Tecniche di imaging nel glaucoma

PARTE CLINICA
Tecniche di imaging nel glaucoma
Massimo Cesareo · Annalisa Anastasio · Carlo Nucci
Introduzione
Il formidabile progresso scientifico degli ultimi 25
anni è stato reso possibile dalla continua evoluzione delle tecnologie neurobiologiche, dalla rivoluzione in biologia molecolare e dalla disponibilità di nuove tecnologie che consentono l’analisi
genetica di fattori molecolari e delle interazioni
cellulari sottostanti lo sviluppo delle vie ottiche,
che hanno permesso la visualizzazione di singoli
neuroni o popolazioni cellulari e del loro ciclo vitale, della espressione di fattori di trascrizione e
della regolazione dei geni a valle, della migrazione nei loro strati specifici e della differenziazione
delle loro caratteristiche morfologiche, della individuazione di una traiettoria assonale verso le
strutture visive centrali, della rifinitura delle loro
connessioni sinaptiche e della loro morte cellulare programmata1.
Parallelamente, lo sviluppo tecnologico ha consentito l’utilizzo di metodiche di imaging progressivamente più accurate e precise delle vie ottiche, sia
a livello delle porzioni iniziali, intraoculari, sia a livello cerebrale. L’utilizzo di tali tecniche, quali la
Tomografia confocale a scansione laser (CSLT), la
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PARTE CLINICA
polarimetria a scansione laser (SLP), la tomografia a coerenza ottica (OCT), per citare le più diffuse, sono state estensivamente impiegate nella
pratica clinica oftalmologica e valutate dal punto
di vista dell’evidenza scientifica.
Lo strato interno della retina è formato dallo strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) e dalla
membrana limitante interna. È costituito da assoni non mielinici di cellule ganglionari (da
700.000 a 1.200.000 circa per ogni occhio), astrociti e vasi sanguigni. Da ogni singola cellula ganglionare retinica (RGC) parte un assone che, unito a tanti altri assoni forma, lo strato delle fibre
nervose retiniche (RNFL), dove tutti gli assoni
sono raggruppati in canali individuali formati da
processi allungati di astrociti specializzati – le
cellule di Muller. Gli assoni delle cellule ganglionari convergono nella papilla ottica da cui partono tali fasci di fibre assonali. Essi, escono dall’occhio attraverso il canale sclerale formando il nervo ottico, che conduce l’informazione visiva dalla
retina fino ai centri superiori, dapprima al corpo
genicolato laterale e da qui alle aree corticali.
Tra le patologie più importanti che possono indurre, con differenti eziologie, modificazioni patologiche delle vie ottiche si annoverano il
Diabete, il Glaucoma, la Sclerosi Multipla, le
Patologie Vascolari Cerebrali, la Malattia di
Alzheimer, le Patologie Neoplastiche Cerebrali o
Ipofisarie, le patologie infettive, vascolari o tossiche che possono interessare il nervo ottico
(Neuropatie Ottiche) o le altre strutture delle vie
ottiche.
Il Glaucoma è una neuropatia ottica caratterizzata dalla morte delle cellule ganglionari retiniche,
a cui corrisponde una diminuzione dello strato
delle fibre retiniche. Per quanto riguarda la diagnosi del Glaucoma, ruolo fondamentale riveste
lo studio della papilla ottica. La papilla ottica è
delimitata dall’anello peripapillare di Elschnig. Il
tessuto tra i margini della papilla e dell’escavazione è chiamato bordo neuro retinico (NRR). Il
bordo è principalmente composto da assoni delle
cellule ganglionari retiniche (RGC). Dal momento che il danno glaucomatoso è correlato alla perdita delle RGC, l’area del bordo (Rim Area) dovrebbe costituire un buon indicatore del livello
del danno2.
Il danno delle fibre nervose si ripercuote sia sull’aspetto che su area e volume del bordo. Gli occhi con una papilla di forma normale mostrano
un modello coerente, che segue la regola cosiddetta “ISNT”. Lo spessore del RNFL è normalmente maggiore nel settore inferiore (I), poi nel
settore superiore (S), nasale (N) e temporale
(T). Questa regola è molto utile nella pratica clinica poiché ogni variazione dalla norma è indicativa di danno glaucomatoso. L’assottigliamento
del bordo viene naturalmente accompagnato da
un aumento dell’escavazione. Si può avere un allargamento concentrico dell’escavazione (frequentemente associato ad una pressione intraoculare alta nei giovani), un allargamento lungo
l’asse verticale della papilla, con una escavazione
verticale, tipica del glaucoma, un allargamento
temporale dell’escavazione, o una escavazione
focale (con aspetto di assottigliamento localizzato che crea un’incisura a colpo d’unghia, “notch”,
nel bordo neurale)3.
Le modificazioni dello spessore del bordo neuroretinico si possono valutare clinicamente determinando il rapporto escavazione/disco ottico
(Cup/Disc, C/D).
Nell’esame oftalmoscopico della papilla ottica nel
glaucoma è di relativamente frequente riscontro
la presenza di atrofia peripapillare. Da un punto
di vista clinico ed istopatologico si può dividere
l’atrofia peripapillare in una zona beta centrale
ed una alfa periferica. La zona alfa è caratterizzata da iperpigmentazione ed ipopigmentazione alternata; in modo irregolare, dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) e da assottigliamento del tessuto corioretinico. La zona beta è caratterizzata
da una perdita completa di RPE ed una spiccata
atrofia dello strato dei fotorecettori e della coriocapillare, con visibilità dei grossi vasi della coroide e della sclera. Questa zona è delimitata sul lato
periferico dalla zona alfa adiacente. Nel glaucoma monolaterale l’atrofia peripapillare è decisamente maggiore, e la zona beta appare molto più
ampia nell’occhio malato che in quello adelfo4,5.
L’atrofia peripapillare non è diffusa in modo omogeneo nei vari tipi di glaucoma ad angolo aperto.
La zona beta è significativamente più ampia negli
occhi miopi con glaucoma primario ad angolo
aperto (POAG) che negli occhi con glaucoma
Tecniche di imaging
“senile sclerotico”4. In diversi studi longitudinali,
l’allargamento dell’atrofia peripapillare è stato
associato alla conversione dell’ipertensione oculare in glaucoma ad angolo aperto con perdita del
campo visivo e progressione del danno glaucomatoso6,7. Tuttavia, data la grande variabilità interindividuale, la valutazione dell’atrofia peripapillare risulta uno strumento diagnostico di secondo piano nella diagnostica e nel follow-up del
glaucoma8.
La valutazione oftalmoscopica della papilla ottica
è ovviamente soggettiva e operatore dipendente.
L’utilizzo di strumenti computerizzati può, almeno in linea teorica, rendere più accurata e ripetibile la misurazione dei parametri papillari e consentire un confronto con valori normali di riferimento.
Le tecniche di imaging e glaucoma
Viene comunemente riportato in Letteratura che
nel glaucoma le modificazioni strutturali si verificano prima delle alterazioni funzionali9,10.
Sarebbe più corretto affermare che, allo stato attuale, si è in grado di individuare più precocemente le alterazioni morfologiche rispetto a quelle funzionali, dati gli strumenti diagnostici validati nella diagnosi della malattia.
La valutazione dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) costituisce in ogni caso un esame
fondamentale per misurare le modificazioni
strutturali nel glaucoma.
Allo stadio iniziale, il danno delle fibre può essere diffuso o focale11,12. I difetti focali appaiono
come scanalature scure, più ampie dei vasi retinici che si allargano verso la periferia, e vengono
chiamati difetti “a cuneo”. Questo tipo di difetto
viene associato spesso ad un danno localizzato
della funzione visiva. Con il progredire del danno,
i difetti focali appaiono più ampi e profondi (più
scuri). Le alterazioni del RNFL nel glaucoma “iniziale” possono presentarsi come un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche
localizzato o generalizzato, o come una combinazione dei due.
Il danno strutturale del glaucoma è associato a
specifiche alterazioni del campo visivo e della
funzione visiva che può evolvere fino alla cecità.
Quigley ed altri hanno dimostrato che un’elevata
percentuale di gangliari e di fibre nervose retiniche può essere persa prima che si possa individuare un’alterazione del CV con la metodica
“gold standard”13. Recentemente, in uno studio
sul trattamento dell’ipertensione oculare, in più
della metà di coloro che hanno sviluppato glaucoma, la diagnosi precoce è stata fatta sulla base
delle modificazioni della papilla ottica14.
Tradizionalmente la immagini fotografiche della
papilla ottica sono risultate di essenziale importanza nella gestione di questa malattia. L’analisi
delle stereofoto è considerata tuttora il gold standard per valutare e rilevare la progressione strutturale del danno del nervo ottico15,16.
Tuttavia, negli ultimi anni, l’imaging della testa
del nervo ottico (ONH) e dello spessore delle fibre nervose retiniche (RNFL) ha avuto notevole
diffusione clinica per la diagnosi ed il follow-up di
pazienti con ed a rischio di glaucoma.
La Tomografia a scansione laser confocale
La Tomografia a scansione laser confocale
(CSLT) è probabilmente la metodica che ha avuto maggiore utilizzo nello studio della patologia
glaucomatosa.
L’HRT (Heidelberg Retina Tomograph) è un sistema laser confocale concepito per acquisire ed
analizzare immagini tridimensionali del fondo
dell’occhio17,18, il cui principale campo di applicazione risiede nello studio della papilla nel glaucoma. Appositi moduli consentono di effettuare anche l’analisi dello spessore retinico maculare ed
una microscopia confocale della cornea. In un oftalmoscopio confocale a scansione laser la luce
viene fatta convergere dalle lenti dell’obbiettivo
in un punto estremamente piccolo del campione
osservato. Il punto stesso, attraverso un sistema
di specchi oscillanti, viene spostato attraverso
tutto il campo visivo dell’obbiettivo così da effettuare una scansione completa di tutto il piano focale.
Le caratteristiche della luce laser (estrema coerenza, alta intensità e lunghezza d’onda unica)
consentono di evitare fenomeni di aberrazioni e
diffrazioni tipiche invece della luce prodotta da
tradizionali lampade a incandescenza. Inoltre, le
lenti dell’obbiettivo fanno sì che l’intensità della
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PARTE CLINICA
luce laser sia sufficiente a eccitare i fluorocromi
soltanto nel punto di massima concentrazione
del raggio, corrispondente al piano di messa a
fuoco dell’obbiettivo. In questo modo le aree superiori ed inferiori al piano di fuoco, non venendo eccitate, non contribuiscono alla formazione
dell’immagine, limitando la formazione di aloni e
riducendo il ‘’rumore di fondo’’. Muovendo il piano di messa a fuoco, si possono acquisire sezioni
ottiche sequenziali a profondità diverse, in modo
tale da costituire una immagine tridimensionale
stratificata: tale processo di acquisizione di immagini viene chiamato tomografia confocale a
scansione laser (CSLT).
La versione attuale della CSLT è denominata
HRT III e rappresenta l’evoluzione delle versioni
precedenti.
Il sistema HRT è in grado di acquisire fino a 64 sezioni ottiche mentre viene spostato il piano di
scansione in profondità (asse z). Per l’esame della papilla vengono acquisite tre serie di immagini.
Durante il processo di acquisizione il software regola automaticamente la profondità della scansione e la luminosità dell’immagine. In seguito
vengono elaborate tre immagini topografiche ed
una immagine media finale che contempla una
deviazione media standard dell’altezza dei pixel
(MPHSD).
Per definire la struttura tridimensionale della papilla deve essere posizionata dall’operatore (tramite mouse) una linea di contorno del bordo papillare (contour line), in modo tale che il software possa calcolare una serie di parametri stereometrici descrittivi delle caratteristiche tridimensionali della papilla stessa. Per calcolare tali parametri il software adotta un “piano di riferimento”,
ovvero un piano immaginario al di sotto del piano
retinico, parallelo ad esso. Lo spazio al di sopra di
tale piano viene definito “bordo neuroretinico”,
lo spazio al di sotto “escavazione”. Quindi la valutazione dei valori dei parametri stereometrici
quali il volume del bordo neurale (Rim volume) e
la sua area (Rim area), dipendono dal posizionamento del piano di riferimento: un piano collocato più in profondità dà come risultato una escavazione maggiore ed un bordo minore; al contrario, un piano posizionato più in superficie dà
un’escavazione maggiore ed un bordo minore.
Instrument type: Confocal scanning laser ophthalmoscope
Field of View:
15° x 15° (transverse)
Scan Depth:
1.0 to 4.0 mm (automatic)
Optical Resolution: 10 µm /pixel (transverse)
Repeatability:
20 µm
Digital Image Size: 2-D image: 384 x 384 pixels
3-D image: up to 384 x 384 x 64 pixels
Image file size:
30 MB uncompressed, 5 MB compressed
(typical)
Scan Time:
2-D image: 24 milliseconds
3-D image: 1 second typical (2mm scan
depth)
Focus Range:
-12 to +12 diopters spherical -6 to +6 diopters
cylindrical
Minimum Pupil
Diameter:
≥ 1 mm
Light Source:
670 nm diode laser
Image alignment/
artifact rejection: TruTrack™ proprietary software
Display modes:
Single frame, Multi-frame (movie), 2-D
mapping, 3-D mapping
Software analysis: Glaucoma, retina, cornea
Operating systems: Heidelberg Eye Explorer and Windows XP
Glaucoma Module: Moorfields Regression Analysis (MRA)
RNFL analysis
C/D ratio
Cup shape analysis
Glaucoma Probability Score (GPS)
Ethinc-specific databases
OU symmetry analysi
9-point quality check
Optic disc size adjusted parameters
On-line operator feedback
Topographic Change Analysis (progression)
Retina Module:
Edema index
Retinal thickness
3-D retinal thickness display
ETDRS moveable grid
Trend analysis
Cornea Module: 400x400 micron field of view
2 micron intervals, up to 80 sections acquired
automatically
1 micron resolution
Semi-automatic cell counting
Section scan, sequence scans, volume scans
Figura 1
HRT 3 Heidelberg Engineering
Tecniche di imaging
Il Piano di Riferimento Standard è collocato 50
micron sotto il margine temporale della linea di
contorno della testa del nervo ottico (tra -10° e 4°). Tale locus è stato scelto sia perché coincide
col fascio papillo-maculare sia perché risulta essere l’angolo medio di inclinazione superficiale
dell’ONH. In passato, si supponeva che il fascio
papillo-maculare avrebbe mantenuto un’altezza
stabile durante il processo glaucomatoso dato
che, almeno negli stadi avanzati, l’acutezza visiva
veniva preservata. Ma tale teoria, più di recente,
è stata smentita dalle misurazioni dello spessore
della macula effettuate con OCT, che evidenziano una diminuzione dell’altezza del fascio papillo-maculare nei soggetti glaucomatosi anche
quando sia conservata una buona acutezza visiva19. Nel corso dell’evoluzione della malattia non
si possono verificare pertanto escludere variazioni dell’altezza del piano di riferimento.
I parametri che risultano indipendenti dal piano
di riferimento sono: l’“Height Variation Contour”
(differenza tra il punto più alto ed il punto più declive delle fibre nervose retiniche) ed il “Cup
Shape Disc Measure” (misura della forma dell’escavazione).
L’accuratezza delle misurazioni dell’HRT è stata
dimostrata in esperimenti in vivo20. I parametri
stereometrici dell’HRT sono stati confrontati con
il numero di fibre nervose contate tramite esame
istologico negli occhi dei primati. Si è trovata una
significativa correlazione con la maggior parte
dei parametri, soprattutto quelli che descrivono
il bordo e l’escavazione21.
I parametri stereometrici risultati più importanti
in Letteratura per individuare un danno come
glaucomatoso e la sua progressione sono la Rim
area (l’area del bordo neurale), il Rim Volume
(volume del bordo neurale), il Cup shape measure (misura della forma dell’escavazione), la Mean
Height Variation Contour (differenza tra il punto
più alto e più basso della superficie retinica intorno alla papilla), ed infine lo spessore dello strato
delle fibre nervose retiniche (RNFL thickness).
La Moorfields Regression Analysis (MRA) calcola i limiti della normalità dell’area del bordo neuro retinico, struttura danneggiata dal processo
glaucomatoso. L’analisi tiene conto di note relazioni fisiologiche quali la dipendenza dell’area del
bordo neuroretinico dalla dimensione dell’ONH e
dall’età del paziente22,19. Durante l’evoluzione
della malattia, sebbene si sostenga che l’assottigliamento avvenga preferenzialmente ai poli
dell’ONH, secondo altri Autori può presentarsi in
qualsiasi area; pertanto l’algoritmo di classificazione si basa sull’analisi di tutti i settori predefiniti nel software. La papilla ottica esaminata viene classificata “normale”, “borderline” o “patologica” con una classificazione puramente statistica e non descrittiva dello stato patologico. L’area
del bordo neuroretinico è correlata fisiologicamente alla dimensione della testa del nervo ottico. Per normalizzare la distribuzione si effettua
una calcolo logaritmico ed i limiti normali vengono ricavati dagli intervalli di previsione di un’analisi regressiva di dati (espressi in Log) dell’area
del bordo retinico in rapporto all’area della papilla ed all’età. Ci sono tre intervalli di previsione:
95,0%, 99,0%, 99,9%. Questi intervalli sono calcolati per tutta la papilla e per ognuno dei sei settori predefiniti. Una papilla è classificata “entro i
limiti della norma” se le aree del bordo neuroretinico globale e settoriali sono tutte superiori all’intervallo di previsione del 95%, “borderline” se
l’area del bordo di uno dei settori si colloca tra gli
intervalli 95% e 99,9%, “patologica” se l’area del
bordo di uno dei settori si colloca al di sotto dell’intervallo 99,9%.
La Moorfields Regression Analysis e le formule
discriminanti hanno ricevuto nel tempo
un’Importante validazione clinica nell’individuare alterazioni della papilla ottica compatibili con
il glaucoma23,24. In particolare le formule discriminanti sfruttano l’associazione di alcuni parametri stereometrici, differenti nelle varie funzioni lineari elaborate dai diversi Autori22,25. È importante sottolineare che le classificazioni della
MRA hanno valore per il range di dimensioni papillari specificate nel database normativo. In conclusione, la MRA fornisce una classificazione topografica della papilla ottica in rapporto al database normativo, ma i risultati vanno sempre valutati nel contesto dell’esame clinico e dei test della funzione visiva.
Con HRT è possibile anche individuare cambiamenti strutturali significativi della papilla ottica
nel corso del tempo, in particolare con la
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PARTE CLINICA
Figura 2
TCA overview in paziente con glaucoma. In alto: area e volume delle variazioni nel tempo; in basso: le aree in rosso indicano significativa riduzione di altezza, le aree in verde un incremento
Tecniche di imaging
Topographic Change Analysis, di cui Chauhan ha
dimostrato una performance almeno uguale a
quella di esperti di glaucoma nell’individuare la
progressione del danno strutturale sulla base di
stereofoto26,27 e con l’analisi della variazione dei
parametri stereometrici28.
Data la grande varietà delle definizioni di glaucoma in Letteratura oftalmologica, non è possibile
reperire valori universalmente accettati di sensibilità e specificità della CSLT. Mentre alcuni studi definiscono “glaucoma preperimetrico” i cambiamenti strutturali della papilla e dello strato
delle fibre nervose retiniche in assenza di difetti
del CV, secondo altri, perché si possa parlare di
glaucoma, è necessaria la contemporanea presenza di alterazioni campimetriche, nonostante
sia stata dimostrata una perdita di cellule ganglionari retiniche anche del 40% prima che siano
rilevabili difetti del CV con la SAP29,19,30.
Mardin et al. hanno confrontato con HRT le papille di 102 pazienti con glaucoma preperimetrico (definito da difetti di ONH e RNFL, ma CV
normale) con quelle di 50 controlli. In tal caso,
per una specificità predeterminata del 95%, si è
avuta una sensibilità del parametro “rim area”
pari al 24,8% e del 25,5% per il “rim volume”.
Tale scarso potere diagnostico nel differenziare
occhi normali da occhi con glaucoma preperimetrico è stata attribuita dagli Autori alla elevata variabilità biologica interindividuale dei parametri
della papilla ottica19.
Quando invece per la definizione di glaucoma si
richiede la presenza di difetti del CV, la sensibilità della CSLT (HRT) aumenta. Wollstein et al.
hanno riscontrato una sensibilità dell’84,3% ed
una specificità del 96,3% per la “rim area”31. In
altri studi il parametro stereometrico con migliore capacità discriminante è stato il “Cup Shape
Measure”, CSM31. Mikelberg et al. hanno riportato una sensibilità dell’87% ed una specificità
dell’84% per il CSM22.
Le funzioni discriminanti (LDF Linear
Discriminant Functions o discriminant functions
analysis DFA) rappresentano nel sistema HRT un
ulteriore metodo di classificazione della papilla
ottica costituito da una combinazione ponderata
di variabili. La prima LDF è stata introdotta da
Mikelberg et al 22. La LDF di Mikelberg include
un numero di parametri stereometrici globali della papilla e l’età del soggetto. Nel tempo altri
Autori hanno proposto altre DFA costituite da
differenti combinazioni di parametri25,32. È stato
dimostrato che anche la classificazione con LDF,
analogamente alla Moorfields Analysis è differente per papille di dimensioni piccole (area papillare= DA< 2mmÇ) e papille intermedie e grandi
(DA>3mmÇ). La formula di Iester et al., nei sottogruppi con papille di dimensioni intermedie e
grandi, ha dato risultati migliori nell’individuare
le alterazioni compatibili con il glaucoma33,34.
Ford et al. hanno ottenuto risultati leggermente
diversi: il tipo di glaucoma, il sesso ed il difetto
refrattivo non sono risultati influire in maniera rilevante sull’efficacia dell’analisi35.
La versione più recente dell’HRT (HRT3) è dotata di un database normativo più ampio per etnia,
età e dimensione del disco ottico. L’HRT3 fornisce all’oftalmologo una ulteriore opzione di analisi della papilla ottica che non richiede il posizionamento della “contour line” da parte dell’operatore, il Glaucoma Probability Score (GPS). Con il
GPS la papilla in esame viene confrontata con un
modello matematico geometrico tridimensionale
di papilla normale9. La modellizzazione della papilla è basata essenzialmente su 3 parametri papillari (ampiezza dell’escavazione, profondità
dell’escavazione, pendenza della rima) e 2 parametri del RNFL (curvatura verticale e curvatura
orizzontale del RNFL). La capacità del GPS (operatore indipendente) di identificare alterazioni
glaucomatose è stata confrontata con quella della Moorfields Regression Analysis (operatore dipendente: necessità di tracciare la contour-line).
Diversi Autori ne hanno accertato sensibilità e
specificità che sarebbero risultate analoghe ma
leggermente inferiori come specificità alla MRA,
mentre il GPS mostrerebbe una maggiore sensibilità. La capacità predittiva di glaucoma del GPS
è stata valutata da Alencar et al. in confronto alla
valutazione soggettiva delle stereo foto19,36,37.
Il software di HRT3 è compatibile con le versione
precedenti e consente pertanto di valutare l’eventuale progressione della malattia su un periodo molto lungo. Per l’analisi della progressione
non sono contemplati interventi da parte dell’operatore. HRT2 ed HRT3 allineano automatica-
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PARTE CLINICA
mente le mappe topografiche38. Inoltre vengono
rilevate e quantificate variazioni significative dell’altezza della superficie rispetto all’esame “baseline”. Le modificazioni topografiche rilevate con
HRT TCA permettono il monitoraggio del cambiamento di aree e volume dei cluster e dei singoli pixel nel tempo e di valutare la significatività
delle variazioni misurate.
Polarimetria a scansione laser
La Polarimetria a Scansione Laser, (Scanning
Laser Polarimetry, SLP) è una metodica che
sfrutta l’oftalmoscopia a scansione laser confocale accoppiata ad un compensatore della birifrangenza corneale. Le immagini del fundus si ottengono con la scansione laser con lunghezza d’onda
vicino all’infrarosso (780 nm)39,40. La scansione
copre un campo di immagine di 40° orizzontali e
20° verticali che comprende sia la regione peripapillare, sia la regione maculare.
La progressiva evoluzione della tecnologia GDX
può essere schematizzata come segue:
NFA I NFA II GDX NFA GDX ACCESS GDX FCC GDX VCC GDX ECC.
Nella SLP l’occhio viene trattato come un depolarizzante ed un ritardante. La luce riflessa dall’occhio è di solito polarizzata ellitticamente ed è
separata in due canali con analizzatori lineari polarizzati parallelamente e perpendicolarmente al
raggio incidente. Il piano di polarizzazione ed i
due analizzatori ruotano e producono una serie
di immagini che vengono utilizzate per elaborare
l’immagine di ritardo. Le variazioni della polarizzazione si ritengono causate dalla birifrangenza
Figura 3
Glaucoma Probability Score (GPS) Report
degli assoni delle gangliari retiniche ed in particolare dai microtubuli e neurofilamenti delle fibre retiniche40,41. La birifrangenza del segmento
anteriore, dovuta in maniera preponderante alla
cornea, costituisce un elemento di confusione
nella valutazione del RNFL tramite SLP42,43,44. Lo
stroma corneale è composto da fibre collagene
parallele che gli conferiscono una significativa
proprietà polarizzante che deve essere compen-
Figura 4
GDx PRO Scanning Laser Polarimeter, Carl Zeiss Meditec
Tecniche di imaging
sata adeguatamente al fine di ottenere valide misurazioni dello spessore dell’RNFL tramite la SLP
(Scanning Laser Polarimetry)45,46.
Evidenze scientifiche indicano che la compensazione corneale fissa (FCC) utilizzata nelle prime
generazioni di GDX non teneva conto della variabilità interindividuale della birifrangenza corneale46,47. Per tale motivo il GDX è stato successivamente implementato con una nuova metodica di compensazione corneale variabile (VCC)
che si è dimostrata utile nel neutralizzare la birifrangenza (polarizzazione) corneale individuale48,49. Le proprietà di polarizzazione del cristallino sono inferiori a quelle della cornea e si ritiene siano anch’esse compensate efficacemente
dal VCC. Alcuni tipi di chirurgia refrattiva corneale sono causa di alterazioni della birifrangenza, il che può determinare artefatti di misurazione nella SLP con compensatore fisso (FCC)50.
Gli esiti della cheratomileusi con laser ad eccimeri non influenzerebbero la SLP con VCC. La
LASIK (cheratectomia intrastromale con laser
ad eccimeri) può modificare notevolmente le
proprietà polarizzanti della cornea. La LASIK
produce un assottigliamento apparente del
RNFL, quando è misurato con FCC, ma se effettuate con VCC, le misurazioni del RNFL non risentirebbero della LASIK50.
Il GDx VCC confronta le misurazioni dello strato
delle fibre nervose retiniche di ciascun paziente
con un database normativo multietnico, suddiviso per fasce d’età consentendo così di identificare, in modo precoce, i segni di un danno precoce
da glaucoma. Il software fornisce, tra gli altri, l’indice NFI (Nerve Fiber Index) che è risultato il
miglior parametro per distinguere occhi sani da
quelli con glaucoma 50. Gli occhi glaucomatosi
raramente hanno un NFI < 35 mentre gli occhi
sani non hanno quasi mai NFI > 44. Valori di NFI
tra 35 e 44 si possono definire borderline51.
Nella pratica clinica, per lo screening o il followup del glaucoma si tiene conto oltre che del NFI
anche dello spessore del RNFL perché numerosi
studi hanno evidenziato che uno spessore ridotto dell’RNFL alla baseline in pazienti con glaucoma sospetto è predittivo di danno campimetrico
indipendentemente da altri fattori52,53.
L’introduzione del VCC ha significativamente mi-
gliorato, rispetto al FCC, la correlazione struttura-funzione, garantendo una buona capacità discriminativa tra occhi sani e occhi con glaucoma di
grado moderato ed avanzato, riuscendo ad evidenziare quadri subclinici di assottigliamento anche negli occhi adelfi, con perimetria nella norma,
di pazienti affetti da glaucoma monolaterale30-36.
Medeiros et al. hanno valutato la capacità di GDx
VCC di identificare nel tempo la progressione
della perdita di fibre nervose retiniche in pazienti con glaucoma. Sono stati analizzati 335 occhi e
seguiti per un periodo di circa 4 anni (3.94 anni);
la progressione del danno è stata valutata tramite SAP e sterofoto. I risultati ottenuti mostrano
che il GDx VCC è in grado di identificare perdite
di spessore del RNFL in pazienti con progressione di malattia dimostrata con la SAP e le sterofoto. L’entità della riduzione dello spessore delle fibre nervose è risultata maggiore nei settori inferotemporali e superotemporali, analogamente a
quanto dimostrato nel glaucoma in studi condotti con differenti metodiche. In occhi in cui la SAP
e/o le stereofoto non mostravano progressione, il
GDx VCC ha individuato una riduzione di spessore del RNFL nel tempo. Ciò potrebbe indicare
una maggiore sensibilità della SLP con VCC rispetto a SAP e stereofoto, come indicato da alcuni Autori, oppure una misura della progressiva
perdita di fibre causata dall’età54. Non esistono
studi longitudinali con GDx VCC che abbiano valutato la perdita di fibre retiniche correlata all’età; ci sono tuttavia evidenze tratte da studi trasversali che stimano tale perdita in 0,08 micron
per anno55. L’entità della riduzione di spessore
del RNFL con GDx VCC è risultata minore nel
tempo in pazienti con un ridotto spessore alla baseline. Ciò potrebbe indicare un limite della metodica che sarebbe più capace di individuare perdite negli stadi iniziali della malattia, quando la
dotazione di fibre è relativamente intatta, oppure riflettere la storia naturale della malattia glaucomatosa, come alcuni modelli sperimentali di
correlazione struttura-funzione sembrano indicare56. Per affermare che il GDX possa essere utilizzato nell’analisi della progressione di malattia
sono tuttavia necessari altri studi57.
Il software Guided Progression Analysis (GPA)
del GDx VCC è finalizzato al monitoraggio della
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PARTE CLINICA
progressione del danno glaucomatoso. Il GPA
mette a confronto le immagini acquisite durante
il follow-up e riporta un’analisi della progressione
di malattia in ogni occhio dopo aver automaticamente considerato la variabilità che ci si aspetta
dal test- retest58.
Il printout del GPA fornisce la valutazione statistica delle variazioni riscontrate nei vari esami
nel corso del tempo. Viene utilizzato un codice
cromatico (giallo: possibile progressione, rosso:
probabile progressione, violetto: possibile aumento di danno).
In particolare:
Image progression map: la mappa è divisa in
9000 pixel ed il cambiamento viene indicato
significativo se almeno 150 pixel adiacenti
appaiono modificati;
TSNIT progression graph: l’area circolare peripapillare di misura viene suddivisa in 64 segmenti: i cambiamenti devono essere presenti
in 4 segmenti adiacenti;
Summary parameter charts: rappresenta il
grafico di tre parametri: TSNIT Average,
Superior Average, Inferior Average. La probabile progressione viene indicata sia graficamente che numericamente in micron/anno.
Uno studio condotto da Medeiros in pazienti con
glaucoma o glaucoma sospetto ha valutato la capacità del GPA di individuare la progressione del
danno del RNFL; è risultato che nei casi di progressione di malattia rilevata con SAP e sterofoto anche il GPA mostrava, con maggiore specificità, un incremento del danno58.
Come altre metodiche, Ia SLP presenta limiti che
occorre conoscere; diventa un esame difficile e
mal interpretabile nelle patologia corneali, nella
miopia elevata con atrofia dell’EPR, e di patologia
maculare. L’utilizzo del GDx VCC è risultato sfavorevolmente influenzato da cheratoplastiche,
opacità dei mezzi diottrici, atrofia dell’EPR e maculopatie 56,59,60. Nonostante il GDx VCC abbia
ridotto gli effetti negativi della birifrangenza corneale, in una quota residua variabile dal 20% al
40% dei casi è presente un pattern di birifrangenza anomalo (ABP) ovvero una distribuzione anomala con bande di birifrangenza alta e bassa alternate a raggiera, oppure a disposizione circonferenziale o ancora con chiazze disomogenee di
alta birifrangenza nei quadranti nasale e temporale, normalmente a bassa birifrangenza52,53.
L’esatta origine dell’ABP resta ancora da chiarire: sembra che il meccanismo sia una bassa reflettività da parte dell’epitelio pigmentato, con
riduzione del rapporto segnale-rumore, cui la
macchina oppone un aumento di intensità della
polarizzazione che crea interferenze con strutture sottoretiniche, soprattutto la sclera. Questa
atipica distribuzione della birifrangenza viene
valutata dal software mediante un calcolo a supporto vettoriale che fornisce un punteggio di atipicità (da 0 a 100 con valore decrescente al crescere della atipicità) definito Typical Scan Score
(TSS)61. La presenza di ABP correlata con l’età:
al crescere dell’età diminuisce il valore di TSS e
cresce la percentuale di ABP, probabilmente per
le alterazioni a carico dell’EPR. L’ABP induce un
artefatto di misura con sovrastima dello spessore delle fibre61,62.
Recentemente è stato evidenziato che la presenza
e le elevate fluttuazioni degli ABP, singolarmente o
in associazione, hanno impatto significativo sull’attendibilità delle misurazioni della perdita progressiva di RNFL con GDx VCC, che può risultare in false variazioni di progressione della malattia glaucomatosa o occultare reali modificazioni del RNFL53.
Il GDx ECC utilizza una nuova tecnologia per eliminare gli artefatti da pattern di birifrangenza
atipici (ABPs) a vantaggio del rapporto segnale/rumore. Confrontato con il GDx VCC, il GDx
ECC ha dimostrato una più alta accuratezza diagnostica ed una migliore conclusione tra le misure del RNFL e la funzione visiva e tra elevati livelli di PIO e maggior perdita progressiva di RNFL
misurato con ECC durante il follow-up63,64,65.
Con GDx ECC, la correlazione è apparsa statisticamente significativa, assumendo un andamento
curvilineo quando la sensibilità del campo visivo
è espressa in decibel (logaritmica) e lineare
quando la sensibilità del campo visivo è stato
espressa in antilog. Quando le immagini con birifrangenza atipica (ABPs) venivano rimosse dall’analisi, il rapporto struttura-funzione migliorava
e non venivano più rilevate differenze statisticamente significative tra GDx VCC e GDx ECC66.
Inoltre con GDx ECC è stata dimostrata una minore Intervisit Standard Deviation (ISD) del NFI,
Tecniche di imaging
Figura 5
GDX VCC e GDX ECC
rispetto a quella del VCC67, oltre ad una minore
suscettibilità ad artefatti indotti dalle ametropie
elevate, in particolar modo la miopia68. Uno studio di Alencar et al., ha evidenziato che lo spessore medio dello strato delle fibre nervose retiniche misurato con con GDx VCC è meglio correlato alla progressione del glaucoma, rispetto all’area globale della rima neurale dell’HRT369.
La conoscenza della relazione esistente fra danno strutturale e funzionale nel glaucoma può essere d’aiuto nella comprensione della patogenesi
della malattia e del suo progredire nel tempo.
Tale correlazione è stata investigata e misurata
sia con test sensoriali che con varie tecniche di
imaging18,23. Correlazioni significative sono state
descritte fra test perimetrici e parametri del disco ottico, in particolare l’area della rima neuroretinica e/o dello spessore dello strato delle fibre
nervose retiniche. Nonostante la natura topograficamente localizzata dell’informazione fornita
dalla perimetria automatica standard, l’indice
Mean Defect è stato spesso usato in rappresenta-
zione dell’intero CV come misura quantitativa di
abilità funzionale24,25.
Molti studi hanno indagato anche la correlazione
tra difetti localizzati del CV e difetti localizzati
delle strutture nervose, dal momento che individuare tali corrispondenze può essere maggiormente significativo nella valutazione dello stato
della malattia. Per investigare sulle correlazioni
tra danni morfologici focali e danni compatibili in
aree corrispondenti del CV sono state usate varie
metodiche, da quelle fotografiche all’imaging
scansione laser8,20,26. Particolare interesse riveste l’associazione topografica tra gli scotomi causati dal glaucoma e le alterazioni localizzate nel
decorso dello strato delle fibre nervose retiniche
(RNFL)27,28. Lo spessore del RNFL può essere
utilmente misurato con la tomografia a coerenza
ottica (Optical Coherence Tomography, OCT).
Tomografia a coerenza ottica
L’OCT (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA) fornisce una sezione trasversale dei tessuti basata
189
190
PARTE CLINICA
sul backscattering ottico di un laser a bassa coerenza (850 nm) che attraversa strati di diversa
densità ottica. L’OCT ha avuto differenti sviluppi
nel corso del tempo: OCT1, OCT2, OCT3 Stratus.
Il principio di funzionamento dell’OCT è analogo
a quello dell’ecografia, anche se l’OCT, grazie all’utilizzo della luce, ha risoluzione circa 10 volte
più alta (OCT 3 ≤ 10 micron) che l’ecografia. Il
back-scattering del fascio di luce che passa da
uno strato (e.g. strato delle fibre retiniche) ad un
altro (strato delle cellule ganglionari) viene amplificato per formare un’immagine bidimensionale dell’area scansionata.
I protocolli di scansione dell’OCT 3 consentono
di effettuare una scansione standardizzata di tre
aree distinte del segmento posteriore: la macula,
la papilla ottica e l’area peripapillare. La scansione della macula può essere effettuata con “radial
lines” che consiste in una serie di 6-24 scansioni
lineari di lunghezza variabile da 3 a 10 mm con
asse centrale comune, equidistanti tra loro. Si
possono effettuare scansioni con densità di 128,
256, 512 A scan per intervallo assiale. Il protocollo “Fast macular Thickness Map” consente di effettuare 6 scansioni lineari di 6 mm in 1,92 secondi. I protocolli di analisi “Retinal Thickness/
Volume” e “Retinal Thickness/ Volume Tabular”
forniscono mappe circolari centrate sulla macula
dei valori di spessore retinico settoriale e del volume maculare.
I protocolli di scansione designati allo studio della testa del nervo ottico sono Optic Disc e Fast
Optic Disc. Il primo consiste in una serie di 6-24
scansioni lineari equidistanti. La versione Fast
acquisisce sei linee alla volta con bassa densità
in1,92 secondi riducendo così la variabilità dovuta
ai movimenti dell’occhio. L’unico protocollo di
analisi a disposizione è Optic Nerve Head che, basandosi sulle scansioni effettuate con l’opzione
Optic Disc, individua automaticamente il limite
dell’EPR che è sfruttato dal software per delimitare il contorno della papilla ottica che tuttavia
può (e spesso deve) essere modificato dall’operatore. Tale protocollo fornisce il diametro della
papilla ottica, l’area del bordo papillare, il diametro e l’area dell’escavazione, i rapporti tra diametro escavazione e diametro papillare verticale ed
orizzontale.
La scansione “RNFL Thickness”3,4 effettua tre
scansioni circolari ad alta densità (512 A-scan
per intervallo assiale) con diametro di 3,4 mm, ed
è centrata sulla papilla; il protocollo di analisi
RNFL Thickness Average fornisce le misurazioni
dello spessore medio del RNFL globale, per quadrante e per le 12 ore (cioè su 12 settori uguali di
30°). Nella versione “Fast RNFL Thickness” la
densità è dimezzata (256 A-scan) e le tre scansioni circolari sono acquisite più velocemente. Il
confronto con il database di normalità per ogni
singola età si può effettuare quando si seleziona
questo protocollo con le scansioni di Fast RNFL
Thickness 3,4 o con una sola delle scansioni di
RNFL Thickness3,4. La sensibilità e la specificità
delle misurazioni del protocollo “RNFL
Thickness” nel discriminare tra occhi normali e
glaucomatosi sono risultate rispettivamente 89%
e 92%. Nella valutazione clinica del glaucoma
vengono attualmente impiegati diversi protocolli
di scansione 70. Le scansioni peripapillari del
RNFL mostrano una riduzione di spessore in pazienti con glaucoma o con ipertensione oculare
rispetto ai pazienti normali71.
Soliman et al. hanno analizzato il rapporto tra
perdita del RNFL e danno del campo visivo72.
Tale rapporto, secondo alcuni Autori, non sarebbe di tipo lineare e può essere meglio rappresentato da un modello esponenziale. Una notevole riduzione dello spessore delle fibre nervose retiniche sarebbe misurabile prima che si manifesti un
danno del campo visivo (CV) con la SAP. Ciò è in
accordo con studi precedenti secondo i quali il
50% delle cellule ganglionari retiniche (RGC)
può essere perso prima che si possa individuare
il danno campimetrico73.
Si può pertanto ipotizzare che negli stadi più precoci della malattia glaucomatosa la perdita iniziale del RNFL si manifesti senza corrispondenti alterazioni del CV, ma è invece evidenziabile con
OCT74. Molti studi hanno dimostrato la capacità
delle misurazioni del RNFL con OCT di discriminare tra occhi normali e con glaucomatosi.
Schumann et al. hanno dimostrato che le misurazioni dell’RNFL con OCT presentano uno spessore significativamente minore in occhi con glaucoma rispetto ad occhi sani. Lo spessore del RNFL
in pazienti affetti da glaucoma risulta ridotto so-
Tecniche di imaging
prattutto nel quadrante inferiore 63. Risultati simili sono stati riportati da Bowd et al.75.
Lu et al. hanno dimostrato che la combinazione
dei parametri spessore globale e inferiore o superiore del RNFL di OCT Stratus (AUROC 0.92) ha
mostrato migliore accuratezza diagnostica rispetto ai parametri NFI di GDx ECC e C/D ratio
di HRT276.
Soliman et al. e Bowd et al. hanno trovato che lo
spessore del RNFL nel quadrante inferiore è il
parametro OCT con migliore abilità nel distinguere tra occhi normali e occhi con glaucoma iniziale (AUROC= 0,91). Greaney et al., hanno disegnato uno studio per valutare comparativamente
la capacità di distinguere tra occhi normali e occhi con difetti del CV da glaucoma iniziale o moderato dalle seguenti metodiche: valutazione
qualitativa delle stereofoto della papilla da parte
di osservatori esperti, tomografia a scansione laser confocale (CSLT), polarimetria a scansione
laser (SLP) e tomografia a coerenza ottica
(OCT); i risultati in termini di sensibilità e specificità delle metodiche di imaging sono sovrapponibili all’ ”assessment” qualitativo di osservatori
esperti. Peraltro, una combinazione delle metodiche d’imaging ha fornito la migliore capacità
discriminante77.
In uno studio condotto da Medeiros et al. è stata
valutata la capacità di identificare con OCT la
progressione del danno strutturale nel glaucoma
sia con i protocolli di analisi del RNFL sia con
quelli della testa del nervo ottico e dello spessore maculare. Sono stati analizzati 253 occhi di cui
31 mostravano una progressione nel tempo con
le stereofoto e/o con SAP. Il protocollo di analisi
RNFL Thickness, in particolare nel settore inferiore (AUROC= 0.84), è risultato in tale studio
maggiormente capace di discriminare tra pazienti con progressione di malattia e quelli stabili rispetto all’analisi maculare e della papilla ottica78.
Schuman et al. in uno studio clinico comparativo,
trasversale, riportano che le analisi della papilla
ottica con OCT e CSLO sono altamente correlate
e mostrano associazione simile con il grado di
glaucoma79,80.
Studi recenti hanno investigato la possibilità di
utilizzare le misurazioni effettuate con OCT in
area maculare e papillare per individuare alte-
razioni da glaucoma. Greenfield et al. hanno
trovato una notevole correlazione tra spessore
maculare ed indici globali del CV,81. Guedes et
al. hanno riscontrato una significativa riduzione
dello spessore maculare nei pazienti affetti da
glaucoma rispetto ai normali82. Lederer et al.
hanno trovato un volume maculare significativamente minore negli occhi affetti da glaucoma
in confronto a quelli normali 83,84. Il “macular
volume” è risultato più ridotto nei pazienti con
glaucoma in stadio avanzato che in quelli con
glaucoma iniziale, glaucoma sospetto o nei controlli83.
Numerosi studi hanno evidenziato una correlazione significativa tra le misurazioni del RNFL
con OCT e gli indici di CV. Leung et al. hanno dimostrato una correlazione significativa (r=0,75)
tra spessore medio dello strato delle fibre nervose retiniche e Mean Deviation70. Analoga correlazione è stata trovata tra la misurazioni del RNFL
con OCT e CV con perimetria SWAP85.
El Beltagi et al. hanno dimostrato che, in pazienti con glaucoma, riduzioni di spessore localizzate
del RNFL misurate con OCT sono topograficamente correlate con riduzioni localizzate della
SLD rilevate con SAP. In particolare, la correlazione più significativa era tra difetti localizzati nei
settori peripapillari inferotemporali e le regioni
superiori e nasali del CV72.
Questo risultato conferma il frequente riscontro
di un danno assonale localizzato al fascio arcuato
inferiore delle fibre nervose nel glaucoma iniziale86. Altre evidenze che i difetti del CV nel glaucoma sono rilevabili inizialmente nell’emicampo
superiore implicano che le relazioni topografiche
siano prevedibili87,88. Diversi studi hanno dimostrato che le misurazioni dello spessore del RNFL
rilevate con OCT nell’emiretina inferiore o temporale inferiore (che corrispondono alle posizioni ore 6-8) sono quelle che consentono di discriminare meglio tra occhi sani ed occhi affetti da
glaucoma iniziale o moderato89,90.
OCT Spectral Domain
La tomografia a coerenza ottica Spectral Domain
(o Fourier Domain), OCT-SD, sfrutta l’analisi
delle frequenze della luce in uscita dall’occhio
del paziente confrontata con quella della sorgen-
191
192
PARTE CLINICA
Tabella 1
System
(Company)
Advanced Features1
Axial Resolution
μm)
(μ
A-Scans per
Second
Cirrus HD-OCT
(Carl Zeiss Meditec)
5
27 000
Fixation-independent scan adjustment; multilayer en face
C-scan visualization; high-resolution anterior segment imaging
Spectralis
(Heidelberg Engineering)
7
40 000
Point-to-point registration with eye tracking: Up to 6
diagnostic methods in 1 platform; digital resolution
to 3.5 μm; improved choroidal visualization
RTVue-100 (Optovue)
5
26 000
12-mm long macular scans can be overlapped;
Point-to-point registration with eye tracking;
drusen analysis and Doppler blood flow characterization;
high-resolution anterior segment imaging
3D-OCT 1000
3D-OCT 20002 (Topcon)
6
18 000
Nonmydriatic camera provides color fundus photographs.
Capable of exportation to common multimedia devices;
able to import time-domain Stratus OCT images
Spectral OCT/SLO
(OPCO/OTI)
5
27 000
Point-to-point registration with eye tracking:
microperimetric macular analysis;
high-resolution anterior segment imaging
SOCT Copernicus
6
25 000
Point-to-point registration with eye tracking: high-resolution
anterior segment imaging; can separate and view all retinal
layers; software allows intraretinal cyst volumetric analysis
SOCT Copernicus HR2
(Canon/Optopol, Inc)
3
50 000
Highest resolution and fastest speed of available devices;
multilingual interface; Doppler retinal blood flow analysis
SDOCT (Bioptigen)
4
20 000
Handheld head for pediatric patients or animal research;
portability facilitates use in an operating room;
Doppler retinal blood flow analysis
Retinascan RS-30002
7
53 000
Segmentation analysis of 6 distinct retinal layers
OCT = optical coherence tomography
1. Based on a review of available data at the time this manuscript was prepared
2. Not yet approved by the Food and Drug Administration
te. La luce emessa da un diodo superluminescente (λ 620-670 nm) viene divisa in 2 percorsi: uno esterno all’occhio e l’altro focalizzato sulla retina. Entrambi i percorsi sono canalizzati da
un sistema di specchi ad uno spettrometro; viene effettuata una trasformata di Fourier, ovvero
una scomposizione di un’onda nella sommatoria
delle armoniche che concorrono a formarla.
Come per qualunque OCT, la luce viene selettivamente assorbita a livello tissutale in base alla
densità ottica, all’orientamento delle microstrutture, all’eventuale presenza di pigmenti. La tecnologia Spectral Domain permette di acquisire
fino a 53000 A-scan/sec; non essendo di proprietà di una o dell’altra casa costruttrice, sono state messe in commercio differenti strumentazioni alcune delle cui caratteristiche sono riportate
nella tabella 1.
L’acquisizione di immagini ad alta velocità per-
mette di ottenere un numero di misurazioni puntuali molto più elevato nell’unità di tempo; ciò
consente, almeno teoricamente, una maggiore
accuratezza, garantita anche dalla minore presenza di artefatti da movimento (in particolare
microsaccadi di fissazione), la cui presenza è stata ben dimostrata per la tecnologia Time
Domain91,78,92. I sistemi OCT-SD disponibili in
commercio forniscono immagini con risoluzione
assiale intratissutale di 5-7 micron rispetto ai 1015 micron della tecnologia ODT-TD. Alcuni prototipi di OCT-SD fornirebbero fino a 2 micron di
risoluzione.
La tecnologia OCT SD/FD acquisisce immagini
“ultrahigh resolution” a velocità video, riuscendo a evidenziare anche i piccoli vasi della retina74,89. Può essere inoltre valutata la dinamica
dei fluidi della retina in modo analogo agli ultrasuoni Doppler. L’acquisizione di immagini della
Tecniche di imaging
Figura 6
RTVue-100 Optovue
Figura 7
Cirrus HD-OCT Carl Zeiss Meditec
dinamica dei fluidi a velocità video può avere un
ruolo molto importante nella diagnosi e nella terapia di patologie legate all’invecchiamento
come la degenerazione maculare, l’occlusione
artero/venosa centrale, retinopatia diabetica.
Con l’OCT-SD, nella malattia diabetica, negli
stadi in cui non è ancora presente un edema clinicamente significativo sono state rilevate mi-
cropseudocisti intraretiniche, lesioni non individuabili in precedenza, verosimilmente causate
da una rottura della membrana emato-retinica
interna oppure da un alterato funzionamento
delle cellule di Muller “cellule spazzino” non più
in grado di riassorbire il materiale fuoriuscito
dai vasi.
L’introduzione della Tecnologia Spectral Domain
ha aperto nuove prospettive anche nella valutazione diagnostica e nel follow-up dei pazienti con
glaucoma.
La riproducibilità dei protocolli di misura dello
spessore del RNFL, della papilla ottica e dell’area
maculare delle più diffuse strumentazioni OCT
SD (RTVUE-100 Optovue, Spectralis Heidelberg
Engineering, Cirrus HD-OCT Carl Zeiss Meditec)
è stata dimostrata sia nei normali che in pazienti
con glaucoma93,94,95. Analogamente, ne è stata
valutata la concordanza con le misure dell’OCT
TD, metodica di riferimento già validata da numerosi studi96.
Sebbene sia stata dimostrata una sostanziale
concordanza dei risultati delle misurazioni di tali
nuove strumentazioni con quelle della metodica
considerata finora di riferimento (OCT TD), occorre precisare che, a causa delle intrinseche
differenze degli algoritmi di segmentazione e di
misura dello spessore retinico delle differenti
Figura 8
OCT-SD Spectralis Heidelberg Engineering
193
194
PARTE CLINICA
strumentazioni, i valori da esse forniti sono necessariamente differenti e non possono e non
devono essere usati scambievolmente96,97.
L’abilità dei differenti protocolli di misura e/o di
singoli parametri papillari e/o del RNFL di discriminare tra pazienti con glaucoma e normali è
stata dimostrata da diversi Autori98,99.
Analogamente a quanto dimostrato con OCT TD,
la misura dello spessore del RNFL è risultato il
parametro con la migliore capacità di discriminare tra occhi con difetti del CV da glaucoma e
occhi normali. Tuttavia, con la nuova tecnologia
OCT SD, la misura dello spessore in area maculare (Inner macular retinal thickness) mostra
analoga capacità. Verosimilmente ciò è da imputare alla migliore risoluzione che consente, unitamente alla riproducibilità, di individuare con
precisione riduzioni anche minime dello spessore del cosiddetto ganglion cell complex (Nerve
fiber layer + ganglion cell layer + internal plexiform layer)100,101. Tale capacità di discriminazione è stata dimostrata anche in pazienti con glaucoma a tensione normale102.
La sensibilità e specificità delle misure di spessore del RNFL nell’individuare alterazioni associate
a difetti del CV da glaucoma iniziale o moderato
con tecnologia SD sono state giudicate almeno
pari a quelle dell’OCT TD da Chang et al.103. Altri
Autori hanno sottolineato una maggiore sensibilità dell’OCT SD rispetto all’ OCT Stratus nell’individuare difetti localizzati del RNFL nel glaucoma preperimetrico ma a costo di una minore specificità104,105.
Lee et al hanno trovato una migliore correlazione
struttura- funzione della metodica SD rispetto
all’OCT Stratus in pazienti con glaucoma da lieve
a moderato; tale correlazione riguardava la sensibilità media dell’emicampo inferiore e lo spessore del RNFL peripapillare superiore106.
Con la tecnologia OCT SD si è anche indagato
sulla topografia delle alterazioni dello strato delle fibre peripapillari in occhi con glaucoma da
moderato a avanzato classificato secondo
Hodapp- Parrish- Anderson. La distribuzione topografica dei difetti nel glaucoma moderato ricalca quella degli stadi più avanzati, in cui i difetti
appaiono più ampi e più profondi ma sempre nei
settori inferotemporali e supero temporali107.
È stata anche valutata la “concordanza diagnostica” della misura dello spessore del RNFL con
tecnologia SD nei confronti della CSLT. Gli
Autori riportano, per un uguale livello di specificità una maggiore sensibilità delle misure peripapillari rispetto a quelle della papilla ottenute
con HRT 108. È stata anche dimostrata da Horn
et al. una maggiore capacità dello “Spectralis”
(Heidelberg Engineering) di individuare difetti
del CV rilevati con perimetria Octopus con programma G1 rispetto alla polarimetria a scansione laser VCC60.
Nonostante le differenze nei protocolli di acquisizione, algoritmi di misura dello spessore e di
determinazione del difetto glaucomatoso insite
nelle tre più diffuse strumentazioni OCT-SD
(RTVue, Cirrus, Spectralis), esse si sono rivelate
tutte capaci di identificare difetti del RNFL dimostrati in stereofoto; in qualche caso anzi è stato possibile individuare un danno focale del
RNFL non evidenziato dalle steorofotografie100,101,102. La tecnologia SD-OCT può aiutare il
clinico nell’identificazione del danno strutturale
precoce da glaucoma109. Resta da dimostrare in
studi più ampi quanto tale capacità sia affetta da
“falsi positivi”.
L’asimmetria di spessore del RNFL peripapillare
e/o dell’escavazione papillare si è dimostrata un
utile marker di glaucoma ed è comunemente utilizzata dai software di analisi del glaucoma da
HRT, GDX, OCT TD.
Una recente implementazione del software
dell’OCT-SD Spectralis è dedicata al glaucoma.
L’opzione Posterior Pole consente di effettuare
una misurazione volumetrica OCT 30° x 25° con
61 lines nei 20° centrali, con una griglia quadrata
suddivisa in 8 unità per lato, ognuna di 3°x 3° di
superficie, centrata sulla fovea e posizionata simmetricamente all’asse fovea to-disc, con l’indicazione dello spessore retinico medio.
La valutazione dell’asimmetria con la Posterior
Pole analysis evidenzia la presenza di eventuali
asimmetrie nello spessore del RNFL, sia per
quanto riguarda i due occhi tra loro, sia, per ogni
occhio, tra emiretina superiore ed inferiore.
Occorre tuttavia sottolineare che non esiste indicazione relativa alla significatività statistica di tali
asimmetrie; la loro rappresentazione in differen-
Tecniche di imaging
Figura 9
Spectralis SD- OCT RNFL Thickness in paziente con glaucoma
Figura 10
Posterior Pole Analysis dello stesso paziente con glaucoma
ti toni di grigio non dovrebbe essere sufficiente,
allo stato attuale, ad individuare valori sicuramente fuori dalla norma110.
In conclusione si può affermare che l’imaging
con OCT, GDX, HRT riveste un ruolo di rilievo
nella gestione del paziente con glaucoma, ma
solo se correttamente inserito nello scenario cli-
nico e soprattutto nella valutazione del singolo
paziente ed in relazione ad altri fondamentali
parametri (età, pressione oculare, esame biomicroscopico della papilla e del RNFL, CCT, familiarità, stato del CV, severità malattia). La predittività in senso negativo o positivo delle indicazioni fornite dalle metodiche esaminate in as-
195
196
PARTE CLINICA
sociazione ad altre metodiche diagnostiche varia molto in dipendenza dal particolare contesto
clinico e dalle abilità dell’esaminatore e/o dell’interprete. L’uso appropriato dei dati forniti da
tali strumentazioni dà sicuramente informazioni
supportate da evidenza scientifica in termini di
valutazione quantitativa di papilla e RNFL sicuramente importanti nella gestione del paziente
con glaucoma.
Dati gli ulteriori miglioramenti ed innovazioni
in termini di accuratezza e riproducibilità delle
tecniche di imaging considerate, sarebbe verosimilmente necessario valutarne più estensivamente sensibilità e specificità in studi di popolazione. La valutazione dell’efficacia di tali metodiche nel glaucoma è infatti strettamente dipendente dalla perimetria automatica standard
(SAP) come gold standard. Se è vero che il glau-
coma è stato definito come “malattia del campo
visivo”, è necessario anche considerare che la
SAP è un test psicofisico, affetto, oltre che da
intrinseche fluttuazioni, dalla soggettività della
performance del paziente e anche di chi lo interpreta. Inoltre, anche con i criteri diagnostici
più moderni, il CV resta un esame poco specifico, rappresentando una risposta generalizzata
della via ottica, dalla retina alla corteccia visiva,
con un “rumore di fondo” notevole, se si pensa
che artefatti da film lacrimale, diametro pupillare, centratura, possono influenzarne in maniera
significativa la riuscita.Verosimilmente, le misurazioni progressivamente più accurate della
struttura ottenute con tecniche di imaging via
via più “performanti” potranno consentire una
conoscenza più approfondita della malattia
glaucomatosa.
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