Sindrome da antifosfolipidi in ostetricia

APS in
ostetricia
Barbara Acaia
Milano, 21 Ottobre 2016
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore
Policlinico
APS
Disordine autoimmune multisistemico
caratterizzato da trombosi e/o morbilità
gravidica e concomitante positività agli
anticorpi antifosfolipidi (LLAC, anticardiolipina, anti-β2glicoproteinaI).
Classification criteria for APS
Clinical criteria
– Vascular thrombosis: > 1 episode
– Pregnancy morbidity:
Abortions (<10 sem.): > 3
Fetal death (>10 sem.): > 1 (morfologically normal fetus)
Prematures (<34 sem.): > 1 (PE or IUGR)
Laboratory criteria
– aCL (IgG/IgM): > 2 determ. (med/high titre)
– Anti-b2GPI (IgG/IgM) : > 2 determ. (med/high titre)
– LAC: > 2 determ.
Classification: 1 clinical criteria + 1 laboratory criteria
Myiakis et al JTH ‘06
La presenza di anticorpi antifosfolipidi è caratterizzata
da un ALTO RISCHIO di complicanze ostetriche:
Studio prospettico multicentrico 590 gravide con APL: 1580 gravidanze
Manifestazioni fetali:
(Cervera R, Arthritis & Rheumatism 2002)
• Aborti ricorrenti del I trimestre (35.4%)
• MEU del II-III trimestre (16.9%)
• Parto prematuro (10.6%)
• Nati vivi (47.7%)
Manifestazioni materne:
• Pre-eclampsia severa (9.5%)
• Eclampsia (4.4%)
• Distacco di placenta (2%)
• Sindrome cardiopolmonare post-partum
74% delle donne ha avuto una gravidanza con successo con trattamento
successivo
Sono anticorpi non solo
DIAGNOSTICI ma anche
PATOGENETICI
Antiphospholipid antibody-mediated pathogenic
mechanisms for thrombosis:
Interference with fluid-phase coagulation components:
• Inhibition of natural anticoagulants
• Inhibitions of protein C activation
• Disruption of fibrinolysis
Interference with cells of the coagulation cascade:
• Endothelial cell perturbation
• Monocyte activation (TF expression)
• Platelet activation
• Complement activation
• β2GPI/anti-β2GPI antibody involvement
Antiphospholipid antibody sindrome-From bench to bedside 2014
PATOGENESI DELLE
COMPLICANZE OSTETRICHE:
LA PLACENTA E’ IL “LUOGO”
Nella placenta:
• Fenomeni trombotici intraplacentari
• Inibizione della proliferazione e differenziazione del
trofoblasto
• Danno diretto al trofoblasto: apoptosi
• Attivazione di processi infiammatori deciduali con
attivazione del complemento
• Blocco dell’angiogenesi
E forse altro ancora, insieme o in differenti
combinazioni….
DANNO PLACENTARE
ü ABORTO
ü MORTE ENDOUTERINA
ü RITARDO DI CRESCITA
ü DISTACCO DI PLACENTA
FETO
DANNO PLACENTARE
ü PREECLAMPSIA
ü HELLP
ü Trombosi
MADRE
aPL e preeclampsia
aP L
DIFETTO D’INVASIONE TROFOBLASTICA
PATOLOGIE MATERNE
DANNI MICROVASCOLARI
ISCHEMIA PLACENTARE
STRESS OSSIDATIVO
RILASCIO DI RADICALI LIBERI,CITOCHINE INFIAMMATORIE,
FRAMMENTI SINCIZIOTROFOBLASTO
ATTIVAZIONE COAGULAZIONE
ATTIVAZIONE NEUTROFILA
ESAGERATA RISPOSTA
DISFUNZIONE ENDOTELIALE
MATERNAINFIAMMATORIA
aPL
PREECLAMPSIA
Per fortuna che…
PREVALENZA APL:
• 1-3% popolazione generale
• 30% pazienti con LES
• 3-8% pazienti con altre malattie autoimmuni
• 20% TVP
• ictus 6-20%
• patologia coronarica 3-8%
• aborto spontaneo 10-20%
Quando richiedere i test per aPL?
• In caso di un’anamnesi ostetrica positiva (abortività
ricorrente, preeclampsia precoce e severa, morte
endouterina, ritardo di crescita) ed in assenza di altri
fattori di rischio per i pregressi eventi.
• In donne affette da patologie autoimmuni sistemiche
(lupus, artrite reumatoide etc) o organo specificihe (ad
es. tiroidite autoimmune).
• In donne che abbiano avuto eventi trombotici.
• In donne in cui casualmente siano stati riscontrati tempi
di coagulazione allungati.
Quali sono le caratteristiche che all’interno
della APS costituiscono un fattore prognostico
negativo?
•
•
•
•
•
•
•
Triplice positività per APL
LLAC positivo
Alto titolo anticorpale
Isotipo anticorpale IgG
Ipocomplementemia
Piastrinopenia
Patologia autoimmune associata
APS: TERAPIA STANDARD
• Women with APS without previous thrombosis:
LDASA together with either UFH or LMWH in
usual prophylactic doses
• Women with APS and previous thrombosis:
LDASA plus therapeutic UFH or LMWH in usual
therapeutic doses
Bates SM et al, American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidalines, Chest 2008
PUERPERIO
Profilassi antitrombotica SEMPRE con
tempi e modalità dipendenti
dall’anamnesi (pregresse trombosi, terapia
in gravidanza)
MECCANISMO D’AZIONE DEL
TRATTAMENTO STANDARD
ASA
• Inibisce l’aggregazione piastrinica promossa dalla
presenza degli APL: previene la trombosi arteriosa a
livello placentare e sistemico
• Riduce la
produzione di molecole proinfiammatorie
• Incrementa la produzione di IL-3 necessaria per
l’invasione deciduale da parte del trofoblasto
EPARINA
Oltre ad avere attività antitrombotica
prevalentemente a livello venoso, ha un
importante funzione anti-infiammatoria e
immunomodulante:
• Riduce l’apoptosi cellulare a livello del
trofoblasto, indotta dalle citochine infiammatorie
• Si lega agli APL e blocca l’attivazione del
complemento
• Interagisce con la β2GlicoproteinaI, target
antigenico principale degli APL, proteggendola
GRAVIDE APL POSITIVE
che non rispondono ai criteri dell’APS
sotto il profilo clinico e/o di laboratorio
Esempio:
• Solo 2 aborti precoci
• Scoperta casuale di positività per APL
ASPIRINA in gravidanza
EPARINA in puerperio
Eparina in gravidanza?
LE “REFRATTARIE”
70-80% delle APS avrà un successo
riproduttivo con la terapia standard
MA
il 20-30% svilupperà un ulteriore insuccesso
nonostante il trattamento
TRATTAMENTO DELLE
“REFRATTARIE”alla terapia standard
Non esiste un approccio terapeutico
evidence based
TRATTAMENTO DELLA APS
REFRATTARIA
ASA
+
EPARINA (dosaggio terapeutico)
TRATTAMENTO DELLA APS
REFRATTARIA
ASA
+
EPARINA (dosaggio terapeutico)
+
CORTICOSTEROIDI
nel I e II trimestre
(prednisone 5-10 mg/die)
CORTICOSTEROIDI
Importante
attività
anti-infiammatoria
e
immunosopressiva:
• Bloccano l’attivazione del complemento
• Regolano l’espressione di antigeni leucocitari a
livello delle cellule del trofoblasto
Prednisone e prednisolone non passano la
barriera placentare e a basse dosi possono
essere utilizzati senza grossi effetti collaterali
TRATTAMENTO DELLA APS
REFRATTARIA
ASA
+
EPARINA (dosaggio terapeutico/profilattico)
+
CORTICOSTEROIDI I-II trimestre
+
IMMUNOGLOBULINE e.v.
(400 mg/kg/die 5 giorni al mese)
MECCANISMO D’AZIONE
IMMUNOGLOBULINE e.v.
• Si legano agli anticorpi antifosfolipidi
neutralizzandoli e bloccando il danno
placentare da loro determinato
• Inibiscono l’attivazione del complemento
e riducono l’attivazione delle cellule NK
TRATTAMENTO DELLA APS
REFRATTARIA
ASA
+
EPARINA
+
PLASMAFERESI
MECCANISMO D’AZIONE
PLASMAFERESI
Rimuove gli anticorpi antifosfolipidi dal sangue
materno: alcuni autori sostengono la sicurezza e
tollerabilità di questa procedura in gravidanza.
Pochi studi e piccole serie di pazienti:
•Bontadi A et al (2012) Plasma exchange and immunoadsorption
effectively remove antiphospholipid antibodies in pregnant patients
with antiphospholipid syndrome. J Clin Apher 27:200-204
•Bortolati M et al (2009) Case reports of the use of immunoadsorption
or plasma exchange in high-risk pregnancies of women with
antiphospholipid syndrome. Therap Apher Dial 13:157-160
Ig: STUDI CLINICI
NON DIMOSTRANO UN’EFFICACIA DELLE
IMMUNOGLOBULINE SUPERIORE ALLA
TERAPIA STANDARD
MA…
• o confrontano terapia standard vs Ig (DA
SOLE!)
• o non considerano l’APS refrattaria
NOSTRA CASISTICA (2006-2015)
ETA
’
ANAMNESI PATOL
APL
ANAMNESI OSTETRICA
B.A.
31
ISCHEMIA NERVO OTTICO
CONNETTIVITE
INDIFFERENZIATA
TRIPLICE POS
MEU 20 W (PRE-ECLAMPSIA
GRAVE) IN ASA
MEU 22 W (GEM)
IN ASA+EPARINA
O.T.
24
TVP ARTO INF SIN
LES: LEUCOPENIA,
PIASTRINOPENIA, ANEMIA
G.A.
31
ICTUS ISCHEMICO + 2 TIA
TRIPLICE POS
MEU 23 W (ASA + EPARINA)
S.M.
C.
33
NDP
TRIPLICE POS
MEU 27 W (IPOSVILUPPO
FETALE) TP CON EPARINA + ASA
DALLA 20 SETT
MEU 19 W ( ASA+EPARINA)
M.A.
36
SCOTOMI EMICAMPO
VISIVO DX
LLAC POS
TC 24 W (HELLP SYNDROME)
DECEDUTA ALLA NASCITA (
ASA+EPARINA )
L.L.
30
NDP
TRIPLICE POS
3 ABORTI 1 TRIM
MEU 25 W ( ASA+EPARINA)
M.A.
35
LES
LLAC+
1 ABORTO I TRIM
1 MEU 26 W + ICTUS IN
LLAC POS
6 PAZIENTI
TC 24 W X IPOSVILUPPO E
ANIDRAMNIOS (MORTE
NEONATALE) TP CON E
CORTISONE, IG DALLA 23 SETT
PATIENTS
PREVIOUS
10 GRAVIDANZE
PREGNACY
PREGNANCY
OUTCOME
WITH
OUTCOME
WITH
CARACTERISTICS PREGNANCIES TRADITIONAL
TRADITIONAL
TREATMENT
TREATMENT PLUS
IVIG
B.A
O.T.
G.A
APS (thrombosis)
APS (thrombosis)
APS (thrombosis)
I TRIM
2006 IUFD 25 WKS 2006 VD 36 WKS. F
MISCARRIAGE
(TWINS).
2750
2004 IUFD 25
WKS
2010 VD37 WKS F
3050
2008 CS 24 WKS.
IUGR ,
PERINATAL
DEATH
2009 CS 34 WKS M
1950
2009 IUFD 23 WKS 2011 CS 32 WKS. F
1700
2014 CS 34 WKS F
1920
S.M.C.
APS (fetal loss)
2006 TC 36
WKS, SEVERE
IUGR 1600 F
M.A.
APS
(thrombosis)
I TRIM.
MISCARRIAGE
L.L.
APS (fetal loss)
3 I TRIM.
MISCARRIAGE
2008 IUFD 27
WKS
2009 IUFD 19
WKS
2011 24 WKS
HELLP +
RENAL
FAILURE F 380
PERINATAL
DEATH
2013 IUFD25
WKS
2011 CS 36 WKS F
2910
2013 CS 37 WKS F
3040
2014 VD 34 WKS F
1880
2015 VD 35 WKS F
2000
M.A.
APS (fetal loss)
+LES+ICTUS
1 I TRIM.
MISCARRIAGE
IUFD 26 WKS
2016 VD 36 WKS F
2935
Legenda: APS= antiphospholipid syndrome; IUFD= intra uterine fetal death;
IUGR= intra uterine growth restriction; VD= vaginal delivery; CS= caesarean
section
• La terapia con immunoglobuline
endovena deve essere considerata di II
linea e riservata alle pazienti con sindrome
da anticorpi antifosfolipidi refrattaria.
• costo elevato: circa 30.000 €/pz
I CASI PIU’ COMPLESSI E
SEVERI: terapia “a vista”
Es. HELLP syndrome e CAPS
(sindrome da anticorpi antifosfolipidi
catastrofica) in gravide con APL
SINDROMI MICROANGIOPATICHE
TROMBOTICHE
• HELLP
• CAPS
• SEU
• TTP
Occlusione piccoli vasi per depositi di fibrina,
consumo
piastrinico,
emolisi
intra
ed
extravascolare. Dati clinici e di laboratorio di
coinvolgimento d’organo.
Differential diagnosis between microangiopatgies, DIC and HIT
Clinical/laboratory
findings
CAPS
TTP/SEU
HELLP
DIC
HIT
Previous history
PAPS/SLE
Malignancy/no
n
Pregnancy
Infection/malignancy
Heparin
exposure
Thrombosis
Small/large
vessels
Small vessels
Small vessels
Small vessels
Large/smal
l vessels
Fibrinogen
Normal/high
Normal/high
Normal/high
Low
Normal
Haemolytic anemia
+/-
+
+
+/-
-
Schistocytes
+
++
+/-
+/-
+/-
Thrombocytopenia
+
++
++
++
++
aPL
++
-
+/-
-
-
Antibodies
aPL
Anti
ADAMTS13
-
Anti
HeparinPF4
Prisco D et al; Antiphospholipid antibody syndrome-From bench to bedside 2014
TERAPIA
• ESPLETAMENTO DEL PARTO
• Boli di cortisone
• Immunoglobuline
• Eparina (piastrinopenia)
O.T.K. 24 anni
GRAVIDA A 23 SETTIMANE
Giunge in PS per profusa GENGIVORRAGIA ed EPISTASSI
• ESAMI URGENTI
PLT= 2.000/mm3
Hb= 8,4 g/dL
LDH= 874 U/L
aPTT ratio= 1,93
Fibrinogeno= 414 mg/dL
Funzionalità epatica e renale nella norma
• NORMOTESA, BUONE CONDIZIONI GENERALI
• FETO NORMOSVILUPPATO, FLUSSIMETRIA REGOLARE
APR acquisita il giorno successivo:
- 2004 (20 aa): TVP arto sin, Coumadin e ASA 100 mg x 1aa
quindi APS !
- 2005: ricovero c/o Med Interna di altro ospedale, diagnosi di APS con
leucopenia, piastrinopenia, anemia
Prednisone 5 mg/die + ASA
- Visite nel 2005 e 2006
- PLT= 70.000 mm3
- Hb= 11,0 g/dL
- aPTT ratio= 1,19-4,7
- C3= 65-90 mg/dL
- C4=12-16 mg/dL
- LLAC= pos
- ACA, antiB2, anti-dsDNA= neg
- ANA= pos 1:640
- Sospende controlli e terapie dal 2007
Ø RICHIESTI ALTRI ESAMI:
- LLAC= pos
- striscio periferico: rare emazie frammentate
- C3= 58 mg/dL
- C4=7 mg/dL
- Test Coombs diretto= pos
- Prelievo per autoanticorpi
Flare di APS
Ø Terapia:
- Metilprednisolone 500 mg ev per 3 gg
- Ig 400 mg ev per 7 gg
DECORSO del RICOVERO
v dopo 8 gg
ü terminate Ig ev e boli di cortisone
ü Deltacortene 65 mg/die
ü Azatioprina 100 mg/die
ü inizia nadroparina calcica 0,6 ml
ü non Aspirina
ü Esami:
- PLT= 136.000 mm3
- Hb= 7,6 g/dL
- LDH= 447 U/L
v Esito ricerca autoanticorpi
ü ANA= pos 1:1280
ü Anti-dsDNA= neg
ü ACA, antiB2= neg
ü LLAC= pos
ü anti SSa RO/LA= pos
v 11° giorno
ü Ipertensione (170/110): Nifedipina 20 mg 1cp x 3
ü PLT= 33.000 mm3
ü Hb= 7,8 g/d
ü sospesa nadroparina
üAggiunto betametasone per maturazione polmonare fetale
v 14° giorno
ü PLT= 8.000 mm3
ü Hb= 8,3 g/dL
ü Fibrinogeno= 180 mg/dL
ü LDH= 650 U/L
ü C3= 102 mg/dL
ü C4= 17 mg/dL
v Peggioramento del quadro fetale
ü Biometria invariata rispetto al controllo della 23° sett.
ü Flussimetria patologica : reverse flow nell’ombelicale
ü Anidramnios
ü TCTG tipo III
CHE FARE ?
TC
F 500 gr
deceduta dopo 3 gg
per insufficienza respiratoria
Riacutizzazione di
APS
Non controllata dalla terapia
A cui si è associata la
complicanza ostetrica
PUERPERIO
v Terapie
ü Deltacortene 75 mg
ü Azatioprina 100 mg
ü Terapia antiipertensiva
v 6° giorno puerperio
ü PLT in progressivo aumento
75.000 mm3
ü Hb in progressivo aumento
10,3 g/dL
ü LDH in progressiva diminuzione
400 U/L
Inizia trattamento con Dermatansolfato
v 12° giorno puerperio
ü PLT= 6.000 mm3
ü Hb= 9 g/dL
ü LDH= 600 U/L
Viene trasferita in Medicina Interna
- Nuovo ciclo Metilprednisolone (IV)
- Nuovo ciclo IgG ev
v 17° giorno puerperio
ü PLT= 100.000 mm3
ü Hb= 10,0 g/dL
v 19° giorno puerperio
ü PLT= 8.000 mm3
ü Hb= 10,0 g/dL
Nuovo ciclo IgG ev
Prednisone 2 mg/Kg
v 30° giorno puerperio
PLT= 100.000 mm3
Hb= 10,0 g/dL
v Terapia
Prednisone 65 mg/die
Azatioprina 100 mg/die
Non terapia antiipertensiva
DIMISSIONE
L’anno dopo: gravida a 11 settimane
v Esami
ü PLT= 55.000 mm3
ü Hb= 9,8 g/dL
ü LDH= 500 U/L
ü C3= 84 mg/dL, C4= 14 mg/dL
ü Pattern autoanticorpali invariati, tranne anti-dsDNA= pos
v Terapia
ü Azatioprina 200 mg/die
ü Prednisone 10 mg/die
ü ASA 75 mg/die
ü Nadroparina 0,4 X 2/die
ü IgG ev 1 ciclo di 5 gg ogni 4 settimane: 400 mg/Kg
34° settimana
v Dopo 1 settimana dall’ultima somministrazione di IgG ev
- PLT= 15.000 mm3
- Hb= 10,0 g/dL
- LDH= 200 U/L
v Si ripete ciclo di IgG ev: rialzo PLT (80.000 mm3)
TC a 35 settimane
M 2600 gr
CONCLUSIONI
APS è infrequente tuttavia è tra i capitoli più
complessi della patologia ostetrica, correla con
tutti i principali outcome ostetrici negativi e con
due delle cause principali di morte materna :
- eventi tromboembolici
- preeclampsia
CONCLUSIONI
Vanno indagate per aPL tutte le donne che hanno avuto:
• aborti
• morti endouterine
• IUGR
• PE
• HELLP
• distacco di placenta
• trombosi
• hanno una malattia autoimmune
• hanno tempi di coagulazione allungati
CONCLUSIONI
APS non è una controindicazione assoluta alla
gravidanza, tuttavia va evitata in donne con:
• ipertensione polmonare
• cardiopatia e/o nefropatia
• eventi trombotici recenti (<6 mesi)
PRIMA DELLA
GRAVIDANZA
• Counselling accurato
• Definizione del rischio in base al quadro
anticorpale alla storia clinica, alla valutazione
dello stato di salute attuale
• Pianificare terapia e gestione della gravidanza
IN GRAVIDANZA
• Centro di II livello
• Ostetrico e reumatologo/ematologo
• Monitoraggio materno-fetale
Eventuali complicanze severe
come la CAPS o l ’ HELLP
necessitano di un team
multidisciplinare: ostetrico,
anestesista-rianimatore,
ematologo, reumatologo
IL TRATTAMENTO
STANDARD E’ EPARINA +
ASPIRINA
Per le forme refrattarie non c’è nulla di
evidence-based e nessuno studio che definisca
l’approccio terapeutico sulla base della
stratificazione del rischio
APS in
ostetricia
Barbara Acaia
Milano, 21 Ottobre 2016
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore
Policlinico