Diapositiva 1 - Fondazione the Bridge

FARMACI BIOTECNOLOGICI:
ASPETTI REGOLATORI
Prof.ssa Paola Minghetti
Requisiti fondamentali
di un medicinale
QUALITA’
SICUREZZA
EFFICACIA
in aggiunta:
Sostenibilità economica
“La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo
e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti.
…omissis…”
(art. 32, Costituzione della Repubblica italiana)
MEDICINALE
Tutela della Salute
Pubblica
Ottenimento cure a carico dello Stato
Compatibilità, economicità
dell’ assistenza farmaceutica
Tutela della Salute Pubblica
Valutazione qualità efficacia e sicurezza
•regolamenti e direttive UE
(65/65/CEE… 2001/83/CE,ecc)
• linee guida EMA
AP (AIFA)
AIC (AIFA/EMA)
Valutazione positiva
rapporto RISCHIO/BENEFICIO
Ottenimento cure a carico dello Stato
Decisione ai fini del
rimborso basata sul
rapporto
COSTO/BENEFICIO
•valutazione innovazione;
• equivalenza terapeutica:
-stesso di principio attivo
(generici),
-principi attivi della stessa
classe??
CTD
Studi
clinici
monitoraggio
Rischio
/
beneficio
Costo
/
beneficio
PFN
Note AIFA
farmacovigilanza
Appropriatezza
prescrittiva
Liste di
trasparenza
CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI
CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI INDUSTRIALI SULLA BASE DEL REGIME DI
RIMBORSABILITA’
A
(a carico del SSN)
H
(a carico del SSN solo in
ospedale)
C
(a carico del cittadino)
Cnn
(classe C non negoziata)
CLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI INDUSTRIALI SULLA BASE DEL REGIME DI
FORNITURA
RICETTA RIPETIBILE (RR)
RR
RR
Stupefacenti
RICETTA
NON
RIPETIBILE
(RNR)
RICETTA LIMITATIVA
RRL e RNRL
OSP
USPL
RICETTA
MINISTERIALE
A RICALCO
Procedure di ottenimento dell’AIC
Centralizzata
Mutuo
riconoscimento
Decentrata
Nazionale
valida in tutta la comunità europea;
rilasciata da EMA;
obbligatoria per i medicinali
biotecnologici
quando, al momento della
domanda di AIC, il medicinale è
già autorizzato in uno stato
membro
quando, al momento della
domanda di AIC, il medicinale non
è ancora autorizzato in uno stato
membro
valida nello stato membro che
rilascia l’AIC
Procedura centralizzata
Obbligatoria per:
Medicinali derivati dai seguenti procedimenti biotecnologici:
tecnologie da DNA ricombinante;
espressione controllata di geni portatori di codici per proteine biologicamente attive
nei procarioti e negli eucarioti, comprese cellule trasformate di mammiferi;
metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali
Medicinali per uso umano contenenti una nuova sostanza attiva non
autorizzata nella Comunità alla data di entrata in vigore del presente
regolamento, aventi come indicazione terapeutica il trattamento di una delle
seguenti malattie:
AIDS, neoplasie, disordini neurodegenerativi, diabete;
malattie autoimmuni e altre disfunzioni immunitarie; e patologie virali. (dal
20.5.2008).
Medicinali che sono designati come medicinali orfani ai sensi del
regolamento CE n.141/2000.
Allegato al Regolamento CE N.726/2004 del 31.3.2004
“Nazionalizzazione” dell’AIC
Per arrivare alla reale disponibilità del medicinale
sul mercato nazionale, è necessaria un’ulteriore
procedura, relativa alla negoziazione del prezzo e
alla valutazione della rimborsabilità, come
previsto - per i medicinali autorizzati secondo
procedura centralizzata o di mutuo
riconoscimento
dalla delibera CIPE del 1.2.2001
“Nazionalizzazione” dell’AIC
• l’Azienda titolare dell’AIC comunitario invia
all’AIFA domanda di commercializzazione e
di definizione del prezzo ai fini della
rimborsabilità;
• il Comitato Prezzi e Rimborso (CPR) svolge
la fase di negoziazione del prezzo;
• la Commissione Tecnico Scientifica (CTS)
esprime parere definitivo circa il prezzo e la
classificazione del medicinale ai fini della
rimborsabilità.
“Nazionalizzazione” dell’AIC
• La domanda per la procedura di contrattazione può essere
inviata dopo aver ottenuto l’AIC, tranne che per i medicinali
ospedalieri , orfani o di eccezionale rilevanza terapeutica e
sociale.
• I medicinali generici e biosimilari sono automaticamente
collocati, senza contrattazione, nella classe di rimborsabilità
dell’originatore se l’azienda propone un prezzo «di evidente
convenienza per il SSN» (stabiliti con DM).
• All’ottenimento dell’AIC i medicinali vengono automaticamente
classificati in classe c (CNN) fino alla chiusura della procedura
di contrattazione del prezzo.
(DL 158/12 convertito con L. 189/12)
“Nazionalizzazione” dell’AIC
Un medicinale non può essere
prescritto per le nuove indicazioni
ottenute in sede di AIC a carico del
SSN finchè non viene ricontrattato il
prezzo.
(DL 158/12 convertito con L. 189/12)
Aggiunta di indicazione
Necessari studi clinici
Aggiunta di via di somministrazione
Necessari studi di sviluppo
formulativo, qualità, preclinici e clinici
c’è valore aggiunto
terapeutico
Prodotto con AIC
Come si può fare?
•UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO
•FACOLTÀ DI SCIENZE DEL FARMACO
Approved copies
Riduzione prezzo IF
Riduzione contenuti del CTD
MA
Stesso livello di qualità, sicurezza,
efficacia
Come si può fare?
non c’è valore aggiunto
terapeutico
Scadenza brevetto
Domanda di AIC per prodotti di sintesi
chimica
– Completa
• principio attivo mai usato nell’uomo
– Ibrida
• Associazioni fisse
• Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale
generico, o se non è possibile dimostrare la bioequivalenza con
studi di biodisponibilità
• Generici per i quali la bioequivalenza non è rilevante
– Semplificata
•
•
•
•
•
generici
consenso all’utilizzo del dossier (co-marketing)
impiego medico ben consolidato
medicinale vegetali tradizionali
medicinali omeopatici
Definizione di medicinale generico
Direttiva 2001/83/CE – DLvo 219/06
Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa
e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma
farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una
bioequivalenza con il medicinale di riferimento
dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.
art. 10, c. 5 DLvo n. 219/06
art. 10, c. 2 Dir. 2001/83/CE
Struttura CTD - Generici
MODULO 1
Completo
MODULO 2
Completo
MODULO 3
Completo
MODULO 4
Assente
MODULO 5
Assente – sostituito da
studi di biodisponibilità
La complessità intrinseca delle proteine
Struttura
Dimensione
(Primaria,
secondaria,
terziaria,
quaternaria)
Aspirin
Stabilità
Modificazioni
(Glicosilazione,
acetilazione … )
(Denaturazione,
aggregazione,
degreadazione,
ossidazione …)
Produzione Prodotti Biotech
Formulazione includendo eccipienti, conservanti e
ripartizione in flaconi fiala, in siringhe
preriempite, flaconi liofilizzati con rispettivo
confezionamento secondario finale (normalmente
questi prodotti proteici devono essere conservati a 2-8
°C)
Immunogenicità
Fattori che possono modificare l’immunogenicità :
• modifiche nel folding o nella glicosilazione
• differenze post-traduzionali fra diversi sistemi di
espressione anche se il materiale genetico è identico
• aggregazione in seguito a modifiche nella
formulazione o nelle condizioni di stoccaggio
• modifiche di eccipienti
Formazione di aggregati
•Le proteine, in particolare quelle non glicosilate,
hanno tendenza ad aggregare e precipitare.
•Le proteine hanno la tendenza ad adsorbire sulle
superfici. Sono stati descritti casi di elevate
perdite di principio attivo adsorbito al materiale di
confezionamento o ai dispositivi per l’infusione.
•L’adsorbimento può anche catalizzare
l’aggregazione.
Domanda di AIC per prodotti
biologici
– Completa
• principio attivo mai usato nell’uomo
– Ibrida
• Associazioni fisse
• Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale
generico, o se non è possibile dimostrare la bioequivalenza con
studi di biodisponibilità.
– Semplificata
•
•
•
•
•
generici
consenso all’utilizzo del dossier (co-marketing)
impiego medico ben consolidato
medicinale vegetali tradizionali
medicinali omeopatici
Medicinale biosimilare
Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico
di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di
medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti
alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del
medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il
richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove
precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette
condizioni.
art. 10, comma 7 DLvo n. 219/06
Medicinale biosimilare
Per medicinale biosimilare si intende un medicinale
biologico sviluppato in modo da risultare simile ad
un medicinale biologico che è già stato autorizzato
con procedura completa (medicinale biologico di
riferimento).
Il p.a. del medicinale biosimilare è analogo a quello
contenuto nel medicinale biologico di riferimento.
Domande e risposte sui medicinali biosimilari
(Doc. Ref. EMA/837805/2011)
Generico
vs
• Il principio attivo è generalmente
una molecola semplice con struttura
chimica ben definita
• Ottenuto a partire da materie
chimiche standard attraverso
processi di sintesi organica
altamente riproducibili
• La sua qualità ed attività sono
indipendenti dal processo
 Composti prodotti da aziende
diverse sono quindi chimicamente
identici
 Bioequivalenza dimostrata sulla
base di studi di biodisponibilità
Biosimilari
 Il principio attivo è una molecola
derivante o ottenuta da un organismo
vivente
 Processi di produzione altamente
complessi
 Le proprietà strutturali e quindi qualità,
efficacia e sicurezza del prodotto sono
funzioni delle variabili di processo SE
prodotte da aziende diverse sono SIMILI
ma NON IDENTICHE
 Dimostrazione di similarità in termini di
qualità, efficacia e sicurezza attraverso
«l’esercizio di comparabilità”»
Struttura CTD - biosimilari
MODULO 1
MODULO 2
Completo
Completo
MODULO 3
Completo + studi di
comparabilità
MODULO 4 Studi di comparabilità
MODULO 5 Studi di comparabilità
Evoluzione delle linee guida sulla comparabilità
Quality issues
Guideline on comparability of medicinal products containing
biotechnology derived proteins as active substance: quality issues
(CPMP/BWP/3207/00).
Comparability of Biotechnological/Biological Products.
Step 5. Note for guidance on biotechnological / biological products
subject to changes in their manufacturing process
(CPMP/ICH/5721/03; eff. 06/2005).
Guideline on similar biological medicinal products containing
biotechnology-derived proteins as active substance. Quality issues
(CHMP/BWP/49348/05; eff. 06/2006)
Evoluzione delle linee guida sulla comparabilità
Clinical and non-clinical issues
Guideline on comparability of medicinal products containing
biotechnology derived proteins as active substance:
non-clinical and clinical issues (CPMP/3097/02)
Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal
products after a change in the manufacturing process:
non-clinical and clinical issues
(CHMP/BMWP/101695/2006; eff. 11/2007)
Guideline on similar biological medicinal products containing
biotechnology-derived proteins as active substance.
Non clinical and clinical issues
(CHMP/BMWP/42832/05; eff. 06/2006)
Le linee guida sui biosimilari
Similar biological medicinal products (CHMP/437/04; effective:10/2005)
Similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active substance
Quality issues
(CHMP/BWP/49348/05;
eff. 06/2006)
Non clinical
and clinical issues
(CHMP/BMWP/42832/05;
eff. 06/2006)
granulocyte-colony stimulating factor (CHMP/BMWP/31329/2005; eff. 06/2006)
recombinant human soluble insulin (CHMP/BMWP/32775/2005; eff. 06/2006)
recombinant erythropoietins (CHMP/BMWP/945626/2005) sostituita
somatropin (CHMP/BMWP/94528/2005; eff. 06/2006)
Similar biological medicinal products containing recombinant
erythropoietins (EMEA/CHMP/BMWP/301636/08; eff. 09/2010)
Le linee guida sui biosimilari
• low-molecular-weight heparins
(EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007; eff.10/2009)
• recombinant erythropoietins
(EMEA/CHMP/BMWP/301636/08; eff. 30/09/2010)
• monoclonal antibodies: non-clinical and clinical issues
(EMA/CHMP/BMWP/403543/2010 eff. 12/2012)
• recombinant follicle-stimulating hormone
(CHMP/BMWP/671292/2010; eff. 09/2013)
• interferon beta
(CHMP/BMWP/652000/2010; eff. 09/2013)
• interferon alpha (EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006; eff. 04/2009)
BIOSIMILAR PRODUCTS
In conclusion the extent of non-clinical and/or
clinical bridging studies will depend on:
• nature of active substance and formulation
• the complexity of the molecular structure
• differences with respect to the reference
product (including impurities and stability)
Where satisfactory comparability cannot be
demonstrated, full non-clinical and clinical data
will be required.
CHMP/BMWP/42832/05
BACKGROUND - EU
The Regulatory Framework of Biosimilars in
the European Union
Biosimilar
infliximab and
follitropin alfa
authorised
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2008
2009
2010
2011
2012
2013
1. Minghetti P, Rocco P, Cilurzo F, Del Vecchio L, Locatelli F. Drug Discov Today. 2012 Jan;17(1-2):63-70
2. EMEA Biosimilars in the European Union Regulatory perspectives. Available at http://www.ich.org.
Eritopoietina
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Eprex/Erypo (Jannsen-Cilag)
Medicinale
Abseamed
Binocrit
Epoetin alfa
Hexal
Produttore
resp.rilasc
io lotti
Produttore/i
del p.a.
DCI
AIC
Titolare
AIC
recombinant human
erythropoietin alfa
Biosimilare
(riferiment
o:
Eprex)
Medice
Arzneimittel
Pütter GmbH
& Co. KG
Hexal
Biotech
Forschungs
GmbH
Rentschler
Biotechnologie
GmbH
(Germania)
Sandoz
GmbH
Hexal
Biotech
Forschungs
GmbH
Rentschler
Biotechnologie
GmbH
(Germania)
Hexal AG
Hexal
Biotech
Forschungs
GmbH
Rentschler
Biotechnologie
GmbH
(Germania)
recombinant human
erythropoietin alfa
recombinant human
erythropoietin alfa
Biosimilare
(Eprex)
Biosimilare
(Eprex)
Eritopoietina
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Eprex/Erypo (Jannsen-Cilag)
Produttore/
Resp.
rilascio lotti
Produttore/i del
p.a.
Medicinale
DCI
AIC
Titolare
AIC
Retacrit
epoetin
zeta
Biosimilare
(Eprex)
Hospira UK
Limited
Stada
Arzneimittel AG
Norbitec GmbH
(Germania)
Silapo
epoetin
zeta
Biosimilare
(Eprex)
Stada
Arzneimittel
AG
Stada
Arzneimittel AG
Norbitec GmbH
(Germania)
Somatotropina
Biosimilari in commercio
Medicinali di riferimento:
Genotropin (Pharmacia & Upjohn ) - Humatrope (Eli Lilly)
DCI: somatropin
Medicinale
Omnitrope
Valtropin
DCI
AIC
Titolare AIC
Produttore/i
del p.a.
Data
somatropina
Biosimilare
(Genotropin)
Sandoz
GmbH
Sandoz
GmbH
(Austria)
4/2006
BioPartners
GmbH
LG Life
Sciences
(Corea del
Sud)
4/2006
somatropina
Biosimilare
(Humatrope)
2010: EMA has completed a review of the safety and effectiveness of somatropin-containing medicines,
following the results of a French study which suggested an increased risk of mortality in patients treated with
somatropin compared with the general population.
The Agency’s CHMP has concluded that the benefits of somatropin continue to outweigh its risks,
but recommended changes to the product information to ensure that somatropin-containing medicines are used appropriately.
Filgrastim
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Neupogen (Roche) - DCI: filgrastim
Medicinale
Biograstim
Filgrastim
Hexal
Nivestim
Filgrastim
Ratiopharm
Titolare AIC
Produttore/i
del p.a.
DCI
AIC
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
Hospira UK Hospira Zagreb
Ltd.
d.o.o.
(Croatia)
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
Ratiopharm
GmbH
CT
SICOR Biotech
Arzneimittel
UAB
GmbH
(Lithuania)
Hexal AG
Sandoz
GmbH
(Austria)
SICOR
Biotech UAB
(Lituania)
Data
9/2008
2/2009
6/2010
9/2008
Filgrastim
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Neupogen (Roche) - DCI: filgrastim
Medicinale
Ratiograstim
Tevagrastim
Zarzio
DCI
AIC
Titolare AIC
Produttore/i
del p.a.
Data
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
Ratiopharm
GmbH
SICOR
Biotech UAB
(Lituania)
9/2008
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
Teva
Generics
GmbH
SICOR
Biotech UAB
(Lituania)
9/2008
filgrastim
Biosimilare
(Neupogen)
Sandoz
GmbH
Sandoz
GmbH
(Austria)
2/2009
Monoclonal antibodies
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Remicade (Janssen) - DCI: infliximab
Medicinale
Inflectra
Remsima
DCI
Titolare
AIC
Hospira UK
infliximab
Ltd
(UK)
infliximab
Celltrion
Healthcare
Hungary
Produttore/
Resp. rilascio
lotti
Produttore/i del
p.a.
Data
HOSPIRA
Enterprises
(Netherlands)
CELLTRION Inc.
(Republic of Korea)
9/2013
Biotec Services
International Ltd.
(UK)
CELLTRION Inc.
(Republic of Korea)
9/2013
Therapeutic area: Psoriatic Arthritis, Rheumatoid Arthritis, Ulcerative Colitis,
Crohn Disease,Psoriasis, Ankylosing Spondylitis
Follitropin alfa
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Gonal-f (Serono) - DCI: follitropin alfa (recombinant
human follicle-stimulating hormone [r-hFSH] alfa)
Medicinale
Ovaleap
DCI
Follitropin
alfa
Titolare
AIC
Produttore/
Resp. rilascio
lotti
Produttore/i
del p.a.
Data
Teva Pharma
(The
Netherlands)
• Merckle Biotec
(Germany)
• Teva
Pharmaceuticals
Europe
(The Netherlands)
Merckle Biotec
(Germany)
9/2013
Theraputic area: Anovulation
Insulin glargine
Biosimilari in commercio
Medicinale di riferimento: Lantus - DCI: Insulin glargine
Medicinale
Abasria
DCI
Titolare AIC
Insulin
glargine
Eli Lilly
Regional
Operations
GmbH
Produttore/
Resp. rilascio
lotti
Produttore/i del
p.a.
Data
Lilly France S.A.S
(France)
Lilly del Caribe,
Inc. (Puerto Rico)
Eli Lilly and
Company (USA)
9/2014
Biosimilari non giunti sul
mercato
Insulin Marvel  domanda AIC ritirata
Alpheon (rhIFNa-2a)  CHPM opinione negativa
Outstanding questions
Pharmacovilance
•
The EMA guidelines state that a comprehensive pharmacovigilance plan should
be sent to the authorities together with the data package and such a plan
should be established at the time of approval of the product2
•
For LMWH, pharmacovilance plan should monitor rare but possibly lethal
immunogenic side effects3
1. Minghetti P et al.Drug Discov Today. 2012 Jan;17(1-2):63-70
2. Locatelli et al Nephrol. Dial. Transplant. (October 2006) 21 (suppl 5): v13-v16.
3. Harenberg J et al. Thrombosis Research 127 Suppl.3(2011)100–S104
Outstanding questions
Postmarketing Substitution
and Traceability
• EMA highlights that trade name and batch number of biological products
(including biosimilars) should be included in adverse reaction reporting
– Notice to Applicants Vol.9 (2008)
– Directive 2010/84/EU (December 2010)
• EMA guideline on Similar Biological Medicinal Products recommends
that the specific medicinal product which is prescribed to the patient
needs to be “clearly identified”
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/Training/ASEAN_Q5C_workshop_May_
2011/SESSION_IVa_Biosimilars.pdf
BACKGROUND - US
REGULATORY PATHWAYS
ACCF/AHA 2011 Health Policy Statement on
Therapeutic Interchange and substitution
• GENERICS: Generic medicinal products must fulfill FDA's
standards initially proposed under the Drug Price Competition
and Patent Term Restoration Act(“Hatch-Waxman Amendment”).
• BIOPHARMACEUTICALS: Whereas traditional small molecule
drugs are approved under the Food, Drug, and Cosmetic Act,
most biologics are approved under the Public Health Service Act
(PHSA) ; thus, the regulations from the Hatch-Waxman
Amendment do not apply to biologics.
ACCF/AHA 2011 Health Policy Statement on Therapeutic Interchange and substitution:
A Report of the American College of Cardiology Foundation Clinical Quality Committee
Circulation. 2011;124:1290–1310.)
Biosimilars in the US
• March 6, 2015: The U.S. Food and Drug Administration approved
Zarxio (INN: filgrastim-sndz), the first biosimilar product approved
in the United States.
• Sandoz, Inc.’s Zarxio is biosimilar to Amgen Inc.’s Neupogen (INN:
filgrastim), which was originally licensed in 1991.
• For this approval, the FDA has designated a placeholder
nonproprietary name for this product as “filgrastim-sndz”
• While the FDA has not yet issued draft guidance on how current
and future biological products marketed in the United States should
be named, the agency intends to do so in the near future.
http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm436648.htm
Biosimilars in the US
• Zarxio has been approved as biosimilar, not as an interchangeable
product.
• Under the BPCI Act, a biological product that that has been
approved as an “interchangeable” may be substituted for the
reference product without the intervention of the health care
provider who prescribed the reference product.
http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm436648.htm
Biosimilars in the US
Denominazione
FDA: Nonproprietary naming of biological
products – guidance for industry
August 2015
draft
Nonproprietary naming of biological products
– guidance for industry
“… There is a need to clearly identify biological products to
improve pharmacolovigilance and, for the purpose of safe use,
to clearly differentiate among biological products that have not
been determinated to be interchangeable. Accordingly, for all
biological products, FDA intends to designate a nonprprietary
name that includes a suffix composed of four lowercase
letters. Each suffix will be incorporated in the nonproprietary
name of the products. This naming convention is applicable to
biological products previously licensed and newly licensed
under section 351 (a) of the PHS Act or 351 (k) of the PHS Act,
as added by the Biologics Price Competition and Innovation Act
of 2009 (BPCI Act)…”
Nonproprietary naming of biological products
– guidance for industry
“… The nonproprietary name designated for originator biological
designated for originator biological products, related biological
products, and biosimilar products will include a unique suffix.
However FDA is seeking comment on whether the
nonproprietary name for an interchangeable product should
include a unique suffix, or should share the same suffix as its
reference product..”
Nonproprietary naming of biological products
– guidance for industry
The goal of this naming convention is to help minimize inadvertent
substitution and facilitate pharmacovigilance for multiple
biological products containing related drug substances when
other means to track a specific dispensed pruduct are not
readily accessible.
Equivalenza terapeutica e sostituibilità
biosimilari
La sostituibilità fra due medicinali è oggi ammessa se
attuata tra prodotti ricompresi nelle liste di trasparenza:
un elenco dei medicinali bioequivalenti corredato dal
prezzo di rimborso della classe, pubblicato nel sito web
dell’AIFA e periodicamente aggiornato
SUL TERRITORIO
• Il farmacista può sostituire quanto prescritto dal medico
dispensando un medicinale, scelto tra quelli ricompresi
nell’elenco avente prezzo più basso.
• Se il paziente non accetta la sostituzione o il medico la
vieta espressamente il paziente sarà tenuto a
corrispondere la differenza di prezzo.
Equivalenza terapeutica e sostituibilità
biosimilari
• Nessuna norma, in Italia, sancisce il divieto esplicito di
sostituzione per i medicinali biosimilari (previsto invece in
Francia e Spagna)
• questo è dovuto al fatto che la normativa del settore in
realtà di fatto già non lo consente ed è comunque ancora
in fieri.
L’AIFA non ha inserito alcun biosimilare nelle liste di
trasparenza, bloccando, di fatto la possibilità di
sostituzione da parte del farmacista.
Position paper sui Farmaci Biosimilari
AIFA
28.5.2013
L’obiettivo primario dell’esercizio di comparabilità è la dimostrazione della
similarità attraverso studi disegnati in modo tale da individuare le eventuali
differenze di qualità tra il biosimilare e il prodotto di riferimento, e
assicurare che queste non si traducano in differenze cliniche rilevanti, in
termini di sicurezza ed efficacia, tra i due prodotti.
I biosimilare, innescando meccanismi di competitività,
possono rendere i farmaci biologici, anche innovativi,
più sostenibili e fruibili
Position paper sui Farmaci Biosimilari
AIFA
28.5.2013
Poiché i medicinali biosimilari non possono essere considerati
sic et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti non sono
stati inseriti nelle liste di trasparenza che consentono la
sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti.
EMA ha precisato che le sue raccomandazioni non comprendono
l’opportunità o meno di utilizzare un medicinale biosimilare
in maniera intercambiabile e che la decisione circa la scelta
prescrittiva del mediciale specifico da impiegare debba essere
affidata a personale sanitario qualificato
Determinazione n. 204/2014 sostituita dalla
Determina n. 458/2016 (sospesa)
Linee guida sull’equivalenza terapeutica tra
medicamenti con principio attivo diverso
L'articolo 15, c.11 ter, del D.L. 6/7/2012, n.95,
convertito con modificazioni in L. 7/8/2012, n.135,
dispone espressamente che "nell'adottare eventuali
decisioni basate sull'equivalenza terapeutica fra
medicinali contenenti differenti principi attivi, le
Regioni si attengono alle motivate e documentate
valutazioni espresse dall'AIFA".
Determinazione n. 204/2014 modificata dalla Determina n. 458/2016
• Obbiettivo principale della Determina è quello di
definire i criteri da utilizzare per stabilire
l’equivalenza terapeutica ai fini dell’acquisto dei
farmaci in concorrenza. Tale equivalenza deve
ritenersi già dimostrata per i farmaci originatori ed i
rispettivi equivalenti ex art. 1-bis del D.L. 27/5/2005,
n. 87, convertito con modificazioni in L. 26/7/2005,
n.149, nonché per i farmaci biologici di riferimento,
inclusi i biotecnologici, ed i corrispettivi biosimilari
che infatti restano esclusi dall’ambito di applicazione
dell’art. 15, comma 11 ter del DL n. 95/2012,
convertito con modificazioni nella L. 135/2012 e
s.m.i.
Determinazione n. 204/2014 modificata dalla Determina n. 458/2016
• L'identità del principio attivo, della forma farmaceutica e la
prova della bioequivalenza, dimostrate in sede di rilascio di
AIC, assorbono e rendono superflua ogni ulteriore valutazione
in ordine all'equivalenza terapeutica rispetto al farmaco di
riferimento.
Analoghe considerazioni valgono anche per i farmaci biologici,
inclusi i biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari. Per
quanto concerne i biosimilari, infatti, l'identità del p.a. e
l'accertamento della biosimilarità rispetto al biologico di
riferimento, compiuto dall'EMA in sede di rilascio di AIC,
assicurano che tra il biologico di riferimento e il
corrispondente biosimilare non vi siano differenze cliniche
rilevanti, in termini di qualità, sicurezza ed efficacia, per le
indicazioni terapeutiche autorizzate. Conseguentemente,
l'art.15, c. 11 ter, non trova applicazione.
Determinazione n. 204/2014 modificata dalla Determina n. 458/2016
L'acquisto di medicinali
tramite gare
L’uguaglianza tra medicinali dipende da
numerosi fattori correlati al:
- principio attivo;
- via di somministrazione/forma farmaceutica;
- modalità di somministrazione.
Si possono individuare tre tipi di equivalenze:
- EQUIVALENZA FARMACEUTICA;
- EQUIVALENZA TERAPEUTICA;
- EQUIVALENZA VITA REALE.
EQUIVALENZA FARMACEUTICA
Due medicinali sono equivalenti farmaceutici se
hanno stesso:
- principio attivo (nella stessa forma chimica);
- quantità del principio attivo;
- forma farmaceutica.
"Tecnologie farmaceutiche: progettazione e allestimento di
medicinali" Michael E. Aulton, Kevin M.G. Taylor
EQUIVALENZA TERAPEUTICA
Due medicinali sono equivalenti terapeutici se la
sicurezza e l’efficacia del medicamento è la
medesima (dimostrata da studi clinici o studi
di bioequivalenza).
"Tecnologie farmaceutiche: progettazione e allestimento di
medicinali" Michael E. Aulton, Kevin M.G. Taylor
EQUIVALENZA NELLA VITA REALE
Nella valutazione dell'equivalenza nella vita reale una dei fattori
di maggior rilevanza da tenere in considerazione è
IL MIGLIOR RAPPORTO QUALITA'-PREZZO
EQUIVALENZA NELLA VITA REALE
Nella valutazione dell’equivalenza nella vita reale intervengono,
oltre a variabili cliniche, numerosi fattori quali:
- Modalità di conservazione;
- Problematiche LASA;
- Modalità e via di somministrazione;
- Compatibilità chimico-fisica;
- Sprechi di prodotto;
- Studi post-marketing di efficacia e sicurezza;
- Aderenza alla terapia;
- Sevizio post-vendita, assistenza tecnica e condizioni di
consegna;
- Costo del ciclo di vita.
MODALITA' DI CONSERVAZIONE
I medicinali, sulla base delle loro caratteristiche, possono presentare
diverse modalità di conservazione:
− temperatura ambiente;
− tra 2°C e 8°C;
− sotto 0.
Per garantire qualità, efficacia e sicurezza è necessario attenersi, sia
nelle fasi di trasporto che di detenzione dei medicinali alle
modalità di conservazione più opportune per il medicinale in
oggetto.
PROBLEMATICHE LASA
Di rilevante importanza sono le problematiche legate ai farmaci
LASA; a tal proposito per garantire la sicurezza dell'utilizzo di
un medicinale è necessario che la presentazione permetta di
differenziare il medicinale da altri simili.
MODALITA' E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
I medicinali destinati alle vie parenterali possono presentare diverse
modalità di somministrazione che richiedono personale
specializzato o meno e tempi differenti di somministrazione.
Oltre a ciò di fondamentale importanza è come il prodotto si
presenta, ovvero se è già pronto per l'utilizzo o richiede interventi
di ricostituzione, diluizione, stabilità dopo ricostituzione ecc..
COMPATIBILITA’ CHIMICO-FISICA
Presenza di studi con differenti dispositivi di
somministrazione, veicoli ed altri medicinali.
SPRECHI DI PRODOTTO
Quantità nella forma di dosaggio correlata alla
posologia abituale.
STUDI POST-MARKETING DI EFFICACIA E
SICUREZZA
Disponibilità di studi clinici, soprattutto per alcune categorie di
prodotti (ad es: biotecnologici), che confermano l’efficacia e il
profilo di sicurezza degli studi preclinici
ADERENZA ALLA TERAPIA
Una aderenza maggiore da parte dei pazienti nei confronti di un
determinato medicinale rispetto ai suoi analoghi può essere un
parametro molto importante da valutare, in quanto il
miglioramento della qualità di vita del paziente porta a non avere
costi aggiuntivi dovuti a ricadute o recidive.
SERVIZIO POST-VENDITA, ASSISTENZA TECNICA E
CONDIZIONI DI CONSEGNA
Tempi di consegna, di ritiro, l'assistenza telefonica
COSTO DEL CICLO DI VITA
In questo parametro devono essere presi in considerazione tutti
i costi che devono essere sostenuti durante il ciclo di vita del
farmaco: costi dell'amministrazione aggiudicatrice o da altri
utenti, costi relativi all'acquisizione, costi connessi all'utilizzo,
costi di manutenzione e costi di eliminazione e riciclaggio.
Costo del medicamento per SSN nel trattamento domiciliare, se
rilevante.
EQUIVALENZA DISPOSITIVI MEDICI
Più complessa è la valutazione dell'equivalenza tra dispositivi
medici in quanto per questi prodotti sono disponibili meno
dati e non è stato istituito un ente regolatorio comunitario di
riferimento.
Grazie per
l’attenzione