PD Protocol

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PD Protocol

SINOSSI DEL PROTOCOLLO
TITOLO:
STUDIO INTERNAZIONALE, MULTICENTRICO, IN
APERTO, A BRACCIO SINGOLO, DI FASE III B, PER
VALUTARE LA SICUREZZA DI OBINUTUZUMAB IN
MONOTERAPIA O IN ASSOCIAZIONE A
CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI AFFETTI DA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA NON
PRETRATTATA O RECIDIVATA/REFRATTARIA
NUMERO DI
PROTOCOLLO:
MO28543
NUMERO
VERSIONE:
1.1
NUMERO
EUDRACT:
2013-000087-29
NUMERO IND:
104405
PRODOTTO
OGGETTO DI
STUDIO:
Obinutuzumab (RO5072759)
FASE:
IIIb
INDICAZIONE:
Leucemia linfatica cronica (LLC) non pretrattata o
recidivata/refrattaria
SPONSOR:
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Obiettivi
Obiettivo primario
L’obiettivo primario di questo studio è il seguente:
· Valutare la sicurezza e la tollerabilità di obinutuzumab in monoterapia o in associazione a
chemioterapia
Obiettivi secondari
Gli obiettivi secondari di questo studio sono i seguenti:
· Valutare l'efficacia di obinutuzumab in monoterapia o in associazione a chemioterapia, in
base ai seguenti parametri:
o
Negatività della malattia minima residua (MRD) alla citometria di flusso al termine del
trattamento
o
Tasso di risposta globale (ORR) al termine del trattamento
o
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
o
Tempo alla risposta (TTR)
Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
Sinossi protocollo MO28543, Versione 1.1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del
29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA
1
o
Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
o
Migliore risposta globale (BOR)
o
Sopravvivenza globale (OS)
o
Tempo all’inizio di una nuova terapia anti-leucemia (TTNT)
o
Durata della risposta (DR)
Obiettivo in termini di outcome riferiti dai pazienti
· L'obiettivo in termini di outcome riferiti dai pazienti (PRO) di questo studio è il seguente:
· Valutare i PRO in base a quanto emergerà dai questionari sulla qualità di vita correlata alla
salute (HRQoL): Questionario EORTC QLQ-C30 (Organization for Research and Treatment
of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30) e modulo EORTC QLQ-CLL16 (Chronic
Lymphocytic Leukemia module).
Obiettivo farmacoeconomico
L’obiettivo farmacoeconomico di questo studio è il seguente:
· Valutare gli esiti farmacoeconomici in base al questionario sulla salute EuroQol-5D (EQ-5D)
Obiettivi esplorativi
Gli obiettivi esplorativi dello studio sono i seguenti:
· Valutare l'esito di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di
obinutuzumab in termini di reazioni all'infusione (IRR) in pazienti con LLC non pretrattata
·
·
·
Esaminare la correlazione tra i profili di sicurezza/efficacia e i biomarcatori prognostici
Esaminare il profilo di sicurezza e farmacocinetica (PK) di circa 100 pazienti sottoposti a
un'infusione di breve durata (SDI) di obinutuzumab dal Ciclo 2 fino al Ciclo 6, con un
periodo di run-in di sicurezza riservato a 20 pazienti
Esaminare il rapporto tra comorbilità basali e punteggi funzionali ottenuti con diversi
strumenti di valutazione e i profili di sicurezza ed efficacia di obinutuzumab ±
chemioterapia.
Disegno dello studio
Descrizione dello studio
Si tratta di uno studio internazionale, multicentrico, non randomizzato, in aperto, a braccio
singolo, di fase IIIb. Il disegno complessivo dello studio è presentato nella Figura 1 della sinossi
riportata seguito.
Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del
2
Figura 1 della sinossi.
Disegno dello studio
Pazienti fit non pretrattati*
6 cicli di obinutuzumab ±
chemioterapia
Pazienti non fit non pretrattati*
chemioterapia
Pazienti fit recidivati/refrattari*
chemioterapia
Pazienti non fit recidivati/refrattari*
chemioterapia
LLC
n = 800
Aperto reclutamento
competitivo
Obinutuzumab: prima infusione da 1000 mg suddivisa nei giorni G1 e G2; ulteriori dosi i G8, G15 Ciclo 1; G1 Cicli 2-6
Chemio: cicli da 28 giorni: FC (solo fit), bendamustina (fit ed unfit) o clorambucile (solo unfit)
Endpoint primario
·
Sicurezza
Endpoint secondari
·
Negatività MRD nel sangue alla
Endpoint esplorativi
·
citometria di flusso
·
·
·
·
·
·
·
·
con LLC non pretrattata
ORR al termine del trattamento
PFS
·
BOR
OS
TTNT
DR
Correlazione di sicurezza/efficacia
con i biomarcatori
TTR
EFS
Riscontro di IRR durante la prima
infusione di obinutuzumab in pazienti
·
Sicurezza/PK dell'infusione di breve
durata
·
Associazione tra sicurezza/efficacia e
punteggi funzionali delle comorbilità
·
·
Outcome riferiti dai pazienti
Farmacoeconomia
*I pazienti sono definiti "fit" in presenza di un punteggio CIRS (Cumulative Illness Rating Scale, scala di
valutazione delle comorbilità) < 6 e clearance della creatinina (CrCl) > 70 ml/min; sono definiti "unfit" in
presenza di un punteggio CIRS > 6 e/o di CrCl < 70 ml/min.
Durata del trattamento e follow-up
Per ciascun paziente lo studio consisterà in un Periodo di screening della durata massima di
28 giorni, un Periodo di trattamento di sei cicli (corrispondenti a 6 mesi), una Visita di
conclusione del trattamento/interruzione precoce (EOT/ET) che avrà luogo 28 giorni dopo
l'ultima dose del farmaco in studio, e una valutazione finale della risposta che avrà luogo 56 ±
7 giorni dopo la Visita EOT/ET. Ciascun paziente sarà sottoposto a follow-up fino a 30 mesi
dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente (Figura 2 della Sinossi). La data della firma del
consenso coinciderà con la data di inizio del Periodo di screening; il Giorno 1 sarà definito come
il primo giorno del trattamento in studio. Dopo aver rilevato una progressione della malattia, i
pazienti dovranno essere sottoposti a follow-up fino all'avvio della successiva terapia per la
leucemia linfatica cronica (LLC) e saranno rilevati i dati sulla sopravvivenza in base al
Calendario delle valutazioni richieste (Appendice 1).
3
Figura 2 della sinossi.
Schema dello studio
± Chemioterapia in base a SOA
RITIRI PRECOCI
Follow-up
G1 G1 G1 G1 G1
RISPOSTA (56 giorni ± 7 giorni
dopo la Visita di conclusione del
trattamento)
CICLI DAL 2 AL 6 (28 g)
VALUTAZIONE FINALE DELLA
CICLO 1 (28 g)
G1/2 G8 G15
VISITA DI CONCLUSIONE DEL
TRATTAMENTO (28 giorni dopo
l’ultimo trattamento)
Obinutuzumab (1000 mg, infusione ev)
C1 G1/2
Corticosteroidi 1 ora prima di
ARRUOLAMENTO
Periodo di screening (fino a 28 giorni)
LLC NON PRETRATTATA O
REFRATTARIA/RECIDIVATA (n = 800)
Obiettivo primario: valutare sicurezza e tollerabilità di obinutuzumab in monoterapia
o in associazione a chemioterapia
Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
Tutti i pazienti saranno sottoposti a follow-up fino alla conclusione dello studio
SOA, Calendario delle valutazioni
Numero di pazienti
Questo studio arruolerà circa 800 pazienti, e tra questi si stima di includere 480 pazienti non
pretrattati e 320 pazienti recidivati/refrattari. Il 50% circa dovrà essere "fit" (punteggio CIRS
delle comorbilità ≤ 6 e CrCl ≥ 70 ml/min) e il 50% "unfit" (punteggio CIRS > 6 e/o CrCl < 70
ml/min).
Popolazione bersaglio
La popolazione bersaglio consisterà in pazienti adulti affetti da LLC non pretrattata o
recidivata/refrattaria (sono ritenuti eleggibili i pazienti con un numero massimo di 3 recidive).
Sarà definita "refrattaria" la malattia che avrà fatto osservare una recidiva durante o nei 6 mesi
successivi all'ultimo trattamento (i pazienti con una malattia refrattaria sono eleggibili soltanto
se l'ultimo trattamento ha incluso solo una monoterapia, una monochemioterapia o un anticorpo
in monoterapia).
I pazienti precedentemente esposti a obinutuzumab saranno sottoposti a un esame per
escludere la presenza di anticorpi umani anti-umani (HAHA) prima dell'avvio del trattamento in
studio. In questi pazienti nel corso dello studio saranno eseguite valutazioni di PK. In questi
pazienti il profilo PK, la sicurezza e l'efficacia saranno valutati separatamente e messi a
confronto con la popolazione generale.
Per risultare idonei a prendere parte a questo studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti
criteri:
Criteri di inclusione correlati alla malattia
1.
LLC documentata in base ai criteri del National Cancer Institute/International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia (NCI/IWCLL) (Hallek et al. 2008; Appendice 4)
2.
LLC non pretrattata che necessiti di un trattamento in base ai criteri NCI/IWCLL (Hallek et al.
2008; Appendice 4)
OPPURE
4
3.
LLC recidivata e/o refrattaria che necessiti di un trattamento in base ai criteri NCI/IWCLL
(Hallek et al. 2008; Appendice 4); sono ritenuti eleggibili i pazienti con un numero massimo
di 3 recidive
4.
Pazienti refrattari se l'ultimo trattamento è stato una monoterapia, una monochemioterapia o
un anticorpo in monoterapia
5.
L'inclusione di pazienti con delezione 17p e/o mutazione p53 è lasciata alla discrezione dello
sperimentatore
Criteri generali di inclusione
6.
Sottoscrizione del consenso informato
7.
Età ≥ 18 anni
8.
Punteggio del performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
di 0-2 (Appendice 6)
9.
Aspettativa di vita > 6 mesi secondo il parere dello sperimentatore
10. Adeguata funzione ematologica, definita dai seguenti parametri (eccetto i soggetti in cui la
citopenia è causata dalla patologia sottostante, ossia senza evidenza di ulteriore disfunzione
midollare [p. es. sindrome mielodisplastica, midollo ipoplastico]):
o
Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
o
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10 /l
o
Piastrine ≥ 75 x 10 /l
9
9
11. Capacità di attenersi alle procedure previste dal protocollo
Saranno esclusi dallo studio i pazienti che dimostreranno di soddisfare uno qualsiasi dei
seguenti criteri:
Criteri di esclusione correlati alla malattia
1.
Pazienti che hanno ricevuto più di 3 precedenti linee di terapia per la LLC
2.
Trasformazione documentata della LLC in linfoma aggressivo (trasformazione in Sindrome
di Richter)
3.
Pazienti refrattari all'immunochemioterapia
Criteri di esclusione biochimici e correlati alla funzione d'organo
4.
5.
Una qualsiasi delle seguenti anomalie nei valori dei parametri di laboratorio (a meno che tali
anomalie siano dovute al linfoma sottostante):
o
CrCl calcolata < 30 ml/min (con formula di Cockcroft-Gault)
o
Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore
della norma (ULN)
o
Bilirubina totale ≥ 3 x ULN
Uno o più punteggi pari a 4 relativi alla disfunzione di singoli organi/apparati ai sensi della
scala CIRS, escludendo il coinvolgimento di patologie inerenti occhi, orecchi, naso, gola e
laringe
5
Criteri generali di esclusione
6.
Pazienti con anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
7.
Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali
8.
Ipersensibilità nota ai farmaci in studio
9.
Anamnesi di precedente neoplasia maligna, se non trattata con intento curativo e in
remissione senza trattamento da ≥ 5 anni prima dell'arruolamento e con l'eccezione del
carcinoma a cellule basali trattato con intento curativo, carcinoma a cellule squamose della
cute, carcinoma in situ della cervice a basso grado di malignità o cancro della prostata
localizzato, in stadio iniziale, a basso grado di malignità, trattato chirurgicamente con intento
curativo
10. Trattamento regolare (ossia per più di 5 giorni consecutivi) con corticosteroidi nei 28 giorni
precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, se non somministrati per indicazioni diverse dalla LLC e a
una dose equivalente a ≤ 30 mg/die di prednisone
11. Trattamento regolare con medicinali immunosoppressori in seguito a precedente trapianto
d'organo
12. Evidenza di comorbilità significative e non controllate, che potrebbero compromettere la
compliance al protocollo o l’interpretazione dei risultati, incluse malattia cardiovascolare
significativa (quali cardiopatia di classe New York Heart Association III o IV, grave aritmia,
infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile) oppure
pneumopatia (incluse pneumopatia ostruttiva e anamnesi di broncospasmo)
13. Nota infezione attiva di natura batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo (con
l'esclusione delle infezioni fungine del letto ungueale) o un qualsiasi episodio di infezione
maggiore che necessiti il trattamento con antibiotici per via endovenosa (ev) o il ricovero
ospedaliero (relativamente al completamento del ciclo di antibiotici, eccetto per febbre
tumorale) nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1
14. Vaccinazione con vaccini vivi nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1
15. Intervento di chirurgia maggiore (nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1) se non
per scopo diagnostico
16. Risultati positivi ai test per l'infezione da epatite B cronica (definita come sierologia positiva
per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg]) e/o per l'anticorpo anti-core del
virus dell'epatite B (HBcAb; sono da ritenersi eleggibili i pazienti con titoli protettivi di HBsAb
dopo vaccinazione)
17. Risultati positivi dei test per l'epatite C (test sierologici per anticorpi contro il virus dell'epatite
C [HCV])
o
I pazienti con positività agli anticorpi HCV sono eleggibili soltanto se il test della
reazione a catena della polimerasi per l'HCV RNA risulta negativo
18. Anamnesi nota di stato di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
19. Risultati positivi dei test per rilevare il virus T-linfotropico umano di tipo 1 (HTLV 1)
6
o
Il test per la rilevazione di HTLV è richiesto nei pazienti provenienti da Paesi endemici
(Giappone, Paesi del bacino caraibico, Sud America, America centrale, Africa
subsahariana e Melanesia)
20. Donne in gravidanza o in fase di allattamento
21. Uomini o donne fertili che non presentino le seguenti caratteristiche: (1) sterili in seguito a
intervento chirurgico oppure (per le donne) ≥ 2 anni dopo l'insorgenza della menopausa; (2)
disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (Indice di Pearl < 1), come
contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o metodo di barriera
associato a gel spermicida, nel corso del trattamento in studio e per le pazienti di sesso
femminile per 12 mesi dopo il termine del trattamento con l'anticorpo e per i pazienti di sesso
maschile per 6 mesi dopo il termine del trattamento chemioterapico
22. Partecipazione a un altro studio clinico con intervento farmacologico nei 28 giorni precedenti
l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1 e nel corso dello studio.
Durata dello studio
Si stima che l'intero studio avrà una durata di 4,5 anni, in base a un periodo di reclutamento
atteso di 24 mesi, fino a 6 cicli di trattamento in studio (corrispondenti a 6 mesi) e 30 mesi di
follow-up dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente.
Conclusione dello studio
Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente o prima se sarà
documentato uno qualsiasi dei seguenti eventi per tutti i pazienti trattati: ritiro dallo studio,
perdita al follow-up, decesso, oppure se lo studio sarà interrotto prematuramente dallo Sponsor,
a seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima. A questo punto sarà condotta l'analisi
finale di OS e PFS e saranno riassunti i parametri di sicurezza aggiornati.
Misure di outcome di sicurezza
Le misure di outcome di sicurezza per questo studio sono le seguenti:
· Incidenza, tipo e gravità di tutti gli eventi avversi (AE), in base ai Criteri terminologici comuni
per gli eventi avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE, v. 4.0)
·
·
AE gravi (SAE)
AE di interesse speciale (AESI; AE associati a una qualsiasi infusione di obinutuzumab
[definiti come gravi AE correlati al trattamento che si manifestino durante un'infusione di
obinutuzumab o nelle 24 ore successive], infezioni gravi, neutropenia grave e sindrome da
lisi tumorale)
·
Ritardi/interruzioni della somministrazione delle dosi
· Anomalie rilevate mediante esame obiettivo, parametri vitali e valutazioni di laboratorio
I SAE devono essere segnalati al dipartimento di sicurezza del farmaco di Roche in base alle
norme di segnalazione illustrate nel paragrafo 5.4.
Misure di outcome di efficacia
Le misure di outcome di efficacia per questo studio sono le seguenti:
· Negatività MRD, definita come presenza di meno di 1 cellula di LLC ogni 10.000 leucociti,
secondo la valutazione effettuata mediante citometria di flusso in un laboratorio certificato
EuroFlow (Hallek et al. 2008) al termine del trattamento (alla valutazione finale della
risposta)
7
·
·
·
·
·
·
·
·
ORR al termine del trattamento, definito come la percentuale di pazienti con una risposta
completa (CR)/CR con recupero midollare incompleto (CRi), risposta nodulare parziale
(nPR) o risposta parziale (PR), secondo la valutazione dello sperimentatore (Hallek et al.
2008)
PFS, definita come il tempo intercorso tra la data di avvio del trattamento e la prima
progressione documentata della malattia o il decesso del paziente per qualsiasi causa, a
seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima
TTR, definito come il tempo intercorso tra la data di inizio del trattamento e la prima
documentazione di CR o PR
EFS, definito come il tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e il primo episodio di
progressione o recidiva, secondo la valutazione dello sperimentatore, o l'avvio di una
terapia anti-leucemia non prevista dal protocollo oppure il decesso del paziente, a seconda
di quale delle ipotesi si verifichi per prima
BOR, definito come la percentuale di pazienti che ottengono come risposta migliore nel
corso dello studio una CR, CRi, PR, o nPR, secondo la valutazione dello sperimentatore
(Hallek et al. 2008)
OS, definita come tempo intercorso tra la data dell'inizio del trattamento e la data del
decesso, a prescindere dalla causa del decesso
TTNT, definito come il tempo che intercorre tra la data di arruolamento e la prima
assunzione di una nuova terapia antileucemica
DR, definito come il periodo che intercorre tra la data della PR o CR iniziale confermata e la
data della progressione della malattia (PD) o del decesso per qualsiasi causa
Misure di outcome di farmacocinetica
Le misure di outcome di farmacocinetica per questo studio sono le seguenti:
Saranno prelevati campioni di sangue per valutazioni limitate di PK, secondo quanto illustrato
nell'Appendice 3. I prelievi di campioni riguarderanno:
· I pazienti che riceveranno una SDI presso i centri di studio designati
· I pazienti precedentemente esposti a obinutuzumab e sottoposti al test per la rilevazione di
HAHA
Misure degli outcome riferiti dal paziente
Le misure PRO per questo studio sono le seguenti:
· EORTC QLQ-C30 (Appendice 8)
·
EORTC QLQ-CLL16 (Appendice 9)
Misure di outcome di farmacoeconomia
Le misure di valutazione dell'utilizzo delle risorse sanitarie per questo studio sono le seguenti,
misurate mediante il questionario sulla salute EQ-5D (Appendice 7):
· Ricoveri correlati a SAE
·
·
Successive terapie farmacologiche
Procedure mediche (trasfusioni di sangue, trapianto di midollo osseo o di cellule staminali),
fattore di crescita granulocitario (G-CSF) o fattori di crescita
Vedere il Calendario delle valutazioni richieste nell'Appendice 1.
8
Misure di outcome esplorativi
Le misure di outcome esplorativi per questo studio sono le seguenti:
· Biomarcatori: campioni per analizzare i biomarcatori prognostici saranno prelevati dai
pazienti in base al Calendario delle valutazioni (SOA; Appendici 2 e 3). La valutazione dei
marcatori prognostici include CD38, ZAP70, delezione 17p, delezione 13q, trisomia 12,
delezione 11q, IgVH e IgVH3-21. I campioni residui per le analisi dei biomarcatori
esplorativi potrebbero essere utilizzati per l'analisi di biomarcatori non ereditari (dinamici) al
fine di promuovere, facilitare e migliorare i trattamenti sanitari personalizzati attraverso una
migliore comprensione dell'efficacia, delle risposte alle diverse dosi, della sicurezza e del
modo di azione di obinutuzumab, nonché della progressione della LLC e delle malattie
associate. I campioni di sangue residui potrebbero essere conservati per questo scopo fino
a 5 anni dopo la conclusione dello studio (EOS).
· Saranno condotte una valutazione delle comorbilità e una valutazione funzionale dei
pazienti per valutare le prestazioni degli strumenti utilizzati, e nella fattispecie:
o
o
Valutazione delle comorbilità allo screening:
–
CIRS (Appendice 10; tutti i pazienti)
–
Questionario G8 (Appendice 11; solo pazienti non pretrattati)
–
Indice di Charlson (Appendice 12; solo pazienti non pretrattati)
Valutazione funzionale allo screening e alla valutazione finale della risposta
(Instrumental Activities of Daily Living [Appendice 13; tutti i pazienti])
Dose/via di somministrazione/regime di somministrazione del(i) farmaco(i)
sperimentale(i)
Obinutuzumab e bendamustina in questo studio sono medicinali sperimentali (IMP).
Obinutuzumab
Obinutuzumab sarà somministrato mediante infusione ev a una dose di 1000 mg. La durata di
un ciclo di trattamento è definita in 28 giorni.
I pazienti riceveranno le infusioni di obinutuzumab il Giorno 1 (suddivise in 2 giorni consecutivi),
il Giorno 8 e il Giorno 15 del primo ciclo di trattamento (Ciclo 1) e il Giorno 1 dei Cicli 2, 3, 4, 5 e
6.
Indagini sulla prima somministrazione di obinutuzumab (solo nei pazienti con LLC non
pretrattata)
Per valutare l'esito di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di
obinutuzumab in termini di IRR:
· I primi 150 pazienti circa con LLC non pretrattata riceveranno la dose in studio di 25 mg di
obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1 con una velocità di infusione di 12,5 mg/ora, seguiti da
975 mg il Giorno 2 del Ciclo 1, con la velocità di infusione specificata nel paragrafo 4.3.2.1
· Quando i primi 150 pazienti avranno terminato il primo ciclo di terapia, il Comitato di
monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) analizzerà i dati relativi al dosaggio di 25 mg
con la velocità di infusione inferiore e raccomanderà se proseguire o meno con questa
somministrazione nel trattamento dei pazienti successivi
· Alla luce delle evidenze attualmente disponibili, se si osserveranno miglioramenti delle IRR
al dosaggio di 25 mg con una velocità di infusione inferiore, in tutti i pazienti arruolati
successivamente sarà adottato questo regime nel primo ciclo (Giorni 1 e 2 del Ciclo 1)
· Se la dose di 25 mg con una velocità di infusione inferiore non migliorerà le IRR, all'incirca
altri 150 pazienti consecutivi riceveranno una premedicazione con 20 mg di desametasone
orale 12 ore prima, in aggiunta ai corticosteroidi ev 1 ora prima (vedere paragrafo 5.1.1.1),
della prima somministrazione di obinutuzumab. Questi 150 pazienti circa riceveranno la
dose di 100 mg di obinutuzumab il Giorno 1 e la dose di 900 mg il Giorno 2 con la
premedicazione, come anticipato nel paragrafo 5.1.1.1
9
·
·
·
Quando questi 150 pazienti aggiuntivi avranno terminato il primo ciclo di terapia, il Comitato
di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) analizzerà i dati relativi alla
premedicazione supplementare prima della prima somministrazione di obinutuzumab e
raccomanderà se proseguire o meno con questa somministrazione nel trattamento dei
pazienti successivi
In futuro, nel corso della conduzione dello studio, potrebbero essere analizzati ulteriori
approcci di somministrazione
Durante le revisioni del DSMB il reclutamento non sarà sospeso.
10
Figura 3 della sinossi. Valutazione dell'esito di approcci di somministrazione alternativi
per la prima infusione di obinutuzumab in termini di IRR in pazienti con LLC non
pretrattata
First 150
150pazienti
patients
recruited
Primi
reclutati
con with
LLC
non
pretrattata
previously untreated CLL
Dose
e velocità
infusione
C1G1
≈ 150):
pazienti
Lower
C1D1
dose anddiinfusion
rateinferiori
(n≈150): del
patients
will(nreceive
25i mg
1
riceveranno(12.5
25 mg
di obinutuzumab
(12,5
il C1G1 on
e 975
mg di
975 mg/ora)
mg obinutuzumab
C1D2
obinutuzumab
mg/hour)
on C1D11 and
obinutuzumab
il C1G2 (velocità di infusione secondo il protocollo)
(inf usion
rates as per protocol)
2
2
Incontro
DSMB to
perevaluate
valutazione
IRR
DSMB meets
IRRs
3
IRR3IRRs
ridotte
Reduced
Keep the dose
lowere
Mantenere
C1D1
dose
& del
velocità inferiori
rate
regimen
C1G1 per tuttifor
i
all the following
pazienti
successivi
patients
3 3
UnchangedIRR
IRRs
invariate
Premedicazione
con desametasone
150):
Dexamethasone premedication
(n≈150): (n
20≈mg
20
mg di desametasone
po12
somministrati
ore
dexamethasone
p.o. is given
hours bef ore12
C1D1
prima
di C1G1 e corticosteroidi
(definiti
nel 1
and corticosteroids
(def ined in Section
5.1.1.1)
paragrafo
1 ora prima
di mg
C1G1, seguiti da
hour bef ore5.1.1.1)
C1D1, f ollowed
by 100
100
mg di obinutuzumab
mg/ora)
C1G1
obinutuzumab
(25 mg/hour)(25
on C1D1
andil900
mg e
900
mg di obinutuzumab
il C1G2
(velocità
obinutuzumab
on C1D2 (inf usion
rates
as per di
infusione
protocol) secondo il protocollo)
DSMBDSMB
meetsper
to evaluate
IRRs
Incontro
valutazione
IRR22
IRR3 ridotte
Reduced
IRRs3
Mantenere la premedicazione
Keep dexamethasone
con desametasone per tutti i
premedication for all
pazienti
successivi
the following patients
3
3
invariate
UnchangedIRR
IRRs
DSMB
or Sponsor
can possono
Il DSMB
o lo Sponsor
recommend
another
first schema
raccomandare
un altro
infusion
administration per la
di somministrazione
scheduleprima infusione
Use
the DSMB-recommended
administration
schedule fordal
theDSMB
remaining
Usare
lo schema di somministrazione
raccomandato
per i
study patients
restanti pazienti dello studio
Inizio del sottostudio SDI per i successivi 100 pazienti, da C2G1 a C6G1
Start SDI substudy for the next 100 patients, from C2D1 to C6D1
NB: 1. Si definisce C1G1 la prima dose di obinutuzumab; 2. Nessuna sospensione del reclutamento; 3. Le
variazioni delle soglie delle IRR saranno discusse con il DSMB in base alle evidenze cliniche relative al
regime standard oggi disponibile e in base alle interruzioni del trattamento osservate e agli AE di grado 3/4.
I pazienti recidivati/refrattari riceveranno la prima infusione di obinutuzumab in base allo
schema di somministrazione riportato di seguito (Tabella 1 della sinossi) fino a quando il DSMB
non raccomanderà uno schema di somministrazione per la prima infusione di obinutuzumab:
11
Tabella 1 della sinossi
Ciclo e giorno di
trattamento
Giorno 1
Somministrazione standard di obinutuzumab; prima dose
Dose di
obinutuzumab
100 mg
Somministrare alla velocità di 25 mg/ora
nell'arco di 4 ore.
Non aumentare la velocità di infusione.
900 mg
Somministrare alla velocità di 50 mg/ora.
La velocità di infusione potrà essere
aumentata gradualmente con incrementi di
50 mg/ora ogni 30 minuti fino a una velocità
massima di 400 mg/ora.
Ciclo 1
Giorno 2
Velocità di infusione
(In assenza di reazioni
all'infusione/ipersensibilità durante le
†
precedenti infusioni)
Quando il DSMB avrà raccomandato uno schema di somministrazione per la prima infusione di
obinutuzumab, tutti i pazienti arruolati successivamente, sia non pretrattati sia
recidivati/refrattari, riceveranno la prima dose di obinutuzumab sulla base di tale schema.
Indagine sulla SDI dopo che saranno stati stabiliti lo schema per la prima somministrazione di
obinutuzumab e le dosi della premedicazione
100 pazienti (sia non pretrattati sia recidivati/refrattari) arruolati presso i centri designati
riceveranno una SDI di obinutuzumab dal Ciclo 2 fino al Ciclo 6, con un run-in di sicurezza
limitato a 20 pazienti. Per la SDI, la dose piena di obinutuzumab da 1000 mg sarà
somministrata nell'arco di 90 minuti, ossia a una velocità di circa 667 mg/ora, invece che alla
velocità massima precedente di 400 mg/ora. Saranno eleggibili a ricevere la SDI di
obinutuzumab soltanto i pazienti che dimostreranno di soddisfare i seguenti due criteri:
· Conta dei linfociti circolanti pari a < 5000/µl prima dell'infusione di obinutuzumab del
Giorno 1 del Ciclo 2 o prima della prima SDI di obinutuzumab (se iniziata più tardi del
Giorno 1 del Ciclo 2)
· Assenza di AE correlati a obinutuzumab (secondo il parere dello sperimentatore) di
grado ≥ 3 durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione nei Giorni 1, 8 e 15 del Ciclo 1 o
dopo almeno 3 dosi consecutive di obinutuzumab
Consultare il paragrafo 5.1.1 per una guida all'utilizzo della premedicazione e della profilassi
con obinutuzumab.
Bendamustina
In funzione del tipo di chemioterapia scelto, i pazienti (fit e unfit) possono ricevere la
bendamustina come segue:
2
· Bendamustina 90 mg/m ev nell'arco di 60 minuti ogni giorno (qd) il Giorno 1–2 in pazienti
non pretrattati
OPPURE
2
· Bendamustina 70 mg/m ev nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 in pazienti con malattia
recidivata/refrattaria
OPPURE
· Soltanto nei pazienti unfit, gli sperimentatori potranno decidere, a propria discrezione, di
2
utilizzare dosi iniziali di bendamustina più basse, per esempio bendamustina 70 mg/m in
2
pazienti non pretrattati, e bendamustina 50 mg/m in pazienti recidivati/refrattari (nell'arco di
60 minuti qd il Giorno 1–2 per ogni somministrazione).
12
Regimi di trattamento previsti dallo studio
Tutti i pazienti coinvolti nello studio riceveranno obinutuzumab da solo come monoterapia
oppure in associazione a chemioterapia.
La chemioterapia utilizzata in questo studio sarà FC o clorambucile (ai sensi delle linee guida
locali), oppure bendamustina.
FC e clorambucile in questo studio non sono ritenuti IMP.
Il tipo di chemioterapia sarà a discrezione dello sperimentatore, che potrà scegliere tra un
elenco predefinito di opzioni (vedere sotto). La scelta si baserà sulle condizioni fisiche del
paziente, sull'eventuale precedente trattamento con obinutuzumab, sulla disponibilità
commerciale degli agenti nei Paesi in cui sono situati i singoli centri di studio (oltre alla
bendamustina) e sulla pratica locale accettata.
I regimi elencati di seguito saranno somministrati in associazione a obinutuzumab in cicli da
28 giorni.
O-in monoterapia (qualsiasi paziente non ancora esposto a obinutuzumab):
· obinutuzumab sarà somministrato secondo le modalità illustrate nel precedente paragrafo
sugli IMP
O-Bendamustina (qualsiasi paziente):
· obinutuzumab e bendamustina saranno somministrati secondo le modalità illustrate nel
precedente paragrafo sugli IMP
O-FC (solo pazienti fit):
sugli IMP
·
2
fludarabina 25 mg/m ev nell'arco di 30 minuti qd il Giorno 1–3
· ciclofosfamide 250 mg/m ev nell'arco di 15-30 minuti qd il Giorno 1–3
OPPURE
2
· fludarabina 40 mg/m per os (po) qd il Giorno 1–3
2
·
2
ciclofosfamide 250 mg/m per os (po) qd il Giorno 1–3
O-clorambucile (soltanto pazienti non fit):
sugli IMP
·
clorambucile 0,5 mg/kg po qd il Giorno 1 e il Giorno 15
Lo Sponsor monitorerà il reclutamento e si riserva il diritto di chiudere il reclutamento in una
delle combinazioni terapeutiche per evitare un significativo squilibrio.
Metodi statistici
Lo scopo principale di questo studio è valutare la sicurezza di obinutuzumab in associazione a
chemioterapia o in monoterapia in un'ampia popolazione di pazienti affetti da LLC. In generale,
sicurezza e tollerabilità saranno valutate monitorando tutti gli AE, i SAE, gli AESI, i
ritardi/interruzioni nella somministrazione delle dosi e le anomalie rilevate nei pazienti mediante
esame obiettivo, parametri vitali, performance status ECOG e analisi di laboratorio. Questi
eventi saranno classificati utilizzando il sistema di classificazione NCI-CTCAE, v. 4.0. Tra le
analisi di laboratorio per valutare la sicurezza vi sarà il monitoraggio di routine dei parametri
ematologici ed ematochimici, oltre ai test sui parametri immunologici.
L'attenzione di questo studio sarà focalizzata principalmente sugli AE di grado ≥ 3 correlati a
obinutuzumab in monoterapia o in associazione a chemioterapia.
13
L'analisi primaria sarà effettuata dopo che l'ultimo paziente sarà stato sottoposto alla
valutazione della risposta alla conclusione del trattamento. L'analisi finale sarà effettuata
30 mesi dopo che l'ultimo paziente sarà stato arruolato nello studio.
Non sono previsti aggiustamenti per la molteplicità degli endpoint, né confronti intra-sottogruppi.
Non saranno eseguiti test statistici formali.
Analisi dei dati sulla sicurezza
Tutte le variabili di sicurezza illustrate di seguito saranno analizzate per la popolazione
valutabile ai fini della sicurezza. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprende tutti
i pazienti che avranno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tutti gli AE saranno valutati in base al sistema di classificazione NCI-CTCAE v. 4.0. L'analisi
degli AE sarà incentrata sugli AE che emergeranno in corso di trattamento, ossia gli AE che si
verificheranno il giorno stesso o uno qualsiasi dei giorni successivi alla prima somministrazione
del farmaco in studio. Gli AE saranno riassunti in base alla classe sistemico-organica (SOC)
primaria e, all'interno di ciascuna SOC, in base al termine MedDRA (Medical Dictionary for
Regulatory Activities) preferito.
· Saranno sintetizzati anche il tempo all'insorgenza e il numero degli episodi di neutropenia a
insorgenza tardiva.
· Gli AE di grado ≥ 3, gli AE correlati a obinutuzumab, gli AE che determinano l'interruzione e
la sospensione del trattamento, gli AESI e i SAE saranno analizzati in modo analogo a tutti
gli AE. Anche le cause dei decessi saranno riepilogate ed elencate.
· Sarà specificato ed elencato il numero di pazienti esclusi prematuramente dal trattamento,
con la relativa motivazione dell'interruzione. Anche le esclusioni dallo studio saranno
riepilogate ed elencate.
· Saranno presentati dati di statistica descrittiva relativamente alle dosi cumulative dei
farmaci in studio, ai ritardi nella somministrazione delle dosi e alla durata dell'esposizione.
· L'andamento dei valori dell'elettrocardiogramma (ECG) e dei parametri vitali nel corso del
tempo sarà analizzato mediante statistica descrittiva per le variabili continue e presentato
graficamente nel corso del tempo con il relativo intervallo di confidenza (IC) al 95%.
· I dati relativi alla funzionalità cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra) saranno
sintetizzati mediante statistica descrittiva.
· Parametri di laboratorio e dati di ematologia, biochimica sierica e coagulazione saranno
presentati in tabelle di contingenza con i gradi NCI-CTCAE v. 4.0 al basale confrontati con il
peggior grado raggiunto durante il periodo di trattamento. Sarà presentata anche una
sintesi dei parametri di laboratorio con l'indicazione di medie, deviazione standard, valori
minimi e massimi. Alcuni parametri di laboratorio selezionati potrebbero essere
rappresentati graficamente con l'andamento nel tempo; tra questi ALT, AST e bilirubina.
·
Sarà sintetizzato l'andamento del performance status ECOG nel tempo.
Analisi di efficacia
Questo è uno studio sulla sicurezza; pertanto il suo obiettivo primario sono i parametri di
sicurezza.
Le variabili di efficacia sono ritenute endpoint secondari e saranno riepilogate in relazione alla
popolazione intent-to-treat (ITT), definita come la popolazione che include tutti i pazienti
arruolati nello studio. Le variabili di efficacia saranno le seguenti:
· Negatività MRD al termine del trattamento
·
ORR al termine del trattamento
·
PFS
·
TTR
·
EFS
·
BOR
14
·
OS
·
TTNT
· DR
Si definisce negatività MRD la presenza di meno di 1 cellula di LLC ogni 10.000 leucociti nel
sangue, secondo la valutazione effettuata mediante citometria di flusso in un laboratorio
certificato EuroFlow (Hallek et al. 2008) al termine del trattamento.
I tassi di risposta saranno presentati unitamente al numero e alle percentuali dei soggetti
responsivi e non responsivi, insieme agli intervalli di confidenza di Clopper-Pearson al 95% a
due code. Sarà inoltre applicata l'analisi di regressione logistica ai tassi di risposta per valutare
in modo esplorativo l'influenza delle covariate basali (per es. regione, età [> 65 versus ≤ 65],
ECOG 0–1 versus ECOG 2). Informazioni più dettagliate saranno specificate nel Piano di
analisi statistica.
Stime relative al parametro "sopravvivenza" per le variabili PFS, OS, DR e TTR saranno
ottenute utilizzando l'approccio di Kaplan-Meier.
Altre analisi
Le caratteristiche basali e patologiche, quali dati demografici, anamnesi, ecc., saranno
sintetizzate mediante statistica descrittiva (tabelle di frequenza per le variabili di categoria e
media, mediana, range, deviazione standard e 25°-75° quartile per le variabili continue). Le
sintesi saranno presentate in relazione alla popolazione ITT.
Qualità di vita
I dati dei questionari sulla qualità di vita al basale e nel corso del tempo saranno sintetizzati in
modo descrittivo per la popolazione ITT. Anche le variazioni medie rispetto al basale saranno
riassunte mediante statistica descrittiva. Informazioni più dettagliate saranno specificate nel
Piano di analisi statistica.
Analisi di sottogruppi
Le seguenti analisi di sottogruppi saranno eseguite per gli AE di grado 3 o superiore e per altre
variabili di sicurezza ed efficacia selezionate: per tipo di regime immunochemioterapico, non
pretrattati vs. recidivati/refrattari, fit vs. unfit, regione, > 65 anni vs. ≤ 65, ECOG 0–1 vs. ECOG
2, e sulla base di aberrazioni genetiche, punteggio delle condizioni fisiche e CrCl.
Saranno inoltre effettuate due analisi di sottogruppi. La prima analisi di sottogruppi valuterà
l'utilizzo di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di obinutuzumab
durante il Ciclo 1, analizzando gli episodi di IRR in pazienti con LLC non pretrattati. La seconda
analisi di sottogruppi esaminerà la fattibilità della SDI, in termini di sicurezza, dal Ciclo 2 in
avanti.
Per informazioni più dettagliate sulle analisi statistiche, consultare il paragrafo 6.6 del
protocollo.
Determinazione della dimensione campionaria
Per questo studio è prevista una dimensione campionaria di circa 800 pazienti. Ai fini della
stima della dimensione campionaria, è stata scelta l'incidenza di AE correlati a obinutuzumab di
grado ≥ 3 come endpoint di sicurezza di interesse primario.
Se l'incidenza osservata di AE di grado ≥ 3 risulterà compresa tra l'1% e il 25%, di seguito viene
presentata la precisione del tasso di incidenza stimato, con intervalli di confidenza di ClopperPearson al 95% (Tabella 2 della sinossi). Questa stima si basa sui risultati dello studio
BO21004 (vedere paragrafo 1.2.2), nel quale l'incidenza osservata di AE di grado ≥ 3 correlati a
obinutuzumab è risultata compresa tra il 5% e il 25%.
15
Tabella 2 della sinossi. IC di Clopper-Pearson relativi all'incidenza di AE di grado ≥ 3 (dati
basati su n = 800)
Numero di AE
(incidenza AE osservati)
IC di Clopper-Pearson
al 95%
8 (1%)
0,4% – 2,0%
16 (2%)
1,2% – 3,2%
40 (5%)
3,6% – 6,8%
80 (10%)
8,0% – 12,3%
120 (15%)
12,6% – 17,7%
160 (20%)
17,3% – 22,9%
200 (25%)
22,0% – 28,2%
Pertanto, per una dimensione campionaria di 800 pazienti, il tasso di incidenza reale può
essere stimato con un certo grado di precisione.
Analisi ad interim
Oltre all'analisi finale, è prevista un'analisi ad interim che sarà effettuata quando tutti i pazienti
avranno completato il trattamento in studio e sarà disponibile una valutazione della risposta.
Sono previste anche diverse revisioni dei dati di sicurezza da parte di un DSMB.
Si prevede che il DSMB si riunirà dopo che i primi 150 pazienti affetti da LLC non pretrattata
saranno stati reclutati e avranno ricevuto il primo ciclo di trattamento, quindi dopo che i
successivi 150 pazienti affetti da LLC non pretrattata avranno ricevuto il primo ciclo di
trattamento, fino a quando sarà stabilito lo schema della prima somministrazione di
obinutuzumab. Inoltre, il DSMB analizzerà i 20 pazienti della fase di run-in per l'indagine sulla
SDI dopo che questi avranno completato la prima infusione SDI e dopo che tutti i pazienti SDI
avranno ricevuto almeno una infusione SDI. Inoltre il DSMB effettuerà ogni 6 mesi circa
un'analisi di tutti i pazienti reclutati fino a che questi non avranno completato il trattamento in
studio. Una volta che i pazienti avranno terminato il trattamento, il DSMB si incontrerà secondo
le modalità che riterrà necessarie.
Sarà istituito uno statuto del DSMB, che illustrerà la frequenza di analisi dei dati e la tipologia
dei dati che saranno presi in considerazione.
Le relazioni sui dati redatte dal DSMB potrebbero essere pubblicate.
16
ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI E DEFINIZIONE DEI TERMINI
Abbreviazione
Definizione
ADCC
Citotossicità anticorpo-dipendente
AE
Evento avverso
AESI
Evento avverso di particolare interesse
ALT
Alanina transaminasi
ANC
Conta assoluta dei neutrofili
aPTT
Tempo di tromboplastina parziale attivata
ASCO
AST
American Society of Clinical Oncology (Società
americana di oncologia clinica)
Aspartato transaminasi
BM
Midollo osseo
BOR
Migliore risposta globale
BSA
CD
Area di superficie corporea
Cluster di differenziazione
CDC
Citotossicità complemento-dipendente
CIRS
Cumulative Illness Rating Scale
CL
Clearance farmacocinetica
CLL
Leucemia linfatica cronica
CR
Risposta completa
CRi
Risposta completa con recupero midollare incompleto
CRO
Organizzazione di ricerca a contratto
TC
Tomografia computerizzata
CTCAE
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi)
DLT
Tossicità dose-limitante
DR
Durata della risposta
DSMB
Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza
CE
Comitato etico
ECG
Elettrocardiogramma
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
(e)CRF
Scheda di raccolta dati (elettronica)
EDC
Acquisizione elettronica di dati
EFS
Sopravvivenza libera da eventi
EORTC
European Organisation for Research and Treatment of
Cancer
EOT/ET
Conclusione del trattamento/interruzione precoce
EOS
Conclusione dello studio
17
UE
Unione europea
Fab
Frammento legante l'antigene
FC
Fludarabina/ciclofosfamide
FCR
Fludarabina/ciclofosfamide/rituximab
FDA
Food and Drug Administration
FISH
Ibridazione in situ in fluorescenza
G-CSF
Fattore di crescita granulocitario
HAHA
HBcAg
Anticorpi umani anti-umani
Anticorpo anti-core del virus dell'epatite B
HBsAg
Antigene di superficie dell'epatite B
HBV
Virus dell'epatite B
HCV
Virus dell'epatite C
HIPAA
Health Insurance Portability and Accountability Act
HIV
Virus dell'immunodeficienza umana
HRQoL
Qualità di vita correlata alla salute
HTLV 1
Virus T-linfotropico umano di tipo 1
ICH
Conferenza internazionale sull’armonizzazione
Ig
Immunoglobulina
IMP
Investigational Medicinal Product (medicinale
sperimentale)
IND
Investigational New Drug (nuovo farmaco
sperimentale, nelle richieste di autorizzazione)
INR
Rapporto internazionale normalizzato
IRB
Institutional Review Board (comitato di revisione
dell'istituto)
IRR
Reazione correlata all'infusione
ITT
Intent-To-Treat
ev
Endovenoso
IxRS
LPLV
Sistema di risposta vocale/web interattiva
Ultima visita dell’ultimo paziente
LDH
Lattato deidrogenasi
MAb
Anticorpo monoclonale
MedDRA
Medical Dictionary for Regulatory Activities
MRD
Malattia minima residua
RM
Risonanza magnetica
NaCl
Cloruro di sodio
NCI
National Cancer Institute
NCI/IWCLL
National Cancer Institute/International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia
18
nPR
Risposta nodulare parziale
ORR
Tasso di risposta globale
OS
Sopravvivenza globale
PD
Progressione della malattia
PFS
Sopravvivenza libera da progressione
PK
Farmacocinetico
PML
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
po
Per os
PP
Per-protocol
PR
Risposta parziale
PRO
Outcome riferiti dai pazienti
PT
Tempo di protrombina
PTT
Tempo di tromboplastina parziale
qd
QLQ
Ogni giorno
Questionario sulla qualità di vita
SAE
Evento avverso grave
DS
Malattia stabile
SDI
Infusione di breve durata
SEER
Epidemiologia del periodo di sorveglianza e risultati
finali
TLS
Sindrome da lisi tumorale
TTNT
Tempo all'inizio di una nuova terapia anti-leucemia
TTR
Tempo alla risposta
ULN
Limite superiore della norma
USA
Stati Uniti
v.
Versione
19
Appendice 1
Calendario delle valutazioni richieste
Periodo di trattamento
Screening
/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni
dopo
l'ultima
dose del
farmaco
in studio
Giorno dello studio
da –28 a –
1
1
Finestra visite
2
8
15
29
57
85
± 3 giorni
Consenso informato
x
Caratteristiche
demografiche e
anamnesi
x
Comorbilità e
valutazioni
b
funzionali
x
113
± 4 giorni
Valutazione
finale della
risposta
56 giorni
dopo la
Visita
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x (solo IADL)
Esame obiettivo
c
(altezza/peso)
x
Periodo di follow-up*
x
x
x
x
Ogni 3 mesi per i primi
30 mesi dopo la Visita
EOT/ET e ogni 4 mesi
fino a EOS, oppure
fino a PD, a seconda
di quale delle due
ipotesi si verifichi per
prima
Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA
20
Screening
/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni
dopo
l'ultima
dose del
farmaco
in studio
Giorno dello studio
da –28 a –
1
1
2
Finestra visite
8
15
29
57
85
± 3 giorni
Esame di
fegato/milza e
linfoadenopatia
(mediante esame
d
obiettivo)
113
± 4 giorni
x
x
x
Valutazione
finale della
risposta
56 giorni
dopo la
Visita
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
fino a EOS, oppure
fino a PD, a seconda
di quale delle due
ipotesi si verifichi per
prima
x
fino a EOS
e
Parametri vitali ,
performance status
f
g
ECOG , sintomi B
ECG a 12
h
derivazioni
x
x
x
x
x
i
Stadiazione (Binet)
Valutazione
j
scansione TC
x
x
x
x
x
x
Secondo indicazione clinica
x
x
x
(in pazienti
con CR/PR)
x
k
Obinutuzumab
l
FC (pazienti fit)
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Giorno 1-3 di ciascun ciclo
21
Screening
/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni
dopo
l'ultima
dose del
farmaco
in studio
Giorno dello studio
da –28 a –
1
1
2
Finestra visite
8
29
57
85
± 3 giorni
113
± 4 giorni
56 giorni
dopo la
Visita
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
A tempo
indefinito per
tutti i SAE e le
neoplasie
secondarie
Ogni 3 mesi e
a tempo indefinito per
tutti i SAE, la
neutropenia a
insorgenza tardiva e le
neoplasie secondarie,
le infezioni di grado 3
e 4 fino a 24 mesi
dopo la Visita EOT/ET
Giorno 1-2 di ciascun ciclo
Bendamustina
m
(pazienti fit e non fit)
Giorno 1 e Giorno 15 di ciascun ciclo
Clorambucile
n
(pazienti non fit)
AE (inclusi SAE non
correlati, SAE
x
correlati, neutropenia
(soltanto
a insorgenza tardiva,
per
neoplasie secondarie
infezioni di
(a tempo indefinito) e
grado 3 e
infezioni di grado 3 e
4)
o
4)
Terapie
farmacologiche
concomitanti
15
Valutazione
finale della
risposta
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
A tempo
indefinito
per tutti i
SAE e le
neoplasie
secondari
e
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
22
Screening
/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni
dopo
l'ultima
dose del
farmaco
in studio
Giorno dello studio
da –28 a –
1
1
Finestra visite
Valutazioni PRO e
p
farmacoeconomia
Valutazione della
q
risposta
Follow-up per
progressione della
malattia
Scansione TC dei
linfonodi coinvolti al
momento della PD,
se la PD è stabilita
solo mediante esame
obiettivo
2
8
15
29
57
85
± 3 giorni
x
113
x
x
x
56 giorni
dopo la
Visita
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
x
EOT/ET
x
x
Ogni 3 mesi per
EOT/ET o fino a PD
x
fino a EOS
x
fino a EOS
x
EOT/ET e
successivamente ogni
4 mesi fino a EOS
± 4 giorni
x
Valutazione
finale della
risposta
x
x
Dopo PD continuare
il follow-up per NLT
x
23
Screening
/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni
dopo
l'ultima
dose del
farmaco
in studio
Giorno dello studio
da –28 a –
1
Finestra visite
Follow-up per
sopravvivenza dopo
PD e NLT
1
2
8
15
± 3 giorni
29
57
85
113
± 4 giorni
x
Valutazione
finale della
risposta
56 giorni
dopo la
Visita
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
x (annualmente fino a
EOS)
AE, evento avverso; C, Ciclo; CR, risposta completa; TC, tomografia computerizzata; G, giorno; ECG, elettrocardiogramma; ECOG, Eastern Cooperative Oncology
Group; EOS, conclusione dello studio; EOT/ET, conclusione del trattamento/interruzione precoce; IADL, Instrumental Activities of Daily Living; INR, rapporto
internazionale normalizzato; RM, risonanza magnetica; NLT, successiva terapia anti-leucemia; PD, progressione della malattia; SAE, AE grave.
NB: i giorni di trattamento, tutte le valutazioni devono essere effettuate prima della somministrazione, salvo diversa indicazione.
La visita C1G1 deve essere programmata in modo da consentire l'esecuzione delle visite successive in tempi rapidi. Le visite previste dallo studio durante il
trattamento (± 3 giorni per il ciclo 1, ± 4 giorni per i cicli successivi ) e durante il follow-up (± 14 giorni) dovranno avvenire il giorno programmato, eccezion fatta per
eventuali ritardi dovuti a tossicità.
Le valutazioni basali saranno quelle eseguite prima di C1G1. Se un esame viene ripetuto diverse volte durante il Periodo di screening, il valore basale sarà quello
rilevato appena prima di C1G1.
*Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente.
a. La Visita di conclusione del trattamento avrà luogo nei 28 giorni successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio, anche nei pazienti che si
ritireranno anticipatamente.
b. La valutazione delle comorbilità e le valutazioni funzionali includeranno la scala Cumulative Illness Rating Scale (CIRS; Appendice 10) allo screening e la scala
Instrumental Activities of Daily Living (IADL; Appendice 13) allo screening e alla valutazione finale della risposta in tutti i pazienti. Soltanto nei pazienti non
pretrattati, le valutazioni delle comorbilità allo screening includeranno il questionario G8 (Appendice 11) e l'Indice di Charlson (Appendice 12).
c. Un esame obiettivo completo include la valutazione di testa, occhi, orecchie, naso e gola; la valutazione degli apparati cardiovascolare, dermatologico,
muscoloscheletrico, respiratorio, gastrointestinale e neurologico e la misurazione di peso e altezza (al basale). Nell'ambito della valutazione tumorale, l'esame
dovrà inoltre includere la valutazione della presenza e del grado di linfonodi ingrossati, epatomegalia e splenomegalia.
d. Nella eCRF dovranno essere registrati fino a un massimo di 6 tra i linfonodi palpabili più grandi, epatomegalia e splenomegalia.
24
e.
I parametri vitali includono pressione arteriosa, frequenza cardiaca e temperatura. I parametri vitali devono essere misurati prima dell'infusione di
obinutuzumab, dopo l'inizio dell'infusione ogni 15 minuti per 90 minuti, e successivamente ogni 30 minuti fino a 1 ora dopo la conclusione dell'infusione.
f. La scala del performance status ECOG è riportata nell'Appendice 6.
g. I sintomi B includono episodi febbrili inspiegabili (> 38 °C o 100,4 °F), abbondanti sudori notturni o perdita ponderale (riduzione > 10% del peso della massa
corporea nell'arco di 6 mesi).
h. Per minimizzare la variabilità, è importante che i pazienti rimangano in una posizione di riposo per ≥ 10 minuti prima di ogni valutazione ECG. Per evitare
alterazioni della frequenza cardiaca è importante mantenere costante la posizione del corpo in ogni valutazione ECG. Si devono evitare distrazioni ambientali
(quali televisione, radio, conversazione) durante il periodo di riposo pre-ECG e durante la registrazione ECG.
i. Il sistema di stadiazione di Binet è riportato nel paragrafo 4.5.1.8.
j. Le valutazioni radiografiche basali possono essere effettuate fino a un massimo di 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 dello studio. Poiché la risposta
rappresenta un endpoint secondario dello studio e la PD sarà seguita da un esame obiettivo, le scansioni TC con contrasto effettuate fino a 8 settimane prima
dell'arruolamento nell'ambito della normale valutazione clinica del paziente potranno essere riportate sulla eCRF (questa misura serve a evitare di esporre
nuovamente a radiazioni i pazienti sottoposti di recente a scansione TC). Una scansione TC dovrà comunque essere eseguita nel periodo di 28 giorni
precedente l'arruolamento nei pazienti con segni di malattia in rapida progressione allo screening. Laddove non fosse possibile eseguire una TC con mezzo di
contrasto sono consentite anche la RM e la TC senza contrasto. Se si utilizza la RM, si dovrà associare una TC torace standard; lo stesso dicasi se la RM non
dovesse presentare una buona risoluzione nei polmoni. Per coerenza, si dovrà utilizzare se possibile la stessa metodica.
k. La dose endovenosa di obinutuzumab da 1000 mg è suddivisa in 2 giorni consecutivi durante C1G1 e C1G2. Verranno studiati approcci di somministrazione
alternativi per la prima infusione e a partire dal C2 per la SDI per osservarne l'effetto sulle IRR (per maggiori informazioni sulla somministrazione vedere
paragrafo 4.3.2.1).
2
2
l. Per ciascun ciclo, fludarabina 25 mg/m ev nell'arco di 30 minuti qd il Giorno 1–3 e ciclofosfamide 250 mg/m ev nell'arco di 15–30 minuti qd il Giorno 1–3;
2
2
OPPURE fludarabina 40 mg/m po qd il Giorno 1–3 e ciclofosfamide 250 mg/m po qd il Giorno 1–3.
2
2
m. Per ciascun ciclo, bendamustina 90 mg/m ev nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 nei pazienti non pretrattati OPPURE bendamustina 70 mg/m ev nell'arco
di 60 minuti qd il Giorno 1–2 nei pazienti con malattia recidivata/refrattaria. Soltanto nei pazienti unfit, gli sperimentatori potranno decidere, a propria
2
2
discrezione, di utilizzare dosi iniziali di bendamustina più basse, per esempio bendamustina 70 mg/m in pazienti non pretrattati, e bendamustina 50 mg/m in
pazienti recidivati/refrattari (nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 per ogni somministrazione).
n. Per ciascun ciclo, clorambucile 0,5 mg/kg po qd il Giorno 1 e il Giorno 15.
o. È responsabilità dello sperimentatore riferire SAE, AESI e gravidanze, ai sensi del protocollo, attraverso i moduli di segnalazione preposti e trasmetterli a
Roche entro 24 ore dal momento in cui ne viene a conoscenza. Gli episodi di neutropenia a insorgenza tardiva devono essere registrati come AE.
p. Include i questionari EQ-5D, EORTC QLQ-C30 e RTC QLQ-CLL16 (vedere Appendici 8–10). I pazienti dovranno compilare i questionari prima della
somministrazione del farmaco in studio e di qualsiasi altra valutazione prevista allo studio.
q. Valutazione della risposta condotta ai sensi delle linee guida standard NCI/IWCLL (Hallek et al 2008; vedere Appendice 4).
25
Appendice 2
Calendario delle analisi di laboratorio richieste
Screening/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni dopo
l'ultima dose
del farmaco in
studio
Giorno dello studio
da –28 a –1
1
Finestra visite
2
± 3 giorni
Sierologia HIV, HBV, HCV
b
e HTLV-1
c
Test di gravidanza
d
Test di Coombs
8
15
29
57
85
113
± 4 giorni
Valutazione
finale della
risposta
56 giorni
dopo la Visita
l
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
Ogni 3 mesi per
i primi 30 mesi
dopo la Visita
EOT/ET e ogni
4 mesi fino a
EOS
x
x
x
x
e
Ematologia e parametri
f
chimici nel siero
x
Coagulazione (PTT o
aPTT, PT, INR)
Proteinuria con strisce
reattive
Clearance della creatinina
g
(Cockcroft Gault)
Periodo di
follow-up*
x
A ogni visita ospedaliera
x
x
x
x
Ogni 6 mesi fino
a 24 mesi dopo
la Visita EOT/ET
x
26
Screening/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni dopo
l'ultima dose
del farmaco in
studio
Giorno dello studio
da –28 a –1
1
Finestra visite
2
± 3 giorni
Immunoglobuline (IgA, IgG,
IgM)
x
8
15
29
57
85
113
± 4 giorni
x
Valutazione
finale della
risposta
Periodo di
follow-up*
56 giorni
dopo la Visita
l
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
Ogni 6 mesi fino
a 12 mesi dopo
la Visita EOT/ET
x
Ogni 3 mesi fino
a 24 mesi dopo
la Visita EOT/ET
x
(solo se
PD)
x
(solo se
PD)
Campioni di sangue
h
aggiuntivi
Laboratorio locale
Parametri sierici – ß2
microglobulina
Immunofenotipizzazione
i
leucociti
x
x
Laboratorio centrale
(se la spedizione può
raggiungere il
laboratorio centrale
entro 48 ore; altrimenti
valutare localmente)
FISH
x
x
(solo se
PD)
27
Screening/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni dopo
l'ultima dose
del farmaco in
studio
Giorno dello studio
da –28 a –1
1
Finestra visite
2
8
15
29
57
± 3 giorni
Valutazioni MRD
mediante citometria di
j
flusso
x
Stato mutazionale di
IgVH, CD19, NOTCH1
e VH3-21 nei pazienti
non pretrattati
x
Espressione di ZAP70 e
di CD38
x
HAHA
(solo in pazienti già
trattati in precedenza
con obinutuzumab)
85
113
± 4 giorni
x
x
Valutazione
finale della
risposta
Periodo di
follow-up*
56 giorni
dopo la Visita
l
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
x
12 e 18 mesi
dopo la Visita
EOT
x
3 e 6 mesi dopo
l'ultima dose del
farmaco in
studio
x
3 e 6 mesi dopo
l'ultima dose del
farmaco in
studio
o
Campioni PK
In pazienti SDI
(campioni pre- e postn
infusione)
n
In pazienti con HAHA
o
x
x
x
x
x
x
x
x
x
3 e 6 mesi dopo
l'ultima dose del
farmaco in
studio
28
Screening/Basale
C1
G1
C1
G2
C1
G8
C1
G15
C2
G1
C3
G1
C4
G1
C5
G1
C6
G1
Visita
a
EOT/ET
141
28 giorni dopo
l'ultima dose
del farmaco in
studio
Giorno dello studio
da –28 a –1
Finestra visite
1
2
± 3 giorni
8
15
29
57
85
113
± 4 giorni
Valutazione
finale della
risposta
Periodo di
follow-up*
56 giorni
dopo la Visita
l
EOT/ET
Fino a EOS
± 7 giorni
± 14 giorni
Aspirati BM
l
x
in pazienti con
m
CR/CRi
l
x
in pazienti con
m
CR/CRi
Localmente: biopsia BM
per analisi citologica
x
(facoltativo)
Centralmente: aspirato
BM per MRD mediante
citometria di flusso
x
(facoltativo)
aPTT, tromboplastina parziale attivata; BM, midollo osseo; C, Ciclo; CR, risposta completa; CRi, risposta completa con recupero midollare incompleto; G, giorno;
EOS, conclusione dello studio; EOT/ET, conclusione del trattamento/interruzione precoce; HAHA, anticorpi umani anti-umani; HBV, virus dell'epatite B; HCV, virus
dell'epatite C; HTLV, virus T-linfotropico umano di tipo 1; Ig, immunoglobulina; INR, rapporto internazionale normalizzato; MRD, malattia minima residua; RM,
risonanza magnetica; PD, progressione della malattia; PK, farmacocinetica; PT, tempo di protrombina; PTT, tempo di tromboplastina parziale.
Note: i giorni di trattamento, tutte le valutazioni devono essere effettuate prima della somministrazione, salvo diversa indicazione.
La visita C1G1 deve essere programmata in modo da consentire l'esecuzione delle visite successive in tempi rapidi. Le visite previste dallo studio durante il
trattamento(± 3 giorni per il ciclo 1, ± 4 giorni per i cicli successivi) e durante il follow-up (± -14 giorni) dovranno avvenire il giorno programmato, eccezion fatta per
eventuali ritardi dovuti a tossicità.
Le valutazioni basali saranno quelle eseguite prima di C1G1. Se un esame viene ripetuto diverse volte durante il Periodo di screening, il valore basale sarà quello
rilevato appena prima di C1G1.
*Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente.
a.
b.
La Visita di conclusione del trattamento avrà luogo nei 28 giorni successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio, anche nei pazienti che si
ritireranno anticipatamente.
Sierologia HIV, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), antigene di superficie dell'epatite C e anticorpi anti-HCV richiesta per tutti i pazienti. HCV RNA
richiesto per i pazienti con positività degli anticorpi anti-HCV. Il test per la rilevazione di HTLV è richiesto nei pazienti provenienti da Paesi endemici (Giappone,
Bacino caraibico, Sud America, America centrale, Africa subsahariana e Melanesia).
29
c.
Tutte le donne potenzialmente fertili (incluse quelle sottoposte a sterilizzazione chirurgica) saranno sottoposte a un test di gravidanza sul siero allo screening,
nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione. Test di gravidanza sulle urine saranno eseguiti alla Visita EOT/ET e potrebbero essere effettuati con
maggiore frequenza se richiesto dalle normative locali. Se un test di gravidanza sulle urine risulta positivo, la somministrazione sarà ritardata fino a quando lo
stato della paziente non sarà determinato mediante test di gravidanza sul siero.
d. Il test di Coombs diretto e indiretto deve essere ripetuto se necessario.
e. Le indagini ematologiche includono emoglobina, ematocrito, conta piastrinica, conta eritrocitaria, conta leucocitaria, ANC, formula leucocitaria percentuale e
assoluta (neutrofili segmentati, neutrofili a banda, eosinofili, linfociti, monociti, basofili). I risultati dovranno essere ottenuti nei 4 giorni precedenti le infusioni di
obinutuzumab.
f. Allo screening, le indagini sui parametri chimici nel siero includono sodio, potassio, cloruro, bicarbonato, BUN, creatinina, calcio, fosforo, bilirubina totale,
proteine totali, albumina, ALT, AST, LDH, fosfatasi alcalina e acido urico. Durante i Cicli 1-6 le indagini sui parametri chimici nel siero includono sodio, potassio,
creatinina, calcio, bilirubina totale, proteine totali, albumina, AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina e acido urico. I risultati dovranno essere ottenuti nei 4 giorni
precedenti le infusioni di obinutuzumab.
g. Nei pazienti con valori borderline per l'eleggibilità è possibile effettuare una raccolta delle urine nelle 24 ore per determinare la clearance della creatinina.
h. Tutti i campioni di sangue saranno prelevati e conservati secondo le procedure illustrate nel Manuale di laboratorio. Per la FISH sarà consentito un campione di
sangue di 40 ml soltanto nei centri che sono in grado di effettuare una spedizione rapida dei campioni, tale da consentirne la consegna presso il laboratorio
centrale entro 48 ore dal prelievo di sangue. I campioni dei pazienti afferenti agli altri centri saranno analizzati, se possibile, localmente. Lo stesso principio si
applica alle analisi di IgVH, CD19 e VH3-21. Le analisi di immunofenotipizzazione saranno effettuate presso un laboratorio locale.
i. Includerà CD3, CD56 e pannello TBNK.
j. Si riferisce soltanto ai centri che sono in grado di effettuare una spedizione rapida dei campioni, tale da consentirne la consegna presso il laboratorio centrale
entro 48 ore dal prelievo di sangue.
k. I campioni di BM (aspirato e/o biopsia) dovranno essere conservati secondo le modalità illustrate nel Manuale di laboratorio e spediti al laboratorio centrale per
l'analisi della MMR mediante citometria di flusso.
l. Un referto di aspirato BM è richiesto per tutti i pazienti con LLC non pretrattata allo screening. L'esame del BM allo screening è facoltativo nei pazienti con LLC
pretrattata. Lo striscio dell'aspirato deve dimostrare che ≥ 30% di tutte le cellule nucleate è linfoide. La percentuale di cellule atipiche (per es. prolinfociti) deve
essere ≤ 55%.
m. L'analisi dell'aspirato BM e/o della biopsia BM dovrà essere effettuata almeno 3 mesi dopo la Visita di conclusione del trattamento/interruzione precoce,
laddove i risultati clinici e di laboratorio dimostrino una CR/CR citopenica. Se il BM è ipocellulare, si dovrà effettuare una nuova determinazione entro
4 settimane o quando la conta delle cellule periferiche si sarà ristabilita. Tale intervallo temporale non dovrà comunque superare i 6 mesi. Una biopsia
midollare dovrà essere confrontata con il midollo osseo pre-trattamento. I pazienti che presentano una CR eccetto che per noduli BM identificabili
istologicamente dovranno essere ritenuti in uno stato di PR (nPR). Dovranno essere eseguite analisi immunoistochimiche per stabilire se questi noduli siano
costituiti principalmente da cellule T o da linfociti diversi dalle cellule LLC, oppure da cellule LLC clonali.
n. I prelievi di campioni per l'analisi PK saranno effettuati soltanto nei pazienti che riceveranno una SDI e nei pazienti con anticorpi HAHA; tali campioni saranno
spediti al laboratorio centrale congelati a cadenza trimestrale.
Campione basale per HAHA e per PK prelevato il C1G1 prima della prima infusione.
o.
30
Appendice 3
Calendario delle valutazioni farmacocinetiche
Idealmente tutti i campioni per l'analisi farmacocinetica (PK) dovranno essere prelevati dal
braccio opposto rispetto al braccio utilizzato per l'infusione. Nei pazienti con cateteri a
permanenza un campione per l'analisi PK potrebbe essere prelevato dal catetere previo
abbondante risciacquo dello stesso. Il siero sarà estratto dai campioni di sangue e inviato
congelato al laboratorio centrale a cadenza trimestrale, secondo quanto previsto dal Manuale di
laboratorio.
CALENDARIO DEI PRELIEVI PER L'ANALISI FARMACOCINETICA NEI PAZIENTI
DA SOTTOPORRE A SDI
Il calendario dei prelievi PK riportato sotto riguarda tutti i pazienti trattati con obinutuzumab in
associazione a bendamustina, FC o clorambucile e che riceveranno una SDI presso pochi centri
designati. Nel corso dello studio saranno prelevati circa 11 campioni per ogni paziente trattato
con obinutuzumab.
Visita
Punto temporale
Tipo di campione
Giorno 1, Ciclo 1
Pre-infusione e
post-infusione
Obinutuzumab nel siero
Giorno 8, Ciclo 1
Pre-infusione e
post-infusione
Giorno 15, Ciclo 1
Pre-infusione e
post-infusione
Giorno 1, Ciclo 2-6
Pre-infusione e
post-infusione
Visita EOT/ET
Nessuna somministrazione di
farmaco
Follow-up
3 e 6 mesi dopo l'ultima
infusione di obinutuzumab
NB: i campioni pre-infusione dovranno essere prelevati 0-4 ore prima dell'avvio dell'infusione dal
braccio che non riceve l'infusione di obinutuzumab.
I campioni post-infusione dovranno essere prelevati 0-30 minuti dopo il termine dell'infusione.
CALENDARIO DEI PRELIEVI PER L'ANALISI FARMACOCINETICA NEI PAZIENTI
CON HAHA
Il calendario dei prelievi PK riportato sotto riguarda tutti i pazienti trattati con obinutuzumab in
associazione a bendamustina, FC o clorambucile già esposti in precedenza a obinutuzumab. Nel
31
corso dello studio saranno prelevati circa 3 campioni per ogni paziente trattato con
obinutuzumab.
Visita
Punto temporale
Tipo di campione
Giorno 1, Ciclo 1
Pre-infusione
Follow-up
3 e 6 mesi dopo l'ultima
infusione di obinutuzumab
32
33

PD Protocol

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