazionali, GISCAD ed ITMO con la partecipazione a diversi studi sulle neoplasie del colonretto e dello stomaco. E’ proseguita inoltre la collaborazione con la S.O.C. di Oncologia
Sperimentale 1 per gli studi di farmacogenomica e farmacocinetica nell’ambito del
protocollo di prima linea del ca. del colon con lo schema FOLFIRI e si è concluso l’accrual
allo studio di fase I-II con irinotecan e docetaxel nel carcinoma gastrico e pancreatico pretrattati.
I sarcomi dell’osso, delle parti molli e viscerali
Sono proseguite le collaborazioni con l’Italian Sarcoma Group per quanto attiene alla
collaborazione per gli studi cooperativi in atto. Di particolare interesse nell’ambito di questa
patologia è la coordinazione dello studio di chemioterapia neo-adiuvante nei sarcomi degli
arti e del tronco superficiale; la coordinazione per la chemioterapia dello studio stesso
appartiene al nostro Istituto nella persona del responsabile della struttura operativa in
oggetto.
Nel corso dell’anno, lo studio stesso è stato ampliato al Gruppo Oncologico Spagnolo
Sarcomi che fatto richiesta formale di adesione allo studio stesso.
Nell’ambito degli altri sarcomi è proseguita regolare la adesione agli studi sull’osteosarcoma
e sui sarcomi di Ewing e PNET.
Nell’ambito dei sarcomi viscerali i Gastro-intestinal Stromal Tumors (GIST) hanno
rappresentato una componente di particolare interesse nell’arco del 2005. È proseguito
l’accrual ed il follow-up di pazienti inseriti gli studi internazionali prospettici. Si è
anche attivato lo studio europeo adiuvante nell’ambito dell’EORTC paragonante 2 anni
di matinib mesilato versus solo controllo con l’obiettivo del vantaggio in sopravvivenza.
In totale, comunque, nell’arco del 2005 sono stati osservati 18 nuovi pazienti affetti da
questa patologia e distribuiti nei vari stadi clinici di presentazione. Complessivamente, dal
2000 a tutto il 2005, il numero totale di pazienti arrivati al CRO ha raggiunto il numero
ragguardevole di 73. Tutti questi casi, inseriti in un data-base prospettico saranno fonte
di osservazioni clinico-biologiche interessanti e saranno fonte di future pubblicazioni. Le
correlazioni fra l’andamento clinico e le diverse mutazioni del c-kit che potranno essere
studiate dopo recupero del materiale biologico saranno fonte di dati originali.
Di rilevante importanza è stata la partecipazione allo Studio GIOTTO, inserito nei progetti
di Alleanza contro il cancro per lo studio retrospettivo/prospettico dei pazienti con GIST
osservati e trattati in Italia dal 2000 al 31/12/05.
Nell’ambito di questo studio il CRO è stato in grado di inserire complessivamente 50 casi
collocandosi al secondo posto fra tutti i Centri italiani partecipanti. Questo rilevante numero
di pazienti prospetticamente registrati costituisce la parte principale di tutti i casi visti al
CRO che assomma al numero complessivo di 72, dal 2001 a tutto il 2005.
Le neoplasie rare
Rappresentano interesse istituzionale di cui si interessa la S.O.S.D. che si dedica alla
gestione dei Consulti, dell’impostazione clinica e terapeutica delle neoplasie rare che si
presentano alla nostra osservazione. Queste neoplasie rappresentano sempre un rilevante
impegno clinico per la condivisione e la gestione del trattamento multidisciplinare che
spesso comportano. L’utilizzo dello strumento della Rete Tumori Rari, a cui la S.O.S.D.
partecipa attivamente, comporta la condivisione delle scelte effettuate.
Elenco protocolli clinici e sperimentali in atto
•
Protocollo di trattamento italo-scandinavo per l’osteosarcoma a basso ed alto
rischio
•
Protocolli di trattamento italo-scandinavi per i tumori di Ewing a basso ed alto
rischio.
•
Sarcomi delle parti molli ad alto rischio degli arti e del tronco superficiale dell’adulto
in fase localizzata: approccio integrato comprensivo di chemioterapia adiuvante per
169
•
•
•
•
•
•
tre o cinque cicli. Studio prospettico controllato randomizzato.
Studio prospettico randomizzato multicentrico di fase II di terapia adiuvante in pazienti
con carcinoma del cardias o gastrico operati radicalmente (2° studio ITMO).
CSTI571BIT03 “STI571 (Glivec®) in Kit-expressing gastrointestinal stroma tumors
(GIST): a prospective, open-label, multicenter study on best clinical use in the
advanced disease.
A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of SU011248 in
the treatment of patients with Imatinib Mesylate (GleevecTM, Glivec®)-resistant or
intolerant malignant gastrointestinal stromal tumor.
Chemioterapia con paclitaxel nel trattamento degli angiosarcomi localmente avanzati
o metastatici, inoperabili, pretrattati con chemioterapia. Studio di fase II.
European Bone Over 40 Sarcoma Study: A European Treatment protocol for bonesarcoma in patients older than 40 years.
Gemcitabina nel leiomiosarcoma/GIST in fase avanzata in seconda o ulteriore linea
chemioterapica.
Pubblicazioni e Comunicazioni caratterizzanti l’attività della Struttura Operativa
170
•
Frustaci S. La chemioterapia adiuvante. Atti del 1° Corso Educazionale dell’Italian
Sarcoma Group: I sarcomi. Accademia Nazionale di Medicina. Milano, 21-23 marzo
2005.
•
Berretta M, Rupolo M, Buonadonna A, Canzonieri V, Brollo A, Morra A, Bearz
A, Tirelli U, Frustaci S. Metastatic angiosarcoma of the kidney. a case report with
treatment approach and review of the literature. J Chemotherapy 2005.
•
Cecchin E, Corona G, Masier S, Biason P, Cattarossi G, Frustaci S, Buonadonna A,
Colussi AM, Toffoli G. Carboxylesterase isoform 2 mRNA expression in peripheral
blood mononuclear cells is a predictive marker of the irinotecan to SN38 activation
step in colorectal cancer patients. Clin Cancer Res 2005, 11 (19(Pt1)): 6901-6907.
•
Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, III, Carrato A, Cassidy J,
Cervantes A, Fagerberg J, Georgoulias V, Husseini F, Jodrell D, Koralewski P,
Kroning H, Maroun J, Marschner N, McKendrick J, Pawlicki M, Rosso R, Schuller
J, Seitz JF, Stabuc B, Tujakowski J, Van Hazel G, Zaluski J, Scheithauer W, Frustaci
S. partecipated in the X-ACT trial. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III
colon cancer. New Engl J Med 2005, 352 (26): 2696-2704.
Nucleo di Ricerca Clinica e
Laboratoristica in Bioimmunoterapia
dei Tumori
Personale clinico-scientifico:
Contrattisti:
Borsista:
Dottorandi:
dr. M. Maio*
dr.ssa M. Altomonte
dr.ssa S. Coral, dr.ssa E. Lamaj, dr. L. Sigalotti
dr.ssa L. Pezzani
dr.ssa A. Covre, dr.ssa E. Fratta, dr. H. Nicolay
*consulente
L’attività clinico-scientifica della S.O.S.D., è stata svolta, come negli anni precedenti,
prevalentemente nell’ambito della linea di ricerca istituzionale “Eziopatogenesi, diagnostica
e terapia dei tumori solidi”, ed ha sviluppato ed ampliato le tematiche di ricerca clinica
e pre-clinica proprie della S.O.S.D. che sono articolate in: 1) sviluppo ed applicazione
clinica di protocolli di bioimmunoterapia; 2) approfondimento diagnostico finalizzato alla
valutazione della “eleggibilità biologica” di pazienti affetti da neoplasie solide a trattamenti
di bioimmunoterapia e all’analisi della risposta immunitaria indotta dal trattamento; 3)
studio di selezionati meccanismi immunologici che regolano l’interazione tumore-ospite.
I programmi della S.O.S.D., come in passato, hanno beneficiato della collaborazione delle
S.O.C. di Anatomia Patologica, Oncologia Chirurgica, Oncologia Medica, Anestesia,
Medicina Nucleare e Radiologia del CRO, nonchè della stretta interazione operativa con
l’Unità Operativa “Immunoterapia Oncologica” dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di
Siena, mantenendo ed ampliando collaborazioni con gruppi di ricerca clinica e pre-clinica
nazionali ed internazionali e con il Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori – NIBIT,
alla cui nascita ha fortemente contribuito il personale della S.O.S.D..
Attività assistenziale e di ricerca clinica
L’attività assistenziale è stata finalizzata al trattamento ed al follow-up di pazienti affetti
da neoplasie solide; queste attività cliniche di alta specializzazione dell’Unità sono state
in parte riassunte nel capitolo “Principi di Terapia Biologica” (Maio M., et al., pp 471513, 2005) del testo Oncologia Medica Pratica, Lopez M. Ed., Società Editrice Universo
- Roma, e nel Capitolo “Targeting the Immune System to Tumor-Associated Antigens”
(Maio M., pp 245-262, 2005) del testo Cancer Therapy: Molecular Targets in Tumor-Host
Interaction, Weber G.F. Ed., Horizon Bioscience - Norwick. Il riepilogo quantitativo delle
attività svolte nel 2005 è riassunto nella Tabella allegata.
a) Vaccinoterapia con anticorpi anti-idiotipo nel melanoma avanzato. E’ proseguito lo
studio clinico di fase II di vaccinoterapia con mAb anti-idiotipo, in associazione
con dosi basse di IL-2 adoperata come adiuvante, di pazienti affetti da melanoma
cutaneo avanzato (in collaborazione con il Dept. of Immunology, Roswell Park
Cancer Institute, Buffalo, NY, USA). È proseguita l’analisi della risposta immunitaria
umorale diretta contro lo High Molecular Weight-Melanoma Associated Antigen
(HMW-MAA) indotta nei pazienti trattati; a tale scopo, è stata generata una forma
171
b) c) d) e) f) g) ricombinante full-lenght dello HMW-MAA umano che sarà adoperata per l’analisi
fine della specificità della risposta Ab3 indotta dal trattamento. La disponibilità
di questo nuovo reagente ha permesso di attivare il monitoraggio immunologico,
tramite la metodica ELISPOT messa a punto in precedenza, anche della risposta T
cellulare (CD8 e CD4) HMW-MAA-specifica, in corso di trattamento. Il persistere di
molte delle risposte cliniche complete (CR) e delle stabilizzazioni di malattia (SD)
osservate, conferma l’identificazione di specifici gruppi di pazienti che traggono
significativo vantaggio clinico da questa modalità di vaccinoterapia. Le CR e SD
osservate saranno correlate con gli studi di immunomonitoring in corso.
Vaccinoterapia con anticorpi anti-idiotipo nel carcinoma del colon-retto avanzato. È
proseguita l’osservazione dei pazienti inseriti nello studio clinico di fase I/II “Active
specific immunization of patients with locally advanced and/or metastatic colorectal
cancer with a rat anti-idiotypic antibody” (in collaborazione con il Wistar Institute,
Philadelphia, PA) e lo studio della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata
indotta dal trattamento, nonchè l’analisi della correlazione tra risposta immunitaria
indotta dal trattamento ed andamento clinico dei pazienti vaccinati.
Vaccinoterapia diretta contro differenti cancer testis antigens (CTA) nel melanoma
avanzato. È proseguita la partecipazione a studi clinici multiistituzionali attraverso la
selezione di pazienti potenzialmente candidati a differenti trattamenti di vaccinoterapia
basata sui CTA.
Immunoterapia con IFN- nel melanoma cutaneo. È stato completato l’arruolamento
dei pazienti nello studio clinico multicentrico EORTC “Adjuvant PEG-Intron treatment
in stage III melanoma. PEG-Intron versus Observation after Regional Lymph Node
Dissection in AJCC Stage III (TxN1-2M0) Melanoma Patients: a Randomized Phase
III Trial” (EORTC Melanoma Cooperative Group Trial 18991)”. Prosegue il followup clinico-strumentale dei pazienti inseriti nella sperimentazione.
Vaccinoterapia con la Heat Shock Protein 96 autologa nel melanoma metastatico. È
stato completato lo studio “Vaccination with tumor-derived, autologous heat shock
protein peptide complex-96 (Oncophage) with or without GM-CSF and IFN- in
patients with stage III or IV resectable malignant melanoma”, svolto in collaborazione
con l’Unità di Immunoterapia dei Tumori dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano
(Pilla L. et al,. Cancer Immunol Immunother, 55: 958-968, 2006, Epub 2005 Oct 8).
Vaccinoterapia con il ganglioside GM2 nel melanoma cutaneo. È stato completato
l’arruolamento dei pazienti nello studio clinico “Adjuvant ganglioside GM2KLH/QS-21 vaccination. Post-operative adjuvant ganglioside GM2-KLH/QS-21
vaccination treatment vs observation after resection of primary cutaneous melanoma
(AJCC Stage II, T3-T4N0M0). A 2-arm multicenter randomized phase III trial”
(EORTC Melanoma Cooperative Group Trial 18961). Prosegue il follow-up clinicostrumentale dei pazienti inseriti nella sperimentazione.
Vaccinoterapia con peptidi immunogenici nel melanoma cutaneo. Sono state attivate
le procedure per attivare lo studio “Vaccinazione di pazienti con melanoma in stadio
IIB/C e III a rischio di recidiva con multipeptidi emulsificati in Montanide come
adiuvante e IL-2 in confronto con solo osservazione”, che sarà svolto in collaborazione
con l’Unità di Immunoterapia dei Tumori dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano.
Attività assistenziale di approfondimento diagnostico
L’attività assistenziale di approfondimento diagnostico svolta dalla S.O.S.D. è stata
finalizzata alla valutazione della eleggibilità biologica a trattamenti di bioimmunoterapia di
pazienti affetti da neoplasie solide, ed al follow-up di laboratorio per l’analisi della risposta
immunitaria umorale e cellulo-mediata tumore-specifica indotta dal trattamento. Nella
Tabella allegata è riepilogata l’attività svolta nel 2005.
a) Caratterizzazione del fenotipo antigenico di espianti di melanoma metastatico. È
proseguita la caratterizzazione di colture primarie e/o linee cellulari stabilizzate in
vitro per l’espressione di antigeni di membrana (HLA di classe I e II, HLA-A e -B,
172
c)
b)
allospecificità HLA di classe I, differenti antigeni tumore-associati (TAA), proteine
regolatorie della suscettibilità alla citotossicità complemento (C)-mediata, molecole
di adesione cellulare e regolatorie dell’interazione tumore-ospite, componenti
del processing antigenico) adoperando metodologie sierologiche, biochimiche e
molecolari. Questi reagenti sono stati adoperati in differenti studi clinici e pre-clinici
sviluppati dalla S.O.S.D..
Analisi della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata costitutiva ed indotta
da vaccinoterapia con anticorpi anti-idiotipo. È proseguita la caratterizzazione
(quantitativa e qualitativa) della specificità degli anticorpi circolanti, generati a
seguito del trattamento con mAb antiidiotipo in pazienti affetti da melanoma cutaneo
o da adenocarcinoma del colon-retto, confermando ulteriormente dati precedenti che
identificavano lo sviluppo di anticorpi funzionali in grado di mediare ADCC e/o
CDC di cellule tumorali autologhe e/o allogeniche. Queste indagini saranno integrate
da nuove metodiche ELISPOT e sierologiche messe a punto dala S.O.S.D., descritte
nella sezione a) del paragrafo precedente.
Analisi dell’espressione di antigeni “target” per protocolli di bioimmunoterapia.
Sono proseguiti gli studi di espressione di differenti TAA, comprendenti antigeni di
differenziazione (i.e., tirosinasi, gp100, MelanA/MART-1) e TAA della famiglia dei
Cancer Testis Antigens (CTA) (i.e., MAGE-1, -2, -3, -4, -10, GAGE 1-6, NY-ESO-1,
SSX, BAGE, RAGE, PRAME) nel melanoma cutaneo ed in altre neoplasie solide ed
emopoietiche. In queste ultime è stata caratterizzata l’espressione e la regolazione da
parte della metilazione del DNA di differenti CTA nei linfomi ad effusione primaria,
identificando l’ipometilazione farmacologica quale nuova possibile strategia di
immunoterapia in questa patologia (Calabrò L. et al., J Cell Physiol, 202: 474-477,
2005) nonchè in altre neplasie emopoietiche (Gattei V. et al., Semin Oncol, 32: 503510, 2005). Questi studi, ed altri sviluppati negli ultimi anni dall’Unità sul ruolo
immunomodulante e sul potenziale terapeutico dei farmaci ipometilanti il DNA,
vedi anche sezione c) del paragrafo successivo, hanno portato alla pubblicazione
dell’issue monotematico “Cancer Epigenetics and Epigenetic Treatment of Cancer”
di Seminars in Oncology (n° 5, October 2005) di cui il dr. M. Maio è stato Guest
Editor (Maio M., Semin Oncol, 32: 473-478, 2005).
Attività di ricerca preclinica
a) Espressione aberrante degli antigeni HLA di classe I nel melanoma cutaneo.
Adoperando linee cellulari di melanoma cutaneo metastatico generate dalla S.O.S.D.,
e precedentemente caratterizzate per la mancata espressione degli antigeni HLA di
classe I, è stato completato uno studio condotto in collaborazione con la Skin Cancer
Unit of the German Cancer Research Center di Heidelberg, in cui è stato dimostrato
che alla perdita totale di espressione degli antigeni HLA di classe I nel melanoma
contribuiscono due eventi mutazionali, rappresentati dall’instabilità del cromosoma
15 a cui si associa un’estensiva perdita di materiale genetico, nonchè da contestuali
mutazioni nel gene che codifica per la β2 microglobulina (Paschen A., et al., Clin Can
Res, in press).
b) Espressione e ruolo funzionale dell’Endoglina (CD105) in neoplasie solide ed
emopoietiche. Sulla base delle informazioni ottenute in precedenza dalla S.O.S.D. su
CD105, che hanno anche contribuito alla stesura di un Editoriale su invito sul ruolo
funzionale di questa molecola (Maio M., et al., Cardiovasc Res, in press), sono stati
attivati in collaborazione con l’Istituto di Anatomia Patologica e con la Divisione
di Neurochirurgia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Siena, due studi mirati
ad analizzare la presenza ed il ruolo diagnostico/prognostico di CD105 in neoplasie
solide di origine endoteliale ed in differenti tumori cerebrali primitivi.
c) Ruolo immunomodulante in vivo di agenti ipometilanti il DNA nel melanoma cutaneo.
È stato completato uno studio nel quale è stato dimostrato che la somministrazione
intraperitoneale di farmaci ipometilanti il DNA quali la 5-aza-2’-deoxycytidine (5AZA-CdR) modifica il fenotipo antigenico di xenotrapianti di melanoma umano
173
in topi BALB/c nu/nu, con particolare riguardo all’espressione degli antigeni
HLA di classe I, molecole co-stimolatorie/accessorie, antigeni di differenziazione
e differenti CTA. Il trattamento in vivo con farmaci ipometilanti il DNA potenzia
il riconoscimento CTA-specifico degli xenotrapianti di melanoma da parte di CTL
CTA-ristretti e induce immunità umorale CTA-specifica negli animali trattati, come
dimostrato dall’induzione di anticorpi circolanti ad elevato titolo diretti contro il CTA
NY-ESO-1 (Coral S., et al., J Cell Physiol, in press). Queste osservazioni ottenute nel
melanoma umano, in aggiunta a quelle ottenute dalla S.O.S.D. in altri tumori solidi di
differente derivazione istologica, supportano sempre più il ruolo immunomodulante
della ipometilazione farmacologica del DNA, suggerendo che farmaci ad attività
demetilante possano rappresentare agenti ideali per disegnare nuove e più efficaci
strategie terapeutiche di chemio-immunoterapia in differenti neoplasie umane
(Sigalotti L., et al., Semin Oncol, 473-478, 2005).
2004
2005
216
42
105
69
4
181
29
92
60
4
Test per la valutazione dell’immunità umorale
Titolazioni HAMA-HARA
Titolazioni Ab3 inibenti/specifici
25
51
22
39
Test per la valutazione dell’immunità cellulo-mediata
Blastizzazioni antigene-specifiche
Citotossicità cellulo-mediata
14
34
15
34
Test per la valutazione dell’immunità complemento-mediata
Citotossicità complemento-mediata
18
15
Alter metodiche
Analisi di espressione genica con trascrizione inversa e
reazione polimerasica a catena
Tipizzazioni HLA di classe I e II
Infezione da EBV
Pezzi operatori trattati
Nuove linee di melanoma umane stabilizzate
Analisi antigeni di membrana (linfociti e/o tumore)
107
18
42
12
131
44
12
35
6
114
Attività clinica
Totale pazienti studiati e/o trattati
Pazienti di nuova osservazione
Prestazioni terapeutiche in regime di Day Hospital
Visite ambulatoriali
Protocolli clinici operativi
Attività diagnostica
174
•
Calabrò L, Fonsatti E, Altomonte M, Pezzani L, Colizzi F, Sigalotti L, Maio M.
Methylation-regulated expression of Cancer Testis Antigens in Primary Effusion
Lymphoma: immunotherapeutic implications. J. Cell. Physiol., 202: 474-477, 2005.
•
Maio M. Cancer epigenetics and epigenetic treatment of cancer. Semin. Oncol., 32
n°5 (October), 2005.
•
Sigalotti L, Coral S, Fratta E, Lamaj E, Danielli R, Di Giacomo AM, Altomonte
M Maio M. Epigenetic modulation of solid tumors as a novel approach for cancer
immunotherapy. Semin. Oncol., 32: 473-478, 2005.
Gattei V, Fonsatti E, Sigalotti L, Degan M, Di Giacomo AM, Altomonte M, Calabrò
L, Maio M. Epigenetic immunomodulation of hematopoietic malignancies. Semin.
Oncol., 32: 503-510, 2005.
•
Pilla L, Patuzzo R, Rivoltini L, Maio M, Pennacchioli E, Lamaj E, Maurichi A,
Massarut S, Marchiano A, Santantonio C, Tosi D, Arienti F, Cova A, Sovena G, Piris
A, Nonaka D, Bersani I, Florio AD, Luigi M, Srivastava PK, Hoos A, Santinami M,
Parmiani G. A phase II trial of vaccination with autologous, tumor-derived heat-shock
protein peptide complexes Gp96, in combination with GM-CSF and interferon-alpha
in metastatic melanoma patients. Cancer Immunol. Immunother., 55: 958-968, 2006
•
175
Terapia Cellulare e Chemioterapia ad
Alte Dosi
dr.ssa M. Michieli
dr. M. Rupolo, dr.ssa S. Santarossa
Articolazione della Struttura Operativa e sue funzioni clinico-scientifiche
La S.O.S.D. di Terapia Cellulare e Chemioterapia ad Alte Dosi ha come funzione clinicoscientifica peculiare l’organizzazione, il coordinamento delle diverse fasi inerenti ai
programmi di chemioterapia ad Alte Dosi, l’integrazione delle tecniche di auto e allotrapianto
di cellule staminali emopoietiche nei programmi assistenziali e di ricerca relativi ai pazienti
affetti da linfomi, mieloma e tumori solidi particolarmente chemiosensibili. Compito
della S.O.S.D. è anche la gestione clinica delle fasi di raccolta e reinfusione di precursori
emopoietici e lo sviluppo clinico di nuove tecniche di terapia cellulare in collaborazione
a programmi di vaccino-terapia cellulare adottiva o a processi di riparazione tissutale
mediante infusione di cellule staminali.
•
Nell’anno 2001, sono stati raggiunti gli standard richiesti per la registrazione del CRO
quale centro italiano (Registro GITMO, Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo)
ed europeo (registro EBMT European Group for Blood and Marrow Transplantation)
per il trapianto di cellule staminali autologhe con numero di riferimento CIC 162.
Questi standard sono stati mantenuti nel 2005 e il CRO è stato riconfermato quale
centro accreditato dai registri EBMT e GITMO.
•
Nel 2005 è proseguito il progetto di ricerca sull’applicazione dell’autotrapianto in
soggetti con coinfezioni da HIV, HCV e HBV. Sono stati trapiantati 17 casi totali con
coinfezione HIV e 5 casi con coinfezione HBV e HCV.
•
Prosegue l’arruolamento dei pazienti con LH ricaduto e LNH ad alto rischio
all’esordio in progetti di studio nel gruppo di lavoro multicentrico GOL (linea di
ricerca 4).
•
È proseguito il programma di supporto ai pazienti con sarcoma di Ewing o
osteosarcoma candidati a terapia ad Alte Dosi. Nel 2005 sono stati trattati 2 casi
(linea di ricerca 5).
•
Prosegue la collaborazione con la S.O.C. di Gastroenterologia per la caratterizzazione
e prevenzione delle mucositi iatrogene, con la S.O.C. di Medicina Nucleare per
lo sviluppo di indagini scintigrafiche nella sorveglianza della chemioterapia dei
mielomi.
•
Prosegue il programma di ricerca sul recupero immunologico post trapianto in
pazienti HIV positivi e negativi in collaborazione con la S.O.C. di Microbiologia,
Immunologia e Virologia e con la consulenza per la valutazione delle epatiti HCV
con manovre invasive del dr. Tommasi (linea di ricerca 6).
•
In collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Medica A, prosegue lo studio
sull’applicazione di una immunoterapia adottiva associata a chemioterapia contenete
farmaci derivati dal platino (oxaliplatino, schema R-DHAOX) seguiti da autotrapianto
in pazienti con LNH follicolare o mantellare in prima o successiva ricaduta. (linea di
ricerca 4).
176
Risultati rilevanti di tipo conoscitivo e/o applicativo
I risultati preliminari sull’applicabilità dell’autotrapianto in HIV sono già stati più volte
presentati come comunicazione orale a congressi nazionali o internazionali. I dati preliminari
conseguiti in collaborazione con il GICAT sono già stati oggetto di una pubblicazione di
rilievo su J Clin Oncol del dicembre 2003 mentre i risultati, come unico centro, saranno
oggetto di un lavoro scientifico che è in preparazione.
Progettualità della S.O.S.D.
Nel 2006 si intende proseguire i numerosi studi già avviati e analizzare i risultati ottenuti
dalle 170 procedure di Autotrapianto già effettuate negli anni 2000-2005. Permane
l’obiettivo di rafforzare il gruppo di lavoro interdisciplinare inerente la terapia cellulare e la
chemioterapia ad alte dosi con la stesura di protocolli e percorsi scritti comuni in previsione
delle norme europee di accreditamento dei Centri Trapianto.
Si allega l’elenco dei tabulati relativi alle prestazioni assistenziali precisando che tali
procedure sono già riportate nei resoconti relativi all’attività assistenziale della S.O.C. di
Oncologia Medica A in quanto il personale della S.O.S.D. lavora in stretta collaborazione
con la S.O.C. di Oncologia Medica A con la quale condivide le risorse, gli spazi e il personale
paramedico. Da agosto 2003, è stato aperto un ambulatorio dedicato ai pazienti in followup post trapianto e ai pazienti che eseguono le procedure di mobilizzazione e raccolta
dei precursori emopoietici in regime ambulatoriale. Questo ha consentito una migliore
coordinazione dei servizi e reparti coinvolti nelle procedure, un servizio più rapido ed
efficiente per i pazienti e una più precisa esecuzione di programmi di ricerca in tema di
trapianto quale ad esempio la ricostituzione ematologica e immunologica post trapianto
e di immunoterapia adottiva di consolidamento nei linfomi a basso grado (protocollo RDHAOX associato a trapianto).
Tabella 1: Procedure di autotrapianto
2004
2005
LNH
20
18
LH
17
9
MM
6
8
Sarcoma di Ewing
2
2
UCNT
2
-
Carcinoma germinale
1
-
LH HIV
-
2
Leucemie acute mieloidi
-
1
LNH HIV
5
4
Totale
53
44
15
11-36
15
11-45
Mobilizzazioni per raccolte aferetiche
47
52
Espianti di midollo
4
-
Tempi di degenza per autotrapianto
Mediana
Range
La Tabella 1 riassume l’attività assistenziale relativa agli anni 2004-2005 e riporta il numero
di procedure di raccolta e reinfusione di cellule staminali, le patologie dei pazienti sottoposti
alle procedure e i tempi di degenza. Non sono riportati i dati relativi ai cicli di chemioterapia
177
a scopo di mobilizzazione e raccolta dei precursori emopoietici che si è preferito includere
nei tabulati della S.O.C. di Oncologia Medica A. Va aggiunta anche una notevole mole di
attività clinica di reparto ed ambulatoriale non correlati Oncologia Medica A. Anche per
il 2005 il numero di complicanze mortali è stato 1. Sono state inoltre eseguite 406 visite
ambulatoriali per i pazienti dimessi dal reparto entro i primi 100 di recupero emopoietico
post-trapianto e per i pazienti che seguono protocolli di raccolta dei precursori emopoietici
(attività in parte già inclusa nelle tabelle della S.O.C. di Oncologia Medica A).
•
178
Bernardi D, Michieli M, Rupolo M, Mazzucato M, Spina M, Giacalone A, Tirelli U. Is
high-dose chemotherapy with peripheral stem cell rescue a suitable option for elderly
patients affected by aggressive non-Hodgkin’s lymphoma? Ann Oncol 2005;16:837838.
Terapie Precauzionali dei Tumori della
Mammella
Dirigente Medico Responsabile: dr.ssa D. Crivellari
La S.O.S.D. per le terapie precauzionali del carcinoma mammario ha proseguito la
collaborazione, nell’ambito del Dipartimento Senologico e Medico, con altre Strutture
Semplici o Complesse dell’Istituto nella gestione clinica e scientifica della patologia
mammaria. Nell’ambito del Dipartimento Senologico si è proseguita la proficua collaborazione
sia con i vari Specialisti per l’ottimizzazione della scelta della terapia precauzionale con la
discussione periodica dei nuovi casi, sia con il supporto alla realizzazione di un DVD dal
titolo: “Il carcinoma della mammella: conoscenze e percorsi”.
Dal punto di vista operativo la S.O.S.D. collabora inoltre nel Dipartimento Medico per
l’istituzione di un Ambulatorio dedicato all’Oncologia Geriatrica dove contribuisce per
quanto riguarda la patologia nella donna anziana, a realizzare un incontro Scientifico ECM
che si è tenuto ad Aviano in Settembre 2005.
La S.O.S.D. ha il compito inoltre di partecipare all’attivazione e sviluppo di protocolli
clinici sia intra- che extraistituzionali e nel 2005 ha portato a termine il lungo lavoro
preparatorio per l’avvio di un nuovo protocollo internazionale di terapia adiuvante per le
donne anziane con malattia non endocrinoresponsiva. Il nostro Istituto farà pertanto da
Centro Coordinatore per l’Italia di tale studio.
L’entità numerica dell’attività clinica in ambito ambulatoriale e di Day-Hospital è dettagliata
nella Tabella I della relazione della Struttura operativa Complessa Oncologia Medica C.
Va rilevato come, dei ricoveri complessivi (ordinari e Day Hospital), 240 siano stati per
patologia neoplastica mammaria in fase adiuvante, campo di interesse dell’Unità Operativa
Semplice.
Nell’anno 2005 è proseguita l’attività di arruolamento di pazienti negli studi clinici in atto. Il
nuovo protocollo di terapia adiuvante per le donne operate di età >65 anni che sarà coordinato
in Italia dal nostro Istituto nell’ambito dell’International Breast Cancer Study Group, è stato
attivato in Dicembre 2005 e avrà il supporto anche del BIG (Breast International Group).
Nella qualità di Study Chair dello Studio X dell’IBCSG la Responsabile della S.O.S.D. ha
partecipato alla stesura del lavoro scientifico riguardante lo studio randomizzato che valuta
l’impatto della dissezione ascellare nelle donne anziane, il lavoro è stato accettato e verrà
pubblicato sul Journal of Clinical Oncology in Gennaio 2006.
Sono attualmente ancora in corso di follow-up i protocolli dell’IBCSG VI, VII, VIII, IX,
X, XI, XII, XIII, XIV e BIG-II, chiusi all’accrual ma con un consistente numero di pazienti
ancora vive e libere da malattia.
Sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine i risultati preliminari dello studio
riguardante il protocollo BIG 1-98, che prevedeva l’utilizzo del Letrozolo in alternativa alla
terapia precauzionale standard con Tamoxifen. Molte pazienti sono ancora in trattamento in
questo studio in doppio cieco. E’ stato accettato nell’ambito dell’IBCSG il sottoprogetto di
179
valutare gli effetti collaterali in base all’età più o meno anziana, dato in corso di analisi con
il supporto dell’Harvard Statistical Center di Boston diretto dal Dr. Gelber.
E’ inoltre ancora in corso nell’ambito di questo studio la valutazione del bone substudy
che accerterà il rischio di osteoporosi grave ed eventuali fratture in pazienti trattate con
tamoxifen o con letrozolo o con la sequenza dei due farmaci.
Sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine i risultati preliminari dello studio
HERA, che ha lo scopo di valutare l’anticorpo monoclonale Herceptin in fase adiuvante.
Tali dati sono risultati molto incoraggianti e sono stati confermati da altri studi con questo
anticorpo negli Stati Uniti.
Sono stati attivati i 3 trials di terapia ormonale (SOFT, TEXT, PERCHE) per le pazienti
premenopausali con recettori ormonali positivi.
È terminato l’arruolamento di pazienti in uno studio di terapia ormonale con Letrozole
associato a Zoledronato in pazienti postmenopausali.
Si è concluso anche lo studio randomizzato “Acido ursodesossicolico vs non trattamento
nella terapia del danno epatico da chemioterapia antiblastica adiuvante nel carcinoma
mammario” ed è in corso la valutazione dei risultati ottenuti nelle 120 pazienti arruolate.
È proseguita la valutazione di pazienti con carcinoma mammario e gravidanza, argomento
per il quale si è collaborato alla stesura di una pubblicazione di raccomandazioni eseguite
da esperti internazionali che verrà pubblicata su Cancer nel Gennaio 2006.
È terminato l’arruolamento delle pazienti trattate con Idarubicina iperfrazionata in
collaborazione con la S.O.S.D. di Farmacologia Sperimentale e Clinica e i dati definitivi
sono stati portati al Congresso ASCO 2005 e sono stati accettati per pubblicazione su
Annals of Oncology.
180
•
Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF,
Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Rabaglio M, Smith I, Wardly
A, Price KN, Goldhirsch A, Veronesi A, Crivellari D, Magri MD, Buonadonna A.
as members of the BIG 1-98 Collaborative Group: A comparison of letrozole and
tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. New Engl J Med 353:
2747-2757, 2005
•
Gruber G, Sonetti M, Nasi ML, Price KN, Castiglione-Gertsch M, Rudenstam CM,
Holmberg SB, Lindtner J, Golouh R, Collins J, Crivellari D, Carbone A, Thurlimann
B, Simoncini E, Fey MF, Gelber RD, Coates AS and Goldhirsch A. Prognostic value
of extracapsular tumor spread for loco-regional control in premenopausal patients
with node-positive breast cancer treated with classical CMF: Long-term observations
from IBCSG Trial VI. J Clin Oncol 23: 7089-97, 2005.
•
Colleoni M, Zahrieh D, Gelber RD, Holmberg SB, Mattsson JE, Rudenstam CM,
Lindtner J, Erzen D, Snyder R, Collins J, Fey MF, Thurlimann B, Crivellari D, Murray
E, Mendiola C, Pagani O, Castiglione-Gerstch M, Coates AS, Price K, Goldhirsch A.
Site of primary tumor has a prognostic role in operable breast cancer: the International
Breast Cancer Study Group experience. J Clin Oncol 23 1390- 1400, 2005.
•
Colleoni M, Li S, Gelber RD, Coates AS, Castiglione-Gerstch M, Price K, Rudenstam
CM, Lindtner J, Crivellari D, Collins J, Pagani O, Simoncini E, Thurlimann B, Murray
E, Forbes J, Erzen D, Holmberg SB, Veronesi A, Goldhirsch A. Timing of CMF
chemotherapy in combination with tamoxifen in postmenopausal women with breast
cancer: role of endocrine responsiveness of the tumor. Ann Oncol 16:716-25, 2005.
•
Crivellari D, Lombardi D, Scalone S, Veronesi A. Treatment of early stage breast
cancer in the elderly. Aging Health 1: 1-10, 2005.
di Terapia Radiante
e Metabolica
181
182
DIPARTIMENTO DI TERAPIA RADIANTE E METABOLICA
Compiti istituzionali del Dipartimento, costituito dalle S.O.C. di Oncologia Radioterapica, Medicina
Nucleare, Fisica Sanitaria e dalle S.O.S. di Radioterapia Intraoperatoria (IORT) e di Radioterapia
Conformazionale-IMRT, sono la conduzione di ricerche cliniche e l’erogazione di prestazioni
assistenziali destinate a migliorare le conoscenze e ottimizzare le applicazioni cliniche nell’ambito della
diagnostica e della terapia dei tumori, nel rispetto della sicurezza per i pazienti e per gli operatori.
Le strategie adottate per perseguire questa mission sono:
•
la continua innovazione tecnologica che consente, da un lato, di ottenere quadri diagnostici
di alta affidabilità ed elevata capacità predittiva, dall’altro, di eseguire trattamenti terapeutici
curativi in cui la selettiva e circoscritta erogazione di alte dosi ai volumi bersaglio permette di
ottimizzare i benefici e minimizzare le tossicità;
•
il miglioramento continuo della qualità del servizio erogato, tramite la realizzazione di processi
che ottimizzano tempi e risorse, le costanti verifiche sulle apparecchiature che garantiscono la
qualità e la sicurezza delle prestazioni, la cura del paziente nella sua globalità, dalla diagnosi
iniziale al follow-up post-trattamento;
•
la centralità del paziente perseguita con la personalizzazione delle cure, il dialogo, l’impegno a
comprendere e analizzare le singole esigenze cliniche e psicologiche, l’umanizzazione degli ambienti.
Le risorse umane del Dipartimento afferiscono a figure professionali diverse che operano con
approccio multidisciplinare e in cui le singole competenze non restano isolate, ma si integrano e si
completano nel perseguimento dei comuni obiettivi di ricerca e cura.
Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica
Direttore: Dr. Mauro G. Trovò
Oncologia
Radioterapica
Fisica Sanitaria
Medicina Nucleare
Dr. M.G. Trovò
Dr.ssa E. Capra
Dr.ssa M. Cimitan
Dr. I. Abu Rumeileh
Dr. M. Arcicasa
Dr.ssa C. Cappelletto
Dr. A. Dassie
Dr.ssa T. Baresic
Dr. E. Borsatti
Dr. R. Bortolus
Dr.ssa A. Drigo
Dr. R. Ruffo
Dr. G. Boz
Dr.ssa S. Reccanello
Dr. M. Gigante
Dr.ssa G. Sartor
Dr. C. Gobitti
Dr. R. Innocente
Dr. E. Minatel
Trattamento dei tumori del sistema nervoso,
Terapia
conformazionale
Radioterapia
intraoperatoria
Dr. G. Franchin
Dr. A. De Paoli
Radioterapia pediatrica
anche con stereotassi e della mammella
Dr. M. Roncadin
Dr. M. Mascarin
183
Oncologia Radioterapica
Direttore
Dirigenti Medici:
Medico frequentatore
Psicologo borsista
Psicologo frequentatore
Contrattista
dr. M.G. Trovò
dr. Abu Rumeileh I., dr. M.Arcicasa, dr. R. Bortolus,
dr. G. Boz, dr. M. Gigante, dr. C. Gobitti, dr. R.
Innocente, dr. M. Mascarin, dr. E.Minatel, dr. M.
Roncadin
dr. M. Trovò, dr.ssa F. Titone
dr.ssa T. Furlan
dr.ssa L. Giovannini
dr. S. Ren Kaiser
La Struttura Operativa Complessa di Oncologia Radioterapica comprende due Strutture
Operative Semplici di Struttura Operativa Complessa preposte al trattamento dei tumori del
sistema nervoso e della mammella e alla radioterapia pediatrica.
La S.O.C. è articolata in diverse aree funzionali (degenze, degenze protette, day-hospital,
sezione alte energie, curieterapia HDR, radioterapia metabolica, laboratorio tecnico) ed
opera in due strutture diverse: CRO di Aviano e Azienda Ospedaliera di Pordenone.
Al CRO di Aviano si svolge assistenza e soprattutto ricerca clinica finalizzata allo
sviluppo di metodologie radioterapiche particolari quali radioterapia conformazionale,
IMRT, stereotassi, radioterapia intraoperatoria nei tumori dell’addome, della pelvi e nei
sarcomi degli arti, radioterapia metabolica e brachiterapia, radioterapia intraoperatoria
con apparecchiatura dedicata nei tumori iniziali della mammella; vengono sviluppati
studi clinici controllati, viene svolta la didattica (corsi di specializzazione in Oncologia
dell’Università di Udine e riferimento per la formazione e l’aggiornamento di oncologi
radioterapisti, tecnici e fisici di altri Centri italiani e studenti in Medicina).
La finalità della S.O.C. presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone è di garantire un’ottimale
assistenza clinica ai pazienti oncologici dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone attraverso
una collaborazione con tutti i reparti clinici ed i servizi dell’Azienda stessa seguendo
gli stessi trials clinici in atto in Istituto. Questa collaborazione si esplica attraverso i vari
comitati di patologia con le Divisioni di Pneumologia, ORL, Urologia, Stomatologia,
Medicine, Chirurgie, Neurologia, Oncologia Medica e Pediatrica.
Presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone sono funzionanti 2 Acceleratori Lineari (uno da
6 MV e uno da 15 MeV), un apparecchio di Plesioroentgenterapia, un simulatore universale,
un planning system, un laboratorio tecnico ed ambulatori per visite e terapie mediche
integrate. Nella sede istituzionale vi sono: reparto degenze, day-hospital, degenze protette,
ambulatori, sezione alte energie (un Acceleratore Lineare di 6 MV e due Acceleratori
Lineari da 21 MeV - di cui uno dedicato parzialmente alla radioterapia intraoperatoria e uno
dedicato alla IMRT-), sezione per lo studio e la pianificazione dei trattamenti (un Simulatore
universale, un Simulatore-TAC, due Plannyng System, laboratorio tecnico), sezione di
brachiterapia con un HDR-microselectron, sala operatoria dedicata alla brachiterapia e alla
radioterapia intraoperatoria, sezione di radioterapia metabolica.
184
Attività clinico-scientifica
L’attività clinica della S.O.C. di Oncologia Radioterapica è ulteriormente incrementata
nell’anno 2005 nel numero di nuovi pazienti e nella quantità e qualità delle prestazioni,
come si rileva dalla tabella.
Sono stati trattati complessivamente nelle due sedi con acceleratore lineare 2200 pazienti
di cui 2081 nuovi pazienti. L’elevato numero dei campi di trattamento con acceleratore
lineare (oltre 113.000) sta a dimostrare la buona qualità della cura erogata.
Nella tabella sono riportati i dati delle prestazioni effettuate presso l’Azienda Ospedaliera
di Pordenone e l’Istituto. Nell’anno 2005 sono aumentati i trattamenti di radioterapia
intraoperatoria per tumori solidi (complessivamente 65 pazienti). La metodica di radioterapia
intraoperatoria della mammella con l’apparecchiatura denominata “Intrabeam” è stata
notevolmente sviluppata. C’è stato uno sviluppo dei trattamenti con brachiterapia HDR e
nei trattamenti di radioterapia metabolica per tumori della tiroide.
È notevolmente incrementato il numero di pazienti sottoposti a radioterapia
conformazionale.
Nel corso del 2005 la radioterapia conformazionale si è arricchita con la messa in funzione
dell’Acceleratore Lineare 2100 CD che permette di eseguire trattamenti con Intensità
Modulata di dose (IMRT). È da rilevare che a fronte di una miglior distribuzione di dose
sul bersaglio, e quindi ad un miglior beneficio per il paziente, è necessario un impegno
superiore di tempo e di energie per il Fisico, Medico e Tecnico Sanitario di Radiologia
Medica. Per questi trattamenti sofisticati sono necessari più controlli di qualità e un più
lungo tempo di esecuzione.
Nel corso del 2005 sono state inoltre approntate tutte le procedure per l’acquisizione
dell’apparecchiatura di Tomoterapia, primo esemplare in Italia dopo il prototipo
dell’Ospedale San Raffaele di Milano, la cui operatività è prevista per i primi mesi del
2006, ed è stata pianificata la procedura per l’esecuzione di trattamenti brachiterapici
nelle neoplasie cerebrali (Gliasite) in collaborazione con la Neurochirurgia dell’Azienda
Ospedaliera di Udine. Anche per questi trattamenti l’operatività è prevista per i primi mesi
del 2006.
Il reparto, grazie all’attiva collaborazione delle varie figure professionali della Struttura
operativa (medici, tecnici, infermieri, ecc.) e della S.O.C. di Fisica Sanitaria (fisici, assistenti
tecnici) ha mantenuto la certificazione di qualità ISO 9001:2000.
Reparto Degenze Radioterapia
Nel corso dell’anno 2005 sono stati effettuati complessivamente 850 ricoveri (344 ordinari e
506 in day-hospital). Il 53% dei ricoveri ha riguardato pazienti extra regionali, a sottolineare
il forte potere attrattivo del nostro Reparto anche al di fuori della nostra Regione.
La tipologia dei ricoveri ha riguardato prevalentemente pazienti sottoposti a trattamenti
combinati radio-chemioterapici, o a trattamenti radioterapici non convenzionali
(ipofrazionamenti o frazionamenti con concomitant boost). Sono state inoltre gestite in
ricovero le tossicità più gravi secondarie alla terapia. Il 15% dei ricoveri ha riguardato
pazienti in età pediatrica o adolescenti riferiti al nostro Reparto per trattamenti radianti
o radiochemioterapici. E’ proseguito lo studio sulla farmacocinetica del methotrexate
somministrato ad alte dosi. L’obiettivo è di definire un test di previsione della velocità
di eliminazione del farmaco per diminuire il rischio di tossicità inaspettate. I dati di
correlazione hanno motivato la prosecuzione dello studio fino alla fine del 2006.
Nel corso del precedente anno è proseguita infine l’attività nelle degenze protette per
la radioterapia metabolica, anche se la carenza di personale ha costretto ad un’apertura
parcellare del servizio.
Brachiterapia - HDR
Nel corso del 2005 sono stati trattati 37 pazienti per un totale di 36 simulazioni e 129
trattamenti: 28 pazienti con neoplasie ginecologiche (corpo dell’utero, cervice e recidive
185
da primitivo endometriale o vaginale); mediante tecnica di brachiterapia endocavitaria è
stato erogato un sovradosaggio dopo un trattamento RT con fasci esterni; in 14 pazienti il
trattamento brachiterapico era esclusivo post chirurgico.
Anche quest’anno è proseguita la collaborazione con la S.O.C. di Gastroenterologia del
nostro Istituto, che ha permesso di erogare trattamenti palliativi o come sovradosaggio
in pazienti con neoplasie o recidive dell’esofago mediante tecnica di brachiterapia
endoluminale.
Sono stati eseguiti vari trattamenti con tecnica superficiale mediante applicatori personalizzati
in neoplasie cutanee e in un caso di sarcoma del cuoio capelluto.
Con tecnica interstiziale sono stati trattati 2 casi di neoplasia del labbro inferiore.
Radioterapia Metabolica
Nel corso del 2005 sono stati trattati 43 pazienti affetti da tumore della tiroide in un ambito
multidisciplinare che vede coinvolti assieme alla Radioterapia altre S.O.C. del CRO
(Medicina Nucleare e Oncologia Chirurgica) e dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone
(Medicina Nucleare, Servizio di Endocrinologia della 2a Medicina, Div. ORL, 2a
Chirurgia).
Nell’ambito del follow-up è continuato l’utilizzo del dosaggio della tireoglobulina
(con eventuale successiva scintigrafia con I-131) dopo stimolazione con TSH umano
ricombinante, al fine di evitare i sintomi da ipotiroidismo conseguenti alla sospensione
della terapia con ormoni tiroidei.
Sono state poste le basi per iniziare il trattamento radiometabolico con Ibritumomabtiuxetan Y-90 nei linfomi non-Hodgkin CD 20x.
Studi di ricerca clinica
Neoplasie bronco-polmonari
•
Partecipazione settimanale al Comitato di patologia per le neoplasie polmonari presso
l’Azienda Ospedaliera di Pordenone.
•
Partecipazione al Gruppo ATOM (Alpe Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary
Group) in stretta collaborazione con l’Oncologia del Policlinico universitario di
Udine.
•
Protocolli in atto: Studio di fase II per il trattamento sequenziale con ciclofosfamide,
adriamicina e vincristina (CAV) seguito da cisplatino, etoposide e taxolo (PET)
concomitante a radioterapia toracica in pazienti affetti da tumore polmonare a piccole
cellule, malattia limitata (LD-SCLC) (Gruppo ATOM).
Neoplasie del Distretto ORL
I protocolli in atto sono riportati nel capitolo “Gruppo Neoplasie ORL”.
Linfomi-Mielomi
I linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin rientrano nei protocolli multidisciplinari. È attiva
la clinica con la U.O. di Medicina II dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone e si sono
ulteriormente rafforzati i rapporti collaborativi con l’Ematologia dell’Università di Udine.
Melanoma
Sono in corso trattamenti integrati di chemio- e radioterapia per le forme localizzate e
metastatiche.
Neoplasie Genitourinarie
Prostata: Nei trattamenti radicali si è incrementata la dose al bersaglio con l’erogazione
di 76 Gy in 38 sedute con l’utilizzo della Simul-TAC e del multi-leaf collimator; in alcuni
casi selezionati, ad alto rischio di recidiva, la dose al target è stata di 80 Gy. È attivo un
protocollo di radioterapia nei pazienti operati con stadio C patologico con l’erogazione di
60-66 Gy in 30-33 sedute, proposto come linee guida al GUONE (Gruppo Uro-Oncologico
186
del Nord-Est).
È attivo un Ambulatorio Uro-oncologico in collaborazione con l’Urologia e l’Oncologia
dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone con discussione multidisciplinare dei casi clinici
(GISCCaP).
Nell’ambito di un progetto tendente a realizzare in Istituto il Prostatic Cancer Center, è
iniziata una nuova procedura terapeutica per pazienti con recidiva da neoplasia prostatica
locale trattata con radioterapia. Il trattamento prevede l’ospedalizzazione del paziente per
3 giorni ed un trattamento con HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). Fino ad ora
sono stati erogati 4 trattamenti senza complicanze e con una risposta clinica e biochimica
completa.
Metastasi ossee
Prosegue lo studio dell’half body irradiation nelle metastasi ossee diffuse.
Neoplasie Gastrointestinali
•
carcinoma dell’esofago: sono in corso i seguenti protocolli di trattamento:
1) radioterapia definitiva, per via esterna + brachiterapia endocavitaria HDR,
nei pazienti con tumori in stadio iniziale T1-T2 N0, con controindicazioni
all’intervento chirurgico;
2) trattamento radiochemioterapico definitivo e chirurgia di salvataggio nel
carcinoma dell’esofago cervicale;
3) trattamento chemio-radioterapico ± chirurgia o radioterapia definitiva
nel carcinoma dell’esofago localmente avanzato (T3 N0-1, T4). Studio
collaborativo inter-istituzionale.
•
carcinoma gastrico: è in corso lo studio di radiochemioterapia post-operatoria dopo
chemioterapia precauzionale nei pazienti operati con stadio di malattia “a rischio”
(stadio III-IVA).
•
carcinoma del pancreas: sono in corso i seguenti studi:
1) studio di fase II con CT di induzione con CPT11 e Gemcitabina seguita da
radioterapia e 5FU in i.c. + Gemcitabina nelle neoplasie localmente avanzate
non resecabili;
2) partecipazione a Gruppi di lavoro dell’Associazione Italiana Studio del
Pancreas (AISP).
•
epatocarcinoma: è in corso un protocollo di trattamento con radioterapia
conformazionale nei pazienti non eleggibili a chirurgia.
•
carcinoma del retto:
1) Capecitabina in combinazione con radioterapia pre-operatoria nel trattamento
del carcinoma del retto localmente avanzato, operabile (stadio T3-T4); studio
di fase II;
2) Carcinoma del retto localmente avanzato (T3 N0-N+): Radioterapia + 5FU i.c.
+ Iressa pre-op e IORT.
Sarcomi
•
Sarcomi delle parti molli degli arti e tronco superficiale: Approccio integrato
comprensivo di chemioterapia adiuvante per tre o cinque cicli. Studio prospettico
controllato randomizzato.
•
Sarcomi delle parti molli in età pediatrica: trattamento integrato con chemioradioterapia
e chirurgia con intento conservativo nei pazienti in età pediatrica (studio RMS ‘96);
•
Sarcomi di Ewing: trattamento integrato con chemioradioterapia ± chirurgia in
pazienti con “rischio standard” e ad “alto rischio” (studio AIEOP ‘97).
Neoplasie Ginecologiche
•
carcinoma della cervice uterina, stadi IIb-IV. Studio di fase II che prevede l’impiego
della chemio-radioterapia pre-op + IORT.
187
Sistema Qualità e Certificazione ISO 9000:2000
Il progetto di implementazione di un “Sistema Qualità”, all’interno del Dipartimento di
terapia Radiante e Metabolica è proseguito con i suoi obiettivi nel mantenimento della
certificazione secondo le norme ISO 9000 : 2000 ottenuta nel luglio 2003.
Il sito web contenente la documentazione del “Sistema Qualità” è stato aggiornato ed è
raggiungibile all’indirizzo IP: http://serverradiotera/ManualeQualita/, accessibile a tutto
il personale del Dipartimento e dell’Istituto.
Il SISTEMA DI GARANZIA DELLA QUALITÀ, implementato presso il Dipartimento di
Terapia Radiante e Metabolica ed esteso, per ora, alla S.O.C. di Oncologia Radioterapica e
alle attività della S.O.C. di Fisica Sanitaria connesse alla radioterapia, si pone l’intento di
perseguire i seguenti obiettivi:
•
Mantenere la certificazione di conformità alla norma ISO 9001:2000 (la prima visita
di sorveglianza è prevista per gennaio 2004)
•
Realizzare un alto livello di soddisfazione del Paziente, migliorando le metodiche di
comunicazione con l’utente e adottando un alto livello tecnologico nell’erogazione
delle prestazioni;
•
Perseguire il miglioramento continuo dei processi interni del Dipartimento;
•
Ricercare la soddisfazione e il coinvolgimento del personale del Dipartimento.
Consulenza Radioterapica presso l’Ospedale di Portogruaro
La collaborazione con il servizio di Oncologia presso l’Ospedale di Portogruaro, intesa
come consulenza Radioterapica in sede, è proseguita per il 9° anno consecutivo. Attualmente
i medici coinvolti sono 3, e le ore di consulenza fornite sono 8 mensili.
Nel corso del 2005 sono stati effettuati 28 accessi durante i quali sono stati eseguite più di
80 visite di controllo e 110 prime visite, di queste ultime più dell’85% dei pazienti sono
stati avviati a trattamento radiante.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITà
2004
AO PN
CRO
totale
AO PN
CRO
totale
N° pazienti trattati (con
Acceleratore Lineare)
916
1.287
2.203
1.049
1.151
2.200
N° nuovi pazienti trattati (con
Acceleratore Lineare)
859
1.210
2.069
1.008
1.073
2.081
-
1.170
1.170
-
1.233
1.233
N° visite ambulatoriali
5.073
9.195
14.268
4.847
8.718
13.565
N° campi di trattamento con
Acceleratore Lineare (porte
entrata)
31.527
70.627
102.154
39.813
73.396
113.209
N° simulazioni
1.271
1.880
3.151
1.376
1.779
3.155
752
1.586
2.338
701
2.433
3.134
N° campi personalizzati
1.924
3.231
5.155
1.609
2.481
4.090
N° campi di trattamento cn RTG
(porte entrata)
1.553
-
1.553
1.752
-
1.752
N° pazienti trattati con HDR
-
31
31
-
37
37
N° trattamenti HDR
-
107
107
-
129
129
N° trattamenti RT intraoperatoria
-
36
36
-
45
45
N° nuove cartelle intestate
N° controlli portali (porte
entrata)
188
2005
-
67
67
-
19
19
N° pazienti trattati con
curieterapia metabolica
-
34
34
-
43
43
N° trattamenti IMRT (sedute)
-
-
-
-
113
113
1.114
3.784
4.898
1.376
3.452
4.828
982
2.077
3.059
1.010
2.110
3.120
N° totale ricoveri - sezione
degenze
-
346
346
-
344
344
Media giornaliera presenze
-
-
-
-
4,9
-
N° totale ricoveri in day-hospital
-
186
186
-
506
506
N° sedute chemioterapia, terapia
di supporto, medicazioni e
irrigazioni
N° prelievi ematici
N° trattamenti IORT mammella
•
Franchin G, Vaccher E, Gobitti C, Minatel E, Politi D, Talamini R, di Gennaro G,
Savignano G, Trovò MG, Tirelli U, Barzan L. Neoadjuvant accelerated chemotherapy
followed by hyperfractioneted radiation therapy in patients with operable, locally
advanced head and neck carcinoma. Oral Oncol 41 (5): 526-533, 2005.
•
Bisogno G, Spiller M, Scarzello G, Cecchetto G, Mascarin M, Indolfi P, Ferrari A,
Carli M. Secondary leiomyosarcomas: a report of 4 cases. Pediatr Hematol Oncol, 22
(2):181-7, 2005.
•
Gobitti C, Franchin G, Minatel E, Gigante M, Basso B, Bujor L, Trovò MG. Thoracic
radiation therapy and concomitant low-dose daily paclitaxel in non-small cell lung
cancer: A phase I study. Oncol Rep. 2005 Dec; 14(6): 1647-53.
•
Aleman BM, Girinsky T, van der Maazen RW, Strijk S, Meijnders P, Bortolus R,
Olofsen-van Acht MJ, Lybeert ML, Lievens Y, Eghbali H, Noordijk EM, Tomsic R,
Meerwaldt JH, Poortmans PM, Smit WG, Pinna A, Henry-Amar M, Raemaekers
JM. European Organization for Research; Treatment of Cancer (EORTC) Lymphoma
Group. Quality control of involved-field radiotherapy in patients with advanced
Hodgkin’s lymphoma (EORTC 20884). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Vol 15;
63(4): 1184-90.
•
Bortolus R. Arch Ital Urol Androl. 2005 Sep;77(3 Suppl 1):50-2.
Struttura Operativa Semplice Trattamento dei tumori
del sistema nervoso anche con tecnica stereotassica e
della mammella
dr. M. Roncadin
Sistema Nervoso
Dall’ottobre 2002 è iniziato un nuovo protocollo combinato chirurgico radio-chemioterapico
che prevede l’utilizzo della combinazione polichemioterapica con Cisplatino +
Temozolomide nei gliomi ad elevato grado di malignità dopo il trattamento radioterapico.
Al momento sono entrati nello studio 30 pazienti valutabili. Dal luglio 2004, essendo stati
presentati i dati favorevoli all’ASCO del maggio 2004, è iniziato un nuovo protocollo
di Radioterapia + Chemioterapia (con Temozolomide) concomitante ad adiuvante nei
glioblastomi multiformi. Al momento attuale, sono stati trattati 26 pazienti.
189
Patologia mammaria
In collaborazione con altre Divisioni dell’Istituto prosegue l’inserimento dei pazienti nei
vari protocolli dell’International Breast Cancer Study Group (I.B.C.S.G.) nell’ambito del
Dipartimento Senologico.
Al fine di poter distinguere le vere recidive dopo trattamento radioterapico da eventuale
persistenza di malattia, dopo chirurgia conservativa e prima della radioterapia, soprattutto
per i casi con multifocalità neoplastica, continua uno studio che prevede l’esecuzione
sistematica di una mammografia post-chirurgia e pre-radioterapia sulla mammella
operata.
Dalla fine di settembre 2002, è stata inoltre attivata la Radioterapia Intraoperatoria (IORT)
sui tumori della mammella allo stadio iniziale, mediante l’apparecchiatura INTRABEAM.
La seduta di IORT eseguita sul cavo operatorio, una volta asportata la neoplasia mammaria,
denominata Partial Breast Irradiation (PBI) è stata utilizzata in sostituzione del sovradosaggio
radiante (boost), a livello della cicatrice chirurgica, che in genere viene erogato dopo i 50
Gy/25 fraz./5 settimane sull’intera ghiandola mammaria, alla dose di 10-14 Gy / 5-7 frazioni.
In collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Chirurgica, finora sono stati trattati 126 casi
(di cui 114 valutabili), senza complicazioni e con soddisfazione da parte dei pazienti. Con
questa apparecchiatura innovativa, che eroga raggi X, il CRO di Aviano, è il primo centro
in Italia ad utilizzarla e partecipa a protocolli clinici internazionali, in collaborazione con
l’University College di London (U.K.): nel protocollo internazionale “TARGIT-A”, nel
quale si paragona, in uno studio randomizzato dopo chirurgia conservativa, la sola PBI
versus il trattamento radiante convenzionale (60 Gy / 30 fraz./ 6 sett.) sono state inserite
attualmente 16 pazienti trattate nel nostro Istituto.
Dal luglio 2004, in collaborazione con la S.O.S.D. di Farmacologia Sperimentale Clinica,
è iniziato uno studio di Radiogenetica nel carcinoma mammario, volto ad evidenziare
suscettibilità genetiche a tossicità/risposta, per trattamenti radioterapici. Finora sono stati
eseguiti prelievi ematologici in 240 pazienti in corso di terapia radiante.
Struttura Operativa Semplice Radioterapia pediatrica
dr. M. Mascarin
La S.O.S. di S.O.C. di Radioterapia Pediatrica si pone l’obbiettivo di trattare con tecniche
moderne di radioterapia i bambini e gli adolescenti affetti da neoplasia. La S.O.S. di S.O.C.
è impegnata attivamente nell’ambito della Associazione Italiana di Oncologia Pediatrica
(AIEOP), in particolare per i protocolli per il trattamento dei pazienti affetti da tumori
solidi dell’età pediatrica e dell’adolescenza. Il responsabile della S.O.S. di S.O.C. è anche
rappresentante in ambito AIEOP del Centro Integrato di Emato-Oncologia Pediatrica e
dell’Adolescenza dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone – CRO Aviano. La S.O.S. di
S.O.C. si pone come riferimento per la nostra Regione e per alcuni Centri extraregionali con
i quali è in atto una consolidata collaborazione. Le principali linee di ricerca collaborative
con altri Istituti italiani ed europei hanno riguardato i sarcomi delle parti molli localizzati
e metastatici, i linfomi, i tumori cerebrali (medulloblastoma/PNET, ependimomi, gliomi).
Abbiamo proseguito nel corso dell’anno l’applicazione di tecniche quali la radioterapia “3Dconformal” e IMRT, patrimonio clinico operativo per i pazienti pediatrici. L’acquisizione
tecnologica della Tomoterapia avvenuta nel corso dell’anno e la sua futura implementazione
clinica, rappresentano uno degli obbiettivi principali di attività per la S.O.S. di S.O.C..
La radioterapia nei bambini presuppone una particolare attenzione sia nella pianificazione
del trattamento che nella sua esecuzione, questo al fine di limitare al massimo i possibili
effetti collaterali a distanza. Per poter attuare ciò è necessario disporre sia di adeguate risorse
umane (il trattamento di un bambino prevede un tempo di pianificazione e trattamento
mediamente due-tre volte superiore a quanto richiesto per un adulto), sia di un adeguato
supporto tecnologico. Attualmente il Servizio Sanitario Nazionale non riconosce, dal punto
di vista delle risorse erogate, tale complessità ed assimila il trattamento di questi bambini a
190
quello degli adulti. E’ proseguita nel corso dell’anno la proficua collaborazione quotidiana
con la S.O.C. di Anestesia del nostro Istituto per il trattamento radiante in sedazione dei
bambini più piccoli (<5anni).
Nel mese di ottobre il responsabile della S.O.S. di S.O.C. si è recato negli USA presso
il San Jude Children Research Hospital di Memphis, frequentando il Dipartimento
di Radioterapia Pediatrica e potendo verificare direttamente l’impiego delle moderne
tecnologie radioterapiche nel trattamento dei tumori pediatrici.
191
Fisica Sanitaria
Direttore:
Dirigenti Fisici:
dr.ssa E. Capra
dr.ssa C. Cappelletto, dr. A. Dassie, dr.ssa A. Drigo,
dr.ssa S. Reccanello, dr.ssa G.Sartor
L’attività della S.O.C. di Fisica Sanitaria si articola nelle funzioni di:
•
radioprotezione del paziente in termini di valutazione preventiva, ottimizzazione e
verifica delle dosi impartite nelle esposizioni mediche e in termini di controlli di
qualità degli impianti radiologici (ai sensi del D.Lgs. 187/2000) in collaborazione
con le S.O.C. di Oncologia Radioterapica, Medicina Nucleare e Radiologia
•
radioprotezione dei lavoratori e dell’ambiente in collaborazione con gli Esperti
Qualificati responsabili della sorveglianza fisica della protezione nei vari settori
interessati ai sensi del D.Lgs. 230/95
•
valutazione dell’esposizione dei lavoratori del sito di Risonanza Magnetica e relativi
controlli di sicurezza ai sensi del D.M. 02/08/91
•
attività di ricerca e sviluppo di nuove metodiche diagnostiche e terapeutiche con
particolare riferimento all’impiego di apparecchiature ad alto contenuto tecnologico,
in collaborazione con radioterapisti, medici nucleari e radiologi
Le principali attrezzature in dotazione sono:
•
5 treatment planning systems, alcuni dei quali dedicati a elaborare piani di cura con
metodiche particolari , quali IMRT, brachiterapia e stereotassi;
•
3 fantocci ad acqua automatizzati per dosimetria di fasci di fotoni e di elettroni e
microdosimetria di fasci RX per radioterapia intraoperatoria della mammella;
•
1 densitometro digitale a scansione laser per lettura di pellicole radiografiche;
•
dosimetro standard secondario per la misura della dose assoluta di fasci di fotoni e di
elettroni;
•
sistemi a diodo e mosfet per dosimetria “in vivo”
•
fantoccio e camere di ionizzazione per controlli di qualità IMRT
Nel corso del 2005 l’attività clinico scientifica si è sviluppata nei seguenti settori:
•
Attività di routine per quanto riguarda studio della distribuzione di dose e/o calcolo
della dose assoluta per pazienti trattati con fasci esterni, con brachiterapia, con
tecnica di radioterapia intraoperatoria sia con elettroni che con fasci di raggi X di
bassa energia (Intrabeam).
L’attività di routine legata all’elaborazione dei piani di cura e conseguenti
valutazioni dosimetriche relative ai trattamenti radioterapici ha registrato un
incremento quantitativo del 10.7% (4984 prestazioni nel 2005 vs 4501 nel 2004) e
un miglioramento qualitativo come rappresentato dagli indicatori, cioè numero di
scansioni CT elaborate e numero di campi progettati
•
Attività di routine legata ad adempimenti amministrativi e radioprotezionistici:
gestione di sostanze e rifiuti radioattivi, gestione dei dosimetri personali e ambientali,
192
•
•
•
•
•
•
collaborazione con la Direzione Sanitaria e Amministrativa per comunicazioni INAIL,
trasmissione di report al Medico Autorizzato e ai reparti utilizzatori di dosimetri.
È continuata l’attività di collaborazione con i Responsabili di impianti radiologici
in relazione ai programmi di garanzia della qualità, con particolare riguardo alla
esecuzione, registrazione e valutazione dei controlli eseguiti sulle apparecchiature
radiologiche di diagnostica e terapia: in particolare si è proceduto all’accettazione
e collaudo della nuova sonda Gamma Finder per chirurgia radioguidata, impiegata
nella ricerca del linfonodo sentinella.
Per quanto riguarda il Tomografo a Risonanza Magnetica è stata effettuata la
valutazione dell’esposizione dei lavoratori al campo magnetico statico, è continuata
l’attività dei controlli periodici e, con il supporto della ditta esterna, sono stati effettuati
i controlli di qualità sull’imaging e i controli tecnici sull’ambiente. A seguito dei
controlli effettuati sono state inoltrate le richiese di interventi necessari ad assicurare
l’utilizzo in sicurezza dell’apparecchiatura.
È continuata la collaborazione nell’ambito della radioterapia intraoperatoria con
l’Intrabeam System, sia in termini di contributo fisico-dosimetrico nello studio della
proliferazione cellulare, sia in termini di aggiornamento sulla materia mediante la
partecipazione al primo Intrabeam User Meeting tenutosi a Parigi nell’ottobre 2005
Di particolare rilevanza è stata l’attivazione clinica della metodica di irradiazione
con tecnica a intensità modulata di fascio (IMRT) che ha richiesto forte impegno
di tutti i componenti del gruppo di lavoro incaricato del progetto. L’attività si è
svolta principalmente su tre fronti: implementazione del planning system dedicato,
caratterizzazione del collimatore multilamellare, messa a punto della metodologia
di valutazione della dose per mezzo di film radiografici di diverso tipo. Al momento
dell’attivazione clinica è stata selezionata una serie di controlli di qualità periodici
necessari per garantire lo stato di efficienza del MLC durante i trattamenti e sono
stati posti in opera anche i controlli di qualità sui trattamenti personalizzati dei
singoli pazienti. Accanto a ciò è stato necessario preparare un programma in grado
di confrontare le distribuzioni di dose calcolate dal TPS con quelle rilevate tramite i
films al momento della verifica dosimetrica. Il software così realizzato ha consentito
di raggiungere un sufficiente livello di confidenza con il metodo adottato e ha
permesso una adeguata valutazione di nuovi strumenti di analisi acquisiti allo scopo
di aumentare l’efficienza e l’accuratezza dell’operazione
Nell’ambito della garanzia della qualità, merita particolare rilievo l’esito
particolarmente soddisfacente dell’interconfronto clinico-dosimetrico effettuato
sotto l’egida dell’ISS per testare la qualità globale dei trattamenti radioterapici
erogati ai pazienti: è stata verificata l’intera catena dalla dosimetria di base al set-up
del paziente, sia presso la sede di Aviano che presso la sede di Pordenone.
Nel primo semestre 2005 sono state effettuate dosimetrie in vivo sui pazienti
pediatrici sottoposti a terapia radiante con fasci esterni di fotoni, utilizzando i
rivelatori a semoconduttore (diodi) predisposti nel corso del 2004, verificando
pertanto sperimentalmente la correttezza della dose erogata al paziente
Sul fronte della brachiterapia endocavitaria con impiego di I125 (tecnica del Gliasite)
la S.O.C. di Fisica Sanitaria ha predisposto i presidi protezionistici necessari a garantire
la sicurezza del personale medico e infermieristico, date le attività molto elevate della
sostanza radioattiva utilizzata. Si è provveduto alla taratura del calibratore di dose,
del contaminometro mani-piedi-vesti e di una catena di conteggio tiroidea destinata
a misure di contaminazione interna del personale coinvolto nella specifica attività.
In stretta collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Radioterapica la S.O.C. di Fisica
Sanitaria è entrata a far parte di un gruppo di lavoro avente come obiettivo quello
di dare impulso a trattamenti stereotassici con impiego di un microMLC. Sono state
definite le modalità di acquisizione delle immagini RNM e CT, i protocolli dei controlli
di qualità meccanici del linac interessato, le necessarie verifiche dei trattamenti ed,
infine, è stato organizzato, a cura della Fisica Sanitaria, un corso di formazione
accreditato ECM che ha affrontato tutte le problematiche del caso: inserimento
193
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
194
dati dosimetrici e controlli di qualità del software, imaging e trasferimento dati,
elaborazione e controllo, contouring e preparazione del piano di cura, esecuzione
della terapia all’acceleratore.
Si è conclusa la collaborazione con il gruppo di lavoro dell’Istituto Superiore di
Sanità per il progetto “Audit clinico su indicatori di qualità in radioterapia selezionati
per patologie”, con la pubblicazione del rapporto ISTISAN 05/36: il contributo ha
riguardato la patologia prostatica
È continuata la collaborazione scientifica con l’ESTRO (European Society
for Therapeutic Radiology and Oncology) nell’ambito del RTTC (Radiation
Theapy Technologist Committee): l’attività svolta ha riguardato principalmente
l’organizzazione scientifico-culturale del Meeting di Lisbona in particolare e delle
altre attività ESTRO in generale
In stretta collaborazione con l’Ufficio tecnico, la S.O. Tecnologie e Investimenti e
l’Esperto Qualificato di III grado, la S.O.C. di Fisica Sanitaria ha seguito la messa a
norma radioprotezionistica dei locali della Curieterapia Metabolica e ha provveduto
alla stesura della relazione tecnica di radioprotezione destinata alla conversione degli
esistenti nulla osta all’impiego di radiazioni ionizzanti a scopo medico, secondo
quanto previsto dalla vigente normativa nazionale e regionale
In collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Radioterapica è stato steso il capitolato
destinato alla fornitura e installazione di una apparecchiatura per Tomoterapia
Per il 2006, oltre al mantenimento dell’attività di routine, si prevede di fornire il
contributo di competenza ai seguenti progetti che afferiscono alla linea di ricerca n.4
(“diagnostica e terapia dei tumori solidi”):
Accettazione, collaudo e attivazione clinica della Tomoterapia (apparecchiatura
Tomotherapy Hi Art) per trattamenti erogati con tecnica IMRT in modalità elicoidale
e con un sistema di Image Guided integrato per acquisire scansioni MVCT prima
del trattamento. Verranno affrontate le problematiche di imaging, il Planning System
dedicato e le modalità di verifica della corretta esecuzione delle terapie mediante film
e camere di ionizzazione.
Accettazione, collaudo e predisposizione di protocolli di controlli di qualità per le
TAC multistrato e la gamma-camera a due teste di cui si doterà il Dipartimento di
Terapia Radiante e Metabolica nel primo semestre dell’anno 2006.
Acquisizione dei dati dosimetrici relativi a quattro linac in funzione presso le due
sedi dell’Oncologia Radioterapica finalizzata all’attivazione del TPS Nucletron
“Master Plan” per progettare piani di trattamento in modo unificato e, in prospettiva,
in modalità remota
Standardizzazione, ottimizzazione e automazione delle procedure (già attive) legate
ai controlli di qualità periodici e alle verifiche dei campi di irradiazione IMRT, allo
scopo di rendere meno onerosi i tempi di esecuzione, pur mantenendo la sicurezza
delle prestazioni operative
Messa a punto di una metodica per dosimetria relativa della sorgente radiante del
sistema di brachiterapia endocavitaria Gliasite RTS, al fine di ottenere un riscontro
sperimentale con le tabelle di calcolo in dotazione al sistema.
Collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Radioterapica al progetto di ricerca “Studio
multicentrico cooperativo finalizzato alla verifica della fattibilità della metodica
di radioterapia con intensità modulata del fascio, anche con tecnica stereotassica,
con particolare enfasi alla sicurezza, adeguatezza della dose erogata ed alla ricaduta
nel Servizio Sanitario Nazionale, anche attraverso interscambio e condivisione dei
parametri di trattamento tra i vari centri”, promosso nell’ambito dell’Associazione
“Alleanza contro il cancro”, approvato e finanziato dal Ministro della Salute, in
collaborazione con tutti e sette gli IRCCS che operano nel campo oncologico.-
collaborazione con l’U.O. Oncologia Radioterapica al progetto di ricerca “TARGITA” che intende paragonare la radioterapia intraoperatoria adattata al bersaglio con
la radioterapia convenzionale post-operatoria, dopo chirurgia conservativa della
mammella.
2004
2005
2.225
2.530
Studi dosimetrici con elaboratore su scansioni TC (codice
STDX)
875
855
Ricostruzioni tridimensionali TC (codice RTC)
420
552
Dosimetria in vivo (codice DV)
981
1.047
Dosimetrie assolute su Acceleratori Lineari
461
196
N° totale di scansioni TC elaborate
6.064
8.697
N° totale di campi progettati
6.885
7.360
Controlli dei parametri geometrici e meccanici delle
apparecchiature di radioterapia
573
571
Controllo dei parametri dosimetrici delle apparecchiature di
radioterapia
417
643
2
2
Controlli settimanali del sistema HDR
135
156
Controlli di qualità Intrabeam
72
21
-
100
Controlli di qualità RM
78
80
Gestione materiale radioattivo acquisito: comunicazioni di
detenzione
467
581
1.200
1.254
976
1.064
Gestione dei dosimetri personali: report prodotti per Direzione
Sanitaria e Amministrativa
-
342
Misure di contaminazione ambientale
-
300
Studi dosimetrici con elaboratore su un punto (codice STDO)
Accettazione sorgente radioattiva Ir192 su HDR
Verifiche campi di irradiazione IMRT: controlli radiografici
effettuati
Gestione rifiuti radioattivi: fusti di rifiuti radioattivi controllati
Gestione di dosimetri personali ed ambientali: dosimetri
gestiti
Riepilogo quantitativO DELL’attività
•
Boz G, Giorda G, De Paoli A, Innocente R, De Piero G, Fantin D, Sartor G, Talamini
R, Trovò MG, Campagnutta E. Radiotherapy and chemotherapy followed by radical
surgical resection and IORT in patients with locally advanced or recurrent cervical
cancer. A pilot study.XV Congresso Nazionale AIRO, Vicenza, 23-26 Ottobre 2005.
Tumori 2005, 4(5): S4 - S5
•
Boz G, Giorda G, De Paoli A, Innocente R, De Piero G, Fantin D, Sartor G, Talamini
R, Trovò MG, Campagnutta E. Radiotherapy and chemotherapy followed by radical
surgical resection and IORT in patients with locally advanced or recurrent cervical
cancer. A pilot study.XV Congresso Nazionale AIRO, Vicenza, 23-26 Ottobre 2005.
[Atti] XV Congresso Nazionale AIRO 2005, Volume Educazionale di Radioterapia:
42 – 43
•
De Paoli A, Boz G, Innocente R, Sartor G, Trovò MG. The Role of Radiotherapy in
Retroperitoneal soft tissue sarcomas.XIV Congresso Nazionale AIRO, Torino, 17-20
Ottobre 2004. Tumori 2005, 4(1): S43 - S44
•
Mascarin M, Franchin G, Gigante M, Minatel E, Drigo A, Reccanello S, Sartor
G, Trovò MG. Preliminary experience with intensity modulated radiation therapy
195
(IMRT) in pediatric cancer patients.XV Congresso Nazionale AIRO, Vicenza, 23-26
Ottobre 2005. Tumori 2005, 4(5): S30 - S30
•
196
Roncadin M, Arcicasa M, Candiani E, Massarut S, Reccanello S, Capra E, Bidoli E,
Bortolus R, Trovò M. Intraoperative Radiation Therapy with Targit System in early
-stage breast cancer. Results at 1 year follow-up .XV Congresso Nazionale AIRO.
23-26 ott. 2004, Vicenza, 23-26 Ottobre 2005. Tumori 2005, 4(5): S142 - S142
Medicina Nucleare
Direttore:
Dirigenti medici:
dr. M. Cimitan
dr.ssa T. Baresic, dr. E. Borsatti, dr. R. Ruffo
Articolazione della Struttura Operativa
La Medicina Nucleare del CRO Aviano è una Struttura Operativa Complessa afferente
al Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica, strutturata per diagnostica PET/CT
(tomografo GE Discovery LS), diagnostica con gamma-camera tomografica SPECT
(Sophicamera DSX) e SPECT/CT (gamma-camera Infinia GE), radioterapia metabolica
in regime ambulatoriale e in regime di ricovero con stanze di degenza protette, diagnostica
ecografica (ecografo color-power doppler Acuson Sequoia 512).
Le attività cliniche e di ricerca della S.O.C. di Medicina Nucleare sono finalizzate
a potenziare e promuovere le tecniche di medicina nucleare nella diagnostica e terapia
dei tumori. e sono strettamente integrate con le altre attività dell’area di ricerca clinicodiagnostica dell’Istituto.
Progettualità interna della Struttura operativa
•
Imaging nucleare metabolico e/o recettoriale nel:
1. management dei linfomi e dei tumori AIDS correlati.
2. stadiazione pre terapia e ristadiazione delle recidive dei tumori solidi
(carcinoma mammario, colon-retto, tumori testa e collo, tumori tiroidei, tumori
ginecologici, tumori genito-urinari), del melanoma e tumori neuroendocrini.
3. valutazione della risposta al trattamento farmacologico e/o radiante delle
neoplasie
•
Radioterapia con radionuclidi dei tumori
Risultati di tipo conoscitivo e/o clinico-applicativo
•
Volume attività Medicina Nucleare CRO:
Pazienti: 6691 (Esterni: 5662, Interni: 1029)
Prestazioni: 10315 (Esterni: 8386; Interni: 1929)
Diagnostica medico-nucleare
Nel 2005 sono state eseguite:
•
1704 scintigrafie, 1578 per pazienti con malattia neoplastica, 99 per pazienti con
sospetto clinico di patologia tumorale tiroidea o mammaria; 27 a pazienti con
patologia funzionale-metabolica d’organo (cuore, reni, polmoni, articolazioni ecc).
•2228 PET/CT con FDG, 360 per carcinoma mammella, 344 NHL e 138 HD non HIV,
209 NSCLC, 182 carcinoma colon e 106 retto, 134 tumori ginecologici, 129 tumori
ORL, 103 tumori gastro-esofagei, 77 a pazienti HIV+.
•
180 PET/CT con 18Fluorocolina, 176 a pazienti con ca prostata
197
•
Studio con Indium-111 octreotide (OCTREOSCAN) dei tumori neuroendocrini
Anche nel 2005 sono stati eseguiti 38 studi di imaging con analogo della somatostatina
(Octreoscan) per diagnosi, stadiazione e follow-up dei tumori neuroendocrini. L’intera
casistica comprende 198 scintigrafie dei recettori della somatostatina
Un nostro specifico studio sulla correlazione tra espressione dei recettori per la somatostatina
e la secrezione di cromogranina A (Annals of Oncology 14: 1135-1141,2003), aveva
dimostrato che differenziando i tumori neuroendocrini per tipo istologico e stadio di
malattia la scintigrafia con analogo della somatostatina ha una maggior sensibilità ed uguale
specificità del marcatore sierico cromogranina A
•
Mammoscintigrafia con 99mTc-MIBI
Nell’ambito della diagnostica del carcinoma mammario, nelle pazienti con displasia
nodulare indeterminata alla mammografia ed ecografia.viene eseguita la scintigrafia con i
radiotraccianti 99mTc-MIBI / 99mTc-tetrafosmina al fine di escludere malignità ed evitare
interventi chirurgici bioptici non necessari
La nostra esperienza su oltre 300 pazienti con patologia mammaria “preferibilmente
benigna” conferma l’elevato valore predittivo negativo (>90%) della scintigrafia mammaria
per carcinoma mammario
•
Scintigrafia del linfonodo sentinella.
Nel nostro centro viene eseguita la linfoscintigrafia del linfonodo sentinella nei pazienti con
melanoma cutaneo ad alto rischio (spessore > a 0.7 mm), e nelle pazienti con carcinoma
mammario < 3.0 cm.
Nel 2005 sono state eseguite 304 linfoscintigrafie per linfonodo sentinella. Complessivamente
sono stati finora valutati 1205 pazienti.
•
Tomografia PET/CT dei tumori
Nel 2005 sono stati eseguiti 2408 studi PET/CT. 2228 PET/CT sono state eseguite con FDG
per stadiazione preterapia, stadiazione di recidiva e valutazione della risposta al trattamento
dei principali tumori (360 mammella, 344 NHL e 138 HD non HIV, 209 NSCLC, 182
colon e 106 retto, 134 ginecologici, 129 ORL, 103 gastro-esofagei) e per valutazione
dei pazienti HIV+ (77 esami, 26 positivi per linfoma HIV associato e 28 positivi per
patologia flogistica-reattiva HIV associata). 180 PET/CT sono state eseguite con tracciante
Fluorocolina soprattutto per sospetto di recidiva/metastasi del carcinoma prostatico (176
casi) e per valutazione di risposta al trattamento del carcinoma bronchiolo-alveolare.
Terapia medico-nucleare
La terapia con radioiodio I-131 rimane a tutt’oggi il trattamento di elezione del carcinoma
differenziato della tiroide. Nel 2005 sono stati trattati con radioiodio 48 pazienti per residui
tiroidei e/o metastasi idocaptanti in regime di ricovero, e 6 pazienti per ipertiroidismo in
regime ambulatoriale. Per ricerca di lesioni iodocaptanti sono state eseguite complessivamente
132 scintigrafie globali corporee (48 in corso di radioiodioterapia e 84 per stadiazione o
follow-up del carcinoma differenziato delle tiroide).
Diagnostica ecografica
Nel 2005 sono state effettuate 6203 ecografie per valutazione di malattia neoplastica
addominale e diagnosi differenziale benigno maligno delle patologie nodulari mammarie,
tiroidee e collo, tessuti molli, linfonodi cavo ascellare e inguinali. Sono stati inoltre eseguiti
156 agoaspirati ecoguidati.
198
2004
2005
948
719
60
141
28
1.073
653
20
391
9
136
101
1.572
73
2.228
180
Tiroide
Scientigrafia tiroidea
Ricerca focolai neoplastici tiroidei
69
103
81
132
Linfonodi
Linfoscintigrafia linfonodo sentinella
291
304
Altri esami medico nucleari
54
13
Totale esami medico nucleari
3.451
4.112
Totale ecografie
6.215
6.203
Totale prestazioni
9.666
10.315
riepilogo quantitativo dell’attività
Principali scintigrafie
Scheletro
Scintigrafia ossea/midollare
Scintigrafia ossea/midollare total body
Scintigrafia ossea/midollare SPECT
Scintigrafia ossea/midollare segmentaria
Scintigrafia ossea/midollare trifasica
Indicatori di neoplasia
Gallio-67 (total body + SPET) + Octreoscan-In-111
(total body + SPET) + Tallio-201/Tc-99m-MIBI/Tc99mtetrafosmina/DMSA(V)
PET/CT
PET/CT-FDG
PET/CT-FColina
Progettualità 2006
a)
PET/CT nel management dei linfomi HIV+ e linfomi della popolazione generale:
definire il ruolo della PET/CT con FDG e con altri radiofarmaci non FDG (es
fluoroetiltirosina, Fluorotimidina) nella clinica dei linfomi HIV+ e linfomi della
popolazione generale, validare l’uso della diagnostica PET/CT senza mezzo di
contrasto in alternativa alla TAC con contrasto ed ad altre metodiche di diagnostica
per immagine.
b)
PET/CT e tumori solidi: PET/CT con FDG nella valutazione precoce della risposta del
tumore primitivo e metastatico al trattamento chemio e/ o radioterapico, nei pazienti
affetti da carcinoma mammario, carcinoma polmonare, carcinoma colon-retto, tumori
gastroenterici, tumori ginecologici, tumori ORL, tumori rari (neuroendocrini, sarcomi).
c)
PET/CT e 18F-Fluorocolina: valore diagnostico e ruolo clinico della PET/CT con
18FColina nel management del carcinoma della prostata, carcinoma bronchioloalveolare, e tumori cerebrali in correlazione con la spettrometria per la colina della RM.
•
Skrap M, Trovò MG, Zanotti B, Cramaro A, Roncadin M, Arcicasa M, Tuniz F, Ius T,
Cimitan M, Gobitti C, Capra E. First Italian brain tumor patient treated with Gliasite
therapy. Preliminary report. Rivista Medica 2005, 11 (1-2): 99-101.
•
Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF,
Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Rabaglio M, Smith I, Wardly A,
199
Price KN, Goldhirsch A, Borsatti E. as member of the BIG 1-98 Collaborative Group.
A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast
cancer. New Engl J Med 2005, 353 (26): 2747-2757.
200
Radioterapia Intraoperatoria
dr. A. De Paoli
Il progetto Radioterapia Intraoperatoria (IORT) è stato attivato nel nostro Istituto nell’Aprile
1999 all’interno di una collaborazione multidisciplinare per lo studio e trattamento
delle neoplasie Gastrointestinali, Ginecologiche e Sarcomi tra le S.O.C. di Oncologia
Radioterapica, Oncologia Chirurgica, Oncologia Chirurgica Ginecologica, Anestesia
Rianimazione Terapia Intensiva e Fisica Sanitaria.
La S.O.S.D. di Radioterapia Intraoperatoria è stata definita all’interno del Dipartimento di
Terapia Radiante e Metabolica con l’obiettivo di:
•
Sviluppare e coordinare il Progetto Radioterapia Intraoperatoria e consolidare
l’attività interdisciplinare.
•
Sviluppare la ricerca clinica nelle patologie di propria competenza (gastrointestinali,
ginecologiche e sarcomi) e coinvolgere nel Progetto IORT altri Gruppi di Patologia
interessati al programma di studio (mammella, ORL, tumori pediatrici).
•
Attivare collaborazioni interistituzionali.
L’attività della S.O.S.D. si avvale della collaborazione di uno Staff medico-tecnicoinfermieristico definito all’interno della S.O.C. di Oncologia Radioterapica e, per il suo
carattere multidisciplinare, si avvale inoltre della collaborazione di uno stesso Staff definito
all’interno delle altre S.O.C. coinvolte (Oncologia Chirurgica, Ginecologica, Anestesia
Rianimazione Terapia Intensiva e Fisica Sanitaria). In questi 5 anni di attività sono state
avviate delle collaborazioni nazionali con altri Centri operativi sulla IORT e sono stati
mantenuti i collegamenti internazionali con le Istituzioni di maggiore autorità ed esperienza
in questo campo di ricerca clinica.
Il diretto coinvolgimento nel Consiglio Direttivo del gruppo di lavoro AIRO-IORT (dr.
A. De Paoli, dr.ssa G. Sartor) e nel Board della ISIORT (dr. A. De Paoli) rappresenta un
riconoscimento dell’impegno scientifico e della attività clinica sviluppata in questi anni nel
nostro Istituto su questa area di ricerca clinica.
In Istituto sono in corso diversi studi clinici con un arruolamento di circa 30-40 pazienti/anno
con la procedura tradizionale (trasporto del paziente dalla sala operatoria) e di circa 50-60
pazienti/anno con apparecchiatura dedicata per la IORT nelle neoplasie della mammella.
La casistica IORT complessiva al dicembre 2005 è di 370 pazienti; 236 (64% della casistica
complessiva) sono pazienti con sarcoma delle parti molli (97 pazienti), carcinoma del retto
(80 pazienti), e carcinoma della cervice uterina (34 pazienti), mentre 134 (36%) sono
pazienti con carcinoma della mammella.
Rispetto al 2004, nel 2005 c’è stato un aumento del volume di attività clinica IORT
mantenendo una paragonabile distribuzione dei pazienti per patologia.
L’alta complessità ed il carattere chirurgico specialistico di alcune delle patologie trattate
hanno portato ad un coinvolgimento operativo delle Unità Specialistiche convenzionate
(U.O. di Urologia, U.O. ORL, U.O. Chirurgia della mano – Azienda Ospedaliera di
Pordenone) con conduzione dell’intervento e della procedura IORT in equipe estendendo
l’interesse e la collaborazione interdisciplinare. In questa collaborazione operativa sono
201
state coinvolte anche la Clinica Chirurgica dell’Università di Udine e la U.O. di Ortopedia
dell’Ospedale di Gorizia con la partecipazione all’intervento chirurgico delle rispettive
equipe per i pazienti riferiti da questi Centri e inclusi nei programmi di studio attivati.
Attualmente sono in corso i seguenti studi clinici:
•
Sarcomi del Retroperitoneo - Studio di Fase II con RT + CT (IFO) Pre-op CHIR+
IORT (Collaborativo). Resp. A.De Paoli
•
Carcinoma del Retto T3 – Studio di Fase I-II con 5FU e IRESSA +RT pre-op
CHIR+IORT (Collaborativo). Resp. A.De Paoli
•
Sarcomi delle Parti Molli degli Arti e Tronco Superficiale – Studio di Fase III con
chemioterapia adiuvante (3 cicli vs 5 cicli) nell’ambito di un trattamento integrato
chirurgico-radioterapico ± IORT -chemioterapico. Resp. A.De Paoli
•
Ca.della Cervice Uterina IIIb/Rec.- Studio di Fase II con 5FU-DDP+RT pre-op
CHIR-IORT. Resp. G.Boz
•
Carcinoma gastrico IIIa/b– Studio Pilota con CT pre-op (ECF) + CHIR-IORT e
RT+5FU c.i. post-op. Resp. A.De Paoli
•
Carcinoma della mammella – Studio di fase III con RT post-op convenzionle vs
IORT (Coll. Internazionale). Resp. Dr. M. Roncadin
L’attività scientifica del 2005 è stata caratterizzata, in modo particolare, dalla pubblicazione,
in collaborazione con l’Ospedale S.Filippo Neri della monografia “Radioterapia
Intraoperatoria. Attuali indicazioni cliniche, modalità di trattamento e tecnologie” Tumori,
vol. 4 n. 6, Nov.-Dic. 2005.
Il contributo della S.O.S.D. alle linee di ricerca istituzionali riguarda la linea di Ricerca
Corrente n°5 con programmi di studio su trattamenti integrati innovativi che includono la
IORT nelle neoplasie gastrointestinali, sarcomi, neoplasie ginecologiche e nelle neoplasie
della mammella.
•
202
De Paoli A, Sigon R, Pucciarelli S, Innocente R, Friso M, Boz G, Canzonieri V, Nitti
D, Trovo MG, Rossi C. Preoperative chemoradiation and local excision for selected
T2-T3 rectal cancer patients. Int J Radiat Oncol 2005, 63 (2): S277-S277.
Terapia Conformazionale
Dirigente Medico Responsabile dr. G. Franchin
La mancanza di controllo locale rimane la principale causa specifica di morte per la maggior
parte dei pazienti affetti da neoplasia. L’insuccesso locale è la causa di morte per il 95% dei
pazienti affetti da tumori del sistema nervoso, per il 62% dei tumori della sfera ORL, per il
60% dei tumori della prostata, dei tumori dell’esofago e della cervice uterina.
Un aumento del controllo locale in alcune neoplasie, ad esempio nel tumore della prostata,
è stato raggiunto mediante una erogazione di dosi elevate di radioterapia e ad un incremento
del 25% di dose totale (da 64.5 Gy a 81 Gy) ha corrisposto un aumento del 68% del controllo
locale di malattia (da 48% ad 81% ).
Per contro il prevedibile incremento di tossicità tardiva legato alla “dose intensity” ha
comportato un importante peggioramento della qualità della vita del paziente, tale da
compromettere i benefici legati al prolungamento della sopravvivenza.
Dalla metà degli anni ‘90 l’impiego routinario in radioterapia di immagini TAC e RNM per
l’esatta definizione della morfologia e dei limiti del tumore e, soprattutto, l’acquisizione
della TAC-simulatore, hanno consentito di programmare il piano di trattamento radiante su
ricostruzioni tri-dimensionali del target, degli organi a rischio e di rispetto assicurando un
elevato livello di accuratezza.
Inoltre l’introduzione del computer per la pianificazione del piano di cura radiante, ha
permesso di sviluppare la tecnica 3-D-conformazionale che, attraverso l’adozione di campi
multipli, fissi e ad intensità di dose uniforme, è stata in grado di conformare la distribuzione
spaziale della dose prescritta al volume-target, e allo stesso tempo, minimizzare la dose alle
strutture sane circostanti.
Con la tecnica conformazionale è stata incrementata la dose-tumore di circa il 13-15%,
ottenendo una riduzione degli effetti collaterali non previsti, incrementando l’indice
terapeutico ma con un miglioramento sul controllo locale non statisticamente significativo
Già dal 1982 Anders Brame prospettava la possibilità di trattare tumori a conformazione
concava con campi multipli, utilizzando blocchi di schermatura sul tumore centrale, con
l’impiego di campi dinamici e con una fluenza non uniforme del fascio di fotoni. Gli
algoritmi di calcolo necessari a rendere fattibile tale tecnica nella pratica clinica si sono resi
disponibili solo nel decennio successivo, permettendo il trattamento del primo paziente con
una tecnica ad intensità modulata della dose, definita IMRT, al Memorial Sloan Kettering
Cancer Center di New York nel 1996. Da allora la tecnica IMRT è stata oggetto di molta
attenzione in tutti i centri di radioterapia del mondo, soprattutto nel nord America, scontando
invece l’Europa un ritardo dovuto alle scarse risorse destinate al rinnovamento tecnologico.
Negli ultimi 2-3 anni però questo gap è stato superato e ormai tutti i centri di rilevanza
clinica anche in Europa, impiegano questa metodica per il trattamento di casi complessi.
L’IMRT non è da interpretare come una nuova filosofia di trattamento radiante, ma come
l’erogazione della dose di radioterapia programmata attraverso l’impiego di tecnologie
molto avanzate. La tecnica IMRT è particolarmente indicata per conformazioni tumorali
a margini complessi e/o concavi e la differenza che più la contraddistingue dalla 3-D
Conformal Therapy è l’adozione, per la definizione del piano di cura, di algoritmi di calcolo
203
di Inverse Treatment Planning (ITP) e l’impiego di un sistema multilamellare (MLC) per
l’erogazione del trattamento. La distribuzione di dose, ottimizzata mediante gli algoritmi
ITP, consente di raggiungere l’obbiettivo primario della terapia radiante, di erogare cioè il
100% di dose al tumore e una dose vicina allo 0% al tessuto sano vicino.
L’IMRT ha trovato maggior applicazioni cliniche nel trattamento dei tumori prostatici,
nelle neoplasie cerebrali, nei tumori del distretto capo-collo e della base cranica (con
particolare attenzione alle neoplasie del rinofaringe), nei tumori pediatrici e nelle neoplasie
paraspinali.
Da ottobre 2004 anche il Dipartimento di Terapia Radiante e Metabolica del CRO di Aviano,
con l’acquisizione di un Acceleratore Lineare dedicato, ha iniziato ad implementare tutte
le procedure dapprima prevalentemente fisiche e successivamente cliniche per rendere
fattibile una metodica complessa quale la IMRT. Si sono rese necessarie da parte dei Fisici
Medici e dei Tecnici di radioterapia e di fisica, una quantità rilevante di misure dosimetriche
e verifiche di parametri tecnici legati al Treatment Plannig Sistem (TPS), al Multi-leaf
Collimator (MLC), al Portal Vision (PV) e si è resa necessaria una procedura di dosimetria
in vivo, al fine di confrontare il piano progettato con il realizzato e raggiungere un livello
di quality assurance adeguato. Il lavoro di preparazione è giunto nella fase conclusiva
nel Luglio 2005, periodo in cui abbiamo eseguito i primi casi di trattamento con tecnica
IMRT.
Nell’anno 2005, il 65% dei pazienti affetti da neoplasie del distretto ORL e del polmone
trattati con radioterapia con finalità curativa, hanno eseguito trattamenti con tecnica
complessa a campi multipli. Negli ultimi 6 mesi del 2005 abbiamo trattato 6 pazienti con
tecnica IMRT ed è nostro obbiettivo avere 4 pazienti contemporaneamente in trattamento
con questa metodica nel 2006 (circa 3 ore di tempo macchina al giorno) per un totale
di 30-40 pazienti valutabili all’anno. Questo lavoro che ha comportato un rinnovamento
organizzativo e culturale degli operatori della S.O.C. di Oncologia Radioterapica, risulterà
particolarmente importante nella acquisizione e gestione della tecnologia innovativa di
prossima dotazione al Reparto.
204
•
Bernardi D, Barzan L, Franchin G, Cinelli R, Balestreri L, Tirelli U, Vaccher E.
Treatment of head and neck cancer in elderly patients: state of the art and guidelines.
Crit Rev Oncol Hemat 2005, 53 (1): 71-80.
•
Bernardi D, Errante D, Barzan L, Franchin G, Salvagno L, Bianco A, Balestreri L,
Tirelli U, Vaccher E. Head and neck cancer in elderly patients. Cancer Therapy 2005,
3 (-): 85-94.
•
Savignano G, Trovò MG, Tirelli U, Barzan L. Neoadjuvant accelerated chemotherapy
followed by hyperfractionated radiation therapy in patients with operable, locally
advanced head and neck carcinoma. Oral Oncol 2005, 41 (5): 526-533.
Senologico
205
DIPARTIMENTO SENOLOGICO
Direttore: dr. Andrea Veronesi
Finalità del Dipartimento
Il carcinoma mammario costituisce la prima causa di morte per tumore tra le donne in
Italia ed è caratterizzato da una componente partecipativa ed emozionale forse superiori a
quelle presenti in patologie anche più letali. La numerosità della patologia, la possibilità di
una prevenzione efficace, le modalità terapeutiche in continua evoluzione, gli avanzamenti
tecnologici e la possibilità di una chirurgia più rispettosa dell’aspetto fisico della paziente
conferiscono a questa neoplasia caratteri particolari nel panorama oncologico.
La patologia neoplastica mammaria è storicamente uno dei settori in cui il CRO di Aviano
ha dato i maggiori contributi professionali e scientifici, sia dal punto di vista quantitativo
che da quello qualitativo. La problematica del carcinoma mammario investe virtualmente
tutte le componenti dell’Istituto, sia precliniche che cliniche, e costituisce un potenziale
modello di integrazione multidisciplinare.
Sulla base di queste ed altre considerazioni è stato costituito nel 2004 e ha proseguito
le sue attività nel 2005 un Dipartimento Senologico con le caratteristiche e finalità del
Dipartimento orizzontale, cioè dell’aggregazione di operatori di strutture appartenenti a
diversi Dipartimenti verticali con funzioni di coordinamento ed integrazione sotto il profilo
tecnico-funzionale ed operativo.
Relazione sull’attività svolta
Alle attività del Dipartimento partecipa personale appartenente alle Strutture Operative
Complesse e Semplici implicate nelle diverse fasi diagnostico-terapeutiche del carcinoma
mammario, e cioè: Oncologia Medica C; Terapie precauzionali; Oncologia Chirurgica;
Oncologia Chirurgica Senologica; Radioterapia dei tumori del sistema nervoso e della
mammella; Anatomia Patologica; Medicina Nucleare; Diagnostica istocitopatologica
e citologia di screening; Diagnostica strumentale senologica e procedure interventive
correlate; Oncologia Sperimentale 1 e 2. Alle attività partecipa altresì una Psicologa.
Numerose sono le collaborazioni con altre componenti dell’Istituto, in particolare con
l’area preclinica per quanto riguarda aspetti attinenti al carcinoma mammario familiare e
alla biologia del carcinoma mammario.
Rimandando per i dettagli e per la quantizzazione numerica alle relazioni delle diverse
Strutture Operative Semplici e Complesse implicate, tra le principali linee di attività clinica
e di ricerca sul carcinoma mammario si possono menzionare:
a) Diagnostica predittiva e counselling genetico: studio della predisposizione genetica
allo sviluppo del carcinoma mammario e delle inerenti problematiche diagnostiche,
di prevenzione e terapeutiche.
b) Diagnostica anatomo patologica: studio morfologico del carcinoma mammario
e sua classificazione molecolare a fini prognostici e di individualizzazione del
trattamento.
c) Diagnostica strumentale del carcinoma mammario: studio radiologico della neoplasia
primitiva, localizzazione del linfonodo sentinella, valutazione dell’estensione della
malattia metastatica. Valutazione della risposta al trattamento.
d) Terapia locale del carcinoma mammario: studio del linfonodo sentinella, radioterapia
intraoperatoria.
e) Terapia adiuvante: partecipazione agli studi di ormonoterapia, chemioterapia e
terapia biologica adiuvanteidell’International Breast Cancer Study Group (IBCSG) e
del Breast Intergroup (BIG).
f)
Trattamento del carcinoma mammario in fase metastatica: studio di nuove molecole
antitumorali, terapie di supporto.
Parallelamente, il Dipartimento ha svolto un’attività di semplificazione delle procedure,
di valutazione collegiale di nuovi casi e di miglioramento dell’interazione tra i diversi
206
DIPARTIMENTO SENOLOGICO
Specialisti secondo tre linee principali affidate ad altrettanti Gruppi di Lavoro:
1) Gruppo Percorsi (Responsabile IP M.T. Candido). Finalità del gruppo è quella di
semplificare ed omogeneizzare le procedure di accesso delle pazienti ed i successivi
percorsi, evitando complicazioni e disguidi sempre possibili in un’organizzazione
complessa sia per numerosità che per tipologia delle pazienti. Il Gruppo si è
incontrato diverse volte, concordando un programma di interventi successivamente
messi in opera. Le pazienti di nuova diagnosi vengono accolte in una postazione
infermieristica dedicata da due Infermiere che le seguono nel loro iter diagnosticoterapeutico cercando di semplificare al massimo le procedure e di ridurre i tempi di
attesa. In questo contesto, un Medico Borsista cura la problematica dei rapporti con
i Medici di Medicina Generale.
2) Gruppo Interazioni (Responsabile d. E. Candiani). Finalità del Gruppo è quella di
rendere sempre più scorrevoli i rapporti tra gli Specialisti di diverse aree inpegnati
nelle problematiche del carcinoma mammario. Lo strumento individuato è quello di
incontri collegiali settimanali che si tengono il Lunedì dalle 8 alle 9 e in cui vengono
discussi nelle loro problematiche diagnostico-terapeutiche i casi recentemente operati
di cui è pervenuto il referto istologico.
3) Gruppo Attività Scientifica (Responsabili dr.ssa D. Crivellari). L’attività del Gruppo
è finalizzata a coinvolgere i ricercatori delle diverse aree diagnostico-terapeutiche
negli studi in corso sia in termini di risultati che di progettualità, tramite incontri
bimensili a tema che si svolgono con regolarità.
Il 2005 ha visto la produzione nell’ambito del Dipartimento Senologico del DVD divulgativo
rivolto alle pazienti e alle loro famiglie “Il carcinoma della mammella: conoscenze e percorsi
– una guida ragionata per saperne di più”. Tale strumento di divulgazione comprende
una presentazione dell’opera da parte del Direttore Sanitario dell’Istituto e del Direttore
del Dipartimento Senologico, una presentazione dell’Istituto a cura dell’Ufficio per le
Relazioni con il Pubblico, una Tavola Rotonda informativa sul carcinoma mammario con la
partecipazione di diversi Specialisti dell’Istituto, una descrizione degli staff professionali
impegnati sul campo, indicazioni per ulteriori approfondimenti a cura della Biblioteca
Scientifica e un’intervista con il Direttore Scientifico sul ruolo della ricerca nel carcinoma
mammario. Le ultime settimane del 2005 hanno visto l’inizio della distribuzione del DVD
con un riscontro molto buono in termini di gradimento e la trasmissione, non sollecitata,
del materiale su diverse reti locali.
Nel corso del 2006 si intende rafforzare questa attività tramite i seguenti interventi:
a) prosecuzione delle riunioni settimanali di discussione dei casi clinici di carcinoma
mammario operati in Oncologia Chirurgica;
b) prosecuzione delle riunioni bimestrali di aggiornamento sugli studi in atto nei diversi
settori di ricerca preclinica e clinica nei suoi vari aspetti diagnostici e terapeutici;
c) prosecuzione delle attività volte al miglioramento dell’accoglienza della paziente con
carcinoma mammario con identificazione di spazi e personale dedicati;
d) interazione con associazioni di volontariato (con particolare riferimento all’ANDOS)
attive nel campo del carcinoma mammario e organizzazione di eventi rivolti agli
aderenti a tali organizzazioni;
e) distribuzione del DVD divulgativo e raccolta e analisi di commenti e osservazioni.
207
208
Gruppi
209
GRUPPI
Gruppo Sarcomi
Personale clinico-scientifico partecipante
Dirigenti Medici Responsabili:
Dirigenti Medici:
dr. A. De Paoli, dr. S. Frustaci
dr. I. Abu Rumeileh, dr. L. Balestreri, dr. G. Bertola,
dr. G. Boz, dr.ssa A. Buonadonna, dr. V. Canzonieri,
prof. A. Colombatti, dr. R. Innocente, dr.ssa N.
La Mura, dr. M. Mascarin, dr. S. Morassut, prof.
R. Perris, prof. C. Rossi, dr.ssa S. Scalone, dr. G.
Toffoli
Attività clinica
Il gruppo è caratterizzato da un’attività clinica integrata, ormai consolidata mediante
l’ambulatorio interdisciplinare a cui partecipano i diversi specialisti interessati che
collaborano all’attività routinaria (prime visite, follow-up, consulenze esterne ed interne).
Costante inoltre si è mantenuta la presenza di pazienti ricoverati nelle S.O.C. Cliniche
(Oncologia Chirurgica, Oncologia Medica C, Oncologia Radioterapica) per stadiazione,
trattamento primario e approcci terapeutici innovativi, soprattutto per quanto riguarda il
trattamento conservativo dei sarcomi delle parti molli, il trattamento combinato chemioradioterapico con intensificazione di dose nei pazienti con sarcomi di Ewing ad alto rischio
ed il trattamento dei pazienti con malattie in fase metastatica.
I dati relativi alla casistica di nuovi casi per il 2005 sono in linea con quelli degli anni
precedenti. I sarcomi delle parti molli, suddivisi nelle loro tipiche sedi rappresentano
la vasta maggioranza e di questi i sarcomi delle estremità, del retroperitoneo ed i GIST
rappresentano i gruppi più consistenti e di maggior interesse clinico-scientifico.
I sarcomi delle estremità rappresentano sempre il gruppo di sarcomi di maggior interesse
dato il consistente numero di casi che si osserva per anno e data la prosecuzione dello
studio nazionale randomizzato di chemioterapia neoadiuvante di cui la coordinazione
della chemioterapia ha sede in Istituto. Di rilevante importanza per questa patologia è
la collaborazione multidisciplinare con i colleghi chirurghi dell’Istituto ed anche con la
Divisione di Ortopedia dell’Ospedale Civile di Gorizia, nella persona del dr. F. Gherlinzoni
che, nell’ambito della consulenza con il CRO, è inserito nell’attività chirurgica in Istituto
per i casi di competenza ortopedica.
I sarcomi del retroperitoneo hanno continuato a rappresentare un’interessante area di ricerca
clinica dove il gruppo ha sviluppato un approccio terapeutico innovativo con radioterapia
pre-operatoria e intra-operatoria. E’ proseguito lo studio collaborativo nazionale all’interno
dell’Italian Sarcoma Group che prevede una intensificazione del trattamento preoperatorio
con la combinazione radiochemioterapica.
I GIST, con le nuove possibilità di diagnosi e terapia introdotte in clinica negli ultimi anni,
hanno trovato una collocazione del tutto nuova con possibilità terapeutiche entusiasmanti
date dalla nuova molecola imatinib mesilato che con la sua selettività specifica per questa
neoplasia ha permesso di indurre benefici clinici in oltre l’ottanta per cento dei pazienti in
stadio avanzato. Ulteriori farmaci sono entrati in sperimentazione anche al CRO nell’ambito
210
GRUPPI
di studi multicentrici internazionali. Fra questi il farmaco SU011248, in fase di registrazione
a livello nord-americano, sembra poter essere una interessante alternativa di seconda linea
nei pazienti pretrattati con imatinib.
Per quanto attiene alle altre neoplasie mesenchimali fra cui gli osteosarcomi, i sarcomi
a piccole cellule tipo Ewing, dell’utero e gli altri viscerali, sono proseguiti i trattamenti
multidisciplinari coordinati all’interno di studi prospettici nazionali ed internazionali.
Nel corso del 2005, si sono potenziate le collaborazioni con gli Ospedali regionali ed extraregionali al trattamento multidisciplinare di questa patologia o che inviano per il trattamento
complessivo il paziente alla nostra Struttura.
L’integrazione clinica fra le diverse competenze si è quindi ampliata a livello regionale e
interregionale, ma l’unicità della visione strategica finalizzata a questo tipo di patologia non
ne ha sofferto ed anzi si è mantenuto un ottimo livello di prestazioni fornite al paziente.
Attività scientifica
Il gruppo ormai da anni svolge una importante attività scientifica che si può riassumere il
quattro principali linee: ricerca di base, riunioni periodiche interdisciplinari, partecipazioni
a congressi come relatori, pubblicazioni.
Ricerca di base: La S.O.C. di Oncologia Sperimentale 2, con progetti specifici nell’ambito
delle linee di ricerca 1 e 4 dell’Istituto, partecipa all’attività del Gruppo studiando le
molecole ed i sistemi regolatori dei fenomeni proliferativi, di invasione e metastasi, e
neoangiogenetici, con particolare riferimento ai sistemi della matrice extracellulare e dei
fattori di crescita, ed alle loro interazioni a livello delle vie di transduzione del segnale.
In particolare, gli studi vengono condotti, per quanto attiene al modello sperimentale ex
vivo, su una serie progressiva di campioni chirurgici che raccoglie la casistica osservata
dall’Istituto a partire dal giugno 1996, e su linee cellulari in coltura derivate dagli stessi
campioni. L’obiettivo di ricaduta clinica è l’individuazione di marcatori tumore-specifici e
di marcatori molecolari del comportamento biologico tumorale. Ad oggi sono disponibili
più di 20 linee stabilizzate dai nostri campioni di diverso istotipo. Alcune linee rispondono
a stimoli di fattori di crescita (ad esempio insulina) con spiccata attivazione delle funzioni
migratorie. Ci si sta focalizzando sulla caratterizzazione di linee ottenute da istiocitomi
maligni e sulle basi molecolari e funzionali del loro comportamento in vitro.
Partecipazione a congressi: l’importanza dell’attività clinica e scientifica del CRO di Aviano
nell’ambito della patologia dei sarcomi delle parti molli è ben conosciuta a livello nazionale
ed internazionale. I partecipanti a questo gruppo hanno da anni intrattenuto importanti
rapporti con centri italiani, nell’ambito dell’Italian Sarcoma Group, e nordamericani
di riferimento per il trattamento di questa patologia (MD Anderson Cancer Center,
Houston; Massachusset’s General Hospital, Boston; Memorial Sloan Kettering, New York)
partecipando attivamente alle iniziative scientifiche degli stessi e venendo frequentemente
chiamati a convegni nazionali ed internazionali per presentare le esperienze e le casistiche
del CRO di Aviano.
Sempre più attiva è la presenza dei ricercatori del CRO a livello della Connective Tissue
Oncology Society, società internazionale di recente costituzione che coinvolge clinici e
ricercatori interessati alla patologia dei sarcomi. Alla riunione annuale tenutasi quest’anno
ad Amsterdam sono stati presentati anche dati preclinici ottenuti su linee cellulari umane
stabilizzate presso il nostro Istituto.
In ambito nazionale, la partecipazione all’Italian Sarcoma Group è sempre molto attiva
ed anche quest’anno alla riunione di Milano sono stati presentati oralmente dati originali
nati nell’ambito dell’attività clinico- scientifica del gruppo stesso. Fra questi, ricordiamo
il progetto di studio sull’integrazione radiochemioterapica-chirurgica e radioterapia
intraoperatoria per i sarcomi retroperitonerali, la possibile integrazione radio-chemioterapica
pre-operatoria nelle forme localizzate degli arti e tronco, e l’aggiornamento del follow-up
dello studio di chemioterapia adiuvante nelle forme localizzate degli arti.
211
GRUPPI
Produzione scientifica: L’attività scientifica del gruppo sarcomi nell’arco del 2005 è
proseguita con costante impegno sulle tematiche ormai caratteristiche del gruppo stesso e
che hanno anche prodotto dati di notevole importanza dal punto di vista scientifico a livello
internazionale.
Elenco protocolli clinico-sperimentali in atto
•
•
•
•
•
•
•
•
Protocollo di trattamento italo-scandinavo per l’osteosarcoma a basso ed alto rischio
Protocolli di trattamento italo-scandinavi per i tumori di Ewing a basso ed alto rischio.
Sarcomi delle parti molli ad alto rischio degli arti e del tronco superficiale dell’adulto
in fase localizzata: approccio integrato comprensivo di chemioterapia adiuvante per
tre o cinque cicli. Studio prospettico controllato randomizzato.
Radio-chemioterapia preoperatoria nei sarcomi delle parti molli del retroperitoneo ±
sovradosaggio intra o postoperatorio. Studio pilota multicentrico (ISG 03 01)
A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of SU011248 in
the treatment of patients with Imatinib Mesylate (GleevecTM, Glivec®)-resistant or
intolerant malignant gastrointestinal stromal tumor.
Chemioterapia con paclitaxel nel trattamento degli angiosarcomi localmente avanzati
o metastatici, inoperabili, pretrattati con chemioterapia. Studio di fase II.
European Bone Over 40 Sarcoma Study: A European Treatment protocol for bonesarcoma in patients older than 40 years.
Gemcitabina nel leiomiosarcoma/GIST in fase avanzata in seconda o ulteriore linea
chemioterapica.
Pubblicazioni caratterizzanti l’attività del Gruppo
212
•
Frustaci S. La chemioterapia adiuvante. atti del 1° corso educazionale dell’italian
sarcoma group: i sarcomi. accademia nazionale di medicina. Milano, 21-23 marzo
2005.
•
Berretta M, Rupolo M, Buonadonna A, Canzonieri V, Brollo A, Morra A, Bearz
A, Tirelli U, Frustaci S. Metastatic angiosarcoma of the kidney. a case report with
treatment approach and review of the literature. J Chemotherapy 2005.
•
De Paoli A, Boz G, Innocente R, Bertola G, Massarut S, Balestreri L, Canzonieri
V, Frustaci S Rossi C, Trovò MG: La radioterapia nel trattamento dei sarcomi
retroperitoneali. I Sarcomi: Atti del I Corso Educazionale dell’ Italian Sarcoma
Group; Milano 21-23 Marzo. 2005, pg 61-66. Accademia Nazionale di Medicina
•
De Paoli A, Bertola G, Gherlinzoni F, Boz G, Innocente R, Massarut S, Fracasso A,
Sartor G, Frustaci S, Trovò MG, and Rossi C: Intraoperative radiation therapy for soft
tissue sarcomas. Tumori 6: S48-52, 2005.
•
Intraoperative Radiation Therapy for Soft Tissue Sarcomas of the extremities De Paoli,
G Bertola, F Gherlinzoni, G Boz, R Innocente, M De Cicco, G Sartor, S Frustaci,
MG Trovò, C Rossi. Proceedings 4th International Conference of the International
Society of Intraoperative Radiation Therapy. Miami, March 17-19, 2005
GRUPPI
Gruppo Neoplasie
Gastrointestinali
Dirigenti Medici:
Dirigenti biologi:
dr. R. Cannizzaro
dr. L. Balestreri, dr. E. Borsetti, dr. G. Boz, dr.ssa A.
Buonadonna, dr. V. Canzonieri, dr. M. Cimitan, dr.
A. De Paoli, dr. R. Dolcetti, dr.ssa M. Fornasarig, dr.
S. Frustaci, Dr. R. Innocente, Dr. T. Lacchin, dr. S.
Morassut, dr. T. Perin, prof. C. Rossi, dr. R. Sigon,
dr. G. Toffoli, dr.ssa S. Venturini
dr.ssa A. Viel
Il Gruppo Neoplasie Gastrointestinali nel corso del 2005 ha continuato ad occuparsi in senso
multidisciplinare delle problematiche clinico-scientifiche inerenti le patologie neoplastiche
dell’apparato digerente.
È continuata settimanalmente la discussione collegiale dei casi clinici e la valutazione
dei pazienti che sono stati poi arruolati nei protocolli clinici e di ricerca innovativi sia
di terapia che di follow-up, che ha coinvolto tutti i membri del gruppo ed è proseguita
settimanalmente l’attività dell’ambulatorio multidisciplinare per le neoplasie dell’apparato
digerente. In queste occasioni sono stati discussi i protocolli che coinvolgono i membri del
Comitato.
Sia le patologie oncologiche gastroenteriche più frequenti (tumore gastrico e colon-retto)
che le più rare del tratto gastroenterico (tumore del pancreas e vie biliari, epatocarcinoma,
tumore dell’ano, tumori neuroendocrini) sono state oggetto di progetti di ricerca
multidisciplinare.
Nell’ambito dei tumori dell’apparato digerente l’Istituto ha un ruolo di primo piano in
particolare nelle patologie rare come si può rilevare sia dall’afferenza specie extraregionale
che dal coinvolgimento in protocolli di ricerca nell’ambito di gruppi multicentrici.
È proseguito il programma di studio sull’impiego della radioterapia intraoperatoria (IORT)
nel trattamento dei tumori del retto, dello stomaco e nei tumori del pancreas (progetto
di ricerca in collaborazione con l’Università Cattolica di Roma), come pure l’approccio
multidisciplinare con chemioradioterapia preoperatoria nei tumori del retto.
È tuttora in corso lo studio su alcuni fattori biologici potenzialmente predittivi nei pazienti
con cancro del retto candidati a trattamento chemioradioterapico preoperatorio.
È continuato il reclutamento dei pazienti con cancro del retto distale trattati con radio/
chemioterapia pre-operatoria e candidati ad intervento chirurgico conservativo (exeresi
trans-anale)
Prosegue l’accrual di pazienti in studi internazionali di fase III sulla chemioterapia sia
adiuvante che metastatica nella patologia gastrica e colica.
Proseguono gli studi sia sulla familiarità dei tumori digestivi che su diagnosi e terapia dei
danni gastrointestinali ed epatici da chemio e radioterapia.
Prosegue lo studio sulla valutazione della Cromogranina A nei pazienti con tumore
neuroendocrino
I componenti del gruppo hanno partecipato come relatori a convegni che hanno riguardato
213
GRUPPI
i vari aspetti della diagnostica e del trattamento delle neoplasie digestive con l’evidenza di
un approccio multidisciplinare integrato.
Infine, sono state riportate 4 comunicazioni a convegni sia internazionali che nazionali e 3
lavori sono in stampa.
214
•
De Paoli A., Sigon R., Pucciarelli S., Innocente R., Friso M., Boz G., Canzonieri
V., Nitti D., Trovo M., Rossi C. Preoperative chemoradiation and local excision for
selected T2-T3 rectal cancer patients. Int J Radiat Oncol 2005, 63 (2): S277-S277.
•
Leon A., Torta M., Dittadi R., degli Uberti E., Ambrosio M. R., Delle Fave G., De
Braud F., Tomassetti P., Gion M., Dogliotti L., Cannizzaro R. as member of the
Italian CROMaNET Working Group. Comparison between two methods in the
determination of circulating chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs):
results of a prospective multicenter observational study. Int J Biol Marker 2005, 20
(3): 156-168.
GRUPPI
Gruppo Diagnostica
Predittiva e Counselling
Genetico
Coordinatore del programma e
Responsabile analisi genetiche:
Responsabili Consulenza Genetica:
Referenti Clinici Principali:
dr.ssa A. Viel
dr. R. Dolcetti, dr.ssa M. Fornasarig
dr. M. Cimitan, dr. F. Coran, dr.ssa C. De Giacomi,
dr. G.M. Miolo, dr. S. Morassut, dr. R. Sisto, dr. A.
Veronesi
I fattori genetici sono responsabili dello sviluppo di neoplasie in famiglie caratterizzate
da aggregazione di numerosi casi, con insorgenza precoce ed elevata incidenza di tumori
multipli. Si parla comunemente di “tumori ereditari” (1-10 % dei casi) riferendosi a
sindromi/condizioni in cui la trasmissione della predisposizione genetica per cancro in una
o più sedi è di tipo mendeliano semplice, autosomica, per lo più dominante, e causata da
mutazioni in specifici geni, molti dei quali noti. La valutazione del rischio oncologico di un
individuo sulla base della sua storia clinica personale e familiare rappresenta uno strumento
molto importante in termini di prevenzione oncologica, poiché l’identificazione dei soggetti
carrier mediante i test genetici consente una corretta valutazione del rischio individuale di
ammalarsi di tumore e, conseguentemente, l’applicazione di appropriate ed efficaci misure
preventive, di diagnosi precoce e di follow-up a gruppi selezionati di individui.
Il Gruppo di Diagnostica predittiva e Counselling genetico è un gruppo multidisciplinare
coinvolgente varie Strutture Operative Complesse e Semplici del CRO che si occupa della
predisposizione genetica allo sviluppo dei tumori affrontando problematiche inerenti
diagnosi, prevenzione e terapia, con una gestione orientata alla ricerca. Costituitosi nel
1996, è impegnato in ricerche a valenza traslazionale e mira allo sviluppo di nuovi strumenti
diagnostici e prognostici e alla messa a punto di strategie di intervento in grado di ridurre
incidenza, morbidità e mortalità di alcune neoplasie. Come negli anni precedenti, nel 2005
il Gruppo ha consolidato e potenziato le attività soprattutto sulle neoplasie ereditarie del
colon-retto, mammella e ovaio, ma l’interesse è tuttora rivolto anche ad altri tumori.
Neoplasie del colon-retto: Le neoplasie ereditarie del colon-retto sono costituite
principalmente dalle poliposi familiari (FAP, Familial Adenomatous Polyposis e MAP,
MYH-Asssociated Polyposis) e dalla Sindrome di Lynch/HNPCC (Hereditary Non Polyposis
Colorectal Cancer) che rappresentano circa l’1% e il 3-5% dei casi, rispettivamente. Nelle
poliposi la storia personale e familiare e l’esame endoscopico consentono solitamente una
diagnosi clinica accurata ma la valutazione dell’alterazione molecolare è indispensabile
per definire meglio la malattia e discriminare tra le forme FAP (attribuibile al gene APC)
e MAP (gene MYH). Basandosi esclusivamente su criteri clinici risulta invece più difficile
discriminare tra tumore del colon-retto sporadico e HNPCC (geni del Mismatch Repair,
MMR). In questo caso, un’accurata definizione molecolare, ottenibile con lo studio delle
caratteristiche genetiche del tumore e dell’individuo, è attualmente indispensabile per il
corretto inquadramento diagnostico del paziente. In tutti i casi la diagnosi molecolare è
215
GRUPPI
importante come strumento per fare diagnosi predittiva di portatore nei familiari prima
della comparsa della sintomatologia. Nella HNPCC si osserva un incrementato rischio
anche di altri tumori, in particolare dell’endometrio.
Neoplasie della mammella e dell’ovaio: La predisposizione genetica è conferita
principalmente dai geni BRCA1 e BRCA2 (>30% famiglie). Mutazioni BRCA1 si
riscontrano più spesso in famiglie in cui è presente il tumore dell’ovaio (da solo o in
associazione con il tumore della mammella), mentre nelle famiglie colpite solo da tumore
della mammella prevalgono le mutazioni BRCA2. Soggetti con queste mutazioni possono
presentare un sensibile incremento del rischio anche per altre neoplasie, quali prostata,
pancreas, mammella maschile. Esistono inoltre altri geni predisponenti ai tumori della
mammella, tra cui p53, PTEN, ATM e CHK2 e presumibilmente altri non ancora noti.
Anche in questo caso l’analisi molecolare è indispensabile per fare diagnosi predittiva/
presintomatica nei familiari. Inoltre il corretto inquadramento genetico-clinico del paziente
è utile nella programmazione della sorveglianza, mentre intense ricerche sono ancora in atto
per stabilire come il test genetico debba orientare verso il trattamento medico-chirurgico
più idoneo.
Altri tumori: Tra gli altri tumori di interesse per il Gruppo sono da citare: 1) Carcinoma
midollare della tiroide e MEN2 (oncogene RET); 2) Melanoma familiare (gene CDKN2A/
p16); 3) Tumori neuroendocrini gastrointestinali rari e MEN1 (gene MEN1); 4) LiFraumeni, sindrome di predisposizione a vari tumori in giovane età (sarcomi, mammella,
cervello, leucemie/linfomi e altri) (gene p53); 5) Tumori renali papillari (oncogene MET).
L’attività del Gruppo si realizza attraverso le seguenti fasi principali:
a) Il reclutamento dei pazienti e il counselling genetico oncologico (CGO);
b) La identificazione degli individui portatori di mutazioni predisponenti mediante i test
genetici (TG);
c) L’attuazione di misure di prevenzione, di diagnosi precoce e di follow-up.
In questo iter il CGO è gestito in modo multidisciplinare nell’ambito dei Dipartimenti di
Ricerca pre-clinica ed epidemiologica, di Oncologia Medica e Chirurgica e si avvale della
collaborazione di un Genetista Medico, mentre il personale del Laboratorio di Genetica dei
Tumori Ereditari della S.O.C. di Oncologia Sperimentale 1 provvede alla attuazione dei TG,
congiuntamente ad una intensa attività di ricerca. Sono coinvolti inoltre numerosi clinici
afferenti ai diversi Dipartimenti che, attraverso la costituzione di un network all’interno
del CRO, contribuiscono alla continua individuazione e segnalazione dei casi, nonchè
alla gestione clinica dei pazienti e dei familiari a rischio. Sorveglianza e follow-up sono
inserite principalmente tra le attività della S.O.C. di Gastroenterologia e del Dipartimento
Senologico.
a) Reclutamento pazienti e CGO: Per le neoplasie del colon-retto ereditarie, rientrano
nel programma i pazienti con diagnosi di poliposi diffusa, attenuata e multipla, i
pazienti con cancro colorettale o un tumore dello spettro HNPCC (endometrio, piccolo
intestino, urotelio) appartenenti a famiglie HNPCC o sospette HNPCC ed i pazienti
affetti da neoplasie HNPCC sporadiche in età precoce e/o multiple. Nel programma
multidisciplinare inerente i tumori della mammella e dell’ovaio a base ereditaria
rientrano non solo donne affette da uno di questi tumori, con storia familiare positiva
e/o con insorgenza precoce e/o con tumori multipli, ma anche maschi con tumore
della mammella. Il reclutamento avviene principalmente tra i pazienti afferenti al
CRO per diagnosi/terapie, su segnalazione di alcuni Clinici. Ad esempio, nell’ambito
del Dipartimento Senologico l’accesso delle pazienti alle varie fasi diagnosticoterapeutiche include, in fase di valutazione postchirurgica, anche l’indicazione al
CGO e/o al supporto psicologico. È tuttavia in progressivo aumento anche il numero
di pazienti e familiari esterni che afferiscono spontaneamente al CRO esclusivamente
per effettuare CGO e TG. La CGO è un atto medico che ha gli obbiettivi di valutare
il rischio individuale di tumore sulla base delle attuali conoscenze, inclusi i TG ove
216
b) GRUPPI
disponibili, di programmare le eventuali misure di sorveglianza clinico-strumentali,
di aiutare la persona a comprendere le basi scientifiche su cui si basano sia la stima
del rischio sia le misure di sorveglianza, e ad integrare nel modo migliore queste
informazioni nel proprio vissuto personale/familiare e nel proprio progetto di vita. In
sede di CGO, il paziente dà il suo assenso al prelievo di sangue e all’esecuzione del
test mediante la firma di un consenso informato. Nel 2005 l’attività di CGO è stata
potenziata, migliorando le interazioni con i pazienti e familiari, nonchè ottimizzando
la raccolta e la gestione informatizzata dei dati genetici e clinicopatologici con
un software dedicato (Progeny). Per quanto riguarda le famiglie con tumori della
mammella e/o ovaio a base ereditaria, nel corso del 2005 sono state effettuate 57 CGO
pre-test a probande eligibili al TG e 16 CGO post test, mentre sono state effettuate 30
CGO a familiari sani di carrier di mutazioni BRCA1/2 (16 pre-test e 14 post-test).
Test genetici: I principali TG attuati al CRO sono relativi ai geni APC e MYH (nelle
poliposi), MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 (nella HNPCC e HNPCC-relate) e BRCA1
e BRCA2 (nei tumori mammella e ovaio ereditari). Dove possibile il TG per il colonretto viene effettuato in parallelo alla analisi della instabilità dei microsatelliti (MSI) del
tumore, che fornisce ulteriori indicazioni circa il possibile coinvolgimento di un gene
MMR. Attualmente la diagnosi molecolare di suscettibilità genetica viene condotta
principalmente mediante Sequenziamento diretto e DHPLC per la ricerca di mutazioni
puntiformi, di MLPA e Long-Range PCR per la ricerca e caratterizzazione di grossi
riarrangiamenti, ricorrendo in qualche caso a protocolli automatizzati. Il Laboratorio
ha aderito per la quarta volta al “Progetto Nazionale per la Standardizzazione ed
Assicurazione di qualità dei test genetici” coordinato dall’ISS, ottenendo ottimi
risultati. Nel 2005 si è incrementato notevolmente il reclutamento dei nuovi pazienti
e familiari a rischio eleggibili ai TG (215 soggetti) e la raccolta dei relativi campioni
per la costituzione di banche biologiche di sangue, tessuti normali e patologici, DNA/
RNA. Oltre a quelli dei pazienti selezionati al CRO, al Laboratorio della S.O.C. di
Oncologia Sperimentale 1 giungono anche campioni biologici o DNA di soggetti
reclutati in altri centri italiani (circa un terzo del totale), in particolare dall’area del
Triveneto, dimostrando come questo laboratorio sia riconosciuto come importante
centro di riferimento per i TG oncologici. Alla fine dell’anno la casistica globale
di famiglie non relate sottoposte a TG ammontava a circa 800, tra cui 354 famiglie
con mammella/ovaio, 129 poliposi e 249 HNPCC. Lo screening mutazionale è stato
portato a termine per la maggior parte di questi casi. Dove possibile, la ricerca della
mutazione germinale identificata è stata estesa a familiari (circa 400 in totale), alcuni
dei quali già affetti da tumore e/o poliposi e altri sani ma potenzialmente a rischio
genetico di sviluppare neoplasie. Attualmente la casistica di soggetti con accertata
predisposizione genetica è costituita da uno o più individui appartenenti a 54 famiglie
con mutazioni APC, 15 con mutazioni MYH, 61 con mutazioni MMR (36 MSH2, 22
MLH1, 2 MSH6 e 1 PMS2), 43 con mutazioni BRCA1 e 43 con mutazioni BRCA2.
La maggior parte delle mutazioni patogenetiche sono puntiformi e causano la
produzione di proteine tronche o accorciate, ma ben 29 mutazioni (6 APC, 12 MSH2,
4 MLH1 e 7 BRCA1) sono invece riconducibili ad ampie delezioni intrageniche o
di tutto il gene. Alcuni di questi casi sono stati caratterizzati a livello di sequenza
genomica per identificare esattamente il breakpoint e il processo molecolare che ha
originato questi riarrangiamenti. Sono state inoltre identificate in alcuni probandi
delle varianti molecolari missenso o silenti di incerto significato; ulteriori indagini
molecolari e alcuni “criteri di patogenicità” sembrerebbero suggerire un ruolo
nella predisposizione genetica al cancro per alcune di esse, ma è ancora necessaria
estrema cautela per un utilizzo diagnostico/predittivo di questi dati. Una eccezione
è rappresentata dal gene MYH in cui si riscontrano prevalentemente mutazioni
missenso in grado di alterare funzionalemente la proteina codificata. In accordo con i
dati di letteratura, le mutazioni più frequenti risultano essere la Y165C e G382D, che
rappresentano rispettivamente il 37% e il 27% delle mutazioni riscontrate nei carriers
biallelici della nostra casistica.
217
GRUPPI
c) Follow- up e sorveglianza: La maggior parte dei carrier affetti o sani identificati
con i TG sono attualmente inseriti in protocolli di sorveglianza clinico-strumentale,
opportunamente modulati in funzione della storia familiare e del risultato del TG,
mirante principalmente alla diagnosi precoce/presintomatica. Nel caso in cui il TG
risulti non informativo (mutazione non identificata nella famiglia) o il paziente/
familiare a rischio decidano di non sottoporsi al TG, vengono comunque caldamente
consigliate tutte le possibili misure preventive e di diagnosi precoce esistenti per le
neoplasie che ricorrono in famiglia. Nelle poliposi APC-relate è prevista l’esecuzione
della colonscopia o rettosigmoidoscopia con cadenza annuale a partire dagli 11
anni. Qualora vengano diagnosticati polipi è necessario un intervento chirurgico di
colectomia totale a cui deve seguire rettoscopia semestrale in caso di conservazione
del retto. Sono raccomandate inoltre: visita del fondo oculare, ortopantomografia
mandibolare, esame clinico tiroide, gastroduodenoscopia, ecografia o RMN
addominale. È in fase di valutazione la entero-scopia con videocapsula. Meno
validate sono invece le procedure ottimali da adottare nella sorveglianza e follow-up
delle poliposi MYH-relate, trattandosi di una condizione genetica identificata più
recentemente. Si procede quindi con estrema cautela e con protocolli personalizzati.
In caso di mutazione MMR il follow-up prevede sia colonscopia con cadenza biennale
(più frequente in caso di riscontro di polipi adenomatosi) che esami ginecologici
(visita ginecologica, ecografia, biopsia endometriale) ad intervalli di 1-2 anni. Nei
carrier BRCA sorveglianza e follow up si realizzano principalmente con visita
senologica e ginecologica, mammografia e ecografia mammaria, RMN, ecografia
transvaginale e dosaggio CA125, ogni 6-12 mesi.
Nel corso del 2005 a queste procedure sono state associate varie attività di ricerca in parte
concluse, inerenti la Sindrome di Turcot (Agostini et al, 2005), le alterazioni genetiche dei
tumori colorettali con MSI (Pastrello et al, 2005), il valore prognostico delle mutazioni
costituzionali BRCA (Veronesi et al, 2005). Tra le attività ancora in atto, alcune delle quali
in collaborazione con altri gruppi, sono da segnalare quelle inerenti la sorveglianza nei
carrier MYH, il ruolo delle mutazioni BRCA nel rischio di tumore mammario bilaterale
e nei pazienti di sesso maschile, l’effetto modificatore di polimorfismi genetici nei carrier
BRCA, la caratterizzazione molecolare dei riarrangiamenti genici costituzionali, i modelli
predittivi di mutazione germinale in HNPCC e la sopravvivenza in pazienti HNPCC. Queste
attività rientrano nel programma di Ricerca Corrente di Istituto e si connettono a progetti più
ampi (ad es. Alleanza Contro il Cancro) con lo scopo di creare una rete a livello nazionale
per la condivisione di dati genetici, patologici e clinici. Il potenziamento di questo settore
applicativo mira alla creazione di percorsi diagnostico-terapeutici innovativi. Nel 2005 il
percorso clinico-diagnostico-predittivo per i tumori del colon-retto a base ereditaria è stato
riconosciuto formalmente. Il Gruppo di Diagnostica Predittiva e Counselling genetico per
il 2006 e anni seguenti ha l’obbiettivo di migliorare e potenziare l’attività, con lo sviluppo
di un “modello gestionale” completo ed efficiente basato sulla cooperazione di molte figure
professionali, in grado di affrontare le diverse problematiche biologiche e cliniche in tema
di tumori ereditari.
218
•
Agostini M, Tibiletti MG, Lucci-Cordisco E, Chiaravalli A, Morreau H, Furlan D,
Boccutto L, Pucciarelli S, Capella C, Boiocchi M, Viel A.Two PMS2 mutations in a
Turcot Syndrome Family with small bowel cancers. Am J Gastroenterol 2005, 100
(8): 1886-1891.
•
Veronesi A, De Giacomi C, Magri MD, Lombardi D, Zanetti M, Scuderi C, Dolcetti R,
Viel A, Crivellari D, Bidoli E, Boiocchi M. Familial breast cancer: characteristics and
outcome of BRCA 1-2 positive and negative cases. BMC Cancer 2005, 5 (70): 1-6.
GRUPPI
Gruppo Neoplasie ORL
Dirigenti Medici Responsabili:
Dirigenti Medici:
Dirigenti Biologi:
Dirigenti Medici A.O. Pordenone:
dr. G. Franchin, dr.ssa E. Vaccher
dr. G. di Gennaro, dr. R. Dolcetti, dr. C. Gobitti, dr.
E. Minatel, dr. P. De Paoli, dr. S. Spazzapan, dr. U.
Tirelli
dr.ssa R. Maestro, dr. R. Talamini
dr. L. Barzan, dr. D. Politi, dr.ssa G. Savignano, dr.
O. Zarcone
La collaborazione multidisciplinare esistente da molti anni tra la divisione ORL dell’Azienda
Ospedaliera di Pordenone e le Strutture Operative Complesse e Semplici del CRO
coinvolte nella patologia oncologica ORL, si è concretizzata nel 1993-94 nell’attivazione
di un nuovo Comitato ORL. L’attività del gruppo il cui board è costituito dalla Divisione
ORLdell’Azienda Ospedaliera di Pordenone, dalla S.O.C. di Oncologia Radioterapica,
dalla S.O.C. di Oncologia Medica A e dalla S.O.C. di Epidemiologia del CRO, è aperta
a tutti i contributi delle varie specialità dell’istituto, dall’epidemiologia, alla ricerca
clinica, alla ricerca di base. Gli obiettivi principali del board ORL sono il consolidamento
e l’attivazione dell’attività multidisciplinare sia in ambito intra che extra istituzionale, la
stesura di linee guida standardizzate di diagnosi e terapia, l’attivazione e lo sviluppo di
studi clinici controllati ed infine l’attivazione ed il coordinamento della ricerca clinica.
L’attività clinica si svolge sia in ambulatori multidisciplinari comuni, sia nelle singole unità
afferenti, secondo linee guida di diagnosi e terapia standardizzate. Queste ultime, raccolte
in un manuale tascabile, vengono pianificate e sottoposte a revisione semestrale all’interno
dello stesso Comitato.
La riorganizzazione del Comitato ORL e l’identificazione dell’istituto quale sede centrale
non solo progettuale ma anche operativa del comitato stesso, si è tradotta in un progressivo
aumento dell’attività clinica, che nel corso del 2005 si è stabilizzata su un totale di 1666
visite, di cui 188 sono prime visite/consulti.
La progettualità del Comitato ORL si inserisce nelle linee di Ricerca Corrente n°4 e n°5
dell’Istituto e si articola nei seguenti settori quali la preservazione d’organo, lo studio del
carcinoma indifferenziato del rinofaringe, l’evoluzione delle tecniche chirurgiche e le
terapie innovative sia esse in forma singola che integrata e lo studio delle neoplasie ORL
nel paziente anziano.
Nell’ambito dell’area di ricerca “preservazione d’organo”, è continuato nei pazienti con
neoplasie localmente avanzate operabili con chirurgia demolitiva, il protocollo di CT
intensificata (C-DDP-5-FU) sequenziale ad RT con frazionamento non convenzionale,
seguita da CH programmata su N e/o di recupero nei tumori della laringe/ipofaringe,
orofaringe,cavo orale. I risultati preliminari dei primi 68 pazienti sono stati pubblicati
nel corso del 2005. Tutti i pazienti hanno ricevuto 3 cicli di C-DDP e 5-Fu intensificato,
neoadjuvante ad RT iperfrazionata. Dopo un follow-up mediano di 32 mesi,la probabilità
di sopravvivenza globale e libera da malattia (DFS) è risultata rispettivamente pari al 66%
e al 76%. Il tasso di preservazione d’organo è risultato molto alto (73%), ma la tossicità
219
GRUPPI
è risultata rilevante, con 75% casi di mucosite grave. Per migliorare la tollerabilità del
trattamento sequenziale è stato quindi attivato uno studio di fase II con lo stesso tipo di CT
ed una nuova forma di RT a frazionamento non convenzionale, quale l’RT “concomitant
boost”.
La comparsa di una tossicità acuta potenzialmente letale, quale la tossicità cardiovascolare
da 5-FU, rappresenta una della problematiche di maggiore interesse nei programmi
di preservazione d’organo. Nel corso dell’anno 2005 sono continuati i due studi sulla
cardiotossicità, uno clinico ed uno biologico, i cui obbiettivi sono quelli di definire la
prevalenza di tale tossicità, di identificare i fattori di rischio e di caratterizzare il ruolo delle
mutazioni geniche degli enzimi coinvolti nel metabolismo degli antiblastici.
L’analisi della qualità di vita dei pazienti trattati con intento di preservazione d’organo è
l’obiettivo dello studio attivato negli anni precedenti con il servizio di psicologia (dr.ssa P.
Zotti), in cui il gruppo di controllo è costituito dai pazienti trattati con CH demolitiva.
Nel corso del 2005 è stato attivato con l’oncologia sperimentale 1 uno studio sulla
caratterizzazione molecolare dei tumori ORL, in cui verranno arruolati inizialmente tutti
i pazienti trattati con finalità di preservazione d’organo e successivamente tutti i pazienti
afferenti alle varie unità del Comitato. Lo studio, che si inserisce nella Ricerca Finalizzata
dell’Istituto, si propone di identificare nuovi marcatori molecolari a valenza diagnostica/
prognostica e di individuare i “pathway” molecolari potenziali bersagli della “targeted
therapy”.
Per quanto riguarda il carcinoma indifferenziato di tipo nasofaringeo, nel corso del 2005
è continuato il protocollo di studio con CT neoadiuvante (BEC) ad RT iperfrazionata
(un trattamento con frazionamento non convenzionale della dose) ed è continuata la
collaborazione con la S.O.C. di Oncologia Sperimentale 1, con la S.O.C. di Anatomia
Patologia e con la S.O.C. di Microbiologia, per lo studio virologico, patologico ed
immunologico della neoplasia.
Nella linea di ricerca della terapia adiuvante è continuato il protocollo di terapia CT
(C-DDP) concomitante ad RT nei pazienti ad alto rischio di recidiva loco-regionale e/o
metastasi a distanza.
Il progetto terapie innovative è stato articolato nei seguenti sottoprogetti:
a) CH di ricostruzione e CH selettiva su N;
b) Radioterapia conformazionale;
c) Studio di nuovi regimi chemioterapici nei pazienti con neoplasie inoperabili e nei
pazienti con recidiva loco-regionale e/o metastasi a distanza.
Lo studio del linfonodo sentinella nei pazienti con malattia N0 costituisce la prima tappa
per la programmazione di una CH selettiva sul collo. I risultati preliminari dei primi 100
pazienti arruolati nello studio del linfonodo sentinella dimostrano la fattibilità della tecnica
e sottolineano la necessità di una stretta collaborazione multidisciplinare fra le discipline
coinvolte. Nei tumori del cavo orale, orofaringe in stadio T1-2 No, la metodica presenta
una sensibilità molto alta (93%), che però merita di essere confermata in una casistica più
numerosa.
N° totale prime visite
N° prime visite/consulti
220
2004
2005
1.679
1.666
202
188
•
Pratesi C, Bortolin MT, Bidoli E, Tedeschi R, Vaccher E, Dolcetti R, Guidoboni M,
Franchin G, Barzan L, Zanussi S, Caruso C, De Paoli P. Interleukin-10 and interleukin18 promoter polymorphisms in an Italian cohort of patients with undifferentiated
carcinoma of nasopharyngeal type. Cancer Immunol Immunother. 2006 Jan;55(1):2330. Epub 2005 Oct 27.
•
Savignano G, Trovo MG, Tirelli U, Barzan L. Neoadjuvant accelerated chemotherapy
followed by hyperfractionated radiation therapy in patients with operable, locally
advanced head and neck carcinoma. Oral Oncol. 2005 May;41(5):526-33. Epub 2005
Apr 9.
•
Bernardi D, Barzan L, Franchin G, Cinelli R, Balestreri L, Tirelli U, Vaccher E.
Treatment of head and neck cancer in elderly patients: state of the art and guidelines.
Crit Rev Oncol Hematol. 2005 Jan;53(1):71-80. Review.
•
Barzan L, Sulfaro S, Alberti F, Politi D, Pin M, Savignano MG, Marus W, Zarcone O,
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GRUPPI
221
222
Gruppi Cooperativi
con sede al C.R.O.
223
GRUPPI COOPERATIVI CON SEDE AL C.R.O.
Gruppo Italiano
Cooperativo AIDS e
Tumori (GICAT)
Responsabili del gruppo: Coordinatori del
Comitato Scientifico: dr. U. Tirelli (CRO, Aviano), prof. A. Lazzarin (H.
San Raffaele, Milano).
prof. G. Gaidano (Università di Novara) per la
ricerca di base e dr.ssa E. Vaccher (CRO, Aviano)
per la ricerca clinica.
Il gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT) é un gruppo multicentrico e
multidisciplinare che ha come obiettivi:
1. lo studio dell’incidenza e della storia naturale di tutti i tumori che insorgono in
associazione con l’infezione da HIV in Italia;
2. la gestione diagnostica e terapeutica dei pazienti affetti da questa patologia;
3. l’attivazione di una cooperazione tra ricerca clinica e ricerca sperimentale.
Nel corso del 2005, il GICAT ha consolidato il suo assetto organizzativo con l’adesione
di 511 medici provenienti dalle diverse specialità (in particolare infettivologia, oncologia,
ematologia) e dislocati in tutto il territorio nazionale. Le riunioni plenarie si sono svolte
con ritmo semestrale.
L’esperienza maturata in questi primi 20 anni di attività ha permesso al GICAT di conoscere
la storia naturale dei tumori nei pazienti con infezione da HIV e di contribuire in modo
significativo sulla letteratura internazionale, anche in cooperazione con altri gruppi europei
(in particolare il GELA francese) a diffondere informazioni sulle caratteristiche biologiche
e cliniche di questa nuova patologia oncologica. Nell’ambito dello European Intergroup
Study on AIDS and Tumors, il GICAT opera come referente nazionale per la conduzione
di protocolli di terapia, attraverso la randomizzazione di pazienti, la revisione anatomopatologica, la raccolta dati e la funzione di consulente di qualsiasi problematica inerente il
protocollo stesso.
I principali obiettivi di studio del GICAT nel corso dell’anno in esame sono stati:
•
lo studio di nuove strategie terapeutiche che prevedono l’associazione della
chemioterapia con l’HAART e con i fattori di crescita per il midollo osseo, nella
terapia di I linea dei più comuni tumori associati ad HIV quali i linfomi, il sarcoma
di Kaposi ed il carcinoma del polmone;
•
lo studio di terapie di salvataggio con nuovi farmaci e/o nuovi regimi a dosaggio
convenzionale e con regimi ad alte dosi di chemioterapia e reinfusione di cellule
staminali nei linfomi, ideati per tumori non responsivi alla terapia di I linea;
•
lo studio di terapie innovative per il sarcoma di Kaposi, il cui razionale risiede nelle
nuove scoperte eziopatologiche;
•
lo studio delle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra antiblastici ed
antiretrovirali;
•
lo studio del danno immunologico indotto dalla chemioterapia a dosi convenzionali
ed ad alte dosi;
224
•
•
lo studio della terapia di supporto in corso di chemioterapia;
la valutazione dell’impatto della nuova terapia antiretrovirale di combinazione sulle
caratteristiche epidemiologiche, biologiche e cliniche dei tumori-HIV;
la raccolta sistematica e continuativa dei dati clinici relative a queste neoplasie in
modo tale da correlarli con i dati patologici, virologici di biologia molecolare;
lo studio dell’incidenza e della storia naturale di patologie neoplastiche e
preneoplastiche emergenti
•
•
Risultati principali
Sarcoma di Kaposi
•
Nel protocollo di terapia di I linea con HAART, somministrata con intento
antineoplastico, sono stati arruolati 105 pazienti con sarcoma di Kaposi (SK) in stadio
I-III secondo NYU e malattia lento-proliferante. La valutazione a 48 settimane di
terapia ha evidenziato un tasso di remissioni globali (RG) pari al 66% con un tasso di
progressione significativamente maggiore nei pazienti trattati con SQV-HG rispetto
a quelli trattati con altri inibitori delle proteasi (48% vs 13%, p=0.09). I pazienti
responders all’HAART hanno presentato un recupero immunologico maggiore
rispetto a quello dei non-responders (+1484% vs +49%, p=0.004), mentre la viremia
di HIV è risultata comparabile nei due gruppi di pazienti.
•
Nel protocollo di I linea con CPT11 ed HAART sono stati arruolati 20 pazienti
con malattia avanzata, refrattaria all’HAART, somministrata con intento primario.
La tossicità dose-limitante è risultata la leucopenia grave (G3-G4 sec. WHO) nel
25% dei pazienti e la diarrea, presente nel 20% dei casi. Il tasso di RG è risultato
del 70% (tutte remissioni parziali [RP]) e la stabilizzazione di malattia del 20%. La
sopravvivenza mediana è di 13 mesi (range 1.5-54+) e la mortalità è pari al 15%.
•
Eleggibili per il protocollo HAART di mantenimento (M-HAART) sono i pazienti
con SK in risposta dopo chemioterapia, naive per HAART o con markers biologici di
risposta anti-HIV alla terapia antiretrovirale. I risultati di questo studio evidenziano,
dopo un follow-up mediano di 68 mesi (range 7.8-106+), un tasso di RG comprendente
“le nuove” risposte all’HAART e la stabilizzazione delle risposte dopo chemioterapia
(remissioni complete [RC] o RP) pari al 95%. Il tasso di RC è pari al 59%, di cui 47%
sono nuove RC e 11% stabilizzazioni di RC ottenute con la chemioterapia. Rispetto
ai pazienti con RP stabili dopo chemioterapia, i pazienti con nuova RC presentano un
recupero immunologico significativamente maggiore dopo M-HAART, con recupero
medio di CD4 di 314.9 (+179.9) vs 174.4 (+133.8), p=0.05. Globalmente la durata
della risposta è molto lunga, con una sopravvivenza mediana libera da malattia a
3 e 5 anni rispettivamente del 100% e 98% ed un tempo di progressione a 5 anni
del 98%. La sopravvivenza mediana non è stata ancora raggiunta e la probabilità di
sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni è risultata del 100% ed è risultata simile per
tutti gli stadi di malattia.
Linfomi non Hodgkin
•
Eleggibili per il protocollo di fase II con chemioterapia ad alte dosi e reinfusione di
cellule staminali periferiche sono i pazienti con linfoma refrattari o in RP dopo una
terapia di I linea e i pazienti in prima recidiva di malattia. Al dicembre 2005 sono
stati arruolati 32 pazienti. L’analisi dei dati conferma che è possibilie mobilizzare e
raccogliere un numero adeguato di cellule CD34+ nell’80% di pazienti con linfomaHIV, anche se con malattia in atto e già pretrattati con chemioterapia intensiva. La
chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche è fattibile
in associazione all’HAART, con un recupero ematologico e tossicità sovrapponibili
a quelli dei soggetti HIV-negativi. Il possibile impatto negativo della terapia
sull’infezione da HIV sembra modesto, ma andrà valutato in modo più approfondito
e dopo un follow-up più lungo. Il protocollo terapeutico riesce ad essere completato
in più della metà dei pazienti eleggibili. La sua efficacia a breve termine è elevata nei
225
•
pazienti che ricevono la terapia ad alte dosi e sembra comunque promettente anche
nell’analisi “intention-to-treat”.
L’immunoricostituzione dopo chemioterapia ad alte dosi è stata studiata in 15 pazienti
HIV-positivi ed i dati sono stati confrontati con quelli di 7 pazienti HIV-negativi
con linfoma, sottoposti alla stessa terapia. L’analisi dei parametri immunologici
(sottopopolazioni linfocitaria, output timico mediante studio dei T cell excision circles
[TRECS] con metodo real-time PCR) e virologici (viremia e proviremia di HIV,
viremia di HCV) è stata eseguita prima, durante e dopo il trapianto autologo. I risultati
preliminari di questo studio indicano che l’immunoricostituzione di pazienti HIVpositivi è simile a quella degli HIV-negativi, ma l’output timico è sorprendentemente
migliore nella popolazione HIV-positiva. Infatti, dopo un anno dalla fine della terapia,
il valore medio dei TRECS/106 PBMC è risultato simile ai valori di partenza nella
popolazione HIV-negativa, mentre negli HIV-positivi è risultato superiore al valore
basale (valore basale 962+2183 e ad un anno dalla terapia 2440+2799).
Linfoma di Hodgkin
Nel protocollo di fase II con il regime VEBEP in associazione all’HAART sono stati
arruolati 28 pazienti, di cui il 68% in stadio III-IV secondo Ann Arbor. Un’anemia severa
(G3-G4) è stata documentata nel 29% dei pazienti ed una trombocitopenia grave nel 18%
dei casi. Il 32% dei pazienti ha manifestato una neutropenia febbrile ed un paziente HCVpositivo è morto per tossicità epatica nel corso della terapia. Il tasso di RC è risultato
elevato (75%) e dopo un follow-up mediano di 24 mesi, solo il 9% dei pazienti è recidivato.
La sopravvivenza mediana ed il tempo libero da insuccesso terapeutico è risultato a 2 anni
rispettivamente dell’86% e del 68%.
Principali pubblicazioni:
226
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PUBBLICAZIONI E
COMUNICAZIONI
• Articoli pubblicati su riviste recensite da Index Medicus
e da Science Citation Index, con Impact Factor
• Articoli pubblicati su riviste recensite senza Impact
Factor
• Capitoli di libri in lingua italiana
• Comunicazioni
227
228
•Articoli pubblicati su riviste
recensite da Index Medicus e da
Science Citation Index, con Impact
Factor
•Articoli pubblicati su riviste senza
Impact Factor
229
articoli pubblicati su riviste recensite con impact factor
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PROTOCOLLI APPROVATI
DAL COMITATO ETICO
INDIPENDENTE
261
PROTOCOLLI APPROVATI DAL COMITATO ETICO INDIPENDENTE DEL CRO DI
AVIANO NEL 2005
CRO-02-2005
CRO-03-2005
CRO-04-2005
CRO-05-2005
CRO-06-2005
CRO-07-2005
CRO-08-2005
CRO-09-2005
CRO-10-2005
262
Analisi del polimorfismo del gene codificante per l’EGF nei pazienti con alto numero di
nevi melanocitari.
Responsabile: M.A. Pizzichetta, A. Veronesi
Sponsor: Ospedale di Padova
Studio clinico BO17920. Studio AVANT. Studio randomizzato, internazionale, di fase III, a
tre bracci per la valutazione del farmaco bevacizumab in associazione sia a capecitabina più
oxaliplatino intermittente (XELOX) (q3w) sia a fluorouracile / leucovorina con oxaliplatino
(FOLFOX-4), rispetto al regie FOLFOX-4 da solo come chemioterapia adiuvante del
carcinoma del colon. EUDRACT number: 2004-000715-26
Sponsor: Roche
Studio di fase III randomizzato di radioterapia concomitante, cisplatino e Tirapazamina
(SR259075) verso radioterapia concomitante e cisplatino in pazienti con tumore testa-collo
avanzato. EFC5512. Codice Eudract 2004 – 002017-37
Responsabile: M. Trovò
Sponsor: Sanofi Aventis
Doxorubicina liposomiale pegilata (Caelyx) in combinazione con Herceptin e Taxotere nel
trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico: studio di fase
II, in aperto, multicentrico. Prot.n° P03679. Eudract n°2004-003989-15
Responsabile: S. Scalone
Sponsor: Schering Plough
A treatment protocol for patients with gastrointestinal stromal tumour who are ineligible
for participation in other SU011248 protocols and are refractory to or intolerant of Imatinib
Mesylate”. Eudract n°2004-001860-27. Protocollo A6181036
Sponsor: Pfizer
Adenocarcinoma endometriale allo stadio clinico 1 e 2: ricerca del linfonodo sentinella
(LS) mediante l’iniezione isteroscopica di Tcn-99. Studio multicentrico.
Responsabile: R.Sisto, G. Giorda, E. Campagnutta
Sponsor: Istituto Nazionale Tumori Milano
Studio di valutazione della densitometria ossea e osteoporosi in assenza di una valutazione
basale in pazienti trattate nello ormonale BIG1-98. BIG 1-98/IBCSG Trial 1-98 Bone
Substudy.
Responsabile: D. Crivellari, A. Buonadonna
Sponsor: IBCSG-Novartis
Studio di fase III, multicentrico, in singolo cieco, randomizzato, con XL119 verso 5fluorouracile (5-FU) più leucovorina (LV) in pazienti affetti da tumore biliare avanzato non
trattabile con terapia chirurgica convenzionale. XL119-001
Sponsor: Exelixis
Protocollo terapeutico AIEOP-LH-2004 per la terapia del linfoma di Hodgkin in età
pediatrica
Responsabile: M. Mascarin
Sponsor: AIEOP Bologna
CRO-11-2005
Programma ad accesso allargato di Tarceva TM (Erlotinib Ro 50-8231) in pazienti con
tumore del polmone non a piccole cellule ad uno stadio avanzato IIIB/IV. Protocollo
M018109. Numero eudract 2004-000564-28.
Responsabile: A. Bearz
Sponsor: Roche
CRO-12-2005
CRO-13-2005
CRO-14-2005
Progetto italiano registro osservazionale sulla possibilità di elaborare un modello predittivo
del danno reale in pazienti a rischio sottoposti ad esame radiologico con mezzo di contrasto.
PREDICT – studio osservazionale.
Responsabile: S. Morassut
Sponsor: Amersham Health
Tipranavir in pazienti con infezione da HIV (protocollo No.BI 1182.16). “An open label
safety study of Tipranavir co-administered with low-dose Ritonavir (TPV/r) in patients
with advanced HIV-1 infection and limited treatment options. OSSC: BOEHRIN_III_
2004_002.
Responsabile: U. Tirelli, G. di Gennaro
Sponsor: Boehringer Ingelheim
ECO: Progetto integrato di educazione e counselling sanitario per la gestione ottimizzata
dei regimi complessi di HAART nei pazienti con infezione HIV/AIDS..
Responsabile: U. Tirelli, G. di Gennaro
Sponsor: SIMIT
CRO-15-2005
PET con fluorocolina nella stadiazione iniziale del cancro della prostata. Studio n°CH02.
Responsabile: R. Bortolus, M. Cimitan, S. Morassut, A. Garbeglio
Sponsor: Iason Labormedizin
CRO-16-2005
Studio retrospettivo su una coorte di pazienti con carcinoma ovarico ricadute dopo terapia
di prima linea (SOCTRATES SO200402).
Responsabile: R. Sorio
Sponsor: Glaxo SmythKline
CRO-17-2005
CRO-18-2005
CRO-19-2005
Studio di fase II sulla combinazione di bevacizumab più capecitabina e oxaliplatino in
pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato. ML 18523. Prot. EUDRACT 2005001012.
Sponsor: Roche
Efficacia del trattamento con acido zoledronico nella prevenzione delle metastasi ossee in
pazienti con tumore prostatico ad alto rischio. Studio randomizzato, in aperto, multicentrico
della European Association of Urology (EAU) in cooperazione con lo Scandinavian
Prostate Cancer Grouop (SPCG) e lo Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO).
Protocollo CZOL446G DE08/SPCG n°11. Codice EUDRACT 2004-001786-18.
Responsabile: R. Bortolus, A. Garbeglio
Ricercatori associati: L. Buttazzi, O. Lenardon, D. Maruzzi, A. Merlo, M. Arcicasa, M.
Roncadin, M.G. Trovò
Sponsor: Novartis
Nemorubicina cloridrato (PNU-152243°) somministrata tramite arteria epatica in
associazione a cisplatino in pazienti adulti con carcinoma epatocellulare non resecabile:
studio di fase II preceduto da una fase di identificazione della dose. NEMA-0027-017.
EUDRACT number 2005-000731-26, versione emendata 28 febbraio 2005..
263
Ricercatori associati: A. Veronesi, S. Frustaci, L. Tommasi, R. Cannizzaro, G. Boz, L.
Balestreri, AM Colussi
Sponsor: Nerviano Medical Sciences
CRO-20-2005
CRO-21-2005
CRO-22-2005
CRO-23-2005
CRO-25-2005
CRO-26-2005
CRO-27-2005
Studio OPERA (Optimized Pegylated interferons Efficacy & anti-Retroviral Approach):
Studio osservazionale prospettico per l’ottimizzazione della terapia delle infezioni HIVHCV
Ricercatori associati: G. di Gennaro
Sponsor: Roche
Protocollo di studio sull’utilizzo di polietilenglicole (PEG) 2L vs Fosfo-soda 45ml + 1L di
liquidi nella preparazione intestinale prima dell’endoscopia con video capsula
Responsabile: R. Cannizzaro
Sponsor: CRO Aviano
Studio osservazionale sulle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir in pazienti HIVpositivi
Ricercatori associati: G. di Gennaro
Sponsor: Policlinico San Matteo
Studio randomizzato prospettico di confronto tra la radioterapia convenzionale versus
quella iperfrazionata nel trattamento del medulloblastoma rischio standard – PNET4
Responsabile: M. Mascarin
Ricercatori associati: M. Roncadin, M. Arcicasa, M. Gigante
Sponsor: IEOP Bologna
Studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, del RAD001 in combinazione
con il letrozolo (Femara), volto a valutare l’aggiunta di RAD001 al letrozolo come
terapia di prima linea in donne postmenopausali con carcinoma mammario avanzato.
ProtCRAD001C2223, eudract Number 2004-000849-38. SOSPESO
Ricercatori associati: A. Veronesi, D. Crivellari, M.D. Magri, A. Buonadonna, A. Freschi
Sponsor: Novartis
Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli e multicentrico
volto a confrontare l’efficacia e la tollerabilità del fulvestrant (FaslodexTM) alla dose di
250mg nel trattamento di donne in postmenopausa affette da cancro della mammella in
stadio avanzato con positività ai recettori per gli estrogeni, in progressione o recidivante
dopo una precedente terapia endocrina. Codice protocollo Astrazeneca n°D6997C00002
(9238IL/0064). Eudract n° 2004-002371-16
Responsabile: D. Crivellari
Ricercatori associati: A. Veronesi, MD. Magri, A. Buonadonna, R. Sorio, V. Di Lauro
Sponsor: Astra Zeneca
I tumori stromali gastrointestinali (GIST): studio retrospettivo di incidenza e di
sopravvivenza. STI571BIT20. Studio REGISTER (REtrospective GIST Evaluation and
Reassessment)
Responsabile: V. Canzonieri
Ricercatori associati: A. Gloghini, T. Perin
Sponsor: Novartis
CRO-28-2005
Studio di fase II con brostallicina (PNU-166196) e cisplatino (CDDP) in pazienti adulti con
264
CRO-29-2005
CRO-30-2005
CRO-31-2005
CRO-32-2005
CRO-33-2005
CRO-34-2005
CRO-35-2005
carcinoma recidivante a cellule squamose della testa e collo (SCCHN), preceduto da una
fase di identificazione della dose. (NMS-0100-012). Eudract number: 2004-004557-25.
Ricercatori associati: E. Vaccher
Sponsor: Nerviano Medical Sciences
Protocollo EORTC 62024: Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST), localizzati,
completamente asportati che esprimono recettore Kit: uno studio clinico controllato,
randomizzato, con terapia adiuvante con Imatinib mesylate (Glivec) versus nessuna
ulteriore terapia dopo chirurgia radicale. Eudract number 2004-001810-16.
Ricercatori associati: A. Buonadonna, S. Scalone, G. Tabaro
Sponsor: Novartis
Studio di fase III che valuta il ruolo della Doxorubicina Pegilata (Caelyx, Doxil) per le
donne di età ≥ 66 anni affette da carcinoma della mammella non endocrino responsivo, che
non sono candidabili ad un trattamento chemioterapico “standard”. [IBCSG 32-05 / BIG
1-05 (CASA)].
Responsabile: D. Crivellari
Ricercatori associati: A. Buonadonna, M.D. Magri, V. Di Lauro, S. Scalone, D. Lombardi,
A. Veronesi
Sponsor: IBCSG
Determinanti farmacogenetici di tossicità e risposta alla terapia antitumorale in due modelli
di studio: il tumore del colon in terapia adiuvante basata sull’oxaliplatino (all.A) ed il
carcinoma prostatico in trattamento con taxotere (all. B).
Responsabile: G. Toffoli
Ricercatori associati: S. Frustaci, R. Bortolus, M. Berretta, A. Buonadonna, D. Lombardi,
E. Cecchin, P. Biasion, S. Maser, G. Corona, L. Dal Maso, A.M. Colussi
Sponsor: Sanofi Aventis
Studio randomizzato di fase II di cetuximab in combinazione con gemcitabina o gemcitabina
seguita da cetuximab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato,
non candidati a terapia contenente un derivato del platino (CALC-1). Eudract number:
2004-002811-98.
Sponsor: Istituto Nazionale per lo Studio e la cura dei Tumori – Fondazione “G.
Pascale”.
Responsabile: A. Bearz
Ricercatori associati: S. Spazzapan, M. Berretta, U. Tirelli.
Ruolo di CYP19 Ex11+410G>T e di altri polimorfismi genetici nella risposta al trattamento
di prima linea con exemestane in pazienti con carcinoma della mammella metastatico.
Sponsor: Centro di Riferimento Oncologico di Aviano
Ricercatori associati: D. Crivellari, P. Biason, E. Cecchin, S. Masier, G. Corona, A. Veronesi,
M.D. Magri, S. Scalone, A.M. Colussi.
Farmacogenetica di UGT1A1 e dosaggio dell’irinotecano in terapia di associazione con 5FU e leucovorina (FOLFIRI) in pazienti con carcinoma colonrettale.
Ricercatori associati: S. Frustaci, P. Biason, E. Cecchin, S. Masier, G. Corona, A.
Buonadonna, A. Freschi, M. Berretta, A.M. Colussi.
Alimta come chemioterapia di salvataggio nel carcinoma squamoso della testa-collo (CSTC):
265
uno studio randomizzato di fase II di due diversi schemi di supplemento vitaminico.
Ricercatori associati: P. Biason, E. Cecchin, S. Masier, G. Corona
CRO-36-2005
CRO-37-2005
CRO-38-2005
266
Studio randomizzato, multicentrico, di fase III, con Erlotinib verso osservazione in pazienti
con carcinoma epiteliale ovario in stadio I ad alto rischio e stadio II-IV, carcinoma primitivo
peritoneale e delle tube di Fallopio, senza evidenza di progressione di malattia dopo un
trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino. MO18132 (prot. EORTC
55041). Eudract number 2004-004333-34.
Sponsor: EORTC
Ricercatori associati: A. Veronesi, S. Scalone, E. Campagnutta
Correlazione dei risultati ottenuti con il test Bayer HER-2/neu nel siero con i risultati del
test HER-2/neu su tessuto nella diagnosi primaria di pazienti con carcinoma mammario &
utilità clinica del dosaggio dell’HER-2/neu nella rilevazione di recidive.
Sponsor: Bayer Diagnostics srl
Responsabile: A. Veronesi
Ricercatori associati: S. Scalone, V. Di Lauro
Studio prospettico osservazionale sulla percezione del conflitto d’interesse tra medico e
industria farmaceutica da parte dei pazienti oncologici.
Sponsor: AIOM – Associazione Italiana di Oncologia Medica
Responsabile: M.D. Magri
Ricercatori associati: A. Veronesi, D. Crivellari
ABBREVIAZIONI E NOTE
ABBREVIAZIONI:
S.O.C.
S.O.S. di S.O.C.
S.O.S.D.
Struttura Operativa Complessa
Struttura Operativa Semplice di Struttura Operativa Complessa
NOTE:
Si avvisa il Lettore che le pubblicazioni (in numero massimo di 5) indicate quali caratterizzanti l’attività delle
Strutture Operative, nonchè dei Gruppi, sono talvolta ripetute quando frutto della stretta collaborazione e del
medesimo impegno profuso dai Ricercatori di Strutture Operative diverse. Non contiene ripetizioni, invece,
l’elenco completo delle Pubblicazioni e Comunicazioni dei Ricercatori dell’Istituto riportato alla fine di questa
Relazione Clinico Scientifica.
267
NOTE
268
NOTE
269
NOTE
270
271
Stampato da
www.grupposgs.com
Meduno (PN)
272

relazione clinico scientifica 2005 - Centro di Riferimento Oncologico

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