Le strategie terapeutiche nel paziente con - ASST-PG23

Transcript

Le strategie terapeutiche nel paziente
con ipercolesterolemia familiare
omozigote
L'IMPORTANZA DI AFFRONTARE
CORRETTAMENTE IL RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
Riduzione dell’incidenza di eventi coronarici maggiori
e riduzione media del LDL-C a 1 anno
(Meta-analisi di 14 trial, n = 90056, 1994-2004)
Riduzione degli eventi
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0.5
1.0
1.5
2.0
-10%
Riduzione del LDL-C (mmol/L)
Lancet 2005, 366: 1267-1278
Agenda
• Cenni sul metabolismo del colesterolo
– R. Trevisan
• Ipercolesterolemia familiare omozigote
– F. Sileo, L. Barcella, A. Cereda
• Il ruolo della terapia ipolipemizzante con statine nel
rischio cardiovascolare
• I nuovi farmaci
– F. Sileo, R. Trevisan
Punti chiavi per comprendere il
metabolismo del colesterolo
Lipid Structure
Cholesterol
H
O
Fatty Acids
+
Triglycerides
COOH
COO
COOH
COO
COOH
COO
H
O
Glycerol
Phospholipid: Lecithin
COO
H
O
H
O
COO
+
N
OPOO
La sintesi del colesterolo
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA
HMG-CoA reduttasi
Mevalonato
Colesterolo
Miettinen TA. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716
Primary synthetic sites are extrahepatic, but liver is key
regulator of homeostasis
LDL
Receptor
Acetate
HMG-CoA
Reductase
Cholesterol
LDL
Le due principali fonti di colesterolo
Colesterolo
alimentare
Sintesi
(~300-700
mg/die)
Epatica*
(~900 mg/die)
Colesterolo
BILIARE
(~1000 mg/die)
Tessuti
extraepatici
Assorbimento
(~600-800 mg/die)
Intestino
Acidi biliari fecali e steroli
neutri (700 mg/die)
*e tessuti extraepatici
Riadattato da Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with
Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th
ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5;
Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Bays H Expert Opin Investig
Drugs 2002;11:1587–1604.
The structural components of lipoproteins (A)
and their relation to diameter and density (B)
Cholesterol Metabolism
LDL
apoB100
Liver
Duodenum
VLDL
apoB100
CM Remnant
apoB48
Jejunum
CM
apoB48
Ileum
Colon
Le dimensioni delle LDL contano
Una molecola di apo B per ogni lipoproteina
protenzialmente aterogena
Apo B
VLDL
IDL
LDL
grandi
LDL
Piccole e dense
STESSO COLESTEROLO LDL
DIVERSO RISCHIO VASCOLARE
CLDL = 120MG/DL
BASSO RISCHIO
CLDL = 120MG/DL
ALTO RISCHIO
LDL piccole e dense e placca aterosclerotica
Lume Vasale
Monocita
LDL Piccole e Dense
Molecole
Di Adesione
Citochine
Macrofagi
MCP-1
Endotelio
LDL P-D
↑Ossidate
LDL
Intima
Fattori Crescita
Metalloproteinasi
Proliferazione cellulare
Degradazione Matrice
Cellule Schiumose
Placca Instabile
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
Lancet 2014; 384: 607–17
Familial Hypercholesterolemia (FH)
16
3 Genes Affecting LDL Clearance Can Cause FH
1000+ Mutations Identified to Date
LDL particle
APOB (6 mutations identified)
Codes for production of ligand
protein, ApoB, which connects
LDL particle to receptor
Circulation
Liver cell
LDLR (>1000 mutations) codes for LDL
receptor which binds to ApoB on LDL
particle inducing endocytosis of LDL
PCSK9 (8 GOF mutations identified to date)
codes for PCSK9 enzyme, which degrades the
LDL receptor
17
Rader DJ, et al. J Clin Invest. 2003;111:1795-1803.
Normally, LDL Receptors on hepatocytes help to
clear LDL Particles from plasma
LDL particle
Circulation
Liver cell
18
LDL Receptor (LDLR) Mutations Alter LDL
Receptors, Preventing Attachment to Particle
LDL
particle
ApoB
LDL
receptor
LDL receptor binding site
impaired function prevents
binding to LDL particle
Normal
19
FH: LDLR-
PCSK9 Mutations Increase Degradation of LDL
Receptors, Limiting Binding and Endocytosis
LDL
particle
ApoB
LDL
receptor
PCSK9
Normal
20
LDL receptors
degraded at a faster
rate by increased
PCSK9 activity
FH: PCSK9+
APOB Mutations Alter Shape of Apo B Ligand on LDL,
Impeding Ability to “Grab” the LDL Receptor
LDL
particle
ApoB
LDL
receptor
Mutation impairs ApoBbinding ability to LDL
receptor
Normal
21
FH: APOB-
Le strategie terapeutiche nel paziente
con ipercolesterolemia familiare
omozigote:
l'importanza di affrontare
correttamente il rischio cardiovascolare
22
M.C. 16 anni 8 mesi
23

nata 10.12.1997 in Bolivia

genitori boliviani apparentemente
sani, fratello 6 aa, col tot 300 mg/dl
circa. Non morti in età giovanile

Nella prima infanzia xantomi

4 anni: ipercolesterolemia
Astenia ingravescente, frequenti episodi
sincopali
epigastralgia
PROFILO LIPIDICO:
Colesterolo Tot 765
mg/dl (v.n.<200mg/dl)
HDL 20 mg/dl (v.n. 30-85 mg/dl)
LDL 711.6 mg/dl (v.n. <140 mg/dl)
Trigliceridi 76 mg/dl
24

22/11/2010: analisi DNA da PBL mediante sequenza diretta del gene DLR:
c.535 G>A, GAG>AAG (esone 4): Glu158>Lys
(ereditata dalla madre)
c.1472 C>A, ACC>AAC (esone 10): Thr470>Asn
(ereditata dal padre)
IPERCOLESTEROLEMIA IN DOPPIA ETEROZIGOSI
25
•
2009 (12 anni di età): inizia atorvastatina e ezetimibe
•
Arriva in Italia 20.11.2010
•
Prima visita endocrinologica 26.11.2010 (successivo ricovero 30.11)
Età = 12 aa 11/12
Peso = 43,500 Kg (25-50° centile per popolazione boliviana)
Alt = 145 cm (50° centile per popolazione boliviana)
PA 120/49 mmHg
Stadio puberale: AH1-2, PH2, B3
Cuore: soffio carotideo bilaterale 3/6, fremito al giugulo con soffio 3/6 sistolico
in mesocardio e focolaio aortico.
Noduli sottocutanei, aspetto xantomatoso, di dimensioni variabili da 2 cm di
diametro a 12 cm, diffusi a livello di gomiti, ginocchia, retrocalcaneali, glutei.
Non xantelasmi.
26
27
28
29
Novembre 2010 (12 anni 11/12), terapia:
1.Atorvastatina 40 mg/die
2.Ezetimibe 10mg/die
3.Inizia LDL aferesi settimanali
4.Dieta ipolipidica
30
• Novembre 2010:
stenosi aortica severa intervento di Ross-Konno
per ostruzione severa dell’efflusso ventricolare sn
con ipoplasia anulare aortica e inizio follow up
cardiologico…
31
1. Follow up stretto: valutazione periodica clinica, dietologica,
cardiologica, ultrasonografica tronchi sovraortici, addominale,
oculistica, ematochimica
z
Giugno 2011-Gennaio 2012: asportazione xantomi dei gomiti e
glutei
z
32
Ottimizzazione della terapia LDL-aferetica
Ottobre 2013:
15 anni 10 mesi, kg 48, statura cm 150
•ECOCOLORDOPPLER TSA E CAROTIDI: alle carotidi comuni bilateralmente
importante iperplasia intimale con spessore massimo a dx di 1.8mm, a sin di
2mm con conseguente riduzione del lume della carotide comune al terzo
medio del 30-40%. Alla biforcazione lo spessore intimale si riduce e non si
rilevano stenosi significative alle carotidi interne e esterne.
• VISITA CARDIOLOGICA:
• VISITA OCULISTICA : arco lipidico corneale nel settore inferiore di entrambi
gli occhi. FOO nella norma.
•Angio TC toraco addominale (25.06.2013): cardiomegalia, segni di stasi dx
con dilatazione vene sovraepatiche; piccole placche acalcifiche a livello
dell'arco aortico e aorta discendente al passaggio toraco addominale e arteria
iliaca sinistra. Minime irregolarità di calibro dell'aorta toraco addominale:
restringimento di calibro moderato del tratto toracico medio e infrarenale
mentre al di sotto dell'emergenza dell'AMI ritorna normale.
33
Ottobre 2013:
15 anni 10 mesi, kg 48, statura cm 150
• RM ENCEFALO SENZA CONTRASTO: ateromasia della parete vascolare
del bulbo e del tratto iniziale carotidi interne il cui lume è
apparentemente stenosato in modo focale
•ANGIO TC INTRACRANICA: asse carotideo dx: focale area calcifica
dell'origine e a 1 cm circa, della carotide interna, sua parete anteriore,
modesto ispessimento ateromasico; asse carotideo sin con ateromasia
calcifica tratto iniziale dell'interna, per circa 1 cm, associata a componente
parietale ipodensa che coinvolge anche il bulbo. Stenosi del 50%. Focale
calcificazione anche dell'esterna distalmente all'origine. Asse
vertebrale/succlavie focali aree calcifiche non stenosanti delle vertebrali,
all'altezza di C1 e delle arterie succlavie, più evidenti a dx, all'origine.
•ECOGRAFIA ADDOME: epatomegalia a margini lobati, struttura
disomogenea; vena porta calibro 8 mm, flusso epatopeto demodulato per
incremento delle resistenze. Arterie regolari.
34
Ottobre 2013
Comparsa di insufficienza mitralica progressivamente
severa con un duplice meccanismo di tethering del
lembo posteriore e pseudo prolasso dell’anteriore.
Insufficienza tricuspidale di grado moderato da
dilatazione anulare.
35
Sostituzione valvolare mitralica con St. Jude 29 e
plastica tricuspidale con anello incompleto
36
LDL aferesi
DATI TECNICI
Separatore ART UNIVERSAL
Tipo circuito DALI 750
Durata 180 minuti
Volume processato 5000 ml
Target colesterolo LDL post-procedura 70 ng/ml
DATI CLINICI
LDL tot pre trattamento = 240 mg/dl, post trattamento = 90 circa mg/dl
Frequenza: 1 volta/settimana
Effetti collaterali:
1. Anemia sideropenica iatrogena
2. Piastrinopenia
Interruzione da 17.07 a 19.09 per viaggio in Bolivia!
LDL pre trattamento 434 mg/dl ; post: trattamento 190 mg/dl
37
z
Discussione del caso con i principali centri di iperlipidemia
familiare di tutta Italia
z
38
Autorizzazione all’uso compassionevole di lomitapide
kg 48, statura cm 150
Terapia attuale:
losartan 12.5 mgx2
furosemide 25 mgx3
spironolattone 25 mg + idroclorotiazide 25 mg
atorvastatina 80 mg x 2
ezetimibe 10 mg
omeprazolo 20 mg
potassio cloruro 600 mg
warfarin
LDL aferesi settimanale
Lomitapide 10 mg
39
PROBLEMI APERTI
1. CARDIOLOGICO: altissimo rischio di patologia vascolare
2. GESTIONALE: assenza di una figura di assistenza familiare
continuativa
3. TERAPEUTICO: quale strategia terapeutica possibile?
40
Background
Homozygous familial hypercholesterolemia
(HoFH) is a rare genetic disorder affecting ~1 in
1,000,000 people in the US.
Cause is a genetic mutation that leads to LDL
receptor dysfunction.
Result is the inability to remove LDL cholesterol
from the bloodstream.
Survival past the age of 30 is rare if untreated
41
Raal FJ, et al. Lancet 2010;375:998-1006
Diagnosi precoce
Tempestivo avvio di dieta e terapia
ipolipemizzante
Invio presso centri specializzati
42
Criteria for the diagnosis ofhomozygousfamilial
Hypercholesterolaemia
† Genetic confirmation of two mutant alleles at the LDLR, APOB,
PCSK9, or LDLRAP1 gene locus
OR
† An untreated LDL-C .13 mmol/L (500 mg/dL) or treated LDL-C
≥8 mmol/L (300 mg/dL)* together with either:
W Cutaneous or tendon xanthoma before age 10 years
or
W Untreated elevated LDL-C levels consistent with heterozygous
FH in both parents
* These LDL-C levels are only indicative, and lower levels,
especially in children or in treated patients, do not exclude HoFH
43
LDL receptor
44
45
Estimated number of individuals worldwide with homozygous familial
hypercholesterolaemia by the World Health Organization Region
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;eurheartj.ehu274
46
Proteins affecting low-density lipoprotein receptor
function
47
Genetics and genetic heterogeneity of homozygous familial
hypercholesterolaemia
48
Phenotypic variability in homozygous familial hypercholesterolaemia
49
Visible Signs of FH
A- Xanthelasma
B – Corneal arcus (Arcus senilis)
C - Achilles tendon xanthomas
D - Tendon xanthomas
E - Tuberous xanthomas
F - Palmar xanthomas
50
Mahley
RW et al. In Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology 2008
Cutaneous and tuberous xanthomas in homozygous familial
51
Beta Sitosterolemia
È un raro disordine di tipo autosomico recessivo
caratterizzato dalla presenza nel plasma di alte
concentrazioni di steroli vegetali quali sitosterolo,
campesterolo e stigmasterolo.
La patologia è causata dal malfunzionamento di
trasportatori che usualmente sono responsabili
dell’assorbimento e/o della escrezione di questi steroli
dall’enterocita al lume intestinale.
52
La malattia si manifesta durante la prima infanzia ed è
caratterizzata dalla comparsa di xantomatosi cutanea
e tendinea.
Circa la metà dei pazienti presenta
un’ipercolesterolemia moderata (270-290 mg/dl),
dovuta ad aumento di LDLc, ma talora l’aumento è
molto superiore, fino a valori di 600 mg/dl e oltre.
Le manifestazioni di aterosclerosi precoce sono
frequenti, specialmente nei maschi, e caratterizzate
dalla comparsa di cardiopatia ischemica.
53
L’ipercolesterolemia familiare caratterizzata
da aterosclerosi accelerata di solito colpisce
la radice aortica compromettendo gli osti
coronarici, ma anche altre territori, tra cui
la carotide, aorta discendente e ileo femorale e delle
arterie renali.
I depositi di calcio e colesterolo, come pure
la fibrosi e l’infiammazione sia nella radice
aortica e alle cuspidi della valvola aortica può
portare a sovra-stenosi valvolare aortica.
54
Postero-lateral view of computed tomography angiography of a homozygous
familial hypercholesterolaemia patient
55
Queste manifestazioni spesso si verificano entro la prima e la
seconda decade di vita.
I pazienti possono essere inizialmente asintomatici,
presentando solo problemi cutanei e xantomi tendinei e,
eventualmente, un soffio cardiaco nell'area aortica.
E’ frequentemente osservato un precoce coinvolgimento
dell'aorta toracica ascendente e discendente accompagnato da
prematura severa calcificazione aortica in pazienti adulti.
La deposizione di colesterolo sui lembi valvolari può anche
causare insufficienza mitralica.
56
Cumulative low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of statin, ezetimibe,
adjunctive mipomersen, lomitapide or evolocumab, and lipoprotein apheresis in
homozygous familial hypercholesterolaemia.
57
Date le complicazioni associate con ipercolesterolemia familiare
omozigote, è fondamentale ridurre i livelli di Colest-LDL. E’
fondamentale una dieta a basso contenuto di grassi saturi, basso
contenuto di colesterolo anche se il rispetto rigoroso della dieta
ha poco impatto sulla gravità di ipercolesterolemia. I pazienti
dovrebbero essere incoraggiati ad essere attivi. Poiché la stenosi
aortica può precipitare angina e sincope da sforzo, un'attenta
valutazione del coinvolgimento aortico è consigliata prima di
avviare le attività sportive. Mentre altri fattori di rischio come il
fumo, l'ipertensione, il diabete e dovrebbero essere controllati in
modo assoluto ed è giustificato l’impiego dell'aspirina in
pazienti asintomatici: l'obiettivo più importante della terapia è
quello di ridurre i livelli di LDL-C, per quanto possibile.
58
Case study showing before (A) and 4 years after starting weekly lipoprotein apheresis (B)
in a homozygous familial hypercholesterolaemia patient carrying a non-sense mutation in
the ARH gene.
59
Suggested algorithm for management of homozygous familial hypercholesterolaemia.
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014
60
61
Pre LOMITAPIDE
(dal 27/02/13 al 23/10/13)
LOMITAPIDE 2,5 mg/die (dal
24/10/13 al 14/01/14)
LOMITAPIDE 5 mg/die (dal
22/01/14 al 02/04/14)
LOMITAPIDE 10 mg/die (dal
09/04/14 al 23/07/14)
media LDL PRE (mg/dL)
275
312
370
341
media LDL POST (mg/dL)
111
141
145
128
media DELTA LDL (% rimozione)
60
55
61
63
media HDL PRE (mg/dL)
31
41
44
40
media HDL POST (mg/dL)
21
32
32
28
media DELTA HDL (% rimozione)
32
24
29
30
media COL TOTALE PRE (mg/dL)
323
369
433
402
media COL TOTALE POST (mg/dL)
140
181
187
169
media DELTA COL TOTALE (% rimozione)
57
51
57
58
media TRIG PRE (mg/dL)
86
80
96
106
media TRIG POST (mg/dL)
37
43
54
66
media DELTA TRIG (% rimozione)
56
46
43
40
500
450
400
370
341
350
300
312
275
250
200
150
141
145
55
61
111
100
60
128
63
50
0
Pre LOMITAPIDE
LOMITAPIDE 2,5 mg/die LOMITAPIDE 5 mg/die LOMITAPIDE 10 mg/die
(dal 27/02/13 al 23/10/13) (dal 24/10/13 al 14/01/14) (dal 22/01/14 al 02/04/14) (dal 09/04/14 al 23/07/14)
media LDL PRE (mg/dL)
media LDL POST (mg/dL)
media DELTA LDL (% rimozione)
62
500
433
450
402
369
400
350
323
300
250
181
200
187
169
140
150
100
50
0
Pre LOMITAPIDE
LOMITAPIDE 2,5 mg/die LOMITAPIDE 5 mg/die LOMITAPIDE 10 mg/die
(dal 27/02/13 al 23/10/13) (dal 24/10/13 al 14/01/14) (dal 22/01/14 al 02/04/14) (dal 09/04/14 al 23/07/14)
media COL TOTALE PRE (mg/dL)
63
media COL TOTALE POST (mg/dL)
64
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE IN DISCUSSIONE
1. TRAPIANTO DI FEGATO
65
DIAGNOSI
Dopo 2 aa di LDL aferesi
A 6 mesi dal trapianto
66
TRAPIANTO DI FEGATO?
67
Case 1: 13 anni, F
follow-up 10 mesi
Case 2: 14 anni, M
follow-up 8 mesi
Case 3: 9 anni, M
follow-up a 11 mesi
68
TRAPIANTO DI FEGATO ?
2 case report (no informazioni sul follow-up a lungo termine)
+ 1 deceduto nell’immediato post trapianto
69
Case 1:
Case 2:
70
Case 3: severa stenosi sottoaortica. Deceduto nell’immediato
post trapianto per arresto cardiaco
71
Novel lipid-regulating drug targets.
72
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE IN DISCUSSIONE
2. LOMITAPIDE
Inibitore orale dell’MTP (microsomal transfer protein)
Concluso studio di fase III, in pazienti con HoFH
4 centri italiani (Palermo - Roma – Milano – Ferrara)
Solo pazienti adulti
73
La proteina microsomiale che trasferisce i trigliceridi (MTP), si
trova nel reticolo endoplasmico degli epatociti ed enterociti ed è
necessaria per la formazione delle lipoproteine che contengono
l’apoB nel fegato e nell’intestino.
La lomitapide è una piccola molecola sintetica somministrabile
per via orale in grado di inibire la MTP, riducendo quindi la
sintesi dei chilomicroni e delle VLDL e di conseguenza i livelli
plasmatici di LDL-C.
74
Microsomal Triglyceride Transfer Protein
(MTP)
75

MTP is a heterodimer complex expressed in the liver and small
intestines.

MTP is an intracellular lipid-transfer protein found in the lumen
of the endoplasmic reticulum (ER), where it binds and shuttles
individual lipid molecules.

Normal concentrations and function of MTP are necessary for
the proper assembly and secretion of apoB-containing
lipoproteins in the liver and intestines.

In view of the role of MTP in lipoprotein synthesis, MTP
inhibition has been studied as a possible treatment for
hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and mixed lipid
disorders.
Role of MTP in the Assembly of apo B- containing Lipoproteins
76
MTP facilitates the transfer of triglycerides from their site of synthesis in the membrane
of the ER to apolipoprotein B (apo B) during the assembly of VLDL
MTP Inhibition Predicted to Reduce Production of
Both Chylomicrons and VLDL
Intestinal Cell
Chylomicron
MTP
Diet Source
triglyceride
cholestero
l
apo B-48
Liver Cell
MTP
Liver Source
triglyceride
cholesterol
apo B-100
77
VLDL
La lomitapide è metabolizzata principalmente dal
Citocromo P450 (CYP) 3A4 a metaboliti inattivi, e in
minor percentuale dai CYP 1A2, 2B6, 2C8 e 2C19.
Viene eliminata principalmente nelle urine e in parte
nelle feci (53-60% e 33-35%, rispettivamente), con
una emivita di circa 40 ore.
78
In uno studio multinazionale di fase III a singolo
braccio, aperto, della durata di 78 settimane, la
lomitapide (da 5 a 60 mg/die, con incrementi
successivi ogni 2-4 settimane per 26 settimane e poi
52 settimane alla massima dose) ha ridotto i livelli
plasmatici medi di LDL-C del 50% alla settimana 26 e i
livelli si sono mantenuti nel corso delle successive
settimane.
79
Phase 3 Study in Patients with HoFH: Study Design
Key Inclusion Criteria:
- Men/Women age ≥18 yrs
- DX of HoFH by: documented
functional mutation in both
LDL receptor alleles OR skin
fibroblast LDL receptor
activity <20% normal OR
TC>500 mg/dl + Trigs<300
mg/dl + both parents with
TC>250mg/dl
29
patients
5 mg
2
10 mg
4
20 mg
4
40 mg
4
60 mg
12
Efficacy Phase (26 weeks)
•
•
•
•
•
•
80
Continue Max
Tolerated Dose
52
weeks
Safety Phase
6 Week Run-in Phase to stabilize diet and background LLT
Open label, dose escalated from 5 mg to MTD during Efficacy Phase (26 weeks)
Primary Endpoint: Change in LDL-C from Baseline at Week 26
Cardiovascular outcomes were not evaluated
Safety Phase, Week 26 – Week 78, to evaluate longer-term safety at MTD
Low-fat diet (<20% energy as fat) throughout study; concomitant therapy fixed through
Week 26, with ability to changed background therapy Weeks 26-78
Data on File, Aegerion Pharmaceuticals
Phase 3 Study in Patients with HoFH: LDL-C Reduction
(Mean % Change) From Baseline to Week 78
336mg/dL 352mg/dL
81
Baseline
Week 26
Week 56
Week 78
0mg
0mg
44.6mg
38.4mg
40.2mg
40.7mg
(CA) Æ
(ITT) Æ
Treatment Emergent Gastrointestinal AEs
Most common reason for discontinuation (3 of total 6 discontinuations of
N=29)
System Organ
Class/Preferred Terms
Safety Phase
56 weeks
n
%
n
%
27
93
14
61
Diarrhea
23
79
8
35
Nausea
18
62
5
22
Abdominal Pain
8
28
1
4
Vomiting
8
28
5
22
Dyspepsia
7
24
4
17
Abdominal Discomfort
6
21
1
4
Abdominal Distension
6
21
2
9
Constipation
6
21
3
13
Gastrointestinal Disorders
82
Efficacy Phase
26 weeks
In uno studio multicentrico di 12 settimane, in
doppio cieco in pazienti con ipercolesterolemia, la
lomitapide (da 5 a 10 mg/die con incrementi ogni
4 settimane) ha causato una riduzione dei livelli
di LDL-C dal 20 al 30% in monoterapia, mentre
l’aggiunta di ezetimibe (10 mg/die) ha ridotto
ulteriormente i livelli di LDL-C fino al 46%.
83
È da notare che durante il trattamento sono state
proseguite le altre terapie ipolipidemizzanti già in
corso.
Il farmaco è stato in genere ben tollerato e gli
eventi avversi più comuni sono stati dei disturbi
gastrointestinali e un leggero accumulo di grassi
epatici che però si è stabilizzato dopo l’incremento
iniziale.
Ad oggi non sono stati segnalati casi di sospetta
tossicità epatica nei pazienti trattati con lomitapide.
84
Dato che l’accumulo di grassi a livello
epatico può variare anche di molto da
paziente a paziente, questo argomento
richiederà una attenta considerazione
e un controllo a lungo termine per poter
escludere in modo definitivo delle variazioni
specifiche che possono causare fibrosi e
cirrosi.
85
La lomitapide è stata di recente approvata
dalla FDA, e in seguito da EMA, come
adiuvante di una dieta povera in grassi e di
altre terapie ipolipidemizzanti per ridurre i
livelli di LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia
familiare omozigote.
86
Suggested algorithm for management of homozygous familial
87
Novel lipid-regulating drug targets
88
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE MEDICHE
MIPOMERSEN: INIBITORE DELLA SINTESI APOLIPOPROTEINA
B10O
INIBITORE PCSK9
89
LDL receptor pathway
Endoplasmic reticulum
Amino acids
Recycling vesicles
↓ LDL ↓ HMG-CoA
Receptor reductase
synthesis
1 LDL
Receptor
synthesis
2Golgi complex
Cholester
ol
Endosome
5
LDL
Lysosome
Coated
pit
↑ ACAT
Coated
vesicle
3
Cholesteryl ester
droplet
4
Transfer of LDL receptor to cellular surface
90
Summary of Phase 3 Results
Durable LDL-C Reduction and Safety Profile
For Week 26, Intention-to-Treat (Last Observation Carried Forward) is followed by Completer Analysis in brackets [ ].
For Week 56, ITT and Completer Analysis are the same.
*N=22, **N=21
91
Management
– Current management of HoFH focuses on a combination
oflifestyle, statin treatment (with or without ezetimibe) and
lipoprotein apheresis if available.
– Lipid-lowering therapy should be started as early as
possible.
– Lipoprotein apheresis should be considered in all patients
with HoFH,and started as soon as possible, ideally by age 5
and not later than 8 years.
– Lomitapide and mipomersen should be considered as
adjunctive treatments to further lower plasma LDL-C levels in
patients with HoFH.
92
Other issues
– Contraception and pregnancy are key issues in female patients
and should be appropriately discussed. Hormonal contraception is
generally contraindicated in HoFH, and other contraceptive
methods are strongly preferred. Women wishing to become
pregnant should be counselled and undergo detailed CV
assessment. Where pregnancy is not contraindicated, women
should remain on LDL apheresis.
– Psychological support should be integrated into routine care.
Patient and family support groups clearly have a role.
– Surgery may be considered to remove large cutaneous or
tuberous xanthomas for either functional or cosmetic reasons.
93
Le strategie terapeutiche nel paziente con
ipercolesterolemia familiare omozigote:
La terapia aferetica
94
Aferesi terapeutica
Il termine Aferesi deriva dal greco Aphairesis che letteralmente indica
«il prendere da …» «separare …»
In campo medico per Aferesi Terapeutica o, meglio, di Emaferesi
Terapeutica si intende un insieme di tecniche extracorporee volte alla
separazione ed alla rimozione di elementi patogeni dal sangue:
Cellule leucoaferesi, eritrocitoaferesi
Plasma plasmaferesi
Specifiche sostanze LDL aferesi (aferesi selettive)
Si differenzia dalla Dialisi per le dimensioni delle sostanze target, che
nell’Aferesi hanno un peso molecolare più elevato.
Noiri E, Hanafusa N, The coincise manual of apheresis therapy, 2014
95
Principi fisici dell’aferesi terapeutica (I)
Centrifugazione
Separazione degli elementi cellulari e del plasma per loro
sedimentazione differenziale in un campo gravitazionale
1 sangue intero
2 plasma
3 leucociti
4 eritrociti
96
Principi fisici dell’aferesi terapeutica (II)
Filtrazione
Separazione del plasma e delle proteine plasmatiche dagli elementi
cellulari del sangue per mezzo di membrane microporose
semipermeabili
97
Principi fisici dell’aferesi terapeutica (III)
Adsorbimento
Rimozione selettiva di sostanze per mezzo di specifici sistemi
adsorbenti (bioreattori), che possono utilizzare principi di tipo
immunologico, chimico-fisico o biologico
98
Tecniche di aferesi terapeutica (I)
Ad uno step, basate su un solo principio fisico:
- Plasmaferesi terapeutica, Plasma-Exchange (PEX)
- Eritrocitoaferesi terapeutica, Eritro-Exchange (EEX)
- Leucoaferesi
- Emoadsorbimento
A più step, basate sulla ripetizione o combinazione di uno o più
principi:
- Filtrazione a cascata (Reoaferesi)
- Metodiche di plasma-adsorbimento (LDL aferesi)
99
Tecniche di aferesi terapeutica (II)
Non Selettive
- Plasmaferesi terapeutica, Plasma-Exchange (PEX)
- Eritrocitoaferesi terapeutica, Eritro-Exchange (EEX)
- Leucoaferesi
Semi Selettive
- Filtrazione a cascata (Reoaferesi)
Selettive
- Metodiche di emo- o di plasma-adsorbimento (LDL aferesi)
100
Cosa si utilizza per eseguire un’aferesi
terapeutica?
Separatori cellulari
101
Monitor
Circuiti (I)
Cortese concessione di Baldini R, B. Braun Avitum Italy
102
Circuiti (II)
103
Circuiti (III)
104
Circuiti (IV)
ACD
Pressione
colonna
P2
Pressione
d’entrata
P1
pompa
sangue
Pressione
d’uscita
P3
pompa
ACD
colonna
Cortese concessione di Sielewicz C, Fresenius medical Care Italy
105
Aspetti operativi dell’aferesi terapeutica
• Indicazioni al trattamento aferetico (LG ASFA)
• Scelta della tecnica di aferesi (sostanza target, caratteristiche del
paziente, volume del circuito extracorporeo, competenze del
personale dell’unità di aferesi)
• Definizione del protocollo di trattamento (volume ematico e/o
plasmatico da trattare, eventuali liquidi di sostituzione,
anticoagulante)
• Valutazione e reperimento degli accessi vascolari
• Valutazione dei risultati ottenuti ed eventuale modificazione del
programma aferetico
106
Terapia aferetica nell’ipercolesterolemia
familiare omozigote: rationale
Ridurre il valore di colesterolo LDL
(LDL-c) in una patologia che
mostra una risposta
insoddisfacente alle terapie
farmacologiche, anche ricorrendo
alle combinazioni più potenti.
Stefanutti C, Nutr Metab Cardiovasc Dis., 2010
107
familiare omozigote: cenni storici
108
LDL aferesi
Con LDL aferesi si intende un insieme di tecniche di aferesi che
consentono la rimozione selettiva e specifica delle lipoproteine
contenenti la apolipoproteina B100 (LDL, VLDL, IDL e la Lp(a).
LDL aferesi con destransolfato su cellulosa (DSC) legame elettrostatico
Heparin Extracorporeal LDL Precipitation (HELP) fisico-chimico
LDL aferesi per immunoadsorbimento (IMA)anticorpi anti-LDL
Direct Adsorption of Lipids (DALI) legame elettrostatico
2a Consensus Conference Italiana sulla LDL-aferesi, Roma 2009
109
LDL aferesi con destransolfato su cellulosa
(DSC)
110
Heparin Extracorporeal LDL Precipitation (HELP)
111
LDL aferesi per immunoadsorbimento (IMA)
112
LDL aferesi con sistema DALI (I)
113
LDL aferesi con sistema DALI (II)
Attualmente il sistema DALI esiste in cinque diverse configurazioni a
seconda delle richieste dei singoli pazienti:
♦ DALI 500, con una colonna adsorbente 500
♦ DALI 750, con una colonna adsorbente 750
♦ DALI 1000, con due colonne adsorbenti 500
♦ DALI 1250, con una colonna adsorbente 500 e una da 750
Le colonne 500 e 750 sequestrano un volume extracorporeo di sangue
di circa 220 e 330 ml rispettivamente. A seconda della dimensione
dell'adsorbente, le percentuali di riduzione del colesterolo LDL che si
possono ottenere sono tra 64 % e 76 %. Il colesterolo HDL non è
significativamente influenzato. Il trattamento dura circa due ore.
114
Filtrazione a cascata (FC)
È semi-selettiva. Prevede l’uso di due filtri a fibre cave con pori di
diverso diametro. Questo permette l’eliminazione finale dei
costituenti plasmatici di peso e diametro molecolare maggiore, quali
le lipoproteine contenenti apoB100. Determina tuttavia anche una
significativa rimozione delle HDL.
115
Plasma Exchange (PEX)
Non è né specifica, né selettiva. La PEX
rimuove sia le lipoproteine aterogene
che gli altri costituenti proteici essenziali
del plasma, albumina, immunoglobuline
e fattori della coagulazione. Richiede
l’infusione di liquidi di sostituzione per
rimpiazzare il plasma eliminato.
Può essere l’unica opzione in caso di
bambini di basso peso che non possono
sopportare i volumi extracorporei
richiesti dalle metodiche selettive
116
Tecniche aferetiche a confronto
Riduzioni medie percentuali dei livelli plasmatici del colesterolo LDL
(LDLC), HDL (HDLC), delle Apo B e AI, della Lp(a) e del fibrinogeno (F),
ottenibili con le diverse tecniche di aferesi lipidica.
PE plasma-exchange, FC filtrazione a cascata
117
Protocolli di trattamento
Intervallo di trattamento: ogni 7-15 giorni (i livelli di colesterolo totale
e colesterolo LDL tornano a valori prossimi a quelli pre-aferesi dopo
circa 10-13 giorni)
L’intervallo ed i volumi di trattamento vanno definiti caso per caso al
fine di raggiungere una concentrazione interaferetica di LDL-c che
risponda agli standard internazionali di riferimento (< 70 mg/dL) o
comunque, di ottenere la massima riduzione possibile, senza
incorrere in eventi avversi
La rivalutazione del volume e dell’intervallo tra le sedute va fatto
dopo almeno 6-8 mesi di trattamento; oltre questo lasso di tempo è
infatti improbabile osservare un ulteriore miglioramento dei
parametri
118
familiare omozigote: meccanismi d’azione
• Rimozione delle lipoproteine aterogeniche con abbassamento dei
valori di colesterolo LDL (LDL-c)
• Riduzione fattori circolanti di permeabilità vascolare
• Effetti antiflogistici con riduzione delle LDL ossidate, P-selectina,
PCR, ICAM-1
• Riduzione dei livelli di Lp(a)
• Miglioramento della funzione endoteliale e della vasodilatazione per
aumento della produzione NO, bradichinina e altri fattori endoteliali
• Miglioramento degli aspetti emoreologici per riduzione del
fibrinogeno e aumento dell’elasticità eritrocitaria
Stefanutti C and Julius U, Atherosclerosis Supplements, 2013
119
familiare omozigote: efficacia clinica
• Regressione di xantomi e xantelasmi (dopo 1,5 – 5 anni di
trattamento)
• Incidenza di eventi coronarici significativamente più bassa nei
pazienti trattati con LDL aferesi associata a terapia farmacologica
rispetto ai soli farmaci
• Miglioramento della perfusione miocardica nei pazienti trattati con
LDL-aferesi, ma non in quelli trattati solo con i farmaci
• Riduzione dello spessore intima-media della carotide nei pazienti
trattati con LDL-aferesi ma non in quelli trattati solo con i farmaci
• Arresto della progressione o regressione delle lesioni
aterosclerotiche
• Riduzione della ristenosi post-PTCA
Stefanutti C and Julius U, Atherosclerosis Supplements, 2013
120
familiare omozigote: linee guida (I)
FDA patient treatment criteria
The goal is to reduce time-averaged total
cholesterol >50% and LDL >60% from baseline
TPE may be the only option in small children
It has been recommended that apheresis begin
by age 6 or 7 to prevent aortic stenosis that can
occur in homozygous FH.
Schwartz et al, Journal of Clinical Apheresis, 2013
121
familiare omozigote: linee guida (II)
LDL aferesi indicata nell’Ipercolesterolemia Familiare omozigote o con
doppia eterozigosi, in combinazione con la massima dose tollerata
delle statine più potenti, eventualmente associate ad ezetimibe.
Al fine di prevenire le gravi malformazioni della valvola aortica e le
lesioni coronariche si suggerisce l’inizio del trattamento intorno ai 6-7
anni di vita.
Nell’indicazione sono compresi, oltre agli FH1, i pazienti con le forme
più gravi di FDB (FH2), quelli con eccesso di funzione di PCSK9 (FH3) e
quelli con Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH).
LDL aferesi indicata nell’Ipercolesterolemia Familiare eterozigote
refrattaria o intollerante ai trattamenti farmacologici.
122
Eventi avversi della LDL aferesi (I)
Italian Multicenter Study on Low-Density Lipoprotein Apheresis (IMS-LDLa)
101 pazienti trattati con LDLa settimanale o bisettimanale nell’anno 2009
86 eventi in circa 3500 sedute di aferesi complessive (= incidenza 2,5% anno)
(per 2/3 eventi minori che non hanno richiesto la sospensione dell’aferesi)
Stefanutti C et al., Ther Apher Dial, 2013
123
Eventi avversi della LDL aferesi (II)
Anemizzazione (integrare vitamina B12, ferro, folina)
Reazione anafilattoidi per concomitante terapia con ACE inibitori
124
familiare omozigote presso l’HPG23 (I)
USC Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
9 Ambulatorio di Emostasi e Trombosi
9 Ambulatorio di Medicina Trasfusionale
9 Produzione e distribuzione Sangue
9 Laboratorio di Emostasi e Trombosi di II livello
9 Laboratorio di Ricerca in Emostasi e Trombosi
125
familiare omozigote presso l’HPG23 (I)
USC Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
9 Ambulatorio di Emostasi e Trombosi
9 Ambulatorio di Medicina Trasfusionale
9 Produzione e distribuzione Sangue
9 Laboratorio di Emostasi e Trombosi di II livello
9 Laboratorio di Ricerca in Emostasi e Trombosi
Nell’ambito del Sistema Sanitario Nazionale, l’aferesi terapeutica
rientra tra le attività di medicina trasfusionale, ricadendo
pertanto sotto la diretta gestione e responsabilità dei servizi
trasfusionali (Legge 219 del 21/10/2005)
126
familiare omozigote presso l’HPG23 (II)
Numero di pazienti e numero di procedure svolte nel 2012
LDL aferesi
anno 2012
LOMBARDIA
(N)
HPG23 (N)
HPG23
(% totale
regionale)
Pazienti
13
4
31 %
Procedure
601
113
19%
Dati raccolti col questionario conoscitivo sviluppato nell’ambito del
“Progetto Regionale Costituzione di una rete lombarda per lo studio ed
il trattamento dei pazienti sottoposti a procedure aferetiche” Decreto
DG Sanità 9269 del 18/10/2012
127
familiare omozigote presso l’HPG23 (III)
Pazienti attualmente in trattamento
FH1
DALI 1000
omozigote
2ww
Rosuvastatina
Ezetimibe
55
F
DALI 1000
FH1
omozigote
2ww
Simvastatina
Ezetimibe
Omega3
68
F
FH1
doppio
eterozigot
e
Atorvastatina
Ezetimibe
Omega3
Lomitapide
93
ETÀ
SES
SO
#1
69
M
#2
#3
128
Altre terapie
LDL post
aferesi
(mg/dL)
PAT
#
73
16
GENETIC
A
LDL
aferesi
DALI 750
1ww
familiare omozigote presso l’HPG23 (IV)
Efficacia LDL aferesi HPG23 vs altri Centri Italiani
Italian Multicenter Study on Low-Density Lipoprotein Apheresis (IMS-LDLa)
101 pazienti trattati con LDLa settimanale o bisettimanale nell’anno 2009
129
L'IMPORTANZA DI AFFRONTARE
CORRETTAMENTE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
130

Un nuovo concetto nella terapia dell’ipercolesterolemia

I nuovi farmaci
Evoluzione nella gestione
dell’ipercolesterolemia
1970s
Framingham
MRFIT
LRC-CPPT
Coronary Drug
Project
Helsinki Heart
CLAS (angio)
131
NCEP
ATP I
Guidelines
1988
NCEP
ATP II
Guidelines
1993
Angiographic
Trials (FATS,
POSCH, SCOR,
STARS, Ornish,
MARS)
Meta-Analyses
(Holme, Rossouw)
NCEP
ATP III
Guidelines
2001
4S, WOSCOPS,
CARE, LIPID,
AFCAPS/TexCAPS,
VAHIT, others
UPDATE
2004
HPS, PROVE-IT,
TNT…
LINEE GUIDA NCEP-ATP III
Linee Guida del National Cholesterol
Education Program – Adult Treatment Panel
III (2001)
JAMA 2001;285:2486-2497
132
Ridurre il Colesterolo LDL per
ridurre gli eventi cardiovascolari
Target di LDL-C diversi per livelli di rischio
coronarico diversi
133
MRFIT: Livelli di Colesterolo e Rischio di Mortalità
per Malattia Coronarica (CAD)
18
CAD presente
Tasso mortalità per CAD
a 6 anni (per 1000)
16
≥ 2 FR per CAD
14
12
10
8
6
4
2
0
140
160
180
200
220
240
260
280
300
Colesterolemia totale (mg/dL)
134
Arch. Intern. Med. 1992;152:56
ATP III
Categorie di Rischio, LDL-C Goals
Categoria di rischio
LDL-C Target (mg/dL)
CVD e CVD risk equivalents
(rischio a 10 anni >20%)
<100
≥ 2 fattori di rischio
(rischio a 10 anni ≤ 20%)
<130
0–1 Fattori di rischio*
<160
CVD = malattia coronarica presente
* Quasi tutti i pazienti con 0–1 fattori di rischio hanno un rischio CAD a 10 anni < 10%.
135
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.
PROVE IT–TIMI 22
(2 anni)
1
Pravastatina
40 mg
Atorvastatina
80 mg
Log
Rischio
Coronarico
16% Riduzione in CVD
0
60
136
100
LDL-C (mg/dL)
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
Raccomandazioni ATP III in pazienti a
rischio cardiovascolare elevato
Farmaci ipoCT
ed ipo LDL-C
Opzioni
terapeutiche
No terapia
ipoCT
richiesta
137
LDL-C
≥130
-C
LDL
100–129
Dieta-stile vita
Fibrati/
acido nicotinico
Statine
-C
LDL
<100
LDL-C Target
LDL-C Goals for High-Risk Patients
ESC/EAS
2011 -2012
2006 AHA/ACC guidelines
for patients with CHD2,b
<100 mg/dL:
Patients with High CHD risk
equivalents (10-year risk
>20%)1
<100 mg/dL:
Goal for all
patients with CHD2,a
<70 mg/dL:
Therapeutic goal for very
high-risk patients1,a
<100 mg/dL
<70 mg/dL
<70 mg/dL:
A reasonable
goal for all patients
with CHD2,a
• If it is not possible to attain LDL-C <70 mg/dL
because of a high baseline LDL-C, it generally is
possible to achieve LDL-C reductions of >50%
with more intensive LDL-C–lowering therapy,
including drug combinations2
aFactors
that place a patient at very high risk are established CVD plus: multiple major risk factors (especially diabetes); severe and poorly controlled risk factors
(eg, cigarette smoking); metabolic syndrome (TG ≥200 mg/dL + non–HDL-C ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL); and ACS.1
bAnd other forms of atherosclerotic disease.2
ATP = Adult Treatment Panel; AHA = American Heart Association; ACC = American College of Cardiology; CVD = coronary vascular disease;
TG = triglycerides; ACS = acute coronary syndrome.
1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239; 2. Smith SC Jr et al. Circulation. 2006;113:2363–2372.
138
On-Treatment LDL-C is Closely Related to
CHD Events in Statin Trials
30
4S - Placebo
25
Rx - Statin therapy
PRA – pravastatin
ATV - atorvastatin
Secondary Prevention
4S - Rx
20
15
10
LIPID - Placebo
CARE - Placebo
LIPID - Rx
CARE - Rx
Primary Prevention
HPS - Placebo
TNT – ATV10
HPS - Rx
PROVE-IT - PRA
WOSCOPS – Placebo
TNT – ATV80
AFCAPS - Placebo
PROVE-IT – ATV
5
6
AFCAPS - Rx
WOSCOPS - Rx
ASCOT - Placebo
ASCOT - Rx
0
40
(1.0)
139
60
(1.6)
80
(2.1)
100
120
140
(2.6)
(3.1)
(3.6)
LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
160
(4.1)
180
(4.7)
200
(5.2)
Implicazioni dei recenti trials clinici
sulle linee Guida ATP III
Pazienti con diabete
HPS supporta CAD rischio equivalente di ATP III
Statine danno ottimi risultati (HPS, CARDS)
Pazienti anziani
Beneficio della riduzione di LDL-C
(HPS, PROSPER, ASCOT-LLA ± ALLHAT-LLT)
Sindromi coronariche acute
Considerare target LDL-C <70 mg/dL (PROVE IT)
140
JUPITER - Primary Endpoint
Placebo
0.06
Hazard Ratio 0.56
(95% CI 0.46-0.69)
P<0.00001
0.04
Rosuvastatin 20 mg
NNT for 2y = 95
5y* = 25
0.00
0.02
Cumulative Incidence
0.08
Time to first occurrence of a CV death, non-fatal stroke, NFMI, unstable angina or arterial
revascularization
0
1
2
141
4
Follow-up (years)
Number at Risk
Rosuvastatin
Placebo
3
8,901
8,901
8,631
8,621
8,412
8,353
6,540
6,508
3,893
3,872
1,958
1,963
1,353
1,333
983
955
544
534
157
174
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Effetto delle statine

Statin treatment
– reductions in inflammatory-cell content and collagenase levels
– augmented collagen accumulation in atheromata

Lipid lowering increase the fibrous nature of plaques — a
change that should confer resistance to rupture
– Imaging studies suggest that plaques have a more fibrous character in
patients receiving treatment with statins than in those not receiving
such treatment
142
Ridurre i lipidi riduce gli eventi coronarici (e stabilizza
la placca)?
N Engl J Med 2013;368:2004-13
143
• Seventeen studies (2,171 patients).
• Statin therapy significantly decreased PV (−5.3 mm3; 95% CI: –
3.3 mm3 to −7.2 mm3; P < 0.001), without heterogeneity.
• Only subgroups employing a high dose and long duration
demonstrated a significant reduction in PV (p < 0.001).
• A significant decrease in PV was noted if achieved LDL-C levels
were <100 mg/dL (p < 0.001).
144
Relative risk reductions with statin therapy
Reductions are greater for patients at low levels of absolute
vascular risk than for those at higher levels
145
Lancet 2012; 380: 581–90.
Relative risk reductions with statin therapy are not related to
baseline levels of LDL cholesterol
146
Lancet 2012; 380: 581–90.
Estimated numbers of major vascular events avoided according
to estimated 5-year level of risk and the magnitude of LDL
reduction achieved with statin therapy
Lancet 2012; 380: 581–90
147
148
149
EVIDENCE SUPPORTING THE USE OF STATINS FOR THE PREVENTION OF
ASCVD IN INDIVIDUALS WITHOUT NYHA CLASS II-IV HEART FAILURE AND
WHO WERE NOT RECEIVING HEMODIALYSIS

Moderate-intensity therapy (lowering LDL–C by approximately
30% to <50%), or high-intensity statin therapy (lowering LDL–C by
approximately ≥50%), is a critical factor in reducing ASCVD events

Statin reduces ASCVD events across the spectrum of baseline LDL–
C levels >70 mg/dL

The relative reduction in ASCVD risk is consistent for primary and
secondary prevention

The absolute reduction in ASCVD events is proportional to baseline
absolute ASCVD risk
Statin therapy is recommended for individuals at increased ASCVD
risk who are most likely to experience a net benefit in terms of the
potential for ASCVD risk reduction and the potential for adverse
effects.
150
Cosa c’è di nuovo nelle Linee Guida?
Elementi critici degli attuali approcci al rischio CVD
151

Pochi Trials con altri farmaci (fibrati, acidonicotinico, ezetimibe, omega 3)

Non è dimostrato un effetto aggiuntivo a quello
ottenuto con statine

C’è insufficiente evidenza per la prevenzione
cardiovascolare con questi farmaci
152

Il concetto “TREAT TO TARGET”

I trials clinici non indicano quale deve essere il target (i dati
derivano sono da analisi post-hoc).

Non è chiaro il beneficio addizionale che si ottiene
raggiungendo un target rispetto ad un altro.

Non viene preso in considerazione il rischio di eventi aversi
quando per raggiungere un dato target devono essere
aggiunti altri farmaci (oltre alla statina).

Il concetto “LOWEST IS BEST” espone il paziente al rischio di
eventi avversi da terapie multiple e solo i futuri trials clinici
potranno valutare il possibile effetto protettivo dei nuovi
farmaci.
153
154

Trattare il livello di rischio e non il colesterolo

Al momento attuale i pazienti in dialisi e con insufficienza
cardiaca (NHYA Class III and IV) non sembrano beneficiare
della terapia con statine per la prevenzione del rischio CVD

Essenziale l’identificazione dei soggetti con la maggiore
probabilità di ottenere un beneficio dal trattamento
155
2013 American College of Cardiology–American Heart
Association Guidelines for Use of Statin Therapy in Patients at
Increased Cardiovascular Risk
156
Circulation 2013 November 12
Initiating Statin Therapy in Individuals With Clinical ASCVD
157
Stone
N J et al. Circulation. 2014;129:S1-S45
158
Circulation 2013 November 12
159
Il FUTURO

I NUOVI FARMACI:
– EZETIMIBE
– LOPITAMIDE
– MIPOMERSEN
– INIBITORI DI PCSK9
160
Antisense Technology as a New Approach
for Drug Discovery
161
Inhibition of Apo B-100 production
Apo B
antisense
(Mipomersen)
Cholesterol
VLDL
Apo B
VLDL
Triglyceride

Apo B-100 is an important structural
and functional component of
lipoproteins

Blocking Apo B-100 production blocks
VLDL, LDL and Lp(a) production
IDL
LDL1
162
LDL2
LDL3
Lp(a)
Inhibition of Apo B-100 production
Apo B antisense
(Mipomersen)
Cholesterol
VLDL
Apo B
163
Triglyceride

Apo B-100 is an important structural
and functional component of
lipoproteins

Blocking Apo B-100 production blocks
VLDL, LDL and Lp(a) production
Mipomersen
Clinical Application
FDA Approval Date: January 2013
Indication:
– Approved as adjunct to lipid lowering medication and diet
to reduce LDL cholesterol, apolipoprotein B, total
cholesterol, and non-HDL cholesterol in patients with
homozygous familial hypercholesterolemia.
Place in therapy:
– Once weekly lipid lowering therapy for a very rare and
difficult to treat genetic disease
164
Mipomersen
Clinical Application
Contraindications:
– Moderate to severe hepatic impairment
– Active liver disease, including unexplained persistent
elevations in transaminases
Warnings (and Black Box warnings)
– BBW: Risk of hepatotoxicity
– Injection site reactions can occur
– Flu like symptoms can occur
Precautions
– It should not be used as an adjunct to LDL apheresis
165
Mipomersen
Drug Facts
Pharmacology:
– It is an oligonucleotide inhibitor of apolipoprotein B-100
synthesis.
– Blocks production of Apo B-100 by binding to the mRNA
responsible for the synthesis of the Apo B-100 protein –
the primary building block of all atherogenic lipoproteins.
– Blocking production of Apo B-100 leads to decreased
production of LDL.
166
Mipomersen
Pharmacokinetics:
– A – 54-78% bioavailable
– D – ≥90% protein bound
– M – metabolized by endonucleases to
smaller fragments which are further
metabolized by exonucleases;
No CYP involvement
– E – elimination half-life ~ 1-2 months
167
Kynamro® (Mipomersen)
Adverse Effects
Common Adverse Effects (Kynamro)[placebo]
•
•
•
•
Injection site reactions (84%) [33%]
Flu like symptoms (29.9%) [16.3%]
Nausea (14%) [8%]
Headache (12%) [9%]
Serious Adverse Effects
– Increase in ALT (10%) [1%]
– Increase in AST (6%) [2%]
– Increase in hepatic fat (7%) [2%]
168
Mipomersen
Literature Review
Results – Mean % change from baseline:
Mipomersen
LDL
-24.7%
Apo B
-26.8%
TC
-21.2%
Non-HDL C
-24.5%
169
Placebo
-3.3%
-2.5%
-2.0%
-2.9%
Raal FJ, et al. Lancet 2010;375:998-1006
170
171
172
173
174
175
176
Conclusioni

La terapia con statine associata all’adeguato controllo di PA e
degli altri fattori di rischio CVD rimane ancora il farmaco
fondamentale nel paziente ad alto rischio

Entro i prossimi 5 anni, i trials clinici in corso ci diranno se
altri farmaci ipolipemizzanti, da soli o associati alle statine
sono in grado di ridurre il rischio CVD nei pazienti a rischio
177