Scaroni interferenti endocrini e patologie ipofisarie

INTERFERENTI ENDOCRINI
Padova, 22 Marzo 2014
PATOLOGIA IPOFISARIA
Carla Scaroni
UOC Endocrinologia
Prof M Boscaro
Azienda Ospedaliera-Università di Padova
[email protected]
Epidemiologia degli adenomi ipofisari
La prevalenza oggi è stimata in 1 caso ogni 1064 persone (>3,5-5 v di quanto
riportato finora)
- 67% donne
- età media alla diagnosi: 40 anni
ACTH = 10%
Non Secernenti = 10%
Prolattina = 60%
GH = 20%
Daly, JCEM 2006
>99% pituitary adenomas
ECTOPIC GH/GHRH SECRETION
Bronchial carcinoid
70% macroadenomas
25% cosecreting PRL
Pancreatic islet-cell tumor
Small-cell lung cancer
Adrenal adenoma
Medullary thyroid carcinoma
Pheochromocytoma
Lymphoma
MacCune-Albright syndrome
(Pituitary hyperplasia)
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Prognatismo del mascellare
• diastasi degli incisivi
• Prominenza delle arcate
sopraorbitarie e degli zigomi
• Allargamento radice del naso
• Aumento di spessore di carpo e
tarso
• Ingrossamento delle dita delle
mani
• Alterazioni della cute
• Ipertrofia tessuti molli
• Visceromegalia
Complicanze
Cardiovascolari
-Cardiomiopatia
Respiratorie
- Valvulopatie
- Ipertensione arteriosa
-Aterosclerosi
- Ostruzione delle alte vie
respiratorie
- OSAS
- Disfunzione ventilatoria
-Aneurismi cerebrali
Metaboliche
- Alterato
metabolismoglucidico
- Dislipidemia
Neoplastiche
- Adenoma e carcinoma del
colon retto
- Carcinoma papillare della
tiroide
- Adenoma surrenalico
- Neoplasie delle vie urinarie
Prevalence of acromegaly:
15-125 cases x 106 of
inhabitants
Prevalence:
55 cases x 106 inhabitants
Incidence:
3.4 cases x 106 inhabitants / ye
GENI COINVOLTI NELLA PATOGENESI DEI SOMATOTROPINOMI
40%
GNAS
1
≈ 60%
?
regolatori
CANDIDATI
GENI COINVOLTI
NELLA VIA DEL
cAMP
RECETTORI
ACCOPPIATI A
PROTEINA G
effettori
GIPR
Eolian Islands
Messina city
Taormina
Province of Messina
General population: 654,601 individuals
• Acromegalic patients: 60 cases
• Prevalence of acromegaly: 97 cases x 106 inhabitans
Sicily
• Male/Female = 1:1
• Macroadenomas: 70%
Area D
Area C
Area B
Messina
city
oil refinery
steel plant
thermoelectric power station
Area A
lead recovery plant
210 cpm
115 cpm
84 cpm
26 cpm
NON METHANIC HYDROCARBONS
N.V.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
benzene
toluene
1-3-butadiene
trans-2-pentene
1-2-3-tribenzene
cis-2-butadiene
trans-2-butene
2-methyl-1-pentene
acetylene
alpha-pinene
beta-pinene
cyclohexane
ethane
isobutene
isopentane
Isopropilbenzene
met-cyclo-pentane
m-xylene
n-decane
n-nonane
p-dietil-benzene
o-ectyltoluene
n-pentane
n-octane
Non c’è un aumento statisticamente significativo ma tendenza verso
l’aumento dei tumori ipofisari nell’area ad alta-intermedia esposizione
alla diossina nei confronti della popolazione non esposta.
NECESSARIO FOLLOW-UP piu’ prolungato
Tumore Ipofisario sporadico
vs forma familiare
Forme genetiche: FIPA
 MEN-1
 PRKRIA
 GNAS
 p27kip1
FIPAOMIM 102200
 Omogenee ed eterogenee
Non Secernenti = 13%
LH – FSH =
4%
ACTH = 4%
TSH = 1%
 giovane età alla diagnosi
Prolattina =
41%
 macro-adenomi ipofisari
GH – Prolattina =
7%
GH = 30%
A Beckers, 2014
The pathogenesis of
somatotropinomas
S Melmed, 2013
Mutazioni AIP
Cazabat et al., 2009
Prevalence of AIP mutations in a large series of sporadic Italian acromegalic patients and evaluation
of CDKN1B status in acromegalic patients with multiple endocrine neoplasia.
Occhi G1, Trivellin G, Ceccato F, De Lazzari P, Giorgi G, Demattè S, Grimaldi F, Castello R, Davì MV,
Arnaldi G, Salviati L,, Mantero F, Scaroni C.
Verona
11 + 13
Padova
64
Trento
7
Udine
21
Ancona
23
Europ J Endocrinol 2010
AIP:varianti di sequenza
•
131 casi di acromegalia sporadica
•
7 FIPA (3 eterogenee somatotropo+ prolattinoma, 4
omogenee con prolattinoma)
Sostituzione
Nucleotidica
Sostituzione
Aminoacidica
Localizzazion
e
IVS1-18C>T
-
introne 1
c.144C>T
T48T
esone 2
IVS3+111C>T
-
introne 3
c.516C>T
D172D
esone 4
c.682C>A
Q228K
esone 5
c.871G>A
V291M
esone 6
c.906G>A
V302V
esone 6
c.910C>T
R304X
esone 6
c.911G>A
R304Q
esone 6
c.920A>G
Q307R
esone 6
c.993+60G>C
-
3'UTR
IVS3+1G>A
-
introne 3
c.993+70C>T
-
3'UTR
AIP mutato nel 3%
cAMP
AIP = Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein
Cellula Normale
HSP-90
HSP-90
PDE2A
PDE2A
AIP
AHR
Citoplasma
Nucleo
AIP
AHR
Citoplasma
Nucleo
ARNT
Proliferazione Controllo del
cellulare
ciclo cellulare
Cellula Trasformata
ARNT
Controllo del ciclo
cellulare
Proliferazione Controllo del
cellulare
ciclo cellulare
Proliferazione
cellulare
Dioxins (TCDD)
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs)
Planar polychlorinated biphenyls (PCBs)
Non-canonical AhR pathway
Phase I: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
Phase II: GSTM, NQO1, UGT1A, ALDH
Questo studio suggerisce possibile ruolo per
la down-regulation di AIP e AHR nella
progressione
dei
somatotropinomi,
indipendentemente
dalle
mutazioni
germline
Increased frequency of the rs2066853 variant of aryl hydrocarbon receptor gene
(AHR)in patients with acromegaly.
Wild
type
All
subje
cts
AA
Variants
AG
G
G
P valu
e
1.Bold values indicate statistical significance.
Figure 1. mean IGF-1 ULN values are significantly
increased in patients with heterozygous or
homozygous aryl hydrocarbon receptor (AHR)
rs2066853 polymorphism in comparison with the other
ones (wild type).
aumentata prevalenza della variante di
AHR rs2066853 nei pazienti con
somatotropinomi
apparentemente
sporadici. I pazienti con polimorfismo
AHR mostrano più alti livelli di IGF-1,
più frequente invasione del seno
cavernoso e maggiori complicanze
neoplastiche
n
70
52
17
1
Macroadenomas
46
33
13
0
NS
Cavernous sinus
invasion
21
12
9
0
0·04
Prostate
3
2
1
0
NS
Thyroid
9
7
1
1
0·02
Colon
2
2
0
0
NS
Skin
1
1
0
0
NS
Bladder
2
1
0
1
0·000
1
Breast
1
1
0
0
NS
Lung
1
1
0
0
NS
Cancer
Adrenal glands
3
3
0
0 NS
Table
2. Characteristics of patients
without
Stomach
1
1 (AA) and
0 with
0 rs2066853
NS
polymorphism, in heterozygous (AG) or homozygous (GG) status,
Lymphohematopoie
2
0
2
0 0·04
concerning pituitary tumour aggressiveness and cancer’s occurrence
tic
Cannavo’,Clin Endocrinol 2014
Il trattamento di cellule ipofisarie di ratto GH3 con alchil-fenoli
aumenta l’espressione genica di GH mentre il co-trattamento con
antagonista ER la attenua, dimostrando il coinvolgimento della
via di segnale del ER
In linee cellulari di ratto E2 responsive alcuni interferenti
endocrini stimolano la crescita cellulare in modo
corrispondente all’affinità di legame per i recettori degli
estrogeni. Da cellule inoculate in femmine di ratti F344
dopo trattamento con E2 e Bisfenolo A si sono sviluppati
tumori  interferente endocrino stimola la crescita
cellulare sia in vitro che in vivo di cellule ipofisarie
responsive agli estrogeni (MtT-E-2)
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Analisi di 3 gruppi di gatti domestici (con DM indotto da acromegalia, DM
di tipo 2 e gatti di controllo) per sostanze chimiche organoalogenate:
concentrazioni significativamente più alte
nel plasma dei gatti
acromegalici rispetto agli altri 2 gruppi.
la concentrazione di queste sostanze è risultata simile a quella della
polvere domestica  il gatto può rappresentare un buon modello per
studiare l’esposizione umana alle sostanze chimiche presenti nella
polvere domestica.
PRIN 2011–2014: THE ITALIAN NETWORK
• Epidemiology of acromegaly in polluted areas
• Xenobiotics involved in pituitary tumorigenesis
• Mechanisms of action of xenobiotics
• Role of ER and AhR pathways in pituitary tumorigenesis and aggressiveness
• Relationship between AhR pathway and drug effectiveness
UOC Endocrinologia di Padova
Direttore prof M. Boscaro
INFORMAZIONI E NUMERI UTILI
IN CASO DI…
AMBULATORIO della Patologia Ipofisaria
giovedi ore 14.30 - 18
per urgenze 049 821 3009
AMBULATORIO delle ENDOCRINOPATIE
8.30 - 13
prenotazioni 049 821 3010
Consulenze via mail per i
colleghi medici:
[email protected]
Il trattamento di ipofisi di trota arcobaleno con o,p’-DDT causa una
significativa induzione di mRNA di GH e PRL, mentre l’incubazione
con l’antagonista del ER antagonizza l’effetto del DDT.
Il trattamento con tetracloro-dibenzo-diossina ha un effetto
estrogeno- simile che porta ad un aumento dei livelli di mRNA di GH
e PRL, nonostante sia stato dimostrato in precedenza avere effetti
anti-estrogenici sui tessuti estrogeno-responsivi: cross-talk tra le vie
di segnalazione AhR e ER?  Ipotesi: Quando l’estrogeno è assente
AhR attivato dalla diossina forma un complesso con ARNT e con ER e
porta all’attivazione di trascrizione e ad effetti estrogenici.
Nel ratto immaturo il trattamento con alchil-fenoli aumenta
l’espressione di mRNA GH; questa induzione è abolita dal
co-trattamento con un antagonista del recettore degli
estrogeni  L’attività di questi interferenti endocrini coinvolge
la via di segnale degli estrogeni.
Nelle cellule ipofisarie di ratto GH3 il trattamento con
alchil-fenoli induce l’espressione della Calbindina-D9K, una
proteina legante il calcio vitamina D dipendente, che è
considerata un biomarker per investigare gli effetti
estrogenici degli interferenti endocrini
C
2° or 3° surgery in 22 vs 6%
Radiotherapy in 41 vs 25%
Mutazioni di AIP  Famiglia FIPA eterogenea
R304X
1
I
?
1
II
?
2
?
3
4
1
IV
6
?
7
8
2
3
4
5
?
R304X
♂, 32aa
Acromegalia
9
10
11
8
9
?
?
?
Penetranza finale
40 %
III
5
R304X
♀, ~25aa
Prolattinoma
2
6
7
?
1
3 portatori
sani
?
E’ stata osservata un’interazione inibitoria tra la via di AhR e ER:
- Reclutamento agonista mediato da parte di AhR del Eralfa sui
promotori regolati da AhR  AhR attivo può reindirizzare il ER
dai geni target del ER a quelli dell’AhR  regolazione dei livelli
di proteina Eralfa.
- Riduzione dei livelli di proteina ERalfa dipendenti dall’attività
proteasomica di AhR.
Questo meccanismo può rappresentare a sua volta un nuovo
meccanismo di azione del recettore degli estrogeni: Eralfa può
 Immune defects have been described in AhR
knockout rats
 AhR-dependent induction of IL-22 is seen with
several distinct ligands
 Recent experiments suggest that ligands of AhR
have roles in the immune system that do not
comform to the notion of immunosuppression
Eziologia degli adenomi ipofisari
Adenomi ipofisari
95% Sporadici
5% Familiari
Geni noti
• Multiple Endocrine Neoplasia 1 (MEN-1)  Menin
• Carney Complex Syndrome (CNC)  PRKR1A
• McCune Albright Syndrome  GNAS
• Multiple Endocrine Neoplasia 4 (MEN-4)  p27kip1
• FIPA (Familial Isolated Pituitary Adenoma)  AIP+????
The pathogenesis of
somatotropinomas
E’ stato dimostrato un effetto sinergico sull’espressione
della Calbindina-D9K nelle cellule GH3 di due differenti
interferenti endocrini tramite la via di segnalazione dei
recettori degli estrogeni