Farmaci Generici, Bioequivalenti e Biosimilari

• Farmaci Generici, Bioequivalenti e Biosimilari:
aspetti clinici e prescrittivi.
• A. Comandone, P. Bergnolo, E.M. Berno, M.
Inguì. E. Giubellino,A. Boglione, P. Pochettino,
F. Garetto, O. Dal Canton, C. Oliva, S. Chiadò
Cutin G. Monasterolo.
• S.C. Oncologia Ospedale Gradenigo Torino
Tutela Brevettuale
• L’Azienda detentrice del brevetto ha l’esclusiva
per almeno 20 anni.
• MA: dalla presentazione della domanda di
brevetto all’AIC passano generalmente 10 – 12
anni (SIC!)
• Quindi la tutela brevettuale dura 8 – 10 anni.
• Ci può essere un Supplementay Protection
Certificate che estende il brevetto per altri 5
anni.
Spesa e consumo territoriale di classe
A-SSN dei farmaci equivalenti
1200
1000
consumi totali
DDD/1000 ab die
800
600
400
consumi farmaci
equivalenti
DDD/1000 ab die
200
0
Italia
Nord
Italia Italia Sud
Centro e isole
Il problema in spiccioli
• Scadenza del brevetto +
Aumenti dei costi della ricerca
e produzione dei farmaci
Crisi economica delle Sanità
=
Generici e Biosimilari
Terminologia
Farmaco chimico
Farmaci biotecnologici
copia
Riproduzione
Generico
Biosimilari
Follow-on Biologics
7
INDICE
PRESENTAZIONE
1.
2.
3.
4.
5.
FARMACI DI SINTESI O CHIMICI
FARMACI GENERICI
FARMACI BIOLOGICI
FARMACI BIOTECNOLOGICI
FARMACI BIOSIMILARI
1) FARMACO DI SINTESI
(ISS)
Acido acetil salicilico
2)FARMACO GENERICO:
DEFINIZIONE(ISS)
• Sono farmaci ottenuti da molecole e agenti
chimici standard, a basso peso molecolare
e come tali sono FACILMENTE (?)
riproducibili e PERFETTAMENTE (?)
identici all’originale.
• Il processo produttivo è standardizzato,
costantemente riproducibile e controllabile,
grazie alle tecniche analitiche.
Farmaci tradizionali e biofarmaci
Farmaci tradizionali risultato
di sintesi chimica sotto
il controllo del ricercatore
Biofarmaci: prodotti sintetizzati
dalla cellula, risultato di complesse
attività cellulari
I biofarmaci hanno dimensioni e struttura molto
più complesse dei prodotti chimici
Prodotti biotecnologici
Prodotti di sintesi
Acido acetil salicilico
peso molecolare: 180 Da
Interferone beta:
peso molecolare: 19000 Da
FARMACO GENERICO
(ISS)
Il termine FARMACO GENERICO viene introdotto con la Legge n. 549 del 28/12
Concetto in breve tempo ampliato dalla successiva L. 425 del
8/08/96 (spesa pubblica): “Medicinale a base di uno o più
principi attivi, prodotto industrialmente, non protetto da
brevetto o da certificato protettivo complementare, identificato
dalla denominazione comune internazionale del principio
attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione
scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare
dell'AIC, che sia bioequivalente rispetto ad una specialità
medicinale già autorizzata con la stessa composizione
quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma
farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.” +
Assioma dei Farmaci Generici:
Biodisponibilità = Bioequivalenza.
Generics
Bioavailability
Safety
Efficacy
BIOEQUIVALENZA:
RAZIONALE
• I farmaci non sono somministrati come tali ma
sotto forma farmaceutica con eccipienti
(condensanti, idrofobici,stabilizzanti).
• Farmaci equivalenti: se contengono le stesse
sostanze attive se sono uguali in attività,
concentrazione, dosaggio e via di
somministrazione.
• Due farmaci sono definiti equivalenti se la
biodisponibilità delle sostanze attive non sono
sostanzialmente diverse in particolari condizioni
sperimentali. Viene tollerato uno scarto del 15%
Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC)
+15% ed un secondo generico una biodisponibilità –15%: entrambi sono
bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro
bioequivalenti.
Paul è poco più basso di Tony e poco più alto di John, ma
Tony è molto più alto di John!
CRITICITA’
Due medicinali, per essere perfettamente
uguali dovrebbero essere licenziati dallo
stesso impianto di produzione ed essere
sottoposti alla stessa lavorazione
tecnologica.
I medicinali equivalenti NON hanno
necessariamente la medesima
composizione in eccipienti, NON sono
necessariamente formulati con l’identica
tecnologia farmaceutica.
ES. RANITIDINA INDIANA
CRITICITÀ :
• Farmaci con indice terapeutico ristretto: piccole variazioni
di biodisponibilità possono comportare sensibili variazioni di
efficacia e/o tollerabilità
• il problema degli eccipienti: la normativa non prevede la
composizione degli eccipienti (rilascio del principio attivo,
allergie, intolleranze)
•i requisiti di GMP (Generico) sono definiti, ma la spinta
eccessiva alla riduzione dei prezzi può comportare l’ utilizzo di
materie prime meno pregiate e meno purificate, l’utilizzo di
tecnologie meno affidabili e meno sofisticate per quanto
riguarda il controllo qualità (impurità, sterilità dei preparati)
• Tracciabilità delle materie prime.
Documento congiunto SIC - SIFO – SIF 2007
II Farmaci generici in oncologia sono
per lo più rappresentati da prodotti E.V..
Per questi è molto importante una
valutazione sulla composizione e qualità
chimico-fisica della formulazione poiché,
per definizione, il prodotto e.v. ha una
biodisponibilità completa.
Autorizzazione di Immissione in
Commercio (AIC)
• Nessun farmaco può essere immesso in
commercio sul territorio nazionale senza
aver ottenuto l’autorizzazione dall’AIFA o
Autorizzazione Comunitaria ai sensi del
Regolamento CE n 726/2004.
3)Farmaci Biologici: definizione
-Medicinale prodotto o estratto da
una sorgente biologica:
vaccini, antibiotici, enzimi,
immunoglobuline, emoderivati.
-Sono proteine,
glicoproteine,polisaccaridi
4) Farmaci biotecnologici
(Farmaci ottenuti mediante processi
biotecnologici)
• Farmaci (proteine o glicoproteine) ottenuti
mediante processi di estrazione e purificazione
a partire da substrati cellulari che hanno subito
un procedimento di ingegnerizzazione
(inserzione del gene di interesse) o modifica
(fusione cellulare, linee continue, monoclonali)
di varia entità.
• La loro attività farmacologica può essere in
genere espressa anche con metodi
chimico/fisici ma richiede spesso lo sviluppo e
l’impiego di opportuni saggi di attività biologica
(potency).
Farmaci Biologici e Biotecnologici
• Farmaci Biologici
–
–
–
–
vaccini batterici e virali
emoderivati
allergeni
citochine naturali non ottenute da linee continue
• Farmaci Biotecnologici
– rDNA, anticorpi monoclonali, eritropoietine, fattori
di crescita , ecc.
– citochine ottenute da linee continue
– Farmaci innovativi (terapia cellulare, terapia
genica,….)
Proteine terapeutiche di prima
generazione
PROTEINA
PRINCIPALE
INDICAZIONE
TERAPEUTICA
ANNO
INSULINA UMANA
DIABETE
1982
ORMONE SOMATOTROPO
DEFICIENZA GH
1985
INTERFERONE
LEUCEMIA A CELLULE
CAPELLUTE
1986
LEUCEMIA A CELLULE
CAPELLUTE
1986
ORMONE SOMATOTROPO
DEFICIENZA GH
1987
TPA
INFARTO CARDIACO
1987
ERITROPOIETINA
ANEMIA RENALE
1989
INTERFERONE
PORRI
1989
ALFA N3
GENITALI
G-CSF
NEUTROPENIA DA
TERAPEUTICA
ALFA 2b
INTERFERONE
ALFA 2a
CHEMIOTERAPIA
1991
BIOTECNOLOGICI:
FUTURO
Farmaci biotecnologici
•
New Biotech Drug and Vaccine Approvals/ New Indication Approvals by Year
from Biotechnology Industry Organization (2007).
5)DEFINIZIONE DI
BIOSIMILARE
• Farmaci sintetizzati a partire da organismi viventi
mediante tecniche di ingegneria genetica molto
particolari ed estremamente complesse. Il
risultato sono molecole simili al farmaco
BRAND, con attività terapeutiche simili.
• Sono molecole complesse, con alto p.m.,dotate
di attività immunogenica.
• Al momento sono peptidi, proteine,
glicoproteine.
• In un futuro potranno essere anche acidi
nucleici, lipoproteine.
Farmaci Biosimilari definizione
• I farmaci biosimilari sono riconosciuti dalle
autorità Regolatorie come prodotti simili in
termini di qualità, sicurezza, efficacia ai
farmaci biotecnologici di riferimento a cui
sono paragonati e il cui brevetto è
scaduto.
I Farmaci Biologici sono diversi da quelli Chimici
Per le proprietà molecolari e la complessità della produzione
Propietà
Farmaci Biotech
Dimensioni
Grosse
Struttura
Complessa
Stabilità
Instabili
Modifiche
Multiple opzioni
Produzione
Farmaci Chimici
Piccole
Interferone-α
α2b
Unica linea di cellule vive
Impossibile produrre
copie identiche
Source: Graphic taken from 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio http://www.europabio.org
Semplice
ASA
Stabili
Ben definiti
Processo chimico
prevedibile
Possibile produrre copie
identiche
Produzione di proteine terapeutiche
Processi diversi danno luogo a prodotti non identici tra loro
Il prodotto finale è il
risultato di numerose scelte
INIZIO
La scelta del
downstream
processing
FINE
La scelta della
sequenza genica
Typical Protein Production Process
La scelta del
vettore
La scelta
dell’organismo
per la produzione
La scelta delle
condizioni di
fermentazione
6) IMMUNOGENICITA’
• Molti biomolecolari inducono la formazione di anticorpi.
• Non vi sono test o tecniche analitiche che possano
provare che due farmaci biologici siano identici.
• Non vi è modo di predire l’immunogenicità di un farmaco
biotecnologico. Si può solo constatarne le potenzialità
controllando la tossicità nel tempo.
• Gli anticorpi possono determinare sia pericoli per la
salute del Paziente, sia una diminuzione della attività del
farmaco.
Posizione dell’EMEA e degli Stati
Membri
• I farmaci biosimilari non sono uguali ai farmaci
biotecnologici originatori.
• Vengono approvati per l’immissione in
commercio sulla base di uno studio di non
inferiorità sulla prima delle applicazioni
approvate.
• Il programma clinico registrativo limitato deve
essere integrato con l’impegno del produttore
del biosimilare a condurre una farmacovigilanza
post immissione in commercio.
L’Europa riconosce l’unicità dei biosimilari
Stabilito un framework “science-based” per l’approvazione
• Determinato un nuovo iter legale per portare i
biosimilari in commercio
European
Commission
– i.e. non è l’iter generico
• Finalizzate delle linee guida su qualità e
caratteristiche cliniche e non cliniche dei
biosimilari
– ie. dossier completo sulla qualità e appropriatezza dei
dati clinici e non
Le leggi Europee e la pratica chiaramente differenziano i biosimilari dai
generici derivati chimicamente, sia legalmente che scientificamente
Overview delle linee guida EMEA
Riconoscimento delle differenze dai generici tramite linee guida scientifiche e
cliniche
Applicazione
Generali:
Si applicano a
tutti i
biosimilari
Specifiche:
Richiedenti
dati su
prodotti
Topic
Titolo Linea guida
Overarching
Linee Guida sui prodotti biologici similari
Non si
generici
Qualità
Linee Guida sui prodotti medicinali biologici similari
contenenti proteine derivate biotecnologicamente
come principi attivi: problemi di qualità
Simili, ma non identici
Devono giustificare qualsiasi
differenza
Differenze maggiori richiedono
più dati clinici
Non-cliniche
e cliniche
Linee Guida sui prodotti medicinali biologici similari
contenenti proteine derivate biotecnologicamente
come principi attivi : problemi non-clinici e clinici
L’Efficacia non può essere
maggiore o minore
Sicurezza simile (non peggiore)
Simile potenziale immunogenico
Annexes
non-clinici
e clinici
EPO
G-CSF
Insulina
Ancora da avviare: Eparina, Interferone, etc
HGH
applicano
standards
Richieste Cliniche e non cliniche
attuali
Disegni dello Studio, Accordi
post-marketing etc.
Biosimilari: brevetti
Prodotto
Mercato
Scadenza
GCSF
1,3 BILL $
SCADUTO
EPOIETINE
7,6 BILL $
SCADUTO
CETUXIMAB
1,2 BILL $
SCADUTO
RITUXIMAB
3,6 BILL $
SCADUTO
TRASTUZUMAB
3,2 BILL $
2014
PEG GCSF
2,7 BILL $
2017
BEVACIZUMAB
2,4 BILL $
2019
Sostituzione
Evitare sostituzioni automatiche/ generiche e assicurare la tracciabilità
I Biosimilari sono simili ma non identici al prodotto originale
I Pazienti potrebbero rispondere in maniera diversa a prodotti simili ma
non identici
(e.g.risposta immunogenica)
• La sostituzione potrebbe avere
conseguenze cliniche
• Ripetuti switching confonderanno
un’adeguata farmacovigilanza
• Una sostituzione automatica o
generica non dovrebbe essere
applicata ai medicinali biotech
• Un’ accurata farmacovigilanza ed
una corretta attribuzione degli
Eventi Avversi è vitale per
individuare la sorgente degli
eventi avversi
BIOSIMILARI: caratteristiche
richieste.
• Identificazione: ogni farmaco biosimilare deve essere
identificato da un’unica denominazione. Il principio attivo
va identificato mediante lo specifico INN (International
Non proprietary Name).
• Tracciabilità: l’etichettatura, il numero di lotto e di
produzione permettono l’identificazione in ogni
momento.
• Intercambiabilità: ogni biosimilare deve dimostrare
equivalenza terapeutica in riferimento alla posologia
utilizzata per il farmaco originale.
Debolezze dei Farmaci
Biosimilari (A. Genazzani 2010)
• Assenza di Studi Clinici su TUTTE le indicazioni del
prodotto Biosimilare.( Ex Eritropoietina studiata in Fase
III per anemia in nefropatie e per “traslato” approvata
nell’anemia da chemioterapici).
• I Biosimilari non aggiungono nulla dal punto di vista
terapeutico, ma permettono un risparmio economico.
• Scarsa conoscenza del problema nel mondo clinico.
• Linee Guida disponibili redatte sui Farmaci Originali.
Farmaci Biosimilari
Il Clinico
• Il clinico si chiede:
• E’ un miglioramento scientifico?
• E’ un problema di costi?
• E’ un problema di competività
industriale?
• E’ un miglioramento (tecnologico,ecc)?
Che cosa si attende il Paziente
• SICUREZZA ED EFFICACIA TERAPEUTICA
DEI BIOSIMILARI.
• PROGRAMMI COSTANTI DI
FARMACOVIGILANZA.
• PREPARAZIONE AGGIORNATA DEI MEDICI.
• COME CITTADINO: MINOR COSTO DEI
FARMACI
Biosimilari pro e contro
•
•
•
•
•
•
•
TUTTE le Sanità del Mondo sono in crisi
Minor Costo rispetto al Brand
In EU processo produttivo controllato
SIMILARE ma non UGUALE
Rischi limitati ma non inesistenti
Non porta innovazione
Minori ricavi = Minore ricerca
CONCLUSIONI
• Il problema dei Farmaci Generici è apparentemente
superato ma pone ancora degli interrogativi.
• Il Problema dei Farmaci Biosimilari è invece del tutto
aperto.
• Paradossalmente si corre il rischio che le due Categorie
più coinvolte ( Pazienti e Curanti) possano essere
scavalcate da Altri Gruppi ( Politici, Agenzie Regolatrici,
Amministrativi, Farmacisti) che avranno come unico
parametro di giudizio la valutazione del costo del
farmaco al consumo.