IL CARCINOMA DI PROSTATA Michele Battaglia

IL CARCINOMA DI PROSTATA
Michele Battaglia
Department of Emergency and Organ Transplantation
Urology Andrology and Kidney Transplantation Unit
Urology,
University of Bari – Italy
IL CARCINOMA DI PROSTATA
Michele Battaglia
CASO CLINICO
Uomo di 66 anni, in follow
follow-up
up nefrologico per insufficienza renale
I grado (sCr 1,16 eGFR 65 ml/min) e con diagnosi ecografica di
displasia fibrocistica renale bilaterale
•
Motivo della visita urologica ( marzo 2015)
LUTS del
d l riempimento
i
i
t vescicale
i l ((pollachiuria
ll hi i e nicturia
i t i
x 2)
03/2015
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA
MEDICA:
I
Ipertensione
t
i
arteriosa
t i
iin tterapia
i ffarmacologica
l i
Psoriasi
CHIRURGICA:
Appendicectomia in giovanissima età
Ernioplastica inguinale sinistra nel 2004
03/2015
ANAMNESI FAMILIARE
Familiarità per neoplasie:
•
padre → carcinoma colon
ANAMNESI FISIOLOGICA
•
Abitudine tabagica (circa 15 sigarette al giorno)
•
•
•
ANAMNESI patologica
g
prossima
Da circa 2 aa. LUTS del riempimento senza urgenza
Nicturia x 2
…….
…CHIEDERESTE ALTRO?
• DE
• Il valore del PSA
• Tutti e due
03/2015
ANAMNESI FAMILIARE
Familiarità per neoplasie:
•
padre → carcinoma colon
ANAMNESI FISIOLOGICA
•
Abitudine tabagica (circa 15 sigarette al giorno)
•
•
•
ANAMNESI p
patologica
g
prossima
p
Da circa 2 aa. LUTS del riempimento senza urgenza
Nicturia x 2
……. (a domanda) riferisce DE responsiva ai 5PDEi
LUTS E DE
LUTS: EPIDEMIOLOGIA
89.6%
Uomini >50 anni
58.8%
Sintomi lievi
24.6%
Si t
Sintomi
i moderati
d
ti
6.2%
Sintomi severi
19% Richiesta di aiuto
11% Trattati
The Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7)
Rosen et al. Eur Urol 2003;44(6):637-49
LUTS: EPIDEMIOLOGIA
41-65 anni:
49%
> 65 anni:
51%
18-40 anni:
3 - 5%
Herschorn, BJU Int. 2007
DE: EPIDEMIOLOGIA
O OG
Uomini con età 40-70
40 70 anni (n=1290)
DE lieve: 17%
DE moderata: 25%
DE completa: 10%
Massachusetts Male Aging Study (US)
Feldman HA et al. J Urol 1994;151:54-61
DE: EPIDEMIOLOGIA
O OG
Età (aa)
ED (%)
Odds
O
dds Ratio
(95% CI)*
30--39
30
2
-
40--49
40
10
3.7 (2.4(2.4-5.9)
50--59
50
16
5.2
5 2 (3
(3.4
(3.44-7.1)
47 1)
60--69
60
34
11.0 (7.3(7.3-16.8)
70--80
70
53
22.4 (14.4(14.4-35.0)
*Confronto con età 3030-39
Braun M et al. Int J Impot Res. 2000;12:305-311
LUTS E DE
Fattore di rischio
Età
Diabete, sindrome
metabolica, obesità, stile
di vita sedentario
Arteriosclerosi
Ipertensione
p
Condizione infiammatoria
LUTS
Disfunzione
erettile
+
+
+
+
+
+
+
+
C di id
Condividono
gli
li stessi
t
i ffattori
tt i di rischio
i hi
Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292301
LUTS E DE
DE
( = 862)
(n
Non DE
( = 3627)
(n
Diabete mellito
20.2%
3.2%
Ipertensione
32.0%
13.6%
Chirurgia
pelvica
18 8%
18.8%
2 4%
2.4%
LUTS
72 2%
72.2%
37 7%
37.7%
Fumatore
29.6%
34.6%
Uso regolare di
alcol
37.5%
42.4%
LUTS più frequenti negli uomini con DE
Braun et al. Eur Urol 2003;44(5):588-94
LUTS E DE
Incidenza DE (%)
100
Effetto della
gravità dei LUTS
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0Rosen R et al. Eur Urol 2003;; 44(6):637-49
( ) Lieve Moderato Severo
Zero
Lieve Moderato Severo
Zero
50-59 anni
60-69 anni
Rigidità ridotta
Effetto
dell’età
Zero
Nessuna erezione
Lieve Moderato Severo
IPSS
70-79 anni
DE strettamente associata all'età e alla gravità
dei LUTS
Rosen et al. Eur Urol 2003;44(6):637-49
LUTS e DE
ATTIVITA’ SESSUALE
LUTS
RIGIDITA’
RIGIDITA
VOLUME EIACULATO
SODDISFAZIONE
SESSUALE
COMPLESSIVA
Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637-649
IL PSA
~ 13 anni DI
PSA!!!!!…
PSA!!!!!
Il Paziente si sottoponeva a «screening spontaneo» per carcinoma della
P
Prostata
t t con dosaggi
d
i del
d l PSA sierico
i i
annuale,
l con il consenso d
dell
medico MMG da 13 aa.
E’ CORRETTO?
• Sì
• No
• Non lo so, può andare (meglio che niente)
,p
( g
)
• Lo screening «spontaneo» in questo caso non era necessario
g p
q
UN PASSO INDIETRO
TREND PSA
Settembre 2002
0,85 ng/ml
Maggio 2009
0,95 ng/ml
Aprile 2003
0,57 ng/ml
Maggio 2010
1,44 ng/ml
Ottobre 2003
0,91 ng/ml
Dicembre 2010
1,68 ng/ml
Giugno 2004
0,68 ng/ml
Ottobre 2011
1,41 ng/ml
Luglio 2005
0,96 ng/ml
Gennaio 2012
1,32 ng/ml
Settembre 2005
1,04
,
ng/ml
g
Febbraio 2013
2,22
,
ng/ml
g
Luglio 2006
0,93 ng/ml
Novembre 2013
1,59 ng/ml
F bb i 2007
Febbraio
0 88 ng/ml
0,88
/ l
N
Novembre
b 2014
1 13 ng/ml
1,13
/ l
Maggio 2008
0,84 ng/ml
Febbraio 2015
1,24 ng/ml
COSA MANCA IN QUESTA STORIA?
Il paziente non era stato mai sottoposto ad
«esplorazione digito‐rettale (DRE)»
l
i
di i
l (DRE)
03/2015
Quando l’Urologo lo visita
(PSA: 1,24 ng/ml)
Alla DRE:
prostata aumentata di volume (~ 45 cc)
cc), con consistenza
duro-lignea a carico del lobo destro/apice
COSA AVRESTE CONSIGLIATO?
11.RIPETERE IL PSA
RIPETERE IL PSA
2.ESEGUIRE UN PERIODO DI ANTIBIOTICOTERPIA E POI RIPETERE IL PSA
3.BIOPSIA
03/2015
Al p
paziente viene proposta
p p
agobiopsia
g
p
prostatica
p
transrettale ( TRUS) ecoguidata
(PSA
(DRE
- )
+)
04/2015
DIAGNOSI ISTOLOGICA:
Adenocarcinoma acinare moderatamente differenziato della prostata
(Gleason 6°: 3+3).
3+3)
La neoplasia interessa il 25% del frustolo “apice (lobo destro)”.
COSA FARE?
‐Uomo di 66 aa.
U
di 66 ‐Paucisintomatico: LUTS del riempimento e nicturia x2
‐Lieve DE con ridotta rigidità responsiva a 5PDEi
p
‐Ipertensione arteriosa bene controllata con t.m.
‐IRC di lieve entità
PSA 1,24 ng/ml 24 ng/ml ‐PSA 1
STADIAZIONE CLINICA
COSA FARESTE?
‐Scintigrafia ossea total body
‐TAC torace addome e pelvi
dd
l i
‐PET –TC con colina
‐RMN con bobina endorettale 3 tesla
Tutti
‐Tutti
‐Altro
Scintigrafia ossea negativa
TAC torace addome e pelvi negativa
(conferma della displasia fibrocistica renale bilaterale)
STADIO CLINICO DEFINITIVO
cT2aN0M0
OPZIONI TERAPEUTICHE
‐Sorveglianza attiva
g
‐Prostatectomia radicale
Radioterapia esterna 3D con acceleratore lineare
‐Radioterapia esterna 3D con acceleratore lineare
…si propone al paziente la sorveglianza attiva
Quali i criteri di inclusione nel caso specifico:
Istologia: Fit per trattamento curativo
Stadio clinico:
Gleason score:
1 core+ PSA density
Pz consenziente
Vol prostata
Vol prostata
n.Prelievi Criteri di esclusione nessuno
Criteri di esclusione nessuno
+
+
cT2a
6=3+3
25% di 1 frustolo
0,027
+
45 gr
45 gr
10
Il paziente ha scelto la sorveglianza attiva.
Al momento, i vetrini sono stati sottomessi per second opinion
al patologo di riferimento.
Se confermato il Gleason 6 = 3+3, f
il l
il paziente entrerà nel protocollo PRIAS
PRIAS
PRIAS Follow‐up
…di questo dobbiamo discutere, oggi!!!!!
di questo dobbiamo discutere oggi!!!!!
SCREENING
Population or mass screening is defined as the systematic
examination of asymptomatic men (at risk) and is usually
initiated by health authorities.
In contrast,
contrast early detection or opportunistic screening
consists of individual case findings, which are initiated by the
person being screened (patient) and/or his physician.
The co-primary endpoints of both types of screening are:
y due to PCa
• reduction in mortality
• at least, a maintained QoL as expressed by quality-of-lifeadjusted gain in life years (QUALYs).
EAU GUIDELINES 2015
EAU GUIDELINES 2015
To screen or not to
screen…
ƒ Controversial
• Does PSA-based screening lead to decrease in
risk of death from p
prostate cancer?
• Advantages
• May prolong survival and save lives
• Save men from long painful death with little
effective treatments available (costs?)
• Disadvantages
• Overdiagnosis which leads to Overtreatment
• Potential decrease in QOL from treatment (costs?)
Campbell-Walsh UROLOGY, 9th edition
Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 3rd edition
Currently, screening for PCa is one of the most controversial topics
in the urological literature
Screening was associated with an increased diagnosis of PCa (RR:
1.3; 95% CI: 1.02-1.65).
Screening was associated with more localised disease (RR: 1.79;
95% CI: 1.19-2.70) and less advanced PCa (T3-4, N1, M1) (RR: 0.80;
95% CI: 0.73-0.87).
0 73 0 87)
From the results of five RCTs, representing more than 341,000
randomised men,
men no PCa-specific survival benefit was observed (RR:
1.00; 95% CI: 0.86-1.17). This was the main objective of all the large
trials
From the results of four available RCTs, no overall survival followed
by (OS) benefit was observed (RR: 1.00; 95% CI:0.96-1.03). Moreover,
g was associated with minor q
quality
y of life
screening
EAU GUIDELINES 2015
I risultati di tutti q
questi studi confermano che l’anticipazione
p
diagnostica ottenibile mediante l'utilizzo del PSA in soggetti
asintomatici è elevata (oltre 10 anni), benché, di fatto, buona
parte dei casi diagnosticati non sia destinata a manifestarsi
clinicamente nell’arco della vita, a causa dell’aspettativa di
vita limitata dei soggetti candidati allo screening [23-26].
Una simile sovradiagnosi,
sovradiagnosi che va dal 50% (un carcinoma
“latente” ogni due carcinomi potenzialmente letali) al 300%
(tre carcinoma “latenti” per ogni carcinoma potenzialmente
l t l ) a seconda
letale)
d dell’aggressività
d ll’
i ità dello
d ll screening,
i
viene
i
seguita pressoché abitualmente da un sovratrattamento,
essendo a tutt’oggi impossibile distinguere la natura
“latente” o potenzialmente letale di un carcinoma prostatico
al momento della diagnosi.
LINEE GUIDA AIOM 2014
PCa
Ca SCREENING
SC
G
Rilevanza del problema
per la salute pubblica
Il carcinoma della prostata
Il carcinoma della prostata
Storia naturale imprevedibile: può essere silente per tutta la vita o
rapidamente metastatico con una aspettativa di vita di 24‐36 mesi dalla
comparsa delle metastasi
Spesso, asintomatico fino alla comparsa delle metastasi
La necessità di una diagnosi precoce già evidenziata da un secolo: nel
1905, Hugh H. Young introdusse l’ esplorazione digito‐rettale (DRE) per
identificare precocemente un cancro prostatico
Young HH.Bull Johns Hopkins Hosp. 1905;16:314
Per i successivi 75 anni è stato l’unico metodo di screening anche se
imperfetto
In uno studio su 2005 uomini controllati con la DRE, quando si
diagnosticava un cancro prostatico, in 2/3 la malattia era avanzata
Thompson IM, J Urol. 1984;132:690
Il cancro della prostata è una malattia degli anziani
Il cancro della prostata è una malattia degli anziani
Nel periodo 2001‐2005:
l’età media di diagnosi: 68 anni
l’età media di morte: 80 anni
l’età media di morte: 80 anni
CANCRO DELLA PROSTATA
ƒ Most common non-skin cancer in
men
ƒ Second leading
g cause of cancer
death in U.S. men
ƒ About
Abo t 25% of prostate cancers are
thought to be clinically significant
Campbell-Walsh UROLOGY, 9th edition
Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 3rd edition
NUOVI CASI E STIME DI
SOPRAVVIVENZA
Jemal et al. Cancer statistics, 2014. CA cancer J clin, 2014 Mar-Apr;61(2):133-4.
Trends in Incidence Rates for Selected Cancers by
Sex United States,
Sex,
States 1975 to 2010
Jemal et al. Cancer statistics, 2014. CA cancer J clin, 2014 Mar-
Apr;61(2):133-4.
Trends in Death Rates Overall and for Selected
Sites by Sex,
Sex United States
States, 1930 to 2010
Jemal et al. Cancer statistics, 2014. CA cancer J clin, 2014 Mar-
PCa
Ca SCREENING
SC
G
Esistenza di un
trattamento di provata
efficacia per la malattia
oggetto di screening
TRATTAMENTI PER PCa
LOCALIZZATI
ƒ Active Surveillance
ƒ Chirurgia
ƒ Radioterapia
p
ƒ Cryoablazione
Campbell-Walsh UROLOGY, 9th edition
Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 3rd edition
Active Surveillance
ƒ Non ancora universalmente
riconosciuta
ƒ Criteri di selezione ristretti
‚ Low risk: cT1-2a, PSA<10, life
expectancy <10yrs,
10yrs, Gleason 6 or
less
‚ Very
V
low
l
risk:
i k cT1-2a,
T1 2 PSA<10,
PSA<10 lif
life
expectancy up to 20yrs, Gleason 6
or less, <3 cores +, <50% of each
core involved
Campbell-Walsh UROLOGY, 9th edition
Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 3rd edition
PCa
Ca SCREENING
SC
G
Accordo su quali
soggetti sottoporre a
“soggetti”
trattamento
Screening
Guideline
Age to start CaP
screening
Suggested
Screening Tests
AUA 2015
40
PSA and DRE
NCCN 2015
40
PSA and DRE
EAU
4
45
PSA
S and DRE
ACS 2015
40-50 (depends on
risk)
PSA with or
without DRE
American Urological Association 2015
National Comprehensive Cancer Network 2015,
European Association of Urology 2015
American Cancer Society 2015
PCa
Ca SCREENING
SC
G
Disponibilità di un test
diagnostico attendibile
1987
[[…]] We conclude that PSA is more
sensitive than PAP in the detection of
prostatic cancer … However
However, since both
PSA and PAP may be elevated in benign
prostatic hyperplasia,
hyperplasia neither marker is
specific […]
Ta Stamey et AL, N Engl J Med. 1987 Oct 8;317(15):909-16
EAU GUIDELINES 2015
Prostate Specific Antigen
Sensibile…ma non
specifico
Patients
Stress
Amplifier
Patients Stress Amplifier
FATTORI CHE INFLUENZANO LA CONCENTRAZIONE
EMATICA DEL PSA
Condizioni: IPB,
IPB prostatiti,
prostatiti tumore della prostata,
prostata traumi
uretrali e prostatici, Epatite A , insufficienza renale e
cardiaca
Manipolazioni: DRE, massaggio prostatico, biopsia
prostatica eiaculazione,
prostatica,
eiaculazione manovre chirurgiche
(Cistoscopia, TUR, TRUS
K.L. Greene et Al J Urol 2013 Jan;189(1 Suppl):S2-S11
[…] The risk of prostate cancer can
be estimated in individual men
primarily using prostate specific
antigen, but also using prostate
volume, previous biopsy status, family
history and ethnicity […]
Monique J. Roobol et Al. – J Urol 2009 – 2009 Nov;182(5):2112-20
DIAGNOSI
ESISTE DAVVERO UN
CUT-OFF DEL PSA?
[…] Biopsy- detected prostate cancer,
including high-grade cancers, is not
rare among men with PSA levels of 4.0
ng per milliliter or less – levels
generally thought to be in the normal
range[…]
Ian M. Thompson et Al – The N Engl J Med 2004 ; 350:2239-2246
Ian M. Thompson et Al – The N Engl J Med 2004 ; 350:2239-2246
EAU GUIDELINES 2015
SENSIBILITA’ e SPECIFICITA’ DEL
PSA
Data from the PCPT (JAMA 2005: 294: 66-70
PSA ED ETA’
A Partin, J Oesterling, 1994
PSA E FAMILIARITA’
LINEE GUIDA ITALIANE BIOPSIA PROSTATICA 2012
ESISTE DAVVERO UN CUT-OFF
CUT OFF DEL PSA?
Monique J. Roobol et Al. – J Urol 2009 – 2009 Nov;182(5):2112-20
NE Fleshner et Al, Urology 2009; 73 (Suppl 5): S 21-7
Sensibilità del PSA = 21%
Specificità del PSA = 60-70% (cut-off 4 ng/ml)
Per implementare la sensibilità:
Cut-off più basso
Age-adjusted PSA
PSAD transition zone (PSA-TZ)
PSA velocity e PSA doubling time
Free PSA/Total PSA (ratio)
K.L. Greene et Al J Urol 2013 Jan;189(1 Suppl):S2-S11
EAU GUIDELINES 2015
PSA VELOCITY
[ ]
[…]Subjects
j
with
local/regional and
advanced/metastatic
cancer had similar
PSA doubling times
of 2.4 +/- 0.6 yr and
1.8 +/- 0.2 yr,
respectively. […]
Carter et Al Cancer Res. 1992 Jun Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific
antigen measurements in men with and without prostate disease 15;52(12):3323-8.
Age- adjusted PSAV:
0,25 ng/ml/year (40-59 anni)
0,5
, ng/ml/year
g
y
(60-69
(
anni))
0,75 ng/ml/year (oltre 70 anni)
*Corretta valutazione della PSA velocity:
almeno 3 dosaggi
gg del PSA in 18 mesi
Monique J. Roobol et Al. – J Urol 2009 – 2009 Nov;182(5):2112-20
PSA
S DOUBLING
OU
G TIME
Calcolato considerando la regressione
lineare del logaritmo del rapporto PSATempo
Predittore significativo di progressione
clinica
li i
di malattia
l tti
I
Incapace
di distinguere
di ti
ttumorii ad
d alto
lt e
basso rischio
R Loeb et Al. Eur Urol. 2008 Nov, - PSA dubling time Versus PSA velocityto predict high-risk
prostate cancer: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging ;54(5):1073-80
LA D.R.E.
DRE
EAU GUIDELINES 2015
PCa
Ca SCREENING
SC
G
Bilancio positivo tra
benefici e “danni”
Screening
ƒ Due grand trials recentemente
disegnati
di
ti per valutare
l t
l’i
l’impatto
tt
dello screening
g sulla sopravvivenza:
p
• PLCO screening
i
trial
t i l (U.S.A.)
(U S A )
• ERSPC screening
g trial (European)
(
p
)
Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N Engl J
Med, 360 (13): 1310, 2009
Schroder FH et al. Screening and prostate cancer mortality in a randomized european study. N
Engl J Med, 360 (13): 1320, 2009
PLCO (US trial)
ƒ Prostate,
P
t t lung,
l
colorectal,
l
t l ovarian
i
Cancer screening trial (U.S.)
• 76,693 men randomized
• Ages 55-74 included
• After 7 years same risk of death
• Significant flaws in study makes
conclusions questionable
ƒ Found no survival benefit for PSA
based screening
Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate
cancer screening trial. N Engl J Med, 360 (13): 1310, 2009
Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate
cancer screening trial. N Engl J Med, 360 (13): 1310, 2009
PLCO: risultati
Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N
Engl J Med, 360 (13): 1310, 2009
PLCO: risultati
Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N
Engl J Med, 360 (13): 1310, 2009
PLCO trial flaws
• Significant rates of screening in
control arm
“control”
• 52% contamination (men were screened
prior to study)
• Relatively low rate of biopsy in men
who had “abnormal” screening results
in screen arm
• Less than 50% of men in screened arm
with indication had biopsy
p y done
ƒ Short follow-up (less than 10 yrs)
Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N
Engl J Med, 360 (13): 1310, 2009
The positive predictive value
of a Psa elevation was
initially
17.9%,
but
it
decreased to 10.5% by the
later rounds of the study.
probably
y a
This decrease is p
‘saturation’ effect of PLCO
screening on the population,
whereby the initial screen
identified
many
of
the
cancers, leaving relatively
more men with benign PSA
increases
in
subsequent
screening rounds.
Grubb, BJU Int, 102: 1524-30, 2008
N Engl J Med 2009; 360:1310-9
ERSPC Screening
g Trial
(European)
• European Randomized Study of
Screening for Prostate Cancer
• 182,000
182 000 men randomized
• Ages 50-74 included
• Median f/up of 9 years there was 20%
reduction in CaP deaths in screened
group
• 41 % reduction in metastases at
presentation
Schroder FH et al. Screening and prostate cancer mortality in a
randomized european study. N Engl J Med, 360 (13): 1320, 2009
ERSPC Screening
g Trial
Nello ERSPC: PSA >3.0 ng indicatore per la biopsia
In Finlandia e Italia >PSA di 4.0 ng
se PSA di 3.0-3.9ng: DRE and F/T ratio (≤0.16)
≤
or TRUS
Schroder FH, N Engl J Med. 2009;360:1320
Dopo un follow
follow-up
up mediano di 9 anni
Incidenza
cumulativa
Mortalità
globale
Mortalità
cancrospecifica
8.2%
4.8%
Riduzione della mortalità del 20% nel
gruppo di screening
i
Dopo 9 anni di follow-up 41% di
riduzione del numero di pazienti con
malattia
l tti metastatica
t t ti
Non hanno beneficiato dello screening:
80% dei soggetti con cancro
significativo
100% con cancro insignificante
ERSPC Screening Trial
Flaws
ƒ Numerous sites of trial entry
y (7
(
countries)
ƒ Mortality
M t lit reduction
d ti
off 20% came
with large investment
• To prevent one cancer death, need over
1400 men to be screened over decade
and 48 men would require treatment
Schroder FH et al. Screening and prostate cancer mortality in a
randomized european study. N Engl J Med, 360 (13): 1320, 2009
Per prevenire una morte cancro-correlata è necessario:
NNS (number needed to screen): screenare 1,410 uomini
NNT (number needed to treat): trattare 48 casi di
carcinoma
…quindi….
quindi
per «salvare» un soggetto che sarebbe morto per ca. prostata
bisogna operarne ben 48!
Riduzione del rischio di mortalità
à per cancro della
prostata: 31%
Roobol MJ, Eur Urol 2009
PLCO vs. ERSPC
Lo screening del PSA riduce la
mortalità cancro-correlata?
PLCO:
No
ERSPC: Sì, ma ad alti costi
Over 9 years, PSA screening reduced
deaths from prostate cancer by 20% but
was associated with a high risk of over
diagnosis: 1410 men would need to be
screened and 48 additional cases would
need to be diagnosed or treated to
prevent one death from p
p
prostate cancer.
Göteborg Screening Trial
ƒ Göteborg randomized population-based
prostate screening
p
g trial
• 20,000 men randomized
• Ages 50-64
50 64 included (median 56)
• Median follow-up 14 years
• Found 44% risk reduction in CaP specific
death in screened group
• NNT analysis revealed that 293 men
needed to be screened and 12 men need to
be diagnosed in order to prevent 1 death
Hugosson et al. Mortality results from the Göteborg randomised Population-based prostate-cancer
screening trial.
Lancet Oncol 2010;11:725-32.
OVER DETECTION
Of all
ll screen-detected
d t t d cancers, an estimated
ti
t d 10
10-56%
56% would
ld
not have become apparent or caused symptoms in the
patients’ lifetimes, and the lead time for diagnosis is
patients
estimated at 5-12 years.
CONCLUSIONI
CO
C US O
Lo screening di uomini asintomatici richiede un rapporto
beneficio/danno molto alto
Lo screening opportunistico è in atto anche se con efficacia
incerta
La diagnosi precoce riduce la mortalità e gli stadi metastatici
pp
danno/beneficio non è sufficiente a raccomandare uno
Rapporto
screening di massa
Sono necessari nuovi biomarcatori e strategie basate sul rischio
La sorveglianza attiva è una soluzione temporanea per
l’overtreatment e deve essere migliorata
La ricerca si deve focalizzare sull’identificazione di coloro che
possono beneficiare
b
fi i
d
dello
ll screening
i
ed
della
ll chemioprevenzione
h
i
i
PSA per la diagnosi precoce
p
g
p
Nonostante una bassa specificità, (solo il 25% con PSA>4ng/ml ha un cancro) il PSA ha avuto una rapida diffusione nella pratica clinica p
p
Catalona WJ, J Urol. 1994;152:2031
55% circa degli uomini >50 anni esegue un PSA annualmente
55%
circa degli uomini >50 anni esegue un PSA annualmente
75% lo ha almeno eseguito una volta
R
Ross LE, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17:636
LE C
E id i l Bi
k P
2008 17 636
Prostate cancer: changes over time average annual age‐adjusted incidence and mortality rates in the US, 1973 ‐
y
,
2001
Rapido aumento d’incidenza e
poi settaggio
p
gg
ad un 50%
superiore rispetto al passato
Modifica drammatica dell’
incidenza: 7.3% nel 1977
17 0% nel 2005
17.0%
Conseguenze dello screening
Migrazione di stadio nell’ ERSPC
Migrazione di stadio nell
ERSPC
17 4%
17.4%
22.8%
25.3%
33.2%
25.8%
39.4%
44.0%
57.4%
34.8%
Periodo
Potosky AL, J Natl Cancer Inst. 2004;96:1358
Il problema della diagnosi precoce del carcinoma Il
problema della diagnosi precoce del carcinoma
prostatico è la variabilità biologica
Il rischio di morte per ca della prostata è del 3‐4%
In autopsie di deceduti per cause non tumorali una prevalenza del cancro d d d
l
l
d l
prostatico:
3‐43% nella 4° decade
14‐70% nella 6° decade
31‐83% nella 7°
ll
d d
decade
Con una vita media di 78 anni il rischio di avere un cancro prostatico è: 60‐70%
Con una vita media di 78 anni, il rischio di avere un cancro prostatico è: Solo 1 caso su 30 diventerà causa di morte
la maggior parte dei casi saranno asintomatici
Rieslag, SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005
Storia naturale
del Ca prostatico
Cunnecticut tumor registry
(1971-1984)
A 15 anni dalla diagnosi
Stratificazione per età e
punteggio di Gleason
Colore Bianco:
Soggetti vivi
Colore Nero:
M t lità cancro-correlata
Mortalità
l t
Colore Grigio:
Mortalità da altre cause
Albertsen, JAMA, 280 (11), 1998
“Overdiagnosis” la diagnosi di tumori non significativi
Tumori insignificanti: un tumore che non causa sintomi e la morte del paziente
Da una simulazione del NCI/SEER ed ERSPC: il rischio di “overdiagnosis”: 50 %
Draisma G, J Natl Cancer Inst. 2003;95: 868
Se un cancro non è significativo:
Se
un cancro non è significativo:
Si eseguono test non necessari
Si sottopongono a trattamenti inutili p g
Impatto negativo sui costi socio‐sanitari
Sofferenza emotiva per essere chiamati “pazienti con tumore
In assenza di dati sicuri sulla riduzione della mortalità, diventa un importante p
parametro decisionale la qualità della vita per gli effeti collaterali del trattamento
Mortalità dopo RRP: 0.5%, (1% se l’età >75 anni)
Mortalità
dopo RRP 0 5% (1% se l’età >75 anni)
Incontinenza urinaria (30%–50%)
Impotenza (0% to 60%)
p
(
)
Problemi intestinali (30%) sia dopo RRP che radioterapia
Storia naturale del cancro della prostata
p
Fase asintomatica
Origine Origine
Lesioni
Lesioni PC
istologiche
Fase sintomatica
primi sintomi
screening
Diagnosi
Morte
Terapia
morte dopo screening
Screening del carcinoma della prostata
Screening del carcinoma della prostata
1 dei 3 criteri di efficacia devono essere dimostrati in uno screening:
Ridurre il rischio di morte
Ridurre la morbilità cancro‐correlata
Ridurre i costi sanitari rispetto ad uno scenario senza screening European Study: European Randomized Study on Screening for Prostate Cancer
Nello ERSPC: PSA >3.0 ng indicatore per la biopsia
In Finlandia e Italia >PSA di 4.0 ng se PSA di 3.0‐3.9ng: DRE and F/T ratio
d
d /
(
(≤0.16) or TRUS
)
Schroder FH, N Engl J Med. 2009;360:1320
Dopo un follow‐up
Dopo un follow
up mediano di 9 anni mediano di 9 anni
Incidenza
cumulativa
Mortalità
globale
Mortalità
p
cancro-specifica
8.2%
4.8%
Riduzione della mortalità del 20% nel gruppo di screening
Riduzione della mortalità del 20% nel gruppo di screening
Dopo 9 anni di follow-up 41% di
pazienti
riduzione del numero di p
con malattia metastatica
Non hanno beneficiato dello screening:
80% dei soggetti con cancro significativo
100% con cancro insignificante
Per prevenire una morte cancro‐correlata
p
è necessario: NNS (number needed to screen): screenare 1,410 uomini
(
)
NNT (number needed to treat): trattare 48 casi di carcinoma
…quindi….
per «salvare» un soggetto che sarebbe morto per ca. prostata
bi
bisogna
operarne ben
b 48!
Riduzione del rischio di mortalità per cancro della prostata: 31%
id i
d l i hi di
li à
d ll
Roobol MJ, Eur Urol 2009
..rischi dei trattamenti per carcinoma di prostata
Impotenza
Incontinenza
Perdita immagine corporea
Morte cardiovascolare aumentata
…altro
NNS:293
NNT: 12
44% di riduzione della mortalità nel braccio
screening dopo 14 anni di follow-up
Lancet Oncology 2010
Criticismo allo studio
ERSPC non è un singolo studio (8 centri), più giusta una meta-analisi che una
analisi comune dei dati. Si produrrebbe un evidenza non di tipo 1 come quella dei
trial randomizzati
Test di monitoraggio per eterogeneità dei dati è stata negativa
Differenze nella terapia: più aggressiva nel gruppo screening e la differente
mortalità dovuta al trattamento e non al risultato dello screening
Tale differenza è stata però in favore del braccio controllo (+RT e terapia endocrina)
p stratificazione p
per stadio
dopo
La mortalità globale è un più appropriato end-point di quella cancro-correlata:
Una riduzione anche significativa della mortalità cancro-correlata si diluirebbe
troppo nella mortalità globale con un piccolo impatto
La significatività statistica della differenza di mortalità è marginale e NNT è
alto per giustificare lo screening
“overdiagnosis e overtreatment sono gli effetti collaterali significativi dello screening
Eg
gli altri screening?
g
Dopo 14 anni di follow-up:
NNS: 293
NNT:12
RR: 0.56
Screening per il cancro della mammella
Una meta-analisi del 2009 di studi randomizzati
NNS: 377 per donne di età compresa tra i 60
60–69
69 anni
NNS: 1339 per donne di età compresa tra i 50–59 anni
RR: 0.68 e 0.86 dopo 11–20 anni di follow-up
Screening per il cancro del colon
(sangue occulto nelle feci)
RR 0
RR:
0·67
67 e 0
0·87
87 iin 4 studi
t di randomizzati
d i
ti
RR: 0.84 overall in una meta-analisi dopo 7.8–13.0 anni di follow-up
NNS: 1173
(sigmoidoscopia)
p un follow-up
p di 11.2 anni
Dopo
RR: 0.69 riduzione della mortalità
NNS:489
…quindi:
i di
Non dimentichiamo la prevenzione quaternaria!
Un follow-up più lungo riduce gli NNS e NNT
Ma il punto critico è l’ overdiagnosis e l’overtreatment
L’uso della sorveglianza attiva riduce in parte il problema
Valore del PSA in uomini di età 44-50 anni
Probabilità di predire una diagnosi di cancro prostatico prima dei 75 anni con
una determinazione del PSA eseguita tra i 44 ed i 50 annidi età
Lilja H, Nat Rev Cancer. 2008
Esistono parametri per «stare tranquilli»?
Una determinazione singola del PSA a 60 anni si
associa
i all rischio
i hi di morte
t per CaP
C P
Nel 1981 1167 uomini di 60 anni di età hanno eseguito un prelievo e sono stati
seguiti fino all’età di 85 anni
Lorenz curve for prostate cancer metastasis
90% delle morti ca-correlate è
avvenuta con PSA >2 ng/ml
Uomini con PSA ≤1 ng/ml:
rischio di metastasi: 0.5%
morte ca-correlata: 0.2%
Uomini di 60 anni con PSA ≤1 ng/ml anche se sviluppano una neoplasia
difficilmente questa diventa fatale
questo modo circa il 50% degli
g uomini di 60 anni di età p
potrebbe essere
In q
esentato dallo screening
Vickers AJ, BMJ, 2010
Strategia basata su rischio
Utili
Utilizzando
d il Ri
Riskcalculator
k l l t b
basato
t su PSA
PSA, DRE
DRE, TRUS e volume
l
prostatico
t ti
Biopsie evitate
Cancri non non
diagnosticati
Cancri aggressivi
Cancri aggressivi non diagnosticati
PSA >3.0 + Risk
PSA
3 0 Ri k
>12.5
33%
PSA 4 / l
PSA >4ng/ml
14%
25%
7%
17%
34%
Roobol MJ, EurUrol. 2010
I LUTS non sono un indizio di Cap
p
a screening
g col PSA e biopsia
p
per PSA elevato, la
p
In 1167 uomini sottoposti
presenza di LUTS si associava ad una riduzione del 30% del rischio di CaP
Catalona W,
W J Urol 151
151, 1994
La familiarità è associata ad un maggior rischio di Cap:
ma non a tumori ad alto rischio di progressione
Nell ERSPC:
N
ERSPC la
l detection
d t ti rate
t del
d l CaP
C P è stata
t t del
d l 7.7%
7 7% in
i soggetti
tti con storia
t i
familiare e del 4.4% in quelli senza storia familiare (RR:1.63)
Nessuna differenza clinico-patologica, modalità di presentazione e prognosi
Roemeling, J Urol 175, 2006
Come sostituire il PSA?
Modello
M
d ll b
basato
t su nuovii bi
biomarcatori
t i (PSA totale,
t t l PSA libero,
lib
iPSA,
iPSA and
d
kallikrein-related peptidase 2) e nomogramma
1510 uomini biopsizzati nello studio ERSPC per PSA >3ng/ml
44% di riduzione del numero di biopsie
47 tumori diagnosticati in ritardo su 1,000 uomini con PSA. elevato
di cui 83% Gleason 6 T1c
Vickers AJ Clin Cancer Res 2010; 16(12); 3232
The
h American Cancer Society, the
h AUA and
d the
h
National
Comprehensive
Cancer
Network
recommend annual PSA and DRE screening to begin
g 50 yyears in normal‐risk men.
at age
By contrast,
contrast the USA Preventive Services Task Force
and the American College of Physicians‐ American
S i t off Internal
Society
I t
l Medicine
M di i
d nott recommend
do
d
screening
Conclusioni
Lo screening di uomini asintomatici richiede un rapporto beneficio/danno molto
alto
lt
Lo screening opportunistico è in atto anche se con un’ efficacia rimane incerta
La diagnosi precoce riduce la mortalità e gli stadi metastatici
Rapporto danno/beneficio non è sufficiente a raccomandare uno screening di
massa
Sono necessari nuovi biomarcatori e strategie basate sul rischio
La sorveglianza attiva è una soluzione temporanea per l’overtreatment e deve
essere migliorata
La ricerca si deve focalizzare sull’identificazione di coloro che possono
beneficiare dello screening e della chemioprevenzione
Conclusioni
Nel frattempo, lo screening opportunistico prosegue….meglio se
informato
Grazie per l’attenzione
the PCa mortality (RR = 0.88, P = 0.25). Both the Cochrane
meta-analyses of Ilic et al., carried out in 2011 (RR = 0.95,
P = 0.38) and 2013 (RR = 1.00, P = 0.99), were not able to show
a significant reduction of the PCa mortality by PSA-based
screening.
37,38
However, these meta-analyses have been heavily criticized for
their limitations, making the conclusions invalid.
39
Methodological
shortcomings
h t
i
off the
th individual
i di id l trials
t i l included
i l d d in
i the
th metaanalyses
t
l
were bias during and after randomization, contamination
of the unscreened arm and short duration of follow up.