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Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia del mesotelioma maligno della pleura CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna La diagnosi di MMP Case Records of the Massachusetts General Hospital - Case 33111 N Engl J Med 1947; 236: 407-412 • Commento del Patologo: “……Numerose pubblicazioni affermano che il mesotelioma della pleura non esiste, che le cellule di rivestimento della pleura non formano tumori e che i tumori insorgono da piccoli foci di cellule polmonari. Noi siamo stati per lungo tempo di questo parere: questo è forse il primo caso in cui noi pensiamo che questo tumore realmente esiste. Certamente esso rientra nella tipologia dei casi di mesotelioma della pleura che sono stati riportati fino ad oggi “ • Commento del Clinico: “…… Io non considero onesto darmi un caso con una diagnosi contro la quale voi patologi vi siete espressi per 20 anni. Non riuscirò mai a convincere il Dottor Mallory ad accettare una diagnosi di mesotelioma della pleura “ 2 Sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001) Sopravvivenza Mediana 9,8 mesi (95% CI, 9.4-10.1) Montanaro et al, Int J Cancer, 2009 3 anni <10% 5 anni 5% 3 Fattori associati con la sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia Fattori associati con più lunga sopravvivenza Sesso femminile Età più giovanile Diagnosi definita Istotipo epiteliale Anno di diagnosi dopo il 1998 Diagnosi in ospedali con unità di chirurgia toracica Residenza in alcune regioni Montanaro et al, Int J Cancer, 2009 4 Pinto et al, Am J Clin Oncol 2011 5 Pinto et al, Cancer Treatment Reviews 2013 6 Epidemiology and Public Health Panel: Pier Alberto Bertazzi (Milan), Claudio Bianchi (Monfalcone-Gorizia), Elisabetta Chellini, (Florence), Bice Fubini (Turin), Valerio Gennaro (Genoa), Marcello Imbriani (Pavia), Corrado Magnani (Novara), Angelo Mancini (Casale Monferrato), Alessandro Marinaccio (Rome), Massimo Menegozzo (Naples), Enzo Merler (Padua), Franco Merletti (Turin), Dario Mirabelli (Turin), Marina Musti (Bari), Enrico Pira (Turin), Antonio Romanelli (Reggio Emilia), Benedetto Terracini (Turin), Amerigo Zona (Rome) Pathology Panel: Valeria Ascoli (Rome), Massimo Barberis (Milan), Pier Giacomo Betta (Alessandria), Gerardo Botti (Naples), Camilla Comin (Florence), Alfonso Cristaudo (Pisa), Gabriella Fontanini (Pisa), Franco Walter Grigioni (Bologna), Bruno Murer (Mestre-Venice), Oscar Nappi (Naples), Mauro Giulio Papotti (Turin), Giulio Rossi (Modena), Andrea Tironi (Brescia), Fabrizio Zanconati (Trieste) Radiology, Nuclear Medicine and Pneumology Panel: Giuseppe Battaglia (Brescia), Mauro Benvenuti (Brescia), Alberta Cappelli (Bologna), Luciano Cardinale (Turin), Gian Angelo Casalini (Parma), Mauro Caterino (Rome), Arturo Chiti (Milan), Stefano Fanti (Bologna), Cesare Fava (Turin), Giampaolo Gavelli (Meldola), Domenico Ghio (Milan), Alessandro Giordano (Rome), Raffaele Giubbini (Brescia), Carlo Gurioli (Forli), Ezio Piccolini (Casale Monferrato), Riccardo Pierantoni (Naples), Nicola Sverzellati (Parma), Gianfranco Tassi (Brescia), Maurizio Zompatori (Bologna) Chemotherapy Panel: Andrea Ardizzoni (Parma), Fabrizio Artioli (Carpi), Fausto Barbieri (Modena), Mario Botta (Casale Monferrato), Bruno Castagneto (Novi Ligure), Giovanni Luca Ceresoli (Bergamo), Rita Chiari (Perugia), Anna Ciribelli (Rome),Vincenzo De Pangher Manzini (Monfalcone), Adolfo Favaretto (Padua), Domenico Galetta (Bari), Vittorio Gebbia (Palermo), Giovenzio Genestreti (Meldola), Vanesa Gregorc (Milan), Francesco Grossi (Genoa), Federica Grosso (Alessandria), Michele Maio (Siena), Paola Mazzanti (Ancona), Barbara Melotti (Bologna), Manlio Mencoboni (Genoa), Rita Migliorino (Rome), Silvia Novello (Turin), Carmine Pinto (Bologna), Antonio Rossi (Avellino), Giovanni Rosti (Treviso), Giorgio Scagliotti (Turin), Marcello Tiseo (Parma), Paolo Zucali (Milan) Surgery Panel: Marco Alloisio (Milan), Francesco Ardissone (Turin), Maurizio Boaron (Bologna), Pietro Bovolato (Brescia), Caterina Casadio (Novara), Giorgio Cavallesco (Ferrara), Maurizio Cortale (Trieste), Paolo Fontana (Venice), Nicola Lacava (Bologna), Giuseppe Marulli (Padua), Alberto Oliaro (Turin), Ugo Pastorino (Milan), Francesco Puma (Perugia), Giovanni Ratto (Genoa), Gaetano Rocco (Naples), Franco Stella (Bologna) Radiotherapy Panel: Enza Barbieri (Bologna), Paolo Bastiani (Florence), Giampiero Frezza (Bologna), Pietro Gabriele (Turin), Cinzia Iotti (Reggio Emilia), Renzo Mazzarotto (Bologna), Alessandra Mirri (Rome), Roberto Orecchia (Milan), Rolando Polico (Meldola), Pietro Ponticelli (Arezzo), Umberto Ricardi (Turin), Elvio Russi (Cuneo), Marta Scorsetti (Milan), Sandro Tonoli (Brescia), Lucio Trodella (Rome) Cancer Treatment Reviews, 2012 accepted 7 II Consensus Conference Italiana Raccomandazioni Percorso Diagnostico del MMP Finalità del Percorso Diagnostico • Definire un iter convalidato dei processi diagnostici – Indicazioni e sequenze di esami – Accuratezza diagnostica – Tempo alla diagnosi • Definire un’adeguata tipizzazione istopatologica – Riconoscimento esposizione /individuazione aree “a rischio” – Valutazione prognostica • Definire un’adeguata stadiazione – Valutazione prognostica – Scelta della strategia terapeutica palliativa o “curativa” nell’ambito di un trattamento multimodale 9 Fattori prognostici EORTC Score e CALGB Score EORTC score • Poor prognostic factor Poor performance status Probable/possible hist. diagnosis Male gender Sarcomatous subtype WBC count > 8.300/mm3 Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998 CALGB score • Poor prognostic factors Pleural involvement LDH > 500 IU/L Poor performance status Chest pain Significance weight loss Platelet >400.000/mmc WBC count ≥ 8.700/mm3 Hemoglobin <14,6/dl Non-epithelioid histology Age >75 anni 10 Fattori prognostici EORTC Score e CALGB Score Survival 13,9 14 10,8 12 Months 10 8 6 5,5 4 1,4 2 0 EORTC CALGB Poor group Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998 Good group 11 Sopravvivenza per istotipo dei pazienti con MMP in Italia Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001) Montanaro et al, Int J Cancer, 2009 12 Fattori prognostici FDG-PET All pts by EORTC score: p=0.048 All pts by total glycolytic volume score: p=0.0005 Novak et al, Clin Cancer Res 2010 All pts by histology: p=0.0005 Pts with nonsarcomatoid histology by total glycolytic volume score: p=0.0008 13 Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia Distribuzione per regione (1993-2004; Casi N. 8.485) Registro Nazionale Mesoteliomi, III Rapporto, 2010 Regione N. Piemonte 1.778 Liguria 1.217 Lombardia 940 Emilia Romagna 898 Veneto 777 Sicilia 493 Puglia 449 Friuli VG 377 Marche 207 Lazio 157 14 Percorsi per il MMP in Italia Differente incidenza per aree geografiche Equipe multidisciplinare per la strategia di trattamento II Livello: Fase di intervento clinico Impatto organizzativo nell’attività clinica e relativi volumi I livello: Fase di accertamento/ diagnostica 15 Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia Dati clinici • Versamenti pleurici in particolare recidivanti non imputabili ad altre cause benigne o neoplastiche • Ispessimenti /nodulazioni pleuriche evidenziate in corso di esami di imaging non imputabili a cause specifiche (benigne o neoplastiche) Dati anamnestici (esposizione ad amianto) • Popolazione a rischio espositivo professionale • Popolazione a rischio espositivo ambientale/familiare • Identificazione di “nuove” aree/settori di rischio 16 Raccomandazioni per la valutazione patologica e di laboratorio Diagnosi citologica • Diagnosi affidabile per citopatologi esperti • Preferibilmente con caratterizzazione immunocitochimica • La conferma istologica è sempre consigliabile Diagnosi istopatologica • La toracoscopia rappresenta la migliore tecnica per biopsia • Un minimo di 5 biopsie sono raccomandate, quando possibili, per campioni quali/quantitavamente adeguati • Panel di anticorpi devono essere considerati in immunoistochimica separatamente per il sottoistotipo di mesotelioma epitelioideo/misto e sarcomatoide 17 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio • Mesotelioma epitelioideo/misto: due marker positivi per mesotelioma, comprendono sempre la calretinina e due marcatori per il fenotipo carcinoma, uno dei quali è il CEA • Mesotelioma sarcomatoide: l'utilizzo di una citocheratina ad ampio spettro è raccomandato come anticorpo di prima linea, rappresentando calretinina, WT1 e D2-40 la scelta ottimale nella seconda linea • Diagnosi differenziale: con malattie pleuriche benigne da asbesto e con metastasi pleuriche di adenocarcinoma (più frequentemente del polmone o della mammella) 18 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Ordonez et al, Hum Path 2012 19 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Mesotelina Metanalisi 16 studi diagnostici compredenti 4.491 individui, di cui 1.026 pazienti con MMP • Alta specificità e bassa sensitività • Un test positivo in pazienti con sospetto mesotelioma indirizza ad ulteriori steps diagnostici • Limitato il valore nella diagnosi precoce 20 Hollevoet et al, J Clin Oncol 2012 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Osteopontina (valutazione in plasma e versamento) Lesions No. Metastasis (Mets) 43 Benign pleural lesions associated with asbestos exposure (BPLAE) 33 Malignant pleural mesothelioma (MPM) 96 Aesbests exposure (AE) 112 • Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma • Non differerenzia il mesotelioma da metastasi pleuriche di altri tumori maligni e da lesioni pleuriche benigne da esposizione ad amianto Grigoriu et al, Clin Cancer Res 2007 21 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Fibulina-3 (valutazione in plasma e versamento) • Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma • Differerenzia pazienti con versamenti da mesotelioma da pazienti con altri versamenti benigni o maligni Pass et al, N Engl J Med 2012 22 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive • Rx del torace rimane l’indagine primaria per i pazienti con sospetto MMP • Rx del torace che evidenzia delle placche pleuriche non richiede ulteriori indagini • TC multi-slide permette un’adeguata diagnostica nella maggioranza dei casi • TC multi-slide stadia correttamene il parametro T fino al 60% dei casi, con una sottostadiazione rispetto alla RM più di frequente nella valutazione dell ’ estensione locale della malattia • RM migliora la diagnosi differenziale tra patologia maligna benigna della pleura e la valutazione del coinvolgimento della parete toracica e del diaframma 23 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive • Valutazione da parte di 3 radiologi in due tempi , prima e dopo training con linee guida TC, dei radiogrammi di 22 casi di (20 mesotelioma e 2 placche pleuriche) Zhou et al, Eur J Rad 2012 24 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive Zhou et al, Eur J Rad 2012 25 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive Zhou et al, Eur J Rad 2012 26 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive Iter diagnostico sulla base della valutazione TC • Ispessimenti pleurici limitati irregolari (con o senza versamento) possono essere valutati con TC-PET • Versamenti pleurici senza alcuna anomalia visibile alla TC richiedono direttamente una toracoscopia • Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (senza versamento) richiedono biopsia US o TC guidata • Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (con versamento) richiedono biopsia US o TC guidata o in corso di toracoscopia 27 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive La FDG-PET è utile • nel differenziare lesioni benigne da quelle maligne • nella stadiazione, ed in particolare nella stadiazione dell’N (per il suo elevato valore predittivo negativo) e nell’identificazione di metastasi a distanza • nella valutazione della risposta alla terapia L’ecografia è utile • nel rilevare versamenti pleurici • nel rilevare ispessimenti e nodulazioni pleuriche 28 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive • 31 pazienti consecutivi valutati con FDG-PET Patologia FDG-PET Mesotelioma pleurico (MP) Diagnosi corretta 15/17 (88,2%) Sensitività 88,2% Specificità 92,9% Accuratezza 90,3% Malattia pleurica benigna (MPB) Diagnosi corretta 13/14 (92,9%) SUV medio MP vs MPB 6,5±3,4 vs 0,8±0,6 (p<0,001) Cut-off SUV 2,2 MP vs MPB Sensitività 94,1% Specificità 100% Valore predittivo positivo 100% Valore predittivo negativo 93,3% Yildrim et al, J Thor Oncol d 2009 29 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive • TC-FDG-PET vs TC nella stadiazione del mesotelioma pleurico Autore Pazienti N. Metastasi rilevata alla PET Discordanze N. (%) Modifica trattmento N (%) Ambrosini, 2005 15 Linfonodi mediastinici 6 (40%) Metastasi a distanza 3 (20%) 5 (33,3%) Kruger, 2007 17 Discordanze 8 (47%) PET downstaging 5 (29%) PET upstaging 3 (18%) 4 (23,3%) Ambrosini et al, J Nucl Med Rev Cent Est Eur 2005; Kruger et al, Nuklearmedizin 2007 30 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive 31 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non invasive Valutazione della risposta terapeutica • I criteri RECIST modificati tengono conto della morfologia irregolare del tumore (misurando i diametri del tumore perpendicolarmente alla parete toracica o mediastino in due siti a tre livelli diversi della TC) • L'uso di diagnosi assistita con software (CAD) dedicato può fornire misurazioni volumetriche semi-automatici del tumore • Tecniche avanzate di medicina nucleare basate sull'uso di un nuovo parametro - il volume glicolitico totale (TGV) - è molto promettente in quanto prende in considerazione sia il volume che l'attività glicolitica • La DCE-MRI potrebbe fornire informazioni biologiche complementari ed indicazioni sulle variazioni volumetriche 32 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non invasive • 2 clinical studies trials with CDDP/GEM - 72 patients (236 CT examinations) Original study evaluation RECIST modified CR PR SD PD CR 0 0 0 0 0 PR 81 0 72 5 4 SD 105 0 11 93 1 PD 50 0 1 2 47 Total 236 0 84 100 52 Byrne and Nowak, Ann Oncol, 2004 33 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive • Biopsia pleurica “a cielo coperto” con ago di Abram o di Cope non trova più indicazioni per la diagnosi quando altre tecniche sono disponibili • Biopsia pleurica US o TC guidata indicata quando le lesioni sono visibili con US o TC, ed in particolare in assenza di versamento pleurico. Permette un campionamento mirato di aree di ispessimento o di nodularità con alta resa diagnostica (70-80%) • Non esistono studi comparativi tra US e TC i vantaggi della US è l’assenza di esposizione a radiazioni e la valutazione in tempo reale, mentre quelli della TC sono la possibilità di eseguire biopsie in sedi di difficile accesso per la US quali le aree retro-costali o para-vertebrali 34 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive • La toracoscopia è la tecnica di elezione in presenza di versamento pleurico con una resa diagnostica superiore al 90%. Permette di • eseguire biopsie multiple e mirate per la diagnosi • definire l'estensione intra-pleurica; la valutazione del coinvolgimento della pleura viscerale permette di determinare l'estensione della malattia e di formulare una corretta stadiazione (TNM) • interventi di pleurodesi 35 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive • La mediastinoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienti candidati per pleuro-pneumonectomia extra-pleurica (EPP) quando le tecniche di imaging (PET, in particolare) suggeriscono l'estensione ai linfonodi mediastinici. Il consenso su questo punto non è stato unanime • La laparoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienti candidati per EPP se l’estensione trans-diaframmatica della neoplasia al peritoneo (T4) non può essere esclusa dopo attenta valutazione delle tecniche di imaging (TC o RM). Il consenso su questo punto non è stato unanime 36 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive • L‘ecografia endobronchiale (EBUS) rappresenta una tecnica promettente per la stadiazione linfonodale con alcuni vantaggi rispetto alla mediastinoscopia (minori traumi ai tessuti peritracheali, minori complicazioni, possibilità di raggiungere i linfonodi ilari solitamente non accessibili con la mediastinoscopia) • L’eco-endoscopia esofagea (EUS) trova la sua indicazione nei casi in cui linfonodi sospetti sono identificati con studi di imaging in sedi non valutabili con l’EBUS 37 II Consensus Conference Italiana Raccomandazioni per la Terapia Medica Chemotherapy in MPM • First-line chemotherapy • Palliative treatment • Neoadjuvant treatment • Second-line treatment • Therapy in elderly patients • Symptom control Chemotherapy before 2003 EORTC • 5 Phase II studies • N. of patients: 204 CALGB • 7 Phase II studies • N. of patients: 337 Curran et al., JCO 1998, 16: 142-52; Herndon et al. Chest 1998; 113: 723-31 First-line chemotherapy before pemetexed regimens Authors Phase Pts No. RR (%) OS (months) Cisplatin + Gemcitabine Byrne, 1999 II 20 47.6 10.3 Van Haarst , 2002 II 32 16.0 9.4 Nowak, 2002 II 53 32.7 11.2 Castagneto, 2005 II 35 26,0 13.0 Carboplatin + Gemcitabine Aversa, 1998 II 20 16 8.6 Favaretto, 2003 II 50 26 16.5 Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed CDDP (No. 222) CDDP/PEM (No. 226) RR (%) 16.7 41.3 P < 0.001 PFS (months) 3.9 5.7 HR 0.68 P < 0.001 OS (months) 9.3 12.1 HR 0.77 P 0.020 1 years S (%) 50.3 38.0 p 0.012 Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003 Phase III Study CDDP vs CDDP/Raltitrexed CDDP (No. 103) CDDP/RTX (No. 110) RR (%) 13.6 23.6 p 0.056 PFS (months) 4.0 5.3 P 0.058 OS (months) 8.8 11.4 p 0.0487 1 years S (%) 39.6 46.2 p 0.048 Van Meerbeeck et al, J Clin Oncol 2005 Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed and CDDP/Raltitrexed SURVIVAL + 2.8 months + 2.6 months Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed SURVIVAL 18,9 20 15,7 18 16 Months 14 12 12,1 9,3 13,3 10 7,5 10 7,4 8 CDDP CDDP/PEM 6 4 2 0 JCO 2003 +SVC Females Females + SVC Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003; Hazarika et al, Clin Cancer Res 2005 Cisplatin/carboplatin + pemetrexed in first-line therapy Authors Phase Pts. No. RR (%) TTP (months) OS (months) 1 years S (%) Cisplatin + Pemetrexed Vogelzang, 2004 III 226 41.3 5.7 12.1 50.3 Obasaju, 2007 EAP 709 20.8 NR 10.9 45.9 Santoro, 2008 EAP 843 26.3 7.0 NE 63.1 Carboplatin + Pemetrexed Ceresoli, 2006 II 102 18.6 6.5 12.7 51.6 Santoro, 2008 EAP 861 21.7 6.9 NE 64.0 Chemotherapy in elderly patients • • Pooled analysis of two phase II study with CBDCA/Pemetrexed in first line Patients No. 178 Patients ≥70 years No.48 (27%) <70 years No. 130 ≥70 years No. 48 p Male Female 98 (755) 32 (25%) 33 (69%) 15 (31%) 0.37 PS ECOG 0-1 PS ECOG 2 121 (93%) 9 (7%) 44 (92%) 4(8%) 0..43 Epithelial NonEpithelial 101 (78%) 29 (22%) 36 (75%) 12 (25%) 0.70 Stage I-II Stage III-Iv 15 (12%) 115( 88%) 9 (19%) 39 (81%) 0.34 Ceresoli et al, Br J Cancer 2011 <70 y No. 130 ≥70 y No. 48 p RR (%) 23.8 14.6 0.15 DCR (%) 66.9 60.4 0.47 TTP (months) 7.5 7.2 0.42 OS (months) 13.9 10.7 0.12 Toxicity G3-4 (%) Neutropenia Anemia Thrombocytopenia 13.8 6.9 14.6 25.0 20.8 8.5 0.11 0.01 0.26 Second-line (post-study) chemotherapy (PSC) in phase III trial CDDP vs CDDP/Pemetrexed PSC Non-PSC Survival (Months) CDDP/Pem CDDP PSC vs Non-PSC Manegold et al, Ann Oncol 16: 923-927, 2005 15.3 12.2 9.8 6.8 HR 0.56 95% CI, 0.44-0.72 Phase III study pemetrexed plus BSC versus BSC in pretreated patients Pem + BSC BSC p Postdiscont. CHT 28.5% 51.7% 0.0002 Pemetrexed 4.3 % 15.7 % <0.0001 Pem + BSC BSC p PR (%) 18.7 1.7 <0.0001 DCR (%) 59.3 19.2 <0.0001 PFS (months) 3.6 1.5 0.0148 OS (months) 8.4 9.7 0.7434 Jassem et al, J Clin Oncol 2008 Re-challenge in pemetrexed-pretreated patients Author Patient s No. I line II line RR (%) DCR (%) PFS (months) OS (months) Serke 2007 17 CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM NR 65 NR NR Razak 2008 4 CDDP/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM 25 100 NR NR Hayashi 2010 4 CDDP/PEM CDDP/PEM 50 50 3.2 NR Steer 2010 18 CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM NR 43 6.5 NR Ceresoli 2011 31 CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP 19 48 3.8 10.5 Chemotherapy in symptom control Study Regimen Pts No. Results Authors Phase II MVP 39 ↑ Symptoms 62%, in all pts , 100% in PR Middleton et al, 1998 Phase II MVP vs BSC → CHT 43 Symptoms progression time 25 vs 11 weeks O’ Brien et al, 2006 Phase II CDDP/GEM 21 ↑Symptoms 90% in PR , 33% in SD Byrne et al, 1999 Phase II MMM 22 ↑ Dyspnea 64%, pain33% Pinto et al, 2001 Phase II CDDP/GEM → MMM 54 ↑ Dyspnea 53%, pain 48% Pinto et al, 2006 Phase II Oxaliplatin/ Raltitrexed 70 ↑ Dyspnea 36%, pain 30% Fizazi et al, 2003 Phase III CDDP vs CDDP/MTA 456 ↑ Respiratory tests in responder pts Paoletti et al, 2003 Phase III CDDP vs CDDP/Raltitrexed 250 ↑ Dyspnea in both arms , especially in CDDP/Raltitrexed Bottomley et al, 2006 Phase III ASC + MVP vs ASC + N vs ASC 409 = Dyspnea, QoL ↑ Pain Muers et al, 2008 Phase II study CDDP/GEM vs CDDP/GEM + bevacizumab • Unresectable disease • No previous chemotherapy • Histological diagnosis of MPM • ECOG PS 0-1 R Primary end-point: PFS Kindler et al, J Clin Oncol 2012 CDDP 75 mg/m2 d1 GEM 1250 mg/m2 d1,8 every 21 days No. 53 CDDP 75 mg/m2 d1 GEM 1250 mg/m2 d1, 8 Bevacizumab 15 mg/Kg d1 every 21 days No. 55 Phase II study CDDP/GEM ± bevacizumab CDDP/GEM CDDP/GEM + BEVA (No. 53) (No. 55) p PR (%) 21.8 24.5 0.74 PFS (months) 6.0 6,9 0.88 SM (months) 14.7 15.6 0.91 Higher pretreatment plasma VEGF associated with shorter PFS (p 0.02) and OS (p 0.0066) independent of treatment Kindler et al, J Clin Oncol 2012 Phase III study with maintenance thalidomide vs observation (NVALT5/MATES) CDDP/CBDCA + Pemetrexed 4 cycles No-PD R Thalidomide Obervation No. 111 111 PFS (weeks) 16 15 p 0.83 HR 1.0 (95%CI 0.81.4) Thalidomide 200 mg/day os Observation OS (months) 11 13 p 0.09 HR 0.78 (95%CI 0.571.1) Baas et al, ASCO 2011, Abstract 7006 Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure (VANTAGE 014 ) VORINOSTAT 300 mg orally, twice per day 3 of day in a 3-week cycle No. 329 STRATIFICATION • KPS (<80 vs ≤80) • Histology (epitheliod vs other) • Prior chemotherapy regimen (1 vs 2) R PLACEBO orally, twice per day 3 of dayin a 3-week cycle No. 332 Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA Primary end-point: OS Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure (VANTAGE 014) Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA Raccomandazioni per la Terapia medica • Nella chemioterapia di prima linea la combinazione con antifolati di terza generazione e platino (cisplatino o carboplatino) è indicata per i pazienti con malattia in stadio avanzato e buon performance status • Nei pazienti anziani, con PS=0 o 1, senza significative comorbilità (non controllate), senza segni e sintomi (o limitati) correlati alla malattia, un trattamento chemioterapico può essere considerato • La chemioterapia dovrebbe essere iniziata appena possibile dopo la diagnosi e somministrata per un massimo di 4-6 cicli, senza trattamento di mantenimento 58 Raccomandazioni per Terapia medica •In seconda linea per I pazienti con buon performace status, in assenza di comorbilità e non anziani, la chemioterapia può essere considerata •Per i pazienti con una PFS ≥ 6 mesi un “re-challenge” con pemetrexed può essere considerato 59 II Consensus Conference Italiana Raccomandazioni per la Chirurgia e la Radioterapia Multimodality treatment in MPM • • • • • Surgical tecniques definitions Pleurectomy/Decortication (P/D) Extrapleural pneumonectomy (EPP) EPP followed by adiuvant CT and RT Induction CT Reccommendations • 39 Medical centers • 14 Countries • 62 Surgeons Pleurectomy/decortication (P/D) in MPM Authors Hilaris et al, 1983 Rusch et al, 1994 Lee et al, 1995 Colleoni et al, 1996 Huncharek et al, 1996 Ceresoli et al, 2001 Richards et al, 2006 Pts No. 41 Treatment PD + RT + B Survival (months) 21 Mortality (%) 0 23 PD + IPC/CT 18 3.7 15 PD + IPC 12 0 20 PD + IPC/CT 12 0 21 PD + CT 24 NA 16 PD + RT 14 NA 44 PD + IPC 13 11 IPC: intrapleural chemotherapy; B. brachitherapy Multimodality treatment EPP followed by CT and RT Authors Sugarbaker, et al, 1999 Maggi, et al, 2001 Rusch, 2001 Aziz et al, 2002 Lee et al, 2002 Ahamad, et al, 2003 Stewart et al, 2004 Pts No. 183 Age (years) 57 F (%) 23 Epithelioid (%) 56 Treatment Mortality Survival (%) (months) EPP + CT + 3.8 19 RT EPP + CT + 6.2 NR RT EPP + RT 7.9 17 32 53 33 100 62 62 17 68 51 < 60 - 54 EPP + CT 9.1 35 26 69 19 73 6.9 18 28 59 7 78 EPP + CT + RT EPP + RT NA 24 53 57 - 87 EPP + RT 7.5 17 Site of first recurrence after extrapleural pmeumonectomy (EPP) vs pleurectomy/decortication (P/D) EPP No. 219 P/D No. 133 Local recurrences 73 (33%) 86 (65%) Ipsilateral chest 68 (31%) 84 (63%) 5 (2%) 2 (2%) 146 (66%) 47 (35%) Controlateral lung/pleura 49 (22%) 14 (11%) Peritoneum 57 (26%) 24 (18%) Peritoneum + chest 17 (8%) 1 Abdominal viscera 12 (5%) 4 (3%) Others 4 (2%) 4 (4%) Pericardium Distant recurrences Flores et al, General Thoracic Surgery 135: 619-625, 2008 EPP vs no-EPP Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study • 670 pts are needed in study with OS endpoint as the • 112 pts registered • 83 (74%) pts 3 cycles CT primary • Feasibility study with the objective of randomising 50 pts within 1 years • Five surgical centers (2 initially and 3 added later) • October 2005 - november 2008 112 pts registered and 50 randomized Treasure et al, Lancet Oncol 2011 R 50 pts EPP No. 24 EPP completed No. 16 • 5 not started, 3 abandoned • 2 (12.5%) perioperative deaths No-EPP No. 26 EPP vs no-EPP Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study OS (months) EPP no-EPP 14.4 19.5 NS HR for OS EPP vs no-EPP 1.90 (95%CI 0.93-3.93; p 0.082) HR for OS adjusted EPP vs no-EPP 2.75 (95%CI 1.21-6.26; p 0.016) Treasure et al, Lancet Oncol 2011 Multimodality treatment induction CT - EPP followed by CT and RT Centers SAKK Weder 2007 6 Italy Rea 2007 1 USA Krug 2009 9 EORTC Van Schill 2010 11 Patients No. 61 21 77 59 Stage T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 Induction CT/Compliance CDDP/GEM 3 cycles 95% 45 (74%) CBDCA/GEM 3-4 cycles 95% 17 (81%) CDDP/PEM 4 cycles 83% 54 (70%) CDDP/PEM 3 cycles 93% 42 (74%) Operative mortality 2.2% 0 7% 6.5% pCR rate 2.2% 0 5.0% 4.8% Compliance RT 36 (59%) 15 (88%) 40 (52%) 37 (65%) OS (months) ITT/PP 19.8/23.0 25.5/27.5 16.8/21.9 18.4/21.5 EPP Prognostic factors after EPP Institution Study No. Survival (mths) MSKCC, NY, USA Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA 2003 2006 1987-2008 Glenfield Hospital, Leicester, UK 1999-2006 54 62 E 450 NE 252 105 21,9 17 M 15, F 26 M 9, F 9 14.5 MD Anderson, Houston, USA 1999-2006 100 10.2 Toronto General Hospital, Toronto, Canada 2001-2007 45 14 University Hospital, Zurich, Switzerland 2000-2003 45 23 Swedish Cancer Institute, Seattle, USA 1997-2008 46 25 Warren Magnusen clinical Center, Bethesda, USA 1993-1996 25 11 Policlinico Tor Vergata University, Rome, Italy 1985-2004 41 13 Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia 1994-2008 70 20 Hairmyres Hospital, Rast Kilbride, Scotland 1989-1999 13/51 13/35 Sainte Marguerite’s Hospital, Marseille, France 1989-2007 83 14.5 Medical University of Viena, Vienna, Austria 1994-2005 49 12.4 Nonepithelial histotype and nodal involvement negative prognostic factors after EPP Cao et al, Ann Surg Oncol 18: 2973-9, 2011 Mediastinal node involvement in trimodality treatment of MPM Retrospective study • One istitution (2001-2007): 60 pts • Induction CT (CDDP based, 3 cycles) • EPP 45 (75%) pts; RT 30 (67%) pts Completation of the trimodality therapy in the absence of mediastinal node involvement was associated with OS of 59 months vs 14 months in the remaining patients (p = 0.00003) De Perrot et al, J Clin Oncol 2009 Induction chemotherapy before EPP Correlation between operation time and operation number (median 3.75 hours, range 1.5-3) N. of pts underwent EPP 74 N. of pts treated with induction CHT 15 (20%) Deaths within 30 days 5 (6.8%) Risk factors for peri-operative morbidity (χ2 or Fisher exact test) Variable Morbidity p Induction chemoterapy • Acute lung injury • Symptomatic mediastinal shift 0.005 0.014 Right-sided procedures • Pneumonia • Admission in ITU 0.018 0.025 Prolonged procedures (>median time) • Technical complications • Gastro-intestinal complications 0.018 0.023 30-day deaths • Atrial fibrillation 0.038 Stewart et al, Eur J Cardio-Thor Surg, 2004 Induction chemotherapy before EPP N. of pts 63 Deaths within 30 days Post-operative complications 2 (3.2%) 39 (26.2%) Prognostic factors for the incidence of post-operative complications Variable Odds Ratio p Gender (males vs females) 0.1 0.08 Age at diagnosis 0.9 NS Site of opersation (left vs right) 0.4 NS Weight loss (yes vs no) 0.7 NS Smoking (yes vs no) 1.1 NS Chemotherapy (CDDP/MTA vs CDDP/GEM) 0.4 NS 1 0.07 4.5 0.03 Duration of operation EORTC prognostic score Opitz et al, Eur J Cardio Thor Surg, 2006 Raccomandazioni per la Chirurgia •Chirurghi, oncologi medici, pneumologi, radioterapisti e radiologi dovrebbero valutare in incontri multidiciplinari la migliore strategia terapeutica •La P/D dovrebbe essere effettuata nei pazienti in stadio I e II, praticando una resezione pleurica con risparmio del polmone ad intento “radicale”, senza residuo macroscopico di malattia •L’EPP dovrebbe essere effettuata in pazienti clinicamente e funzionalmente selezionati in stadio I e II, preferibilmente in studi clinici 73 Raccomandazioni per la Radioterapia • L’irradiazione adiuvante sistematica del tragitto toracico per l’ingresso di ottiche non è indicata di routine, fino a quando non ne verrà dimostrato il beneficio in studi clinici • Nei pazienti con malattia resecabile, sottoposti ad EPP, la radioterapia con intento adiuvante può essere raccomandata nei casi con buon performace status, al fine di migliorare il controllo locale 74 Percorso diagnostico e strategia terapeutica Citologia versamento Versamento presente Diagnosi MMP Biopsia TCUS guidata Toracoscopia con biopsia TC torace addome TC-PET Stadiazione Sospetto MMP Biopsia TCUS guidata Diagnosi di MMP TC torace addome Versamento assente TC-PET Stadiazione 75 Percorso diagnostico e strategia terapeutica Pleurectomia/decorticazione +/- chemioterapia Sospetto MMP Stadio I-II T1-2 N0M0 EPP nell’ambito di un trattamento multimodale (CT-EPP-CT-RT) Diagnosi di MMP PS ECOG 0-1 Polichemioterapia I linea (CDDP/CBDCA + antifolati) Stadio III-IV T3-T4 e/o N1-2 e/o M1 Stadiazione PS ECOG 2 Monoterapia (antifolati) I linea Pleurodesi BSC 76 Nelle scelta della terapia del paziente con mesotelioma maligno della pleura migliora i risultati evitare …………… le missioni “Odissea all’alba” Strategia di trattamento per i pazienti con mesotelioma maligno della pleura Team multidisciplinare “dedicato” e strutturato Percorso diagnosticoterapeutico-assistenziale DRG di percorso Inquadramento nella rete oncologica regionale Definizione di centro chirurgico ad “alto volume” Definizione di standard di qualità