50° Congresso Nazionale della Società Italiana di Reumatologia

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REUMATISMO
2013 • Vol. 65 • (Numero Speciale 2)
2013 • Vol. 65 • (Numero Speciale 1)
eumatismo
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR • Fondato nel 1949
50° Congresso Nazionale
della Società Italiana di Reumatologia
IT ISSN 0048-7449
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REUMATISMO
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia
Fondato nel 1949
2013 • Vol. 65 • N. 3 (Numero Speciale 2)
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In copertina
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Consiglio Direttivo SIR
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Past President
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Presidente Eletto
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Giovanni D’Avola • Andrea Doria
Elisa Gremese • Florenzo Iannone
Antonio Marchesoni • Carlo Salvarani
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Segretario alla Presidenza
Roberto Caporali
Tesoriere
Sergio Castellini
Collegio dei Presidenti Onorari
Presidente
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Vice Presidente
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Segretario
Umberto Ambanelli
Stefano Bombardieri • Bianca Canesi • Ugo Carcassi
Collegio dei Revisori dei Conti
Presidente
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Revisore
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Revisore
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REUMATISMO
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR
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CONGRESSO SIR 2013
Presidente
Marco Matucci Cerinic
Presidente SIR
Presidente Onorario
Maurizio Cutolo
Presidente EULAR
Coordinatore del Comitato Scientifico
Coordinatore del Comitato Organizzatore
Giovanni Minisola
Past President SIR
Coordinatore degli Abstract
Elisa Gremese
Comitato Scientifico
Gerolamo Bianchi
Luca Cantarini
Fabrizio Cantini
Roberto Caporali
Fabrizio Conti
Giovanni D’Avola
Salvatore De Vita
Andrea Doria
Ennio Giulio Favalli
Gianfranco Ferraccioli
Bruno Frediani
Mauro Galeazzi
Marcello Govoni
Serena Guiducci
Florenzo Iannone
Francesca Ingegnoli
Pietro Leccese
Enno Lubrano di Scorpaniello
Nazzarena Malavolta
Maria Manara
Alessandro Mannoni
Antonio Marchesoni
Pier Luigi Meroni
Alberto Migliore
Marta Mosca
Ignazio Olivieri
Nicolò Pipitone
Immacolata Prevete
Roberta Priori
Leonardo Punzi
Roberta Ramonda
Maurizio Rossini
Fausto Salaffi
Carlo Salvarani
Piercarlo Sarzi-Puttini
Magda Scarpellini
Gian Domenico Sebastiani
Luigi Sinigaglia
Antonio Spadaro
Alberto Sulli
Angela Tincani
Guido Valesini
Massimo Varenna
Segreteria Scientifica
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INDICE
Il ruolo degli anticorpi anti-RO/SSA e anti-LA/SSB
nella patogenesi del blocco cardiacocongenito.
Studio su un modello animale.
A. Hoxha, A. Ruffatti, V. Ottosson, L. Ottosson,
M. Hedlund, L. Meneghel, S. Sonesson,
M. Wahren-Herlenius, L. Punzi ....................................................... 19
MERCOLEDÌ 27 NOVEMBRE
IL MANAGEMENT DELLE ULCERE
DIGITALI SCLERODERMICHE:
L’APPROCCIO MODERNO
Il protocollo HyTIME nella gestione
delle ulcere sclerodermiche
C. Soranzo ...............................................................................................................
4
Come gestire il paziente durante il primo episodio
di ulcera digitale sclerodermica
S. Guiducci..............................................................................................................
5
LETTURE
Libertà prescrittiva del medico:
sua estensione e sanzioni
L. Esposito ...............................................................................................................
Terapie con cellule staminali in Reumatologia
C. De Bari ................................................................................................................
Valutazione dell’indice di danno d’organo
Systemic Lupus International Collaborative
Clinics/American College of Rheumatology (SLICC)
Damage Index (SDI) in una coorte monocentrica
di pazienti con lupus eritematoso sistemico
L. Massaro, F. Ceccarelli, C. Perricone,
I. Leccese, I. Bartosiewicz, C. Pirone, S. Truglia,
F. Miranda, F.R. Spinelli, C. Alessandri,
G. Valesini, F. Conti...................................................................................... 20
8
9
GIOVEDÌ 28 NOVEMBRE
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
E SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
La terapia della sindrome da anticorpi antifosfolipidi:
aspetti critici
A. Tincani ................................................................................................................. 14
I biomarcatori nel lupus
P.L. Meroni.............................................................................................................. 15
Comunicazioni
Effetti del trattamento in vivo con idrossiclorochina
sull’espansione ex vivo di cellule staminali
mesenchimali in un modello murino di lupus
eritematoso sistemico
S. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Querci, R. Talarico,
C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri,
M. Mosca .................................................................................................................. 17
Applicazione dei criteri classificativi per il lupus
eritematoso sistemico proposti dal gruppo SLICC
in pazienti affetti da connetttivite indifferenziata
e lupus eritematoso discoide
F.R. Spinelli, I. Bartosiewicz, I. Terrinoni,
F. Ceccarelli, C. Mazzuca, F. Martinelli, A. Vestri,
G. Valesini, F. Conti...................................................................................... 18
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-BSR
(BRITISH SOCIETY FOR REUMATOLOGY):
EARLY ARTHRITIS
Early RA - the British experience
C. Deighton ............................................................................................................ 22
Early Arthritis: to cure or not to cure?
R. Caporali ............................................................................................................. 26
Tight control of early RA, can we safely achieve it?
C. Edwards ............................................................................................................. 28
The role of ultrasound in the diagnosis
and follow up of early arthritis
A. Iagnocco............................................................................................................. 29
OSTEOARTROSI E CRISTALLI
Varianti cliniche indotte da microcristalli
R. Ramonda............................................................................................................ 32
La terapia dell’artrosi basata sull'evidenza
A. Migliore .............................................................................................................. 36
Comunicazioni
Sviluppo e validazione di un nuovo indice di attività
di malattia per la gotta. Risultati dello studio
KING della Società Italiana di Reumatologia.
C.A. Scirè, C. Viroli, G. Carrara, M. Manara,
M.A. Cimmino, M. Govoni, F. Salaffi,
C. Montecucco, M. Matucci Cerinic,
G. Minisola, KING Study Group.................................................... 37
X
Vie regolatorie coinvolte nella produzione
e nel rilascio di IL-1ß indotto da cristalli
di urato monosodico e pirofosfato di calcio
F. Oliviero, A. Scanu, M. Gnoato, J. Dayer,
C. Agostini, P. Sfriso, L. Punzi ......................................................... 38
Ruolo delle HDL nell’inibizione dell’infiammazione
indotta dai cristalli di urato monosodico in vivo
A. Scanu, R. Luisetto, F. Oliviero, L. Gruaz,
P. Sfriso, D. Burger, L. Punzi.............................................................. 39
Ruolo dell’obesità nell’espressione di citochine
e metalloproteasi nei condrociti di artrosi umana
S. Perniola, F. Iannone, N. Lacarpia, R. Bizzoca,
D. Natuzzi, M. Nivuori, G. Lapadula........................................ 40
COMUNICAZIONI ORALI
ARTRITE PSORIASICA
E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
Fattori genetici e manifestazioni cliniche
nelle spondiloartriti: associazione
con i polimorfismi del gene dell’IL-6
e dell’enhancer HS1,2
D. Simone, S. Canestri, M. Nowik, L. Messuti,
M.C. Miceli, R. Privitera, E. Gremese, C. Di Mario,
B. Tolusso, G. Ferraccioli ...................................................................... 41
MRI vs clinical remission in patients
with psoriatic arthritis
G. Zampogna, C. Cosso, F. Barbieri, R. Piccazzo,
G. Ferrero, E. Fabbro, A. Sulli, M. Cutolo,
M.A. Cimmino ..................................................................................................... 41
Sopravvivenza e allungamento del tempo di
somministrazione di anti-TNFalpha in pazienti
affetti da artrite psoriasica: studio condotto
in un singolo centro
M. Lorenzin, R. Ramonda, P. Frallonardo,
A. Ortolan, F. Guazzo, V. Modesti, L. Punzi ..................... 41
Indice
Valutazione dei fattori predittivi per il raggiungimento
della remissione parziale (RP) secondo i criteri ASAS
nei pazienti con spondilite anchilosante (SA)
in trattamento con farmaci antagonisti del TNF alfa
F. Perrotta, O. Addimanda, R. Ramonda,
S. D’Angelo, E. Lubrano di Scorpianello,
A. Marchesoni, I. Olivieri, L. Punzi,
C. Salvarani, A. Spadaro ........................................................................ 41
COMUNICAZIONI ORALI
VASCULITI
Efficacia e tollerabilità della terapia
immunosoppressiva in pazienti con EGPA
(ex sindrome Churg-Strauss) ad esordio tardivo
C. Baldini, M. Latorre, V. Seccia, N. Luciano,
F. Ferro, C. Cacciatore, S. Barsotti, A. Della Rossa,
M. Mosca, A.G. Tavoni, S. Bombardieri ............................... 42
Polimialgia reumatica: studio osservazionale
comparativo tra 6-metilprednisolone e prednisone
a rilascio modificato notturno
M. Benucci, B. Olivito, F. Meacci, M. Manfredi,
M. Infantino, C. Marcassa, P. Sarzi-Puttini,
F. Atzeni ...................................................................................................................... 42
Ruolo dell’immunità innata nella patogenesi
delle vasculiti anca-associate
A. Gattamelata, G. Peruzzi, R. Scrivo, R. Priori,
S. Morrone, A. Santoni, G. Valesini ............................................ 42
Prevalenza di malattia celiaca ed autoimmunità
tiroidea in pazienti con alattia Kawasaki e Pandas
F. Falcini, S. Stagi, F. Bertini, G. Lepri .................................. 42
Modulation of the innate humoral immunity
in takayasu arteritis treated with biologic agents
and other inflammatory settings
E. Tombetti, M.C. Di Chio, S. Sartorelli,
E. Baldissera, M.G. Sabbadini, A. Manfredi.................... 42
Infliximab versus bisphosphonates in ankylosing
spondylitis treatment
L. Idolazzi, O. Viapiana, M.R. Povino,
C. Dartizio, R. Zampieri, M. Biondan,
I. Montanari, E. Fracassi,
D. Gatti, M. Rossini ...................................................................................... 41
Artrite nelle vasculiti sistemiche:
analisi di una casistica retrospettiva
A. Carbonella, G. Berardi, A. Zoli, E. Gremese,
S.L. Bosello, L. Petricca, R. Privitera,
G. Ferraccioli ...................................................................................................... 42
Fattori predittivi per eventi avversi severi
in pazienti affetti da artrite psoriasica in trattamento
con gli antagonisti del TNF
F. Atzeni, C. Ricci, S. Bongiovanni, R. Caporali,
L. Cavagna, F. Saccardo, R. Pellerito, R. Gorla,
A. Marchesoni, P. Sarzi-Puttini ....................................................... 41
COMUNICAZIONI ORALI
CASI DIFFICILI
Arterite temporale giovanile associata
alla malattia di Kimura
M. Montepaone, F. Conti, R. Priori, C. Alessandri,
A. Police, B. Salvati, G. Valesini .................................................... 43
XI
Indice
Difficoltà diagnostiche in un caso di amiloidosi
sistemica sintomatica
A. Tripoli, S. Barsotti, A. D’Ascanio, S. Bombardieri,
R. Neri .......................................................................................................................... 43
Febbre Q in corso di LES: un dilemma diagnostico
S. Canu, G. Erre, P. Pirina, F. Polo, G. Passiu .............. 43
APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA
NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE
REUMATOLOGICO: IMPLICAZIONI
CLINICHE, ETICHE E MEDICO-LEGALI
S. Amato, S. Ferracuti, W. Grassi, F. Iannone,
S. Polvani, F. Scaglione ............................................................................ 46
LETTURA
Milestones in reumatologia:
il valore di infliximab nella gestione
del paziente “reale”
P. Sarzi-Puttini .................................................................................................. 48
LE STRATEGIE TERAPEUTICHE
DELLE VASCULITI ANCA ASSOCIATE
Diagnosi e classificazione delle vasculiti
C. Salvarani ........................................................................................................... 52
La gestione del paziente con vasculiti
ANCA associate: dall’inizio della terapia
al follow-up
D. Roccatello ........................................................................................................ 53
BELIMUMAB: NUOVE FRONTIERE
TERAPEUTICHE NEL LES
Gli studi BLISS 52/76 e belimumab
M. Govoni ................................................................................................................ 62
Qual è il paziente idoneo al trattamento
con belimumab?
A. Doria .................................................................................................................... 63
IL PAZIENTE CON MALATTIE
AUTOIMMUNI NELLA REAL LIFE:
È POSSIBILE OTTIMIZZARNE
LA GESTIONE TERAPEUTICA?
Malattie immunomediate: aspetti condivisi
e punti di contatto
C. Salvarani ........................................................................................................... 68
La terapia biologica: il valore dell’esperienza
e dell’affidabilità cross-indication
R. Caporali, A. Costanzo, P. Gionchetti .............................. 69
COMUNICAZIONI ORALI
VERSO EULAR 2014 (1)
The significance of lymphocyte aggregates
in the inflamed synovium: learnings from analysis
of an early arthritis cohort
M. Di Cicco, F. Humby, S. Kelly, N. Ng, R.E. Hands,
S. Dadoun, C. Buckley, I. Mcinnes, P. Taylor,
M. Bombardieri, C. Pitzalis ................................................................. 70
Hydroxycholoroquine modulates renal
biomarkers in an animal model of systemic
lupus erythematosus
S. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Sernissi, F. Querci,
R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa,
S. Bombardieri, M. Mosca .................................................................... 70
Evidences of a nontolerogenic-proinflammatory
surface and cytokine phenotype in monocytes
from patients with psoriatric arthritis
M.S. Chimenti, A. Bergamini, E. Baffari, E. Greco,
M.D. Guarino, R. Perricone................................................................ 70
In vitro effects of ACT-064992 (macitentan)
and its active metabolite (ACT-1325779)
in antagonizing the Et-1-mediated increase
of extracellular matrix synthesis in cultured
human skin fibroblasts
S. Soldano, E. Alessandri, C. Pizzorni,
R. Brizzolara, P. Montagna, B. Seriolo,
A. Sulli, M. Cutolo .......................................................................................... 70
Inactivation of urokinase-type plasminogen
activator receptor gene induces dermal
and pulmonary fibrosis and peripheral
microvasculopathy in mice: a new model
of experimental scleroderma?
M. Manetti, I. Rosa, A.F. Milia, S. Guiducci,
P. Carmeliet, L. Ibba-Manneschi,
M. Matucci Cerinic ....................................................................................... 70
Recurrent pericarditis in children: a large,
multicentric case-series and implications
for the pediatric rheumatologist
C. Di Blasi Lo Cuccio, M. Gattorno, L. Cantarini,
R. Cimaz, S. Gaspari, S. Marcora, P. Di Corato,
A. Valenti, A. Insalaco, M. Imazio, L. Breda,
A. Martini, A.L.. Brucato ........................................................................ 70
Remission duration but not mri synovitis predicts
disease relapses in RA patients in clinical remission
C. Cosso, F. Barbieri, G. Zampogna, F. Paparo,
E. Aleo, C. Pizzorni, G. Garlaschi, M. Cutolo,
M.A. Cimmino ..................................................................................................... 70
XII
Scd163 in AOSD: a biomarker for macrophage
activation related to hyperferritinemia
S. Colafrancesco, R. Priori, C. Perricone,
N. Agmon-Levin, M. Blank, Y. Shoenfeld,
G. Valesini................................................................................................................ 71
Modulation of glomerulonephritis in NZB/WF1 mice:
vaccination with PTX3 induces anti-PTX3 antibodies,
delays the onset and decreases the severity
of glomerulonephritis
N. Bassi, R. Luisetto, A. Ghirardello, D. Del Prete,
L. Dal Maso, M. Gatto, L. Iaccarino, Y. Shoenfeld,
L. Punzi, A. Doria ........................................................................................... 71
COMUNICAZIONI ORALI
ARTRITE REUMATOIDE (1)
La presenza di ipertensione arteriosa si associa
a una ridotta risposta alle terapie biologiche
nell’artrite reumatoide
M. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino,
A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti, V. Varisco,
S. Bongiovanni, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini.......................... 72
I livelli sinoviali e sierici del chemoattrattante
B-cellulare CXCL13 nell’artrite reumatoide correlano
tra loro e si associano a marcatori di attivazione
linfocitaria e a severità di malattia
S. Bugatti, A. Manzo, B. Vitolo, F. Benaglio,
S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco ...................................... 72
Indice di massa corporea e risposta alla terapia
nell’artrite reumatoide all’esordio
M.R. Gigante, E. Gremese, A. Fedele, A. Carbonella,
B. Tolusso, G. Ferraccioli ...................................................................... 72
Eventi cardiovascolari e linfociti T CD4+ CD28in pazienti con artrite reumatoide: risultati di uno
studio prospettico a 10 anni
E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, A. Alunno,
G. Santoboni, F. Luccioli, V. Valentini, O. Bistoni,
Y. Shoenfeld, R. Gerli .................................................................................. 72
Effetto dell’inibizione del TNF sui progenitori
endoteliali circolanti in pazienti affetti
da artrite reumatoide
F.R. Spinelli, C. Barbati, M. Pierdominici,
A. Metere, B. Lucchino, M. Olivieri, C. Iannuccelli,
L. Agati, G. Valesini, M. Di Franco ............................................ 72
L’ecografia articolare come possibile strumento
per migliorare la performance dei criteri
classificativi ACR/EULAR 2010 per artrite reumatoide
G. Sakellariou, C.A. Scirè, F. De Nard,
R. Caporali, C. Montecucco ............................................................... 72
Indice
Studio GO.A.RE.L. (Golimumab in Apulian Real-Life
Patients). Dati preliminari di una esperienza
multicentrica in puglia sull’uso del golimumab
nei pazienti con poliartrite
L. Santo, A. Semeraro, C. Zuccaro, M.G. Anelli,
R. Bucci, G. D’Alessandro, L. Quarta, O. Casilli,
F. Cacciapaglia, P. Falappone, F. Iannone ........................ 72
Incremento del numero di nuove diagnosi
e miglioramento nella precocità della diagnosi
in una coorte di pazienti con “Early inflammatory
arthritis” (EIA): esperienza di sei anni di follow-up
M.G.. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo,
A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino,
L. Coladonato, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi,
L. Dinoia, A. Zaza, G. Laselva, L. Serafino,
M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula......................................... 72
COMUNICAZIONI ORALI:
SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE
E SINDROME DI SJÖGREN
Analisi di predittività dei parametri della superficie
oculare e della composizione proteica lacrimale
nella diagnosi differenziale tra sindrome
di Sjögren e sindrome SICCA
G. Vukatana, P. Versura, M. Trevisani, S. Corvaglia,
E. Rossi, R. Mulè, A. Buffa, E. Campos,
N. Malavolta, C. Borghi .......................................................................... 73
LL-37: is it a new marker for interstitial lung disease
(ILD) in systemic sclerosis (SSC)?
M. Hizal, C. Bruni, E. Romano, C. Mazzotta,
S. Guiducci, A. Tufan, M. Matucci Cerinic ........................ 73
Bioinformatics and salivary proteomics:
paths toward the discovery of primary
Sjögren’s syndrome specific biomarkers
for routine applications
C. Giacomelli, C. Baldini, F. Sernissi, D. Martini,
P. Pepe, C. Tani, L. Bazzichi, N. Luciano, F. Ferro,
M. Mosca, S. Bombardieri .................................................................... 73
Livelli elevati di macrophage Migration
Inhibitory Factor (MIF) e di Stem Cell Growth
factor beta (SCGF beta) nel siero di pazienti
con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica
e secondaria a sclerosi sistemica
K. Stefanantoni, I. Sciarra, M. Vasile,
R. Badagliacca, R. Poscia, M. Pendolino,
C. Alessandri, C.D. Vizza, G. Valesini,
V. Riccieri ................................................................................................................. 73
XIII
Indice
Differenze cliniche e biologiche tra la porpora
crioglobulinemica e ipergammaglobulinemica
nella sindrome di Sjögren
L. Quartuccio, M. Isola, C. Baldini, R. Priori,
E. Bartoloni Bocci, F. Carubbi, G. Gregoraci,
M. Maset, S. Salvin, N. Luciano, A. Minniti,
A. Alunno, R. Giacomelli, R. Gerli, G. Valesini,
S. Bombardieri, S. De Vita .................................................................... 73
Comunicazioni
Determinazione dei livelli di TNFalfa, IL17, IL6, IL12,
IL8 e RANTES su liquor cerebrospinale
di pazienti affetti da vasculite primitiva del sistema
nervoso centrale (PACNS)
E. Catarsi, P. Migliorini, F. Pratesi, P. Baroni,
E. Caltran, G. Di Colo, V. Pelliccia, I. Pesaresi,
M. Cosottini, C. Pizzanelli, A.G. Tavoni ............................... 80
Valutazione dei livelli sierici di citochine e
correlazione con parametri clinico-laboratoristicostrumentali in pazienti affetti da
miopatieinfiammatorie idiopatiche
A. Notarnicola, D. Natuzzi, A. Scardapane,
M. Giannini, F. Iannone, G. Lapadula .................................... 73
La borsite interspinosa può spiegare il dolore
cervicale e lombare nella polimialgia reumatica?
Uno studio con FDG-PET/TC
D. Camellino, F. Paparo, S. Morbelli, M. Massollo,
G. Ferrarazzo, G. Sambuceti, M. Cutolo,
M.A. Cimmino ..................................................................................................... 81
Evaluation of peripheral blood perfusion by laser
doppler flowmetry in systemic sclerosis patients
treated with endothelin receptor antagonism
F. Ravera, A. Sulli, E. Alessandri,
E. Bernero, B. Ruaro, G. Zampogna, C. Pizzorni,
M. Cutolo .................................................................................................................. 73
Prevalenza, caratteristiche fenotipiche di pazienti
con miopatia infiammatoria idiopatica e sindrome
di Sjögren secondaria
S. Barsotti, R. Neri, C. Baldini, V. Iacopetti,
A. Tripoli, N. Luciano, S. Bombardieri ................................... 73
VASCULITI
Correlazioni anatomo-cliniche nella arterite
a cellule giganti
A. Cavazza ............................................................................................................... 76
La caratterizzazione e la terapia
della crioglobulinemia mista
S. De Vita .................................................................................................................. 77
Comunicazioni
Risultati dello studio di validazione dei criteri
classificativi della vasculite crioglobulinemica
L. Quartuccio, L. Corazza, M. Isola, D. Sansonno,
G. Ferraccioli, E. Gremese, S. Scarpato, A.L. Zignego,
C. Salvarani, N. Pipitone, D. Filippini, F. Saccardo,
A. Gabrielli, P. Fraticelli, C. Ferri, M. Sebastiani,
A.G. Tavoni, S. Bombardieri, G. Monti, S. De Vita........ 78
Trattamento antivirale con triplice terapia utilizzante
Boceprevir: effetto in pazienti con e senza
ioglobulinemia mista
T. Urraro, E. Triboli, A. Fabbrizzi, M. Monti,
U. Arena, J. Ranieri, B. Boldrini, P. Caini,
S. Moscarelli, G. Laffi, A.L. Zignego......................................... 79
MALATTIE METABOLICHE
DELLO SCHELETRO
Significato clinico dell’edema osseo
M. Varenna .............................................................................................................. 84
Biomarcatori nel trattamento dell’osteoporosi
D. Gatti ....................................................................................................................... 88
Update sull’osteoporosi cortisonica
O. Di Munno ......................................................................................................... 91
Indicazioni elettive del calcifediolo nella prevenzione
e trattamento dell’osteoporosi
B. Frediani............................................................................................................... 96
ARTRITE REUMATOIDE
Biologia della early e della late rheumatoid arthritis
G. Ferraccioli ...................................................................................................... 98
I nuovi criteri classificativi: luci e ombre
C. Montecucco .................................................................................................... 99
Comunicazioni
L’infiltrato cellulare aggregato alla biopsia
sinoviale e il genotipo del -174G/C IL-6 SNP
influenzano il tasso di risposta eular in pazienti
con artrite reumatoide
L. Petricca, S. Alivernini, S. Canestri, E. Giammarioli,
F. Parisi, E. Gremese, B. Tolusso, A. Fedele,
G. Ferraccioli ...................................................................................................... 102
La restrizione del repertorio T-cellulare nei pazienti
con artrite reumatoide viene ridotta dal blocco
della costimolazione con abatacept
M. Scarsi, C. Zanotti, A. Sottini, F. Serana,
L. Imberti, M. Chiarini, A. Tincani, P. Airò ....................... 103
XIV
Dekavil (F8-IL10): un’innovativa immunocitochina
anti infiammatoria per la terapia dell’artrite reumatoide
M. Galeazzi, L. Bazzichi, E. Prisco, G.D. Sebastiani,
D. Neri, L. Giovannoni, M. Bardelli, C. Baldi, E. Selvi,
G. Minisola, R. Caporali, S. Bombardieri .......................... 104
Eventi avversi responsabili della sospensione
della terapia biologica in una coorte di 377
pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile
I. Pontikaki, M. Romano, A. Salmaso, M. Gattinara,
P.L. Meroni, V. Gerloni ............................................................................. 105
VENERDÌ 29 NOVEMBRE
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIIA-SIPREC
(Società Italiana Ipertensione Arteriosa Società Italiana Prevenzione Cardiovascolare):
ASPETTI TERAPEUTICI NEL PAZIENTE
REUMATOLOGICO A RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
I meccanismi di danno cardiovascolare
nel paziente reumatologico .................................................................. 110
R. Gerli
Il rischio cardiovascolare nel paziente reumatologico:
come valutarlo?
M.L. Muiesan ....................................................................................................... 112
Il controllo della pressione arteriosa nel paziente
reumatologico: quali scelte terapeutiche?
C. Ferri ........................................................................................................................ 116
Patologia cardiovascolare e farmaci biologici
R. Perricone ........................................................................................................... 121
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-RAS
(Rheumatology Association of Serbia):
CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY - D
VITAMIN VS HORMONE
Vitamin D, a hormone for the bone?
S. Adami ..................................................................................................................... 140
D hormone in GIOP
N. Damjanov ......................................................................................................... 143
Vitamin D and autoimmunity
M. Cutolo .................................................................................................................. 144
D hormone vs vitamin D: clinical implications
J. Vojinovic .............................................................................................................. 149
LETTURA
L’ecografia in Reumatologia: nuovi orizzonti
W. Grassi ................................................................................................................... 152
Indice
BIOSIMILARI
Razionale dell’uso dei farmaci biosimilari
in Reumatologia
P.L. Meroni.............................................................................................................. 154
I biosimilari - Fondazioni clinico farmacologiche
di un concetto e risultati clinici
G. Lapadula ........................................................................................................... 155
COMUNICAZIONI ORALI
MALATTIE METABOLICHE
DELLO SCHELETRO
Correlazione tra livelli sierici di 25-OH vitamina D,
linfociti T gamma/delta e reazione di fase acuta
dopo prima infusione con acido zoledronico
in pazienti affette da osteoporosi post-menopausale
F. Cavaciocchi, C. Crotti, M. De Santis, A. Ceribelli,
G. Fabbriciani, M. Massarotti, C. Selmi............................... 156
Acute phase response after zoledronic acid is
associated with long-term effects
on white blood cells
L. Idolazzi, S. Troplini, C. Caimmi, G. Tripi,
S. Liuzza, M. Biondan, R. Zampieri, O. Viapiana,
E. Fracassi, G. Orsolini, D. Gatti,
M. Rossini ................................................................................................................ 156
Livelli sierici di 25(OH)vitamina D, densità minerale
ossea, composizione della massa corporea e
estensione della fibrosi cutanea in pazienti
con sclerosi sistemica
R. Colia, A. Corrado, A. Neve, A. Marucci, A. Mele,
F.P. Cantatore ...................................................................................................... 156
Osteoporosis risk factors in two italian
north-western extra-urban settings:
a population-based cross-sectional study
M. Meroni, B. Seriolo, S. Paolino, G. Botticella,
A. Casabella, L. Molfetta, M. Cutolo........................................ 156
Studio retrospettivo per la valutazione
della densità minerale ossea e del rischio
di frattura in donne affette da neoplasia mammaria
in corso di terapia con inibitori dell’aromatasi
S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella,
R. Murialdo, L. Tixi, R. Gonella, A. Ballestrero,
B. Seriolo .................................................................................................................. 156
Osteoporosi e rischio fratturativo in una coorte
ambulatoriale di pazienti con sclerosi sistemica
F. Inverardi, S. Breda, V. Codullo, L. Bogliolo,
F. De Nard, G. Cagnotto, R. Caporali,
C. Montecucco .................................................................................................... 156
XV
Indice
COMUNICAZIONI ORALI
MISCELLANEA
COMUNICAZIONI ORALI
L’interessamento polmonare come manifestazione
d’esordio nelle patologie autoimmuni:
importanza della collaborazione interspecialistica
e del follow-up seriato dell’autoimmunità
per la caratterizzazione precoce
S. Pirronello, P. Tomietto, A. Breglia, G. Biolo,
M. Confalonieri ................................................................................................. 157
Analisi di costo-efficacia di due regimi
di ritrattamento con rituximab nell’artrite reumatoide
di lunga durata
L. Quartuccio, R. Di Bidino, M. Ruggeri,
F. Schiavon, D. Biasi, P. Masolini, S. Adami,
L. Punzi, A. Cicchetti, S. De Vita ................................................... 158
Primo studio sui microrna circolanti
nella sindrome periodica associata al recettore
del fattore di necrosi tumorale (TRAPS)
F. Magnotti, L. Obici, M. Ferracin,
O.M. Lucherini, V. Fulci, M.F. Mcdermott,
G. Merlini, I. Muscari, L.J. Dickie, M. Negrini,
C.T. Baldari, R. Cimaz, M. Galeazzi,
L. Cantarini............................................................................................................ 157
Produzione in vitro ed ex vivo di citochine
proinfiammatorie nella sindrome di Blau
P. Galozzi, E. Greco, N. Alkhattabi, A. Gava,
P. Sfriso, F. Caso, P. Tighe, L. Fairclough,
I. Todd, L. Punzi ................................................................................................ 157
Analisi dello scaling multidimensionale
nella fibromialgia: evidenza di subsets
di malattia distinti, caratterizzati da aggregazioni
differenti di sintomi
M. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino,
A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti, F. Rigamonti,
V. Varisco, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini ........................................ 157
Prevalenza e caratteristiche della fibromialgia
nell’ambulatorio di reumatologia rivolto al territorio:
dati dal progetto reumaveneto
G. Cassisi, P. Sarzi-Puttini, L. Punzi,
P. Lazzarin, M. Avossa, A. Bedendo, C. Benini,
F. Bozzolan, P. Caramaschi, F. Cavasin,
C. Checchetto, S. Corbanese, L. Cozzi,
A. Marchetta, M. Podswiadek, A. Roncaglione,
M. Rossini, G. Tonini, D. Volante, A. Volpe ....................... 157
Follow-up a 20 anni dell’imaging di RMN
cerebrale in una casistica di pazienti affetti
da lupus eritematoso sistemico
M. Piga, M. Peltz, D. Perra, R. Pala, C. Montaldo,
A. Vacca, P. Garau, V. Ibba, G. Porru, F. Figus,
A. Cauli, A. Mathieu .................................................................................... 157
Dalla early arthritis clinic (EAC) alla remission
clinic (REMC): analisi preliminare in pazienti
con artrite reumatoide in remissione
clinica farmaco-indotta in regime
di monitoraggio drug-free
A. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo,
M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti, C. Montecucco,
R. Caporali ............................................................................................................. 158
Le raccomandazioni del gruppo di studio SIR
“l’ecografia in reumatologia” per la stesura
del referto ecografico
G. Filippou, F. Porta, G. Cuomo, A. Delle Sedie,
E. Filippucci, W. Grassi, G. Sakellariou, O. Epis,
A. Iagnocco............................................................................................................. 158
Il contributo delle terapie biologiche
nella protesizzazione d’anca e ginocchio
nei pazienti affetti da artrite idiopatica
giovanile (AIG): nostra esperienza
I. Pontikaki, M. Truzzi, S.E. De Martinis, R. Viganò,
M. Gattinara, P.L. Meroni, V. Gerloni ..................................... 158
Persistenza in terapia della seconda linea
di trattamento biologico nell’artrite reumatoide:
strategia di switch o di swap?
E.G. Favalli, M. Biggioggero, A. Marchesoni,
P.L. Meroni.............................................................................................................. 158
Prevalenza di infezioni da herpes zoster
in una popolazione di soggetti trattati
con farmaci biologici: esperienza da una coorte
di 280 pazienti
U. Massafra, F. Giovannangeli, E. Bizzi, F. Vacca,
A. Migliore .............................................................................................................. 158
LETTURE
Il reumatologo al bivio: low disease activity
or clinical remission in RA?
C. Montecucco .................................................................................................... 160
MTX empowerment: ottenere di più
dal gold standard si può?
M. Todoerti ............................................................................................................. 164
XVI
LA PRIMA LINEA BIOLOGICA IN AR:
EVIDENCE BASED MEDICINE,
REAL LIFE O ENTRAMBE?
L’impatto degli studi Head to Head nella scelta
del primo biologico
G. Ferraccioli ...................................................................................................... 170
I farmaci biologici nella pratica clinica:
quali differenze?
C. Montecucco .................................................................................................... 171
NUOVI ORIZZONTI NELL’APPROCCIO
DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO
DELLE SPA ASSIALI
Axial SpA: un concetto che cambia
e si trasforma
A. Marchesoni ..................................................................................................... 174
T2T in SpA: parola chiave applicabilità
nella pratica clinica
I. Olivieri................................................................................................................... 177
Sondiloartite assiale non radiografica:
come trattarla
A. Spadaro ............................................................................................................... 178
LETTURA
Update sull’utilizzo della ciclosporina nelle malattie
immuno-mediate
I. Olivieri................................................................................................................... 182
LA CENTRALITÀ DEL PAZIENTE
CON AR NELLA STRATEGIA
TERAPEUTICA
L’importanza della caratterizzazione del paziente
con artrite reumatoide nella scelta della terapia
R. Caporali ............................................................................................................. 184
L’approccio multidisciplinare al paziente
con artrite reumatoide: l’importanza
del follow-up
P. Sarzi-Puttini.................................................................................................... 186
LETTURA
L’approccio reumatologico alla patologia
da accumulo dei mucopolisaccaridi
(dalla mucopolisaccaridosi I alla IX)
D. Rigante ................................................................................................................ 192
Indice
COMUNICAZIONI ORALI
An MRI study of bone erosions healing in the wrist
and metacarpophalangeal joints of patients
with rheumatoid arthritis
F. Barbieri, V. Tomatis, G. Zampogna, E. Fabbro,
R. Piccazzo, G. Ferrero, M.A. Cimmino ................................ 198
Relationship between endothelial turnover markers,
clinical vasculopathy and nailfold videocapillaroscopy
in systemic sclerosis: results from an italian
multicenter cross-sectional study
A. Alunno, N. Del Papa, F. Cannarile, O. Bistoni,
S. Caterbi, W. Maglione, D. Sambataro, E. Bartoloni
Bocci, M. Sebastiani, R. Gerli .......................................................... 198
CTLA4-IG interaction with CD86 in cultured
human endothelial cells
M. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, B. Seriolo,
P. Contini, B. Villaggio, R. Brizzolara ..................................... 198
Efficacy and safety of biological drugs in adult-onset
still’s disease: a long-term follow-up of 19 patients
at a single referral center
G. Cavalli, S. Franchini, L. Dagna, E. Baldissera,
M.G. Sabbadini .................................................................................................. 198
Intra-articular clodronate administration
for the treatment of Knee osteoarthritis:
a double blind phase 2 randomized clinical trial
G. Orsolini, M.R. Povino, I. Piazza, A. Fassio,
M. Biondan, R. Zampieri, E. Fracassi, L. Idolazzi,
O. Viapiana, D. Gatti, M. Rossini................................................. 198
Placental thrombosis correlate with anti-centromeric
anti-nuclear antibody pattern in systemic sclerosis
affected women pregnancies
M. Meroni, S. Paolino, G. Botticella, D. Gerbaldo,
L. Gabbi, M. Cutolo...................................................................................... 198
Infiltrating and circulating DN TH17 cells
in primary Sjögren’s syndrome: a new
powerful tool to predict the severity
of glandular involvement
A. Alunno, F. Carubbi, O. Bistoni, S. Caterbi,
E. Bartoloni Bocci, G. Santoboni, G. Mirabelli,
F. Cannarile, V. Valentini, R. Terenzi, R. Gerli .............. 198
CX3CL1 and CX3CR1 expression in tertiary
lymphoid structures in salivary glands infiltrates:
fractalkine contribution to lymphoid neogenesis
in Sjögren’s syndrome
E. Astorri, R. Scrivo, M. Bombardieri, G. Picarelli,
I. Pecorella, A. Porzia, G. Valesini, R. Priori .................. 198
XVII
Indice
COMUNICAZIONI ORALI:
E SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
Anticorpi anti-D4-GDI presenti nel siero
di pazienti con lupus eritematoso sistemico
sono in grado di modulare il processo autofagico
dei linfociti
C. Alessandri, F. Conti, S. Truglia, M. Pendolino,
L. Massaro, C. Barbati, R. Vona, M. Pierdominici,
W. Malorni, E. Ortona, G. Valesini ............................................. 199
Effetti a quattro anni di osservazione media di un
trattamento intensificato di deplezione linfocitaria
senza terapia immunosoppressiva di mantenimento
in quadri molto severi di LES
D. Roccatello, D. Rossi, C. Naretto, S. Baldovino,
M. Alpa, S. Sciascia, I. Salussolia, V. Modena .............. 199
Sleep disorders in systemic lupus erythematosus
patients: a cross sectional study
C. Tani, L. Palagini, L. Carli, E. Signorini,
S. Vagnani, F. Querci, A. Ciapparelli, R. Bruno,
L. Ghiadoni, S. Bombardieri, M. Mauri,
M. Mosca .................................................................................................................. 199
Monitoraggio delle infezioni opportunistiche
virali nei pazienti affetti da lupus eritematoso
sistemico: risultati preliminari di uno studio
a lungo termine
L. Cavagna, F. Baldanti, E. Scorletti, S. Calarota,
R. Caporali, F. Rovida, C. Montecucco ................................. 199
Urinary proteomic biomarkers in lupus nephritis
C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, C. Giacomelli,
P. Pepe, C. Baldini, R. Talarico, A. Della Rossa,
S. Bombardieri, M. Mosca .................................................................... 199
Micofenolato mofetile nel trattamento
di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico:
indicazioni e cause di sospensione del trattamento
in una coorte monocentrica
F. Ceccarelli, L. Massaro, E. Cipriano,
V.A. Pacucci, I. Bartosiewicz, S. Truglia, F. Miranda,
E. Marocchi, F.R. Spinelli, C. Alessandri,
C. Perricone, G. Valesini, F. Conti............................................... 199
Effetti della vitamina D sul fenotipo
e sulla funzione delle cellule T in pazienti
con lupus eritematoso sistemico trattate
con due differenti regimi di supplementazione
S. Piantoni, A. Zanola, L. Andreoli, F. Dall’Ara,
M. Scarsi, A. Tincani ................................................................................... 199
COMUNICAZIONI ORALI
OSTEOARTROSI E ARTROPATIE
MICROCRISTALLINE
Platelets, matrix metalloproteinase 2 (MMP-2)
and hyaluronic acid in osteoarthritis: evidences
from an in vitro model
A. Alunno, G. Mirabelli, E. Petito, E. Falcinelli,
F. Luccioli, G. Santoboni, E. Bartoloni Bocci,
S. Momi, P. Gresele, R. Gerli ............................................................. 200
Tecniche diagnostiche per la diagnosi precoce
di artrosi erosiva delle mani
A. Ortolan, R. Ramonda, F. Oliviero, S. Vio,
M. Lorenzin, P. Frallonardo, L. Punzi ..................................... 200
Valutazione di un test di screening
dell’ipersensibiltà ad allopurinolo mediante
citometria a flusso
M. Scarsi, C. Bosio, A. Paletti, G. Carella,
A. Malagoli, A. Tincani, P. Airò ...................................................... 200
Ecografia versus analisi del liquido sinoviale
per la diagnosi di artropatia da deposito di cristalli
di pirofosfato di calcio: risultati preliminari
G. Filippou, A. Adinolfi, S. Carta, S. Lorenzini,
P. Santoro, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, V. Picerno,
P. Ferrata, M. Galeazzi, B. Frediani .......................................... 200
Riproducibilità inter-osservatore dell’ecografia
muscolo-scheletrica nell’osteoartrosi dell’anca
A. Iagnocco, A. Sili Scavalli, F. Ceccarelli,
C. Vavala, A. Finucci, M. Sapio, C. Rizzo,
L. Massaro, I. Bartosiewicz, A. Gattamelata,
C. Perricone, G. Valesini......................................................................... 200
Grado di attivazione dei linfociti TH1, TH2 e TH17
in pazienti affetti da artrosi. dati preliminari
su sangue periferico
A. Lurati, K. Re, D. Bompane, M. Marrazza,
A. Gatti, B. Brando, M. Scarpellini ............................................ 200
Trattamento percutaneo ecoguidato della tendinite
calcifica di spalla: confronto randomizzato tra tecnica
ad ago singolo e a doppio ago
D. Orlandi, L.M. Sconfienza, G. Ferrero,
E. Fabbro, S. Perugin Bernardi, M.A. Cimmino,
E. Silvestri................................................................................................................ 200
L’assessment delle miositi
N. Pipitone .............................................................................................................. 202
XVIII
La terapia della sindrome di Sjögren
R. Priori ..................................................................................................................... 206
Cardiopatia sclerodermica e la diagnostica eco/MRI
A. Vacca ...................................................................................................................... 209
Comunicazioni
Gross cystic disease fluid protein-15/prolactininducible protein e cistatina S come marker
di compromissione del flusso salivare
nella sindrome di Sjögren primitiva
F. Sernissi, C. Baldini, D. Martini, C. Giacomelli,
N. Luciano, F. Ferro, S. Vagnani, M. Mosca,
S. Bombardieri .................................................................................................... 213
Angiogenesi difettiva nella sclerosi sistemica:
potenziale contributo della diminuita espressione
della neuropilina-1
E. Romano, C. Mazzotta, M. Manetti,
I.J. da Silva Chora, S. Bellando-Randone,
A. Radicati, L. Ibba-Manneschi, M. Matucci Cerinic,
S. Guiducci.............................................................................................................. 214
Ecografia polmonare in pazienti con SSC:
è possibile semplificarla?
C. Lodato, E. Cioffi, L. Carli, P. Pepe,
S. Bombardieri, L. Riente, A. Delle Sedie............................ 215
Indice
Comunicazioni
Aumentata espressione dei recettori TNFR1
e IL-1R2 sulla superficie cellulare dei pazienti
con spondilite anchilosante B*27:05 positivi
rispetto ai controlli sani B*27:05 E B*27:09.
Influenza del polimorfismo ERAP1.
G. Porru, A. Cauli, G. Dessole, A. Cassotta,
M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, M.T. Fiorillo,
R. Sorrentino, A. Mathieu ...................................................................... 233
Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,
in patients with psoriatic arthritis: results
of a phase 3, randomized, controlled trial
A. Kavanaugh, P.J. Mease, J.J. Gomez-Reino,
A. Adebajo, J. Wollenhaupt, R. Stevens,
C. Hu, M. Cutolo.............................................................................................. 234
Attivazione in vivo della via IL-6/ IL-6R
nelle cellule TCD4+ - regolatorie ed - effettrici
ed espansione di cellule TCD4+ IL-17A-F+/ IL-23R+
TH17 “patogene” nelle articolazioni di pazienti
affetti da artrite psoriasica
F. Caso, V. Martini, B. Accordi, A. Cabrelle,
B. Molena, M. Facco, F. Oliviero, A. Scanu,
L. Costa, J. Dayer, L. Punzi, U. Fiocco .................................. 235
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMFER
(Società Italiana di Medicina Fiscale
e Riabilitativa)
CONFRONTO INTERDISCIPLINARE
SULL’OSTEOPOROSI
L’inibizione a lungo termine dell’IL-17A
con secukinumab riduce l’infiammazione spinale
ma non ha influenza sulle lesioni adipose,
come valutato in pazienti con spondilite anchilosante
mediante risonanza magnetica
S. Adami, X. Baraliakos, J. Braun, D. Laurent,
D. Baeten, D. Van Der Heijde........................................................... 236
La fisiopatologia dell’osteoporosi
G. Bianchi ................................................................................................................ 218
CASI DIFFICILI
Epidemiologia e prevenzione
M. Manfredini...................................................................................................... 219
Malattie auto infiammatorie: problematiche difficili
L. Cantarini............................................................................................................ 238
L’OP associata a malattie reumatiche
B. Frediani............................................................................................................... 220
La terapia con farmaci biologici in pazienti
con comorbidità infettive
R. Scrivo..................................................................................................................... 239
Il ruolo della medicina fisica e riabilitativa
nelle varie fasi dell’OP
G. Arioli ..................................................................................................................... 221
ARTRITE PSORIASICA
Valutazione dell’attività di malattia
nell’artrite psoriasica
A. Marchesoni ..................................................................................................... 226
La remissione nelle SpA
E. Lubrano di Scorpianello .................................................................. 229
Comunicazioni
Morbo di still dell’adulto: presentazione clinica
in una coorte di 233 pazienti
P. Sfriso, R. Priori, G. Valesini, S. Rossi,
C. Montecucco, A. D’Ascanio, L. Carli,
S. Bombardieri, G. La Selva, F. Iannone, G. Lapadula,
S. Alivernini, G. Ferracioli, F. Caso, M. Colaci,
C. Ferri, D. Iacono, G. Valentini, L. Costa, R. Scarpa,
A. Lo Monaco, V. Bagnari, M. Govoni, I. Piazza,
S. Adami, F. Ciccia, G. Triolo, E. Alessandrini,
M. Cutolo, L. Cantarini, M. Galeazzi, L. Punzi............ 243
XIX
Indice
Scenari genetici e clinici delle malattie
autoinfiammatorie nel paziente adulto
S. Guerrini, O.M. Lucherini, A. Vitale, F. Magnotti,
M.G. Brizi, I. Muscari, B. Frediani, M. Galeazzi,
L. Cantarini............................................................................................................ 244
Anticorpi cross-reattivi streptococco-vimentina
inducono un fenotipo pro-infiammatorio
delle cellule endoteliali microvascolari cardiache
nella cardiopatia reumatica
V. Scalzi, F. Delunardo, C. Capozzi, S. Camerini,
R. Misasi, M. Pierdominici, M. Pendolino,
M. Crescenzi, M. Sorice, E. Ortona, C. Alessandri,
G. Valesini................................................................................................................ 245
Verso le raccomandazioni italiane sul trattamento
del dolore cronico nelle malattie reumatiche
P. Sarzi-Puttini.................................................................................................... 267
L’ausilio dell'informatica nella gestione
del paziente fibromialgico
F. Salaffi ..................................................................................................................... 270
GRUPPO DI STUDIO
MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
SISTEMICHE
Caratteristiche dell’impegno sierositico
nelle malattie autoinfiammatorie
L. Cantarini............................................................................................................ 272
Valutazione clinica di 58 pazienti con pandas:
disordine neuropsichiatrico autoimmune pediatrico
associato con infezione streptococcica
F. Falcini, G. Lepri, F. Bertini, G. Carnesecchi,
M. Matucci Cerinic, D. Rigante ..................................................... 246
Aspetti funzionali delle principali
mutazioni genetiche nelle malattie
autoinfiammatorie
P. Sfriso ....................................................................................................................... 273
SABATO 30 NOVEMBRE
GRUPPO DI STUDIO
OSTEOARTROSI
GRUPPO DI STUDIO
L’ECOGRAFIA MUSCOLOSCHELETRICA
IN REUMATOLOGIA
Raccomandazioni della SIR sulla terapia
della artrosi della mano
G. Bagnato .............................................................................................................. 278
Stato dell’arte del Gruppo di Studio
A. Iagnocco ........................................................................................................... 250
La sfida del futuro nell’OA - la proposta SIR
A. Migliore .............................................................................................................. 280
Progettualità
C.A. Sciré .................................................................................................................. 251
GRUPPO DI STUDIO
OSTEOPOROSI E MALATTIE METABOLICHE
DELLO SCHELETRO
Update sulla gestione del trattamento
dell’osteoporosi in Italia
M. Rossini ................................................................................................................ 256
GRUPPO DI STUDIO
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Stato dell’arte e proposta di un nuovo studio
multicentrico
A. Ruffatti.................................................................................................................. 262
GRUPPO DI STUDIO
COINVOLGIMENTO NEUROPSICHIATRICO
NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Report sull’attività del GdS e hot topics in tema
di neuro-lupus
M. Govoni ................................................................................................................ 282
Planning attività e progettualità del GDS
A. Mathieu ............................................................................................................... 285
GRUPPO DI STUDIO
TERMALISMO E MALATTIE
REUMATOLOGICHE
GRUPPO DI STUDIO
DOLORE
Studio policentrico italiano sul trattamento
con la fango-balneoterapia dell’osteoartrosi
della mano
A. Fioravanti ....................................................................................................... 288
Report IMPACT: applicazione della legge sul dolore
in Reumatologia
A. Migliore .............................................................................................................. 266
Up to date sul trattamento termale
delle spondiloartriti
F. Cozzi ........................................................................................................................ 291
XX
LETTURE
In attesa dei nuovi biologici: lo scenario
nell’imminente futuro
L. Sinigaglia .......................................................................................................... 296
I meccanismi intracellulari di trasduzione del segnale
nella patogenesi dell’artrite reumatoide
C. Montecucco .................................................................................................... 298
TAVOLA ROTONDA
ATTUALITÀ MEDICO-LEGALI
NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA
Linee guida, raccomandazioni e protocolli:
difficoltà applicative nell’attuale contesto
assistenziale reumatologico
A. Marsico ............................................................................................................... 300
La responsabilità medica alla luce del decreto
Balduzzi. L’opinione del giureconsulto
M. Marchione....................................................................................................... 303
Il ruolo del medico legale nel processo civile
e penale a carico del medico
G. Arcudi ................................................................................................................... 310
Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale?
Il parere del magistrato
N. Fragliasso ......................................................................................................... 311
Indice
POSTERS
1 • Artrite reumatoide (1) .................................................................... 319
5 • Lupus eritematoso sistemico (1)........................................ 326
6 • Lupus eritematoso sistemico (2),
sindrome da anticorpi antifosfolipidi ........................... 328
7 • Sclerodermia (1) .................................................................................. 329
8 • Sclerodermia (2), sindrome di Sjögren,
dermatomiosite ...................................................................................... 332
9 • Casi clinici (1) ........................................................................................ 335
10 • Casi clinici (2) ........................................................................................ 337
11 • Casi difficili (1) ..................................................................................... 339
12 • Casi difficili (2) ..................................................................................... 341
13 • Artrite psoriasica e spondiloartriti
sieronegative ............................................................................................. 343
14 • Fibromialgia e malattie metaboliche
dello scheletro......................................................................................... 345
15 • Osteoartrosi e artropatie microcristalline ................ 348
16 • Vasculiti ......................................................................................................... 350
INDICE AUTORI ........................................................................................ 353
27 NOVEMBRE
IL MANAGEMENT DELLE ULCERE
DIGITALI SCLERODERMICHE: L'APPROCCIO MODERNO
Moderatore: F. Cozzi (Padova)
– Il protocollo HyTIME nella gestione delle ulcere sclerodermiche
C. Soranzo (Abano Terme, PD)
– Come gestire il paziente durante il primo episodio
di ulcera digitale sclerodermica
S. Guiducci (Firenze)
IL PROTOCOLLO HyTIME NELLA GESTIONE
DELLE ULCERE SCLERODERMICHE
C. SORANZO
Abano Terme, PD
Non pervenuto
COME GESTIRE IL PAZIENTE DURANTE IL PRIMO EPISODIO
DI ULCERA DIGITALE SCLERODERMICA
S. GUIDUCCI
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Sezione di Reumatologia, Università degli Studi di Firenze
La Sclerosi Sistemica (SSc) è un disordine multisistemico ad eziologia ignota caratterizzata da meccanismi autoimmunitari che conducono ad un danno microvascolare ed ad un eccessivo accumulo di
collagene e di altri componenti della matrice extracellulare nella cute e negli organi interni. La base fisiopatologica delle anormali risposte vascolari che caratterizza la SSc è a tutt’oggi non del tutto chiarita, ma si ritiene che il danno endoteliale,
con la conseguente perdita del normale equilibrio
fra mediatori vasodilatatori e vasocostrittori svolga un ruolo di primaria importanza. La patologia è
caratterizzata da danno a livello microvascolare
(fenomeno di Raynaud (RP) e ulcere digitali (DU),
insufficienza renale, cardiomiopatia, ipertensione
polmonare) e fibrosi a carico degli organi (ispessimento della pelle, fibrosi polmonare, alterazione
della motilità gastrointestinale, fibrosi del miocardio). Fino ad oggi la SSc clinicamente conclamata era diagnosticata secondo i criteri ACR che richiedono oltre alla presenza di sclerosi cutanea, la
presenza di 2 dei 3 criteri secondari (sclerodattilia,
ulcere digitali o fibrosi polmonare). Allo scopo di
superare i limiti dei criteri ACR,
Le Roy e altri hanno formulato criteri per forme di
SSc che fondamentalmente definisce un gruppo di
pre-SSc. Recentemente però utilizzando un esercizio di Delphi sono stati identificati quattro segni/sintomi come necessari per la diagnosi di SSc
in fase molto precoce di malattia: FR, puffy fingers,
ANA, anticorpi specifici (anticorpi anti-centromero, anti-topoisomerasi I) e pattern capillaroscopici.
Sono così stati rivisti i criteri di definizione della
SSc permettendo di individuare un vasto gruppo di
pazienti in fase iniziale di malattia, nei quali il danno vascolare è dominante rispetto al danno fibrotico. Le varie strategie terapeutiche impiegate per
questa patologia si sono fino ad oggi focalizzate a
curare le manifestazioni a livello degli organi, poiché non vi è alcuna terapia che abbia dimostrato,
negli studi clinici condotti, di migliorare l'intero
corso della SSc. Riuscendo oggi ad identificare la
SSc in fase precoce di malattia, le strategie terapeutiche sono indirizzate a migliorare il danno vascolare che è dominante come ad esempio il FR e
le ulcere, spesso identificabili con pitting scar. Più
del 90% dei pazienti con SSc presentano un FR secondario. La terapia non farmacologica include
l’evitare le temperature fredde, gli stress emozionali ed il fumo. La terapia farmacologica del FR include calcio-antagonisti, bloccanti α adrenergici,
antagonisti del recettore dell’angiotensina II, nitroglicerina per via topica e pentossifillina. Nonostante la terapia, alcuni pazienti con attacchi severi possono sviluppare intenso dolore, ulcerazione
e lesioni ischemiche a livello delle dita mani, e gangrena e possono richiedere una terapia infusionale
di prostaglandine. Le DU sono una delle maggiori complicazioni del corso della SSc. Negli ultimi
decenni efficaci, ma costose terapie hanno dimostrato di migliorare la guarigione o di ridurre le recidive delle DU.
Le linee guida inoltre per la terapia delle DU, riportano l'utilizzo di calcio antagonisti, come la nifedipina, inibitori della 5-fosfodiesterasi o altri agonisti prostaciclinici per via endovenosa come l'epoprostenolo. Tuttavia non esiste un trattamento di
prima linea per la cura delle DU in pazienti affetti
da SSc, e il Bosentan è ad oggi l'unico farmaco ad
avere come indicazione la prevenzione delle DU.
L’ossigeno terapia iperbarica (HBOT) è stata usata molte volte nell’ultima decade per il trattamento delle ulcere refrattarie. L’uso della HBOT per il
trattamento delle ulcere sclerodermiche può rappresentare un’opzione di trattamento per ulcere il
cui trattamento e guarigione risulti difficoltoso in
quanto risolve l’ischemia locale. Per una gestione
ottimale del trattamento, sarebbe utile anche identificare i fattori di rischio per DU. Le ulcere sclerodermiche possono insorgere su ogni parte del
corpo, ma solitamente compaiono a livello delle
estremità degli arti, dove l'insulto ischemico è più
intenso e dove i traumi sono facili e frequenti. La
cura delle DU è importante per prevenire la for-
6
S. Guiducci
mazione di osteomieliti e altre possibili infezioni;
inoltre le DU sono molto dolorose e in alcuni casi
richiedono l’uso di analgesici. Le ulcere possono
essere causa di disabilità, interferendo con la capacità del soggetto affetto di lavorare e di svolgere le normali attività quotidiane che prevedono
l’uso delle mani. Inoltre, possono portare all’assunzione cronica di antibiotici ed analgesici e nei
casi più gravi si può arrivare all’intervento chirurgico per la cura delle DU (amputazioni, simpaticectomia digitale: denervazione e decompressione
dei vasi ischemici per la rimozione della avventizia fibrotica, impianto di stimolatori digitali).
Le linee guida per il trattamento delle DU prevedono il ricorso contemporaneo a più strategie terapeutiche, locali e sistemiche. La prevenzione delle DU non solo può migliorare la funzionalità delle mani ma anche la qualità della vita dei pazienti
affetti da SSc anche nella fase precoce di malattia,
fase in cui comunque si possono presentare ulcere
cutanee. Solo pochi farmaci hanno dimostrato effetti sulle ulcere ischemiche nel FR secondario.
Nei primi studi l’iloprost ed il suo analogo epoprostenol hanno dimostrato di migliorare la guarigione delle ulcere digitali e di prevenire la formazione di nuove ulcere. Tuttavia entrambi questi analoghi della prostaciclina devono essere somministrati per via endovenosa sotto la supervisione in
ambito ospedaliero. L’endotelina rappresenta uno
dei mediatori chiave della SSc ed ha un impatto sia
sul processo patogenetico vascolare che su quello
fibrotico. L’ET-1 media i suoi effetti biologici agendo sui recettori ETA e ETB che vengono espressi
da vari tipi di cellule.
Nei pazienti con SSc i recettori ETB subiscono una
down-regulation a livello delle cellule endoteliali,
pertanto si riduce il loro ruolo vasodilatante e sulle cellule muscolari lisce questi recettori subisco-
no una up-regulation con conseguente proliferazione, ipertrofia, infiammazione, fibrosi e vasocostrizione. ET-1 è over-espressa sia nello stadio precoce che in quello tardivo della SSc. Bosentan antagonizza competitivamente il legame dell’endotelina ad entrambi i recettori ETA e ETB e viene
somministrato per via orale.
La sua efficacia nella prevenzione e nel trattamento delle ulcere ischemiche è stata valutata in due
studi chiamati “Randomized Placebo-controlled Investigation of Digital Ulcers in Sclerodermia (RAPIDS)-1 e RAPIDS-2, e anche sulla base di diverse osservazioni cliniche. I dati attuali della letteratura sull’efficacia del Bosentan sul fenomeno di
Raynaud mostrano una significativa riduzione nella durata giornaliera, nel numero e nella gravità degli attacchi del FR. Il trattamento ottimale della
SSc è una sfida, perché la patogenesi della SSc non
è chiara ed è una malattia non comune e clinicamente eterogenea che colpisce multipli organi sistemici.
Uno degli scopi del European League Against
Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) è di sviluppare raccomandazioni per il trattamento della SSc. Basandosi sulla discussione delle evidenze provenienti dalla ricerca clinica reperita dalla letteratura e combinandole con le opinioni degli esperti e l’esperienza clinica, sono già state formulate 14 raccomandazioni per il trattamento della SSc. Il set finale includeva anche tre raccomandazioni sulle vasculopatie digitali relative alla SSc (Fenomeno di Raynaud’s e ulcere). Le raccomandazioni basate
sull’evidenza derivate dalla consensus sono utili ai
reumatologi per aiutarli nel trattamento dei pazienti
con SSc e possono anche aiutare a definire le direzioni per una futura ricerca clinica nei pazienti con
SSc.
LETTURE
Moderatore: M. Matucci Cerinic (Firenze)
– Libertà prescrittiva del medico: sua estensione e sanzioni
L. Esposito (Napoli)
– Terapie con cellule staminali in Reumatologia
C. De Bari (Aberdeen - UK)
LIBERTÀ PRESCRITTIVA DEL MEDICO:
SUA ESTENSIONE E SANZIONI
L. ESPOSITO
Napoli
Non pervenuto
TERAPIE CON CELLULE STAMINALI IN REUMATOLOGIA
C. DE BARI, MD PhD FRCP
Division of Applied Medicine, Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, United Kingdom
Le terapie con biologici hanno rivoluzionato il management del paziente reumatologico infiammatorio. Tuttavia, pazienti in fase avanzata di malattia
con danno articolare sono frequenti nella pratica
clinica. In questi pazienti, vi è un rischio elevato di
evoluzione verso l’artrosi secondaria. L’artrosi è
caratterizzata da un graduale processo di degenerazione dei tessuti articolari e in particolare di cartilagine ed osso. Nonostante l’artrosi sia la malattia articolare più commune, il suo trattamento è
meramente sintomatico e si limita all’uso di analgesici e fisioterapia, con intervento di protesi articolare in fase avanzata di danno articolare. La riparazione del danno articolare rappresenta pertanto un importante obiettivo terapeutico in Reumatologia.
Le staminali adulte sono state riportate in molti
tessuti e si postula che partecipino nel mantenimento omeostatico e riparazione di tessuti ed organi nella vita adulta attraverso il rimpiazzo delle
cellule mature per turnover fisiologico, danno o
malattia. Le staminali dell’adulto che hanno trovato applicazione clinica sono principalmente le ematopoietiche per il trattamento delle emopatie maligne e le mesenchimali per la riparazione dei tessuti
scheletrici e il trattamento di GVHD e patologie
croniche infiammatorie/autoimmune per via delle
loro proprietà immunomodulatorie (1).
Scoperte inizialmente nel midollo osseo, le staminali mesenchimali sono state caratterizzate in vitro
come cellule con capacità di formare cartilagine,
osso, tessuto adiposo, muscolo scheletrico, tendini, ligamenti, e lo stroma dei tessuti connettivi (2).
Le mesenchimali possono essere isolate da tessuti
articolari come la membrana sinoviale (3-5), il periosteo (6, 7), e la stessa cartilagine articolare (8,
9). Anomalie nella biologia delle staminali in corso di artrite sono state riportate ma a tutt’oggi nessuna relazione causa-effetto è stata dimostrata per
la scarsa conoscenza della funzione di queste cellule nell’articolazione. Ciononostante, le staminali mesenchimali ricevono grande attenzione dalla
comunità medico-scientifica per il loro potenziale
utilizzo al fine di riparare i tessuti articolari danneggiati in corso di artrite o artrosi.
L’esito di un’artrite cronica risulta da un equilibrio
tra fattori che causano distruzione articolare e risposte tessutali di natura apparentemente riparativa, che si pensa siano mediate dale cellule staminali endogene. Mentre infiammazione e danno articolare prevalgono in malattie articolari come l’artrite reumatoide, nelle spondiloartriti sieronegative
vi è la tendenza ad un turnover dei tessuti articolari esuberante che porta alla formazione aberrante
di nuove strutture osteocartilaginee (sindesmofiti
ed entesofiti) fino all’anchilosi ossea. In corso di artrosi, un alterato ed aberrante rimodellamento tessutale porta alla formazione di osteofiti.
La medicina moderna offre nuove strategie terapeutiche per promuovere la riparazione tissutale
attraverso un processo di rigenerazione che vede le
cellule staminali svolgere un ruolo chiave. Nella
mia lettura, passerò in rassegna le terapie cellulari
per la riparazione biologica dei tessuti articolari,
specie la cartilagine articolare. Disserterò concetti
base di biologia delle staminali, con un’attenzione
particolare rivolta alle cellule staminali mesenchimali in quanto isolate dai tessuti articolari, il tutto
nel contesto di disordini articolari di natura traumatica, degenerativa o infiammatoria. Infine, mi
occuperò dei più recenti approcci terapeutici ancora
in fase sperimentale che richiedono l’impiego di
cellule manipulate ex vivo o il targeting farmacologico delle staminali endogene che risiedono in situ nell’articolazione con l’obiettivo ultimo di riparare i tessuti danneggiati e ripristinare un’efficiente omeostasi articolare. A tal fine, riporterò recenti dati sperimentali nel mio Laboratorio sulla localizzazione delle staminali mesenchimali nella
membrane sinoviale ed altri tessuti articolari in vivo (10), e che elucidano un possibile ruolo delle
staminali endogene nei processi di riparazione della cartilagine articolare e nella patogenesi delle artriti. Lo studio dei meccanismi cellulari e moleco-
10
C. De Bari
lari di omeostasi, rimodellamento e riparazione dei
tessuti articolari porterà a nuove indicazioni di misure terapeutiche già consolidate nella pratica clinica, e condizioneranno lo sviluppo di nuove terapie per favorire la rigenerazione dei tessuti articolari mediante modulazione farmacologica delle cellule staminali che sono presenti nell’articolazone.
La disponibilità di molecole in grado di targettare
segnali molecolari in maniera specifica a livello
tissutale e cellulare e lo sviluppo di sistemi di rilascio molecolare controllato (11) rendono possibile la modulazione delle “nicchie staminali” articolari per favorire la rigenerazione o riparazione dei
tessuti articolari con lo scopo ultimo di ripristinare un’efficiente omeostasi articolare primaria o secondaria.
BIBLIOGRAFIA
1. MacDonald G, Augello A, De Bari C. Role of mesenchymal stem cells in reestablishing immunologic tolerance in autoimmune rheumatic diseases. Arthritis
Rheum. 2011; 63 (9): 2547-7.
2. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC. et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999; 284: 143-7.
3. De Bari C, Dell’Accio F, Tylzanowski P, Luyten FP.
Multipotent mesenchymal stem cells from adult human
synovial membrane. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1928-42.
4. De Bari C, Dell’Accio F, Vandenabeele F, Vermeesch
JR, Raymackers JM, Luyten FP. Skeletal muscle repair
by adult human mesenchymal stem cells from synovial
membrane. J.Cell Biol. 2003; 160: 909-18.
5. De Bari C, Dell’Accio F, Luyten FP. Failure of in vitro-differentiated mesenchymal stem cells from the synovial membrane to form ectopic stable cartilage in vivo. Arthritis Rheum. 2004; 50: 142-150.
6. De Bari C, Dell’Accio F, Luyten FP. Human periosteum-derived cells maintain phenotypic stability
and chondrogenic potential throughout expansion
regardless of donor age. Arthritis Rheum. 2001; 44:
85-95.
7. De Bari C, Dell’Accio F, Vanlauwe J et al. Mesenchymal multipotency of adult human periosteal cells demonstrated by single cell lineage analysis. Arthritis
Rheum. 2006; 54: 1209-21.
8. Dell’Accio F, De Bari C, Luyten FP. Microenvironment and phenotypic stability specify tissue formation
by human articular cartilage-derived cells in vivo.
Exp.Cell Res. 2003; 287: 16-27.
9. Alsalameh S, Amin R, Gemba T, Lotz M. Identification of mesenchymal progenitor cells in normal and
osteoarthritic human articular cartilage. Arthritis
Rheum. 2004; 50: 1522-32.
10. Kurth TB, Dell’Accio F, Crouch V, Augello A, Sharpe PT, De Bari C: Functional mesenchymal stem cell
niches in adult mouse knee joint synovium in vivo.
Arthritis Rheum. 2011; 63 (5): 1289-300.
11. Roelofs AJ, Rocke JPJ, De Bari C. Cell-based approaches to joint surface repair: a research perspective.
Osteoarthritis Cartilage 2013; 21: 892-900.
28 NOVEMBRE
E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Moderatori: G.D. Sebastiani (Roma), G. Valesini (Roma)
– La terapia della sindrome da anticorpi antifosfolipidi: aspetti critici
A. Tincani (Brescia)
– I biomarcatori nel lupus
COMUNICAZIONI
– Effetti del trattamento in vivo con idrossiclorochina
sull'espansione ex vivo di cellule staminali mesenchimali
in un modello murino di lupus eritematoso sistemico
S. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Querci, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa,
S. Bombardieri, M. Mosca
(Pisa)
– Applicazione dei criteri classificativi per il lupus eritematoso sistemico proposti
dal gruppo SLICC in pazienti affetti da connettivite indifferenziata
e lupus eritematoso discoide
F.R. Spinelli, I. Bartosiewicz, I. Terrinoni, F. Ceccarelli, C. Mazzuca, F. Martinelli,
A. Vestri, G. Valesini, F. Conti
(Roma)
– Il ruolo degli anticorpi anti-RO/SSA e anti-LA/SSB nella patogenesi
del blocco cardiacocongenito. Studio su un modello animale.
A. Hoxha1, A. Ruffatti1, V. Ottosson2, L. Ottosson2, M. Hedlund2, L. Meneghel2,
S. Sonesson2, M. Wahren-Herlenius2, L. Punzi1
(1Padova, 2Stockholm - SE)
– Valutazione dell'indice di danno d'organo Systemic Lupus International
Collaborative Clinics/American College of Rheumatology (SLICC)
Damage Index (SDI) in una coorte monocentrica di pazienti
con lupus eritematoso sistemico
L. Massaro, F. Ceccarelli, C. Perricone, I. Leccese, I. Bartosiewicz, C. Pirone,
S. Truglia, F. Miranda, F.R. Spinelli, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti
(Roma)
LA TERAPIA DELLA SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI: ASPETTI CRITICI
A. TINCANI
Brescia
Non pervenuto
I BIOMARCATORI NEL LUPUS
P.L. MERONI
Cattedra e Dipartimento di Reumatologia, Istituto G. Pini, Università di Milano
Per biomarker si intende in generale una caratteristica che sia misurabile in maniera oggettiva e che
possa rappresentare l’indicatore di un processo biologico normale o patologico o la risposta ad un intervento farmacologico.
In quest’ottica si riconosce l’esistenza di biomarker:
1. diagnostici per una determinata patologia;
2. predittivi di riacutizzazioni della malattia e o
della risposta alla terapia;
3. prognostici per l’andamento clinico;
4. farmacodinamici quali parametri di efficacia.
Nel caso del Lupus Eritematoso Sistemico (LES)
l’uso di biomarkers è prevalentemente inteso per fini classificativi o per identificare sottogruppi con
manifestazioni cliniche peculiari o per monitorare
l’attività globale di malattia o l’interessamento di
un determinato organo o tessuto.
Biomarkers laboratoristici sono parte dei criteri classificativi dell’American College of Rheumatology
quali: la ricerca di anticorpi anti-nucleo (ANA), anti-dsDNA, anti-Sm, anti-fosfolipidi (aPL) (1, 2).
Recentemente sono state identificate linee guida
per la corretta valutazione di alcuni di questi parametri al fine di ottimizzare la loro sensibilità e
specificità. Infatti, l’uso non corretto di nuove
tecnologie ha generato problemi anche nella routine.
L’esempio paradigmatico è rappresentato dai “supposti” surrogati del test in immunofluorescenza per
la ricerca di ANA (3).
Biomarkers laboratoristici costituiscono inoltre validi parametri per il monitoraggio dell’attività di
malattia. In particolare il titolo (o meglio le variazioni) degli anticorpi anti-dsDNA o il dosaggio dei
livelli sierici del C’.
Gli stessi parametri sono in alcune situazioni utilizzati come surrogate clinical endpoint. Si intende a questo proposito un parametro potenzialmente in grado di predire un beneficio clinico (o un potenziale danno o un mancato beneficio o danno)
sulla base di un’evidenza epidemiologica, terapeu-
tica, patofisiologica o di altra natura. I surrogate
clinical endpoints sono stati recentemente utilizzati
in trial clinici per valutare l’efficacia terapeutica di
nuovi farmaci nel LES. In corso di trattamento con
Belimumab infatti la riduzione del titolo degli anti-dsDNA o l’aumento dei livelli di C’ ha da un lato supportato l’efficacia del farmaco e dall’altra ha
indicato la popolazione di pazienti cui la prescrizione del farmaco stesso può ottenere i migliori risultati (4).
Dal momento che il LES rappresenta una patologia molto variegata con sfumature cliniche differenti, i test di laboratorio sono stati valutati anche
in relazione alla loro capacità di predire (o di essere fattori di rischio) per tipologie differenti di
manifestazione clinica.
Questo si è rivelato vero in particolare per l’utilizzo di alcuni marcatori autoanticorpali: anticorpi anti-SSA/Ro, anticorpi anti-C1q per l’interessamento cutaneo, per anticorpi anti-P ribosomiale per l’interessamento del sistema nervoso centrale, anticorpi aPL per la comorbidità cardiovascolare, anticorpi anti-C1q per l’attività renale di
malattia.
Il profilo autoanticorpale costituisce inoltre elemento necessario per la valutazione del profilo di
rischio ostetrico (i.e. anti-SSA/Ro per il lupus neonatale, aPL per abortività ricorrente e/o complicanze gravidiche).
Nuovi biomarkers sono stati proposti e sono attualmente in corso di validazione:
1. prodotti di degradazione/attivazione del C’ come marker più sensibili del semplice dosaggio
dei componenti C3 e C4 o del dosaggio emolitico totale (CH50);
2. citochine e chemochine plasmatiche o urinarie;
3. polimorfismi genetici;
4. profilo di espressione genetica (i.e. IFN-associated genes);
5. marcatori di perturbazione endoteliale;
6. lipoproteine alterate etc.) (Tabella I).
Tra i biomarker utili per la gestione di pazienti con
16
P.L. Meroni
Tabella I - Una possible lista di nuovi biomarker in corso di LES.
Suscettibilità di malattia
Attività di malattia
Danno d’organo
C deficiency (C1q, C2, C4)
Low copy C4-gene
FcgR polymorphisms
MBL polymorphisms
MHC (DRB1, A1, B8)
IL-10, IL-6, TNFa polymorphism
PD-1 polymorphism
TNFR, IL-1Ra polymorphism
CTLA-4 polymorphism
PTPN22 polymorphism
IRF5 polymorphism
STAT4 polymorphism
ITGAM polymorphism
Anti-dsDNA
Serum complement
C3, C4
C activation products
C3a, C5a, C3d, C4d, Ba, Bb, sC5b-9
Serum cytokine levels
IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IFNa,
IFNg, TNFal
Serum chemokine levels
MCP-1, IP-10, MIP3B
Soluble cytochine receptors
IL-2R, TNFR, IL-1Ra
Soluble cell surface molecules
BLyS, CD27, CD154
Endothelial activation markers
sICAM, sVCAM, VEGF, sE-selectin,
sEPCR, circulating endothelial cells
Cellular markers
CD27high plasma cells,
C4d RBC/plts, neutrophils
Rene
anti-dsDNA, anti-C1q,
anti-nucleosome
Urinary sVCAM, MCP-1
Lipocalin,
Immunhistology-EPCR
CNS
Anti-NMDA/NR2, aPL,
Antii-ribosomal P
Neonatal Lupus
Anti-Ro, La
Aterosclerosi
Pi-HDL, sE-selectin, endothelial progenitor cells
LES sono annoverati anche parametri di danno
d’organo specifici.
Ad esempio una riduzione della proteinuria è risultata essere predittiva di outcome renale positivo
sia nella fase di induzione sia in quella di mantenimento della terapia della glomerulonefrite lupica (5).
L’applicazione pratica di biomarker nella gestione
quotidiana dei pazienti e nella scelta degli approcci terapeutici più corretti richiede verosimilmente
un pannello di biomarkers piuttosto che l’uso di
uno singolo o di pochi.
Idealmente questo pannello dovrebbe consentire di
costruire un indice in grado di offrire un’indicazione sulla gestione di un dato paziente relativamente alla diagnosi, predittività di manifestazioni
cliniche e scelta terapeutica con un diverso livello
di certezza (possibile, probabile, definitiva).
BIBLIOGRAFIA
1. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised
criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982; 25: 1271-7.
2. Hochberg MC. Updating the American College of
Rheumatology revised criteria for the classification of
systemic lupus erythematosus [letter]. Arthritis Rheum.
1997; 40: 1725.
3. Meroni PL, Schur PH. ANA screening: an old test with
new recommendations. Ann Rheum Dis. 2010; 69:
1420-2.
4. van Vollenhoven RF, Petri MA, Cervera R, et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann
Rheum Dis. 2012; 71: 1343-9.
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mofetil or pulse cyclophosphamide. Arthritis Care Res
(Hoboken). 2011; 63: 351-7.
EFFETTI DEL TRATTAMENTO IN VIVO CON
IDROSSICLOROCHINA SULL'ESPANSIONE EX VIVO
DI CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI IN UN MODELLO
MURINO DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
S. VAGNANI, C. TANI, L. CARLI, F. QUERCI, R. TALARICO, C. BALDINI,
A. DELLA ROSSA, S. BOMBARDIERI, M. MOSCA
Pisa
APPLICAZIONE DEI CRITERI CLASSIFICATIVI PER IL LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO PROPOSTI DAL GRUPPO SLICC
IN PAZIENTI AFFETTI DA CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA
E LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDE
F.R. SPINELLI, I. BARTOSIEWICZ, I. TERRINONI, F. CECCARELLI, C. MAZZUCA,
F. MARTINELLI, A. VESTRI, G. VALESINI, F. CONTI
Roma
IL RUOLO DEGLI ANTICORPI ANTI-RO/SSA E ANTI-LA/SSB
NELLA PATOGENESI DEL BLOCCO CARDIACOCONGENITO.
STUDIO SU UN MODELLO ANIMALE.
A. HOXHA1, A. RUFFATTI1, V. OTTOSSON2, L. OTTOSSON2, M. HEDLUND2, L. MENEGHEL2,
S. SONESSON2, M. WAHREN-HERLENIUS2, L. PUNZI1
1
Padova , 2Stockholm - SE
VALUTAZIONE DELL'INDICE DI DANNO D'ORGANO
SYSTEMIC LUPUS INTERNATIONAL COLLABORATIVE
CLINICS/AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (SLICC)
DAMAGE INDEX (SDI) IN UNA COORTE MONOCENTRICA
DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
L. MASSARO, F. CECCARELLI, C. PERRICONE, I. LECCESE, I. BARTOSIEWICZ,
C. PIRONE, S. TRUGLIA, F. MIRANDA, F.R. SPINELLI, C. ALESSANDRI,
G. VALESINI, F. CONTI
Roma
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-BSR
(BRITISH SOCIETY FOR RHEUMATOLOGY):
EARLY ARTHRITIS
Moderatori: C. Deighton (Derby - UK), M. Matucci Cerinic (Firenze)
– Early RA-the British experience
C. Deighton (Derby - UK)
– Early Arthritis: to cure or not to cure?
R. Caporali (Pavia)
– Tight control of early RA, can we safely achieve it?
C. Edwards (Southampton - UK)
– The role of ultrasound in the diagnosis and follow-up of early arthritis
A. Iagnocco (Roma)
EARLY RA – THE BRITISH EXPERIENCE
C. DEIGHTON
President, British Society for Rheumatology, Consultant Rheumatologist, Royal Derby Hospital, UK
Associate Professor, Nottingham Medical School, UK
INTRODUCTION
There is abundant evidence to show that seeing early inflammatory arthritis patients promptly, and
treating them intensively, increases remission rates
and improves long term outcomes (1-8). UK and
international guidelines agree on the key principles of good management of early inflammatory
arthritis (2-4, 8-11):
There is a need for early diagnosis and rapid referral to specialist care. Any persistent joint inflammation, irrespective of the distribution of joints
affected, should be referred for a specialist opinion.
Inflammatory arthritis is a clinical diagnosis, based
on signs and symptoms of inflammation in joints.
Although Primary Care Physicians (PCPs) may
perform blood tests, waiting for the results should
not lead to a delay in specialist referral. Even more
importantly, if test results are available, normal inflammatory markers and negative serology should
not put PCPs off referring promptly. This is particularly the case if poor prognostic clinical signs
are evident, such as small-joint disease of the hands
and feet. The more joints that are affected, the
worse the outcome. In most countries the main
component of the delay between patients developing initial symptoms and starting disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) is the delay
in seeing PCPs in the first place (12). Public health
campaigns need to emphasize the signs and symptoms of inflammatory arthritis, so that patients do
not delay seeing their PCPs.
Early intensive treatment of active RA is needed.
If treatment is not initiated within the ‘window of
opportunity’, the chance of influencing long-term
outcomes is profoundly diminished. Early disease
should be followed up closely and documented objectively, to ensure adequate disease activity suppression. For early and established disease there
should be availability of education on self-management and the need for medication, and ongoing
access to the MDT.
Prompt access should be available for any flare-ups
of the disease, with flexible follow-up based more
on the need of the patient rather than the convenience of the clinic.
For established and stable disease, annual review
should be available where the articular and extraarticular manifestations are assessed, the impact of
the disease on the person’s life ascertained, and opportunities for interventions by the multi-disciplinary team organised.
Although we know what good management of early inflammatory arthritis should look like, reality
is often distant from this ideal. In 2009 a UK national audit of rheumatoid arthritis services showed
that services were far from those described in national and international guidelines (1). The key results of the audit were:
Between half and three quarters of people with
rheumatoid arthritis delayed seeking medical help
from their GP for three months or more following
the onset of symptoms, and around a fifth delayed
for a year or more.
People with RA visited a GP on average four times
before being referred to a specialist for diagnosis,
and 18 per cent of patients visited more than eight
times.
The likelihood of people with RA being diagnosed
and treated within the clinically recommended period of three months from the onset of symptoms
had not improved in recent years. The median time
from onset of symptoms to diagnosis and first treatment had remained constant at around nine months
since 2003. There had also been no change in the
average time from symptom onset to GP presentation in the last decade, and the average time from
GP referral to first visit with a consultant had remained constant at around six weeks since 2003.
Productivity gains could be achieved and patient
quality of life improved through better integration
and coordination of services, leading to quicker diagnosis and earlier treatment, but in the short-term
costs to the NHS would increase. At the time of the
Early RA – the British Experience
audit, 10% of people with the disease were treated
within three months of symptom onset. Economic
modelling suggested increasing this to 20 per cent
could initially increase costs to the NHS by £11
million over five years due to higher expenditure
on drugs and the associated costs of monitoring
people with the disease (after around nine years,
earlier treatment could become cost neutral to the
NHS). This increase in earlier treatment could,
however, result in productivity gains of £31 million
for the economy due to reduced sick leave and lost
employment. On average, this could also increase
quality of life by four per cent over the first five
years, as measured by quality adjusted life years
(QALY) gained.
THE CHALLENGES FOR RHEUMATOLOGY
IN CHANGING HEALTH SERVICES
The challenge throughout the world is to implement guidelines on management of early inflammatory arthritis and RA, and to demonstrate to purchasers of health care that high quality care is less
expensive than poor quality care when the full socio-economic costs of the disease are taken into
account. In the UK we have been trying to achieve
this in spite of enormous changes being introduced
into the NHS (a universal health scheme paid for
out of general taxation and free at the point of contact). The current government has introduced the
Health and Social Care Act 2012 and purports to
put clinicians at the centre of commissioning of
health services, free up providers to innovate, empower patients and give a new focus to public
health.
The case for change has been based on three reasons:
1. Rising demand and treatment costs. The pressures on the NHS are increasing, in keeping
with health systems across the world. Demand
is growing rapidly as the population ages and
long-term conditions become more common;
more sophisticated and expensive treatment options are becoming available. The cost of medicines is growing by over £600m per year.
2. Need for improvement. At its best, the NHS is
excellent, but there are important areas where
the NHS falls behind those of other major European countries. If the NHS had cancer survival rates at the average in Europe, 5,000 lives
a year could be saved.
3. State of the public finances. Whilst the Gov-
23
ernment has protected the NHS budget, it is still
among the tightest funding settlements the NHS
has ever faced. Simply doing the same things in
the same way will no longer be affordable in future.
The key legislative changes attempt to meet these
challenges, by making the NHS more responsive,
efficient and accountable. They draw on the evidence and experience of 20 years of NHS reform.
The Act puts clinicians in charge of shaping services, hopefully enabling NHS funding to be spent
more effectively. Previously clinicians in many areas were frustrated by negotiating with primary
care trusts to get the right services for their patients. New clinical commissioning groups are now
directly commissioning services for their populations. The Act is said to support innovation in services, with enablement of patients to be able to
choose services which best meet their needs, including from charity or private sector providers, as
long as they meet NHS costs. Providers, including
NHS foundation trusts, will be free to innovate to
deliver quality services.
TRANSLATING GUIDELINES INTO
PRACTICE: AN ENGLISH APPROACH
Best Practice Tariff
The new NHS walks a tight-rope between wanting
to encourage local flexibility in services to meet the
needs of local populations, whilst retaining some
national incentive schemes to encourage high quality services. One of these is the Best Practice Tariff (BPT) scheme where hospital services are financially rewarded for implementing evidence
based high quality services. The BSR and Arthritis Research UK worked with the English government to develop a BPT for early inflammatory
arthritis (EIA). The components of the scheme that
received enhanced payments beyond standard payments are:
- Seeing patients with a potential EIA within
three weeks of referral from the PCP. Those patients who turn out to not have an EIA are discharged back to their GP with a diagnosis and
management plan
- Those patients who do have an EIA should have
DMARD treatment initiated within 6 weeks of
referral and receive regular follow up and monitoring over first year of treatment with evidence of appropriate titration of therapy depending on measured disease activity.
24
C. Deighton
-
Those patients who fail to respond to conventional therapy should be put onto biological
therapy
Currently the uptake of the BPT is patchy across
England. This may be because hospitals and commissioners are implementing huge changes across
the NHS, and EIA may not be an immediate priority for them. It may be that the financial incentives are not sufficient to warrant any change for
some providers. However, for some colleagues this
BPT has allowed conversations to take place between commissioners and rheumatology services
that might not have otherwise taken place, raising
the profile of rheumatology, and making commissioners aware of the challenges in providing high
quality rheumatology services, and the resources
needed to do so. The uptake of the BPT will be
monitored, and the tariffs adjusted if necessary to
encourage more engagement.
Quality Standards for RA
NICE quality standards describe high-priority areas for quality improvement in a defined care or
service area. Each standard consists of a prioritised
set of specific, concise and measurable statements.
They draw on existing guidance, which provides an
underpinning, comprehensive set of recommendations, and are designed to support the measurement
of improvement.
These standards can then be used to influence the
commissioning of high quality services. BSR has
worked closely with NICE to develop quality standards based on the NICE RA Management Guidelines (2). Patients, service users and carers may use
the quality standard to find out about the quality of
care they should expect to receive; support asking
questions about the care they receive; and to make
a choice between providers of health and social
care services.
The quality standards for RA are:
1. People with suspected persistent synovitis affecting the small joints of the hands or feet, or
more than one joint, are referred to a rheumatology service within 3 working days of presentation.
2. People with suspected persistent synovitis are
assessed in a rheumatology service within 3
weeks of referral.
3. People with newly diagnosed rheumatoid arthritis are offered short-term glucocorticoids and a
combination of disease-modifying antirheumatic drugs by a rheumatology service
within 6 weeks of referral.
4. People with rheumatoid arthritis are offered educational and self-management activities within 1 month of diagnosis.
5. People who have active rheumatoid arthritis are
offered monthly treatment escalation until the
disease is controlled to an agreed low disease
activity target.
6. People with rheumatoid arthritis and disease
flares or possible drug related side effects receive advice within 1 working day of contacting the rheumatology service.
7. People with rheumatoid arthritis have a comprehensive annual review that is coordinated by
the rheumatology service.
All services commissioned for RA should be compliant with these quality standards, and should provide commissioners with measurable methods for
ensuring that providers are accountable for the delivery of high quality services. It is too early at present to assess the impact of these standards.
A further national audit
A further national audit of early inflammatory
arthritis will be starting next year to run for at least
three years. This was proposed by the British Society for Rheumatology (BSR) and has been accepted for funding by the UK governments, to drive year on year improvements in care on seeing appropriate patients early, and implementing national guidelines.
An annual report will demonstrate the performance
of providers for benchmarking of services, and
identifying those parts of the country that are underperforming.
The Rheumatology Commissioning Support
Alliance
The BSR received a grant from the Department of
Health to work with two patient organisations (the
National Rheumatoid Arthritis Society and Arthritis Care) to develop commissioning tools and
guidelines, including:
1. Epidemiological tools so that commissioners
can calculate the burden of musculoskeletal diseases in their communities to assist planning of
services
2. Fully-costed care pathways including all the
components of high quality multidisciplinary
care
3. Descriptions of excellent services across the
UK, what they cost to run, and the savings they
make for the health and wider economy by implementing excellent practice.
Early RA – the British Experience
CONCLUSIONS
Rheumatologists know what good quality care for
EIA and RA looks like, but implementing the elements of this care can be a challenge for both local and national services. In England the changes
introduced by the coalition government provide
threats to local services when major change is introduced at a time of financial stringency, but also
opportunities to show that high quality care is less
expensive to the economy than poor quality care.
The BSR along with other stakeholders has been
attempting to raise the profile of EIA and RA, and
improve the likelihood of guidelines describing
high quality care being translated into practice, by
working with:
1. the Department of Health to introduce a Best
Practice Tariff for EIA and RA.
2. NICE to produce Quality Standards for RA
3. the government to fund a further national audit
on EIA and RA to drive year on year improvement in care
4. other stakeholders to provide tools to assist local commissioners and providers in developing
high quality services.
It is to be hoped that if the National Audit Office
were to repeat its own audit in 5 years time that
considerable improvements would have been made
in the depressing figures they published in 2009.
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rheumatoid arthritis. 2009. http://www.nao.org.uk/report/services-for-people-with-rheumatoid-arthritis/
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EARLY ARTHRITIS: TO CURE OR NOT TO CURE?
R. CAPORALI
Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia
The treatment of arthritis at a very early stage has
undergone pivotal changes in recent years: in fact,
today we know that treating a patient very early
means to significantly improve the prognosis of
the disease at its short, medium and long term (1).
The practice of treating early arthritis since their
onset with DMARDs has in fact resulted in the
years to a greater proportion of patients in remission, a reduction of disability measured by HAQ,
to a marked reduction of radiological progression
and to a reduction of the mortality associated with
the disease (2).
Two concepts are being emphasized in the therapeutic approach to patients with early arthritis: the
first is whether to treat only patients with overt
rheumatoid arthritis (RA) or even patients who present with an undifferentiated form (UA). The second, which focused on patients with RA, whether
it is possible to cure the disease, that is, reach a state of well-being in the absence of any manifestation of disease after stopping drugs. As for the first point, at the moment there are limited trials and
observational studies exploring the possibility of
inducing remission or permanently altering the disease course in patients with UA. It is known from
available data that treatment with MTX, alone or
in combination with other DMARDs or corticosteroids, biological agents or IM corticosteroids
active inflammation and radiological damage may
be suppressed. Early initiation of treatment may
be better than delayed initiation, in particular in
patients with high disease activity and/or the presence of negative prognostic factors (i.e RF and/or
ACPA positivity) (3).
In patients with RA according to the ACR/EULAR
criteria (4) it is however clear that DMARDs treatment should be initiated as soon as possible. The
question in these cases is whether it is possible to
cure the disease or if it is only possible to induce a
good pharmacological control using drugs at our
disposal (DMARDs and biologics). Many studies
have shown that early treatment in these patients
leads to an increased number of remissions and to
a marked reduction of radiological progression. It
is not currently clear if this treatment can be suspended, thus obtaining the so called drug-free remission (5).
And again, it is not clear if drug free remission is
really a cure of the disease, so a complete reversal
of all the pathogenetic mechanisms underlying the
chronic inflammation observed in RA. Some studies, involving patients with juvenile chronic arthritis, seem ti demonstrate that remission is not “cure” in that a complete reversal of the pathogenetic
events at the joint level is not reached during the
drug-free remission phase (6). So, if the question
is “to treat or not to treat” early arthritis, the answer
is clearly yes, while it is not clear if RA is actually a “curable” disease.
At the time the strategy used in the treatment of
arthritis at an early stage is that of the treat to target: to achieve remission, that is the main target, is
essential to optimize the outcome in the medium
and long term (7).
However it is not clear whether a more aggressive
treatment strategy from the beginning could achieve better results than the traditional step-up approach. Some studies have shown that treatment
with a combination therapy involving biological
and MTX can get good results, especially in patients with a disease with high inflammatory activity and adverse prognostic factors. The CURE
study, whose enrollment is recently finished, proposes to assess whether an aggressive strategy from
the beginning (using MTX, corticosteroids and anti-TNF) is able to obtain a greater number of remissions at 12 months and if it is then possible, in
these patients, discontinuation of biological therapy maintaining remission only with traditional
DMARDs.
REFERENCES
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Early Arthritis: to cure or not to cure?
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TIGHT CONTROL OF EARLY RA,
CAN WE SAFELY ACHIEVE IT?
C. EDWARDS
Southampton, UK
Non pervenuto
THE ROLE OF ULTRASOUND IN THE DIAGNOSIS
AND FOLLOW-UP OF EARLY ARTHRITIS
A. IAGNOCCO
Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche: Reumatologia, Sapienza Università di Roma
Recent advances in disease-modifying therapeutic
agents that can help prevent long-term disability in
patients with inflammatory arthritis have led to
greater emphasis on the detection of early jointcentered inflammation that cannot be accurately
assessed radiographically and may not be evident
clinically (1). Indeed, growing evidence has made
it clear that early diagnosis and effective treatment
of inflammatory arthritis improve symptom control, long-term structural damage and functional
status (2, 3). This requires the use of easily available imaging modalities in establishing accurate
diagnosis so that early therapeutic decisions can
be made, but also disease monitoring, assessment
of damage and therapeutics (4).
Modern imaging techniques such as ultrasound
(US) and magnetic resonance imaging are well
suited for this application and are playing an in-
Figure 1 - US of the second metacarpophalangeal joint (right hand)
in a patient with early arthritis, showing the presence of synovial hypertrophy and effusion.
creasingly important role in diagnosis, risk stratification, treatment monitoring, and problem solving. They have the capability to directly visualise
both synovial inflammation, within the joint as well
as at periarticular level, and structural damage lesions (1). US, is very sensitive for the detection of
early inflammation and is particularly useful in the
evaluation of small peripheral joints. It detects synovial hypertrophy and presence of fluid in joints
(Fig 1), bursae, and tendon sheaths (Fig. 2); structural abnormalities of tendons (Fig. 3), hyaline cartilage (Fig. 4), and entheses; and superficial eroFigure 3 - US of the extensor carpi ulnaris tendon (left wrist) in a patient with early arthritis,
showing the presence of
tendon lesions.
Figure 4 - US of the hyaline cartilage of the second metacarpal head
(left hand) in a patient
with early arthritis,
cartilage lesions.
Figure 5 - US of the second metacarpal head
(left hand) in a patient
with early arthritis,
bone erosions.
Figure 2 - US of the extensor carpi ulnaris tendon (right wrist) in a
patient with early arthritis, showing the presence of local synovial hypertrophy and effusion.
30
A. Iagnocco
Figure 6 - Second metacarpophalangeal joint of the right hand in a
patient with early arthritis. PD US shows the presence of pathologic
synovial vascularization.
with patients who have received delayed treatment
(1, 7, 8). Targeting therapy to PD activity provides
superior outcomes compared with treating to clinical targets alone (1).
US has recently become more readily accessible to
clinicians and applied for use in early arthritis. In
addition, it has a wide set of advantages over other imaging modalities, such as limited cost, easy repeatability, ability to be delivered at the point of
care and feasibility to be used to assess multiple
joint areas at one sitting (1).
There is no evidence to suggest that problems with
operator dependence would be greater than with
other imaging modalities or physical examination,
if performed by trained providers (9).
REFERENCES
Figure 7 - Extensor carpi ulnaris tendon of the right wrist in a patient
with early arthritis. PD US shows the presence of pathologic vascularization.
sions (Fig. 5) (5). It is an elegant tool for the assessment of tenosynovitis, synovitis, and erosions
very early in inflammatory arthritis, and the presence of a power Doppler (PD) signal is one of the
best predictors of joint damage. Different US
modalities are available: B-mode US can be used
to assess morphology and quantity of synovitis at
different joint sites; Doppler US (colour and PD)
show and measure synovial vascularity (Fig. 6, 7)
which has been shown to better correlate with inflammatory activity than B-mode alone (6). In addition, US can detect residual disease activity more
sensitively than clinical examination both in active
disease and in remission. PD-positive synovial hypertrophy identifies an ongoing inflammation even
during remission and predicts short-term relapse.
In early arthritis US may be useful to quantify disease progression and may monitor response to
treatment.
Although clinical scores remain the mainstay of
disease activity assessment, US has proved to be a
remarkably robust tool for reliable assessment of
changes in rheumatoid arthritis. It is accepted that
starting treatment in patients with early arthritis results in higher remission rates, a higher chance of
sustained remission after stopping TNFα inhibitors
and less radiographic progression when compared
1. Sheybani EF, Khanna G, White AJ, Demertzis JL. Imaging of juvenile idiopathic arthritis: a ultimodality approach. Radiographics. 2013; 33: 1253-73.
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OSTEOARTROSI E CRISTALLI
Moderatori: L. Punzi (Padova), M. Scarpellini (Magenta, MI)
– Varianti cliniche indotte da microcristalli
R. Ramonda (Padova)
– La terapia dell'artrosi basata sull'evidenza
A. Migliore (Roma)
COMUNICAZIONI
– Sviluppo e validazione di un nuovo indice di attività di malattia per la gotta.
Risultati dello studio KING della società italiana di reumatologia
C.A. Scirè1, C. Viroli2, G. Carrara1, M. Manara1, M.A. Cimmino3, M. Govoni4,
F. Salaffi5, C. Montecucco6, M. Matucci Cerinic7, G. Minisola8, KING Study Group1
1
Milano, 2Bologna, 3Genova, 4Ferrara, 5Ancona, 6Pavia, 7Firenze, 8Roma
– Vie regolatorie coinvolte nella produzione e nel rilascio di IL-1ß
indotto da cristalli di urato monosodico e pirofosfato di calcio
F. Oliviero1, A. Scanu1, M. Gnoato1, J. Dayer2, C. Agostini1, P. Sfriso1, L. Punzi1
1
Milano, 2Geneva - CH
– Ruolo delle HDL nell'inibizione dell'infiammazione indotta
dai cristalli di urato monosodico in vivo
A. Scanu1, R. Luisetto1, F. Oliviero1, L. Gruaz2, P. Sfriso1, D. Burger2, L. Punzi1
1
Padova, 2Geneva - CH
– Ruolo dell'obesità nell'espressione di citochine e metalloproteasi
nei condrociti di artrosi umana
S. Perniola, F. Iannone, N. Lacarpia, R. Bizzoca, D. Natuzzi, M. Nivuori, G. Lapadula
Bari
VARIANTI CLINICHE INDOTTE DA MICROCRISTALLI
R. RAMONDA, L. PUNZI
Cattedra e UOC di Reumatologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Università di Padova
I microcristalli sono responsabili di alcune fra le artropatie più severe e complesse, con talvolta sviluppo di reazioni infiammatorie di intensa e grave
entità (1-3).
I principali cristalli patogeni sono di urato monosodico (MSU), responsabile della gotta, di pirofosfato di calcio diidrato (CPP), responsabili dell’artropatia da deposito di CPP (CPPD) e di fosfato basico di calcio (BPC) (4, 5).
Nel loro assieme, le artriti da microcristalli rappresentano il gruppo di artropatie infiammatorie
con maggiore prevalenza nella popolazione. In particolare la gotta è l’artrite più frequente nei maschi
con età >40 anni, mentre l’artropatia da CPPD acuta è la monoartrite acuta più comune nell’anziano
(6). Nonostante queste malattie, in particolare la
gotta, siano ormai conosciute da molto tempo, il loro inquadramento dal punto di vista clinico conosce continue variazioni, determinate in parte
dall’approfondimento delle conoscenze fornite dalle nuove tecniche di imaging e di laboratorio. Inoltre, alcune importanti acquisizioni terapeutiche
hanno creato le necessità di fissare più opportunamente i targets precisi dell’intervento terapeutico.
In questo contesto, l’artropatia da microcristalli
sottoposta a più attenzioni è probabilmente la gotta, causata dai cristalli da UMS. La gotta è l’artrite più frequente negli adulti, con una prevalenza
che oscilla tra lo 0.45 e lo 0.90%, ed un’incidenza
in aumento in Italia come negli altri paesi sviluppati (7). Oltre ad un’elevata frequenza di malattia,
la gotta si associa a disabilità, compromissione della qualità della vita ed aumentata mortalità, rappresentando un sempre più urgente problema di salute pubblica (8-11).
Come è noto, essa era tradizionalmente suddivisa
nei classici quadri clinici definiti anche fasi: iperuricemia asintomatica, gotta acuta, fase intercritica, gotta cronica e/o gotta tofacea. La probabilità
di comparsa della gotta aumenta con l’incremento
dell’indice di massa corporea e si riduce con la perdita di peso, mentre l’assunzione di vitamina C e
di caffè, anche decaffeinato, risulta associata con
una riduzione dell’uricemia e della prevalenza della gotta. Inoltre, la gotta e l’iperuricemia risultano
associate all’ipertensione, al diabete mellito, alla
sindrome metabolica ed alle patologie cardiovascolari e renali. Per quanto riguarda la sua coesistenza con altre patologie reumatiche non è sorprendente l’associazione con l’artrite psoriasica
(AP) a causa della frequente presenza di iperuricemia in pazienti con AP, nonché ipercolesterolemia e ipertensione, in un quadro di sindrome metabolica (12, 13).
Ai fini terapeutici le principali raccomandazioni
non ponevano indicazioni al trattamento del paziente con sola iperuricemia asintomatica (14-17).
Invece, le moderne tecniche di imaging, sia con
RM che con ecografia hanno svelato la presenza di
microtofi nelle articolazioni di pazienti “asintomatici”, sconvolgendo alcune “certezze”, secondo le
quali la gotta tofacea si formava in media dopo dieci anni dal primo attacco acuto di gotta (18-20).
Evidentemente, dovrà essere rivalutata trasferendo
il concetto ai tofi extra- o peri-articolari. In ogni
modo c’è attualmente ampia discussione sull’opportunità di trattare questi pazienti “asintomatici”,
anche alla luce di un numero crescente di osservazioni che evidenziano l’associazione dell’iperuricemia con l’aumento del rischio cardiovascolare e
della mortalità in genere (21).
Un altro punto riguarda la fase intercritica nella
quale in articolazione è possibile ritrovare anche in
pazienti asintomatici i cristalli di MSU nel liquido
sinoviale (4). Nella valutazione clinica della gotta,
elementi di difficoltà interpretativa riguardano la
forma poliarticolare che generalmente in passato
era attribuita alla fase cronica e che invece è sempre più ritrovabile come manifestazione d’esordio
della malattia, soprattutto nelle donne, ponendo rilevanti problemi di diagnosi differenziale nei confronti delle poliartriti classiche, quali l’artrite reumatoide (AR) o l’AP. Interessante è il riscontro che
la gotta può associarsi o sovrapporsi ad altre affe-
zioni articolari, come dimostrato da un nostro recente studio (22).
Classicamente, in età adulta colpisce in prevalenza soggetti di sesso maschile, dopo i 65 anni la differenza nei due sessi si riduce. Nelle donne la gotta si sviluppa soprattutto dopo la menopausa, in
quanto la notevole riduzione dei livelli di estrogeni, che hanno azione uricosurica, comporta un incremento dei livelli di uricemia (23).
La gotta, invece, che interessa l’anziano, in particolare quando il suo esordio avviene in età avanzata, è una patologia complessa, con significative
differenze epidemiologiche e cliniche rispetto alla
forma classica dell’età adulta, come il più frequente
interessamento poliarticolare, l’andamento spesso
subacuto o cronico, il coinvolgimento delle articolazioni della mano, la localizzazione dei tofi nelle
sedi affette da artrosi, l’aumentata prevalenza nel
sesso femminile e la frequente associazione con
una compromissione della funzionalità renale e con
farmaci che riducono l’escrezione renale di urati,
come i diuretici (24).
La gotta ad esordio senile soltanto nel 50% dei casi si presenta con un episodio di attacco acuto monoarticolare in un’articolazione degli arti inferiori, mentre prima della sesta decade d’età questo
si verifica nell’80-90% dei casi. L’insorgenza è invece spesso insidiosa, subacuta o cronica, poliarticolare, con ridotti segni infiammatori e con il
frequente coinvolgimento delle articolazioni della mano.
I pazienti affetti da gotta sono oggi spesso clinicamente più complessi rispetto al passato poiché presentano un’età più avanzata, frequenti comorbilità,
in particolare cardiovascolari e renali e un importante rischio di interazioni farmacologiche.
La prevalenza di sindrome metabolica nei pazienti affetti da gotta è circa il 60%. Non sorprende
pertanto che la gotta risulti associata ad un’importante morbilità e mortalità dovuta a eventi cardiovascolari (25).
I tofi, solitamente, non sono dolorosi e raramente
vanno incontro a sovrainfezioni, si identificano prevalentemente, nel tessuto sottocutaneo, ma possono anche presentarsi come raccolte intradermiche.
I tofi possono essere osservati nei tendini flessori
della mano, del tunnel carpale e anche a livello del
nervo mediano, intraossei (26). Il coinvolgimento
del rachide può condurre ad una compressione spinale e delle radici nervose (27, 28). Altre rare sedi
sono gli i globi oculari, le mammelle, il cuore, le
corde vocali e il colon.
Un ruolo chiave nel processo infiammatorio asso-
33
ciato alle forme microcristalline viene attribuito
all’inflammasoma NLRP3, un complesso citoplasmatico costituito da proteine appartenenti alla famiglia NALP, una proteina adattatrice ASC (apoptosis-associated speck-like protein with a CARD)
e da caspasi infiammatorie (2).
Diversi meccanismi sono stati suggeriti alla base
della risposta infiammatoria indotta da deposito di
microcristalli articolari e dei tessuti periarticolari.
In un nostro recente studio si è dimostrato che nel
liquido sinoviale i livelli di citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatori possono cambiare a
seconda delle fasi di attività della gotta acuta (29).
Anche le artropatie da cristalli di calcio, sia CPPD
che BPC, sono oggetto di tentativi di nuovi inquadramenti (6, 30). Ad esempio, nella CPPD le nuove raccomandazioni EULAR si sono particolarmente dedicate ad una maggiore precisione nosografica consigliando di evitare di adoperare il prefisso pseudo- per le numerose varietà di espressione clinica della CPPD, accettando al limite quella
di “pseudogotta”, che ormai è molto popolare perché particolarmente evocativa (31,32).
È anche sottolineato come il termine “condrocalcinosi” debba riservarsi solo all’espressione anatomica o radiografica della deposizione di calcio a
livello cartilagineo, ma non alle varietà cliniche
sintomatiche. L'obiettivo di un nostro studio è stato quello di indagare la coesistenza o l'associazione tra CPP e cristalli MSU con altre bene malattie
reumatiche (22). I cristalli CPP si ritrovano più frequentemente rispetto ai cristalli di MSU. La più alta prevalenza era nell’artrosi, seguito dall’AR e
dalla AP. I pazienti con artrosi e cristalli CPP hanno solitamente una durata di malattia più lunga
(33). Anche nell’AR i pazienti con CPP sono risultati più anziani e con una durata di malattia superiore (34, 35).
I cristalli di BPC sono frequentemente presenti nel
liquido sinoviale dei pazienti con artrosi, anche in
fase precoce, per cui sono in corso numerosi studi
per stabilire il loro ruolo preciso. Anche in questo
caso sono particolarmente utili le nuove tecniche di
microscopia elettronica e di laboratorio.
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LA TERAPIA DELL'ARTROSI BASATA SULL'EVIDENZA
A. MIGLIORE
Roma
Non pervenuto
SVILUPPO E VALIDAZIONE DI UN NUOVO INDICE
DI ATTIVITÀ DI MALATTIA PER LA GOTTA.
RISULTATI DELLO STUDIO KING
DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI REUMATOLOGIA.
C.A. SCIRE1, C. VIROLI2, G. CARRARA1, M. MANARA1, M.A. CIMMINO3, M. GOVONI4,
F. SALAFFI5, C. MONTECUCCO6, M. MATUCCI CERINIC7, G. MINISOLA8,
KING STUDY GROUP1
1
Milano, 2Bologna, 3Genova, 4Ferrara, 5Ancona, 6Pavia, 7Firenze, 8Roma
VIE REGOLATORIE COINVOLTE NELLA PRODUZIONE
E NEL RILASCIO DI IL-1ß INDOTTO DA CRISTALLI DI URATO
MONOSODICO E PIROFOSFATO DI CALCIO
F. OLIVIERO1, A. SCANU1, M. GNOATO1, J. DAYER2, C. AGOSTINI1, P. SFRISO1, L. PUNZI1
1
RUOLO DELLE HDL NELL'INIBIZIONE DELL'INFIAMMAZIONE
INDOTTA DAI CRISTALLI DI URATO MONOSODICO IN VIVO
A. SCANU1, R. LUISETTO1, F. OLIVIERO1, L. GRUAZ2, P. SFRISO1, D. BURGER2, L. PUNZI1
1
RUOLO DELL'OBESITÀ NELL'ESPRESSIONE DI CITOCHINE
E METALLOPROTEASI NEI CONDROCITI DI ARTROSI UMANA
S. PERNIOLA, F. IANNONE, N. LACARPIA, R. BIZZOCA, D. NATUZZI, M. NIVUORI,
G. LAPADULA
Bari
Comunicazioni orali
41
COMUNICAZIONI ORALI
ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
Moderatori: U. Fiocco (Padova), N. Pipitone (Reggio Emilia)
FATTORI GENETICI E MANIFESTAZIONI CLINICHE NELLE SPONDILOARTRITI:
ASSOCIAZIONE CON I POLIMORFISMI DEL GENE DELL’IL-6
E DELL’ENHANCER HS1,2
D. Simone, S. Canestri, M. Nowik, L. Messuti, M.C. Miceli, R. Privitera, E. Gremese,
C. Di Mario, B. Tolusso, G. Ferraccioli
Roma
MRI VS CLINICAL REMISSION IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITI
G. Zampogna, C. Cosso, F. Barbieri, R. Piccazzo, G. Ferrero, E. Fabbro, A. Sulli,
M. Cutolo, M.A. Cimmino
Genova
SOPRAVVIVENZA E ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
DI ANTI-TNFALPHA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA:
STUDIO CONDOTTO IN UN SINGOLO CENTRO
M. Lorenzin, R. Ramonda, P. Frallonardo, A. Ortolan, F. Guazzo, V. Modesti, L. Punzi
Padova
INFLIXIMAB VERSUS BISPHOSPHONATES IN ANKYLOSING
SPONDYLITIS TREATMENT
L. Idolazzi, O. Viapiana, M.R. Povino, C. Dartizio, R. Zampieri, M. Biondan, I. Montanari,
E. Fracassi, D. Gatti, M. Rossini
Verona
FATTORI PREDITTIVI PER EVENTI AVVERSI SEVERI IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE PSORIASICA IN TRATTAMENTO CON GLI ANTAGONISTI DEL TNF
F. Atzeni1, C. Ricci1, S. Bongiovanni1, R. Caporali2, L. Cavagna2, F. Saccardo3, R. Pellerito4,
R. Gorla5, A. Marchesoni1, P. Sarzi-Puttini1
1
Milano, 2Pavia, 3Saronno, VA, 4Torino, 5Brescia
VALUTAZIONE DEI FATTORI PREDITTIVI PER IL RAGGIUNGIMENTO
DELLA REMISSIONE PARZIALE (RP) SECONDO I CRITERI ASAS NEI PAZIENTI
CON SPONDILITE ANCHILOSANTE (SA) IN TRATTAMENTO CON FARMACI
ANTAGONISTI DEL TNF ALFA
F. Perrotta1, O. Addimanda2, R. Ramonda3, S. D'Angelo4, E. Lubrano di Scorpaniello5,
A. Marchesoni6, I. Olivieri4, L. Punzi3, C. Salvarani2, A. Spadaro1
1
Roma, 2Reggio Emilia, 3Padova, 4Potenza, 5Campobasso, 6Milano
42
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
VASCULITI
Moderatori: A. Cauli (Cagliari), R. Priori (Roma)
EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DELLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA
IN PAZIENTI CON EGPA (EX SINDROME CHURG-STRAUSS)
AD ESORDIO TARDIVO
C. Baldini, M. Latorre, V. Seccia, N. Luciano, F. Ferro, C. Cacciatore, S. Barsotti,
A. Della Rossa, M. Mosca, A.G. Tavoni, S. Bombardieri
Pisa
POLIMIALGIA REUMATICA: STUDIO OSSERVAZIONALE COMPARATIVO
TRA 6-METILPREDNISOLONE E PREDNISONE A RILASCIO
MODIFICATO NOTTURNO
M. Benucci1, B. Olivito1, F. Meacci1, M. Manfredi1, M. Infantino1, C. Marcassa2,
P. Sarzi-Puttini3, F. Atzeni3
1
Firenze, 2Novara, 3Milano
RUOLO DELL’IMMUNITÀ INNATA NELLA PATOGENESI DELLE VASCULITI
ANCA-ASSOCIATE
A. Gattamelata, G. Peruzzi, R. Scrivo, R. Priori, S. Morrone, A. Santoni, G. Valesini
Roma
PREVALENZA DI MALATTIA CELIACA ED AUTOIMMUNITÀ TIROIDEA
IN PAZIENTI CON MALATTIA KAWASAKI E PANDAS
F. Falcini, S. Stagi, F. Bertini, G. Lepri
Firenze
MODULATION OF THE INNATE HUMORAL IMMUNITY IN TAKAYASU
ARTERITIS TREATED WITH BIOLOGIC AGENTS
AND OTHER INFLAMMATORY SETTINGS
E. Tombetti, M.C. Di Chio, S. Sartorelli, E. Baldissera, M.G. Sabbadini, A. Manfredi
Milano
ARTRITE NELLE VASCULITI SISTEMICHE:
ANALISI DI UNA CASISTICA RETROSPETTIVA
A. Carbonella, G. Berardi, A. Zoli, E. Gremese, S.L. Bosello, L. Petricca,
R. Privitera, G. Ferraccioli
Roma
Comunicazioni orali
43
COMUNICAZIONI ORALI
CASI DIFFICILI
Discussants: R. Pellerito (Torino), C. Baldini (Pisa), M. Di Franco (Roma)
ARTERITE TEMPORALE GIOVANILE ASSOCIATA ALLA MALATTIA DI KIMURA
M. Montepaone, F. Conti, R. Priori, C. Alessandri, A. Police, B. Salvati, G. Valesini
Roma
DIFFICOLTÀ DIAGNOSTICHE IN UN CASO DI AMILOIDOSI SISTEMICA
SINTOMATICA
A. Tripoli, S. Barsotti, A. D'Ascanio, S. Bombardieri, R. Neri
Pisa
FEBBRE Q IN CORSO DI LES: UN DILEMMA DIAGNOSTICO
S. Canu, G. Erre, P. Pirina, F. Polo, G. Passiu
Sassari
APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA
NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE REUMATOLOGICO:
IMPLICAZIONI CLINICHE, ETICHE E MEDICO-LEGALI
Moderatore: N. Stefanenko (Roma)
S. Amato1, S. Ferracuti2, W. Grassi3, F. Iannone4, S. Polvani5, F. Scaglione6
Palermo, 2Roma, 3Jesi, AN, 4Bari, 5Firenze, 6Milano
1
APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA NELLA GESTIONE
DEL PAZIENTE REUMATOLOGICO:
IMPLICAZIONI CLINICHE, ETICHE E MEDICO-LEGALI
S. AMATO1, S. FERRACUTI2, W. GRASSI3, F. IANNONE4, S. POLVANI5, F. SCAGLIONE6
1
Palermo, 2Roma, 3Jesi, AN, 4Bari, 5Firenze, 6Milano
Attualmente si discute sull’appropriatezza terapeutica nell’uso dei farmaci biologici per il trattamento delle patologie reumatologiche.
In particolare, nella pratica clinica si riscontrano
casi di riduzione del dosaggio, di allungamento
degli intervalli di somministrazione e di interruzione del trattamento al momento del raggiungimento della remissione secondo il giudizio del
clinico; tali approcci possono non allinearsi con
quanto raccomandato dalle linee guida nazionali e
internazionali o da quanto approvato dalle agenzie
del farmaco.
Le ragioni a supporto di tali scelte sono di natura
molteplice, ma riportano prevalentemente alle limitazioni nell’accesso alle terapie biologiche.
Al di là del dibattito sulla gestione terapeutica,si
aggiungono le difficoltà nell’implementare una
“qualità della cura” del paziente reumatologico: i
tempi e le risorse dei centri di diagnosi e trattamento talvolta non sono sufficienti a garantire
counseling e supporto multidisciplinare alla per-
sona assistita per migliorarne la qualità di vita oltre
che la risposta clinica.
Questo potrebbe avere un impatto nel controllo della patologia reumatica, non garantendo una gestione ottimale della progressione di malattia.
In aggiunta alle implicazioni di carattere strettamente clinico, occorre considerare anche quelle di
natura medico-legale, sia per il clinico che per il
paziente: la divergenza da quanto approvato per
l’utilizzo di tali farmaci e la mancanza di conferme
nella letteratura internazionale devono costituire
punti di riflessione nella scelta della gestione del
trattamento dei pazienti in remissione. Infine, occorre considerare la asimmetria informativa e
percettiva del paziente durante il percorso decisionale della sua terapia. L’incontro si propone di
dare voce a un panel multidisciplinare al fine di
portare alla luce il punto di vista dei clinici e dei
pazienti sull’argomento, e valutare la opportunità
di identificare un approccio decisionale condiviso
per la gestione del paziente reumatologico.
LETTURA
Moderatore: L. Sinigaglia (Milano)
– Milestones in reumatologia:
il valore di infliximab nella gestione del paziente “reale”
P. Sarzi-Puttini (Milano)
MILESTONES IN REUMATOLOGIA:
IL VALORE DI INFLIXIMAB NELLA GESTIONE
DEL PAZIENTE “REALE”
P. SARZI-PUTTINI
UOC di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo UnIversitario L. Sacco, Milano
L’avvento di farmaci in grado di bloccare il TNFα
ha profondamente modificato la strategia terapeutica utilizzata per il trattamento dell’artrite reumatoide e di altre malattie reumatiche. Infatti, gli anticorpi anti-TNF sono stati sviluppati per il trattamento di numerose malattie infiammatorie croniche
e attualmente sono presenti sul mercato 4 anticorpi
monoclonali: infliximab, adalimumab, certolizumab e golimumab. Linee-guida nazionali e internazionali hanno cercato di definire per ciascuna delle tre principali aree specialistiche coinvolte (reumatologia, gastroenterologia e dermatologia) l’uso
più appropriato dei farmaci anti-TNF determinandone e definendone l’utilizzo nella pratica clinica.
Infliximab (IFX) è un anticorpo monoclonale chimerico utilizzato come farmaco per trattare le malattie autoimmuni. Infliximab è approvato per le
seguenti indicazioni terapeutiche: artrite reumatoide; artrite psoriasica; spondilite anchilosante; malattia di Crohn negli adulti; malattia di Crohn nei
bambini; colite ulcerosa; colite ulcerosa pediatrica;
psoriasi (1).
Infliximab è stato il primo farmaco ani-TNF ad essere utilizzato nella pratica clinica routinaria.
L’efficacia di Infliximab in associazione a metotressato nel trattamento dell’artrite reumatoide è
stata dimostrata in ampi studi randomizzati controllati, sia nei pazienti MTX failure con malattia
di lunga durata (2) sia nei pazienti MTX naive con
malattia in fase precoce (3).
È noto però, dai dati emersi nel corso degli studi
registrativi e nei registri nazionali, che una percentuale di pazienti può manifestare perdita di efficacia alla terapia anti-TNF in atto, obbligando in
questi casi il reumatologo a compiere una scelta terapeutica per proseguire il trattamento e perseguire l’obiettivo terapeutico: ottimizzazione della dose di farmaco utilizzata o switch ad altra terapia?
Le evidenze disponibili provenienti sia da studi
randomizzati (4, 5) che da studi di coorte (6, 7) hanno dimostrato un miglioramento dell’outcome clinico con Infliximab conseguente all’incremento
del dosaggio o alla riduzione della frequenza delle somministrazioni.
Le nuove raccomandazioni SIR sull’uso dei farmaci biologici nei pazienti con AR, in caso di insuccesso del primo antagonista del TNF, stabiliscono che se il biologico utilizzato è Infliximab
può risultare efficace una riduzione dell’intervallo
tra le somministrazioni (4 settimane anziché 8) oppure un aumento progressivo della dose di 1,5
mg/kg (da 3 a 7,5 mg/kg) (8).
È stata altresì dimostrata la possibilità di ridurre la
dose di Infliximab sia in pazienti con spondilitoartropatie (9, 10) che in paziente con artrite reumatoide che avevano ottenuto un adeguato controllo
dell’attività di malattia (11).
Negli ultimi anni l’approccio terapeutico nei confronti dell’ artrite reumatoide si è calizzato maggiormente sul tight control, ovvero un rigoroso e regolare monitoraggio clinico del paziente, e sulla
strategia denominata treat to target (T2T) che si
pone come obiettivo terapeutico il raggiungimento della remissione o di uno stato di minima attività di malattia.
Nello studio BeST, randomizzato controllato su
504 pazienti con early RA, applicando la strategia
del tight control finalizzata al raggiungimento di
valori di DAS 44<2,4, è stata messa a confronto
l’efficacia clinica e radiografica di quattro differenti
strategie terapeutiche. Lo studio ha dimostrato che
una adeguata strategia terapeutica nelle fasi iniziali di malattia è in grado di garantire il raggiungimento di una remissione “drug-free “in circa 1/4
dei pazienti trattati (12 ).
Lo studio BeST ha anche evidenziato che, dopo
fallimento iniziale con MTX, la successiva aggiunta di DMARDs convenzionali risulta poco efficace al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico
(13). Analogamente all’artrite reumatoide, anche
nella spondilite anchilosante l’efficacia di Infliximab è stata dimostrata sia nelle forme long-standing (14) che nelle fasi iniziali di malattia (15),
con elevato mantenimento della risposta nel long-
Milestones in reumatologia: il valore di infliximab nella gestione del paziente “reale”
term (16) ed elevata retention rate al trattamento
(17). In uno studio italiano di “real life”, la probabilità di indurre una remissione parziale in pazienti con spondilite anchilosante trattati con farmaci anti-TNF è risultata di circa il 60%, senza evidenza di
differenze significative tra i tre differenti agenti inibitori del TNFalpha (18).
Numerose anche le evidenze a supporto dell’efficacia clinica di Infliximab nelle manifestazioni extra-articolari associate alla spondilite anchilosante,
incluse le uveiti anteriori acute, le malattie infiammatorie intestinali e la psoriasi (19, 20).
Nella pratica clinica non va poi dimenticato che
spesso i farmaci inibitori del TNF alpha vengono
impiegati per il trattamento off-label di patologie
quali la sarcoidosi, le uveiti non infettive e la malattia di Behcet. In questo contesto Infliximab è il
farmaco con il maggior numero di evidenze disponibili (21). Per concludere, l’esperienza maturata
nei 15 anni di impiego clinico, il profilo di sicurezza emerso dai dati di sorveglianza post-marketing
su oltre un milione e mezzo pazienti trattati a livello mondiale, fanno si che Infliximab rappresenti ancora una valida opzione terapeutica per pazienti affetti da malattie reumatiche autoimmuni.
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LE STRATEGIE TERAPEUTICHE DELLE VASCULITI
ANCA ASSOCIATE
Moderatore: G. Ferraccioli (Roma)
– Diagnosi e classificazione delle vasculiti
C. Salvarani (Reggio Emilia)
– La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate:
dall'inizio della terapia al follow-up
D. Roccatello (Torino)
DIAGNOSI E CLASSIFICAZIONE DELLE VASCULITI
C. SALVARANI
Reggio Emilia
Non pervenuto
LA GESTIONE DEL PAZIENTE CON VASCULITI
ANCA-ASSOCIATE:
DALL’INIZIO DELLA TERAPIA AL FOLLOW-UP
D. ROCCATELLO, I. SALUSSOLIA, K. GIANCASPERO, E. MANNA, G. STRANI,
F. QUAGLINO, A. RUSSO, M. SALIERNO, V. MODENA, D. ROSSI
Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare, Ospedale G. Bosco e Università di Torino
Le micropoliangioiti sistemiche idiopatiche rappresentano un gruppo di malattie potenzialmente
fatali, con interessamento di vari organi e tessuti,
classificate in rapporto agli aspetti clinici, laboratoristici e morfologici. Il sottogruppo clinicamente più rilevante comprende le vasculiti microscopiche associate alla presenza di anticorpi
diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA),
in particolare la granulomatosi con poliangioite
(GPA) [già nota come granulomatosi di Wegener,
un eponimo che dovrebbe nel tempo essere abbandonato), la micropoliangite (MPA) sistemica
e la sua forma rene-limitata, la sindrome di Churg
e Strauss (CSS)]. L’incidenza annuale di micropoliangioiti in Europa è di 10-20 casi per milione di abitanti. L’incidenza aumenta con l’età, con
un picco fra i 65 e i 74 anni.
Negli anni 50 le vasculiti microscopiche ANCA-associate erano caratterizzate da una evoluzione infausta con mortalità ad un anno superiore all’80%.
Nella GPA, in particolare, veniva riportata una sopravvivenza media di 5 mesi dalla diagnosi. L’impiego degli steroidi ha modificato sostanzialmente
la storia naturale di questo gruppo di malattie e,
verso la fine degli anni 70, l’introduzione della ciclofosfamide è corrisposta ad un ulteriore miglioramento della sopravvivenza. Negli anni 80, la scoperta degli ANCA come marker sierologico ha ampliato le possibilità diagnostiche, rese più sensibile e precoci, favorendo un tempestivo intervento terapeutico.
La glomerulonefrite in corso di vasculite ANCAassociata è caratterizzata alla microscopia ottica da
lesioni necrotizzanti e presenza di crescents.
All’immunofluorescenza la positività per gli immunoreattanti è modesta o assente, configurando il
cosiddetto “pattern pauciimmune”.
È stato di recente validato un sistema classificativo fondato su quattro categorie: forma “focale”,
quando sono coinvolti meno del 50% dei glomeruli; forma “extracapillare” in cui oltre il 50% dei
corpuscoli di Malpighi presentano semilune cellulari; forma “mista” con una combinazione di glomeruli normali, con semilune e sclerotici; forma
“sclerotica” con più del 50% dei glomeruli in scleroialinosi.
La sopravvivenza ad un anno varia dal 93% in pazienti con forma focale al 50% per la categoria
Un parametro importante ai fini della valutazione
prognostica è rappresentato anche dall’età dei pazienti, la cui sopravvivenza peggiora se la malattia
è esordita dopo i 60 anni. L’età è anche correlata
all’entità della contrazione del filtrato alla diagnosi. La diagnosi è frequentemente intempestiva con
un ritardo medio dai primi sintomi di tre mesi, soprattutto in assenza di manifestazioni extrarenali.
La prognosi a distanza è strettamente correlata al
grado di compromissione d’organo al momento
della diagnosi. Una diagnosi precoce risulta pertanto di importanza prognostica fondamentale.
Obiettivi del trattamento sono il controllo dell’attività di malattia e la prevenzione delle recidive, minimizzando i rischi della immunosoppressione in
acuto e, tardivamente, le sequele cardiovascolari,
l’osteoporosi e le neoplasie.
TRATTAMENTI DI INDUZIONE
La terapia standard di induzione con ciclofosfamide (Endoxan) e steroidi induce la remissione nel
75-90% dei casi. Nel protocollo di somministrazione orale continua, la ciclofosfamide viene somministrata alla dose di 2 mg/kg/die (con un massimo di 200 mg/die) per 3-6 mesi. Il dosaggio viene
ridotto del 25% in soggetti di età superiore a 60 anni e del 50% con età superiore a 75 anni. Alla ciclofosfamide si associano generalmente 1-3 boli
da 10-15/mg/kg di metilprednisolone, seguiti da 1
mg/kg/die di prednisone con riduzione progressiva fino a 0,25 mg/kg/die dopo 8 settimane.
Nel protocollo di somministrazione e.v. la ciclofo-
54
D. Roccatello, et al.
sfamide viene ciclicamente somministrata al dosaggio di 15 mg/kg (massimo 1,2 g) ad intervalli
diversi secondo i protocolli. Una modalità relativamente intensiva prevede una somministrazione
ogni 2 settimane per i primi tre boli, seguiti dalla
infusione ogni tre settimane per i successivi 3-6
boli. Il dosaggio deve essere modificato in rapporto alla età e alla funzione renale.
Nei pazienti trattati con ciclofosfamide in boli dovrebbe essere somministrato Mesna che si lega alla acroleina, un metabolita tossico della ciclofosfamide, inibendone la tossicità. Si suggerisce altresì (soprattutto nella GPA) la profilassi contro
l’infezione da Pneumocystis jiroveci (Carinii) con
trimetoprim/sulfametossazolo (800/160 mg a giorni alterni o 400/80 mg/die).
Nei pazienti trattati con boli, in cui la dose cumulativa di farmaco risulta inferiore, il rischio di recidiva è aumentato, mentre è minore il rischio di infezioni.
Nonostante l’efficacia della terapia immunosoppressiva associata a steroidi, le vasculiti ANCA-associate presentano ancora un alto tasso di insufficienza renale cronica terminale e di mortalità, soprattutto in pazienti con severe lesioni glomerulari ed insufficienza renale alla diagnosi.
La plasmaferesi in aggiunta alla terapia di base nella fase acuta della malattia (6-10 sedute nelle prime due settimane dalla diagnosi con scambi di 4060 ml/kg/seduta) è generalmente ritenuta in grado
di migliorare la sopravvivenza renale e ridurre la
necessità di trattamento dialitico a 3 e 12 mesi in
soggetti con severa insufficienza renale (creatinina
plasmatica >5 mg/dl) al momento della diagnosi.
La plasmaferesi è particolarmente indicata nei pazienti con emorragia polmonare.
Una recente metanalisi comprendente 9 studi randomizzati, condotti fra il 1981 e il 2007, che includevano 387 pazienti con vasculite ANCA-associata sistemica o rene-limitata, 201 dei quali trattati con plasmaferesi, non ha tuttavia potuto concludere che la plasmaferesi in aggiunta alla terapia
tradizionale riduca l’incidenza di insufficienza renale terminale e la mortalità complessiva.
I pazienti randomizzati al trattamento con immunoassorbimento o con plasmaferesi in aggiunta alla terapia con ciclofosfamide e prednisone non hanno mostrato differenze di mortalità, richiesta di dialisi e ricupero di funzione renale.
L’impiego della linfocitaferesi risultato di efficacia
questionabile. Nella pratica clinica, l’impiego delle Immunoglobuline (IGV) come terapia rescue
delle micropoliangiti ANCA-associate è limitata
ai casi intolleranti alla terapia convenzionale o alle condizioni di rischio di sovrapposizione infettiva. In letteratura risulta un solo studio clinico randomizzato in cui 34 pazienti (24 con WG e 10 con
MPA) ricevevano IGV (0,4 g/kg/die) o placebo.
Tutti erano stati precedentemente trattati per due
mesi con prednisolone e ciclofosfamide o azatioprina e proseguivano con questi farmaci per almeno 3 mesi dopo le IGV. Una remissione completa
o parziale si osservava nell’ 82% dei pazienti trattati con IgV e nel 35% del gruppo placebo. Tuttavia l’effetto positivo (controllo dell’attività della
vasculite, frequenza di recidive, necessità di immunosoppressori) non si estendeva oltre i tre mesi. Le IGV potrebbero avere un ruolo come terapia
aggiuntiva nelle vasculiti ANCA-associate refrattarie al trattamento convenzionale o nei casi in cui
è controindicato l’impiego di immunosoppressori.
Il metotressato (20-25 mg/settimana, orale o parenterale) è stato impiegato nella terapia di induzione della remissione in alternativa alla ciclofosfamide, soprattutto in pazienti con malattia sistemica meno severa e funzione renale normale. Il
farmaco dovrebbe essere iniziato alla dose di 15
mg/settimana ed aumentato, se tollerato, a 20-25
mg/settimana in 1-2 mesi.
Rispetto alla ciclofosfamide si associa a una minore
incidenza di effetti collaterali, ma è meno protettivo nei confronti della recidiva. Il metotressato è
inoltre relativamente controindicato in soggetti con
insufficienza renale, per l’aumentato rischio di tossicità midollare. In questi ultimi anni è stato enfatizzato il ruolo dei linfociti B nella patogenesi delle vasculiti sia per la loro funzione regolatoria della risposta immune che per la produzione di autoanticorpi ANCA il cui ruolo patogenetico è diffusamente condiviso. Gli ANCA correlano con
l’attività della malattia e con la percentuale di linfociti B periferici attivati. In corso di GPA si riscontrano linfociti CD-20 positivi e cellule B memoria
autoreattive con affinità per l’antigene ANCA.
Linfociti CD-20 positivi e cellule B memoria autoreattive con affinità per l’antigene ANCA sono
evidenziabili nel contesto di formazioni simil-follicolari. La ciclofosfamide, gold standard del trattamento delle micropoliangioiti sistemiche, sopprime attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule B autoreattive.
Recentemente studi in aperto hanno suggerito che
il Rituximab (RTX), un anticorpo monoclonale anti-CD20, possa indurre la remissione nelle vasculiti ANCA-associate. Ulteriori evidenze dell’efficacia del RTX si sono avute tra il 2006 e il 2009.
La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate
Queste esperienze hanno mostrato che la terapia
con RTX induce una remissione prolungata
nell’80-90% dei pazienti affetti da vasculiti ANCA-correlate refrattarie.
Di 108 pazienti ANCA/PR 3 positivi di una casistica non pubblicata della Mayo Clinic di Rochester (USA), che, non inclusi in trial randomizzati,
sono stati seguiti per 10 anni dopo aver ricevuto almeno un ciclo di terapia con RTX entrando in remissione (BVAS/WG=0), 53 (circa il 45,6%) rice2
vettero una mediana di 4 cicli di RTX (375 mg/m )
per quattro settimane con un totale di 200 cicli.
Tutte le recidive sono avvenute dopo ricostituzione delle cellule B e sono state accompagnate o precedute da un incremento del titolo degli ANCA eccetto in un caso. Settantadue cicli di terapia (34%)
sono stati effettuati prima della comparsa clinica
dei sintomi, cogliendo il momento della ricostituzione dei linfociti B circolanti o il contestuale aumento dei linfociti B circolanti e dei livelli degli
ANCA. Durante i periodi di deplezione linfocitaria sono state osservate 8 complicanze infettive (5
infezioni del tratto respiratorio superiore, 2 polmoniti, uno dei quali ha richiesto l'ospedalizzazione, e una infezione cutanea). Sulla base di questi
dati, il RTX sembra efficace e sicuro nell'indurre e
mantenere la remissione di pazienti con micropoliangioite sistemica recidivante. Una prolungata deplezione delle cellule B non sembra associata ad un
elevato rischio di infezione.
Due recenti lavori pubblicati sul New England
Journal of Medicine nel Luglio 2010 hanno valutato l’efficacia del RTX nell’indurre remissione in
pazienti con gravi forme di micropoliangioite ANCA-associata.
Il lavoro dell’European Vasculitis Study Group –
RITUXVAS ha visto la partecipazione di 8 centri
europei in uno studio open-label che ha randomizzato 44 pazienti assegnati ai due gruppi di trattamento (RTX vs ciclofosfamide) con rapporto 3:1.
Tutti i pazienti presentavano una grave forma di micropoliangioite ANCA-associata all’esordio e non
erano mai stati trattati con altre terapie. Dei 33 pazienti del gruppo RTX, 6 sono deceduti prima dei
12 mesi, mentre degli 11 del gruppo CYC, uno è
deceduto prima dei 12 mesi e un altro al 20° mese. Perciò tutti i 33 pazienti del gruppo RTX e gli
11 controlli sono stati inclusi nell’analisi, anche se
solo 27 pazienti del primo gruppo e 10 del secondo hanno proseguito il trial fino al dodicesimo mese. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia renale anche solo in presenza di microematuria (>30
emazie/campo microscopico) e/o cilindruria. Non
55
vi erano significative differenze per età, sesso, diagnosi, pattern degli ANCA, filtrato glomerulare
(GFR) e numero di organi coinvolti tra i due gruppi anche se nel gruppo RTX vi era un maggior numero di pazienti affetti da GPA, con pattern C-ANCA all’immunofluorescenza. Non vi era differenza tra i due gruppi per il B-VAS score, PCR, VES
e numero di trattamenti plasmaferetici. Tutti i pazienti dei due gruppi furono trattati con steroidi
per os, cui erano associati infusioni settimanali di
2
RTX 375 mg/m x 4 settimane +2 Boli quindicinali di CYC e.v. nel gruppo RTX, e Boli di CYC per
3-6 mesi seguiti per altri 6 mesi da Azatioprina per
os. L’end-point primario era la “remissione sostenuta” valutata con il B-VAS score.
I risultati sono equivalenti con una risposta alla terapia in circa l’80% dei pazienti nella fase acuta e
una remissione protratta nel 90%. Effetti collaterali,
rilevati in circa il 40% dei casi, e mortalità (18%)
erano comparabili. Entro dodici mesi si è avuto un
parziale recupero della funzione renale pari a circa 15 e 19 ml/min rispettivamente nel gruppo RTX
e ciclofosfamide. Tale risposta ha consentito una
più rapida riduzione degli steroidi nel gruppo RTX,
fino a circa 0,3 mg/kg/die, entro la tredicesima settimana con B-VAS score <5 dopo la sesta settimana nei due gruppi.
Da sottolineare che nel gruppo RTX era incluso un
maggior numero di pazienti con necessità di dialisi all’esordio (8 pazienti, 24%) rispetto al gruppo
di controllo (1 solo paziente, 9%). Di questi 8 pazienti, 6 hanno avuto una remissione protratta e 5
hanno recuperato una funzione renale indipendente. Non c’era nessuna differenza tra i due gruppi
nella percentuale di remissione totale: il B-VAS
score era pari a 0 a due mesi nel 91% dei pazienti.
Non c’erano differenze statisticamente significative per la percentuale di relapse pari a 15% e 10%
rispettivamente nel gruppo RTX e nel gruppo di
controllo. In conclusione, lo studio RITUXVAS ha
dimostrato a dodici mesi, la non inferiorità del RTX
rispetto alla ciclofosfamide con un’alta percentuale di remissioni protratte.
Il secondo lavoro è un trial controllato, prospettico, randomizzato, multicentrico, con rapporto 1:1
e bilanciato per il tipo di ANCA. Centonovantasette
pazienti sono stati arruolati in tre anni e mezzo (99
nel gruppo RTX e 98 nel gruppo CYC) e la maggior parte di essi (84 nel gruppo RTX e 81 nel gruppo CYC) ha completato sei mesi di trattamento. I
rimanenti hanno avuto uno o più eventi avversi ed
si è reso necessario escluderli dallo studio, anche
se in tutti i 197 casi i dati erano utilizzabili per
56
l’analisi primaria. Cinque pazienti hanno sospeso
volontariamente la terapia (1 nel gruppo RTX e 4
nel gruppo CYC) per non avere raggiunto l’end
point primario durante il periodo di cura. I due
gruppi sono stati ottimamente bilanciati avendo lo
stesso numero di pazienti affetti da GPA (# 74), e
da poliangiite microscopica a fenotipo non granulomatoso (#24). Un paziente del gruppo RTX e due
pazienti del gruppo CYC sono deceduti. Novantanove pazienti nel gruppo RTX e 98 nel gruppo
CYC sono stati inclusi nelle analisi complessive.
Il gruppo di pazienti trattato con RTX è stato sottoposto a terapia con 375 mg/m2/settimana per 4
settimane. Il gruppo di confronto è stato trattato con
CYC per os alla dose di 2 mg/kg/die, aggiustata per
il grado di insufficienza renale, seguita da Azatioprina 2 mg/kg/die dopo 3-6 mesi. I pazienti di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a terapia con
tre boli di Metilprednisolone da 1g seguiti da prednisone 1 mg/kg/die ridotto e poi sospeso in cinque
mesi. Inoltre, è stato somministrato placebo a gruppi invertiti per sottoporre entrambi i gruppi a terapia orale ed endovena contemporaneamente in modo da non consentire l'identificazione del gruppo di
assegnazione. Oltre che per la malattia di base, le
caratteristiche cliniche dei due gruppi erano sovrapponibili per età (50 anni), sesso, etnia, per nuova diagnosi prima dell’arruolamento (circa 48%) e
per il tempo di storia clinica (tra i 5.5 e 6.5 anni)
precedente l’arruolamento con circa 75-80% di casi non di nuova diagnosi già sottoposti a pregressa
terapia con CYC. Gli score di attività di malattia,
valutati con il B-VAS/WG, il phisician’s global assessment, il vasculitis damage index ed un un test
di valutazione di benessere soggettivo, l'SF36, nonché il coinvolgimento d’organo sono risultati sovrapponibili nei due gruppi. La funzione renale era
peggiore nei pazienti assegnanti al gruppo RTX
(clearance della creatinina di 54 ml/min vs 69
ml/min del gruppo CYC; p=0.04) mentre non vi
erano differenze per il coinvolgimento neurologico, per il tipo e positività degli ANCA e per la dose media di steroidi somministrata nei 14 giorni
prima del consenso del paziente. I due gruppi, infine, avevano lo stesso numero di pazienti affetti da
quadri gravi di malattia renale o da emorragie polmonari. La tabella III mostra i risultati dello studio
RAVE. Il 64% dei pazienti del gruppo RTX e il
53% dei pazienti del gruppo CYC hanno raggiunto l’end-point primario, cioè la remissione della
malattia con B-VAS/WG score pari a zero alla fine dei sei mesi di trattamento, con sospensione
completa del cortisone. È stata così dimostrata la
non inferiorità del RTX rispetto alla CYC nell’indurre remissione della fase acuta nelle vasculiti
ANCA-correlate (p=0,001). Per la terapia delle recidive, il RTX ha indotto una remissione nel 67%
dei pazienti trattati contro il 42% delle CYC
(p=0.01) dimostrandosi superiore per efficacia.
Il numero totale di effetti collaterali, sia minori che
maggiori, ad includere decessi, tumori, leucopenia, infezioni, cistite farmaco indotta, trombosi venosa profonda, stroke, e perfino le reazioni da infusione del farmaco è risultato identico.
Il monitoraggio della conta dei CD19 periferici ha
consentito di evidenziare una loro più rapida caduta
entro i primi 15 giorni con valori persistentemente più bassi nei 180 giorni di osservazione, dopo la
randomizzazione, nel gruppo dei pazienti trattati
con RTX.
Va segnalato che dallo studio sono stati esclusi i pazienti ANCA negativi, le forme limitate di WG e i
pazienti più gravi cioè quelli con creatininemia
maggiore di 4 mg/dl all’esordio o quelli con necessità di assistenza respiratoria.
Un confronto tra i due studi ci consente di affermare che il trial RAVE è il più numeroso e meglio
bilanciato, ma che lo studio RITUXVAS include
malati molto più gravi per compromissione renale
e polmonare. Entrambi dimostrano la non inferiorità del RTX rispetto alla CYC. Inoltre nello studio
RAVE il RTX risulta superiore nell’indurre remissione delle recidive (67% vs 42%). A proposito
dello studio RAVE, va ancora sottolineato che:
1. in questo trial c’è una maggiore percentuale di
pazienti che raggiunge l’end-point primario nel
gruppo RTX rispetto al gruppo CYC ma tale superiorità non è statisticamente significativa;
2. il 71% dei pazienti nel gruppo RTX vs il 62%
dei pazienti nel gruppo CYC raggiungono
l’end-point secondario di mantenere la remissione con un dosaggio inferiore o uguale a 10
mg/die di prednisone indicando però che la sospensione degli steroidi dopo sei mesi può portare ad una quota di remissione inferiore e non
può essere raggiunta in tutti i pazienti;
3. l’uso del RTX potrebbe evitare nel lungo termine la tossicità cumulativa della CYC, soprattutto nei pazienti tendenzialmente meno responsivi e/o resistenti e in quelli con frequenti
recidive;
4. nello studio RAVE la dose cumulativa di steroidi somministrata ad entrambi i gruppi non è
superiore ad altri trial clinici e che tale dose è
simile nei due gruppi ma è tendenzialmente inferiore nel gruppo RTX;
5. nello studio RAVE gli effetti collaterali sono
simili nei due gruppi ma se si analizzano gli effetti collaterali definiti come quelli derivanti dal
protocollo la loro incidenza è significativamente inferiore nel gruppo RTX rispetto al gruppo
CYC (22 vs 32 pazienti; p=0.01);
6. nei pazienti del gruppo CYC c’è una maggiore
incidenza di leucopenia;
7. dei sette pazienti che hanno sviluppato un tumore più della metà di essi aveva già ricevuto
precedentemente multipla terapia IS;
8. dopo il ciclo di RTX, mantenere la remissione
senza dover assumere altra terapia immunosoppressiva non significa che i pazienti non rimangano immunodepressi almeno finchè persiste la deplezione B linfocitaria.
Nell’editoriale di accompagnamento dei due studi
controllati, Falk e Jennette pongono la questione
pratica se la CYC debba essere associata al RTX
per garantire una remissione duratura e se, in rapporto con l'osservazione precedente, nel mediolungo periodo (superiore ai sei mesi dello studio
RAVE) il RTX da solo sia in grado di controllare
la malattia. Falk e Jennette sottolineano anche, in
relazione allo studio RITUXVAS, che, seppur se in
percentuale statisticamente non dissimile al gruppo di controllo (18%), 6 decessi su 33 pazienti nel
gruppo RTX rappresenti un dato di mortalità non
trascurabile. Infine, secondo gli stessi autori, gli
effetti collaterali totali riscontrati in egual misura
nei due gruppi dello studio RAVE potrebbero riflettere la maggiore tossicità della CYC orale, lasciando supporre che un gruppo di controllo trattato con CYC ev avrebbe potuto presentare minori effetti avversi. Falk e Jennette concludono che:
1. il RTX potrebbe essere considerato come
un’opzione di terapia di prima linea per l’induzione della remissione delle vasculiti sistemiche
ANCA-associate;
2. lo studio RAVE indica con chiarezza la superiorità del RTX nell’indurre remissione delle
recidive delle AAV rispetto alla CYC;
3. un importante quesito ancora non risolto dai
due trial è se la terapia anti cellule B consentirà nel lungo termine di mantenere in remissione prolungata la vasculite nonostante la sospensione o la marcata riduzione della restante
terapia.
In conclusione, sulla base della vasta esperienza di
studi non controllati e sulla base dei trial RAVE e
RITUXVAS, il RTX è efficace quanto la CYC per
la terapia iniziale del WG e dell’MPA, ma superiore alla CYC nel trattamento delle recidive con
57
analoghi effetti collaterali nel breve termine ma
con il vantaggio di consentire la sospensione degli
steroidi dopo cinque mesi di terapia e, se i CD-20
rimangono soppressi, di evitare il ricorso ad ulteriori terapie nel follow-up a medio termine. Tale regime sembra quindi rappresentare una valida alternativa alla CYC nel trattamento delle vasculiti
ANCA-associate. Stante tuttavia la breve durata
del follow-up degli studi controllati, alcuni opinion
leader continuano a preferire l’uso della CYC come terapia di prima linea e riservano l’impiego del
RTX alle recidive o ai pazienti che non possono o
rifiutano la somministrazione della CYC.
TERAPIA DI MANTENIMENTO
Poiché nel 50% circa dei pazienti con micropoliangioite sistemica ANCA-associata si verifica una
recidiva di malattia entro 5 anni dalla diagnosi e la
tossicità dei farmaci è elevata, risulta prioritario
l'uso di terapie efficaci e contemporaneamente sicure. Nei protocolli più frequentemente utilizzati,
dopo l'induzione della remissione, generalmente
ottenuta in tre mesi, la ciclofosfamide viene sostituita da azatioprina o metotressato. La terapia viene continuata per almeno18 mesi. Recenti linee
guida della Società Britannica di Reumatologia
suggeriscono di proseguire la terapia per almeno 24
mesi, poichè una sospensione precoce si associa ad
un aumentato rischio di recidiva, sopratutto nella
granuomatosi con poliangioite. Nei pazienti in cui
persiste la positività per ANCA dopo la terapia di
induzione, il rischio di recidiva è quattro volte superiore rispetto ai pazienti che diventano ANCA
negativi. In generale, pazienti trattati con una terapia di induzione più potente tendono ad avere una
minore incidenza di recidive alla riduzione o sospensione della terapia. La ciclofosfamide per os è
stata utilizzata anche nella terapia di mantenimento, ma la tossicità elevata ne sconsiglia l’uso a lungo termine.
L’azatioprina (2 mg/kg/die) risulta più sicura e altrettanto efficace della ciclofosfamide nel prevenire le recidive a 18 mesi. Nel confronto fra azatioprina e metotressato (0,3 mg/kg/settimana, con aumento progressivo fino a 25 mg/settimana) non sono risultate differenze significative sia per gli endpoint primari (reazione avverse causa di decesso
e/o di sospensione dello studio) che per quelli secondari (eventuali effetti collaterali, recidive, sopravvivenza, qualità della vita). Occorre peraltro ricordare che il metotressato è poco maneggevole
58
nei pazienti con funzione renale ridotta (creatinina
plasmatica >1,5 mg/dl).
La leflunomide (ARAVA) è un inibitore selettivo
della biosintesi pirimidinica “de novo” comunemente utilizzato in pazienti con artrite reumatoide
o artrite psoriasica. Nella granulomatosi co poliangioite è stata impiegata in alternativa al metotressato, dimostrando una maggior efficacia in termini di mantenimento della remissione, ma con
più frequenti effetti collaterali (diarrea, alopecia,
aumento degli enzimi epatici, ipertensione arteriosa).
In un recente lavoro del Gruppo di Studio Europeo
sulle Vasculiti (EUVAS), comprendente 42 centri
in 11 Paesi per un totale di 156 pazienti, è stato effettuato un confronto di safety e di efficacia nel
mantenimento della remissione fra micofenolato
mofetile ed azatioprina. L'azatioprina è somministrata alla dose di 2 mg/kg/die (fino a un massimo
di 200 mg), ridotti a 1,5 mg/kg dopo un anno, 1
mg/kg dopo 18 mesi con sospensione a 42 mesi. La
dose iniziale di micofenolato era 2 g/die, ridotto a
1,5 g/die dopo 12 mesi, 1 g/die dopo 18 mesi, di
nuovo con sospensione a 42 mesi.
L’attività della malattia veniva valutata sulla base
del Birmingham Vasculitis Activity Score. I risultati a distanza dimostravano che le recidive erano
più frequenti nel gruppo trattato con micofenolato
(42% contro 37% nel gruppo trattato con azatioprina); il dosaggio di prednisolone era equivalente
nei due gruppi e non si osservavano differenze significative negli end-point secondari. Gli Autori
concludono che anche se il suo impiego può essere preso in considerazione in casi refrattari, il micofenolato mofetile non dovrebbe rappresentare
una prima scelta nella terapia di mantenimento.
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Può il RTX essere considerato un'opzione di prima
linea per l’induzione della remissione delle micropoliangioiti ANCA-associate? E in questo caso, va
impiegato con i soli glucocorticoidi o potenziato
dall'associazione con la ciclofosfamide ev?
È ancora dibattuto se il meccanismo del RTX nelle micropoliangioiti sistemiche consista esclusivamente nella rimozione della sorgente cellulare del
putativo autoanticorpo patogeno.
Ciò dovrebbe presupporre che gli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili siano prodotti da plasmacellule ad emivita breve. In effetti sembra probabile che il RTX blocchi meccanismi autoimmuni B
dipendenti anche non correlati alla produzione di
anticorpi, come la produzione di citochine, la presentazione dell’antigene e le interazioni coi linfociti T ed altre cellule presentanti l’antigene. Di più,
nelle vasculiti sistemiche è stata osservata
un’espansione del compartimento B cellulare che
moltiplica il numero delle cellule presentanti l’antigene aumentando la produzione e la varietà delle citochine prodotte. La comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle micropolinagioiti ANCA associate è critico per l’identificazione di biomarcatori affidabili di remissione di recidiva che indirizzino il clinico a decidere quando
iniziare, sospendere o ridurre il trattamento immunosoppressivo. Certamente la ciclofosfamide è di
per sé un potente induttore di deplezione linfocitaria e la sua somministrazione in fase di induzione
potrebbe potenziare gli effetti del Rituximab accorciando i tempi di risposta ed estendendo il periodo di deplezione B cellulare. Si potrebbe forse
estrapolare dai dati degli studi aperti e soprattutto
dai trial randomizzati controllati che la combinazione di Rituximab e ciclofosfamide possa essere
riservata alle condizioni di particolare rischio, meglio rappresentate dalla coorte di pazienti reclutati nel RITUXVAS. L'elevata mortalità precoce osservata nel RITUXIVAS (che non risparmia il
gruppo di controllo non trattato con RTX) è che è
stata considerata nell'Editoriale di accompagnamento come motivo di particolare preoccupazione,
è probabilmente l'espressione di una selezione molto negativa di pazienti a rischio elevato. Nello studio RAVE che recluta pazienti meno compromessi la mortalità è ricondotta ai valori attesi.
Lo studio RAVE ha tuttavia rilevato un numero di
eventi neoplastici inaspettatamente elevato, a sottolineare l'opportunità di contenere l’esposizione
ad agenti immunosoppressivi nelle forme recidivanti/remittenti.
L'entità dell'immunosoppressione è anche connesso con la più temibile delle complicanze cui è stato correlato l'uso del Rituximab. Un apparente incremento di casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva è spesso enfatizzato nelle rassegne
sul ruolo del Rituximab in immunopatologia. Si
tratta quasi esclusivamente di pazienti sottoposti a
combinazioni immunosoppressive polifarmacologiche, ciò che certamente moltiplica il rischio infettivologico.
Nello studio RAVE il numero di effetti collaterali
col Rituximab è risultato equivalente a quello della ciclofosfamide orale, lasciando supporre che un
gruppo di controllo trattato con CYC ev avrebbe
manifestato minori effetti avversi. Va tuttavia sottolineato che con un gruppo di controllo trattato
con CYC ev (uno schema meno protettivo della
somministrazione orale nei confronti delle recidive) la superiorità del Rituximab nelle forme recidivanti-remittenti sarebbe probabilmente risultata
ancora più evidente.
Un altro aspetto forse insufficientemente enfatizzato è se il RTX possa alterare il processo immunopatogenetico ovviando alla necessità di far seguire alla terapia di induzione il trattamento di
mantenimento. I risultati dello studio RAVE in cui
il follow-up è limitato a 6 mesi non sono conclusivi. Può tuttavia essere di qualche interesse una recente segnalazione su 11 pazienti affetti da micropoliangioiti sistemiche ANCA-associate intolleranti o refrattari alle terapie immunosoppressive
convenzionali, che, trattati con RTX e prednisone
a scalare hanno mostrato un abbattimento del Birmingham Vasculitis Activity Score a un anno, ricevendo dal sesto mese soltanto più piccolissime dosi di steroide (mediamente 5.5 mg/die). Non si sono osservate recidive in 9 di 11 casi in un followup 30-54 mesi. Una recidiva si è avuta in due casi,
a 15 e a 18 mesi. Ritrattata con RTX, è nuovamente
rientrata.
L'assenza di ulteriore terapia immunosoppressiva
di mantenimento nei pazienti trattati con Rituximab
rappresenta una vera rivoluzione, anche concettuale, del trattamento delle micropoliangioiti sistemiche ANCA-associate, vanificando le diatribe
sulla superiorità, in fase di mantenimento, di un
immunosoppressore sull'altro per quanto attiene
costi, effetti collaterali, entità di pressione assistenziale intesa a cogliere tempestivamente anomalie biologiche (dalla leucopenia all'infertilità).
Non irrilevante in questo contesto è l'impatto sulla vita di relazione del paziente potenzialmente ricuperabile in quasi tutti i suoi aspetti, a cominciare dalla percezione di malattia.
Viene spesso posto il quesito del dosaggio ottimale del RTX. La maggior parte degli studi sulle micropoliangioiti ANCA-associate sono stati condotti
col cosiddetto “protocollo linfoma”(375
mg/m2/settimana per 4 settimane). Non ci sono
evidenze che questa modalità sia più efficace della somministrazione di 1 g ogni due settimane per
2 settimane, lo schema impiegato nell'artrite reumatoide. Peraltro in nessun disordine immuno-mediato nel quale sia stato impiegato il RTX, artrite
reumatoide inclusa, è stata dimostrata la superiorità di un protocollo di somministrazione rispetto
all'altro. Ci possono essere i vantaggi logistici di un
59
minore consumo di risorse assistenziali impiegando lo “schema artrite reumatoide”, ma la tolleranza all'infusione è maggiormente garantita dal protocollo linfoma. Nel tentativo di raggiungere anche
i linfociti tissutali abbiamo sviluppato un protocollo più intensivo a dosi refratte, denominato 4+2
(schema linfoma seguito da due ulteriori infusioni
dopo uno e due mesi), che è stato impiegato in uno
studio molto recente sulla base di osservazioni
aneddotiche in altre condizioni patologiche di una
più prolungata deplezione B linfocitaria.
È giusto, ovviamente, considerare il valore economico del farmaco in una generale valutazione costo/efficacia. Nondimeno l'impatto economico di
un paziente con micropoliangioite soprattutto a fenotipo granulomatoso ed ANCA di pattern C è solo in minima misura determinato dal costo assoluto del farmaco. Come mostrano le valutazioni farmaco-economiche sulla gestione dei pazienti con
vasculite sistemica idiopatica, la componente più
rilevante della spesa è quella di ospedalizzazione
che non è solo legata alle infezioni, ma anche alla
disabilità indotta dal trattamento, che nel caso degli steroidi e della ciclofosfamide, è particolarmente severa. Con l'introduzione degli immunosoppressori, in particolare la ciclofosfamide, si è
inaugurata e in parte superata l'era steroid-sparing.
Nel trattamento delle micropoliangioiti sistemiche,
come di altre selezionate patologie immuno-mediate che richiedono trattamenti immunosoppressivi protratti, siamo oggi alla ricerca di farmaci cyclophosphamide-sparing, una sfida difficile perchè
ci si misura con un farmaco di straordinaria efficacia. Si stanno accumulando evidenze che il Rituximab possa candidarsi se non a sostituire del
tutto la ciclofosfamide quantomeno a contenerne
drasticamente il dosaggio.
Vanno tuttavia sottolineati alcuni pratici aspetti gestionali. È indispensabile la monitorizzazione citofluorimetrica del profilo dei linfociti CD20 ma
anche dei linfociti CD19, i primi a ricomparire dopo la deplezione indotta dal Rituximab.
È opportuno, benché raramente critico, dotarsi di
un sistema di determinazione degli anticorpi antichimera. Occorre prevedere la supplementazione di
immunoglobuline nei casi, peraltro infrequenti, di
ipogammaglobulinemia (soprattutto se IgG<300
mg/dl). Vanno evitate le combinazioni farmacologiche immunosoppressive protratte. Molti degli effetti collaterali del Rituximab sono stati descritti in
pazienti con NHL dove il farmaco biologico è solo uno dei componenti del protocollo terapeutico.
Particolare cautela andrebbe riservata alle sovrap-
60
posizioni di farmaci inibenti la funzione T cellulare, che in condizioni di deplezione B diventa una
irrinunciabile difesa nei confronti delle infezioni.
Con queste avvertenze, mitigando il comprensibile entusiasmo per una terapia innovativa con la giusta cautela che deriva dalla consapevolezza di poter ottenere anche con un trattamento convenzionale eccellenti risultati nella maggior parte dei casi, il Rituximab può entrare a buon diritto nell'armamentario terapeutico delle micropoliangioiti sistemiche ANCA-associate, soprattutto quelle a fenotipo granulomatoso e pattern citoplasmatico, che
hanno una più definita propensione all'andamento
clinico recidivante-remittente.
BIBLIOGRAFIA
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with rituximab. J Intern Med. 2005; 257(6): 540-8.
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Schroeder DR, Specks U: Rituximab for refractory
Wegener’s granulomatosis: report of a prospective,
open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med.
2006; 173(2): 180-7.
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patients with vasculitis. Am J Nephrol. 2011; 34(2):
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7. Specks U, S.J., for the RAVE-ITN Research Group.
Long-term efficacy and safety results of the RAVE
trial. Clin Exp Immunol. 2011. 164: 65.
BELIMUMAB:
NUOVE FRONTIERE TERAPEUTICHE NEL LES
Moderatore: S. Bombardieri (Pisa)
– Gli studi BLISS 52/76 e belimumab
M. Govoni (Ferrara)
– Qual è il paziente idoneo al trattamento con belimumab?
A. Doria (Padova)
GLI STUDI BLISS 52/76 E BELIMUMAB
M. GOVONI
Ferrara
Non pervenuto
QUAL È IL PAZIENTE IDONEO AL TRATTAMENTO
CON BELIMUMAB? INDICAZIONI BELIMUMAB
A. DORIA, S. BETTIO, L. PALMA, L. IACCARINO
Divisione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova
Negli ultimi decenni si è assistito a un notevole miglioramento della prognosi del lupus eritematoso
sistemico (LES), dovuto soprattutto a una maggiore tempestività nella diagnosi e al precoce inizio
della terapia. Solo la metà dei casi, però, raggiunge la remissione completa, mentre nell’altra metà
si ha persistenza di attività della malattia (1). Le attuali opzioni terapeutiche non sono, quindi, completamente soddisfacenti ed è necessario identificare nuovi farmaci che siano più efficaci e meno
tossici di quelli in uso. Purtroppo, negli ultimi 50
anni, la ricerca non è stata in grado di fornire valide alternative, fatta eccezione per il belimumab
®
(Benlysta ) che è stato approvato per il trattamento dei pazienti con LES attivo il 9 Marzo del 2011
dalla FDA e il 13 Luglio del 2011 dall’EMA.
Il belimumab è un anticorpo monoclonale umano
che lega il BLyS/BAFF (B Lymphocyte simulator/B-cell Activating Factor), citochina con un ruolo chiave nell’attivazione e sopravvivenza dei linfociti B. Il BLyS esercita la sua azione legandosi ai
recettori BR3, TACI e BCMA espressi sulla superficie delle cellule B; l’affinità di legame del
BLyS è elevata per BR3 e TACI e bassa per il BCMA. Il BR3 viene espresso sui linfociti B a partire dalle cellule transizionali, cioè dopo che i linfociti B hanno superato i meccanismi di controllo
della tolleranza centrale ed entrano nel torrente circolatorio. Normalmente, i linfociti autoreattivi con
elevata affinità per l’autoantigene vengono distrutti subito dopo averlo legato, e non hanno il tempo
sufficiente per esprimere sulla loro superficie abbastanza BR3 da poter essere recuperati da elevati livelli di BLyS. Al contrario, i linfociti B autoreattivi con bassa affinità per l’autoantigene hanno
più tempo per poter esprimere BR3 ed essere quindi recuperati in presenza di alti livelli di BLyS.
Questo meccanismo potrebbe essere alla base della sopravvivenza di cloni linfocitari autoreattivi
presenti nei pazienti con LES e altre malattie autoimmuni (2). I primi studi sul belimumab sono
stati condotti su topi knock-out per BLyS, dove si
è visto che l’assenza di BLyS porta ad un deficit di
sviluppo dei linfociti B con riduzione della produzione anticorpale e compromissione della risposta
immunitaria (3); al contrario, topi transgenici per
questa citochina producono elevati livelli di anticorpi e hanno un fenotipo lupus-like (4).
La somministrazione di antagonisti del BLyS a topi NZB/NZW F1 (modello murino di lupus che
sviluppa spontaneamente una glomerulonefrite entro 5-7 mesi di vita) a partire dalla 18a-20a settimana ritardava la comparsa di proteinuria e aumenta di 5-6 mesi il tasso di sopravvivenza degli
animali (5). Nei pazienti affetti da LES i livelli di
BLyS sono superiori a quelli dei soggetti normali
(6), e l’aumentata espressione di questa citochina
potrebbe essere responsabile della perdita della tolleranza verso molecole self con sviluppo di anticorpi antinucleo e anti-dsDNA. Ad un incremento
dei livelli sierici di BLyS corrisponde, infatti, l’aumento del titolo di anti-dsDNA e dell’attività di
malattia (7).
Gli studi randomizzati controllati di fase I e IIa (8,
9) hanno dimostrato l’attività biologica e la tollerabilità del farmaco nei pazienti affetti da LES, particolarmente in quelli sierologicamente attivi. Sulla base di questi risultati sono stati elaborati 2 studi randomizzati controllati di fase IIIa, il BLISS52 e il BLISS-76 (10, 11) che differivano solo nella durata del trattamento (rispettivamente 52 e 76
settimane) e avevano in comune l’obiettivo di valutare la risposta ad un indice composito, denomia
nato “SLE Responder Index (SRI)”, alla 52 settimana. I pazienti arruolati erano positivi per ANA
e anti-dsDNA e avevano un’attività clinica moderata (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus
National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-SELENA-SLEDAI
>6). I pazienti con impegno renale e cerebrale in
fase acuta sono stati esclusi.
Lo schema terapeutico prevedeva la divisione dei
pazienti in tre bracci a cui venivano somministrati
rispettivamente placebo, belimumab 1 mg/kg e 10
64
A. Doria, et al.
Tabella I - Dati preliminari su 10 pazienti con LES refrattari alla terapia standard trattati con Belimumab.
Paziente
Numero
di infusioni
Manifestazione LES
C.G.
B.C.
P.S.
S.E.
G.R.
P.S.
D.S.
G.F.
M.D.
P.S.
5
5
4
6
5
4
5
5
4
4
Lupus cutaneo subacuto
Artrite
Artrite
Artrite
Nefrite
Nefrite
Nefrite
Nefrite
mg/kg al tempo 0, 2 settimane, 4 settimane e, in seguito, ogni mese. Tutti i pazienti avevano continuato ad assumere la terapia con cortisone e immunosoppressori come al momento dell’arruolamento. In entrambi gli studi l’end-point primario è
stato raggiunto, dimostrando una maggiore efficacia del belimumab rispetto al placebo; questo risultato è stato confermato anche dall’analisi effettuata su tutta la popolazione arruolata nei due studi (pool analysis) (12). La frequenza di effetti collaterali è risultata simile nei pazienti trattati con
belimumab e quelli trattati con placebo più la terapia di base. I pazienti trattati con belimumab avevano una minor probabilità di riacutizzazione della malattia e riuscivano a ridurre la dose di cortisone più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (12).
Il belimumab è indicato nei pazienti che sviluppano frequenti riacutizzazioni nonostante il trattamento standard o in quelli con una malattia in fase di persistente attività (13). Il belimumab non è
stato valutato nei pazienti con manifestazioni acute e gravi, perciò i pazienti con impegno renale e
neurologico attivo e grave non devono essere trattati con questo farmaco.
Il belimumab non è indicato nei pazienti la cui malattia è in remissione o è comunque ben controllata dalla terapia standard.
I pazienti che possono trarre il maggior vantaggio
dal belimumab sono quelli che hanno elevati livelli di autoanticorpi (ANA e/o anti-dsDNA) e bassi
livelli di complemento o che assumono una dose di
prednisone maggiore di 5 mg/die (13).
Le manifestazioni del LES che rispondono meglio
al belimumab sono quelle cutanee, muscoloscheletriche e vascolari, ma questi risultati potrebbero
essere dovuti alla maggior frequenza di queste manifestazioni nella popolazione reclutata nel BLISS-
Indice/biomarker
CLASI activity score
DAS28 (VES)
Proteinuria 24h
Prima dell’infusione
→ ultima infusione
7→2
10 → 8
4→3
7.16 → 1.90
3.21 → 2.01
2.65 → 2.08
2.20 → 1.54
1.94 → 0.90
2.76 → 2.76
2.20 → 0.58
52 e BLISS-76 (14). Il 20% dei pazienti inclusi negli studi di fase III avevano una proteinuria> 0.5
g/die, il 6% una proteinuria> 2.0 g/die, il 16% aveva impegno renale secondo lo SLEDAI e l’11%
aveva un BILAG A o B (15). Nei pazienti trattati
con belimumab si è osservata una riduzione della
proteinuria delle 24h, una diminuzione delle riacutizzazioni e una maggior frequenza di remissione della glomerulonefrite. Il tempo di risposta alla
terapia è breve e richiede dalle 8 alle 12 settimane
per ottenere una riduzione di attività di malattia ed
un miglioramento dell’astenia (16). Nei pazienti
trattati con belimumab si sono osservati una diminuzione delle IgG e degli anticorpi anti-dsDNA e
la normalizzazione dei livelli di C3 e C4 (17). Contemporaneamente alla diminuzione dell’attività di
malattia c’è stato anche un significativo miglioramento della qualità di vita dei pazienti (18). Non
ci sono ancora studi a lungo termine che permettano di valutare la durata degli effetti del belimumab, tuttavia, si è visto che il farmaco è efficace per
periodi di trattamento superiori ai 4 anni durante i
quali si ha una progressiva riduzione della frequenza di riacutizzazioni (19). Tra gli effetti indesiderati più frequenti vi sono nausea, diarrea, infezioni del tratto urinario e febbre (12), ma essi tendono a diminuire nel tempo (19). Nella Tab. I sono riportati i dati preliminari sull’efficacia del belimumab su 10 pazienti trattati nel Reparto di Reumatologia dell’Università di Padova.
I pazienti erano tutti refrattari alla terapia standard.
Tre pazienti avevano un lupus cutaneo subacuto, 3
artrite e 4 glomerulonefrite con proteinuria persistente dopo terapia di induzione della remissione.
Tutti i pazienti avevano fatto almeno 4 infusioni.
Ad ogni infusione è stato calcolato lo SLEDAI-2K
e si è visto che lo score si è ridotto da 9.2 a 6.8, tra
la prima e l’ultima infusione. Questo migliora-
Qual è il paziente idoneo al trattamento con belimumab? Indicazioni belimumab
mento è stato confermato utilizzando anche altri indici di attività di malattia; per i pazienti con SCLE
è stato utilizzato il CLASI activity score, per quelli con artrite il DAS28 e per quelli con nefrite è stata valutata la proteinuria delle 24h. Tutti gli indici
utilizzati sono migliorati dimostrando una diminuzione dell’attività di malattia.
11.
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IL PAZIENTE CON MALATTIE AUTOIMMUNI
NELLA REAL LIFE: È POSSIBILE OTTIMIZZARNE
LA GESTIONE TERAPEUTICA?
Moderatore: C. Salvarani (Reggio Emilia)
– Malattie immunomediate: aspetti condivisi e punti di contatto
C. Salvarani (Reggio Emilia)
– La terapia biologica: il valore dell’esperienza e dell’affidabilità cross-indication
R. Caporali (Pavia), A. Costanzo (Roma), P. Gionchetti (Bologna)
MALATTIE IMMUNOMEDIATE: ASPETTI CONDIVISI
E PUNTI DI CONTATTO
C. SALVARANI
Reggio Emilia
Non pervenuto
LA TERAPIA BIOLOGICA: IL VALORE DELL’ESPERIENZA
E DELL’AFFIDABILITÀ CROSS-INDICATION
R. CAPORALI1, A. COSTANZO2, P. GIONCHETTI3, C. SALVARANI4
1
Pavia, 2Roma, 3Bologna, 4Milano
La comprensione sempre più approfondita dei
meccanismi patogenetici alla base delle malattie
infiammatorie immunomediate (Psoriasi, Artropatia psoriasica, Artrite reumatoide, M. di Crohn
etc.) ha permesso lo sviluppo di farmaci sempre
più mirati ed efficaci (1). I farmaci biologici rientrano in questa categoria. Tra questi i farmaci che
inibiscono le attività pro-infiammatorie del Tumor Necrosis Factor alfa (TNFa) sono senza dubbio i più usati. Al momento i farmaci anti TNFa
approvati per il trattamento della psoriasi e della
artropatia psoriasica sono infliximab, golimumab,
etanercept e adalimumab, tre anticorpi monoclonali e un recettore di fusione (2). La scelta di quale farmaco utilizzare in ciascun paziente è legata
a molti fattori tra i quali il più importante è certamente l’esperienza accumulata con uno specifico
farmaco riguardo l’efficacia ma soprattutto la sicurezza a lungo termine. Un secondo parametro di
scelta molto importante è relativo proprio alle nuove conoscenze acquisite sulla patogenesi delle patologie infiammatorie immunomediate (IMID), e
precisamente al fatto che malattie clinicamente
molto diverse come ad esempio l’uveite e la artropatia psoriasica sono accomunate da un back-
ground genetico molto simile e dall’attivazione di
pathways molecolari comuni (ad es TNFa
pathway) (3). Inoltre sono frequentemente associate nello stesso paziente (3). La conseguenza di
tutto questo è che alcuni farmaci anti-TNF sono
stati sperimentati e sono attualmente indicati in
più patologie infiammatorie che possono coesistere nello stesso paziente. Questo parametro influisce sulla percezione dell’affidabilità di un farmaco anti-TNF e condiziona la scelta del farmaco biologico in particolare nei pazienti con comorbidità.
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70
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
Moderatori: G. Bajocchi (Reggio Emilia), E. Gremese (Roma)
THE SIGNIFICANCE OF LYMPHOCYTE AGGREGATES
IN THE INFLAMED SYNOVIUM: LEARNINGS FROM ANALYSIS
OF AN EARLY ARTHRITIS COHORT
M. Di Cicco1, F. Humby1, S. Kelly1, N. Ng1, R.E. Hands1, S. Dadoun1, C. Buckley2,
I. Mcinnes3, P. Taylor4, M. Bombardieri1, C. Pitzalis1
1
London - UK, 2Birmingham - UK, 3Glasgow - UK, 4Oxford - UK
HYDROXYCHOLOROQUINE MODULATES RENAL BIOMARKERS
IN AN ANIMAL MODEL OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
S. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Sernissi, F. Querci, R. Talarico, C. Baldini,
A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca
Pisa
EVIDENCES OF A NONTOLEROGENIC-PROINFLAMMATORY SURFACE
AND CYTOKINE PHENOTYPE IN MONOCYTES FROM PATIENTS
WITH PSORIATRIC ARTHRITIS
M.S. Chimenti, A. Bergamini, E. Baffari, E. Greco, M.D. Guarino, R. Perricone
Roma
IN VITRO EFFECTS OF ACT-064992 (MACITENTAN) AND ITS ACTIVE
METABOLITE (ACT-1325779) IN ANTAGONIZING THE ET-1-MEDIATED
INCREASE OF EXTRACELLULAR MATRIX SYNTHESIS
IN CULTURED HUMAN SKIN FIBROBLASTS
S. Soldano, E. Alessandri, C. Pizzorni, R. Brizzolara, P. Montagna, B. Seriolo,
A. Sulli, M. Cutolo
Genova
INACTIVATION OF UROKINASE-TYPE PLASMINOGEN ACTIVATOR
RECEPTOR GENE INDUCES DERMAL AND PULMONARY FIBROSIS
AND PERIPHERAL MICROVASCULOPATHY IN MICE:
A NEW MODEL OF EXPERIMENTAL SCLERODERMA?
M. Manetti1, I. Rosa1, A.F. Milia1, S. Guiducci1, P. Carmeliet2, L. Ibba-Manneschi1,
M. Matucci Cerinic1
1
Firenze, 2Leuven - BE
RECURRENT PERICARDITIS IN CHILDREN: A LARGE,
MULTICENTRIC CASE-SERIES AND IMPLICATIONS
FOR THE PEDIATRIC RHEUMATOLOGIST
C. Di Blasi Lo Cuccio1, M. Gattorno2, L. Cantarini3, R. Cimaz4, S. Gaspari5, S. Marcora1,
P. Di Corato1, A. Valenti1, A. Insalaco6, M. Imazio7, L. Breda5, A. Martini2, A.L. Brucato1
1
Bergamo, 2Genova, 3Siena, 4Firenze, 5Chieti, 6Roma, 7Torino
REMISSION DURATION BUT NOT MRI SYNOVITIS PREDICTS
DISEASE RELAPSES IN RA PATIENTS IN CLINICAL REMISSION
C. Cosso, F. Barbieri, G. Zampogna, F. Paparo, E. Aleo, C. Pizzorni, G. Garlaschi,
M. Cutolo, M.A. Cimmino
Genova
Comunicazioni orali
SCD163 IN AOSD: A BIOMARKER FOR MACROPHAGE ACTIVATION
RELATED TO HYPERFERRITINEMIA
S. Colafrancesco1, R. Priori1, C. Perricone1, N. Agmon-Levin2, M. Blank2, Y. Shoenfeld2,
G. Valesini1
1
Roma, 2Tel-Aviv - IL
MODULATION OF GLOMERULONEPHRITIS IN NZB/WF1 MICE:
VACCINATION WITH PTX3 INDUCES ANTI-PTX3 ANTIBODIES, DELAYS
THE ONSET AND DECREASES THE SEVERITY OF GLOMERULONEPHRITIS
N. Bassi1, R. Luisetto1, A. Ghirardello1, D. Del Prete1, L. Dal Maso1, M. Gatto1,
L. Iaccarino1, Y. Shoenfeld2, L. Punzi1, A. Doria1
1
Padova , 2Tel-hashomer - IL
71
72
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
Moderatori: S. Bugatti (Pavia), L. Di Matteo (Pescara)
LA PRESENZA DI IPERTENSIONE ARTERIOSA SI ASSOCIA A UNA RIDOTTA
RISPOSTA ALLE TERAPIE BIOLOGICHE NELL'ARTRITE REUMATOIDE
M. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti,
V. Varisco, S. Bongiovanni, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini
Milano
I LIVELLI SINOVIALI E SIERICI DEL CHEMOATTRATTANTE B-CELLULARE
CXCL13 NELL'ARTRITE REUMATOIDE CORRELANO TRA LORO
E SI ASSOCIANO A MARCATORI DI ATTIVAZIONE LINFOCITARIA
E A SEVERITÀ DI MALATTIA
S. Bugatti, A. Manzo, B. Vitolo, F. Benaglio, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
INDICE DI MASSA CORPOREA E RISPOSTA ALLA TERAPIA
NELL’ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDIO
M.R. Gigante, E. Gremese, A. Fedele, A. Carbonella, B. Tolusso, G. Ferraccioli
Roma
EVENTI CARDIOVASCOLARI E LINFOCITI T CD4+ CD28- IN PAZIENTI CON
ARTRITE REUMATOIDE: RISULTATI DI UNO STUDIO PROSPETTICO A 10 ANNI
E. Bartoloni Bocci1, G. Mirabelli1, A. Alunno1, G. Santoboni1, F. Luccioli1, V. Valentini1,
O. Bistoni1, Y. Shoenfeld2, R. Gerli1
1
Perugia, 2Tel Hashomer - IL
EFFETTO DELL’INIBIZIONE DEL TNF SUI PROGENITORI ENDOTELIALI
CIRCOLANTI IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
F.R. Spinelli, C. Barbati, M. Pierdominici, A. Metere, B. Lucchino, M. Olivieri,
C. Iannuccelli, L. Agati, G. Valesini, M. Di Franco
Roma
L’ECOGRAFIA ARTICOLARE COME POSSIBILE STRUMENTO
PER MIGLIORARE LA PERFORMANCE DEI CRITERI CLASSIFICATIVI
ACR/EULAR 2010 PER ARTRITE REUMATOIDE
G. Sakellariou, C.A. Scirè, F. De Nard, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
STUDIO GO.A.RE.L. (GOLIMUMAB IN APULIAN REAL-LIFE PATIENTS).
DATI PRELIMINARI DI UNA ESPERIENZA MULTICENTRICA IN PUGLIA
SULL'USO DEL GOLIMUMAB NEI PAZIENTI CON POLIARTRITE
L. Santo1, A. Semeraro2, C. Zuccaro3, M.G. Anelli4, R. Bucci5, G. D'Alessandro5,
L. Quarta6, O. Casilli6, F. Cacciapaglia7, P. Falappone8, F. Iannone4
1
Barletta, 2Martina Franca, TA, 3Brindisi, 4Bari, 5Foggia, 6Lecce, 7San Pietro Vernotico, BR,
8
Mesagne, BR
INCREMENTO DEL NUMERO DI NUOVE DIAGNOSI E MIGLIORAMENTO NELLA
PRECOCITÀ DELLA DIAGNOSI IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY
INFLAMMATORY ARTHRITIS” (EIA): ESPERIENZA DI SEI ANNI DI FOLLOW-UP
M.G. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino, L. Coladonato,
S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi, L. Dinoia, A. Zaza, G. Laselva, L. Serafino,
M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
Comunicazioni orali
73
COMUNICAZIONI ORALI
Moderatori: F. Cozzi (Padova), V. Riccieri (Roma)
ANALISI DI PREDITTIVITÀ DEI PARAMETRI DELLA SUPERFICIE OCULARE
E DELLA COMPOSIZIONE PROTEICA LACRIMALE NELLA DIAGNOSI
DIFFERENZIALE TRA SINDROME DI SJÖGREN E SINDROME SICCA
G. Vukatana, P. Versura, M. Trevisani, S. Corvaglia, E. Rossi, R. Mulè, A. Buffa,
E. Campos, N. Malavolta, C. Borghi
Bologna
LL-37: IS IT A NEW MARKER FOR INTERSTITIAL LUNG DISEASE (ILD)
IN SYSTEMIC SCLEROSIS (SSC)?
M. Hizal1, C. Bruni2, E. Romano2, C. Mazzotta2, S. Guiducci2, A. Tufan1, M. Matucci Cerinic2
1
Ankara - TR, 2Firenze
BIOINFORMATICS AND SALIVARY PROTEOMICS: PATHS TOWARD
THE DISCOVERY OF PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME SPECIFIC
BIOMARKERS FOR ROUTINE APPLICATIONS
C. Giacomelli, C. Baldini, F. Sernissi, D. Martini, P. Pepe, C. Tani, L. Bazzichi, N. Luciano,
F. Ferro, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
LIVELLI ELEVATI DI MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR (MIF)
E DI STEM CELL GROWTH FACTOR BETA (SCGF BETA) NEL SIERO
DI PAZIENTI CON IPERTESIONE ARTERIOSA POLMONARE IDIOPATICA
E SECONDARIA A SCLEROSI SISTEMICA
K. Stefanantoni, I. Sciarra, M. Vasile, R. Badagliacca, R. Poscia, M. Pendolino,
C. Alessandri, C.D. Vizza, G. Valesini, V. Riccieri
Roma
DIFFERENZE CLINICHE E BIOLOGICHE TRA LA PORPORA
CRIOGLOBULINEMICA E IPERGAMMAGLOBULINEMICA
NELLA SINDROME DI SJÖGREN
L. Quartuccio1, M. Isola1, C. Baldini2, R. Priori3, E. Bartoloni Bocci4, F. Carubbi5,
G. Gregoraci1, M. Maset1, S. Salvin1, N. Luciano2, A. Minniti3, A. Alunno4,
R. Giacomelli5, R. Gerli4, G. Valesini3, S. Bombardieri2, S. De Vita1
1
Udine, 2Pisa, 3Roma, 4Perugia, 5L’Aquila
VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI CITOCHINE E CORRELAZIONE
CON PARAMETRI CLINICO-LABORATORISTICO-STRUMENTALI
IN PAZIENTI AFFETTI DA MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE
A. Notarnicola, D. Natuzzi, A. Scardapane, M. Giannini, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
EVALUATION OF PERIPHERAL BLOOD PERFUSION BY LASER DOPPLER
FLOWMETRY IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS TREATED
WITH ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISM
F. Ravera, A. Sulli, E. Alessandri, E. Bernero, B. Ruaro, G. Zampogna, C. Pizzorni, M. Cutolo
Genova
PREVALENZA, CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DI PAZIENTI CON MIOPATIA
INFIAMMATORIA IDIOPATICA E SINDROME DI SJÖGREN SECONDARIA
S. Barsotti1, R. Neri1, C. Baldini1, V. Iacopetti2, A. Tripoli1, N. Luciano1, S. Bombardieri1
Pisa, 2Barga, LU
1
VASCULITI
Moderatori: G. Bagnato (Messina), F. Cantini (Prato)
– Correlazioni anatomo-cliniche nella arterite a cellule giganti
A. Cavazza (Reggio Emilia)
– La caratterizzazione e la terapia della crioglobulinemia mista
S. De Vita (Udine)
COMUNICAZIONI
– Risultati dello studio di validazione dei criteri classificativi
della vasculite crioglobulinemica
L. Quartuccio1, L. Corazza1, M. Isola1, D. Sansonno2, G. Ferraccioli2, E. Gremese2,
S. Scarpato2, A.L. Zignego2, C. Salvarani2, N. Pipitone2, D. Filippini2, F. Saccardo2,
A. Gabrielli2, P. Fraticelli2, C. Ferri2, M. Sebastiani2, A.G. Tavoni2, S. Bombardieri2,
G. Monti2, S. De Vita1
1
Udine, 2Gruppo di Studio per i criteri classificativi della crioglobulinemia mista
– Trattamento antivirale con triplice terapia utilizzante Boceprevir:
effetto in pazienti con e senza crioglobulinemia mista
T. Urraro, E. Triboli, A. Fabbrizzi, M. Monti, U. Arena, J. Ranieri, B. Boldrini,
P. Caini, S. Moscarelli, G. Laffi, A.L. Zignego
Firenze
– Determinazione dei livelli di TNF-alfa, IL17, IL6, IL12, IL8 e RANTES
su liquor cerebrospinale di pazienti affetti da vasculite primitiva
del sistema nervoso centrale (PACNS)
E. Catarsi, P. Migliorini, F. Pratesi, P. Baroni, E. Caltran, G. Di Colo,
V. Pelliccia, I. Pesaresi, M. Cosottini, C. Pizzanelli, A.G. Tavoni
Pisa
– La borsite interspinosa può spiegare il dolore cervicale e lombare
nella polimialgia reumatica? Uno studio con FDG-PET/TC
D. Camellino, F. Paparo, S. Morbelli, M. Massollo, G. Ferrarazzo,
G. Sambuceti, M. Cutolo, M.A. Cimmino
Genova
CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE NELLA ARTERITE
A CELLULE GIGANTI
A. CAVAZZA
Reggio Emilia
I reperti istologici che si possono riscontrare nella
valutazione delle biopsie dell’arteria temporale sono molto vari, in particolare nelle biopsie positive
(che mostrano cioè flogosi). Un singolo patologo
(AC) ha rivisto 858 biopsie dell’arteria temporale,
effettuate nel nostro Ospedale nel periodo 19862012, riclassificandole sulla base dei diversi reperti
istologici.
819 biopsie sono risultate adeguate e di queste 342
(41,8%) sono risultate positive per flogosi. Nei casi più lievi, la flogosi consiste in piccole cuffie
linfocitarie limitate ai piccoli vasi peri-avventiziali (vasculite dei piccoli vasi, che nella nostra casistica rappresenta il 9% delle biopsie positive) o intra-avventiziali (vasculite dei vasa vasorum, che
rappresenta il 6,1% delle nostre biopsie positive).
Successivamente la flogosi si estende a coinvolgere in maniera più diffusa la tonaca avventizia (flogosi limitata all’avventizia, che rappresenta il 6,7%
delle nostre biopsie positive), dopodiché supera la
lamina elastica esterna estendendosi alla tonaca
media (flogosi transmurale, che rappresenta il
78,2% delle nostre biopsie positive). Nei casi transmurali classici la flogosi coinvolge l’arteria “a panino”, con uno strato flogistico più ampio localizzato a livello della lamina elastica esterna ed uno
più sottile che coinvolge la lamina elastica interna.
La tonaca media interposta è relativamente risparmiata: solo nei casi più severi viene distrutta più o
meno completamente. A livello intimale è presen-
te una proliferazione di miofibroblasti, che causa
l’ispessimento dell’intima e l’ostruzione più o meno completa del lume. Raramente l’ostruzione del
lume è causata da una trombosi acuta.
La flogosi consiste per lo più in linfociti T CD4+,
con frammisti un buon numero di linfociti T CD8+
e di macrofagi, ed una quota minoritaria di linfociti B e di plasmacellule. Cellule giganti e necrosi
laminare sono presenti rispettivamente nel 58,8%
e nel 19,9% delle nostre biopsie positive, entrambe in rapporto con la lamina elastica interna. Necrosi fibrinoide è invece molto rara (0,6% delle nostre biopsie positive) ed il suo riscontro, pur non
escludendo un’arterite a cellule giganti, deve fare
prendere in considerazione la possibilità di una vasculite necrotizzante.
Spesso la flogosi comprende occasionali granulociti neutrofili ed eosinofili, che raramente sono numerosi. Infine, slaminamento delle lamine elastiche
e calcificazioni sono di comune riscontro, ma lo sono anche nelle biopsie negative (prive cioè di flogosi).
I vari reperti istologici sono stati quindi correlati
con i dati clinici ed ecografici, ottenendo le seguenti correlazioni statisticamente significative: entità della flogosi con sintomi cranici e con presenza dell’alone all’ecografia; entità dell’ispessimento intimale con sintomi visivi e con presenza
dell’alone all’ecografia; necrosi laminare con sintomi visivi.
LA CARATTERIZZAZIONE E LA TERAPIA
DELLA CRIOGLOBULINEMIA MISTA
S. DE VITA
Udine
Non pervenuto
RISULTATI DELLO STUDIO DI VALIDAZIONE DEI CRITERI
CLASSIFICATIVI DELLA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA
L. QUARTUCCIO1, L. CORAZZA1, M. ISOLA1, D. SANSONNO2, G. FERRACCIOLI2,
E. GREMESE2, S. SCARPATO2, A. ZIGNEGO2, C. SALVARANI2, N. PIPITONE2, D. FILIPPINI2,
F. SACCARDO2, A. GABRIELLI2, P. FRATICELLI2, C. FERRI2, M. SEBASTIANI2, A.G. TAVONI2,
S. BOMBARDIERI2, G. MONTI2, S. DE VITA1
1
Udine; 2Gruppo di Studio per i criteri classificativi della crioglobulinemia mista
TRATTAMENTO ANTIVIRALE CON TRIPLICE TERAPIA
UTILIZZANTE BOCEPREVIR: EFFETTO IN PAZIENTI
CON E SENZA CRIOGLOBULINEMIA MISTA
T. URRARO, E. TRIBOLI, A. FABBRIZZI, M. MONTI, U. ARENA, J. RANIERI, B. BOLDRINI,
P. CAINI, S. MOSCARELLI, G. LAFFI, A.L. ZIGNEGO
Firenze
DETERMINAZIONE DEI LIVELLI DI TNF-alfa, IL17, IL6, IL12,
IL8 E RANTES SU LIQUOR CEREBROSPINALE DI PAZIENTI
AFFETTI DA VASCULITE PRIMITIVA DEL SISTEMA NERVOSO
CENTRALE (PACNS)
E. CATARSI, P. MIGLIORINI, F. PRATESI, P. BARONI, E. CALTRAN, G. DI COLO,
V. PELLICCIA, I. PESARESI, M. COSOTTINI, C. PIZZANELLI, A.G. TAVONI
Pisa
LA BORSITE INTERSPINOSA PUÒ SPIEGARE IL DOLORE
CERVICALE E LOMBARE NELLA POLIMIALGIA REUMATICA?
UNO STUDIO CON FDG-PET/TC
D. CAMELLINO, F. PAPARO, S. MORBELLI, M. MASSOLLO, G. FERRARAZZO,
G. SAMBUCETI, M. CUTOLO, M.A. CIMMINO
Genova
MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO
Moderatori: G. Bianchi (Genova), M. Rossini (Verona)
– Significato clinico dell'edema osseo
M. Varenna (Milano)
– Biomarcatori nel trattamento dell'osteoporosi
D. Gatti (Verona)
– Update sull'osteoporosi cortisonica
O. Di Munno (Pisa)
– Indicazioni elettive del calcifediolo nella prevenzione
e trattamento dell’osteoporosi
B. Frediani (Siena)
SIGNIFICATO CLINICO DELL’EDEMA OSSEO
M. VARENNA, M. MANARA, L. SINIGAGLIA
Day Hospital. Dipartimento di Reumatologia. Istituto Ortopedico Gaetano Pini. Milano
Parallelamente alla diffusione dell’impiego della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) nello studio e
nella diagnostica delle patologie dell’apparato locomotore, la presenza di aree scheletriche di alterato
segnale evocativo di un aumento locale del contenuto idrico a livello dello spazio midollare osseo è
divenuto un aspetto frequentemente segnalato in corso di numerose patologie osteoarticolari. Tale alterazione di segnale che è stata inizialmente definita
in modo descrittivo come “Edema Midollare Osseo” (1), è stata successivamente analizzata dal punto di vista istologico in alcune delle patologie in corso delle quali viene riscontrata e tali studi hanno fornito evidenze di come solo in alcune di queste affezioni il riscontro RMN corrisponda esclusivamente
ad una reale alterazione midollare in senso edematoso. In ragione di ciò, la denominazione corrente
con la quale viene identificata l’alterazione di segnale alla RMN è divenuta “bone marrow lesion”
(BML), termine che nella sua aspecificità comprende tutte le lesioni che pur presentando caratteristiche
sovrapponibili alla RMN, in realtà sottendono riscontri differenti per patogenesi, caratteristiche istologiche e decorso clinico. A generare ulteriore interesse per tali aspetti vi è il riscontro che le BMLs non
sono esclusivamente un riscontro strumentale utile
dal punto di vista diagnostico e che quasi invariabilmente correla con la presenza di una sintomatologia dolorosa locale, ma che per alcune patologie
la presenza e le caratteristiche morfologiche di tali
lesioni posseggono un significato prognostico, ovvero correlano con quella che è destinata essere
l’evoluzione della patologia nel corso della quale
sono state individuate. La studio mediante radiologia convenzionale o tomografia computerizzata delle aree scheletriche che presentano BMLs non fornisce solitamente alcun riscontro, mentre l’indagine
scintigrafica mostra quasi invariabilmente un’ipercaptazione del radiotracciante. Alla RMN le BMLs
mostrano una riduzione di segnale nelle sequenze T1
e un segnale aumentato nelle sequenze T2, soprattutto nelle sequenze con soppressione del grasso o
STIR (2).
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
Le conoscenze attuali circa il corrispettivo anatomo-patologico delle BMLs sono a tutt’oggi frammentarie e dipendono dalla possibilità di indagare
le diverse patologie dal punto di vista istologico. Le
sindromi da edema midollare transitorio delle grosse articolazione degli arti inferiori e probabilmente la sindrome Algodistrofica sono le uniche patologie per le quali è osservabile una reale situazione edematosa dello spazio midollare (3). Mentre il
volume osseo appare conservato, il livello di mineralizzazione è significativamente ridotto e tale
aspetto rende conto delle caratteristiche radiologiche di un’osteoporosi regionale. Un infiltrato eosinofilo amorfo interstiziale, una vasodilatazione e
una necrosi adipocitaria sono i tipici aspetti osservabili in corso di tali patologie a livello dello spazio midollare. In corso di artrosi sono frequentemente osservabili zone di fibrosi associate ad una
quota variabile di necrosi midollare (4). Nell’Artrite Reumatoide le zone ad alterato segnale che per
numero ed estensione correlano con l’intensità del
processo flogistico articolare, corrispondono istologicamente ad un infiltrato linfomonocitario, ad
una neoangiogenesi e, a livello osseo, ad un’iperattivazione osteoclastica (5). Infine, anche in corso di Spondilartriti il riscontro istologico è quello
di un infiltrato flogistico sostenuto da linfociti T
(CD3+), linfociti B (CD20+) e macrofagi. Anche
in queste patologie una neoangiogenesi è talvolta
osservabile (6).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Nell’ambito di numerose patologie nel corso delle
quali è possibile individuare aree scheletriche che
presentano le tipiche alterazioni riferibili alla presenza di BMLs (Tab. I), per alcune di esse tale riscontro possiede un’indubbia utilità per il clinico
in ragione del fatto che tale riscontro possiede delle implicazioni utili sia alla corretta individuazio-
Tabella I - Patologie associate ad edema midollare osseo.
Patologie Traumatiche
Fratture (acute, osteoporotiche, da stress)
Osteoporosi Regionali
Contusioni ossee
Lesioni osteocondrali
Patologie Degenerative
Artrosi
Patologie Inflammatorie
Artropatie flogistiche
Entesiti
Patologie Vascolari
Osteonecrosi
Sindrome Algodistrofica
Anemia a cellule falciformi
Piede diabetico
Patologie Infettive
Osteomielite
Malattie Metaboliche/endocrine
Artropatie microcristalline
Patologie Iatrogene
Interventi chirurgici
Radioterapia
Patologie Neoplastiche
ne diagnostica della patologia di base, sia per il
fatto che la presenza e le caratteristiche morfologiche di tali lesioni sembrano correlare con alcune
caratteristiche cliniche della malattia in grado di
fornire indicazioni utili ad una gestione terapeutica della stessa. Ad esempio, tale alterazione di segnale rappresenta un carattere distintivo di una frattura vertebrale recente e oltre a correlare con la
presenza di una sintomatologia dolorosa, consente
di individuare i somi vertebrali che potrebbero teoricamente essere trattati con una vertebroplastica.
In corso di Osteonecrosi, prima della comparsa di
alterazioni morfologiche apprezzabili radiologicamente, è possibile osservare un alterato segnale midollare epifisario. Mentre secondo alcuni autori tale riscontro è praticamente obbligatorio, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia (7), secondo altri è
osservabile solo in una percentuale di casi, non superiore al 50% (8). Probabilmente molto dipende
dalla precocità con la quale viene eseguita la RMN
essendo il riscontro di una BML caratteristica che
tende a ridursi e a scomparire nel decorso di malattia.
La diffusione dello studio delle patologie articolari mediante RMN verificatosi negli ultimi anni ha
portato ad una revisione critica circa l’inquadramento nosologico di affezioni dolorose interessanti le grosse articolazioni degli arti inferiori (anca,
85
ginocchio e caviglia) ritenute in passato possibili
sedi di interessamento della malattia algodistrofica. Tali affezioni, tutte accomunate dal riscontro alla risonanza di un edema midollare, sembrano in
realtà, possedere caratteristiche cliniche distintive
rispetto ai classici quadri di sindrome Algodistrofica descritti usualmente a livello dei segmenti distali degli arti (mano e piede). L’Osteoporosi transitoria dell’anca rappresenta, nell’ambito di tali affezioni, l’entità clinica meglio descritta e più frequentemente segnalata, anche se mancano a
tutt’oggi riscontri in grado di definirne con certezza le dinamiche patogenetiche responsabili. A tal
proposito la letteratura riporta interpretazioni discordanti che oscillano tra un’assimilazione alla
Sindrome Algodistrofica costituendo una sorte di
variante "benigna" a decorso autolimitato e con restitutio ad integrum (9), mentre secondo altri andrebbe interpretata come un'osteonecrosi asettica
della testa femorale dove tuttavia i processi patogenetici si interrompono prima della comparsa irreversibile dei fenomeni necrotici (10). Si tratta di
una patologia relativamente rara che interessa quasi esclusivamente maschi di età media (30-50 anni) e femmine durante il terzo trimestre di gravidanza con un rapporto di circa 3/1 a favore del sesso maschile. Nella grande maggioranza dei casi
non sono riconoscibili eventi scatenanti anche se alcuni studi riportano "uno sforzo insolito" (ad esempio una lunga camminata) in circa il 10% dei casi.
Tale affezione solitamente esordisce con una sintomatologia dolorosa aspecifica che il paziente riferisce alla piega dell'inguine e che si irradia frequentemente lungo la coscia, esacerbata dal carico
al punto da impedire in molti casi la deambulazione. Nell'arco di qualche settimana si instaura un'intensa osteoporosi regionale solitamente omogenea
che interessa la testa femorale, il collo ed il gran
trocantere. Il corrispettivo scintigrafico è rappresentato da un'intensa e uniforme ipercaptazione localizzata nelle medesime sedi e dove la RMN mostra gli aspetti tipici dell'edema midollare con una
riduzione dell'intensità del segnale nelle immagini
in T1 e un incremento di segnale nelle acquisizioni in T2, a testimoniare un aumento del contenuto
idrico locale. Anche se la letteratura riporta un'occasionale progressione verso quadri a tipo osteonecrosi asettica, l'esito pressoché costante è la guarigione spontanea nell'arco di 4-24 mesi, con una
durata media di malattia di circa 6-8 mesi.
A fianco di tale affezione vanno infine segnalati
una serie di quadri clinici ancora alla ricerca di
un’interpretazione patogenetica unificatrice che
86
M. Varenna, et al.
vanno dall’Osteoporosi Ricorrente Migrante, affezione dolorosa che interessa con andamento recidivante le grosse articolazioni degli arti inferiori, alla sindrome da edema midollare articolare posttraumatica, più frequentemente documentata a livello del ginocchio. Secondo alcune interpretazioni patogenetiche, tali affezioni potrebbero essere il
risultato di eventi fratturativi trabecolari epifisari
che si verificano a seguito di un singolo evento
traumatico o quale conseguenza di un accumulo di
microdanni strutturali in un tessuto osseo meccanicamente incompetente per alterazioni quantitative o qualitative. L’aumento della pressione locale
dovuta ad un aumento del contenuto idrico interstiziale nel contesto del compartimento osseo rigido ed inestensibile sarebbe il momento patogenetico fondamentale sia della sintomatologia dolorosa secondaria allo stimolo delle terminazioni nervose midollari, che dei fenomeni necrotici interessanti il tessuto adiposo ed ematopoietico osservabili istologicamente. Rimane ancora da chiarire definitivamente la possibilità che tali manifestazioni
cliniche possano evolvere verso quadri osteonecrotici conclamati.
La malattia artrosica, in particolare a livello del ginocchio e dell’anca, ha ricevuto negli ultimi anni
una particolare attenzione per il tramite di studi
eseguiti con RMN. Anche se la presenza di BMLs
è stata dimostrata a livello dei capi articolari del ginocchio in soggetti asintomatici, la presenza di tali lesioni, le dimensioni e la loro persistenza nel
tempo si è dimostrata correlata alla presenza e
all’intensità della sintomatologia dolorosa e come
predibile, con il grado di disabilità derivante dalla
stessa (11). Anche la rapidità di progressione anatomica di malattia è la probabilità di andare incontro ad un intervento chirurgico protesico sembrano correlarsi con la presenza di alterazioni midollari ossee (12). Non del tutto chiarita è la fisiopatologia di tali lesioni, Gli studi emodinamici dimostrano una perfusione aumentata, una stasi venosa ed un aumento della pressione interstiziale
che verosimilmente contribuisce non solo alla presenza e all’intensità della sintomatologia dolorosa,
ma probabilmente anche ai fenomeni necrotici e al
danno cartilagineo. D’altro canto esistono riscontri che in termini patogenetici sembrano sostenere
un percorso inverso, ovvero una comparsa di BML
secondaria alla presenza e alla gravità delle lesioni cartilaginee (13).
La RMN è divenuta nel tempo uno strumento estremamente efficace per la diagnosi precoce e il monitoraggio della malattia reumatoide. Esistono se-
gnalazioni di come il riscontro di BMLs a livello
del carpo e delle piccole articolazioni della mano
siano un evento estremamente frequente nelle primissime fasi di malattia e pertanto utile ai fini di
una diagnosi precoce. In pazienti con forme artritiche all’esordio e con una radiologia standard negativa, l’indagine RMN ha consentito di porre una
diagnosi di Artrite reumatoide con ottime performances in termini di sensibilità e specificità (14).
Il riscontro di BMLs possiede inoltre un innegabile valore prognostico precedendo con elevata frequenza la comparsa delle classiche alterazioni erosive apprezzabili radiologicamente (15). Sono stati proposti diversi scores con lo scopo di quantificare tale aspetto. Il principale (RAMRIS) consente di quantificare tali alterazioni facendo riferimento ad un atlante pubblicato al fine di migliorare la riproducibilità di tale metodica (16). Infine,
sono stati pubblicati studi che mostrano come il
trattamento con farmaci antiTNF sia in grado di ridurre il numero e l’estensione delle alterazioni midollari, parallelamente ad una risposta clinica e a
una ridotta progressione anatomica di malattia in
senso erosivo (17).
Lo studio delle Spondilartriti mediante RMN consente oggi di porre diagnosi assai più precocemente
di quanto era possibile prima dell’avvento di tale
metodica. Sia per quanto riguarda il riscontro di un
edema midollare osseo a livello delle articolazioni
sacroiliache, sia per quanto riguarda l’impegno artritico del rachide ed entesitico assiale e periferico, lo studio con RMN consente di evidenziare alterazioni di segnale in una fase di malattia estremamente precoce (18). Sono stati proposti diversi
scores per quantificare l’entità dell’interessamento flogistico a livello dell’unità disco-vertebrale
che forniscono al clinico una serie di informazioni estremamente utili per quantificare il livello di
attività di malattia (19). Anche per queste patologie esistono numerosi riscontri di come gli antiTNF
siano in grado di ridurre l’estensione e l’intensità
del processo flogistico quantificato mediante
RMN.
CONCLUSIONI
Le lesioni midollari ossee spesso riportate e descritte come edema sono osservabili in un’ampia
gamma di patologie osteoarticolari. Da un punto di
vista patogenetico, l’elevata vascolarizzazione e
l’aumento della permeabilità capillare sono fenomeni in ogni caso riconducibili ad un processo flo-
gistico articolare, delle entesi, o alla verosimile
presenza locale di citokine proinfiammatorie legate ad un processo di neuroflogosi come avviene in
corso di sindrome Algodistrofica. In altri casi il disturbo del microcircolo osseo sembra innescato da
un evento microfratturativo che si verifica a carico
delle trabecole dell’osso subcondrale. In molte di
queste patologie la presenza di BMLs è spesso correlata con la presenza di dolore e, in qualche caso,
con la progressione del danno anatomico legato alla malattia. L’impiego di farmaci in grado di interferire con diversi meccanismi d’azione con tali dinamiche rende conto di come tali aspetti apprezzabili esclusivamente con la RMN vadano sistematicamente ricercati e, nei limiti delle attuali
opzioni terapeutiche, trattati farmacologicamente.
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BIOMARCATORI NEL TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI
D. GATTI, L. IDOLAZZI, S. TAMANINI, A. FASSIO, O. VIAPIANA, E. FRACASSI,
M. ROSSINI, S. ADAMI
U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina, Università di Verona
I biomarkers ossei classici, dosabili nel siero o nelle urine, si dividono in markers di neoformazione
e in markers di riassorbimento. Lo sviluppo di questi marcatori ci ha permesso di migliorare le nostre
conoscenze sul ciclo di rimodellamento, sulla patogenesi delle patologie scheletriche e sulla risposta metabolica ai vari trattamenti farmacologici (1).
L'omeostasi scheletrica si fonda sul rimodellamento osseo che si verifica a livello delle microscopiche unità multicellulari di base (BMU), che
sono costituite essenzialmente da osteoblasti, ostoclasti ed osteociti (2).
Nel rimodellamento osseo si realizza un preciso
equilibrio tra neoformazione e riassorbimento osseo che dura tutta la vita. Gli osteoblasti sono i responsabili della neoformazione ossea. Gli osteociti sono osteoblasti differenziati e confinati all’interno della matrice mineralizzata ed hanno il compito di segnalare ad osteoblasti e osteoclasti di superficie le variazioni del carico meccanico e
dell’ambiente extracellulare, in modo da poter regolare il rimodellamento osseo e i processi riparativi post frattura (3). Gli osteoclasti sono cellule
multinucleate che originano dalle cellule staminali ematopoietiche e sono invece deputati al riassorbimento osseo (4).
L’uso dei biomarkers ossei è molto diffuso nel campo della ricerca, dove, proprio per la loro capacità
di esprimere l’attività cellulare osteoblastica od
osteoclastica vengono utilizzati come surrogati di
indagini di istologia ossea. Al contrario la loro utilità nella pratica clinica è molto controversa e il loro dosaggio non è consigliato dalle principali linea
guida, anche se il loro impiego in questi anni è divenuto sempre più diffuso. Esistono infatti condizioni cliniche particolari nelle quali il loro ruolo è
fondamentale sia per la diagnosi che per la valutazione dell’efficacia dell’effetto terapeutico.
Un esempio classico è quello della Malattia ossea
di Paget nella quale il rilievo di un franco aumento della Fosfatasi Alcalina (o di altri markers ossei)
è indispensabile per la diagnosi e la sua (loro) normalizzazione rappresenta l’obiettivo del trattamento farmacologico.
In ogni caso l’uso dei biomarkers ossei può trovare un razionale in varie situazioni e con diversi
obiettivi (1):
- Valutazione del rischio di frattura, magari all’interno dei comuni algoritmi di stima normalmente utilizzati.
- Monitoraggio della terapia antiriassorbitiva con
bisfosfonati e denosumab.
- Monitoraggio della terapia anabolica con analoghi del PTH.
- Valutazione compliance ai vari trattamenti.
- Valutazione della necessità della ripresa del trattamento dopo sospensione della terapia con bisfosfonati (5).
Si distinguono: Markers di neoformazione e di riassorbimento osseo.
I Markers di neoformazione sono in genere misurati nel siero e sono costituiti da enzimi o proteine
secrete dagli osteoblasti o da frammenti prodotti
durante la sintesi del collagene di tipo I (1).
Il primo di questi marcatori è stata la Fosfatasi Alcalina, mentre più recenti sono l’isoenzima ossea
della fosfatasi Alcalina, l’Osteocalcina e, soprattutto i Propeptidi del Procollagene di Tipo I.
I Markers di neoformazione ossea: possono invece essere misurati sia nelle urine che nel siero ed
in genere sono frammenti di collageno osseo che
si liberano durante l’attività riassorbitiva osteoclastica. Comprendono l’Idrossiprolina ed i Crosslinks del collageno tra i quali: le piridinoline e desossipiridinoline urinarie, il telepeptide N-terminale del collagene di tipo I (dosabile sia nel siero
che nelle urine) ed il frammento C-terminale del
collagene di tipo I.
In questi ultimi anni grandi passi avanti sono stati
fatti nel campo delle interazioni tra linea osteoblastica ed osteoclastica e sui processi di regolazione
che portano alla maturazione o meno degli osteo-
Biomarcatori nel trattamento dell’osteoporosi
blasti e degli osteoclasti. Questo ha portato all’identificazione di nuove citochine che hanno già raggiunto un ruolo fondamentale nella ricerca clinica
non solo delle malattie ossee classiche, ma anche
nel campo oncologico e in quello reumatologico
(Artrite Reumatoide, Artropatia Psoriasica, Spondilartriti, Osteoartrosi).
I mecccanismi di controllo della maturazione e richiamo degli osteoclasti è stato abbastanza chiarito in questi ultimi anni ed ha come protagonisti il
RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa) e l’OPG (osteoprotegerina). Il RANKL è uno
specifico ligando prodotto dagli osteoblasti (ma anche da altre cellule infiammatorie e neoplastiche)
in grado di attivare il recettore (RANK) presente
sui preosteoclasti dando il via al processo di fusione
e maturazione che conduce all’osteoclasta maturo.
Sempre la linea osteoblastica produce anche l’OPG
(osteoprotegerina) recettore esca che legandosi al
RANKL è in grado di inattivarlo e renderlo quindi
incapace di congiungersi con il RANK del preosteoclasta (1). I rapporto tra queste due proteine
(RANK/OPG) può quindi esprimere l’entità del
riassorbimento osseo in varie specifiche situazioni.
Il controllo fisiologico della neoformazione ossea
è invece decisamente più complesso. Inizialmente
è necessaria una attivazione che favorisca la differenziazione di cellule staminali verso la linea osteoblastica piuttosto che quella adipocitica (6). I precursori osteoblastici vanno quindi incontro ad una
espansione sotto l'azione del TGFbeta, di specifiche Bone Morphogenetic Proteins e del sistema
Wnt ed in particolare della sua via canonica (7). La
via canonica Wnt-beta catenina è quindi fondamentale per lo sviluppo ed il rimodellamento osseo (7). L'attivazione del Wnt produce un aumento dei livelli citoplasmatici di beta-catenina che,
una volta traslocata nel nucleo, va ad attivare specifici geni target il cui effetto principale sarà quello di favorire la differenziazione finale degli osteoblasti (8). In realtà tuttavia la via canonica Wnt-beta-catenina stimola l’osteoblasta anche alla produzione di OPG (9) che agendo come antagonista recettoriale del RANKL inibisce sia l'osteoclastogenesi che il riassorbimento osseo. In tal modo il sistema Wnt-beta-catenina oltre a regolare la neoformazione ossea osteoblastica può anche sopprimere il riassorbimento osseo.
Il sistema Wnt beta-catenina è modulato da vari antagonisti alcuni dei quali dosabili nel siero e diventati in questi ultimi anni markers ossei molto
studiati. Questi antagonisti secreti possono inibirne il segnale sia legandosi direttamente alle pro-
89
teine della famiglia Wnt impendendone così il contatto con il relativo recettore (SFRPs o Proteine secrete Frizzled Related ) sia agendo a livello dei corecettori LRP5/6 e impedendo così l’attivazione
del recettore stesso (DKK1 o Dickkopf1 e Sclerostina) (10). In entrambi i casi avremo una inibizione della via di Wnt (10). DKK1 e sclerostina sono
stati oggetto in questi ultimi anni di molti studi e
sembrano giocare un ruolo fondamentale nella regolazione del rimodellamento osseo durante il trattamento con farmaci osteometabolici (11): sia inibitori del riassorbimento osseo come i bisfosfonati (12 ) ed il denosumab (13), che stimolatori della neoformazione come il teriparatide (14).
Le variazione di queste due citochine (Dkk1 e sclerostina) indotti dai diversi farmaci sembrano in grado di spiegare il fenomeno di coupling che porta alla chiusura della cosiddetta finestra anabolica sia
dopo bisfosfonati che analoghi del PTH (11, 12,
14). Inoltre il originale comportamento dopo trattamento con denosumab (11, 13) potrebbe fornire
una possibile giustificazione all’apparente effetto
anabolico continuo registrato con il denosumab.
Infine questo sistema Wnt ed i suoi inibitori potrebbero essere coinvolti anche nella patogenesi del
danno osseo in corso di artriti croniche e patologia
neoplastica. Il coinvolgimento scheletrico delle artropatie infiammatorie croniche è il principale responsabile delle loro manifestazioni cliniche e presenta straordinarie differenze a seconda della reumopatia infiammatoria presente dal momento che
può essere caratterizzato sia da lesioni di tipo erosivo (come ad esempio in corso di artrite reumatoide) che da lesioni legate ad una eccessiva produzione ossea (come avviene ad esempio nella
spondilite anchilosante).
La stessa cosa in qualche modo si realizza anche
nel coinvolgimento neoplastico dello scheletro che
può essere litico o osteoaddensante. Il sistema Wnt
e i suoi inibitori (Dkk1 e sclerostina) potrebbero
giocare un ruolo chiave anche nella patogenesi apparentente opposta di questo tipo di lesioni.
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UPDATE SULL’OSTEOPOROSI CORTISONICA
O. DI MUNNO
U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa
L’osteoporosi (OP) da glucocorticoidi (GIO) è la
più frequente fra le OP secondarie. Si stima infatti che, per i loro potenti effetti antinfiammatori e
immunosoppressori (1-3), i glucocorticoidi (GC)
vengano utilizzati, per periodi superiori ai 3 mesi
nello 0,2-0,5% della popolazione generale, percentuale che sale al 2,5% se si considera solo la popolazione anziana (4, 3). Questo diffuso impiego,
spesso con modalità e dosaggi non corretti, ne ha
messo in evidenza tutta una serie di effetti collaterali, fra cui l’OP e le fratture (Fx), che si verificano nel 30-50% dei pazienti, sono i più seri e più frequenti (5-8). Seppur con un’ampia variabilità interindividuale in termini di effetti e manifestazioni
cliniche, numerose evidenze sperimentali e epidemiologiche hanno permesso di definire alcuni
aspetti peculiari della GIO:
1. la riduzione di massa ossea (BMD), particolarmente rapida (6-12%) all’inizio del trattamento, subisce un rallentamento dopo i primi 6 mesi e può esser parzialmente reversibile alla sua
interruzione (5, 9);
2. il rischio di Fx aumenta rapidamente nei primi
mesi di trattamento e talvolta appare ridursi alla sua sospensione (9-11);
3. sia l’osso corticale che trabecolare sono interessati, anche se il secondo è in genere più interessato del primo (5);
4. sebbene la severità dell’OP sia correlabile alla
dose e alla durata del trattamento, un aumentato rischio di Fx è documentato anche per dosi
di 2,5-7,5 mg/die di prednisone o equivalente
(9-11);
5 le Fx si verificano per valori di BMD più elevati di quelli che si riscontrano nell’OP postmenopausale, in conseguenza di alterazioni anche qualitative del tessuto osseo (9-14).
Conoscenze sempre più approfondite del meccanismo d’azione dei GC hanno chiarito, almeno in
parte, la dinamica di questi aspetti. Oltre ai ben noti effetti di tipo e endocrino-metabolico (3), si sono evidenziati infatti quelli sulle cellule ossee
(osteoblasti, osteociti e osteoclasti) che, attraverso
complesse interazioni con i segnali Wnt/β-cateniFigura 1 - Fisiopatologia della GIO.
92
O. Di Munno
na (15-19) e RANK/RANKL/OPG (13, 20, 21), ne
regolano crescita, differenziazione e apoptosi (Fig.
1) (8).
A livello cellulare, l’effetto più rilevante dei GC è
rappresentato dalla inibizione della neoformazione
ossea che consegue agli effetti su osteoblasti (ridotta differenziazione dai precursori mesenchimali midollari, ridotta funzione e sopravvivenza) e osteociti (ridotta funzione e sopravvivenza) (3, 8, 9, 19,
22). L’inibizione del segnale Wnt/β-catenina, per
aumentata espressione da parte dei GC dei due inibitori, la proteina dickkopf (DKK-1) e la sclerostina, rappresenta uno dei meccanismi più rilevanti della ridotta osteoblastogenesi (3, 15-17). Una ulteriore via di inibizione del segnale Wnt (e quindi
dell’osteoblastogenesi), attraverso la modulazione
da parte dei GC, dei fattori di trascrizione FoxOs e
un aumento dell’apoptosi degli osteoblasti, attraverso la via dello stress ossidativo attivato dai GC,
sono stati inoltre documentati, almeno in vitro (18,
23). Non meno rilevante, in termini di ridotta osteoblastogenesi, è l’aumentata differenziazione dei precursori mesenchimali midollari verso la linea adipogenica, per inibizione da parte dei GC della proteina attivatrice 1 (AP-1) e della proteina Runx2 e
aumentata espressione del recettore adipogenico
PPARy2 (3, 24, 25). L’alterato rimodellamento osseo e l’aumentata fragilità scheletrica di cui i GC sono responsabili, sono da ricondurre anche alla induzione di apoptosi negli osteociti, che compromette
il loro ruolo di meccanosensori (attraverso il network
dendritico-canalicolare con il quale tali cellule trasmettono segnali alle superfici ossee) (17, 26, 27),
alla ridotta angiogenesi e idratazione del tessuto osseo (9, 13, 14).
Mentre l’effetto su tutta la linea osteoblasto-osteocitaria è dunque di tipo inibitorio, quello sulla linea osteoclastica si caratterizza per un stimolo alla differenziazione, attività e sopravvivenza degli
osteoclasti, attraverso le interferenze con il segnale RANK/RANKL/OPG, con aumentata espressione di RANKL e ridotta espressione del recettore inattivante OPG (3, 20, 21, 28).
Oltre ad effetti diretti sulle cellule ossee e sulla
qualità del tessuto osseo, sono stati individuati
meccanismi prerecettoriali, che hanno fornito il razionale fisiopatologico della variabilità interindividuale delle manifestazioni cliniche dei GC. Variazioni delle concentrazioni dell’enzima 11βidrossisteroidodeidrogenasi di tipo 1 (11β-HSD1),
la cui espressione regola la sintesi di GC attivi negli osteoblasti e osteoclasti (3, 9, 29, 30), possono
infatti modulare il grado di severità della GIO.
L’impatto crescente della GIO in termini di morbilità, le acquisizioni fisiopatologiche sempre più
approfondite, l’individuazione di algoritmi come il
FRAX (31, 32) e il DeFRA (33) per la valutazione del rischio individuale di Fx e la disponibilità di
nuovi farmaci, hanno recentemente indotto alcune
società scientifiche come l’American College of
Rheumatology (ACR), l’International Osteoporosis Foundation (IOF) congiuntamente con l’European Calcified Tissue Society (ECTS) e la Società
Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS)
ad elaborare nuove raccomandazioni per la prevenzione e trattamento della GIO (34-36).
Fra le raccomandazioni generali, da adottare in tutti i pazienti che debbano assumere GC per un periodo di almeno 3 mesi, indipendentemente dal dosaggio utilizzato, per ognuna delle quali è indicato il livello di evidenza (Tab. I), un particolare rilievo viene dato alle supplementazioni con calcio
e vitamina D, sia di tipo nutrizionale che farmacologico, e quando possibile alla misurazione dei livelli sierici di 25(OH)D (8, 34-37).
In presenza di fattori clinici che aumentano il rischio individuale di Fx, indicati nella tabella II, si
Tabella I - Raccomandazioni e valutazione dei pazienti che iniziano
terapia con GC a qualunque dose per ≥3 mesi.
Raccomandazione
Grado di evidenza
Attività fisica sotto carico
Cessazione del fumo
Evitare un eccessivo apporto
di alcol (>2 unità/die)
Consigli nutrizionali sull’apporto di calcio
e di vitamina D
Valutazione del rischio di caduta
DXA (vertebrale e femorale) basale e almeno
ogni 18 mesi, quando possibile
Livelli sierici di 25(OH)D basali
e ogni 6-12 mesi, se necessario
Valutazione delle Fx da fragilità prevalenti
Eventuale Rx della colonna o valutazione
delle Fx vertebrali nei soggetti che iniziano
o sono già in trattamento con prednisone
o equivalente ≥5 mg/die, quando
se ne sospetti la presenza
Apporto di calcio (supplementi
più apporto alimentare)
1200-1500 mg/die per qualunque
dose e durata dei GC
Supplementazione con Vitamina D
(800-1000 UI/die) per qualunque dose
e durata dei GC
C
C
C
C
C
C
C
C
C
A
A
Update sull'osteoporosi cortisonica
Tabella II - Parametri che pongono indicazioni di trattamento farmacologico in donne in post-menopausa e uomini ≥50 anni.
Età ≥70 anni
Precedente frattura da fragilità durante terapia con GC
Alte dosi di GC, a seconda delle dosi giornaliere
e della presenza o assenza di altri fattori di rischio clinici
BMD T-score ≤-1.5
rende poi necessario il trattamento farmacologico.
I bisfosfonati (BPs) alendronato, risedronato e zoledronato sono considerati come i farmaci di prima scelta per la prevenzione e trattamento della
GIO, mentre l’utilizzo del teriparatide (TPTD), il
primo farmaco anabolico inserito nella GIO, viene
riservato ai pazienti a rischio più elevato (3, 8, 9,
34-36).
Anche il nostro Servizio Sanitario Nazionale con
la Nota 79 della G.U.15-06-2011, ha approvato
l’utilizzo e la rimborsabilità di alendronato, risedronato e TPTD con alcune limitazioni mentre
l’utilizzo dello zoledronato è stato approvato (fascia H) in donne in postmenopausa e uomini in
trattamento con GC a lungo termine ad aumentato
rischio di Fx (8).
Poiché nella fisiopatologia della GIO le interferenze dei GC col segnale RANK/RANKL/OPG
(20, 21), hanno un ruolo rilevante, l’inibizione di
RANKL con l’anticorpo specifico anti-RANKL
(denosumab), recentemente approvato nel trattamento dell’OP postmenopausale, potrebbe rappresentare un ulteriore possibilità di trattamento (3, 9).
In un modello murino di GIO, tale anticorpo si è
dimostrato efficace nel prevenire gli effetti negativi sullo scheletro (38) e in pazienti con artrite reumatoide di tipo erosivo, il trattamento con denosumab per 12 mesi ha determinato un incremento significativo della BMD femorale e lombare con una
riduzione consistente dei marcatori di rimodellamento osseo, anche nei pazienti che assumevano
GC (39, 40). Più problematico e non unanimemente condiviso è invece l’atteggiamento terapeutico nei confronti di pazienti giovani, soprattutto se
in età fertile (34, 35, 37).
In questa tipologia di pazienti mancano di fatto evidenze sul reale impatto dei GC sulla riduzione della BMD e sul rischio fratturativo (che sembrerebbe, almeno nel breve termine, minore di quello dei
pazienti con età più avanzata e in post-menopausa)
(34, 37, 41, 42); a questi aspetti si aggiungono perplessità sul profilo rischi/benefici dei trattamenti disponibili, in particolare dei BPs, soprattutto quelli
a più lunga emivita (43); inoltre né il FRAX né il
93
DeFRA sono applicabili a pazienti giovani (31, 33,
34). Tutte le società scientifiche e gli esperti suggeriscono peraltro raccomandazioni sullo stile di
vita, adeguate supplementazioni con calcio e vitamina D, pianificazione di eventuali gravidanze nelle pazienti in età fertile, riservando il trattamento
farmacologico solo a pazienti ad elevato rischio di
Fx per Fx preesistenti, GC ad elevate dosi e altri fattori di rischio clinici (34, 35, 37).
In conclusione le attuali evidenze in termini di fisiopatologia, impatto clinico, prevenzione e trattamento della GIO sono qui di seguito riassunte:
1. la GIO ha caratteristiche distintive, in particolare la rapida perdita di massa ossea e l'aumentato rischio di fratture che segue in modo molto rapido l'inizio della terapia con GC (dopo 3
mesi);
2. gli interventi di prevenzione e di trattamento
sono raccomandati in ogni paziente che assume
GC a dosi ≥5 mg/die di prednisone o equivalente da >3 mesi o che inizia tale terapia per un
periodo prevedibile ≥3 mesi;
3. i dati sul trattamento della GIO negli uomini
con età <50 anni e nelle donne in età premenopausale, sono ancora scarsi e non supportati da evidenze scientifiche. Sono comunque
consigliate in tutti raccomandazioni su un corretto stile di vita, una adeguata supplementazione con calcio e vitamina D e nelle donne in
età fertile la pianificazione di eventuali gravidanze. Il trattamento farmacologico (BPs,
TPTD) è consigliabile solo in quei pazienti
che sono ad elevato rischio fratturativo (Fx
preesistenti, GC a dosaggi elevati, altri fattori
di rischio clinici);
4. gli interventi preventivi e terapeutici si identificano in: stile di vita adeguato (attività fisica,
cessazione del fumo, evitare un consumo di alcol >2 unità/die, ridurre il rischio cadute), supplementazione con calcio e vitamina D, terapie
anti-riassorbitive con BPs o terapia anabolica
con TPTD.
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INDICAZIONI ELETTIVE DEL CALCIFEDIOLO NELLA
PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI
B. FREDIANI
Siena
Non pervenuto
ARTRITE REUMATOIDE
Moderatori: A. Mathieu (Cagliari), P. Sarzi-Puttini (Milano)
– Biologia della early e della late rheumatoid arthritis
– I nuovi criteri classificativi: luci e ombre
C. Montecucco (Pavia)
– L'infiltrato cellulare aggregato alla biopsia sinoviale e il genotipo
del -174G/C IL-6 SNP influenzano il tasso di risposta eular in pazienti
con artrite reumatoide
L. Petricca, S. Alivernini, S. Canestri, E. Giammarioli, F. Parisi, E. Gremese,
B. Tolusso, A. Fedele, G. Ferraccioli
Roma
– La restrizione del repertorio T-cellulare nei pazienti con artrite reumatoide
viene ridotta dal blocco della costimolazione con abatacept
M. Scarsi, C. Zanotti, A. Sottini, F. Serana, L. Imberti, M. Chiarini,
A. Tincani, P. Airò
Brescia
– Dekavil (F8-IL10): un’innovativa immunocitochina anti infiammatoria
per la terapia dell'artrite reumatoide
M. Galeazzi1, L. Bazzichi2, E. Prisco3, G.D. Sebastiani4, D. Neri5, L. Giovannoni6,
M. Bardelli1, C. Baldi1, E. Selvi1, G. Minisola4, R. Caporali3, S. Bombardieri2
1
Siena, 2Pisa, 3Pavia, 4Roma, 5Zurich - CH, 6Siena
-
Eventi avversi responsabili della sospensione della terapia biologica
in una coorte di 377 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile
I. Pontikaki, M. Romano, A. Salmaso, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
BIOLOGIA DELLA EARLY E DELLA LATE
RHEUMATOID ARTHRITIS
G. FERRACCIOLI
Roma
L'Artrite Reumatoide (AR) è ormai universalmente considerata una sindrome nella quale esistono diversi subsets clinici e biologici, i principali dei quali sono i pazienti sieropositivi ed i sieronegativi per Fattore Reumatoide (IgM, IgA, IgG
-RF) e gli anticorpi anti-Citrullina (ACPA).
I due subsets hanno dimostrato di rispondere in
modo diverso alle terapie e di avere prognosi diverse in termini di severità e progressione del danno strutturale.
Un diverso assetto genetico si associa con ACPA
e FR, essendo stato documentato che DRB1, PTPN22, TRAF1-C5, TNFAIP3, STAT4 si associano prevalentemente alla sieropositività e che
IRF5 and DRB1*03 si associano alla sieronegatività (1, 2). Entrambe però si associano con il polimorfsimo di una regione regolatoria sul cromosoma 14 che regola lo switch isotipico delle Immunoglobuline (3). Questo setting genetico di-
mostra in ogni caso che le B cellule hanno un ruolo cruciale del determinare la biologia della infiammazione in corso di AR.
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I NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI: LUCI E OMBRE
C. MONTECUCCO
Divisione di Reumatologia, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo e Università di Pavia
Le acquisizioni recenti circa la terapia dell’artrite reumatoide (AR) hanno profondamente modificato l’approccio a questa malattia. Il cambiamento ha principalmente riguardato la necessità di
un trattamento precoce, già nelle primissime fasi,
e di una strategia volta all’ottenimento ed al mantenimento di un target clinico soddisfacente per il
controllo della progressione del danno anatomico
e funzionale (1).
Per queste ragioni, nella pratica clinica, sono diventate di fondamentale importanza da un lato
l’identificazione precoce dei pazienti meritevoli di
trattamento, dall’altro la definizione di una remissione clinica in grado di garantire il minimo il
rischio di progressione in termini di disabilità (2)
e mortalità (3). Negli ultimi anni lo sforzo congiunto di EULAR e ACR ha portato alla formulazione di nuovi criteri per venire incontro a queste esigenze, nel tentativo di fornire allo sperimentatore clinico, e più in generale al reumatologo, strumenti maggiormente performanti rispetto
ai precedenti.
CRITERI CLASSIFICATIVI
L’insoddisfacente performance dei criteri classificativi del 1987 nei casi di artrite di recente insorgenza aveva già portato nell’ultimo decennio
allo sviluppo di diversi algoritmi prognostici finalizzati a discriminare i pazienti con elevata probabilità di avere una malattia persistente da quelli con malattia autolimitante. Nel 2010 ACR ed
EULAR congiuntamente hanno prodotto nuovi
criteri classificativi (Tab. I) votati all’identificazione precoce dei pazienti meritevoli di trattamento e pertanto includibili in studi clinici. Lo
sviluppo di questi criteri è avvenuto utilizzando
come standard di riferimento la prescrizione di
methotrexate o altri DMARDs, entro il primo anno di osservazione. Considerato questo particolare standard di riferimento, il valore dei nuovi cri-
Tabella I - Criteri classificativi ACR/EULAR 2010 per l’artrite reumatoide.
Parametro
Score
A interessamento articolare
• 1 grande articolazione
• 2-10 grandi articolazioni
• 1-3 piccole articolazioni
• 4-10 piccole articolazioni
• >10 articolazioni
0
1
2
3
5
B Serologia
Negatività per FR e ACPA
• Bassa positività per FR o ACPA
• Alta positività per FR o ACPA
0
2
3
C Reattanti di fase acuta
• Normalità di VES e PCR
• Elevazione di VES o PCR
0
1
D Durata dei sintomi
• < 6 settimane
• >6 settimane
0
1
•
teri non appare quindi soltanto classificativo ma
anche prognostico (4).
I criteri sono applicabili in pazienti con almeno
una articolazione tumefatta dopo avere escluso altre possibili cause di sinovite.
I pazienti con score complessivo =/>6 sono classificabili come affetti da AR, così come i pazienti con erosioni ossee tipiche, indipendentemente
dal punteggio di score. La definizione e le caratteristiche delle erosioni ossee tipiche sono state
elaborate successivamente alla pubblicazione dei
criteri (5).
Dopo la prima presentazione al Congresso ACR
del 2009, i nuovi criteri sono stati saggiati su diverse coorti di pazienti con artrite di recente insorgenza con risultati discretamente variabili da
studio a studio.
Tutti questi studi sono stati individuati attraverso
ricerche sistematiche della letteratura e sono stati oggetto di una recente meta-analisi (6) in merito alla effettiva capacità di identificare i pazienti
100
C. Montecucco
che andranno incontro a trattamento con methotrexate o altri DMARDs. Da questa meta-analisi
emerge una sensibilità dei nuovi criteri del 76%
ed una specificità vicina al 70% con una odd-ratio diagnostica maggiore di 7.
Questi risultati, pur buoni, non sembrano del tutto soddisfacenti e, soprattutto, non così lontani da
quanto riportato per i criteri del 1987. Va tuttavia
sottolineato che i nuovi criteri consentono una
classificazione più precoce, senza dovere forzatamente attendere le 6 settimane richieste da quelli precedenti, e che sono stati sviluppati non solo
in base alla semplice opinione degli esperti ma
sulla costatata necessità di trattamento.
Queste considerazioni inducono a ritenere comunque utili i nuovi criteri nelle fasi iniziali della malattia ma indicano al contempo la necessità
di implementarli con ulteriori potenziali indicatori, quali ad esempio la ultrasonografia, la risonanza magnetica o nuovi marcatori sierologici, in
grado di migliorarne la performance sia per quanto concerne l’arruolamento nei trials terapeutici
sia per la stratificazione prognostica nella pratica
clinica.
CRITERI DI REMISSIONE
Diverse definizioni di remissione sono state sinora utilizzate nell’AR. Recentemente ACR ed EULAR ne hanno proposte di nuove da impiegare soprattutto come outcome per i trials clinici (7). La
remissione, secondo questi criteri, si ottiene quando le articolazioni dolenti e quelle tumefatte (su
un totale di 28), il giudizio globale del paziente
(PtGA) e i valori di proteina C reattiva (mg/dl) sono tutti inferiori o uguali a 1. In alternativa, quando il valore di SDAI (semplified disease activity
index) è uguale o inferiore a 3.3.
Queste definizioni sono state saggiate per quanto
riguarda la progressione radiografica e la disabilità in popolazioni provenienti da diversi trials clinici e da coorti esterne dimostrando di essere associate a mancata progressione della disabilità anche se permane una residuale possibilità di progressione radiografica.
In uno studio recente è stata valutata la portata
delle nuove definizioni, in rapporto a quelle utilizzate in precedenza, sia in un’analisi trasversale a un anno dall’inizio del trattamento sia in
un’analisi prospettica per un anno di ulteriore follow-up. I parametri utilizzati sono stati l’assenza
di disabilità e l’assenza di sinovite subclinica va-
lutata mediante power-doppler ecografico (8). La
definizione ACR/EULAR è risultata la più stringente: era raggiunta infatti nel 16.8% dei pazienti trattati, contro il 43.3% utilizzando il DAS e il
33.7% utilizzando il DAS28. L’impiego dei criteri categorici ACR/EULAR o dello SDAI ha dato
risultati molto simili e quasi sovrapponibili. Lo
studio longitudinale ha inoltre mostrato che le definizioni di remissione indicate da ACR/EULAR
erano maggiormente associate alla persistente assenza di disabilità e soprattutto alla persistente
assenza di segnale power-doppler articolare.
Poiché la presenza di segnale power-doppler risulta correlato al rischio di recidive e alla progressione radiografica, il dato conferma la maggiore efficacia dei nuovi criteri di remissione in
termini di predittività.
In conclusione, i nuovi criteri identificano realmente pazienti con un migliore controllo della sinovite e minore propensione alla disabilità e costituiscono un ottimo outcome per nuovi studi clinici. Tuttavia, essi appaiono eccessivamente stringenti nella pratica clinica, escludendo di fatto
molti pazienti con virtuale assenza di rischio invalidante.
Pertanto, i nuovi criteri di remissione sembrano
maggiormente utili per individuare i pazienti che
potrebbero beneficiare di una riduzione o sospensione del trattamento, mentre la remissione
DAS 28 potrebbe mantenere il suo valore come
target terapeutico.
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L'INFILTRATO CELLULARE AGGREGATO ALLA BIOPSIA
SINOVIALE E IL GENOTIPO DEL -174G/C IL-6 SNP
INFLUENZANO IL TASSO DI RISPOSTA EULAR IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE
L. PETRICCA, S. ALIVERNINI, S. CANESTRI, E. GIAMMARIOLI, F. PARISI, E. GREMESE,
B. TOLUSSO, A. FEDELE, G. FERRACCIOLI
Roma
LA RESTRIZIONE DEL REPERTORIO T-CELLULARE NEI
PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE VIENE RIDOTTA
DAL BLOCCO DELLA COSTIMOLAZIONE CON ABATACEPT
M. SCARSI, C. ZANOTTI, A. SOTTINI, F. SERANA, L. IMBERTI, M. CHIARINI,
A. TINCANI, P. AIRÒ
Brescia
DEKAVIL (F8-IL10): UN’INNOVATIVA IMMUNOCITOCHINA
ANTI INFIAMMATORIA PER LA TERAPIA DELL'ARTRITE
REUMATOIDE
M. GALEAZZI1, L. BAZZICHI2, E. PRISCO3, G.D. SEBASTIANI4, D. NERI5, L. GIOVANNONI1,
M. BARDELLI1, C. BALDI1, E. SELVI1, G. MINISOLA4, R. CAPORALI3, S. BOMBARDIERI2
1
Siena, 2Pisa, 3Pavia, 4Roma, 5Zurich - CH
EVENTI AVVERSI RESPONSABILI DELLA SOSPENSIONE
DELLA TERAPIA BIOLOGICA IN UNA COORTE DI 377
PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
I. PONTIKAKI, M. ROMANO, A. SALMASO, M. GATTINARA, P.L. MERONI, V. GERLONI
Milano
29 NOVEMBRE
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIIA-SIPREC
(SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONE ARTERIOSA SOCIETÀ ITALIANA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE):
ASPETTI TERAPEUTICI NEL PAZIENTE REUMATOLOGICO
A RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Moderatori: C. Borghi (Bologna), G. Minisola (Roma)
– I meccanismi di danno cardiovascolare nel paziente reumatologico
R. Gerli (Perugia)
– Il rischio cardiovascolare nel paziente reumatologico: come valutarlo?
M.L. Muiesan (Brescia)
– Il controllo della pressione arteriosa nel paziente reumatologico:
quali scelte terapeutiche?
C. Ferri (L'Aquila)
– Patologia cardiovascolare e farmaci biologici
R. Perricone (Roma)
I MECCANISMI DI DANNO CARDIOVASCOLARE
NEL PAZIENTE REUMATOLOGICO
R. GERLI, E. BARTOLONI BOCCI
Struttura di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Perugia
Sebbene le complicanze cardiovascolari nel decorso di una patologia reumatica possano essere, in
generale, varie e differenziate a seconda del tipo di
affezione che viene presa in considerazione, negli
ultimi anni l’attenzione dei ricercatori si è focalizzata sul problema della accelerazione dei processi
aterosclerotici che può essere evidenziata in diverse patologie reumatiche caratterizzate da flogosi
cronica e/o disregolazione e danno di tipo autoimmunitario (1). Tra queste, è risultato molto evidente
negli ultimi anni che il lupus eritematoso sistemico (LES) e l’artrite reumatoide (AR) rappresentano le malattie maggiormente interessate da tale fenomenologia con un conseguente incremento del
rischio cardiovascolare (2, 3).
Tuttavia, risulta tuttora non così chiaro se alla base dell’accelerazione del danno vi sia una condivisione dei mediatori che promuovono l’aterogenesi
da parte di tutte le condizioni infiammatorie croniche o se meccanismi specifici della malattia reumatica inducano malattia cardiovascolare precoce
attraverso momenti patogenetici distinti in grado di
convergere eventualmente in un fenotipo pro-aterogeno comune.
Uno dei dati più rilevanti è rappresentato dall’osservazione che, accanto ad un drammatico miglioramento della prognosi dei pazienti sia con AR che
con LES, non c’è evidenza di una riduzione delle
complicanze cardiovascolari che, di conseguenza,
rappresentano oggi la principale causa di morte in
entrambe le malattie (2, 4, 5). Nel caso dell’AR si
ritiene che, accanto ai fattori tradizionali di rischio
cardiovascolare, l’infiammazione cronica sistemica possa avere un ruolo chiave nell’induzione del
danno aterosclerotico, mentre nel LES è possibile
immaginare che i fattori specifici di malattia siano
prevalentemente quelli immuno-mediati che andrebbero ad interagire con quelli tradizionali di rischio cardiovascolare (6).
È comunque ormai chiaro che LES ed AR rappresentano un fattore indipendente di rischio cardiovascolare (7, 8).
Ciò che si ritiene è che il rischio cardiovascolare
possa insorgere, soprattutto nell’AR, molto precocemente, addirittura prima dell’insorgenza clinica
della patologia (9). Da ciò deriva la considerazione che la valutazione del rischio cardiovascolare
deve essere attuata con molta attenzione sin dai
primi sintomi di malattia con eventuali misure preventive sui classici fattori di rischio (10), ma anche
con il controllo dell’attività di malattia dal punto di
vista farmacologico (2, 4).
Da quest’ultimo punto di vista, è da evidenziare come studi che tendano a valutare l’effetto di uno
specifico farmaco sul rischio cardiovascolare in un
paziente con LES o AR siano molto complessi in
quanto non è certamente facile distinguere tra gli
effetti diretti del farmaco sul sistema cardiovascolare o quelli mediati attraverso l’interazione con i
tradizionali fattori di rischio o con i fattori malattia-specifici (11, 12).
Un classico esempio in tal senso è rappresentato dal
cortisone con la sua azione ambivalente, anti-infiammatoria e pro-aterosclerotica, che può variare
in funzione di dosaggi e tempi di somministrazione (13), come dimostrato in varie patologie reumatiche (14).
Altro elemento da considerare in tale contesto è
che una eventuale associazione tra specifico farmaco e malattia cardiovascolare in un determinato
paziente potrebbe essere semplicemente espressione di una maggiore attività di malattia nel paziente stesso.
In conclusione, lo studio dei meccanismi alla base
del danno aterosclerotico precoce nelle patologie
reumatiche infiammatorie/autoimmuni, non solo
risulta di grande interesse dal punto di vista speculativo di ricerca per i comuni meccanismi che regolano lo sviluppo della malattia vascolare e reumatica, ma anche da un punto di vista pratico per
cercare soluzioni preventive e terapeutiche che possano favorire una riduzione del pesante impatto che
il danno aterosclerotico può determinare nel paziente con patologia reumatica (15).
I meccanismi di danno cardiovascolare nel paziente reumatologico
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IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE
REUMATOLOGICO: COME VALUTARLO?
M.L. MUIESAN, A. PAINI, M. SALVETTI, C. AGABITI-ROSEI, D. STASSALDI
Clinica Medica, Università di Brescia, Medicina Generale 2, Spedali Civili Brescia
È noto che i pazienti affetti da malattie autoimmuni, tra cui la artrite reumatoide, il Lupus eritematoso sistemico (LES), la Psoriasi e la Sindrome da
anticorpi antifosfolipidi, sono caratterizzate da un
processo infiammatorio cronico che favorisce lo
sviluppo di lesioni aterosclerotiche e, di conseguenza, la comparsa di eventi cardiovascolari mortali e non mortali con un ‘incidenza maggiore rispetto a quella osservata nella popolazione generale
(1, 2).
Il rischio assoluto è maggiore nei pazienti maschi
più anziani affetti da artrite reumatoide, pari a circa il doppio rispetto alla popolazione generale e simile a quello di pazienti con diabete di tipo 2, mentre il rischio relativo di malattie cardiovascolari è
maggiore nelle giovani donne affette da artrite reumatoide. La aspettativa di vita è ulteriormente ridotta nei pazienti affetti da artrite reumatoide che
hanno già avuto un infarto acuto del miocardio. La
psoriasi rappresenta anche essa un fattore di rischio
indipendente per malattia coronarica (infarto del
miocardio) soprattutto nei pazienti di età più giovani con un grado maggiore di attività della malattia, a supporto della ipotesi che una maggiore attività immunitaria sia associata ad un aumento del
rischio di infarto del miocardio e morte per cause
cardiovascolari. Infine è dimostrato che anche nei
pazienti con LES è evidente una disfunzione endoteliale che favorisce l’aumento del rischio di
eventi cardiovascolari, non completamente giustificato dalla concomitante presenza di fattori di rischio tradizionali.
Il ruolo che i fattori di rischio tradizionali possono
svolgere nell’aumento della incidenza di eventi cardiovascolari nelle malattie infiammatorie croniche
è tuttora un campo di attiva ricerca. Infatti è stato
osservato che la prevalenza dei fattori di rischio
cardiovascolari tradizionali, quali ipertensione arteriosa, dislipidemia, fumo di sigaretta, inattività fisica, obesità e diabete mellito, è aumentata nei pazienti con artrite reumatoide, con LES e con artrite psoriasica, seppur non tutti gli studi siano con-
cordi in tale senso. Inoltre i fattori di rischio cardiovascolare tradizionali spesso non vengono adeguatamente indagati e trattati e tale fenomeno sembra essere addirittura più evidente tra i medici specialisti reumatologi, rispetto ai medici di medicina
generale (3). La non corretta identificazione e l’insufficiente controllo dei fattori di rischio cardiovascolari tradizionali potrebbe favorire un loro effetto deleterio a livello vascolare, soprattutto se in associazione con l’azione sinergica del processo infiammatorio cronico.
Le evidenze dell’associazione tra malattie infiammatorie croniche e rischio cardiovascolare hanno
indotto la Task Force sulla gestione delle displipidemie e la Società Europea di Cardiologia a dedicare una breve sezione alla prevenzione delle malattie cardiovascolari nel paziente con malattia reumatologica autoimmune (4, 5), senza tuttavia fornire indicazioni specifiche alla valutazione del rischio cardiovascolare in questi pazienti.
Il calcolo del rischio cardiovascolare secondo i
punteggi di rischio che includono i fattori di rischio tradizionali si è rivelato insufficientemente
accurato per la stima del reale rischio di eventi cardiovascolari dei pazienti con malattie infiammatorie croniche (6).
Negli Stati Uniti viene consigliato di utilizzare lo
score di rischio Framingham e lo score di rischio
Reynolds; il primo valuta il rischio a 10 anni di infarto del miocardio o morte coronarica , mentre il
secondo, che include anche il valore di proteina C
reattiva ad alta sensibilità, calcola il rischio di infarto acuto del miocardio e di ictus a 10 anni. Infine, in Europa, viene ampiamente utilizzato lo SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation SCORE) per la determinazione del rischio di morte per
eventi cardiovascolari a 10 anni. Una recente analisi retrospettiva negli Stati Uniti ha esaminato 525
pazienti con artrite reumatoide e ha osservato un rischio di eventi cardiovascolari doppio rispetto a
quanto predetto con il punteggio di Framingham
nelle donne, e maggiore del 65% negli uomini; si-
Malattie reumatologiche e rischio cardiovascolare
mili risultati erano ottenuti utilizzando il Reynolds
Risk score. Nei pazienti più anziani (età >75 anni),
in coloro con fattore reumatoide positivo o con
VES persistentemente elevata, l’incidenza di eventi CV è risultata ancora più elevata rispetto al rischio predetto (6).
Per tale motivo le raccomandazioni dell’EULAR,
pubblicate nel 2010, hanno suggerito di calcolare
il rischio CV utilizzando il modello SCORE (se
non disponibili altri punteggi di rischio e/o linee
guida nazionali), e moltiplicando il valore ottenuto per 1,5, quando la malattia dura da più di 10 anni, o se FR o anti CCP sono positivi, o se sono presenti manifestazioni extra-articolari (1). Tuttavia,
l’utilizzo di questo fattore di moltiplicazione non
è stato ancora ampiamente validato.
Le raccomandazioni EULAR suggeriscono anche
di verificare con cadenza annuale i fattori di rischio
tradizionale, tra cui il fumo, l’anamnesi famigliare, il grado di attività fisica, l’uso di contraccettivi
orali,la terapia ormonale, le alterazioni del profilo
lipidico e l’insulino resistenza.
Diversi studi hanno proposto l’utilizzo di biomarcatori e/o del danno d’organo subclinico quale
“surrogato” del rischio cardiovascolare. La maggior parte degli studi si è focalizzato sulle alterazioni vascolari, che possono attualmente essere evidenziate e quantificate con metodiche non invasive. Uno studio ha dimostrato un rapporto diretto tra
la presenza di un aumentato spessore intima media
carotideo e una prognosi cardiovascolare più sfavorevole (7), mettendo in evidenza la potenziale
utilità della valutazione ultrasonografica dei vasi
carotidei allo scopo di migliorare la stratificazione
dl rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia reumatologica cronica.
Inoltre Evans et al. hanno osservato che in un ampia coorte di pazienti con artrite reumatoide la presenza di una placca carotidea monolaterale si associava ad un aumento pari a 2.5 volte del rischio
di sindrome coronarica acuta e in presenza di placca aterosclerotica in entrambe le arterie carotidi interne il rischio era quadruplicato (8).
Altri studi hanno utilizzato altre metodiche non invasive (pulse wave analysis e vasodilatazione flusso mediata della arteria brachiale) per confermare
la presenza di alterazioni della elasticità delle piccole arterie e di disfunzione endoteliale, quali marcatori di precoce aterosclerosi (9, 10).
Infine l’utilizzo della TAC coronarica può essere
utile nell’evidenziare lo sviluppo di placche coronariche instabili, non calcifiche, che risultano essere più frequenti, più gravi ed estese nei pazienti
113
con artrite reumatoide rispetto a soggetti di controllo.
In pazienti con artrite reumatoide e con lupus eritematoso sistemico Roman et al. hanno dimostrato per primi un aumentata prevalenza di placca carotidea, mediante l’uso delle ultrasonografia bidimensionale (11, 12), rispetto a soggetti di controllo; la differenza rimaneva significativa anche tenendo in considerazione i fattori di rischio tradizionali e si associava alla durata della malattia.
Un altro gruppo di ricercatori statunitensi ha osservato una progressione della placca più rapida
nelle pazienti con LES rispetto ad un gruppo di
soggetti di controllo, in un periodo di follow up di
4.2 anni (13), a conferma che l’ultrasonografia carotidea potrebbe costituire una valida metodica per
documentare la presenza e progressione della malattia cardiovascolare in futuri studi di intervento.
I dati sono stati confermati nel 2010 in una metanalisi che ha analizzato 60 studi differenti effettuati in pazienti con artrite reumatoide (37%), lupus eritematoso sistemico (35%), sclerosi sistemica (9%) e altre malattie reumatologiche (19%), ed
ha evidenziato tra pazienti e controlli una differenza media dello spessore intima media carotideo
pari a 0.06 mm (95% CI, 0.05 to 0.06 mm) (14).
Assai recentemente la presenza di aterosclerosi carotidea all’esame ecografico consentiva di riclassificare i pazienti già stratificati sulla base del punteggio SCORE modificato secondo le indicazioni
dell’EULAR (15).
Un danno subclinico che sembra precedere la comparsa di aterosclerosi carotidea è l’aumento della
rigidità aortica, valutata mediante la pulse wave
velocity (16). Tale parametro è relativamente facile da misurare e si è rivelato utile nella identificazione della fase attiva della malattia in pazienti con
lupus eritematoso sistemico. Nei pazienti con artrite reumatoide è stato dimostrata una stretta associazione tra attività infiammatoria e rigidità aortica, che migliorano dopo trattamento con antiTNF-alfa (17).
Infine in pazienti con LES o con artrite reumatoide è stato osservata la presenza di una alterata riserva di flusso coronarica, pur in assenza di malattia aterosclerotica delle arterie coronariche epicardiche, attribuibile ad una alterata funzione ( e
forse struttura) del microcircolo coronarico (18).
Tra le varie malattie infiammatorie croniche, la artrite reumatoide sembra associata ad un maggiore
rischio di scompenso cardiaco (circa il doppio), rispetto a coloro che non sono affetti dalla malattia
e soprattutto in coloro che hanno positività per il
114
M.L. Muiesan, et al.
fattore reumatoide (19). L’insorgenza dei sintomi
è meno evidente ma la mortalità più elevata rispetto a soggetti di controllo (20).
Nei pazienti con artrite reumatoide la comparsa di
scompenso cardiaco non è completamente giustificata dalla presenza di fattori di rischio tradizionali, ma si associa ad un aumento della massa ventricolare sinistra misurabile con l’ecocardiogramma (21) ed a disfunzione diastolica. Un recente
studio che ha incluso 200 pazienti con artrite reumatoide e 600 controlli paragonabili per età e sesso senza malattia articolare, è stato osservato un aumento della prevalenza di rimodellamento concentrico, una forma di adattamento geometrico del
ventricolo sinistro caratterizzata da una massa ventricolare sinistra ancora nei limiti normali, ma uno
spessore delle pareti ventricolari sproporzionato rispetto alla cavità; inoltre i pazienti in terapia con
corticosteroidi presentavano valori di massa VS inferiori rispetto a coloro che non assumevano tale tipo di trattamento (22). Tali risultati sono clinicamente rilevanti perché l’aumento della massa ventricolare sinistra o anche la sola presenza di rimodellamento concentrico si associano in modo indipendente dagli altri fattori di rischio CV ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, sia nella popolazione generale che in ampi gruppi selezionati di pazienti ipertesi.
L’utilità dei biomarcatori nella valutazione del rischio CV è stata esaminata soprattutto nei pazienti con artrite reumatoide ed è in parte limitata
dall’intervallo di tempo che intercorre tra lo sviluppo di artrite reumatoide e la comparsa di eventi cardiovascolari, e la numerosità delle coorti esaminate. In pazienti con artrite reumatoide, i livelli
basali di PCR sono risultati predittori di eventi cardiovascolari durante un periodo di osservazione di
10 anni (23).
Sia nei pazienti con malattie infiammatorie croniche che nella popolazione generale le molecule di
adesione vascolare (sVCAM-1) ed in particolare la
sL-selectin sono marcatore di danno endoteliale; altri biomarcatori (MCP-1, sICAM-1, sVCAM-1,
sE-selectin, VWF, PAI-1) si associano alla presenza di malattia aterosclerotica, evidenziata all’esame ultrasonografico o alla TC cardiaca, e tra essi
il MCP-1 e VWF sono risultati migliori predittori
di rischio CV nei pazienti con artrite reumatoide
(24).
Nei pazienti con artrite reumatoide alcuni biomarcatori di gravità di malattia, quali la produzione di
autoanticorpi (fattore reumatoide, anticorpi anticitrullina, anticopri anticardiolipina) sono risultati
associate a danno aterosclerotico subclinico e quindi al rischio cardiovascolare (25, 26).
Più recentemente la concentrazione di anticorpi anti ApoA1 è risultata l’unico fattore in grado di migliorare in modo significativo il valore predittivo
del punteggio di Framingham in pazienti affetti da
artrite reumatoide (27).
Per quanto riguarda quindi la stratificazione del rischio cardiovascolare, le principali linee guida e/o
raccomandazioni delle società internazionali forniscono indicazioni piuttosto generali e non specifiche per i pazienti con malattie autoimmuni. Le
metodiche non invasive per la valutazione del danno d’organo subclinico vascolare e cardiaco sembrano avere valore aggiuntivo nella identificazione dei pazienti con un rischio CV più elevato.
Sarebbe auspicabile che studi futuri, mirati a valutare l’efficacia del trattamento delle malattie infiammatorie croniche, possano includere la valutazione di biomarcatori di danno cardiovascolare, ma
anche la valutazione del danno d’organo subclinico e degli eventi clinici nella analisi di efficacia.
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IL CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
NEL PAZIENTE REUMATOLOGICO:
QUALI SCELTE TERAPEUTICHE?
C. FERRI1, D. GRASSI1, F. MARAMPON1, L. FERRI2
1
Università dell’Aquila, Ospedale San Salvatore, Unità Operativa Complessa di Medicina Interna e Nefrologia;
Università “Sapienza”, Roma, Scuola di Medicina Interna
2
Del tutto recentemente, gli estensori delle Linee
Guida per il management dell’Ipertensione Arteriosa (1) - pubblicate a cura della Società Europea
dell’Ipertensione Arteriosa (ESH)/Società Europea
di Cardiologia (ESC) - hanno confermato quanto
sia complesso un problema solo apparentemente
semplice quale è quello dell’ipertensione arteriosa,
innovando in modo consistente la precedente versione del 2007 (2).
Le suddette innovazioni, nel dettaglio, riguardano
sia la componente diagnostica, sia quella terapeutica. Ciò con riferimento tanto all’identificazione
stessa di uno stato ipertensivo, quanto al corretto inquadramento del danno d’organo e delle malattie
ad essa conseguenti, quanto - ultimo, ma non certo per ultimo - della corretta individuazione degli
elementi da considerare come qualificanti ai fini
della stratificazione del rischio cardiovascolare individuale e della pre-definizione del percorso terapeutico e del follow up.
In particolare, il corpo del testo è anticipato da un
consistente paragrafo in cui vengono elencate le
principali novità presenti nelle Linee Guida del
2013 versus quelle del 2007 e della loro breve e
parziale rivisitazione operata nel 2009 (3). Queste
novità, qui esposte in modo tanto forzatamente selettivo quanto doverosamente sintetico in tre singoli
punti, riguardano:
1. Il valore clinico - sia diagnostico, sia prognostico - della pressione automisurata dal paziente e del monitoraggio non invasivo:
2. Il significato prognostico del danno d’organo e
delle malattie concomitanti, nonché l’uso del
danno d’organo come guida per una corretta terapia antiipertensiva e per il follow up cronico
della malattia ipertensiva;
3. L’identificazione di algoritmi terapeutici innovativi, mirati al raggiungimento più rapido e
stabile dell’obiettivo pressorio, con enfasi sulla terapia di combinazione fondata su due far-
maci, anche in associazione fissa tra di loro, già
da tempo “caldeggiata” per altro dalla Società
Italiana dell’Ipertensione Arteriosa come presidio indispensabile per raggiungere più comunemente l’obiettivo pressorio nel paziente
“complesso” (4).
Orbene, anche solo leggendo superficialmente questi tre punti è facile rilevare come nelle Linee Guida si prenda atto in modo netto, preciso e pratico
delle difficoltà che il clinico, specie non “ipertensiologo” incontra nel valutare compiutamente il
singolo paziente iperteso - comunemente affetto, in
modo età-dipendente, da una miriade di co-morbidità - e nel ridurre la sua pressione arteriosa al di
sotto del cut-off di 140/90 mmHg. Nello studio europeo Supporting Hypertension Awareness and Research Europe-wide survey, ad esempio, un’effettiva normalizzazione della pressione arteriosa è stata raggiunta da non più del 25% dei pazienti ipertesi (5).
In un’analisi italiana (6), solo 31 .727/91.318 pazienti ipertesi trattati (pari quindi solo ad un terzo)
ha raggiunto la normalizzazione pressoria.
L’insufficiente controllo pressorio è legato sia ad
una scarsa aderenza al trattamento prescritto, sia al
ben noto fenomeno dell’inerzia terapeutica, sia alle comorbilità ed alle difficoltà che esse “importano” - anche in ragione delle terapie che implicano
(si pensi a quella steroidea o con antiinfiammatori
non steroidei) - nel contesto di un livello pressorio
altrimenti controllabile. In tale ambito, ne deriva,
dispiace osservare come la complessa e completa
stratificazione del rischio cardiovascolare (Tab. I)
proposta nelle recenti Linee Guida ESH/ESC (1) sulla scorta del quale viene decisa la condotta terapeutica successiva - non contempli tra le malattie che più sono comuni nel paziente iperteso e che
più hanno valenza causale nel provocare sia un’elevazione del regime tensivo (vuoi assoluta, vuoi re-
Ipertensione arteriosa e reumatologia
lativa in un paziente già iperteso per se), sia le sue
conseguenze fatali e non fatali: quelle di pertinenza reumatologica.
Per inciso, tale “dimenticanza” è voluta e non riguarda, pertanto, solo la reumatologia, bensì tutte
le patologie che fanno parte della Medicina Interna e che non sono, però, direttamente di tipo “cardio-cerebro-renale”. Basti rilevare, a mero titolo
esemplificativo, la coeva mancanza di tutte le pa-
117
tologie oncologiche di tipo “ultracronico”, oppure
la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la psoriasi, etc. Nel caso, tuttavia, del nesso biunivoco tra
ipertensione arteriosa e reumatologia la mancata
considerazione da parte delle Linee Guida - pur
ovvia ed attesa considerando il contesto specialistico - appare di comprensione particolarmente difficile. La causa più comune di mortalità nel paziente reumatologico, infatti, è quella cardiovasco-
Tabella I - Fattori costituenti il rischio cardiovascolare individuale.
A) Fattori di Rischio Cardiovascolare
Genere maschile
Età (uomini ≥55 anni; donne ≥65 anni)
Fumo
Dislipidemia: Colesterolemia totale >4.9 mmol/L (190 mg/dL), e/o
Colesterolemia LDL >3.0 mmol/L (115 mg/dL), e/o
Colesterolemia HDL: uomini <1.0 mmol/L (40 mg/dL),
donne <1.2 mmol/L (46 mg/dL),
e/o Trigliceridemia >1.7 mmol/L (150 mg/dL)
Glicemia a digiuno 5.6–6.9 mmol/L (102–125 mg/dL)
Alterato test per la valutazione della tolleranza al glucosio somministrato per via orale
Obesita [Indice di massa corporea ≥30 (peso corporeo espresso in kg/altezza in mt2)]
Obesità addominale (circonferenza addominale: uomini ≥102 cm; donne ≥88 cm)
Familiarità per malattia cardiovascolare precoce (uomini <55 anni; donne <65 anni)
B) Danno d’organo asintomatico
Pressione arteriosa di polso (nell’anziano) ≥60 mmHg
Ipertrofia ventricolare sinistra all’ECG (Indice di Sokolow–Lyon >3.5 mV; RaVL >1.1 mV; Cornell voltage duration product >244 mV*ms),
oppure all’ecocardiografia [indice di ipertrofia ventricolare sinistra: uomini >115 g/m2; donne >95 g/m2 (superficie corporea)]
Ispessimento carotideo medio-intimale (>0.9 mm) oppure placca
Velocità di conduzione dell’onda di polso a livello carotido–femorale >10 m/s
Ankle-brachial index <0.9
Malattia renale cronica con velocità stimata del filtrato glomerulare 30–60 ml/min/1.73 m2 (superficie corporea)
Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore), oppure rapporto albuminuria–creatininuria
2.4.3 (30-300 mg/g; 3.4-34 mg/mmol) (preferenzialmente in campioni spot del mattino)
Diabete mellito
Glicemia a digiuno ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) in 2 occasioni, e/o HbA1c >7% (53 mmol/mol), e/o glicemia post-carico >11.0 mmol/L
(198 mg/dL)
C) Malattie conclamate
- Cerebrovascolari:
- Coronariche:
- Renali:
- Retinopatia avanzata: -
ictus cerebri (ischemico). emorragia cerebrale
attacco ischemico transitorio
infarto del miocardio
angina pectoris
rivascolarizzazione coronarica mediante PCI oppure CABG
scompenso cardiaco, incluso quello con FE conservata
riduzione velocità stimata del filtrato glomerulare <30 mL/min/1.73 m2
(superficie corporea)
proteinuria (>300 mg/24 ore)
emorragie
essudati
papilledema
Malattia vascolare periferica di tipo sintomatico
118
C. Ferri, et al.
lare. Ciò soprattutto a causa di una maggiore prevalenza di infarto miocardio fatale e scompenso
cardiaco avanzato, ma anche per una accelerazione dell’aterosclerosi evidente tanto a livello dei vasi periferici quanto di quelli carotidei, con esiti ictali spesso più precoci rispetto a pazienti non reumatologici di eguale età e genere (7, 8). In donne
giovani con lupus eritematoso sistemico (età compresa tra 35 e 44 anni) è stato descritto un aumento pari a circa 50 volte del rischio di manifestare
un infarto miocardico rispetto alla popolazione
femminile generale (9). Questo in ragione di un insieme di elementi causali, tra cui spiccano lo stato
trombofilico acquisito, la flogosi sistemica ed il
suo ruolo pro-aterogenico e, infine, la consistente
prevalenza dei comuni fattori di rischio cardiovascolare (7, 9).
In accordo con ciò, a differenza delle Linee Guida
ESH/ESC sul management dell’ipertensione arteriosa (1), le Linee Guida europee dell’ESC relative alla prevenzione cardiovascolare nella pratica
clinica (10) hanno correttamente inserito le malattie reumatiche tra le condizioni associate ad un aumentato rischio cardiovascolare. In aggiunta ed assonanza, l’European League Against Rheumatism
(EULAR) ha redatto delle specifiche raccomandazioni (11), sostanzialmente in accordo con la rilevanza che le patologie cardiovascolari assumono
nel paziente reumatologico.
L’evidenza a favore del legame tra patologie reumatiche e patologie cardiovascolari e cerebrovascolari, d’altra parte, non è ferma alla sola considerazione fisiopatologica e/oppure epidemiologica.
Anche nel contesto terapeutico, infatti, molte sono
le evidenze - quasi sempre non particolarmente organiche - che un determinato tipo di trattamento atto a ridurre il rischio cardiovascolare possa entrare anche nell’ambito della patologia reumatologica. Ciò con effetti a volte benefici ed a volte negativi. Paradossalmente, e certo forse banalmente in
ragione di un aumento dell’attività fisica conseguente, ma più probabilmente almeno “anche” come effetto di una riduzione dello stato di flogosi articolare e, quindi, vascolare, il profilo lipidico di
pazienti affetti da artrite reumatoide - soprattutto
nei casi di recente insorgenza, trattati con una terapia antinfiammatoria aggressiva comprendente
anche l’uso di corticosteroidi - tendeva consistentemente a migliorare, con acquisizione di un profilo decisamente meno aterogenico (12). Per converso, ma anche complementarmente, un ridotto
rischio di sviluppare artrite reumatoide è stato evidenziato nel paziente immune da tale patologia che
sia stato trattato con statine (13). D’altra parte, di
ancor maggiore interesse è, in questo stesso ambito, l’interferenza tra patologie reumatologiche e sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il trattamento con l’inibitore dell’enzima di conversione
ramipril, ad esempio, è risultato essere associato ad
una riduzione dei livelli circolanti di citochine flogogene e, parallelamente, ad un miglioramento della vasodilatazione endotelio-dipendente in pazienti affetti da artrite reumatoide (14). Lo zofenoprilato, metabolita attivo dello zofenopril, è risultato
in grado di ridurre la neo-sintesi di anione superossido da parte di cellule di endotelio vascolare
umano, e di modulare protettivamente l’asse
p38/SirT1 (15).
In linea con questi dati, molteplici evidenze confermano come il sistema renina-angiotensina-aldosterone, di cui è ben noto il ruolo fisiopatologico nell’ipertensione arteriosa e nel danno d’organo ipertensione correlato, sia coinvolto anche
nella patogenesi di alcune malattie reumatiche
(16, 17). In accordo con ciò, l’EULAR suggerisce l’uso privilegiato dei farmaci che antagonizzano sistema renina-angiotensina-aldosterone e
delle statine per correggere l’aumento dei livelli
pressori e, rispettivamente, della colesterolemia
nei pazienti con artrite reumatoide o con altre artriti (11).
Ciò è particolarmente vero per una patologia reumatologico-internistica - l’iperuricemia con o senza gotta - in cui l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può giocare un ruolo significativo sia controllando i livelli di pressione
arteriosa e di resistenza insulinica, spesso elevati
nel paziente iperuricemico (18), sia riducendo la
flogosi a livello articolare, vascolare e renale (19)
sia, infine, favorendo l’escrezione di urato attraverso la specifica inibizione - operata da almeno
alcuni tra gli antagonisti del recettore di tipo AT1
per l’angiotensina II che si usano in prevenzione
cardiovascolare - del più importante carrier tubulare di acido urico (20). Non a caso, quindi, è
l’iperuricemia con o senza deposito di urato che
rappresenta l’archetipo delle patologie in cui la
cura del rischio cardiovascolare può entrare protettivamente anche nell’ambito delle patologie
reumatologiche, e vice versa (21, 22).
Quanto sopra è purtroppo vero, però, anche per
quanto la terapia attiva in chiave cardioprotettiva
può operare in negativo nei confronti delle patologie reumatiche. Basti citare, in merito a ciò, l’effetto
negativo che i beta-bloccanti - spesso indispensabili in prevenzione cardiovascolare - possono eserci-
Ipertensione arteriosa e reumatologia
tare a livello bronchiale nel paziente reumatologico con ematosi già compromessa (23); oppure il
ben noto effetto pro-ipertensivo che anche basse
dosi di steroidi e di antiinfiammatori non steroidei
possono esercitare nel paziente in trattamento antiipertensivo, soprattutto quando condotto con diuretici ed inibitori del sistema renina-angiotensinaaldosterone (24).
Entrambe queste potenziali negatività, tuttavia, sono evitabili con un accorto uso della terapia betabloccante, ad esempio utilizzando il nebivololo, assai meno prono ad indurre broncocostrizione (25),
e modulando la terapia antiipertensiva e la dieta
iposodica nel paziente in trattamento diuretico e/o
con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone che debba ricevere steroidi e/o antiinfiammatori non steroidei (26). Come si rileva, si tratta in fondo di piccole accortezze, che non possono
sfuggire al clinico, ma che hanno bisogno di essere ulteriormente approfondite da studi di settore e
Linee Guida dedicate.
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PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE E FARMACI BIOLOGICI
R. PERRICONE, G. DI MUZIO
UOC di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Policlinico Tor Vergata,
Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma
INTRODUZIONE
Le malattie infiammatorie croniche ed autoimmuni, per il loro carattere sistemico, possono presentare comorbidità, tra cui un coinvolgimento dell’apparato cardiovascolare (CV), del sistema nervoso
centrale, insufficienza renale cronica, diabete mellito, patologie dell’apparato respiratorio. Nel caso
di manifestazioni extra-articolari di malattie reumatologiche, la comorbidità, dipendente dallo stato infiammatorio cronico, ha una stretta relazione
causale con la malattia stessa (1). A tal proposito,
è stato valutato che il rischio relativo di sviluppare patologia CV rispetto alla popolazione generale sia pari a 3 nell’Artrite Reumatoide (AR) (2),
1,2-1,8 nella Spondilite Anchilosante (SA) (3), e 48 nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES) (4).
L’importanza complessiva di questo dato nei pazienti con AR è stata stimata in numerosi ed ampi
studi epidemiologici, dai quali è emerso che il rischio di infarto miocardico (MI) è 2-3 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (5, 6), ed
un maggior rischio è stato riportato anche per lo
stroke e la mortalità CV (5, 7).
Le attuali evidenze suggeriscono che la comorbidità CV sia dovuta principalmente a fattori di rischio CV, tradizionali e non, e che elementi correlati alla malattia reumatologica contribuiscano in
maniera indipendente alla precoce insorgenza di
aterosclerosi, considerata anch’essa una malattia
infiammatoria (8).
A tal proposito, numerosi studi hanno sottolineato
la possibile associazione tra gli elementi di infiammazione sistemica e di severità dell’AR e la
morbidità e mortalità CV.
In particolare, è stato esaminato sia il contributo cumulativo di multipli marcatori di severità di malattia (9-12), che il ruolo di indicatori singoli, come
il numero di articolazioni tumefatte (13), l’indice
di disabilità (14, 15), le manifestazioni extra-articolari (16) e lo score radiografico di erosione ossea (12). A sostegno del ruolo causale dell’infiam-
mazione sistemica nello sviluppo dell’aterosclerosi, alcuni studi riportano che elevati livelli di reattanti di fase acuta - velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES) e proteina C reattiva (PCR) - sono associati con aterosclerosi subclinica (2), e con
morbidità e mortalità CV in pazienti con AR (10,
11, 17-19).
Anche altri mediatori infiammatori, come le citochine proinfiammatorie IL-1, TNF-α ed IL-6, implicate nella patogenesi di AR, sono stati associati con precoce aterosclerosi coronarica (20), in
quanto non solo promuovono la disfunzione endoteliale ed anomalie strutturali dei vasi, ma inducono anche altri fattori di rischio CV (dislipidemia,
resistenza all’insulina, stress ossidativo), che ulteriormente aumentano le anomalie vascolari (21).
Inoltre, una popolazione di cellule T CD4+CD8proinfiammatorie, citotossiche, che sono espanse in
alcuni pazienti con AR (22), è implicata nello sviluppo dell’aterosclerosi (23, 24).
Anche l’aumentata espressione di molecole di adesione sulla superficie cellulare endoteliale, stimolata dalle citochine proinfiammatorie, riveste un
ruolo cruciale, in quanto la migrazione di cellule infiammatorie nella parete arteriosa è la prima fase
della disfunzione endoteliale (21). Analogamente
alle molecole infiammatorie, i biomarcatori sierologici e genetici della malattia sembrano contribuire al rischio CV: alti livelli di Fattore Reumatoide (FR) sono associati con manifestazioni extraarticolari, a loro volta responsabili di un maggior
rischio CV (16). Allo stesso modo, gli Anticorpi
anti peptide citrullinato ciclico (CCP) sono collegati in maniera indipendente all’aterosclerosi subclinica (25) ed allo sviluppo di malattia cardiaca
ischemica in pazienti con AR (26), sulla base di
studi preliminari trasversali.
Lo “shared epitope”, gruppo di alleli localizzati
sulla terza regione ipervariabile di HLA-DRB1,
rappresenta il più importante fattore di rischio genetico per lo sviluppo di AR, conferendo un rischio tre volte maggiore rispetto alla popolazione
122
R. Perricone, et al.
generale (27). La presenza di una o due copie di alleli dello shared epitope è stata associata con una
maggiore aggressività radiografica, con manifestazioni extra-articolari ed un rischio di progressione
radiografica due volte maggiore (28). L’allele
HLA-DRB1*0404 è stato associato con la disfunzione endoteliale (29). Inoltre, due studi britannici hanno suggerito che gli alleli dello shared epitope potrebbero anche contribuire ad un aumentato rischio (1,5-2 volte) di sviluppare mortalità CV
prematura in pazienti con AR o altre artropatie infiammatorie (30, 31). Nei pazienti con AR, è stata
inoltre osservata un’associazione tra lo shared epitope e le modifiche proaterogeniche del profilo lipidico (32), elemento di notevole complessità ed
oggetto di studio nelle malattie infiammatorie croniche. Nell’AR, in particolare, si verifica una relazione paradossa tra il profilo lipidico ed il rischio
CV, con livelli più bassi di colesterolo associati ad
un rischio maggiore, rispetto alla popolazione generale. Tale correlazione, probabilmente mediata
dagli effetti dell’infiammazione, non è del tutto
compresa, ma sembra rispondere positivamente alla terapia con DMARDs o biologici nei termini di
esiti CV (33). La condivisione di meccanismi patogenetici immunologici/infiammatori (cellule B e
T, granzima B, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, enzimi
degradanti il collagene, endotelina, molecole di
adesione e recettori di riconoscimento del pattern
- toll-like receptors TLR 2 e 4) da parte di aterosclerosi e malattie articolari, ha indotto a verificare se farmaci antireumatici possano ridurre il rischio CV, così come le statine sembrano ridurre
l’attività di malattia in AR (34-39). Numerose evidenze derivanti da studi osservazionali indicano
che l’uso di DMARDs, agenti biologici e corticosteroidi, possa essere cardioprotettivo. Tuttavia, più
ampi studi prospettici, che indagano sulle implicazioni degli agenti antireumatici nella morbidità e
mortalità CV, suggeriscono anche effetti indesiderati derivanti dalla potente azione anti-infiammatoria ed immunosoppressiva. Più in generale, i progressi diagnostici e terapeutici degli ultimi decenni hanno modificato radicalmente la storia naturale di molte malattie reumatologiche e delle loro comorbidità: sono emerse evidenze di un benefico
profilo CV di alcuni farmaci ma anche della possibilità di eventi CV avversi nel breve e lungo termine. A tal proposito, un gruppo di lavoro EULAR
ha recentemente pubblicato 10 raccomandazioni
per lo screening, la prevenzione, la terapia di malattie CV nell’AR, nella Spondilite Anchilosante
(AS) e nell’Artrite Psoriasica (PSa) (40).
FARMACI INIBITORI DEL TNF-α
Il TNF-α è una potente citochina immunoregolatoria e proinfiammatoria prodotta in grande quantità da monociti, macrofagi e linfociti T; essa attiva il fattore nucleare kB ed altri fattori di trascrizione di molecole di adesione, enzimi proteolitici
ed altre citochine, e stimola la chemiotassi dei neutrofili, favorendo l’infiammazione nella sinovia e
in altri tessuti (41-43).
Per questo motivo, il TNF-α ha un ruolo critico nella patogenesi del danno articolare, ma anche
dell’aterosclerosi in tutte le sua fasi, dalla formazione della placca alla sua rottura; può inoltre promuovere altri fattori di rischio CV, come la dislipidemia e la resistenza all’insulina (44). Numerosi studi osservazionali hanno valutato l’associazione della terapia con biologici anti-TNF-α a patologie CV; uno di questi si è basato sul registro di
dati sull’AR derivanti dal consorzio di ricercatori
reumatologi del Nord America (CORRONA) (44).
Il rischio di MI, stroke e mortalità CV veniva valutato in pazienti in trattamento con anti-TNF-α,
paragonati a pazienti trattati con DMARDs non
biologici, incluso il Metotressato: ne risultava una
complessiva riduzione del rischio CV, soprattutto
di MI, con l’uso di inibitori del TNF-α (44). L’incidenza di eventi CV connessi alla terapia biologica anti-TNF-α in AR veniva inoltre valutata attraverso due sistematiche revisioni della letteratura
(45, 46).
Una meta-analisi di 5 studi di coorte osservazionali
ha mostrato che la terapia con anti-TNF-α è associata con un riduzione del rischio di tutti gli eventi CV, tra cui stroke e MI (45). Al contrario, un’altra meta-analisi di 3 trials randomizzati non controllati con durata minima di 26 settimane, non dimostrò una riduzione statisticamente significativa
del rischio CV nei pazienti in terapia con anti-TNFα, rispetto alle terapie con DMARDs tradizionali
(46). Complessivamente, gli studi a favore di una
riduzione di tale rischio sono più numerosi (46), ma
rimane controverso se la riduzione del rischio CV
ottenuta con la terapia anti-TNF-α richieda necessariamente una contestuale risposta al trattamento
da un punto di vista di attività di malattia articolare. A tal proposito, un’analisi derivante dal registro
dei biologici della Società Britannica di Reumatologia (BSRBR) non confermò una riduzione del
tasso di MI nella coorte di pazienti trattati con anti-TNF-α rispetto ai pazienti trattati con DMARDs
tradizionali (36). Tuttavia, una sottoanalisi della
coorte degli anti-TNF-α mostrò una ridotta inci-
Patologia Cardiovascolare e farmaci biologici
denza di MI in pazienti che rispondevano alla terapia entro sei mesi, paragonati ai non-responders
(36). Dunque, l’inibizione del TNF-α, controllando l’attività infiammatoria della malattia, sembra
non essere favorente il rischio CV in pazienti con
AR, soprattutto se la terapia in corso non prevede
un’associazione con steroidi o inibitori delle ciclossigenasi (COX-2), gravati da un proprio rischio
CV (47).
I fattori chiamati in causa nella sicurezza CV dei
vari agenti anti TNF-α sono numerosi ed il livello
di evidenza del profilo CV di Infliximab è il più robusto, dato che si tratta del primo anticorpo monoclonale utilizzato in reumatologia. La via di somministrazione del farmaco è un elemento importante da considerare, per la possibilità di reazioni
acute correlate all’infusione, che rappresentano
eventi rari ma talvolta letali (ad es. reazioni anafilattiche conseguenti all’infusione endovenosa di
Infliximab) (48). Uno studio su 113 pazienti con
AR trattati con Infliximab riportò ipotensione, ipertensione, tachicardia, nel 3% dei casi: queste reazioni si risolvevano nell’arco di alcune ore successivamente al termine dell’infusione (49). Sono stati altresì riportati casi sporadici di sindrome coronarica acuta durante l’infusione di Infliximab; questo induce a valutare con grande attenzione, anche
nei pazienti giovani, la comparsa di precordialgia
o di dispnea durante l’infusione (50, 51).
Analogamente, è fondamentale un monitoraggio
elettrocardiografico (ECG) in pazienti con preesistenti aritmie: sono stati infatti pubblicati casi letali di tachiaritmia, bradiaritmia, ed arresto cardiaco, instauratisi durante o immediatamente dopo
l’infusione di Infliximab (52, 53).
Da una recente revisione sistematica basata su studi osservazionali della terapia con Infliximab in
AR risultava un deterioramento del profilo lipidico dovuto alla terapia, con un incremento del colesterolo totale (TC), LDL-C, HDL-C e dei trigliceridi (54). Non è da trascurare, inoltre, che l’immunosoppressione indotta da Infliximab può riattivare infezioni opportunistiche (ad es. da Listeria
monocytogenes) causando miocarditi, rare ma fatali (55). Infliximab ed altri farmaci anti-TNF-α
sono in grado di alterare la produzione di autoanticorpi e la clearance di cellule apoptotiche, incrementando così i livelli di anticardiolipina ed elicitando trombogenesi arteriosa e venosa (56); il rischio di eventi trombotici è ulteriormente incrementato da concomitanti terapie con glucocorticoidi, metotressato o COX-2 inibitori (57).
La sicurezza a breve termine di Etanercept, protei-
123
na di fusione recettoriale a somministrazione sottocutanea, è più favorevole rispetto all’Infliximab
(58). Uno studio contro placebo di 16 settimane di
terapia con Etanercept in 535 pazienti con AR riportò un’incidenza di eventi CV severi, tra cui MI
ed insufficienza cardiaca (HF), leggermente superiore nel gruppo trattato con Etanercept rispetto al
placebo (4,9% vs 2,9%), su un substrato di multipli fattori di rischio CV (59).
Adalimumab, anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato IgG1 con elevata affinità per il TNFα e minima antigenicità, ha mostrato un buon profilo di sicurezza CV. Ampi studi sulla terapia con
Adalimumab nella PSa riconoscono l’ipertrigliceridemia (2,3%) (60) e l’ipertensione (0,9%) (61)
come i più frequenti eventi CV. Tuttavia, Adalimumab sembra avere un più favorevole impatto sul
profilo lipidico rispetto ad Infliximab, soprattutto
nel lungo termine (62).
Golimumab, un nuovo anticorpo monoclonale interamente umanizzato, presenta come maggiore
vantaggio la monosomministrazione sottocutanea
mensile, con un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente paragonabili a quello degli altri
agenti anti-TNF-α (63). Paragonando la sicurezza
di Golimumab, Golimumab + DMARD, placebo +
DMARD di un recente trial di fase III, è emerso che
l’incidenza combinata di MI, angina, HF, ipertensione ed arresto cardiaco era minore nei pazienti
con AR trattati col solo Golimumab, mentre non
c’erano differenze statisticamente significative tra
gli altri due bracci (64). Certolizumab-pegol è un
nuovo anticorpo anti-TNF-α a somministrazione
sottocutanea, PEGhilato, umano, composto di un
frammento Fab’ e mancante della regione Fc, cosa che giustifica la prolungata emivita plasmatica
di 2 settimane, ed aumenta la sicurezza in termini
di reazioni autoimmuni. In uno studio multicentrico di fase III con più di 600 pazienti con AR, l’ipertensione era tra i più frequenti eventi avversi riportati, soprattutto nei pazienti esposti ad alte dosi di Certolizumab-pegol (2,4% e 3,7% nei gruppi
con 200 mg e 400 mg rispettivamente), mostrandosi tuttavia transitoria e connessa ad uno stato
ipertensivo precedente (65). Un’analisi recente dei
risultati di trials di fase III contro placebo ha dimostrato che Certolizumab + Metotressato e Certolizumab in monoterapia sono più sicuri da un
punto di vista CV rispetto ai rispettivi comparatori (66). Il rischio di insufficienza cardiaca (CHF)
dovuto agli anti-TNF-α rimane oggetto di grande
controversia a causa delle evidenze contraddittorie
in merito. L’ipotesi iniziale che il trattamento con
124
anti-TNF-α potesse ridurre il rischio di CHF derivava da studi di biochimica, dai quali era emerso
un aumento della citochina proinfiammatoria in pazienti con CHF (67, 68). Questa osservazione condusse ad elaborare dei trials randomizzati controllati (RCT) sui farmaci anti-TNF-α per pazienti con
CHF preesistente ma senza una patologia infiammatoria in anamnesi (69, 70).
Dati derivanti da modelli sperimentali di HF (71)
e studi clinici preliminari supportavano l’ipotesi
che l’inibizione del TNF-α circolante migliorasse
la disfunzione ventricolare e l’inibizione del TNFα in pazienti con AR confermava tale ipotesi. In verità, uno studio di fase I mostrava che una singola
infusione endovenosa di Etanercept era scevra di
effetti indesiderati e migliorava lo stato funzionale nei pazienti affetti da HF in termini di punteggi
di qualità della vita e di frazione di eiezione (72).
Inoltre, iniezioni bisettimanali di Etanercept per 3
mesi in pazienti con CHF in fase avanzata producevano un miglioramento significativo della struttura e della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF).
Nonostante i risultati incoraggianti dei dati preclinici, successivi studi osservazionali basati su dati
dei registri o amministrativi sono giunti a risultati
conflittuali (47, 74-77), tra cui il riscontro di un incrementato rischio di CHF con Infliximab ad alte
dosi (10 mg/kg) (69).
Uno dei più vasti studi su pazienti con AR impiegava dati derivanti dal registro tedesco RABBIT e
confrontava 2.757 pazienti in trattamento con anti-TNF-α e 1.491 in terapia non biologica (47): il
rischio di sviluppo de novo o di peggioramento di
una CHF preesistente con l’uso di agenti anti-TNFα non risultava incrementato rispetto ai pazienti
trattati con DMARDs non biologici.
Il meccanismo con cui agenti anti-TNF-α ridurrebbero il rischio CV in AR non è completamente
determinato ma sembrerebbe essere multifattoriale, e la difficoltà di elaborare conclusioni definitive è connessa alla bioattività stessa del TNF-α, che
può risultare sia citoprotettivo che deleterio per il
miocardio, sulla base della sua concentrazione, del
tipo di recettori attivati, e della cinetica di produzione (78). L’inibizione del TNF-α, bloccando l’infiammazione sistemica, ha un impatto benefico sulla vascolarizzazione arteriosa, downregola l’espressione di molecole di adesione circolanti (79), migliora la funzione endoteliale (80), ed è anche in
grado di modificare i fattori di rischio CV tradizionali, come la dislipidemia e la resistenza all’insulina (81). A tal proposito, un ampio studio epi-
demiologico pubblicato nel 2011 definiva che l’uso
di terapia anti TNF-α , paragonato ad altri
DMARDs non biologici, fosse associato ad un ridotto rischio di diabete mellito (82).
Una delle ipotesi a sostegno del ruolo cardioprotettivo è che il TNF-α potrebbe attivare un circuito di sopravvivenza cellulare intrinseco, protettivo
nei confronti dei danni da riperfusione. Tale circuito, evidenziato nell’ischemia miocardica, si
chiama “circuito di aumento del fattore attivante la
sopravvivenza (SAFE)” (83), e coinvolge la fosforilazione del trasduttore di segnale ed attivatore
della trascrizione 3 (STAT3) attraverso la chinasi
Janus (JAK). L’attivazione del suddetto circuito
SAFE da parte del TNF-α coinvolge solo il recettore TNFR2. Una moderata attivazione della via
SAFE sembra essere necessaria per l’effetto cardioprotettivo del TNF-α nel condizionamento pree post-ischemico (84). Ne consegue che nella CHF
può crearsi un equilibrio tra i vari effetti protettivi
del TNF-α attraverso il coinvolgimento della via
SAFE con il TNFR2; effetti devastanti del TNF-α
coinvolgono invece l’attivazione del TNFR1 e/o
l’iperstimolazione della via SAFE (84).
I risultati di due ampi trials clinici riguardanti l’Etanercept nel trattamento della CHF, RENAISSANCE (Randomised Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of CytokinEs), e RECOVER (Research into Etanercept CytOkine Antagonism in Ventricular dysfunction) furono combinati e presero il nome di RENEWAL (Randomized EtaNercept Worldwide Evaluation) (85). I due
trials differivano esclusivamente nel dosaggio di
Etanercept impiegato. Nel RECOVER i pazienti
erano randomizzati con placebo (n=300) o Etanercept 25 mg sottocute (sc) una volta la settimana
(n=300) o due volte la settimana (n=300). Nel RENAISSANCE, i pazienti venivano randomizzati
con placebo (n=300), o Etanercept 25 mg sc due
volte la settimana (n=300) o tre volte la settimana
(n=300). Lo studio RENEWAL analizzò 1.500 pazienti derivanti da RECOVER e RENAISSANCE
trattati con placebo (n=600), o Etanercept 25 mg sc
due (n=600) o tre volte la settimana (n=300). Lo
scopo dei due trials principali era la valutazione di
Etanercept (25 mg somministrati una, due, tre volte la settimana) contro placebo in pazienti con HF
di classe NYHA II-IV ed LVEF ≤30. L’obiettivo
primario di entrambi gli studi era un cambiamento nello stato clinico dal basale a 24 settimane, basato su uno score composito (decesso, ospedalizzazione per HF, classe NYHA, stato globale del paziente). L’analisi degli effetti di Etanercept su mor-
bidità e mortalità a lungo termine era assegnata al
RENEWAL, il cui obiettivo primario era il complesso dei decessi per tutte le cause o delle ospedalizzazioni per o con HF. Obiettivi secondari includevano tutte le cause di mortalità, il numero totale delle ospedalizzazioni per o con HF, il cambiamento della classe NYHA a 24 settimane, lo
stato globale del paziente e la qualità della vita.
Sia RECOVER che RENAISSANCE furono interrotti precocemente a causa dell’assenza di beneficio: non c’era significativa differenza tra placebo
ed Etanercept nei cambiamenti degli score clinici
compositi dal basale a 24 settimane in entrambi i
trials. Nel RENEWAL, il rischio relativo stimato di
decesso o ospedalizzazione per HF di Etanercept
vs placebo era di 1,1 (p=0,33), e di 1,13 (p=0,39)
per gli obiettivi secondari. Etanercept non dimostrò
alcun effetto sullo stato clinico o sul decesso o
sull’ospedalizzazione per HF (85).
In un altro trial chiamato ATTACH (Anti-TNFalpha Therapy Against Congestive Heart Failure)
furono reclutati 150 pazienti con HF di classe
NYHA III-IV e LVEF ≤0,35 per valutare l’efficacia di Infliximab nella CHF: 49 pazienti ricevettero placebo, 50 Infliximab 5 mg/kg e 51 Infliximab
10 mg/kg (69). L’obiettivo primario era un cambiamento nello stato clinico dal basale a 14 settimane, basato su uno score composito, l’obiettivo
secondario includeva un cambiamento nei marcatori dell’infiammazione durante la durata del trial
(28 settimane), un cambiamento della LVEF alle
settimane 14 e 28, il rischio combinato di decesso
o ospedalizzazione per il peggioramento della HF
a 28 settimane ed un cambiamento nella qualità
della vita. Non fu evidenziata alcuna modificazione della LVEF e si riscontrò un aumento significativo delle morti e dell’ospedalizzazione per HF a 28
settimane nei pazienti che ricevettero la dose maggiore di Infliximab. Tale peggioramento della HF si
manteneva fino a 5 mesi dopo la sospensione della
terapia e, tra le possibili spiegazioni annoverate dagli autori, ricordiamo il “TNF-α-rebound”, la fissazione del complemento osservata soprattutto con
l’Infliximab (69), ed il generico ruolo ambivalente
del TNF-α, per cui il dosaggio degli inibitori scelto negli RCTs potrebbe aver soppresso le pregresse concentrazioni fisiologiche e cardioprotettive del
TNF-α (86). Tuttavia, non esistono dati su quale sia
la dose minima di inibitori del TNF-α capace di
mantenere le sue concentrazioni protettive, ma, al
contrario, il dosaggio della terapia potrebbe risultare insufficiente per antagonizzare i livelli di TNFα circolante e miocardico. Questa ipotesi sembra
125
meno probabile nel trial ATTACH, in cui veniva
usato un alto dosaggio di Infliximab, poco comune
nel trattamento dell’AR, ove si preferisce una dose di 3-5 mg/kg. Inoltre, lo studio RENEWAL non
riportò alcun monitoraggio dei livelli di TNF-α. È
importante sottolineare, tuttavia, che l’inibizione di
questa citochina potrebbe non essere sufficiente a
neutralizzare il complesso di citochine proinfiammatorie alla base della HF, che coinvolge diversi
mediatori tra cui IL-1 ed IL-6 (85). Recenti trials
clinici suggeriscono che Adalimumab riduca la malattia vascolare in pazienti con malattie autoimmuni. Tardif et al. hanno studiato l’effetto in 30 pazienti affetti da psoriasi (risultati non pubblicati,
trial registrato NCT00940862). Infine, dati recenti
derivanti da un modello murino di MI suggeriscono che il TNF-α potrebbe essere coinvolto nella
vasocostrizione, anche negli stadi precoci di HF,
conducendo a disfunzioni cognitive (87).
Sorprendentemente, alcuni degli effetti potrebbero essere completamente revertiti in vitro dall’Etanercept. Il TNF-α media il suo effetto attraverso
un meccanismo dipendente dalla sfingosina-1-fosfato, in presenza della sfingosina chinasi 1 e del
recettore S1P2. In vivo, la delezione della sfingosina chinasi 1 previene la riduzione del flusso cerebrale e l’Etanercept (2 settimane di trattamento
inziato 6 settimane dopo l’infarto miocardico) la
reverte del tutto, senza peggiorare la funzionalità
cardiaca. Questo suggerisce un potenziale target
terapeutico per migliorare la funzione cognitiva in
HF.
Nonostante le numerose ipotesi speculative sul ruolo del TNF-α nell’omeostasi CV, derivanti dai numerosi ed ampi trials sull’uso degli anti-TNF-α
nello scompenso cardiaco [RENAISSANCE, RECOVER, RENEWAL (85), ATTACH (69)], conclusioni definitive circa il rischio di CHF durante
la terapia con anti-TNF-α non ci sono, perciò rimane appropriata una cautela prescrittiva in quei
pazienti con pregresso CHF. A tal proposito, la raccomandazione del Collegio dei Reumatologi Americano (ACR) è che nei pazienti con AR e CHF di
classe NYHA III o IV ed una frazione di eiezione
del 50% o inferiore, i farmaci biologici anti-TNFα non vengano prescritti (88).
Gli agenti anti-TNF-α hanno mostrato efficacia terapeutica anche in vasculiti come la Malattia di
Behcet, l’arterite di Takayasu, l’arterite a cellule giganti, la vasculite sistemica necrotizzante (78):
l’impiego degli anti-TNFα in tali patologie rimane tuttora off-label e da riservare a casi rari e refrattari alle comuni terapie immunosoppressive.
126
RITUXIMAB
Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino rivolto selettivamente ai
linfociti B CD20+, che agisce attraverso la deplezione di cellule B, con conseguente soppressione
delle reazioni citotossiche anticorpali e mediate da
immunocomplessi. È approvato per la terapia dei
linfomi e come biologico di seconda linea per il
trattamento di pazienti con AR attiva moderata-severa. Il più comune effetto indesiderato della terapia con RTX è una reazione infusionale acuta, che
si verifica entro le 24 ore dall’inizio del trattamento ed include molti possibili sintomi tra cui cefalea, nausea, prurito, flushing, tachicardia, ipertensione o ipotensione (89). Tali reazioni infusionali
possono verificarsi in circa un quarto dei pazienti
durante la prima somministrazione, e sono dovute
al rilascio in circolo di citochine provenienti dalla
distruzione delle cellule B: possono essere prevenute con una lenta velocità di infusione iniziale ed
un’adeguata premedicazione con paracetamolo, antistaminici e corticosteroidi. Sono stati riportati rari casi di eventi cardiaci gravi durante l’infusione
di RTX, tra i quali MI, fibrillazione ventricolare e
shock cardiogeno. Un paziente con cardiomiopatia
dilatativa morì dopo l’infusione di RTX90, ed in 3
casi di Linfoma Non-Hodgkin trattati con RTX si
riscontrò una ridotta funzionalità cardiaca (91). Altri case reports descrivono uno shock cardiogenico in un giovane paziente affetto da porpora trombotica trombocitopenica, in cui la HF regredì dopo una plasmaferesi (92), ed un MI fatale in una
donna di 60 anni diabetica con elettrocardiogramma (ECG) ed ecocardiogramma basali nella norma
(93). Il rilascio di citochine conseguente alla lisi di
cellule B può causare vasocostrizione, attivazione
piastrinica e rottura di placche preesistenti ed asintomatiche, conducendo a MI. A differenza del singolo caso, in coorti più ampie non sono stati riportati effetti CV a lungo termine. Ad esempio,
l’aggiunta di RTX al protocollo di chemioterapia
CHOP (Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina-oncovina e prednisolone) non incrementava il rischio di cardiotossicità della doxorubicina94. Siano et al., monitorizzando troponina, peptide natriuretico cerebrale (BNP), ecocardiogramma ed
ECG, non riscontrarono alcuna tossicità cardiologica del trattamento con RTX, anche con una rapida velocità di infusione, in pazienti che avevano ricevuto almeno un trattamento con RTX nei tre mesi precedenti95. Venne solamente descritto un incremento specifico dei valori di BNP, 24 ore dopo
l’infusione del farmaco, ma questo si manteneva
all’interno dei valori di riferimento e rientrava successivamente ai valori basali; probabilmente era
dovuto ad un sovraccarico volumetrico conseguente alla velocità di infusione.
Due studi pilota, in 5 e 6 pazienti con AR, hanno
dimostrato un miglioramento della funzione endoteliale, misurato attraverso la vasodilatazione
dell’arteria brachiale, sia endotelio-dipendente che
indipendente (post-nitroglicerina), in seguito al
trattamento con RTX (2 infusioni, ciascuna di
1.000 mg, a distanza di 2 settimane) (96, 97).
Un effetto benefico del RTX sulla disfunzione endoteliale era stato osservato già due settimane dopo la prima infusione (ancor prima di effettuare la
seconda) (96, 97) e si mantenne per circa 6 mesi,
così come una significativa riduzione dei livelli di
PCR e degli scores di attività di malattia (96). Questo regime terapeutico dimostrò anche un impatto
benefico sul profilo lipidico sierico e su marcatori
indiretti di aterosclerosi, come lo spessore dell’intima e della media dell’arteria carotide comune
(ccIMT) (97).
I suddetti studi longitudinali preliminari hanno un
potere statistico ed una durata (4-6 mesi) limitati,
ma i risultati sono confermati da un recente lavoro
su 38 pazienti con AR non responsiva a farmaci anti-TNF-α (98). Gli autori confermano un significativo miglioramento della vasodilatazione flussomediata, accompagnato ad una riduzione del parametro ccIMT. I suddetti risultati sono proporzionali
allo stato globale di salute (GH) raggiunto ed ai livelli di cellule CD19+, di IgM ed IL-8, e confermano ulteriormente la capacità di RTX di ridurre
la progressione dell’aterosclerosi nei pazienti con
AR (98).
Un altro studio di 24 settimane ha valutato l’impatto del RTX (n=30) e dell’Abatacept (n=17) sul
profilo di rischio CV nei pazienti con AR, che non
avevano risposto alla terapia con inibitori del TNFα. Non venne osservato alcun miglioramento della rigidità della parete arteriosa né di altri marcatori di aterosclerosi (BNP, livelli di recettore per i
prodotti di glicazione avanzata-RAGE-), mentre
entrambe le terapie determinarono un impatto benefico sul profilo lipidico sierico (99). Inoltre, alcune evidenze del 2011 indicano che il RTX possa alterare le proprietà pro-infiammatorie del colesterolo HDL, convertendolo in molecola anti-infiammatoria (100). Di converso, il RTX potrebbe
indirettamente conferire un effetto proaterogenico,
causando una riduzione dei livelli circolanti di IgM,
come osservato (analisi di dati riuniti dai trials con-
trollati randomizzati sul RTX, n=1039) in più del
20% di pazienti con AR trattati con cicli ripetuti del
farmaco (101). Numerose evidenze derivanti da
modelli murini suggeriscono che il difetto di IgM
acceleri notevolmente il processo aterosclerotico.
Dunque, livelli anomali di IgM potrebbero contribuire alla progressione dell’aterosclerosi nei pazienti con AR. È attualmente in corso il più esteso
trial che indaga gli effetti del RTX sui marcatori di
rischio CV nei pazienti con AR (Cardiovascular
Risk Markers in Patients With Rheumatoid Arthritis: Effect of Rituximab Therapy. US National Library of Medicine. Cinical Trials.gov [online]
NCT00844714, 2011).
Riguardo ad eventuali gravi esiti CV, studi di estensione in aperto sul RTX, con dati derivanti da 2.578
pazienti, non hanno mostrato tassi di eventi CV diversi rispetto all’atteso per un paziente con AR
(103). RCTs hanno dimostrato l’efficacia di RTX
nel trattamento delle vasculiti, nelle quali rappresenta una valida alternativa alla ciclofosfamide per
indurre la remissione in forme gravi ANCA-associate (104, 105).
ABATACEPT
Abatacept è una proteina di fusione solubile, interamente umana, ricombinante, costituita dalla regione Fc di una IgG1 unita al dominio extracellulare del CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, CD152): è un modulatore della costimolazione delle cellule T (106) approvato per il trattamento di pazienti adulti affetti da AR con inadeguata risposta a DMARDs o ad inibitori del TNFα. Esso ha mostrato un effetto benefico sul profilo
lipidico dopo 24 settimane di trattamento (107).
Inoltre, una recente analisi integrata dei trials di
fase III di Abatacept in AR, confrontandolo con
Abatacept + DMARDs e placebo + DMARDs, ha
dimostrato un profilo CV relativamente sicuro in
termini di incidenza combinata di angina, arresto
cardiaco, MI, ipertensione ed insufficienza cardiaca (nessuna differenza significativa tra i bracci)
(64). Eventi avversi severi erano maggiormente favoriti dall’uso simultaneo di altri agenti biologici
(108). L’ipertensione era il più frequente (6,6%)
evento avverso CV di natura lieve-moderata. (Briefing document for Abatacept (bms-188667), biological license application 125118. 6 september
2005.
htpp://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4170b1_01_01-bms-abatacept.pdf )
127
INIBITORI DEL SEGNALE
INTERLEUCHINICO: ANTI IL-1 (ANAKINRA)
IL-1 è una citochina pleiotropica, rilasciata da monociti e macrofagi attivati, che prende parte alla
cascata infiammatoria a livello della sinovia e di
molti altri tessuti. Anakinra, un antagonista recettoriale ricombinante umano di IL-1, fu inizialmente
approvato per il trattamento di AR moderata-severa in pazienti non responsivi ad altri DMARDs
(109). Ikonomidis et al. riportarono che Anakinra
può migliorare la funzione vascolare e del ventricolo sinistro nei pazienti con AR ma senza malattia coronarica110. Tale miglioramento era correlato ad una concomitante riduzione dello stress nitrossidativo e dei livelli di endotelina-1. Un altro
studio in corso (http://clinicaltrials.govNCT01566201) sta valutando se Anakinra migliori anche la funzione vascolare e del ventricolo sinistro in pazienti con coronaropatia e coesistente
AR. In un RCT durato sei mesi, sponsorizzato
dall’azienda, 1.414 pazienti con AR attiva furono
randomizzati in un rapporto di 4:1 per ricevere
Anakinra (100 mg sc) o placebo111: tra gli esiti riguardanti la sicurezza del farmaco, veniva riportata l’assenza di differenze in termini di eventi CV
riscontrati. Inoltre, veniva suggerito un potenziale
ruolo cardioprotettivo di Anakinra tra i dati derivanti da un piccolo RCT su 23 pazienti con AR trattati (Anakinra 150 mg), a confronto con i controlli (110). Per quanto concerne la funzione endoteliale, i pazienti trattati con Anakinra mostravano un
incremento della dilatazione mediata dal flusso dal
5,3% al 9,7% (P<0,001) mentre nel braccio trattato col placebo non veniva riscontrato alcun miglioramento (110). L’ipotesi che Anakinra possa
rappresentare un’opzione terapeutica nelle patologie CV, si fonda sulla capacità di IL-1 di indurre la
secrezione di chemochine, citochine proinfiammatorie (tra cui IL-6), espressione di molecole di adesione, proliferazione di cellule endoteliali e muscolari lisce, ed aumentata permeabilità vascolare.
IL-1 può anche indurre l’espressione della nitrossido sintetasi inducibile (iNOS) e del fattore di crescita vascolo-endoteliale (VEGF); per tali ragioni,
è coinvolta in patologie CV, come l’aterosclerosi,
la miocardite, la cardiomiopatia ipertrofica ed MI
(112). Elevate concentrazioni di IL-1 sono state
trovate in arterie coronarie umane aterosclerotiche
(113): nella malattia coronarica, IL-1 promuove lesioni ateromatose, modula il metabolismo del colesterolo attraverso l’induzione dell’amiloide sierica A (SAA) (114), aumenta l’infiammazione va-
128
scolare attraverso VEGF (115), e può promuovere
la destabilizzazione e rottura della placca aterosclerotica upregolando metallo proteinasi degradanti la matrice (MMPs) (116). Inoltre, IL-1 ha
mostrato un’attività pro-adesiva attraverso la stimolazione di molecole di adesione come VCAM1 (117). Livelli di IL-1 sono aumentati in molti casi di miocardite virale (da coxsackie) (118) ed in
MI (119); essa può esercitare un’azione diretta protrombotica incrementando l’espressione del fattore tissutale endoteliale (120) e può promuovere uno
sfavorevole rimodellamento ventricolare, modulando la deposizione del collagene (121). Inoltre,
essa è coinvolta nella HF attraverso il suo effetto
inotropo negativo, contribuisce alla disfunzione endoteliale stimolando il rilascio di endotelina-1 (potente vasocostrittore) e nitrossidosintetasi, cause di
stress ossidativo e nitrosativo. Analogamente al
TNF-α, IL-1 può anche esplicare effetti benefici
durante MI, ed essere coinvolta in meccanismi di
riparazione cardiaca, stimolando ad esempio
l’espressione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) (122). Pazienti con MI hanno
livelli aumentati di IL-1Ra rispetto a pazienti sani
o con malattia coronarica stabile (123), ed i livelli
di IL-1Ra in MI correlano con l’entità dello stesso
(124). Nei pazienti con elevazione del segmento
ST, il rilascio di IL-1Ra avviene più precocemente rispetto ai tradizionali marcatori di necrosi (125).
Non è chiaro se IL-1Ra sia un semplice marcatore
di danno o possa avere un ruolo cardioprotettivo:
la sua espressione nel modello animale si è dimostrata protettiva nei confronti del danno da ischemia-riperfusione, nel ridurre l’entità dell’infarto e
l’apoptosi dei cardiomiociti (126). La somministrazione di Anakinra prima della riperfusione può
limitare il danno da ischemia-riperfusione (127).
Inoltre, l’antagonismo di IL-1 può contribuire alla
modulazione del rimodellamento post-infartuale:
la somministrazione di Anakinra entro le 24 ore di
un MI acuto sperimentale migliora il rimodellamento inibendo l’apoptosi indotta dall’ischemia
(inibendo l’attività delle caspasi 1 e 9) (128). Più
recentemente, lo studio VCU-ART (htpp://clinicaltrials.gov-NCT01175018) ha riportato che
Anakinra in MI acuto, valutato in 10 pazienti, era
sicuro, e benefico sul rimodellamento ventricolare
sinistro (129). Lo studio VCU-ART2, che valuterà
la capacità di Anakinra di prevenire il rimodellamento post-infartuale, sta attualmente reclutando
pazienti. Questo studio paragonerà Anakinra e placebo nella valutazione del cambiamento degli indici volumetrici sistolici finali del ventricolo sini-
stro dal basale a 10-14 settimane, attraverso una risonanza magnetica cardiaca in 30 pazienti con MI
con elevazione del segmento ST (STEMI). Un altro trial, MRC-ILA-HEART, studio multicentrico,
randomizzato, contro placebo che confronta 14
giorni di terapia con Anakinra al placebo in pazienti con non-STEMI, è terminato, ma i suoi dati
non sono ancora pubblicati (130). Concludendo,
l’impiego di IL-1Ra in MI richiede molte considerazioni; come per il TNF-α, le azioni dell’IL-1 sul
sistema CV sono complesse, e lo squilibrio tra IL1 e IL-1Ra può dimostrarsi al tempo stesso protettivo o dannoso. Non è da trascurare, inoltre, che
l’inibizione cronica di IL-1, ipotizzata come terapia di lunga durata dell’aterosclerosi, può aumentare la vulnerabilità ad infezione o neoplasie.
ANTI-IL-6: TOCILIZUMAB (TCZ)
TCZ è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1 diretto al recettore
dell’IL-6, citochina proinfiammatoria pleiotropica; esso inibisce il segnale attraverso i recettori
dell’IL-6 solubili e di membrana. Il farmaco sopprime le reazioni immunitarie ed infiammatorie
provocate dall’IL-6, particolarmente nello spazio
sinoviale e a livello endoteliale; bersaglia la produzione epatica di proteine infiammatorie di fase
acuta, l’attivazione T-linfocitaria, la sintesi di immunoglobuline (131). IL-6 ha mostrato un ruolo
nell’aterosclerosi e nella trombosi arteriosa, aumentando l’adesività di cellule endoteliali, attivando la produzione di fattore tissutale, fibrinogeno e fattore VIII, incrementando la produzione ed
aggregazione piastriniche e riducendo i livelli endogeni anticoagulanti (132). TCZ è stato approvato in Europa e negli USA per il trattamento di pazienti adulti con AR moderata-severa che non avevano risposto a precedenti trattamenti con uno o più
DMARDs o un anti-TNFα (133, 134). Il farmaco
non ha mostrato effetti avversi CV clinicamente significativi in trials sull’AR, tuttavia numerosi studi hanno evidenziato l’insorgenza di anomalie dei
livelli lipidici sierici, sia nella ionoterapia (133,
135, 136), sia in combinazione con altri DMARDs
(133, 134).
Tra queste, un incremento del TC, LDL-C, HDLC e trigliceridi, esito dell’inibizione della cascata
infiammatoria e del metabolismo lipidico dipendenti dall’IL-6. Nello studio TOWARD (Tocilizumab in Combination With Traditional DMARD
Therapy) su 1.220 pazienti con AR, elevati livelli
di TC venivano riportati come evento avverso nel
23% dei pazienti trattati con TCZ134. È stato altresì dimostrato che TCZ non modifica l’indice aterogenico (TC/HDL-C ratio) e finora non è stato riportato un incremento di eventi CV nel corso di follow-up a breve e lungo termine (133-137). Dati di
sicurezza derivanti da 6 trials clinici e studi estesi
a lungo termine sulla monoterapia con TCZ hanno
mostrato che i profili lipidici, incluse le anomalie
LDL, erano comuni durante il primo anno di trattamento e rimanevano stabili oltre i 12 mesi (135).
In aggiunta all’alterazione dei livelli lipidici, TCZ
ha anche mostrato di ridurre la resistenza all’insulina in pazienti non diabetici (138), ed i livelli di
emoglobina A1c in pazienti diabetici con AR
(139). Inoltre, un trattamento a breve termine con
TCZ ha mostrato di revertire la disfunzione endoteliale e migliorare l’elasticità arteriosa in uno studio pilota in pazienti non diabetici con AR140.
Dati di sicurezza a lungo termine derivanti da numerose estensioni in aperto di studi clinici hanno
mostrato che il tasso di eventi avversi CV, tra cui
MI e stroke, si manteneva stabile oltre 3 anni di trattamento ed uguagliava il livello atteso per la popolazione con AR (141). È attualmente in corso un
RCT di TCZ verso Etanercept, con lo scopo di evidenziare differenze nel tasso di gravi eventi CV
(US National Library of Medicine. Clinicaltrials.gov NCT01331837, 2011). Un’analisi postmarketing in Giappone ha recentemente riportato
25 eventi cardiovascolari in 24 pazienti di 3.881 pazienti (1,39/100 anni-paziente-PY-) (142). Di questi pazienti, 13 (54,2%) avevano una pregressa o
concomitante patologia cardiaca. Infine, TCZ ha
dimostrato di ridurre la rigidità arteriosa nei pazienti con AR, analogamente agli inibitori del
TNF-α (143, 144), e di migliorare la disfunzione
endoteliale (144).
Poiché elevati livelli di IL-6 sono stati associati ad
un rischio aumentato di eventi coronarici, gli inibitori di IL-6 potrebbero avere alcuni effetti benefici sulla malattia coronarica (145, 146), o essere
utili nel trattamento del MI acuto, come suggerisce
uno studio in corso sul ruolo di TCZ in NSTEMI.
(Htpp://clinicaltrials.gov-NCT014901074). È importante sottolineare che TCZ reverte la soppressione del sistema CYP450 indotta dall’IL-6, e modula gli effetti di alcuni farmaci CV con questo
metabolismo (ad es. simvastatina) (131). Eventi
CV possono verificarsi durante l’infusione endovenosa di TCZ, tra questi, l’ipertensione è riportata nell’1% dei casi (131). Infine, piccoli e recenti
studi e case reports riportano un miglioramento cli-
129
nico e laboratoristico in pazienti affetti da vasculiti dei grossi vasi (arterite a cellule giganti, arterite
di Takayasu) trattati con TCZ147 (148).
FARMACI BIOLOGICI EMERGENTI
Alcuni farmaci biologici emergenti sono attualmente in fase avanzata di sperimentazione ed hanno mostrato di poter migliorare segni e sintomi
dell’AR e di ridurre i marcatori circolanti dell’infiammazione sistemica. Essi sono gravati, tuttavia,
dal rischio di eventi avversi CV.
INIBITORI DELLA JANUS CHINASI
La Tirosin Chinasi, della famiglia delle Janus Chinasi (JAK), regola la risposta immunitaria mediando la trasduzione intracellulare del segnale interleuchinico. JAK3 è primariamente espressa in
cellule ematopoietiche e riveste un ruolo importante nell’attivazione e proliferazione delle cellule
T. Tra gli inibitori JAK, CP690550 (Pfizer Inc.) è
una piccola molecola a somministrazione orale, selettiva per JAK3. CP690550 si è dimostrato molto
efficace rispetto al placebo in fase II di sperimentazione come monoterapia e terapia di combinazione con metotressato nei pazienti con AR, ma ha
mostrato di incrementare i livelli di HDL ed LDL
(149-151). La sicurezza CV a lungo termine del
composto non è stata studiata. Altri inibitori JAK
sono attualmente nelle prime fasi di sviluppo (ad
esempio, INCB018424 [Incyte Corporation], un
inibitore selettivo di JAK1 e JAK2), e sono necessari ampi studi per comprenderne la sicurezza CV.
Inibitori della tirosin chinasi splenica
La tirosin chinasi splenica (Syk) è riconosciuta come un mediatore importante della segnalazione immunologica in numerose cellule che esprimono recettori attivanti Fcγ (152). Un agente orale, Fostamatinib disodium (R406/R788, Rigel Pharmaceuticals Inc.), di cui R788 è un pro-farmaco del metabolita attivo R406, ha dimostrato un’attività in pazienti con risposta inadeguata al metotressato in
uno studio di fase II (153, 154), ma non ha mostrato
alcuna superiorità in pazienti in cui altre terapie
biologiche avevano fallito (155). È da sottolineare
che tutti e tre i RCTs riguardanti il farmaco riportarono un’ipertensione dose-dipendente come effetto indesiderato del trattamento (153-155). Dati
derivanti da studi su modello murino indicano che
Fostamatinib disodium può attenuare l’adesione e
130
la migrazione di cellule infiammatorie verso le lesioni aterosclerotiche, e anche limitare la sopravvivenza dei macrofagi a questo livello. La sicurezza CV di questa classe di farmaci merita ulteriori
approfondimenti ma dipende sicuramente da un bilancio tra l’incremento pressorio e la riduzione
dell’infiammazione che essi producono.
CONCLUSIONI
La gestione terapeutica del paziente con malattia
reumatologica e comorbidità CV richiede un prudente bilancio dei rischi e dei benefici apportati dai
farmaci, considerando dunque il loro impatto non
solo sulla malattia in questione ma anche sulla condizioni associate. Le strategie terapeutiche indirizzate ad un trattamento più aggressivo e precoce ed
il sempre maggior numero di opzioni terapeutiche,
tra cui i farmaci biologici, influenzano l’insorgenza di effetti indesiderati e comorbidità; farmaci di
fondo tradizionali (DMARDs) sono caratterizzati
da effetti indesiderati ben noti, mentre l’impatto
dei biologici nel lungo termine è meno conosciuto. È importante riconoscere ed evitare farmaci che
possano esacerbare una comorbidità sottostante.
Una corretta gestione della terapia richiede attenzione alle possibili conseguenze dell’uso di un farmaco, derivanti dal suo meccanismo d’azione e
dalla presenza di comorbidità, al precoce riconoscimento di eventi avversi, alla pronta interruzione di qualsiasi trattamento nocivo (157). Le citochine proinfiammatorie, come il TNF-α, l’IL-1 e
l’IL-6 giocano un ruolo fondamentale nella patofisiologia dell’infiammazione articolare ed endoteliale, pertanto trattamenti specifici rivolti a queste
sono strumenti promettenti per il controllo di malattie CV. Benchè i dati sperimentali siano compatibili con questa ipotesi, ampi trials clinici preliminari con terapie anti-TNF-α in HF sono stati deludenti.Tuttavia, nuovi farmaci inibitori o regolatori di queste vie infiammatorie risultano interessanti nell’ambito dell’aterosclerosi, della HF, delle lesioni da ischemia-riperfusione, e trials futuri
affronteranno questo tema.
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VITAMIN D, A HORMONE FOR THE BONE?
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O. VIAPIANA, D. GATTI, M. ROSSINI
U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina, Università di Verona
È da tempo riconosciuto l’importante ruolo della
vitamina D nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico e di quello scheletrico in particolare, tale per cui la sua carenza giustifica quadri di rachitismo nell’infanzia o osteomalacia nell’adulto o
può contribuire alla patogenesi dell’osteoporosi.
Anche nell’ultimo anno vi sono state ulteriori conferme, anche prospettiche (1-4), sul rapporto esistente tra carenza di vitamina D e rischio di osteoporomalacia e di frattura, in particolare di femore,
note da tempo per il loro elevato costo in termini
socio-economici (5).
Il nesso è anche supportato da nuovi studi di natura genetica: una metanalisi ha recentemente documentato una modesta ma statisticamente significativa minor frequenza di fratture nei portatori del genotipo bb del polimorfismo BsmI per il recettore
della vitamina D (6); si ricorda che in passato era
stata riportata una forte associazione tra densità
minerale ossea (bone mineral density, bmd) ed alcuni polimorfismi dello stesso gene (7-9).
È noto da tempo che sia lintroito di calcio che lo
stato vitaminico D condizionano la bmd: un recente studio ha mostrato che tra i due è più importante il secondo perché solo in carenza di vitamina D si manifesta il ruolo ulteriormente penalizzante di un basso introito alimentare di calcio (10).
La perdita di bmd è condizionata dallo stato vitaminico D: lo conferma un recente studio prospettico condotto in uomini anziani: in particolare negli ultrasettantacinquenni, bassi livelli di 25OHD
(<20 ng/ml) si associano ad una maggior velocità
di perdita di bmd (11).
Lo stato vitaminico D sembra condizionare anche
altre caratteristiche dell’osso oltre alla bmd: è stata riportata una correlazione positiva del 25OHD
con altri indicatori di qualità dell’osso come lo
spessore corticale e gli indici di resistenza assiale
e polare (12) e la carenza di vitamina D è in grado
di aumentare sia l’induzione che la propagazione
di microcracks nel tessuto osseo (13).
Recentemente sono state inoltre acquisite nuove
dimostrazioni sugli effetti della somministrazione
di supplementi di vitamina D, sia in termini di bmd
che di altri determinanti della resistenza scheletrica e di fratture. In uno studio condotto su donne finlandesi tra i 65 ed i 71 anni di età è stato osservato che la supplementazione giornaliera con 800 UI
di D3 ed 1 g di calcio si associa ad un incremento
significativo della totalbody bmd e di quella del
femore, soprattutto, comprensibilmente, nei soggetti più aderenti al trattamento (14). Chi conosce
la fisiologia sa che è prevedibile che la supplementazione con vitamina D serva solo in condizioni di carenza: non stupisce pertanto l’esito di una
recente metanalisi della Cochrane che ha documento un effetto densitometrico positivo della somministrazione di vitamina D nei soli ragazzi con
bassi livelli sierici di 25OHD (15). Con la supplementazione calcica e vitaminica D sono stati infine recentemente riportati anche effetti, seppur limitati, su alcune caratteristiche geometriche
dell’osso, indipendenti dalla bmd, correlate alla sua
resistenza. In particolare l’applicazione dell’analisi strutturale del femore in un sottogruppo delle
donne indagate con la DXA nell’ambito del Women’s Health Iniziative trial ha mostrato che la supplementazione con calcio e vitamina D, oltre a preservare meglio la bmd rispetto al placebo, è in grado di aumentare l’area cross-sectional ed il modulo di sezione del collo femorale, proprietà geometriche inversamente correlate al rischio di frattura
di femore (16).
Ma la dimostrazione più importante dell’utilità della somministrazione di supplementi di vitamina D
rimane la capacità di ridurre il rischio di frattura.
A questo proposito la più recente metanalisi (17)
ha dimostrato una significativa riduzione del rischio di fratture femorali (-30% circa) e di quelle
non-vertebrali in genere (-14% circa) per dosi giornaliere di vitamina D maggiori od uguali alle 800
UI, grazie alle quali si ottengono i necessari livelli sierici di 25OHD superiori ai 20-24 ng/ml (ovvero 50-60 nmol/l).
Vitamina D e Osso
Anche per la somministrazione di vitamina D
l’aderenza al trattamento è un requisito essenziale
e da questo punto di vista una posologia giornaliera rappresenta indubbiamente un rischio. È presumibile che gli stessi effetti si ottengano con una
strategia di supplementazione di dosi settimanali o
mensili, con le quali si possono ottenere gli stessi
livelli sierici di 25OHD (18, 19), purchè si ricorra
ad adeguate dosi equivalenti. In alcune condizioni
vi è anche il razionale per ricorrere alla supplementazione con boli di vitamina D. Tuttavia recentemente è stato sorprendentemente riportato un
aumento dell’incidenza di cadute e di fratture in
particolare nei primi 3 mesi dalla somministrazione in un unico giorno di 500000 UI di vitamina D
a donne ultrasettantenni (20). Si trattava comunque
di soggetti generalmente non carenti e pertanto i risultati di questo studio non sono applicabili a realtà,
come quella della popolazione anziana italiana,
nelle quale è invece nota una diffusa carenza di vitamina D. Una possibile interpretazione dell’inatteso aumento dell’incidenza di cadute osservata in
questo studio può essere paradossalmente trovata
nei potenziali benefici extrascheletrici della vitamina D, i quali potendo incrementare la vita attiva
dell’anziano, finirebbero per esporlo maggiormente ad insidie traumatiche. Un’altra possibile interpretazione dell’osservato aumento di fratture in seguito alla somministrazione di boli elevati di vitamina D potrebbe derivare dal descritto aumento
del turnover osseo in seguito ai picchi sierici non
fisiologici di 25OHD e di 1-25(OH2)D, osservati
in particolare con l’uso di boli superiori alle 300000
UI (21, 22). In letteratura si trovano tuttavia altre
esperienze negative con l’uso di boli di vitamina D
in strategie di prevenzione delle fratture, anche se
francamente gravate da pesanti limiti ed incertezze interpretative. Ad esempio un inatteso aumento
del rischio di fratture di femore in seguito alla somministrazione di un bolo annuale di vitamina era
stato osservato con l’uso intramuscolare di 300.000
UI di D2 (23): anche i risultati di questo studio sono tuttavia discutibili perché i soggetti trattati non
erano carenti (nel sottogruppo nel quale è stato dosato il livello sierico medio basale di 25OHD è risultato pari a 56 ng/ml!) e perché l’approccio intramuscolare, peraltro con la D2, come prevedibile non è riuscito ad incrementare in modo significativo i livelli sierici di 25OHD, né di ridurre quelli di paratormone. Si ricorda che anche la somministrazione orale di 100.000 UI di D2 ogni 4 mesi
non si è associata ad una riduzione significativa
dell’incidenza di fratture (24), ma probabilmente di
141
nuovo perché intrapresa in soggetti mediamente
non carenti (54 nmol/l la concentrazione media di
25OHD nel gruppo di controllo) e sottodosata. La
somministrazione della stessa dose di D3 ogni 4
mesi è risultata invece in grado di ridurre l’incidenza di fratture non vertebrali (25), così come,
nella nostra esperienza, la somministrazione
400000 UI di D2 nei mesi invernali in anziani gravemente carenti (con livelli sierici medi di 25OHD
<30 nmol/l) si era associata ad una significativa riduzione delle fratture di femore (26).
L’approccio con dosi elevate di vitamina D appare
comunque opportuno e raccomandato dalle linee
guida della Società Italiana dell’Osteoporosi, del
Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS) per il trattamento della carenza, alle quali devono poi far seguito adeguati dosi
di mantenimento giornaliere od equivalenti settimanali o mensili (27, 28).
Non va infine dimenticato che un’adeguata supplementazione con vitamina D è un requisito essenziale per la piena efficacia dei trattamenti per
l’osteoporosi. A conferma dei risultati di un precedente studio (29), è stato recentemente riportato
che una condizione di carenza di vitamina D non
adeguatamente corretta rappresenta un fattore di
rischio per fratture in corso di trattamento con bisfosfonati orali (30).
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VITAMIN D IS AN ENDOGENOUS
IMMUNOMODULATOR
Recently, vitamin D is receiving an increased attention for its involvement in reducing risk for several chronic diseases including many cancers, infectious diseases, type-1 diabetes and in particular
autoimmune rheumatic diseases (1). The final active metabolite of vitamin D (1,25(OH)D3) is considered a steroid hormone for its origin from cholesterol (D-hormone), and therefore like glucocorticoids may exert immunomodulatory activities
(GC) (2, 3).
Several pathysiopathological investigations confirm that severe deficiency of vitamin D, in genetically predisposed subjects, can impair self tolerance and immune responses by compromising the
regulation of dendritic cells, regulatory T-lympho-
cytes (Tregs), Th1 cells and B cell function (3)
(Figure 1).
Cross-sectional studies have shown that deficient
serum levels of vitamin D (25(OH)D) (<20 ng/mL)
are present in a significant percentage, not only in
patients with autoimmune diseases such as type-1
diabetes, multiple sclerosis (MS), systemic lupus
erythematosus (SLE) or rheumatoid arthritis (RA),
but also in healthy subjects and especially in winter/spring time (4, 5).
Furthermore, the presence of severe serum
25(OH)D deficiency (<10 ng/mL) seems also involved in the generation of symptoms that characterize patients with rheumatic diseases, (i.e. muskuloskeletal pain in RA), and supplementation seems
to induce improvements (6, 7).
A large european study (D-PRO study) is started
and analyze the symtpoms of RA patients in relaFigure 1 - Vitamid D
deficiency, increases
the risk of autoimmunity, by decreasing
its physiological
modulatory effects
exerted on both innate and adaptive
immunity.
tion to their vitamin D status (personal communication). A close negative relationship between low
serum vitamin D levels and DAS-28 is for example already confirmed.
VITAMIN D DEFICIENCY AND AUTOANTIBODY PRODUCTION
Recent studies have shown significant vitamin D
deficiency also in patients affected by immune-mediated or idiopathic inflammatory myopathies
(IIM), like polymyositis (PM), dermatomyosistis
(DM), inclusion body myositis (IBM) and compared to a gender matched control population (8).
Since the IIM patients with shorter disease duration
showed lower levels of serum 25(OH)D than those
with established treated disease, the authors supported the hypothesis that low levels of vitamin D
could be at least one of several risk factors also in
case of the developement of IIM, as already assessed in MS, RA and SLE.
The suggested role for low serum 25(OH)D as risk
factor in autoimmunity seems clearly supported also by some recent investigations showing that even
antinuclear antibodies (ANA)-positive healthy controls are significantly more likely to be deficient in
vitamin D serum levels than ANA-negative healthy
controls (9). On the other hands, vitamin D supplementation (140,000 IU at baseline and after 4
weeks) was found associated in a recent survey
with a significant increase of Tregs frequency (%
Tregs) in apparently healthy individuals (10).
Furthermore, a significantly higher frequence of
autoantibodies (anti-Jo-1) was also confirmeda in
IIM patients that had significantly lower median
serum 25(OH)D levels compared to controls (8).
In couple with the finding that vitamin D deficiency is associated in SLE patients with certain immune abnormalities and significantly correlates in
a negative manner with clinical SLE activity and
anti-dsDNA titer, it is now strongly suggested that
vitamin D deficiency plays an important role in enhancing autoantibody production and at least B
cell autoimmunity (9, 11).
In an interventional study evaluating the immunological effects of vitamin D supplementation in 20
SLE patients with hypovitaminosis D, a decrease
of memory B cells and anti-DNA antibodies together with a preferential increase of naive CD4+
T cells, an increase of regulatory T cells and a decrease of effector Th1 and Th17 cells has been reported (12).
145
Another very recent study, showed that reduced
serum 25(OH)D levels were associated with the
presence of autoimmune response also in tuberculosis patients, by reporting again a significant negative correlation between the titres of the ANA and
the serum levels of 25(OH)D (13).
Interestingly, a new investigation, linking low
serum 25(OH)D and elevated immunoreactivity
against Epstein-Barr virus (EBV) in 25 individuals
who had donated blood prior to the first clinical MS
manifestation (is today introducing a new hypothesis about the roles payed by the vitamin (14).
As matter of fact, a novel role for low vitamin D
as risk factor and/or modifyer of autoimmune response is now suggested. In fact, it is proposed that
deprivation of solar light or low serum 25(OH)D at
higher latitudes, facilitates the development of autoimmune diseases by aggravating the CD8+ T-cell
deficiency, thereby further impairing control of
EBV and permitting clonal expansion of autoreactive B cells EBV-infected (15). The result is that at
least in B cell immune diseases, the vitamin D deficiency play a true role as risk factor by enhancing other concomitant factors.
VITAMIN D AND CHRONIC INFECTIONS
As clearly reported, vitamin D is synthesized at an
increased rate inside monocytes/ macrophages in
the presence of bacterial and viral infections. Vitamin D even in normal conditions stimulates the
synthesis of antimicrobial peptides such as cathelicidins, which contribute to bacterial killing and
defense against pathogens (such as Mycobacterium
tuberculosis) (3). The discovery of these important
intracellular activities support the beneficial therapeutic effects exerted by graded solar light exposure with consequential increased skin synthesis
of vitamin D and also the reason to treat chronic tuberculosis in the so called "sanatoria" at the beginning of the twentieth century (this reason was
unknown at that time). A systematic review of the
period between 1971 and 2006 in eleven countries
from around the world confirmed a seasonal pattern for tuberculosis, with the most prominent peak
during the winter and spring seasons when the circannual reduction in vitamin D synthesis and erduced serum levels are evidant in almost all of the
countries evaluated (16, 17). A recent interventional clinical study that evaluated ninety-five patients receiving antimicrobial therapy for pulmonary tuberculosis who were randomized to re-
146
M. Cutolo, et al.
ceive adjunctive high-dose vitamin D or placebo,
showed a more accelerated resolution of inflammatory responses during the tuberculosis treatment
(18). As matter of fact, the administration of vitamin D enhanced the treatment-induced suppression of antigen-stimulated Th1 cytokine responses
and is a further evidence regarding the previously
unrecognized antiinflammatory activities exerted
by 1,25(OH)D3.
RHEUMATOID ARTHRITIS RISK
AND SOLAR LIGHT
In connection with the different seasonal vitamin
D availability, recent studies have shown that people living at highest latitudes have a higher risk of
RA especially in winter, which may be linked to
lower ultraviolet (UV) light exposure adn reduced
vitamin D synthesis (19, 20).
It is well recognized that UV light may suppress
autoimmunity and thus may decrease the risk of
RA. A recent study investigating the association between UV-B light exposure and risk of RA among
women in two large prospective cohort studies, (the
Nurses’ Health Study (NHS) and the Nurses’
Health Study II (NHSII)) confirmed a significant
decreased RA risk linked to an higher UV-B exposure and the reuslt were particularly significant in
absence of sun-protective behaviours (21).
1,314 incident RA cases were recognized in total
and among NHS participants, in which the higher
cumulative average UV-B exposure was associated with decreased RA risk; interestingly those in
the highest vs. lowest category had a 21% decreased RA risk (HR [95%CI]; 0.79 [0.66 to 0.94]).
Taken together these results confirm the conclusions of a further recent large cohort study, that besides the usual initial serum biomarkers that have
been associated with the progression of early RA,
showed that the season of symptom onset (i.e. winter or spring) seems to exert a role as an independent predictive factor for the progression of joint
structural damage at 6 months (22). This condition
reflect the circannual rhythm of several immuno/inflammatory diseases such as also psoriasis and psoriatic arthritis. Furthermore, the onset of symptoms
of early RA during winter or spring was found also linked with a greater radiographic evidence of
disease progression at 12 months (22). Multivariate analysis produced the same results at two adjoining seasons (winter and spring, summer and
autumn), and at both 6 and 12 months reinforcing
clear role for solar light exposure increased vitamin
D implication in RA risk (22, 23).
Clearly, if infections might represent one of the
risk factors (trigger factors) for the development of
early RA (and generally autoimmune diseases), the
seasonality of the onset and severity of RA might
be well associated to the seasonality of other risk
factors including infections and vitamin D deficiency, as already discussed (24).
From the clinical point of view, abnormally large
seasonal declines in vitamin D status (deficiency)
may trigger flares also in SLE patients as recently
showed (25). In fact in a recent survey in non afroamerican SLE patients, showed that unusually
large declines in vitamin D, during Low Day light
Months (LDM, Oct-Mar) may be mechanistically
related to SLE flare, whereas relatively high vitamin D levels during High DM (HDM, Jul-Aug)
may on teh contrary protect against flares (25).
Thies relationship seems less evident in afro-american SLE patients due to the reduced skin permeability to the UV (melanin filter).
Vitamin D supplementation in SLE patients with
serum deficiency, was found to induce a decrease
of memory B cells and anti-DNA antibodies together with a preferential increase of naive CD4+
T cells, an increase of regulatory T cells and an important decrease of effector Th17 and Th1 cells
(11). To confirm those relationships, a recent clinical study assessed that a significant solar-induced
Δ25(OH)D increase was present earliest at April,
maximal by early August and decreased by late
August, following the availability of efficient UV
light doses for the skin vitamin D precursors synthesis (26). Clinical and epidemiological evidences
seem well suported by several experimental studies, showing that UV radiation acts as an immunosuppressant by up-regulating Th2 cells,
down-regulating Th1 cells, and by inducing the
production of Interleukin-10 and T regulatory cells
(27, 28). In conclusion, UV-B exposure (solar light)
could decrease risk of RA onset as well as relapses, through increasing serum vitamin D, which exert known immunomodulatory effects (29).
VITAMIN D DEFICIENCY AND PERIPHERAL
METABOLISM OF ESTROGENS IN
AUTOIMMUNITY
An impoirtant endocrine role for 1,25(OH)D3 was
recently suggested in peripheral estrogen metabolism and particularly linked to the estrogen-related
cell proliferative activities. In fact, 1,25(OH)D3
decreases the expression of aromatase, the enzyme
that in normal conditions catalyzes the peripheral
synthesis of estrogens from androgens: Such important effect in particularly evident in cancer tissues where its intracrine activity is significantly increased, such as in breast and prostate cancer (30).
The inhibitory effects by 1,25(OH)D3 have been
very recently reported on cultures of human
macrophages with consequent reduced synthesis
of cytokines (31, 32).
As matter of fact the Inflammatory cytokines (tumor necrosis factor-alpha, interleukins 6 and 1) are
strong enhancers of aromatase activity, as observed
in chronic inflammatory conditions such as RA
synovitis or SLE skin (33, 34).
Interestingly the estrogen metabolite synthesis is
increased in synovial fluids of both male and female RA patients and seem involved in synovial
cell proliferation realizing a common final pathway
in both sexes (35).
1,25(OH)D3 exerts an inhibitory effect by a direct
repression of aromatase transcription via promoter II, and at tyhe same time also an indirect effect
due to a reduction in the levels and biological activity of prostaglandins (especially PGE2), which
are considered as major stimulators of aromatase
transcription through promoter II (36). Therefore,
aromatase inhibitors used in breast cancer treatment, inhibit the enzym atic activity, while
1,25(OH)D3 reduces aromatase expression. Interestingly, a recent enhanced growth inhibitory effect
by combining 1,25(OH)D3 and aromatase inhibitors in breast cancer cell cultures has been discovered (37).
In conclusion, the higher incidence of autoimmune
rheumatic diseases in women seems also supported by possible links between vitamin D deficiency
that cannot dowregulate the aromatases and teh
consequent increased synthesis of peripheral estrogens that might correlate with increased risk/
severity for RA, as already proposed in different
types of cancer (37, 38).
CONCLUSIONS
The evidences that link the vitamin D deficiency
with increased risk of autoimmunity, and in particular with autoimmune rheumatic diseases, are at present clear, and the molecular basis supporting the
pathophisiological mechanisms are also more evident (39, 40). As consequence, the supplementation
147
with vitamin D seems also of some support in order
to reduce the risk/severity of autoimmune diseases
such as SLE or even diabetes mellitus (41, 42).
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D HORMONE VS VITAMIN D: CLINICAL IMPLICATIONS
J. VOJINOVIC
Nis - RS
Non pervenuto
LETTURA
Moderatore: G. Valesini (Roma)
– L'ecografia in reumatologia: nuovi orizzonti
W. Grassi (Jesi, AN)
L'ECOGRAFIA IN REUMATOLOGIA: NUOVI ORIZZONTI
W. GRASSI
Jesi, AN
Non pervenuto
BIOSIMILARI
Moderatori: W. Grassi (Jesi, AN), G. Valesini (Roma)
– Razionale dell’uso dei farmaci biosimilari in reumatologia
– I biosimilari - Fondazioni clinico farmacologiche di un concetto e risultati clinici
G. Lapadula (Bari)
RAZIONALE DELL’USO DEI FARMACI BIOSIMILARI
IN REUMATOLOGIA
P.L. MERONI
Milano
Non pervenuto
I BIOSIMILARI - FONDAZIONI CLINICO FARMACOLOGICHE
DI UN CONCETTO E RISULTATI CLINICI
G. LAPADULA
Bari
Non pervenuto
156
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO
Moderatori: G. D'Avola (Catania), L. Sinigaglia (Milano)
CORRELAZIONE TRA LIVELLI SIERICI DI 25-OH VITAMINA D,
LINFOCITI T GAMMA/DELTA E REAZIONE DI FASE ACUTA
DOPO PRIMA INFUSIONE CON ACIDO ZOLEDRONICO IN PAZIENTI
AFFETTE DA OSTEOPOROSI POST-MENOPAUSALE
F. Cavaciocchi1,2, C. Crotti1, M. De Santis1,2, A. Ceribelli1,2, G. Fabbriciani1, M. Massarotti1,
C. Selmi1,2
1
Rozzano, MI, 2Milano
ACUTE PHASE RESPONSE AFTER ZOLEDRONIC ACID IS ASSOCIATED
WITH LONG-TERM EFFECTS ON WHITE BLOOD CELLS
L. Idolazzi, S. Troplini, C. Caimmi, G. Tripi, S. Liuzza, M. Biondan, R. Zampieri,
O. Viapiana, E. Fracassi, G. Orsolini, D. Gatti, M. Rossini
Verona
LIVELLI SIERICI DI 25(OH) VITAMINA D, DENSITÀ MINERALE OSSEA,
COMPOSIZIONE DELLA MASSA CORPOREA E ESTENSIONE DELLA FIBROSI
CUTANEA IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
R. Colia, A. Corrado, A. Neve, A. Marucci, A. Mele, F.P. Cantatore
Foggia
OSTEOPOROSIS RISK FACTORS IN TWO ITALIAN NORTH-WESTERN
EXTRA-URBAN SETTINGS: A POPULATION-BASED CROSS-SECTIONAL STUDY
M. Meroni, B. Seriolo, S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, L. Molfetta, M. Cutolo
Genova
STUDIO RETROSPETTIVO PER LA VALUTAZIONE DELLA DENSITÀ MINERALE
OSSEA E DEL RISCHIO DI FRATTURA IN DONNE AFFETTE DA NEOPLASIA
MAMMARIA IN CORSO DI TERAPIA CON INIBITORI DELL’AROMATASI
S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, R. Murialdo, L. Tixi, R. Gonella, A. Ballestrero,
B. Seriolo
Genova
OSTEOPOROSI E RISCHIO FRATTURATIVO IN UNA COORTE
AMBULATORIALE DI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
F. Inverardi, S. Breda, V. Codullo, L. Bogliolo, F. De Nard, G. Cagnotto, R. Caporali,
C. Montecucco
Pavia
Comunicazioni orali
157
COMUNICAZIONI ORALI
MISCELLANEA
Moderatori: M. Muratore (Lecce), A. Zoli (Roma)
L’INTERESSAMENTO POLMONARE COME MANIFESTAZIONE D’ESORDIO
NELLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI: IMPORTANZA DELLA COLLABORAZIONE
INTERSPECIALISTICA E DEL FOLLOW-UP SERIATO DELL’AUTOIMMUNITÀ
PER LA CARATTERIZZAZIONE PRECOCE
S. Pirronello, P. Tomietto, A. Breglia, G. Biolo, M. Confalonieri
Trieste
PRIMO STUDIO SUI MICRORNA CIRCOLANTI NELLA SINDROME
PERIODICA ASSOCIATA AL RECETTORE DEL FATTORE DI NECROSI
TUMORALE (TRAPS)
F. Magnotti1, L. Obici2, M. Ferracin3, O.M. Lucherini1, V. Fulci4, M.F. Mcdermott5,
G. Merlini2, I. Muscari1, L.J. Dickie5, M. Negrini3, C.T. Baldari1, R. Cimaz6, M. Galeazzi1,
L. Cantarini1
1
Siena, 2Pavia, 3Ferrara, 4Roma, 5Leeds - UK, 6Firenze
PRODUZIONE IN VITRO ED EX VIVO DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE
NELLA SINDROME DI BLAU
P. Galozzi1, E. Greco1, N. Alkhattabi2, A. Gava1, P. Sfriso1, F. Caso1, P. Tighe2,
L. Fairclough2, I. Todd2, L. Punzi1
1
Padova, 2Nottingham - UK
ANALISI DELLO SCALING MULTIDIMENSIONALE NELLA FIBROMIALGIA:
EVIDENZA DI SUBSETS DI MALATTIA DISTINTI, CARATTERIZZATI
DA AGGREGAZIONI DIFFERENTI DI SINTOMI
M. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti,
F. Rigamonti, V. Varisco, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini
Milano
PREVALENZA E CARATTERISTICHE DELLA FIBROMIALGIA
NELL’AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA RIVOLTO AL TERRITORIO:
DATI DAL PROGETTO REUMAVENETO
G. Cassisi1, P. Sarzi-Puttini2, L. Punzi3, P. Lazzarin3,4, M. Avossa4, A. Bedendo4, C. Benini4,
F. Bozzolan4, P. Caramaschi4, F. Cavasin4, C. Checchetto4, S. Corbanese4, L. Cozzi4,
A. Marchetta4, M. Podswiadek4, A. Roncaglione4, M. Rossini4, G. Tonini4, D. Volante4,
A. Volpe4
1
Belluno, 2Milano, 3Padova, 4Progetto Reumaveneto Group
FOLLOW-UP A 20 ANNI DELL'IMAGING DI RMN CEREBRALE
IN UNA CASISTICA DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO
M. Piga1, M. Peltz1, D. Perra1, R. Pala1, C. Montaldo2, A. Vacca1, P. Garau1, V. Ibba1,
G. Porru1, F. Figus1, A. Cauli1, A. Mathieu1
1
Cagliari, 2Iglesias, CA
158
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
Moderatori: R. Meliconi (Bologna), G. Paolazzi (Trento)
ANALISI DI COSTO-EFFICACIA DI DUE REGIMI DI RITRATTAMENTO
CON RITUXIMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE DI LUNGA DURATA
L. Quartuccio1, R. Di Bidino2, M. Ruggeri2, F. Schiavon3, D. Biasi4, P. Masolini1,
S. Adami4, L. Punzi3, A. Cicchetti2, S. De Vita1
1
Udine, 2Roma, 3Padova, 4Verona
DALLA EARLY ARTHRITIS CLINIC (EAC) ALLA REMISSION CLINIC (REMC):
ANALISI PRELIMINARE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
IN REMISSIONE CLINICA FARMACO-INDOTTA IN REGIME
DI MONITORAGGIO DRUG-FREE
A. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti,
C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
LE RACCOMANDAZIONI DEL GRUPPO DI STUDIO SIR
“L’ECOGRAFIA IN REUMATOLOGIA” PER LA STESURA
DEL REFERTO ECOGRAFICO
G. Filippou1, F. Porta2, G. Cuomo3, A. Delle Sedie4, E. Filippucci5, W. Grassi5,
G. Sakellariou5, O.M. Epis6, A. Iagnocco7
1
Siena, 2Firenze, 3Napoli, 4Pisa, 5Jesi, AN, 6Pavia, 7Milano
IL CONTRIBUTO DELLE TERAPIE BIOLOGICHE NELLA PROTESIZZAZIONE
D’ANCA E GINOCCHIO NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA
GIOVANILE (AIG): NOSTRA ESPERIENZA
I. Pontikaki, M. Truzzi, S.E. De Martinis, R. Viganò, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. Gerloni
Milano
PERSISTENZA IN TERAPIA DELLA SECONDA LINEA
DI TRATTAMENTO BIOLOGICO NELL’ARTRITE REUMATOIDE:
STRATEGIA DI SWITCH O DI SWAP?
E.G. Favalli, M. Biggioggero, A. Marchesoni, P.L. Meroni
Milano
PREVALENZA DI INFEZIONI DA HERPES ZOSTER IN UNA POPOLAZIONE
DI SOGGETTI TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI:
ESPERIENZA DA UNA COORTE DI 280 PAZIENTI
U. Massafra, F. Giovannangeli, E. Bizzi, F. Vacca, A. Migliore
Roma
LETTURA
Moderatore: I. Olivieri (Potenza)
– Il reumatologo al bivio: low disease activity or clinical remission in RA?
IL REUMATOLOGO AL BIVIO: LOW DISEASE ACTIVITY
OR CLINICAL REMISSION IN RA?
C. MONTECUCCO
Divisione di Reumatologia, Fondazione IRCCS Policlinico S.Mattei, Università di Pavia
Negli ultimi anni l’approccio terapeutico nei confronti della artrite reumatoide (AR) si è incentrato maggiormente sul tight control ovvero uno rigoroso e regolare monitoraggio clinico e sulla strategia denominata treat to target (T2T) (1).
Il concetto di T2T ha anche ispirato l’ultimo aggiornamento delle raccomandazioni SIR per l’impiego dei farmaci biologici in questa malattia (2).
Secondo il T2T, i pazienti devono raggiungere il
più ambizioso obiettivo possibile, sia esso la remissione o la bassa attività di malattia, modificando i farmaci disponibili appropriatamente e tempestivamente sulla base di un controllo clinimetrico costante, rigoroso e regolare. Anche con questa
modalità il trattamento precoce produce i risultati
migliori (3)
È ormai condiviso che stabilire la remissione come obiettivo di trattamento è cruciale per prevenire la progressione del danno articolare e della conseguente disabilità (4). Recentemente è stato inoltre dimostrato come il raggiungimento precoce di
uno stato di remissione completa, definita dalla assenza di articolazioni dolenti e tumefatte, si correla ad una riduzione della mortalità connessa alla
malattia (5). La misurazione dell’attività di malattia deve essere effettuata e documentata regolarmente, almeno ogni 2 mesi per i pazienti con attività di malattia moderata-elevata o meno frequentemente (ogni 3-6 mesi, per esempio) per i pazienti con bassa attività di malattia o in remissione.
L’obiettivo del trattamento dovrebbe essere mantenuto per tutto il corso della malattia. Ogni incremento dell’attività di malattia potrebbe infatti riattivare il processo distruttivo.
La remissione clinica è definita come l’assenza di
segni e sintomi di un’attività infiammatoria significativa. Anche una remissione clinica persistente
però non protegge completamente dalla progressione del danno radiologico che è osservabile in
una piccola ma significativa percentuale di casi. Il
concetto di remissione oggi non può quindi prescindere dall’includere anche la definizione di re-
missione radiologica: un obiettivo cruciale considerando l’impatto sulla funzionalità e la qualità di
vita del paziente. Nel processo decisionale clinico,
anche le alterazioni strutturali e la compromissione funzionale dovrebbero essere considerate in aggiunta alle misure composite di attività di malattia
(1,2).
L’utilizzo di criteri di remissione clinica più stringenti non è sufficiente ad escludere la presenza di
malattia ancora attiva a livello subclinico. La valutazione clinica non è sempre in grado di rilevare livelli di infiammazione bassi ma prognosticamente
importanti, che invece vengono intercettati dalle
tecniche di imaging più sensibili (ecografia e risonanza magnetica). Peraltro è ormai dimostrato che
la persistenza di segnale power-doppler positivo a
livello articolare è il fattore predittivo più rilevante per una remissione di breve durata o, se si preferisce, di una precoce riacutizzazione di malattia
(6). In reumatologia, la definizione di remissione
dovrebbe basarsi non soltanto sull’esame clinico,
ma anche sulla conferma di assenza di infiammazione sub-clinica attraverso l’imaging e la assenza
di disabilità. Di fatto i nuovi criteri di remissione
proposti da ACR ed EULAR sia nella loro versione categorica (“boolean criteria”) che quantitativa
(SDAI<3.3) risultano più stringenti rispetto alla remissione definita dal DAS 28 e associati ad una minore probabilità di persistenza di power-doppler
positivo e di progressione della disabilità (7). Anche questi criteri, tuttavia, non mettono del tutto al
riparo da una possibile, ancorché modesta, progressione radiografica.
Chiarito l’obiettivo della remissione, in base alle
evidenze disponibili, l’attività minima di malattia
può essere un obiettivo terapeutico alternativo, particolarmente nella malattia di lunga durata o nei casi in trattamento con farmaci biologici nei quali il
rischio di progressione radiografica è decisamente
minore (1, 2). Nell’AR precoce, la LDA dovrebbe
essere soltanto uno step intermedio per il raggiungimento della remissione.
Low disease activity or clinical remission in RA?
Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli passi avanti nella comprensione della patogenesi, nella precocità diagnostica, nell’individuazione di fattori predittivi di risposta e, in generale, nella complessa gestione dei pazienti con AR. Questo ha reso possibile per un numero sempre maggiore di pazienti, il raggiungimento della remissione. Rimane tuttavia molto da fare, soprattutto considerando
quella percentuale di pazienti che nonostante le
nuove strategie terapeutiche non risponde in maniera adeguata e/o duratura. Infine, lavori su un’ampia casistica, condotti con criteri clinici univoci e
con l’utilizzo delle nuove tecniche di imaging, sono indispensabili per definire quali siano le migliori strategie terapeutiche per mantenere una remissione completa e sostenuta.
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LETTURA
Moderatore: L. Sinigaglia (Milano)
– MTx empowerment: ottenere di più dal gold standard si può?
M. Todoerti (Pavia)
MTX EMPOWERMENT: OTTENERE DI PIÙ
DAL GOLD STANDARD SI PUÒ?
M. TODOERTI1, W. MAGLIONE2, E. BERNERO3, A. BORTOLUZZI4, M. COLACI5,
E. GALUPPI4, S. PAOLINO3, R. TALARICO6, M. CUTOLO3, C. FERRI5, F. TROTTA4,
S. BOMBARDIERI6, C. MONTECUCCO1, L. SINIGAGLIA2
1
SC Reumatologia, IRCCS S. Matteo, Università di Pavia; 2Dipartimento di Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano;
SC Reumatologia, Università di Genova; 4SC Reumatologia, Università di Ferrara;
5
SC Reumatologia, Università di Modena e Reggio Emilia; 6SC Reumatologia, Università di Pisa
3
Nel 2009, in seguito ad una iniziativa internazionale (“3E Initiative”) coinvolgente anche un team di
reumatologi italiani dedicata all’uso del methotrexate (MTX) in reumatologia, è stata realizzata
esclusivamente a livello nazionale una consensus di
specialisti reumatologi finalizzata a ri-analizzare e
ri-elaborare le originarie raccomandazioni, così da
renderle valide e fruibili in Italia (1, 2). In tale occasione sia le 10 raccomandazioni internazionali
originarie sia le 5 raccomandazioni aggiunte inizialmente dal team italiano, sono state sottoposte ad
analisi critica dei partecipanti e riformulate nella
loro versione definitiva, includendo anche la forza
di raccomandazione raggiunta dopo la consensus
nazionale. Le raccomandazioni finali sono state così pubblicate nel 2010 sulla rivista Reumatismo al
fine di informare ed uniformare la condotta terapeutica italiana circa l’utilizzo di questo farmaco sia
nella gestione dell’artrite reumatoide (AR) sia nelle patologie reumatiche non-AR (2). Molto spesso
infatti l’approccio prescrittivo dei reumatologi nei
confronti dell’impiego del MTX risulta eterogeneo
e basato sulla sola esperienza personale del clinico:
finalità delle raccomandazioni è stata pertanto quella di uniformare tale approccio in funzione di valide e fondate acquisioni scientifiche, nonché del parere degli esperti del settore. Il recente obiettivo, alla base del Progetto ICARUS (Italian Consensus
sull’Artrite Reumatoide: Update sugli Statements),
è stato pertanto quello di aggiornare le raccomandazioni del 2010 sia mediante l’update della letteratura scientifica inerente sia attraverso la rivalutazione collegiale su scala nazionale delle evidenze
così raccolte. Le conclusioni a cui si è giunti, dopo
il lavoro di revisione ed aggiornamento della letteratura scientifica e di ri-valutazione sulla base
dell’expert opinion di specialisti reumatologi italiani, sono riportate nel presente lavoro. Dal punto
di vista metodologico, il lavoro di aggiornamento
(da novembre 2007 a settembre 2012) della lettera-
tura scientifica in merito all’utilizzo del MTX in
reumatologia con focus sull’AR è stato condotto da
un comitato scientifico composto da 6 esperti reumatologi italiani e da 8 specialisti in reumatologia
aventi il ruolo di revisori della letteratura scientifica (bibliographic fellows).
Su indicazione del comitato scientifico, al fine di
rispondere ad emergenti quesiti clinici di attuale interesse, alcune raccomandazioni sono state sottoposte a pre-definite specificazioni ed ampliamenti
rispetto alle corrispondenti versioni originali del
2010, altre sono state accorpate in quanto molto affini tra loro, altre ancora sono state introdotte ex novo in quanto ritenute attualmente rilevanti. In totale sono stati formulati 15 quesiti clinici ritenuti meritevoli di una risposta fondata sull’aggiornamento della letteratura e successivamente sul parere degli esperti del settore. Ogni quesito clinico prescelto è stato così sottoposto a specifico re-phrasing, ovvero è stato decodificato sulla base dell’applicazione degli elementi dell’acronimo “P.I.C.O.”
(Popolazione: popolazione oggetto di interesse, Intervento: terapia di cui si vuole analizzare l’effetto (MTX), Controllo: popolazione o terapia di controllo, Outcome: effetto registrato), al fine di agevolarne ed indirizzarne la revisione bibliografica.
Per l’update della letteratura scientifica inerente
sono stati consultati i motori di ricerca Medline ed
Embase, selezionando la letteratura attinente al
MTX ed ai vari topics prestabiliti pubblicata in lingua inglese e/o italiana dal novembre 2007 al settembre 2012.
La ricerca bibliografica effettuata per l’estensione delle raccomandazioni è stata condotta secondo le linee guida della Cochrane collaboration e i
lavori raccolti sono stati analizzati criticamente
seguendo i principi della medicina basata sull’evidenza (Evidence Based Medicine: EBM) (3, 4).
Ogni bibliographic fellow si è occupato mediamente di due quesiti clinici. La documentazione
165
MTX empowerment: ottenere di più dal gold standard si può?
Tabella I - Versione aggiornata (2012) ed originaria (2010) delle raccomandazioni inerenti l’utilizzo del MTX nell’AR ed in altre patologie reumatologiche non-AR
Raccomandazione 2012
(Livello di Evidenza; Forza di Raccomandazione)
Modifiche rispetto al 2010
(Referenze bibliografiche)
1. La valutazione dei pazienti con AR che devono iniziare la terapia con MTX deve comprendere: enzimi epatici; albumina; emocromo; creatininemia; sierologia HBV e HCV; radiografia del torace. Il
MTX non deve essere iniziato in presenza di gravidanza; cirrosi epatica; insufficienza renale severa;
abuso di alcol; deficit di ematopoiesi; epatite B o C attiva (4;C).
Parzialmente modificata
2. Il range terapeutico di MTX è di 7,5-25 mg/settimana. La strategia ottimale da seguire all’inizio del
trattamento è iniziare alla dose di 12,5-15 mg/settimana (1b; B). In assenza di eventi avversi e/o di
intolleranza soggettiva, in pazienti affetti da early AR, un trattamento serrato (tight control), finalizzato (treat to target) e intensivo con rapido aumento posologico (5 mg/settimana al mese) risulta maggiormente efficace (1b; B). Poiché la tossicità MTX-relata risulta dose-dipendente, si raccomanda di
non superare la dose massima settimanale di 25 mg (2b; B). La somministrazione iniziale può essere orale o parenterale. La biodisponibilità del farmaco per via orale è variabile, in particolare ad alto dosaggio (3b; B). Il MTX per via parenterale può aumentare l’efficacia con un comparabile profilo di tolleranza e sicurezza (1b; B). In pazienti refrattari al MTX per os, il passaggio alla somministrazione parenterale può essere una strategia utile prima di introdurre altre terapie (2b; B).
Ampliata (6-9)
3. La supplementazione settimanale con acido folico a basso dosaggio (5-10 mg/settimana) dovrebbe
essere introdotta per ridurre il rischio di eventi avversi/intolleranza MTX relati (1a; A). Nella maggior
parte dei casi è indicata l’assunzione 24 ore dopo il MTX. A oggi esiste franca evidenza che il supplemento folico (acido folico) non possa inficiare l’efficacia clinica di MTX (1a; A).
Parzialmente modificata (10)
4. Le transaminasi sono i parametri di laboratorio più utili per monitorare la tossicità epatica da MTX.
L’emocromo e gli indici di funzionalità renale devono essere valutati nei pazienti in terapia con MTX.
I sopraelencati test devono essere eseguiti ogni 2 settimane per il primo mese, quindi ogni 4-12 settimane come strategia ottimale per evidenziare una tossicità epatica, ematologica o renale (1; A). Né
la radiografia del torace né i test di funzionalità respiratoria permettono di predire lo sviluppo di polmonite da MTX (4; C).
Invariata
5. Un aumento del livello di enzimi epatici (≥2x limite massimo normale) deve indurre a ridurre il dosaggio di MTX o a una temporanea interruzione. La persistenza di elevati livelli rappresenta un’indicazione all’interruzione del trattamento. La biopsia epatica è indicata in caso di livelli persistentemente elevati di enzimi epatici nonostante l’interruzione del trattamento e in presenza di altri fattori di rischio per epatopatia (2b; C).
Invariata
6. Sulla base del suo profilo di sicurezza, il MTX può essere utilizzato nel lungo termine. L’incidenza di interruzione del trattamento per tossicità in pazienti in terapia con MTX è simile a
quella in pazienti in terapia con idrossiclorochina e leflunomide e inferiore a quella occorrente
in pazienti in terapia con sali doro e sulfasalazina (3b; B). Gli effetti collaterali più frequenti
sono quelli gastro-intestinali e quelli epatici (aumento dei livelli di enzimi). Il consumo di alcol dovrebbe essere evitato perché appare essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fibrosi epatica. Il MTX non è un fattore di rischio rilevante per lo sviluppo di infezioni, comprese
le infezioni severe. In pazienti affetti da AR l’uso di MTX, così come di altri DMARD, si associa a una maggiore incidenza di TBC (3b; C). Il MTX non sembra essere un fattore di rischio
per lo sviluppo di neoplasie (3b; C). Il MTX può prolungare la sopravvivenza dei pazienti con
AR riducendo la mortalità cardiovascolare (2a; A).
Parzialmente modificata (11-16)
7. La somministrazione di MTX (a un dosaggio ≤10 mg/settimana) può essere continuata in pazienti con
AR che si sottopongono a chirurgia ortopedica poiché MTX non modifica l’incidenza di complicanze chirurgiche nel periodo peri-operatorio, mentre l’interruzione del trattamento può aumentare l’incidenza di riattivazione della malattia. Una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con
MTX potrebbe essere presa in considerazione per dosaggi superiori di 10 mg settimanali in pazienti sottoposti a chirurgia maggiore (1b; B).
Invariata
8. Il MTX deve essere interrotto almeno 3 mesi prima del concepimento (sia negli uomini sia nelle donne), deve essere strettamente proibito durante la gravidanza e deve essere evitato durante l’allattamento (4; C).
Invariata
9. Il MTX deve essere considerato il DMARD di prima scelta nella AR sia in monoterapia sia in terapia
di combinazione (con glucocorticoide a basso dosaggio e/o altri DMARDs) (2b; A).
166
M. Todoerti, et al.
Raccomandazione 2012
(Livello di Evidenza; Forza di Raccomandazione)
Modifiche rispetto al 2010
(Referenze bibliografiche)
10. Nei pazienti non-responder al massimo dosaggio tollerato di MTX, può essere intrapresa una terapia
di associazione con DMARDs oppure con un farmaco biologico (1b;B). A oggi, in pazienti con fattori prognostici negativi o con documentata progressione radiografica, l’aggiunta di un farmaco biologico dovrebbe essere preferita (1b;B).
11. La somministrazione di MTX deve essere temporaneamente interrotta in pazienti che sviluppino infezioni severe (secondo il NIH, ogni infezione che necessiti di ospedalizzazione e/o trattamento endovenoso con antibiotici/antimicotici e/o che si manifesti con sepsi e che metta a rischio la sopravvivenza del paziente) (5; D).
Invariata
12. La somministrazione di MTX deve essere temporaneamente interrotta in pazienti che sviluppino
neutropenia (conta dei neutrofili <1000). Il MTX può essere reintrodotto con cautela in pazienti che
in associazione con la neutropenia non abbiano sviluppato altre reazioni avverse (es. infezioni) e in
cui la neutropenia si sia risolta spontaneamente, tenuta in considerazione la concomitante associazione con altri fattori di rischio per la tossicità ematologica (5;D).
Invariata
13. Il MTX può essere somministrato in pazienti con preesistenti noduli reumatoidi. Il dosaggio di MTX
potrebbe essere diminuito o la somministrazione interrotta in pazienti che in corso di terapia sviluppino nodulosi accelerata (5;D).
Invariata
14. Il MTX può essere impiegato (*):
- come farmaco steroido-risparmiatore nel lungo termine in pazienti affetti da arterite a cellule
giganti (GCA) (1a; A) e polimialgia reumatica (PMR) (1b;B) di recente insorgenza (il termine “recente insorgenza” è attribuito ad entrambe le patologie),
- come farmaco steroido-risparmiatore in pazienti affetti da LES in fase lieve-moderata a prevalente interessamento cutaneo e articolare (1b; B);
- per indurre la remissione clinica in pazienti affetti da vasculite ANCA associata (AAV) di recente
insorgenza e con interessamento sistemico di tipo early (1b; B). Può inoltre essere utilizzato al
posto dell’azatioprina per mantenere la remissione clinica ciclofosfamide-indotta (1b; B);
- nell’artrite psoriasica (PsA) con interessamento periferico con efficacia sia sulla componente cutanea sia su quella articolare (1b;B).
Dati recenti supportano il possibile utilizzo del MTX come agente in grado di migliorare il coinvolgimento cutaneo nella sclerosi sistemica di tipo diffuso e di recente insorgenza senza interessamento d’organo rilevante (1b; B).
Ampliata (25-29)
15. Atteggiamento terapeutico nei pazienti con AR che hanno raggiunto la remissione clinica con MTX
in monoterapia o in terapia di combinazione. Nei pazienti con AR insorta da meno di un anno, nei
quali sia stata raggiunta e mantenuta per almeno 12 mesi la remissione clinica, indipendentemente
dalla strategia terapeutica in “tight control” utilizzata e dalle modalità di sospensione dei DMARD,
è possibile interrompere il trattamento (compreso il MTX) nella prospettiva di una “drug free remission” che può essere ottenuta nel 17-29% dei pazienti.
Introdotta ex novo (30-35)
così selezionata è stata analizzata criticamente dai
bibliographic fellows e compendiata in preliminari osservazioni conclusive, dotate di corrispondente livello di evidenza scientifica, da sottoporre poi al parere ed al confronto degli esperti del
settore (5).
Successivamente 36 reumatologi selezionati su tutto il territorio nazionale hanno preso parte ad un incontro strutturato in due specifiche sessioni: una organizzata a sottogruppi, da cui sono emerse preliminari proposte di revisione o meno della originaria raccomandazione, l’altra in plenaria, durante la
quale i testi delle preliminari raccomandazioni sono stati discussi collegialmente e sottoposti a votazione condotta con tecnica Delphi per valutare il
grado di accettabilità degli stessi da parte dei Reumatologi partecipanti.
Si è così giunti a definire i testi delle raccomandazioni definitive ed aggiornate per ciascun topic sia
originariamente trattato sia recentemente introdotto, associando a ciascuno l’entità della concordanza, emersa dalla votazione in plenaria, del parere
degli esperti. Nella tabella I sono presentati gli aggiornamenti delle raccomandazioni originarie scaturiti dalla discussione in plenaria e approvati per
votazione con tecnica Delphi.
Questo lavoro, finalizzato ad aggiornare le raccomandazioni italiane del 2010 sull’utilizzo del MTX
nelle malattie reumatiche, riporta i risultati di una estesa disamina della più recente letteratura inter-
MTX empowerment: ottenere di più dal gold standard si può?
nazionale (da fine 2007 al 2012) disponibile sul trattamento con MTX nei pazienti affetti da AR e da patologie reumatologiche non-AR. Rappresenta pertanto un oggettivo stato dell’arte circa il trattamento con MTX del paziente con malattie reumatiche
(AR e non). La qualità dei risultati è stata garantita,
in primo luogo, dall’analisi della letteratura scientifica condotta secondo i principi della Medicina
basata sull’evidenza, (evidence-based medicine:
EBM), quindi dal confronto e dal parere esperto
degli specialisti del settore in occasione di consensus. Le raccomandazioni qui riportate possono differire da quelle formulate nel 2010, per ampliamento oppure per divergenza di contenuti, oppure essere
riproposte immodificate, per l’assenza di nuove robuste evidenze a riguardo. Come nel 2010, anche oggi, la complessità del topic “MTX” in ambito reumatologico si riflette nella varietà ed eterogeneità degli
aspetti ed argomenti trattati, quali il work up iniziale
e di monitoraggio rispettivamente prima e durante la
terapia con il MTX (raccomandazioni 4, 5, 6 e 12),
le modalità ottimali di somministrazione del farmaco (raccomandazioni 1, 2, 7, 8, 9 e 11 (raccomandazione 10), la supplementazione folica (raccomandazione 3), la gestione del trattamento in particolari
situazioni fisiologiche (raccomandazione 8) e patologiche (raccomandazione 6, 7, 11, 12, 13). È stato
inoltre valutato l’impiego di MTX in malattie
reumatiche diverse dall’AR e per la prima volta si è
affrontata la tematica del possibile approccio terapeutico in pazienti con AR in remissione di malattia (raccomandazione 15).
I vari livelli di evidenza specificati indicano inoltre
la robustezza dei dati qualitativi e quantitativi da
cui tali raccomandazioni traggono origine, essendo
nella maggior parte dei casi studi di buona qualità
(meta-analisi, RCTs), per cui con alti livelli di evidenza. Il filtro dell’esperienza clinica dei reumatologi partecipanti alla consensus è risultato però
fondamentale per tradurre i risultati oggettivi
dell’analisi bibliografica in indicazioni che fossero
corrette e fondate, ma al tempo stesso pragmatiche
e fruibili nella pratica clinica. Laddove invece i dati
scientifici sono risultati scarsi o addirittura assenti, la discussione ed il confronto dell’expert opinion sono risultati fondamentali per elaborare raccomandazioni che, comunque, vanno interpretate e
applicate con cautela, e sempre contestualizzate
nel caso del singolo paziente. In conclusione, le
raccomandazioni presentate in questo lavoro vengono proposte, alla luce delle conoscenze scientifiche più recenti e dell’esperienza clinica condivisa, come indicazioni di buona pratica terapeuti-
167
ca, finalizzate a supportare ed indirizzare il comportamento del reumatologo di fronte a diverse
problematiche cliniche di comune riscontro, con il
fine ultimo di promuovere la medicina basata sulle
evidenze, ma soprattutto di divulgare conoscenze
ed esperienze atte a migliorare il trattamento dei
pazienti. La disponibilità di future acquisizioni scientifiche, nonché l’emergenza di nuovi rilevanti
quesiti clinici, supporteranno la necessità di modifica ed aggiornamento ulteriore di queste raccomandazioni, delineando così un processo dinamico e coerente con la pratica clinica quotidiana, attento su più livelli (efficacia e sicurezza) al trattamento dei pazienti.
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LA PRIMA LINEA BIOLOGICA IN AR:
EVIDENCE BASED MEDICINE, REAL LIFE O ENTRAMBE?
Moderatore: M. Galeazzi (Siena)
– L'impatto degli studi Head to Head nella scelta del primo biologico
– I farmaci biologici nella pratica clinica: quali differenze?
L'IMPATTO DEGLI STUDI HEAD TO HEAD
NELLA SCELTA DEL PRIMO BIOLOGICO
G. FERRACCIOLI
Roma
Non pervenuto
I FARMACI BIOLOGICI NELLA PRATICA CLINICA:
QUALI DIFFERENZE?
C. MONTECUCCO
Pavia
Non pervenuto
NUOVI ORIZZONTI NELL'APPROCCIO
DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DELLE SpA ASSIALI
Moderatore: F. Cantini (Prato)
– Axial SpA: un concetto che cambia e si trasforma
A. Marchesoni (Milano)
– T2T in SpA: parola chiave applicabilità nella pratica clinica
I. Olivieri (Potenza)
– Spondiloartrite assiale non radiografica: come trattarla
A. Spadaro (Roma)
AXIAL SpA: UN CONCETTO CHE CAMBIA E SI TRASFORMA
A. MARCHESONI
UOC DH Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano
DEFINIZIONE DI AXIAL-SpA
Classificare, una necessità tipica del ragionamento
umano che è particolarmente applicata nella scienza medica, è una procedura molto utile per creare
un linguaggio comune, ma che non sempre è adeguata ai processi biologici a cui viene applicata. In
campo reumatologico un esempio evidente di questo fenomeno è rappresentato dalla spondilite anchilosante (SA) e dalle spondiloartriti (SpA) in generale. I reumatologi esperti nel settore hanno sempre considerato la SA secondo i classici criteri di
New York (1) come uno dei fenotipi clinici delle
SpA e non come un’entità a se stante. Le forme che
non rispondevano a questi criteri (sacroileite radiologica più interessamento del rachide toracico o
dorsale) venivano peraltro definite SpA indifferenziate, SA atipiche, SpA o, spesso, SA comunque (in
maniera impropria). La classica definizione di SA,
quindi, non comprendeva tutta una serie di quadri
clinici che erano, in realtà, la stessa malattia che si
presentava in maniera diversa. L’idea di SpA come
entità globale era, comunque, ben nota, come dimostrato dall’esistenza, già agli inizi degli anni ’90,
di sistemi di classificazione mirati al riconoscimento di SpA in generale (2, 3).
Il concetto di “axial SpA” non è altro che una definizione più ampia, e quindi molto più vicina alla
realtà biologica, di SA. In buona sostanza, si tratta
quindi solo di una classificazione più adatta a fotografare una realtà che, comunque, era già ben nota
ai reumatologi. Secondo la nuova classificazione
ASAS si può parlare di axial-SpA quando, in caso
di lombalgia cronica (≥3 mesi) in paziente con età
<45 anni, è presente una sacroileite, evidenziabile
anche solo con RMN, con almeno un’altra manifestazione tipica di SpA, oppure quando si ha la positività dell’HLA-B27 accompagnata da almeno 2
altre caratteristiche cliniche di SpA (4). Questo nuovo sistema di classificare la SA o, meglio, l’axialSpA ha una specificità relativamente bassa (circa
85%) e, quindi, rischia di inglobare una discreta
percentuale di pazienti che non sono affetti da questa malattia. Come sempre accade, la transizione
verso un metodo più sensibile, ossia in grado di selezionare un numero maggiore di pazienti, comporta una riduzione di precisione. Avere diversi sistemi di classificazione comporta, comunque, il
vantaggio di poter scegliere in base alla necessità.
In caso di studio, dove è richiesta un’alta omogeneità dei casi, si può utilizzare il metodo con la più
alta specificità, mentre nella pratica clinica, dove
l’esigenza è riconoscere il maggior numero di pazienti con quella patologia, è più utile il sistema
con la più elevata sensibilità.
La nuova classificazione di axial-SpA ha sicuramente il vantaggio di aver resi più chiari e precisi
dei concetti che erano interpretati in maniera non
uniforme dagli esperti nel settore e che erano abbastanza confusi per i meno esperti. Inoltre, questo
sistema consentirà di utilizzare i farmaci anti-TNF,
che prima erano autorizzati solo per la SA, anche
per i pazienti con axial-SpA (5). Un altro aspetto positivo di questo sistema di classificazione è che ha
aperto la strada ha nuovi campi di studio in questa
patologia.
AXIAL-SpA NON RADIOGRAFICA
La classificazione ASAS di axial-SpA contempla
anche pazienti che non presentano una sacroileite
evidenziabile radiograficamente, che vengono anche definiti come axial-SpA non radiografica. Questi pazienti sono suddivisibili in due bracci molto
ben distinti: quelli con scaroileite evidenziabile solo con RMN e quelli senza sacroileite ma HLAB27 positivi e 2 manifestazioni cliniche tipiche di
SpA. Il secondo ramo, che costituisce circa 1/3 dei
pazienti con axial-SpA, rimedia, almeno parzialmente, al fatto che non sono incluse nella classificazione le alterazioni da spondilite a carico del rachide evidenziabili con radiografia standard o
RMN.
Axial SpA: un concetto che cambia e si trasforma
Per quanto riguarda le forme con sacroileite evidenziabile solo con RMN, Il paradigma proposto
inizialmente dall'ASAS era che questi casi fossero
semplicemente una fase iniziale di malattia (definibile come pre-radiografica) destinata ad evolvere
verso una classica sacroileite radiografica. Secondo questo ragionamento, quindi, la quasi totalità dei
casi di axial-SpA non radiografica erano forme precoci di SA classica. L'esistenza, però, di molti casi
di SpA indifferenziata con lunga durata di malattia
avrebbe dovuto far ritenere che non sempre le axialSpA non radiografiche diventano forme con sacroileite radiografica. Diversi studi hanno poi dimostrato che, effettivamente, una buona parte di
axial-SpA non radiografica rimane tale anche dopo
molti anni di malattia. In pratica questi casi rappresentano quelle che fino a non molto tempo fa venivano definite SpA indifferenziate. Altri elementi
che confermano questo dato è che le axial-SpA non
radiografiche hanno alcune caratteristiche cliniche
significativamente diverse dalle forme di SA classica, ossia maggior frequenza di pazienti di sesso
femminile ed minor carico d'infiammazione. Peraltro l'impatto di queste forme sulla qualità di vita è
simile a quelle radiografiche. La percentuale di pazienti con axial-SpA non radiografica che evolvono in SpA radiografica è variabile a seconda degli
studi, ma in media è di circa il 20% a due anni (6).
In definitiva, l'axial SpA non radiografica è spesso
un fenotipo di SpA assiale distinto dalla SA classica e come tali deve essere considerata. In fase iniziale di malattia può essere una forma precoce di SA
classica.
RELAZIONE TRA AXIAL-SpA E SpA
IN GENERALE
Un altro elemento innovativo nella classificazione
ASAS di axial-SpA è di non fare distinzione tra le
forme associate a psoriasi o malattia infiammatoria
intestinale e quelle non accompagnate da queste
malattie. Queste due patologie fanno, infatti, parte
dell’elenco delle manifestazioni cliniche delle SpA
che contribuiscono alla diagnosi. Il concetto axialSpA è, quindi, trasversale in un gruppo di condizioni altrimenti classificate come artrite psoriasica,
artrite enteropatica, SA e SpA indifferenziata. Non
sono invece state incluse le manifestazioni cliniche
dell’artrite reattiva, anche se l’interessamento assiale cronico di questa malattia è ben noto e può
avere un’evoluzione clinica simile alla SA. Questo
concetto di axial-SpA riflette il convincimento del-
175
le persone leader del gruppo ASAS, ossia dei reumatologi tedeschi, francesi ed olandesi. Secondo
questi studiosi la SpA assiale deve essere considerata un’unica entità senza distinzione tra le diverse
forme. A sostegno di questa ipotesi viene portato il
fatto che una malattia è definita dai suoi meccanismi patogenetici e non dalla sua espressività fenotipica. I dati a disposizione sulla predisposizione
genetica (HLA-B27 ed altro) e sull’immunopatogenesi (prevalentemente sul versante dell’immunità
innata) delle SpA indicano, in effetti, un notevole
overlap tra le diverse forme. Inoltre, anche il dato
che le risposte alle terapie sono sostanzialmente
molto simili nelle varie forme, depone per un meccanismo patogenetico comune. In una recente pubblicazione si sostiene che i pazienti con artrite psoriasica e spondilite dovrebbero essere considerati
axial-SpA esattamente come i pazienti con AS (7).
Questa posizione di raggruppamento delle varie
SpA (“lumping”) è contestato da altri esperti che ritengono sia più reale considerare queste malattie
come entità distinte facente parte di un unico gruppo (“splitting”).
Al momento non è possibile dire con certezza quale delle due posizioni sia la più corretta, anche perché in questo contraddittorio entrano anche interessi di parte di natura non scientifica. In generale
si può affermare che per la diagnosi nel singolo paziente nella pratica quotidiana la classificazione
ASAS è sicuramente molto utile, perché consente
di individuare i pazienti affetti da axial-SpA con
una buona probabilità. In questo contesto la divisione in sottogruppi delle SpA diventa irrilevante.
In caso, invece, di studio scientifico, sulla base delle conoscenze attuali, appare più logico raggruppare i pazienti nella maniera più omogenea possibile,
quindi tutti quelli con artrite psoriasica o con artrite enteropatica o con SA.
CONSIDERAZIONE CONCLUSIVE
Il concetto di axial-SpA, noto ai reumatologi da
molti decenni, è stato codificato in maniera precisa
negli ultimi anni dal gruppo ASAS. Pur non riuscendo a catturare tutti i pazienti, la classificazione
ASAS è sicuramente più vicina alla realtà biologica delle SpA e contribuisce al progredire della ricerca nel settore. Il suo utilizzo per diagnosticare il
singolo caso deve essere comunque fatto con cautela, poiché specificità e sensibilità non sono assolute. A questo proposito a ricordato che, per la diagnosi, l’ASAS suggerisce l’impiego di appositi al-
176
A. Marchesoni
goritmi che, basandosi sulla predittività di manifestazioni cliniche e radiologiche, indicano come procedere a seconda del quadro clinico individuale (8).
5.
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print.
T2T IN SpA: PAROLA CHIAVE APPLICABILITÀ
NELLA PRATICA CLINICA
I. OLIVIERI
Potenza
Non pervenuto
SPONDILOARTRITE ASSIALE NON RADIOGRAFICA:
COME TRATTARLA
A. SPADARO
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, UOC di Reumatologia, “Sapienza”, Università di Roma
I criteri modificati di New York per la spondilite anchilosante (SA) (1) non permettono di diagnosticare precocemente la malattia in quanto fra l’esordio
del dolore infiammatorio rachideo e l’evidenza di
una sacroileite radiografica, di grado 2 bilaterale o
di grado 3-4 monolaterale, esiste un intervallo di
tempo considerevole, che nella maggior parte dei
pazienti può oscillare dai 5 ai 10 anni. Pertanto è apparsa chiara la necessità di sviluppare criteri che
fossero applicabili alle SpA assiali sia in presenza
che in assenza di una sacroileite radiografica e che
considerassero tecniche di imaging come la risonanza magnetica (RM) o la presenza della positività
per l’HLA-B27 (2, 3). A tal fine sono stati identificati dall’Assessment in SpondyloArthritis international Society (ASAS) dei criteri classificativi per
le SpA assiali, caratterizzati da una sensibilità
dell’82.9% e una specificità dell’84.4% (Tab. I) (2).
Nel caso in cui venivano soddisfatti i criteri del
braccio che comprendeva i parametri di imaging, la
specificità (97.3%) era superiore a quella dei criteri dell’European Spondyloarthropathy Study Group
(65.1%) (4) e di Amor (77.5%) (5) modificati per
la presenza di una sacroileite attiva alla RM. Alla
luce di questa definizione di SpA assiale sono state riviste le raccomandazioni ASAS per l’uso dei
farmaci anti-tumor necrosis factor (TNF) alfa nella SA. Infatti i pazienti eleggibili a questo trattamento non devono necessariamente soddisfare i criteri di New York per la SA (1), ma è sufficiente che
vengano soddisfatti i criteri per le SpA assiali (2).
A tal proposito, farmaci bloccanti il TNF-alfa, come adalimumab, etanercept e infliximab, sono stati impiegati nel trattamento dei pazienti con SpA, sia
in studi in aperto (6,7) che in studi controllati randomizzati (8-10), al fine di verificarne l'efficacia
Tabella I - Criteri di classificazione ASAS per le SpA assiali (pazienti con dolore cronico ≥ 3 mesi a livello del rachide ad esordio <45 anni).
Imaging di sacroileite
plus
≥ 1 caratteristica di SpA
oppure
HLA-B27
plus
≥ 2 caratteristiche di SpA
Definizione dei parametri adottati
Caratteristiche di SpA:
a) IBP: in accordo con gli esperti ASAS: 1) età all’esordio minore dei 40 anni; 2) inizio insidioso; 3) miglioramento con l’esercizio; 4) nessun miglioramento con il riposo; 5) dolore notturno (con miglioramento nell’alzarsi).
b) Artrite: sinovite attiva presente o passata diagnosticata da un medico.
c) Entesite (tallone): dolore spontaneo, presente o passato, o dolorabilità all’esame obiettivo sulla zona di inserzione calcaneale del tendine di Achille o
della fascia plantare.
d) Uveite: uveite anteriore, presente o passata, confermata da un oftalmologo.
e) Dattilite: presente o passata, confermata da un medico.
f) Psoriasi: presente o passata, confermata da un medico.
g) Malattia di Crohn/colite ulcerativa: presente o passata, confermata da un medico.
h) Buona risposta del dolore rachideo ai FANS: notevole miglioramento o assenza del dolore rachideo dopo 24-48 ore dall’assunzione di una dose piena di un FANS.
i) Anamnesi familiare positiva per SpA: presenza nei parenti di primo grado (madre, padre, sorelle, fratelli, figli) o di secondo grado (nonni materni e
paterni, zii, nipoti) delle seguenti condizioni: 1) SA; 2) psoriasi; 3) uveite acuta; 4) artrite reattiva; 5) malattia di Crohn/colite ulcerativa.
l) HLA-B27: test positivo in accordo con le tecniche di laboratorio standard.
m) PCR elevata: concentrazioni al di sopra dei livelli normali in presenza di dolore rachideo, dopo l’esclusione di altre cause per concentrazioni elevate
di PCR.
Imaging di sacroileite:
a) Sacroileite alla RMN: lesioni infiammatorie attive delle articolazioni sacroiliache con edema osseo/osteite definito, fortemente suggestive di sacroileite associata a SpA.
b) Sacroileite all’Rx: sacroileite radiografica di grado 2-4 o unilaterale di grado 3-4, in accordo con i criteri di New York modificati.
Spondiloartrite non-radiografica
clinica. Studi controllati nelle SpA in fase precoce,
che includevano pazienti con SpA assiale non-radiografica, hanno dimostrato che infliximab (9),
etanercept (10) e adalimumab (11) sono in grado di
ridurre, a livello del rachide e delle articolazioni sacroiliache, le alterazioni a carattere infiammatorio
evidenziate con la RM, che rappresenta il miglior
metodo di imaging per la ricerca di una sacroileite
attiva nei pazienti con SpA (2). Recentemente, l’European Medicines Agency ha approvato adalimumab per il trattamento di pazienti adulti con SpA assiale senza danno radiografico ma che abbiano segni obiettivi di infiammazione, documentati da livelli elevati di proteina C reattiva o dalla RM, e una
risposta inadeguata o siano intolleranti ai FANS.
In conclusione i criteri classificativi per le SpA assiali e le raccomandazioni terapeutiche ASAS rappresentano un utile ausilio per un più precoce inquadramento delle SpA assiali e per un eventuale
intervento terapeutico con farmaci antiTNF-alfa.
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LETTURA
Moderatore: A. Marchesoni (Milano)
– Update sull'utilizzo della ciclosporina nelle malattie immuno-mediate
I. Olivieri (Potenza)
UPDATE SULL'UTILIZZO DELLA CICLOSPORINA
NELLE MALATTIE IMMUNO-MEDIATE
I. OLIVIERI
Potenza
Non pervenuto
LA CENTRALITÀ DEL PAZIENTE CON AR
NELLA STRATEGIA TERAPEUTICA
Moderatore: G. Minisola (Roma)
– L’importanza della caratterizzazione del paziente con artrite reumatoide
nella scelta della terapia
R. Caporali (Pavia)
– L'approccio multidisciplinare al paziente con artrite reumatoide:
l'importanza del follow-up
L’IMPORTANZA DELLA CARATTERIZZAZIONE
DEL PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE
NELLA SCELTA DELLA TERAPIA
R. CAPORALI, V. GROSSO
Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia
Nonostante i farmaci biologici per il trattamento
dell’artrite reumatoide (AR) siano disponibili da diversi anni e facciano ormai parte della comune pratica clinica,non sono ancora disponibili evidenze
esaustive che permettano al reumatologo di decidere quale farmaco possa avere una maggior efficacia nel singolo paziente. Tutti i farmaci biologici attualmente disponibili hanno infatti dimostrato
simile efficacia nel trattare l’AR e le ricerche atte
ad individuare marcatori in grado di guidare la scelta verso una terapia personalizzata, pur rimanendo
un obiettivo di fondamentale importanza, non hanno ancora evidenziato risultati definitivi (1),
I pochi studi testa a testa tra biologici disponibili
non hanno dimostrato differenze significative di
efficacia (2), se non in sottogruppi specifici di pazienti. Infatti, mentre lo studio testa a testa di abatacept (ABA) in combinazione con methotrexate rispetto ad adalimumab (ADA) più methotrexate ha
dimostrato che i due trattamenti sono sovrapponibili, lo studio che ha confrontato tocilizumab
(TCZ) con ADA in monoterapia ha dimostrato la
superiorità di TCZ (3).
In generale la decisione del reumatologo può quindi basarsi su diversi fattori tra i quali disponibilità
del farmaco, via di somministrazione, tollerabilità,
comorbidità del paziente, terapia di combinazione
o monoterapia, particolari manifestazioni di malattia.
La presenza di determinate comorbidità può rappresentare una controindicazione relativa o assoluta alla terapia con determinati farmaci: è il caso, ad
esempio, dei soggettivi con anamnesi di diverticolite o di broncopneumopatia cronica ostruttiva rispetto alla terapia con TCZ o ABA (4, 5). Anche
il riscontro di un’infezione tubercolare latente ai test di screening può far propendere la scelta del farmaco verso ABA o TCZ o Etanercept (ETA), per i
quali è supposto un minor rischio di riattivazione
in corso di terapia (6, 7).
La necessità di impostare una monoterapia (evenienza che si presenta in circa un terzo dei pazien-
ti trattati con farmaci biologici secondo i dati dei
registri internazionali) è un ulteriore fattore da
prendere in considerazione nella scelta del farmaco. La monoterapia con farmaci anti-TNF si è infatti dimostrata efficace nel controllo dell’AR, ma
con risultati inferiori alla terapia di combinazione
con methotrexate (8, 9).
Per tale motivo la terapia con alcuni anti-TNF rimane indicata soltanto in combinazione con MTX.
TCZ in monoterapia ha invece dimostrato un’efficacia superiore sia rispetto alla terapia con MTX
che alla monoterapia con ADA (3), risultando inoltre non inferiore alla combinazione TCZ+MTX
(10). La monoterapia con TCZ potrebbe quindi essere preferibile nei pazienti che, per intolleranza,
allergia o controindicazioni, non possono assumere una terapia di combinazione con methotrexate.
Interessamenti extra-articolari di malattia, quali interstiziopatia (11) o nodulosi reumatoide (12), possono rispondere positivamente alla terapia con farmaci biologici, ma, non essendo disponibili studi
randomizzati e controllati ed essendo disponibili
soltanto studi con casistiche limitate, non sono ancora formulabili indicazioni precise per la scelta del
trattamento. Deve però essere segnalato che alcuni farmaci biologici sembrano maggiormente efficaci su alcune manifestazioni sistemiche di malattia, quali ad esempio l’anemia delle malattie croniche (presente in circa la metà dei pazienti con
AR); è il caso di TCZ che, grazie all’azioni inibente
la produzione di epcidina, è in grado di portare ad
un rapido miglioramento dei valori di emoglobina
dei pazienti trattati
La via di somministrazione è un altro fattore molto
importante nell’indurre la scelta del trattamento. Se
infatti la via sottocutanea può risultare più comoda
in quanto necessita di accessi più distanziati nel tempo e permette al paziente una maggiore libertà, la via
endovenosa può essere sfruttata dal clinico nel sospetto di una non adeguata aderenza alla terapia o per
trattare pazienti che possono beneficiare di controlli
a intervalli più ravvicinati. In conclusione, pur non
L’importanza della caratterizzazione del paziente con artrite reumatoide nella scelta della terapia
essendo ancora disponibili indicazioni in grado di
guidare in modo assoluto la scelta del farmaco biologico, l’attenta valutazione delle caratteristiche del
paziente può in molti casi indirizzare la decisione del
reumatologo.
7.
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L'APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL PAZIENTE
CON ARTRITE REUMATOIDE:
L'IMPORTANZA DEL FOLLOW-UP
P. SARZI-PUTTINI, F. ATZENI
UOC Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo Universitario L. Sacco, Milano
L’intervento multidisciplinare si è dimostrato il più
efficace nella gestione globale del paziente artritico (1, 2), permettendo di ottenere i migliori risultati nel mantenimento della funzione.
Secondo le problematiche del paziente possono
rendersi necessarie, di volta in volta, interventi di
assistenza infermieristica, terapia fisica e occupazionale, educazione sanitaria, sostegno psicologico, riabilitazione lavorativa, e chirurgia ortopedica. Un piano terapeutico a lungo termine deve essere programmato e concordato con il paziente, informandolo sulla prognosi della malattia e sulle diverse opzioni terapeutiche; ciò permette di affrontare la cronicità della patologia in
modo efficace e di ottenere i risultati migliori nel
lungo periodo (2). Una strategia terapeutica globale non riguarda solo l’approccio farmacologico
ma deve comprendere un programma educativo e
riabilitativo. Vivere con l’AR richiede una serie di
adattamenti comportamentali che riguardano il
controllo fisico ed emotivo della sintomatologia indotta dalla malattia, le modificazioni delle attività
sociali e la capacità di comunicare con molteplici
operatori professionali appartenenti a diverse discipline (3).
L’educazione del paziente e l’apprendimento di
strategie di “self-management” sono utili per raggiungere questi obiettivi (4, 5).
Lo scopo di un trattamento interdisciplinare è quello di arrestare la progressione della malattia, di
controllarne i sintomi, di preservare l’integrità e la
funzione articolare e di mantenere i ruoli occupazionali e sociali e la qualità della vita.
Troppo spesso il medico utilizza i farmaci come
unico intervento terapeutico e considera l’approccio non-farmacologico, così come quello riabilitativo, solamente quando il danno funzionale è evidente. L’approccio multidisciplinare del paziente
affetto da artrite reumatoide rimane lo standard di
riferimento per la struttura che si prende a carico il
paziente.
Infatti oltre all’approccio farmacologico, occorre
considerare l’aspetto riabilitativo e la correzione
delle comorbidità che possono precludere un risultato clinico soddisfacente o condizionare la qualità di vita del paziente. L’avvento dei farmaci biologici nel contesto del trattamento dei reumatismi
infiammatori ha radicalmente cambiato le necessità
diagnostiche e terapeutiche del reumatologo (6).
Due sono stati i concetti cardine che hanno spinto
la reumatologia ad alcune modifiche: il primo è la
certezza, evidenziata ormai da un’ampia letteratura, che il trattamento precoce ed aggressivo consente di prevenire i danni che i reumatismi infiammatori determinano sia a livello osteoarticolare che
a livello sistemico (7); il secondo è che il controllo continuativo del risultato clinico consente di
mantenere nel tempo il risultato clinico raggiunto
apportando le opportune modifiche agli schemi terapeutici sul singolo paziente (tight control) (8).
Ma dietro questi concetti, che attualmente appaiono di comune condivisione, occorre ricordare la
lunga strada percorsa verso nuovi criteri classificativi e/o diagnostici utili nel definire una diagnosi precoce; nello stesso tempo, questi nuovi criteri
sono indispensabili per l’utilizzo di farmaci ad alto costo anche nelle fasi precoci di malattia; inoltre la valutazione dei pazienti secondo le indicazioni dettata dalla logica del “tight control” dovrebbe prevedere che la numerosità dei reumatologi e/o del personale infermieristico dedicato e dei
centri di riferimento sia tale da garantire un’assistenza continuativa e ravvicinata nel tempo a tutti
i pazienti che necessitano di tali terapie.
LE LINEE GUIDA DEL TRATTAMENTO
CON BIOLOGICI DELL’AR
La diagnosi precoce di AR
Il concetto di AR alla base dei criteri classificativi
del 1987 (9) valorizzava aspetti di severità di ma-
L'approccio multidisciplinare al paziente con artrite reumatoide: l'importanza del follow-up
lattia (fase avanzata), quali ad esempio erosioni e
presenza di noduli reumatoidi, piuttosto che di sviluppo di malattia (fase precoce). Essendo ormai invece evidente dalla esperienza delle early arthritis
clinics la possibilità di modificare l’andamento della malattia attraverso una diagnosi ed un intervento terapeutico precoce, il concetto di AR ha subito
negli ultimi 20 anni una notevole evoluzione. Il
problema diagnostico (e classificativo) si è progressivamente spostato - confondendosi - con quello prognostico.
Nel 2010 sono stati pubblicati i criteri classificativi ACR/EULAR per l’artrite reumatoide (AR) (10).
La creazione del nuovo set di criteri è stata dettata
da due principali motivi: in primo luogo dalla chiara evidenza dell’insufficiente accuratezza diagnostica dei criteri ACR 1987 nel discriminare pazienti
con AR nelle fasi precoci di malattia; in secondo
luogo dalla documentata necessità di una terapia
precoce con disease modifying anti-rheumatic
drugs (DMARDs) anche in forme di artrite indifferenziata per prevenire l’evoluzione della malattia (11). Il grande elemento di novità emerso è rappresentato dalla formalizzazione di un nuovo concetto di AR.
Raccomandazioni EULAR
per il trattamento dell’artrite reumatoide
La task force ha formulato 15 brevi raccomandazioni per il trattamento dell’ AR con DMARD sintetici e biologici (11). Queste raccomandazioni sono per la maggior parte basate sulla revisione sistematica della letteratura ma in parte sono basate
solamente sull’opinione degli esperti. È interessante notare che la migliore evidenza di efficacia
era disponibile per 4 DMARD sintetici [methotrexate (MTX), leflunomide (LEF), salazopirina
(SSZ) e sali d’oro per via parenterale) e otto agenti biologici (adalimumab, certolizumab, etanercept,
golimumab, infliximab, abatacept, rituximab e tocilizumab).
Due agenti aggiuntivi sono menzionati nel testo
solamente - farmaci antimalarici e anakinra, perché, pur essendo efficaci nell’ AR, la loro efficacia
è minore rispetto agli altri agenti nello loro classi
generali, sintetici o biologici. Un gruppo finale di
DMARDs è riportato come ultima risorsa terapeutica per il paziente che ha fallito i farmaci precedenti indicati. Dovrebbero essere menzionati anche
i glucocorticoidi che hanno dimostrato una azione
“disease-modifying” ma la task force non ne suggerisce l’uso in monoterapia a causa del loro profilo di tossicità.
187
Le tre fasi di trattamento
Il percorso terapeutico dell’AR, secondo le indicazioni della Task Force, si articola in tre fasi successive a seconda del raggiungimento degli obiettivi clinici.
Prima fase
Inizialmente occorre iniziare il trattamento con un
DMARD non biologico. Il DMARD di scelta può
essere MTX oppure, qualora si presentino controindicazioni o intolleranza a questa molecola,
LEF, o in alternativa possono essere considerati
SSZ o sali d’oro per via parenterale, anche se la Task Force dell’EULAR ha dibattuto a lungo circa la
possibilità di raccomandare quest’ultimo trattamento di prima fase.
Se entro 3-6 mesi di trattamento viene raggiunta
una remissione clinica o una bassa attività di malattia, la terapia può essere mantenuta. In caso contrario, si pensa alla seconda fase. In particolare,
LEF si è dimostrata altrettanto efficace di MTX
nel trattamento dell’AR, come evidenziato dai lavori sulla revisione sistematica degli studi condotti con DMARD.
Seconda fase
Occorre valutare la presenza di fattori associati a
prognosi sfavorevole (auto-anticorpi, elevata attività di malattia, danno articolare precoce). In assenza di tali fattori si può effettuare uno switch un
altro DMARD non biologico, mentre si raccomanda, in presenza degli stessi, di aggiungere un
farmaco biologico, in particolare un agente anti- tumor necrosis factor (TNF), al trattamento di prima
linea, eventualmente con aggiunta di glucocorticoidi.
Il comitato, infatti, è unanime nel considerare che
l’aggiunta di glucocorticoidi alla monoterapia o alla terapia di combinazione con DMARD comporti un miglioramento dell’outcome. Entrambe le
strategie vengono mantenute per 3-6 mesi, trascorsi
i quali viene valutato il raggiungimento di remissione clinica o di bassa attività di malattia. Viene
quindi deciso se proseguire il trattamento in atto,
aggiungere un agente anti-TNF o qualora anche
l’aggiunta di questo farmaco non sia efficace, passare alla terza fase di terapia.
Terza fase
Il trattamento si basa sulla combinazione di un
DMARD non biologico e di uno biologico, diverso da quello assunto nel corso della seconda fase.
Anche in questo caso, l’efficacia del trattamento
188
P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni
viene valutata dopo 3-6 mesi: se gli obiettivi terapeutici non sono stati ancora raggiunti, viene ulteriormente modificato il trattamento biologico.
La creazione di nuovi criteri diagnostici che ci consentono di definire la diagnosi di AR a punteggio
e in fase early consente al reumatologo l’utilizzo
di una terapia precoce ed aggressiva in assenza di
lesioni anatomiche significative.
Ovviamente si ribadisce il concetto che la diagnosi utilizzando questi criteri è di pertinenza dello specialista reumatologo esperto al fine di ridurre il rischio di “overdiagnosis” o di un eccesso terapeutico in assenza di fattori di rischio sfavorevoli. Le linee-guida terapeutiche confermano la necessità di
modificare il nostro end-point verso il raggiungimento della remissione duratura o della bassa attività di malattia mantenendo un costante controllo
con visite periodiche ravvicinate dei pazienti.
In questo contesto un approccio multidisciplinare
associato ad un follow-up accurato e continuativo,
che comprenda una valutazione dei sintomi e segni
di malattia, dei parametri di laboratorio, degli scores di malattia e delle alterazioni radiologiche risulta fondamentale per il raggiungimento della remissione o/e di una bassa attività di malattia, al fine di garantire una buona qualità della vita ai nostri pazienti.
Treat to target e follow-up
L’ evidenza clinica suggerisce che la bassa attività
di malattia o la remissione possono essere raggiunti
nell’AR. Utilizzando la strategia treat to target
(T2T) si è potuto ottenere questi obiettivi di remissione e di bassa attività di malattia. Allo scopo
di trattare in maniera soddisfacente il paziente, i
reumatologi necessitano di misurazioni ripetibili
dell’attività di malattia per modificare o incrementare i dosaggi dei farmaci, in particolare dei biologici, allo scopo di ottenere o mantenere gli obiettivi terapeutici.
Misurazioni multiple dell’attività di malattia sono
state sviluppate sia per motivi di ricerca che di pratica clinica. Nella pratica clinica, l’American College of Rheumatology (ACR) ha raccomandato
l’utilizzo del PAS, PAS II, RAPID 3, CDAI, DAS
28, e SDAI alla scopo di misurare l’attività di malattia nell’AR. Ognuna di queste misurazioni ha
punti forti, debolezze e limitazioni, ma tutte riflettono accuratamente l’attività di malattia, discriminano tra gli stadi di malattia, e sono affidabili nella performance della pratica clinica. L’implementazione nella pratica clinica può essere ottimizzata attraverso sistemi tecnologici. Strumenti come le
applicazioni basate sull’utilizzo del web o dello
smartphone sono stati sviluppati per incrementare
la facilità con cui queste misurazioni possono essere eseguite dal paziente.
CONCLUSIONI
Il mondo della reumatologia sta rapidamente cambiando. Chi si presenta oggi ai nostri ambulatori vede una situazione assolutamente diversa da quella
di 10-15 anni fa.
Negli anni ’90 il compito del reumatologo era spesso quello di accompagnare il paziente verso la disabilità riducendo la sintomatologia clinica di accompagnamento (dolore, rigidità, tumefazione articolare etc.) ma incidendo poco sul decorso della
malattia; attualmente la remissione clinica è il nostro obiettivo e la maggioranza dei nostri pazienti
presenta una sintomatologia clinica modesta o nulla. La qualità di vita dei nostri pazienti è migliorata notevolmente.
Questi risultati sono resi possibili dalla possibilità
di utilizzare nuovi farmaci, costosi ma indispensabili, dal concetto condiviso di trattamento precoce
e continuato, e dall’attenzione e dallo sforzo di un
sistema sanitario nazionale e/o regionale che continua, pur con qualche difficoltà e limite, a garantire le risorse economiche per trattare al meglio i
pazienti.
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LETTURA
Moderatore: S. Bombardieri (Pisa)
– L'approccio reumatologico alla patologia da accumulo dei mucopolisaccaridi
(dalla mucopolisaccaridosi I alla Ix)
D. Rigante (Roma)
L’APPROCCIO REUMATOLOGICO ALLA PATOLOGIA
DA ACCUMULO DEI MUCOPOLISACCARIDI
(DALLA MUCOPOLISACCARIDOSI I ALLA IX)
D. RIGANTE
Istituto di Pediatria, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma
Le malattie da accumulo di mucopolisaccaridi o
mucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo di enzimopatie lisosomiali causate da mutazioni nei geni codificanti gli enzimi deputati al catabolismo dei
mucopolisaccaridi, noti anche come glicosaminoglicani, macromolecole dotate di un ruolo strutturale in ogni organo e tessuto. Esistono tre tipi fondamentali di glicosaminoglicani: dermatansolfato,
eparansolfato e keratansolfato, la cui degradazione
è controllata da numerosi sistemi enzimatici. La carenza di uno specifico enzima determina univocamente un tipo di MPS.
L’accumulo intra-lisosomiale di glicosaminoglicani non degradati nelle cellule parenchimali e mesenchimali genera fenotipi clinici variabili a seconda del difetto enzimatico specifico e della sede
coinvolta.
Inoltre, l’accumulo progressivo provoca lo sfiancamento e la rottura del lisosoma stesso con il rilascio dei glicosaminoglicani nel plasma e nelle
urine (1). Caratteristicamente le mucopolisaccaridosi vengono associate al riscontro di alterazioni
suggestive della facies, che ricorda i cosiddetti
“gargoyle” o garguglie, figure grottesche che adornavano la parte terminale degli scarichi dei canali
di gronda di molti edifici, chiese e cattedrali del periodo medioevale (Figura 1A-B).
Tutte le MPS sono trasmesse con modalità autosomica recessiva, ad eccezione della MPS di tipo II,
che invece viene ereditata come carattere X-linked
(2). Nella tabella I sono indicati i glicosaminoglicani coinvolti nelle varie forme di MPS ed i distretti interessati dal processo di accumulo; nella tabella II è invece riportata la classificazione delle
MPS, poco dissimile dalla sua iniziale impostazione di MsKusick del 1972 (3). Le manifestazioni muscoloscheletriche sono comuni in tutte i tipi
di MPS e tendono ad osservarsi molto precocemente: pertanto è di grande interesse per il reumatologo poter individuare le anomalie osteoarticolari e la displasia scheletrica suggestive di questo
gruppo di patologie.
Figura 1 - Queste immagini evidenziano i volti di 2 pazienti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II) e sindrome di Sanfilippo A (mucopolisaccaridosi di tipo III) con il classico aspetto “gargoyle”. I genitori di entrambi i pazienti hanno espresso il consenso
scritto alla pubblicazione di tali immagini.
MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO I
È il deficit di α-L-iduronidasi ed è la meglio conosciuta tra le MPS, descritta in primis da Gertrud
Hurler nel 1919. Harold Scheie descrisse alcuni pazienti con una forma più lieve nel 1962, ipotizzando un’eziologia differente: solo nel 1972 le sindromi descritte da Hurler e Scheie furono unificate sulla base della medesima carenza enzimatica, che porta all’impossibilità di degradazione di dermatansolfato e eparansolfato.
Per la sua variabilità di espressione la MPS di tipo
I è stata suddivisa in tre sindromi: la sindrome di
Hurler a fenotipo grave, la sindrome di Scheie a fenotipo lieve e la sindrome di Hurler-Scheie con
aspetti intermedi fra le altre due.
Questa variabilità si deve primariamente all’effetto
di mutazioni distinte, ma non vi è rapporto diretto
fra attività enzimatica residua e fenotipo clinico. La
sindrome di Hurler si manifesta già nei primi mesi
di vita con segni aspecifici, quali la facies che richiama l’ipotiroidismo congenito, la presenza di
macroglossia e di fronte prominente, spesso associate ad ernia ombelicale e epatosplenomegalia.
Verso la fine del primo anno i lineamenti del volto
diventano ancora più marcati e si instaurano il ritardo psicomotorio e l’opacità corneale (inizial-
193
Approccio reumatologico alle mucopolisaccaridosi
Figura 2 - Radiografia delle mani di un paziente con sindrome di
Scheie (mucopolisaccaridosi di tipo I) all’età di 18 anni, da cui si evince l’aspetto ad artiglio delle dita e lo slargamento prossimale delle
falangi.
mente valutabile solo con lampada a fessura, poi
evidente anche a occhio nudo).
Questo quadro clinico si completa verso i due anni, quando i segni dismorfici craniofacciali assumono le sembianze classiche dei gargoyle, con sopracciglia folte, radice del naso infossata, narici lunghe ed anteverse e labbra ispessite, ma soprattutto
con il ritardo delle acquisizioni motorie associato a
disostosi multipla ed irrigidimento delle articolazioni maggiori.
Con la crescita ulteriore l’accumulo di glicosaminoglicani a livello encefalico può generare turbe
della circolazione liquorale, con possibile sviluppo
di idrocefalo, mentre a livello endocardico si possono strutturare valvulopatie di entità variabile. Le
manifestazioni scheletriche sono molto tipiche e
spesso sono oggetto di consultazione reumatologica e/o ortopedica: le diafisi delle ossa lunghe appaiono rigonfiate e numerosi centri di ossificazione si sviluppano tardivamente, la pelvi e le teste femorali sono piccole, le clavicole risultano ispessite
ed irregolari, le coste hanno un aspetto a “remo”, essendo ristrette all’estremo vertebrale ed appiattite
all’estremo sternale, le falangi - infine - presentano
una forma trapezoidale, risultando accorciate e slargate prossimalmente. La motilità articolare tende a
ridursi progressivamente determinando atteggia-
menti in semiflessione degli arti, mentre le mani
assumono un caratteristico aspetto ad “artigli” privo di segni infiammatori acuti (Figura 2). Completano il quadro clinico l’ipoacusia, la visceromegalia con addome espanso e l’ostruzione respiratoria
da ipertrofia delle vegetazioni adenoidee e/o delle
tonsille palatine.
L’exitus di questi pazienti si verifica in genere entro la prima decade per una insufficienza cardiorespiratoria. La sindrome di Scheie si caratterizza per
il riscontro di limitazioni articolari che possono essere modeste durante il periodo infantile e divenire
progressivamente più gravi, associandosi a contratture in flessione delle piccole articolazioni delle
mani. L’epatomegalia è abitualmente di grado lieve, l’opacità corneale ha una comparsa tardiva,
mentre l’intelligenza non è compromessa. Frequente è l’interessamento valvolare cardiaco e la
comparsa di una sindrome del tunnel carpale.
Spesso i pazienti con sindrome di Scheie ricevono
una diagnosi definitiva nella seconda decade, ma a
volte le forme attenuate restano misconosciute per
decenni. Si ritiene che le contratture articolari siano presenti in oltre l’80% dei pazienti con sindrome di Hurler-Scheie e Scheie e che in forma subclinica siano documentabili in un’epoca molto precoce. L’avvento della terapia enzimatica sostitutiva
per la MPS di tipo I ha spinto gli specialisti a sottolineare l’importanza della diagnosi precoce, così
da rendere sostanziali i benefici derivanti dal trattamento iniziato prima che si manifestino le complicanze irreversibili a carico dell’apparato osteo-articolare (4-7).
MUCOPOLISACCARDOSI DI TIPO II
Detta anche sindrome di Hunter, dal nome del medico canadese che per primo nel 1917 la descrisse,
questa condizione riguarda per lo più esclusivamente il sesso maschile, poiché la malattia viene trasmessa come carattere recessivo legato al cromosoma X. Essa è causata dalla deficienza di iduronato-solfatasi, che catabolizza dermatansolfato e
Tabella I - Correlazione tra glicosaminoglicani implicati nella patogenesi delle mucopolisaccaridosi ed il conseguente coinvolgimento d’organo.
Glicosaminoglicano
Keratansolfato
Dermatansolfato
Eparansolfato
Tipo di MPS
Scheletro
Articolazioni
Encefalo
IV
Deformità
Lassità
-
I, II, VI, VII
Deformità
Rigidità
-
I, II, III, VII
Ritardo psicomotorio
194
D. Rigante
eparansolfato. Esistono due quadri clinici: uno grave con fenotipo simil-Hurler, in cui i sintomi si manifestano già nella prima infanzia, ed uno lieve caratterizzato da lenta evoluzione e scarsa compromissione delle capacità intellettive. La distinzione
tra le due varianti è solo clinica, poiché l’attività enzimatica è ugualmente deficitaria.
La sindrome di Hunter si differenzia dalla MPS di
tipo I per l’assenza di opacità corneale ed il più lento progredire del coinvolgimento neurologico, tuttavia anch’essa coinvolge progressivamente lo scheletro e le articolazioni. Il coinvolgimento osteo-articolare è caratterizzato da contratture articolari
multiple e progressiva limitazione funzionale a carico delle mani e delle grosse articolazioni.
L’exitus di questi pazienti può avvenire per le crisi
di ostruzione respiratoria o l’ipertensione polmonare legata al coinvolgimento valvolare cardiaco. Può
anche comparire una sindrome neurologica caratterizzata da idrocefalo comunicante, ipertensione endocranica, papilledema cronico e convulsioni, la cui
gestione farmacologica è complessa.
Il ritardo dello sviluppo psicomotorio e del linguaggio associato ai lineamenti grossolani della facies sono i più frequenti segni evocativi di MPS di
tipo II (8, 9).
MUCOPOLISACCORIDOSI DI TIPO III
In contrasto con le altre MPS che dimostrano un
grave coinvolgimento somatico, la MPS di tipo III
è prevalentemente caratterizzata da un coinvolgimento neurologico severo con regressione psicomotoria e segni somatici minimi. È anche conosciuta come sindrome di Sanfilippo e ne esistono 4
sottotipi, denominati A, B, C e D, causati ciascuno
dal difetto di una delle quattro idrolasi lisosomiali
che catabolizzano l’eparansolfato, distinguibili
esclusivamente attraverso il dosaggio enzimatico e
non sulla base delle caratteristiche fenotipiche. Il tipo A è il più grave ad esordio più precoce e la progressione più rapida dei sintomi, il tipo B è eterogeneo e può esistere anche in forme lievi, il tipo C
ha caratteristiche intermedie rispetto alle due precedenti, mentre il tipo D è estremamente raro.
L’aspetto clinico saliente delle MPS di tipo III è la
gravissima regressione delle acquisizioni psicomotorie che si accompagna a lieve disostosi multipla
e lieve rigidità articolare.
Il ritardo mentale che si insedia in genere tra i 2 e i
6 anni coinvolge all’esordio soprattutto la sfera del
linguaggio. Nella seconda infanzia si può osservare un rallentamento delle capacità di apprendimen-
Tabella II - Classificazione delle mucopolisaccaridosi.
Tipo di MPS Eponimo
Enzima carente
OMIM
IH
Hurler
α-L-iduronidasi
607014
I H/S
Hurler-Scheie
α-L-iduronidasi
607015
IS
II
III A
III B
III C
Scheie
Hunter
Sanfilippo A
Sanfilippo B
Sanfilippo C
607016
309900
252900
252920
252930
Contratture e rigidità articolari
IDS (Xq28)
Quadro clinico simil-Hurler
SGSH (17q25.3)
Grave regressione dello sviluppo psicomotorio
NAGLU (17q21.2)
HGSNAT (8p11.21)
III D
IV A
Sanfilippo D
Morquio A
α-L-iduronidasi
Iduronato solfatasI
Eparan N-solfatasi
α-N-acetil glucosaminidasi
AcetilCoA-glucosaminide
acetiltransferasi
N-acetilglucosamina 6-solfatasi
N-acetilgalattosamina
6-solfato solfatasi
252940
253000
GNS (12q14.3)
GALNS (16q24.3)
IV B
Morquio B
β-galattosidasi
253010
GLB1 (3p22.3)
VI
Maroteaux-Lamy
N-acetil galattosamina 4-solfatasi 253200
aril-solfatasi B)
ARSB (5q14.1)
Displasia scheletrica grave, bassa statura, valvulopatia,
intelligenza normale
VII
Sly
β-glucuronidasi
253220
GUSB (7q11.21)
Displasia scheletrica, bassa statura, opacità corneale,
ritardo dello sviluppo, epatomegalia
IX
Natowicz
Ialuronidasi
601492
HYAL1 (3p21.31)
Noduli periarticolari dolenti, sinovite proliferativa nelle
grandi articolazioni, bassa statura, dismorfismi facciali lievi,
intelligenza normale
(in passato: V)
Gene (locus)
IDUA (4p16.3)
Manifestazioni cliniche
Ritardo dello sviluppo psicomotorio,
dismorfismi facciali, visceromegalie, rigidità
opacità corneale (in senso articolari,
decrescente dalla forma Hurler alla forma
Hurler-Scheie)
Displasia scheletrica grave, iperlassità legamentosa
bassa statura, intelligenza normale
to che si associa ad uno stato di iperattività e a comportamenti aggressivi, che creano problemi di gestione nella famiglia o nella scuola. Verso i 10 anni la progressione della malattia ha raggiunto livelli importanti di gravità e le indagini neuroradiologiche possono documentare una iniziale atrofia corticale nella maggior parte dei pazienti (10).
MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO IV
Questa condizione, denominata anche sindrome di
Morquio-Brailsford, si caratterizza per la gravità
delle lesioni scheletriche, per la lassità articolare e
per l’assenza del coinvolgimento neurologico. Vi
sono una forma A, da deficienza dell’enzima lisosomiale N-acetilgalattosamina 6-solfato solfatasi, e
una forma B, da deficienza dell’enzima β-galattosidasi, entrambi coinvolti nel processo di degradazione dei glicosaminoglicani keratansolfato e condroitin-6-solfato, due componenti del tessuto cartilagineo.
Esistono numerose mutazioni che causano la sindrome e possono spiegare l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche.
L’esordio può manifestarsi nel secondo anno di vita con un importante ritardo dell’accrescimento staturale ed i segni iniziali di una displasia spondiloepifisaria: lo sviluppo staturale è gravemente compromesso e la statura definitiva di questi bambini
non supera i 110 cm.
Di interesse reumatologico è la spiccata iperlassità
legamentosa, che è una caratteristica unica tra le
varie MPS, cui si associano la grave displasia scheletrica con platispondilia, il nanismo con tronco piccolo e petto carenato, il valgismo delle ginocchia,
la deformità in valgismo dei gomiti e la cifoscoliosi dorso-lombare, che spesso costringe i pazienti ad
una andatura anserina con frequenti cadute. L’opacità corneale, la riduzione della capacità uditiva ed
il coinvolgimento valvolare cardiaco sono molto
frequenti. La forma B si caratterizza per manifestazioni analoghe più lievi o tardive nella loro
espressione. In entrambe le forme non vi è alcun segno di ritardo cognitivo.
La colonna cervicale dei pazienti con sindrome di
Morquio-Brailsford presenta una caratteristica instabilità a seguito dell’ipoplasia del dente dell’epistrofeo, da cui può derivare una mielopatia cervicale
da compressione del midollo spinale ed il rischio di
tetraplegia da lussazione atlanto-assiale: è pertanto
necessario uno stretto monitoraggio clinico-radiologico di questi bambini per definire l’eventualità di
195
un intervento di fusione cranio-cervicale da eseguirsi in via profilattica (11-13).
MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO VI
La MPS di tipo VI, detta anche sindrome di Marateaux-Lamy, causata dalla deficienza di N-acetilgalattosamina 4-solfatasi, nota anche come arisolfatasi B, enzima deputato al catabolismo del dermatansolfato, si manifesta puramente come malattia somatica senza alcun coinvolgimento neurologico. I segni scheletrici sono simili a quelli osservati nelle MPS di tipo I e II.
Il riconoscimento di questa condizione, descritta in
forme di gravità variabile, avviene solitamente alle
soglie della seconda infanzia a seguito della modifica dei lineamenti del volto che divengono simili a
quelli della MPS di tipo I e delle gravi anomalie
scheletriche, che causano un ritardo dell’accrescimento staturale e una notevole limitazione funzionale articolare.
La displasia scheletrica è grave: vi sono macrocefalia con sella turcica ampia, deformità ovoidale dei
corpi vertebrali, ipoplasia dell’acetabolo con ali iliache piccole e collo del femore allungato.
Per la limitazione nei movimenti i pazienti assumono spesso una posizione di accovacciamento sin
dai primi anni di vita. Le mani sono deformate ad
“artigli” secondariamente a contratture in flessione
delle dita. Sono frequentemente descritte una sindrome del tunnel carpale per l’incarceramento del
nervo mediano e la compressione midollare cervicale a seguito dell’ispessimento della dura madre
nel canale spinale cervicale.
Lo sviluppo mentale di questi pazienti è normale.
È frequente una disfunzione mitro-aortica dovuta
all’ispessimento calcifico delle valvole cardiache
stenotiche, da cui dipende anche la prognosi della
malattia. Completano infine il quadro l’ipoacusia a
duplice componente trasmissiva e neurosensoriale
e l’opacità corneale ad insorgenza precoce con ipermetropia, edema della papilla ed atrofia del nervo
ottico (14).
MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO VII
È una forma molto rara di MPS, nota come sindrome di Sly, causata dalla deficienza dell’enzima βglucuronidasi, da cui dipende l’accumulo di dermatansolfato e eparansolfato non catabolizzati, caratterizzata da fenotipo simil-Hurler di entità mo-
196
D. Rigante
derata. Il quadro clinico comporta alterazioni della
facies, visceromegalie, bassa statura, deformità
scheletriche, ritardo mentale di gravità variabile con
ipoacusia e opacità corneale ad insorgenza tardiva.
In letteratura sono descritti pochi casi, alcuni dei
quali esorditi nel periodo neonatale e sospettati in
epoca prenatale per il riscontro di idrope fetale e per
la tipica displasia scheletrica (15).
MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO IX
La deficienza di ialuronidasi, definita anche sindrome di Natowicz, è il substrato patogenetico di
una nuova forma di MPS, recentemente descritta in
quattro pazienti, di cui tre fratelli, caratterizzata da
bassa statura, lievi dismorfismi facciali, noduli periarticolari e sinovite proliferativa senza aspetti erosivi a carico delle grandi articolazioni, che può essere erroneamente scambiata per un’artrite idiopatica giovanile non responsiva alle terapie convenzionali (16, 17).
LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO
DELLE MUCOPOLISACCARIDOSI
Il sospetto diagnostico di MPS richiede il dosaggio dei glicosaminoglicani urinari: oggi è disponibile una metodica di facile esecuzione che consente di utilizzare semplici campioni urinari, evitando le raccolte di urine delle 24 ore. La conferma di un’aumentata escrezione urinaria di glicosaminoglicani consente di porre una diagnosi generica di MPS, ma è poi necessario il dosaggio degli
enzimi lisosomiali nei leucociti di sangue periferico o nei fibroblasti cutanei in coltura per l’identificazione diagnostica definitiva, da cui dipende la
consulenza genetica e l’eventuale possibilità di una
diagnosi prenatale. Nel 1980 è stato eseguito il primo trapianto di midollo in un paziente affetto da
MPS di tipo I: il razionale di questo trattamento derivava dalla possibilità di offrire al malato una fonte dell’enzima carente attraverso la colonizzazione
midollare dei leucociti del donatore contenenti
l’enzima normale. I risultati descritti furono particolarmente incoraggianti, per cui da allora alcune
centinaia di pazienti affetti da MPS hanno ricevuto un trapianto allogenico di midollo osseo, anche
in Italia. Attualmente il follow-up di questi pazienti
è sufficientemente lungo per avere conferma
dell’efficacia di tale strategia: nei soggetti trapiantati è stata dimostrata un’attività enzimatica leuco-
citaria pressochè normale ed una netta riduzione
dell’escrezione patologica di glicosaminoglicani.
Clinicamente si sono osservati la riduzione
dell’epatosplenomegalia e dell’opacità corneale, il
miglioramento della funzionalità cardiaca ed il rallentamento nell’evolutività delle lesioni scheletriche. Per quel che concerne l’efficacia del trapianto di midollo osseo sulle lesioni neurologiche i dati attualmente disponibili sono contrastanti. Infatti, mentre nella MPS di tipo I si è osservato un netto miglioramento delle capacità psicometriche, nella MPS di tipo II e III i risultati sono sinora scoraggianti. Anche se oltre il 30% della glia perivascolare deriva dal sangue non sono sufficienti i livelli enzimatici dimostrabili a livello encefalico
per annullare il coinvolgimento neurologico della
malattia. In aggiunta, la disostosi multipla delle
MPS risulta resistente a tale trattamento per le caratteristiche intrinseche del tessuto osseo (18).
Fino a pochi anni or sono la sola terapia per le MPS
era rappresentata dal trapianto di midollo osseo, ma
è oggigiorno una realtà la terapia enzimatica sostitutiva per le mucopolisaccaridosi di tipo I (laronidase), II (idursulfase) e VI (galsulfase). Nel 2001
Emil Kakkis effettuò la prima terapia enzimatica sostitutiva per via endovenosa con α-L-iduronidasi
umana in 10 pazienti affetti da MPS di tipo I, sulla
base di esperimenti in un modello canino della malattia, osservando un miglioramento clinico (riduzione della visceromegalia, incremento della velocità di crescita staturo-ponderale, migliore mobilità
articolare, riduzione dell’ostruzione respiratoria) e
biochimico (pressoché totale normalizzazione
dell’escrezione di glicosaminoglicani urinari) dopo
52 settimane di trattamento.
Negli studi a disposizione relativi a pazienti con
MPS di tipo I, II e VI trattati con terapia enzimatica sostitutiva è stato possibile apprezzare la drastica riduzione dell’escrezione urinaria dei glicosaminoglicani, la riduzione della visceromegalia, il
miglioramento dei parametri di funzionalità respiratoria ed il miglioramento della mobilità articolare. Il limite della terapia enzimatica sostitutiva nelle MPS è tuttavia rappresentato dall’incapacità di attraversamento della barriera emato-encefalica e dalla minore efficacia documentabile a livello delle lesioni scheletriche (19). È allo studio la possibilità
di terapia enzimatica sostitutiva per la MPS di tipo
IV, che ha già dimostrato di determinare il miglioramento rispetto al placebo del test della distanza
percorsa a piedi in 6 minuti dopo le prime 24 settimane. Grazie ai vantaggi in ambito clinico derivanti
dalla terapia enzimatica sostitutiva si intuisce il va-
lore fondamentale di una diagnosi precoce di MPS.
In particolare, i pazienti con forme attenuate di MPS
presentano spesso segni e sintomi articolari durante la loro infanzia, che potrebbero essere valutati dal
reumatologo: in virtù di tale considerazione un
gruppo di reumatologi, reumatologi pediatri ed
esperti di MPS ha stilato un semplice algoritmo diagnostico, basato sul segno-cardine delle contratture articolari, che potrebbe essere applicato a tutte le
forme di MPS che manifestino un coinvolgimento
muscolo-scheletrico (20). Per la precisione, il riscontro di contratture articolari senza note di infiammazione attiva deve far pensare alla MPS e si
raccomanda che tali pazienti siano sottoposti al dosaggio dei glicosaminoglicani urinari in un laboratorio dedicato (21, 22).
L’aumentata escrezione o un pattern escretivo aberrante di glicosaminoglicani urinari richiede poi la
valutazione dell’attività enzimatica specifica su leucociti di sangue periferico o fibroblasti da biopsia
cutanea. Invece in presenza di segni chiaramente
suggestivi di MPS, come opacità corneale, displasia scheletrica, dismorfismi cranio-facciali, storia
di erniectomia e/o ostruzione respiratoria alta, sindrome del tunnel carpale o steno-insufficienze valvolari, si può invece procedere direttamente al dosaggio dell’enzima lisosomiale per la conferma diagnostica definitiva.
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198
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
COMUNICAZIONI ORALI: VERSO EULAR 2014 (2)
Moderatori: S. Guiducci (Firenze), G.D. Sebastiani (Roma)
AN MRI STUDY OF BONE EROSIONS HEALING IN THE WRIST
AND METACARPOPHALANGEAL JOINTS OF PATIENTS
WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
F. Barbieri, V. Tomatis, G. Zampogna, E. Fabbro, R. Piccazzo, G. Ferrero, M.A. Cimmino
Genova
RELATIONSHIP BETWEEN ENDOTHELIAL TURNOVER MARKERS,
CLINICAL VASCULOPATHY AND NAILFOLD VIDEOCAPILLAROSCOPY
IN SYSTEMIC SCLEROSIS: RESULTS FROM AN ITALIAN MULTICENTER
CROSS-SECTIONAL STUDY
A. Alunno1, N. Del Papa2, F. Cannarile1, O. Bistoni1, S. Caterbi1, W. Maglione2,
D. Sambataro2, E. Bartoloni Bocci1, M. Sebastiani3, R. Gerli1
1
Perugia, 2Milano, 3Modena
CTLA4-IG INTERACTION WITH CD86 IN CULTURED HUMAN
ENDOTHELIAL CELLS
M. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, B. Seriolo, P. Contini, B. Villaggio, R. Brizzolara
Genova
EFFICACY AND SAFETY OF BIOLOGICAL DRUGS IN ADULT-ONSET STILL’S
DISEASE: A LONG-TERM FOLLOW-UP OF 19 PATIENTS AT A SINGLE
REFERRAL CENTER
G. Cavalli, S. Franchini, L. Dagna, E. Baldissera, M.G. Sabbadini
Milano
INTRA-ARTICULAR CLODRONATE ADMINISTRATION FOR THE TREATMENT
OF KNEE OSTEOARTHRITIS: A DOUBLE BLIND PHASE 2 RANDOMIZED
CLINICAL TRIAL
G. Orsolini, M.R. Povino, I. Piazza, A. Fassio, M. Biondan, R. Zampieri, E. Fracassi,
L. Idolazzi, O. Viapiana, D. Gatti, M. Rossini
Verona
PLACENTAL THROMBOSIS CORRELATE WITH ANTI-CENTROMERIC
ANTI-NUCLEAR ANTIBODY PATTERN IN SYSTEMIC SCLEROSIS
AFFECTED WOMEN PREGNANCIES
M. Meroni, S. Paolino, G. Botticella, D. Gerbaldo, L. Gabbi, M. Cutolo
Genova
INFILTRATING AND CIRCULATING DN TH17 CELLS IN PRIMARY SJÖGREN’S
SYNDROME: A NEW POWERFUL TOOL TO PREDICT THE SEVERITY
OF GLANDULAR INVOLVEMENT
A. Alunno1, F. Carubbi2, O. Bistoni1, S. Caterbi1, E. Bartoloni Bocci1, G. Santoboni1,
G. Mirabelli1, F. Cannarile1, V. Valentini1, R. Terenzi1, R. Gerli1
1
Perugia, 2L’Aquila
CX3CL1 AND CX3CR1 EXPRESSION IN TERTIARY LYMPHOID STRUCTURES
IN SALIVARY GLANDS INFILTRATES: FRACTALKINE CONTRIBUTION
TO LYMPHOID NEOGENESIS IN SJÖGREN’S SYNDROME
E. Astorri1, R. Scrivo1, M. Bombardieri2, G. Picarelli1, I. Pecorella1, A. Porzia1, G. Valesini1,
R. Priori1
1
Roma, 2London - UK
Comunicazioni orali
199
COMUNICAZIONI ORALI
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME
DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Moderatori: F. Conti (Roma), M. Mosca (Pisa)
ANTICORPI ANTI-D4-GDI PRESENTI NEL SIERO DI PAZIENTI CON LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO SONO IN GRADO DI MODULARE
IL PROCESSO AUTOFAGICO DEI LINFOCITI
C. Alessandri, F. Conti, S. Truglia, M. Pendolino, L. Massaro, C. Barbati, R. Vona,
M. Pierdominici, W. Malorni, E. Ortona, G. Valesini
Roma
EFFETTI A QUATTRO ANNI DI OSSERVAZIONE MEDIA DI UN TRATTAMENTO
INTENSIFICATO DI DEPLEZIONE LINFOCITARIA SENZA TERAPIA
IMMUNOSOPPRESSIVA DI MANTENIMENTO IN QUADRI MOLTO SEVERI DI LES
D. Roccatello, D. Rossi, C. Naretto, S. Baldovino, M. Alpa, S. Sciascia, I. Salussolia,
V. Modena
Torino
SLEEP DISORDERS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS PATIENTS:
A CROSS SECTIONAL STUDY
C. Tani, L. Palagini, L. Carli, E. Signorini, S. Vagnani, F. Querci, A. Ciapparelli, R. Bruno,
L. Ghiadoni, S. Bombardieri, M. Mauri, M. Mosca
Pisa
MONITORAGGIO DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE VIRALI NEI PAZIENTI
AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: RISULTATI PRELIMINARI
DI UNO STUDIO A LUNGO TERMINE
L. Cavagna, F. Baldanti, E. Scorletti, S. Calarota, R. Caporali, F. Rovida, C. Montecucco
Pavia
URINARY PROTEOMIC BIOMARKERS IN LUPUS NEPHRITIS
C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, C. Giacomelli, P. Pepe, C. Baldini, R. Talarico,
A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca
Pisa
MICOFENOLATO MOFETILE NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI AFFETTI
DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: INDICAZIONI E CAUSE DI
SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IN UNA COORTE MONOCENTRICA
F. Ceccarelli, L. Massaro, E. Cipriano, V.A. Pacucci, I. Bartosiewicz, S. Truglia,
F. Miranda, E. Marocchi, F.R. Spinelli, C. Alessandri, C. Perricone, G. Valesini, F. Conti
Roma
EFFETTI DELLA VITAMINA D SUL FENOTIPO E SULLA FUNZIONE
DELLE CELLULE T IN PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
TRATTATE CON DUE DIFFERENTI REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONE
S. Piantoni, A. Zanola, L. Andreoli, F. Dall'Ara, M. Scarsi, A. Tincani
Brescia
200
Comunicazioni orali
COMUNICAZIONI ORALI
OSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE
Moderatori: F. Iannone (Bari), N. Malavolta (Bologna)
PLATELETS, MATRIX METALLOPROTEINASE 2 (MMP-2) AND HYALURONIC
ACID IN OSTEOARTHRITIS: EVIDENCES FROM AN IN VITRO MODEL
A. Alunno, G. Mirabelli, E. Petito, E. Falcinelli, F. Luccioli, G. Santoboni,
E. Bartoloni Bocci, S. Momi, P. Gresele, R. Gerli
Perugia
TECNICHE DIAGNOSTICHE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI ARTROSI
EROSIVA DELLE MANI
A. Ortolan, R. Ramonda, F. Oliviero, S. Vio, M. Lorenzin, P. Frallonardo, L. Punzi
Padova
VALUTAZIONE DI UN TEST DI SCREENING DELL’IPERSENSIBILTÀ
AD ALLOPURINOLO MEDIANTE CITOMETRIA A FLUSSO
M. Scarsi, C. Bosio, A. Paletti, G. Carella, A. Malagoli, A. Tincani, P. Airò
Brescia
ECOGRAFIA VERSUS ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE PER LA DIAGNOSI
DI ARTROPATIA DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO:
RISULTATI PRELIMINARI
G. Filippou, A. Adinolfi, S. Carta, S. Lorenzini, P. Santoro, I. Bertoldi, V. Di Sabatino,
V. Picerno, P. Ferrata, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
RIPRODUCIBILITÀ INTER-OSSERVATORE DELL’ECOGRAFIA
MUSCOLO-SCHELETRICA NELL’OSTEOARTROSI DELL’ANCA
A. Iagnocco, A. Sili Scavalli, F. Ceccarelli, C. Vavala, A. Finucci, M. Sapio, C. Rizzo,
L. Massaro, I. Bartosiewicz, A. Gattamelata, C. Perricone, G. Valesini
Roma
GRADO DI ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI TH1 TH2 E TH17 IN PAZIENTI
AFFETTI DA ARTROSI. DATI PRELIMINARI SU SANGUE PERIFERICO
A. Lurati1, K. Re1, D. Bompane1, M. Marrazza1, A. Gatti2, B. Brando2, M. Scarpellini1
1
Magenta, MI, 2Legnano, MI
TRATTAMENTO PERCUTANEO ECOGUIDATO DELLA TENDINITE CALCIFICA
DI SPALLA: CONFRONTO RANDOMIZZATO TRA TECNICA AD AGO SINGOLO
E A DOPPIO AGO
D. Orlandi1, L.M. Sconfienza2, G. Ferrero1, E. Fabbro1, S. Perugin Bernardi1,
M.A. Cimmino1, E. Silvestri1
1
Genova, 2San Donato Milanese, MI
Moderatori: S. Bombardieri (Pisa), A. Doria (Padova)
– L'assessment delle miositi
N. Pipitone (Reggio Emilia)
– La terapia della sindrome di Sjögren
R. Priori (Roma)
– Cardiopatia sclerodermica e la diagnostica eco/MRI
A. Vacca (Cagliari)
COMUNICAZIONI
– Gross cystic disease fluid protein-15/prolactin-inducible protein e cistatina S
come marker di compromissione del flusso salivare nella sindrome
di Sjögren primitiva
F. Sernissi, C. Baldini, D. Martini, C. Giacomelli, N. Luciano, F. Ferro,
S. Vagnani, M. Mosca, S. Bombardieri
(Pisa)
– Angiogenesi difettiva nella sclerosi sistemica: potenziale contributo
della diminuita espressione della neuropilina-1
E. Romano1, C. Mazzotta1, M. Manetti1, I.J. da Silva Chora2, S. Bellando-Randone1,
A. Radicati1, L. Ibba-Manneschi1, M. Matucci Cerinic1, S. Guiducci1
(1Firenze, 2Porto - PT)
– Ecografia polmonare in pazienti con SSC: è possibile semplificarla?
C. Lodato, E. Cioffi, L. Carli, P. Pepe, S. Bombardieri, L. Riente, A. Delle Sedie
(Pisa)
L'ASSESSMENT DELLE MIOSITI
N. PIPITONE1, A. NOTARNICOLA2, C. SALVARANI1
1
Unità Operativa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera ASMN,
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Reggio Emilia;
2
Unità Operativa di Reumatologia Universitaria, Bari
INTRODUZIONE
La polimiosite (PM) e la dermatomiosite (DM)
("miopatie infiammatorie idiopatiche”, IIM) sono
malattie infiammatorie croniche muscolari caratterizzate da ipostenia prossimale simmetrica, aumento degli enzimi muscolari nel siero, alterazioni
miopatiche alla elettromiografia (EMG) e alterazioni infiammatorie alla biopsia muscolare. L’ipostenia nelle IIM può essere dovuta a infiammazione attiva e/o a danno muscolare cronico secondario
a flogosi pregressa o in atto. Inoltre, i glucocorticoidi e il deconditioning possono contribuire in modo significativo alla ipostenia muscolare. Una parte fondamentale della valutazione delle IIM è quella di differenziare la ipostenia muscolare dovuta a
infiammazione attiva da quella dovuta ad altre cause, giacché l'infiammazione attiva richiede un trattamento farmacologico aggressivo, mentre il danno
muscolare cronico può trarre beneficio dalla riabilitazione. Nel seguito, vengono delineati gli attuali
approcci per valutare rispettivamente l'attività di
malattia muscolare e il danno cronico in pazienti
con IIM.
PARAMETRI DI VALUTAZIONE
NELLE MIOSITI
Misurazione di enzimi muscolari sierici
Gli enzimi muscolari vengono rilasciati nelle IIM
attive dai muscoli danneggiati e vengono misurati
in genere a livello sierico. La misurazione di questi
enzimi, in particolare dell’enzima creatinachinasi
(CK), è una componente essenziale della valutazione delle IIM (1). Il CK è generalmente elevato
nelle IIM attive, ma alcuni pazienti (in particolare
quelli con DM) possono avere livelli di CK normali nonostante una malattia attiva. I livelli di CK possono essere normali o addirittura bassi in pazienti
con IIM attiva caratterizzata da una diffusa ipotrofia muscolare, poiché il CK è fisiologicamente cor-
relato alla massa muscolare. D'altra parte, i livelli
di CK possono rimanere persistentemente (sia solo
lievemente) elevati in alcuni pazienti con PM inattiva, riflettendo forse un danno muscolare cronico.
I livelli di CK correlano solo in parte con gli altri
parametri di attività di malattia quali la forza muscolare e istologia (2-4).
La misurazione dei livelli di CK prima e dopo l'inizio del trattamento è utile per valutare la risposta
alla terapia in quei pazienti che hanno elevati livelli di CK basali. I dati desunti da studi clinici suggeriscono che una riduzione dei livelli di CK di almeno il 30% possa considerarsi clinicamente significativa (5).
Elettromiografia
L’EMG è utile nella diagnosi di malattie muscolari per la sua elevata sensibilità. La presenza di attività spontanea è tradizionalmente considerata un
segno di miosite attiva. Tuttavia, questo segno è solo limitatamente affidabile nel differenziare la malattia attiva dal danno cronico. Pertanto, l’EMG non
è normalmente utilizzata per valutare l'attività di
malattia delle IIM nella pratica clinica e negli studi clinici (6).
Biopsia muscolare
L’istologia è il gold standard per la diagnosi delle
IIM. Tuttavia, la biopsia muscolare non è un metodo ideale per valutare l'attività di malattia a causa
della sua natura invasiva. Inoltre, poiché nelle IIM
l'infiltrato infiammatorio è focale, possono aversi
falsi negativi. Infine, i criteri di gravità della flogosi muscolare non sono ancora ben definiti per gli
adulti con IIM. Pertanto, la biopsia muscolare non
rientra tra i metodi routinari di assessment di attività delle miositi.
Test manuale di valutazione
della forza muscolare
La valutazione della forza muscolare con il “manual
muscle test” (MMT) è la principale misura di out-
L'assessment delle miositi
come nella maggior parte degli studi clinici e dovrebbe essere eseguita di routine nella pratica clinica. Lo MMT di solito è valutato con la scala estesa del Medical Research Council (MRC) che va da
0 (assenza di attività muscolare) a 5 (normale forza muscolare) (7) o utilizzando la (più o meno equivalente) scala di Kendall (8). Mutamenti della forza muscolare valutati con lo MMT sono considerati clinicamente significativi se sono nell'ordine di almeno il 15% (5). Lo MMT ha un coefficiente di correlazione intraclasse di ~ 0,80 in base alla nostra
esperienza (dati non pubblicati). Lo MMT ha anche
una buona validità discriminante; i dati degli studi
clinici mostrano in media un miglioramento del 625% degli score MMT dei muscolari prossimali con
il trattamento attivo, ma non con il placebo (5).
Di per sé, lo MMT non è in grado di discriminare
tra malattia attiva e inattiva.
Tuttavia, valutazioni sequenziali nel tempo possono essere utilizzate per monitorare l'attività della
malattia. Un miglioramento di almeno del 15% è
considerato clinicamente significativo (5). Un miglioramento di almeno questo ordine di grandezza
dopo l’inizio della terapia è compatibile con miosite attiva rispondente al trattamento. Allo stesso modo, una riduzione dello score dello stesso ordine di
grandezza può essere interpretata come una riacutizzazione di malattia.
Procedure di imaging
La risonanza magnetica nucleare (MRI), di solito
effettuata sui muscoli prossimali degli arti inferiori, è probabilmente la procedura di imaging più utilizzata per valutare sia l'attività di miosite che il
danno cronico. Nelle miositi attive, le sequenze in
T2 e fat-suppressed (short tau inversion recovery,
STIR) possono mostrare edema muscolare, che si
ritiene rifletta una infiammazione attiva. Le sequenze in T1 con enhancement non sono più sensibili rispetto alle sequenze STIR nel valutare l’attività di malattia e pertanto non vengono in genere effettuate (9). Le sequenze STIR sono preferibili a
quelle pesate in T2 perché l’iperintensità nelle immagini T2 può essere dovuta non solo ad edema, ma
anche a sostituzione adiposa del muscolo. Tuttavia,
neanche l’iperintensità di segnale alla STIR è specifica per l'infiammazione muscolare, dal momento che può essere osservata anche in condizioni noninfiammatorie come la rabdomiolisi e la denervazione subacuta (10). Viceversa, alcuni pazienti con
malattia in fase attiva secondo i parametri clinici e
istologici possono avere un segnale muscolare normale alla MRI. La sensibilità della MRI per miosi-
203
te attiva è stata stimata essere compresa tra 89% e
98% (11, 12).
Nelle miositi croniche, le immagini pesate in T1
sono utili per documentare la presenza e l'entità di
ipotrofia muscolare e infiltrazione adiposa del muscolo, che sono indicativi di danno muscolare cronico (13). I segni di danno cronico tendono a correlare con la durata della malattia.
I dati relativi a studi di risonanza magnetica sequenziali per documentare il decorso delle IIM sono più limitati. Teoricamente, la MRI può essere utilizzata per differenziare l’attività della malattia dal
danno cronico e per monitorare la risposta alla terapia. Due studi hanno mostrato che l'intensità di
edema muscolare alla MRI diminuisce in pazienti
con IIM dopo il trattamento (12, 14). Nella nostra
esperienza, l'edema muscolare può anche risolversi del tutto dopo il raggiungimento della remissione. Sono state riportate discrepanze tra la valutazione MRI di attività di malattia e la valutazione con
altri parametri tra cui gli enzimi muscolari e i reperti
istologici. Nei nostri pazienti, l’estensione dell’edema alla risonanza magnetica della muscolatura della coscia non correlava con lo score MMT globale,
ma correlava con lo score MMT dei muscoli della
coscia (15).
L'ecografia (US) è stata proposta come un ulteriore strumento per indagare le IIM. La US è facilmente disponibile, relativamente a buon mercato e
non espone a radiazioni. Tuttavia, rispetto alla MRI,
la US è più operatore-dipendente e non è in grado
di visualizzare gli strati muscolari profondi. La US
a scala di grigi può mostrare una maggiore intensità di segnale nei muscoli affetti da miosite, che riflette il danno muscolare e la sostituzione del muscolo con tessuto adiposo e fibroso (16). D'altra parte, l’US con il contrasto può rivelare una aumentata perfusione sanguigna (una misura surrogato
dell’iperemia correlata alla flogosi) in muscoli coinvolti attivamente nelle IIM. Tuttavia, gli score di
perfusione del muscolo, anche se più elevati in pazienti con IIM attive, sono alquanto “scattered” e
tendono (soprattutto nella DM) a mostrare un certo grado di overlap con gli score dei controlli (17,
18). In uno studio pilota del nostro gruppo, la presa di contrasto nei muscoli quadricipitali di pazienti con miosite diminuiva dopo l'inizio del trattamento, ma non si aveva alcuna correlazione significativa con la presenza di edema alla risonanza magnetica effettuata negli stessi muscoli (19). Finora,
la US non ha guadagnato ampi consensi come strumento per la valutazione delle miositi, probabilmente a causa della sua insufficiente standardizza-
204
N. Pipitone, et al.
zione e della incapacità a studiare gli strati più
profondi del muscolo.
La tomografia ad emissione di positroni con 18FFluorodeoxyglucose (PET) - attualmente associata
solitamente a tomografia computerizzata a bassa risoluzione - è secondo dati recenti uno strumento potenzialmente utile per valutare l'attività delle miositi. In uno studio, la PET ha dimostrato una sensibilità del 75% per l’attività delle miositi e in un altro studio, più ampio e condotto su pazienti non
trattati, la sensibilità è stata di ben il 90% (20, 21).
Core set outcomes per la valutazione della malattia
Lo International Myositis Assessment and Clinical
Studies Group (IMACS) ha pubblicato linee guida
sulla definizione di miglioramento e peggioramento della attività di malattia (22). Il miglioramento è
stato definito come un miglioramento del 20% o più
in tre di sei core set outcomes (valutazione globale
del medico e del paziente di attività, forza muscolare, funzionalità fisica, enzimi muscolari, valutazione di attività extramuscolare), in assenza di un
peggioramento del 25% o più in più di due core set
outcomes; inoltre lo MMT score non deve peggiorare in modo significativo. I criteri per il peggioramento della malattia includono un peggioramento
del 20% o più della condizione globale del paziente valutata da un medico, un peggioramento del
20% o più dell’attività di malattia extramuscolare,
e il peggioramento del 30% o più di tre dei sei core set outcomes.
CONCLUSIONI E SUGGERIMENTI
PER LA PRATICA CLINICA
Parametri diversi possono essere utilizzati per valutare l’attività della miosite. C'è solo una limitata
correlazione tra i diversi parametri usati per valutare la miosite, probabilmente perché ogni parametro
valuta un diverso aspetto della malattia. Un miglioramento dello MMT score nei muscoli prossimali, in particolare se associato a un miglioramento dei livelli sierici di CK e a una diminuizione o
scomparsa dell'edema muscolare alla MRI suggerisce che la malattia risponda al trattamento. Invece, una persistente debolezza muscolare nonostante la terapia può suggerire una terapia farmacologica insufficiente, un danno cronico muscolare, una
miopatia indotta da glucocorticoidi, o deconditioning. Una ipotrofia muscolare e la sostituzione adiposa del muscolo alla risonanza magnetica sono segni di danno muscolare cronico, quindi se si osserva una debolezza muscolare persistente in associa-
zione con questi segni si deve pensare a un danno
cronico dei muscoli interessati. È da tener presente, però, che malattia attiva e danno cronico possono coesistere.
Forse il più interessante recente sviluppo nel campo dell'imaging è l'uso della PET per determinare
l'attività della malattia nelle miositi. Anche se la
PET è costosa e non sempre facilmente disponibile, può rivelarsi utile in casi selezionati.
Una corretta valutazione dell'attività di malattia nelle IIM presuppone il ricorso a più strumenti, ed è il
prerequisito per adattare il trattamento all'attività
della malattia del singolo paziente.
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LA TERAPIA DELLA SINDROME DI SJÖGREN
R. PRIORI, S. COLAFRANCESCO, G. VALESINI
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia, Sapienza Università di Roma
La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune caratterizzata dalla presenza di un infiltrato linfocitario a livello delle ghiandole esocrine.
Tale infiltrato si associa ad una progressiva perdita
di funzionalità delle ghiandole e all’insorgenza di
un quadro clinico in cui predomina la secchezza
delle mucose, in particolare a livello oculare ed orale (1). Oltre al prevalente impegno ghiandolare, in
corso di SS possono presentarsi anche manifestazioni sistemiche. Un recente studio multicentrico
italiano, analizzando una coorte di 1.115 pazienti,
ha evidenziato un coinvolgimento extraghiandolare nel 46.6% dei casi (2). Non sono al momento disponibili raccomandazioni basate sulle evidenze o
protocolli standardizzati per il trattamento della SS.
Tra le molteplici cause che hanno reso complicata
la messa a punto di trials farmacologici in questa patologia, vi sono state le difficoltà relative all’elaborazione di criteri classificativi (3-5) e alla stesura di
scores che valutassero adeguatamente l’attività di
malattia, l’entità dei suoi sintomi e il danno da essa arrecato (6). Anche l’eziopatogenesi rimane controversa: il concetto di “epitelite autoimmune” proposto da Moutsopoulos ormai 20 anni orsono (7),
pur mantenendo in parte il suo valore, è stato negli
ultimi anni messo in discussione e arricchito da
nuove ipotesi patogenetiche che vedono protagoniste molteplici molecole pro-infiammatorie e diverse popolazioni cellulari tra cui, in primo luogo, i
linfociti B (8). Un corretto approccio terapeutico è
importante non soltanto per contenere e prevenire
le manifestazioni sistemiche della patologia, ma anche ridurre i sintomi quali secchezza, dolore e astenia che inficiano fortemente la qualità di vita del paziente (9). In considerazione della sua non trascurabile prevalenza (0,1-4,8% della popolazione generale) (10), congiuntamente alla ridotta qualità di
vita, non trascurabili sono anche i costi relativi alla patologia. Callaghan et al. nel 2007 (11) hanno
dimostrato come i costi diretti della SS (2188 £/anno) siano sostanzialmente sovrapponibili a quelli
dei pazienti con artrite reumatoide (AR). Anche i
costi indiretti (7677 £/anno) sono significativamente
elevati e risultano equivalenti al 69%-83% di quelli dei pazienti con AR (12). In aggiunta alle considerazioni socio-economiche, un corretto approccio
terapeutico dovrebbe essere mirato anche a scongiurare il rischio delle gravi complicanze che influenzano la prognosi. È stata infatti riportata una
più elevata mortalità in pazienti con SS e concomitante vasculite, coinvolgimento polmonare o linfoma (13, 14). L’aumentato rischio di linfoma in corso di SS è noto da tempo (15, 16) soprattutto nei pazienti che presentano ipocomplementemia, crioglobulinemia, linfocitopenia, presenza di centri germinativi all’interno dei foci infiammatori. La delle
ghiandole salivari, porpora palpabile, tumefazione
delle parotidi, linfadenopatia e splenomegalia. Per
quanto concerne la gestione del paziente affetto da
SS, è ormai opinione comune che debba essere svolto un lavoro di equipe tra diversi specialisti (reumatologo, oculista, odontoiatra, ginecologo) integrando due approcci terapeutici: quello sintomatico e quello sistemico.
Ad oggi, il trattamento sintomatico della sindrome
sicca prevede misure non farmacologiche (adeguata idratazione, evitamento di ambienti con scarsa
umidificazione, fumosi o ventosi, nonché l’utilizzo
di farmaci che peggiorino l’iposecrezione), l’uso di
sostituti lacrimali (meglio in monodose senza conservanti) e di un’ampia gamma di prodotti in varie
formulazioni per la bocca, o di farmaci per uso topico come la ciclosporina A per la cheratocongiuntivite sicca. Nell’ambito dell’approccio sistemico
alla SS vanno ricordati gli agenti muscarinici per os
quali pilocarpina e cevimelina (17). L’idrossiclorochina (HQC) viene ampiamente utilizzata per l’astenia e per le manifestazioni muscolo scheletriche e,
sebbene non vi siano ampi trials clinici randomizzati, alcuni studi sostengono il potenziale beneficio
di questo farmaco sulla funzionalità ghiandolare.
L’HQC favorirebbe la riduzione dell’attivazione di
BAFF (B Cell activating factor) ed mostrerebbe un
effetto “in vitro” nel miglioramento dell’ipofunzio-
La terapia della Sindrome di Sjögren
nalità ghiandolare (18). Studi recenti (19, 20), hanno inoltre dimostrato un possibile ruolo protettivo
dell’HQC nella comparsa del blocco atrio ventricolare nel feto di gestanti con anticorpi anti SSA/Ro
e/o anti-SSB/La, drammatica complicanza che ha
una non trascurabile prevalenza nelle donne con SS
(21). Altri farmaci immunosoppressori possono essere utilizzati nella pratica clinica (azatioprina,
methotrexate, ciclosporina, leflunomide e micofenolato mofetile), ma i pochi studi disponibili, peraltro di dimensioni limitate, non permettono di
giungere a conclusioni definitive in merito alla loro efficacia sulla manifestazioni sistemiche.
Tali pubblicazioni testimoniano infatti solo limitati benefici sulla sindrome sicca nonchè discreti effetti collaterali (18). In pazienti non responsivi alle
tradizionali terapie è possibile l’impiego di farmaci biologici. In virtù della complessità patogenetica della SS e dei molteplici meccanismi che ne sono alla base, più d’uno potrebbe essere il target terapeutico (22). Il maggior numero di studi si è focalizzato sull’utilizzo di agenti B depletivi. Tra tutti, l’impiego del Rituximab (RTX) (anticorpo monoclonale anti-CD20), che sembra avere un forte razionale, ha dimostrato i risultati più promettenti. I
migliori candidati a questa terapia sarebbero i pazienti con malattia attiva (elevati livelli autoanticorpali, ipergammaglobulinemia, crioglobulinemia
mista, porpora palpabile ed ipocomplementemia), di
recente insorgenza, e con un’attività funzionale secretoria residua (23-26). Sono tuttora in fase di studio altri anticorpi monoclonali anti-cellule B tra cui:
nuovi anti-CD20, anti-CD19 ed anti-CD22. Tra
questi l’Epratuzumab (anti-CD22) è stato testato in
pazienti con SS e si è dimostrato efficace nel migliorare la funzionalità ghiandolare, l’astenia, gli
indici di flogosi e i livelli di IgG (27).
Un possibile ruolo è stato inoltre ipotizzato per il
Belimumab (anticorpo monoclonale anti Blys/
BAFF solubile) che, dopo essersi rivelato efficace
nel trattamento di pazienti con LES (28), sembrerebbe un farmaco promettente anche in corso di SS
(18).
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A. VACCA
Struttura Complessa e Cattedra di Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari
La prevalenza dell’interessamento cardiaco in corso di sclerosi sistemica (SSc) è di solito sottostimata
a causa della modesta sintomatologia clinica, la frequente coesistenza di coinvolgimento polmonare e
la relativa inaccuratezza delle indagini diagnostiche. In una meta-analisi internazionale effettuata su
11.526 pazienti/anno, la prevalenza clinica era del
10% (1), mentre studi autoptici riportavano un interessamento cardiaco in più della metà dei pazienti (2). La recente introduzione di indagini diagnostiche sempre più sofisticate e la ricerca di un interessamento cardiaco in corso di SSc anche in fase
sub-clinica, ha come risultato il riscontro di una
prevalenza molto vicina e talora più elevata di quella riportata negli studi autoptici (3). Dato anche
l’impatto sfavorevole che il coinvolgimento cardiaco esercita sulla prognosi dei pazienti affetti da SSc
(4, 5), risulta fondamentale effettuare una diagnosi
precoce, al fine di instaurare, ove possibile, la terapia più appropriata.
L’individuazione di una cardiopatia sclerodermica
in una fase quanto più precoce possibile dipende
dalla sensibilità della metodica diagnostica utilizzata. Le differenti indagini riportate in letteratura
possono mettere in evidenza anomalie del miocardio e/o disordini funzionali del microcircolo.
L’ecocardiografia transtoracica è l’indagine diagnostica più utilizzata, meno invasiva e costosa, che
consente un’accurata valutazione semi-quantitativa
del coinvolgimento cardiaco in corso di SSc. Essa
è in grado di valutare alterazioni della cinetica ventricolare, malattie del pericardio ed anomalie valvolari; grazie all’analisi Doppler è possibile valutare
il riempimento diastolico del ventricolo sinistro
(VS), la funzione valvolare e una stima delle pressioni polmonari.
Come è noto, sebbene la fibrosi miocardica, caratteristica di un danno stabile del coinvolgimento
miocardico in corso di SSc (6), possa portare ad insufficienza cardiaca congestizia, la disfunzione sistolica o diastolica possono comparire molti anni
prima di diventare clinicamente evidente.
Uno studio effettuato su 54 pazienti con SSc, ha evidenziato anomalie ecocardiografiche, tra le quali le
più comuni erano l’aumento della pressione sistolica del VD, versamento pericardico, aumento delle dimensioni del VD ed aumento dell’ atrio sinistro (7). In una casistica più ampia su 570 pazienti,
si è dimostrata una disfunzione sistolica del VS solo in 8 pazienti (1,4%), mentre una disfunzione diastolica del VS era presente in 100 pazienti (17.7%).
Invece anomalie valvolari quali rigurgito mitralico,
rigurgito aortico e severa stenosi aortica sono risultate ancor più rare (8).
Considerando un’ampia casistica di 7.073 pazienti, provenienti dal database EUSTAR e che sono
stati sottoposti ad ecocardiografia, è stata riscontrata
una disfunzione del VS in 383 pazienti (5,4%) (9).
L’età, il sesso maschile, le ulcere digitali, l’interessamento muscolare e polmonare, sono risultati indipendentemente associati alla disfunzione del VS.
In definitiva, le misure ecocardiografiche sono in
grado di rivelare una disfunzione del VD e del VS,
che solitamente compaiono ad uno stadio tardivo
ma risultano meno utili nell’identificare pazienti
con un coinvolgimento cardiaco più precoce. Inoltre, a differenza del VS, la valutazione non invasiva del VD è ostacolata dalla sua complessità geometrica, dalla scarsa definizione endocardica e dal
fatto che la contrazione delle fibre muscolari avviene prevalentemente in direzione longitudinale,
così da complicare la stima della frazione di eiezione del VD e la performance (10). Si sono quindi cercati dei parametri indipendenti dalle proprietà
geometriche del VD, come l’indice Tei (o myocardial performance index) e il TAPSE (tricuspid anular systolic excursion), che sembrano essere utili
nella valutazione della disfunzione globale del VD
e nella diagnosi e prognosi dell’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a SSc (11, 12), anche
se l’utilizzo di questi parametri come misure di outcome, per valutare la risposta a determinati farmaci, necessita ancora di adeguata valutazione.
Tuttavia l’ecocardiocolor-Doppler standard ha una
210
A. Vacca
bassa sensibilità e non consente una diagnosi in stadio pre-clinico. In effetti, gli studi che hanno utilizzato l’ecocardiografia standard hanno riportato
una contrattilità depressa del VS solo in una bassa
percentuale di pazienti, fino al 40% di anomalie da
rilasciamento, frequente rigurgito valvolare e probabile interessamento del VD. Al contrario, quando vengono utilizzate nuove metodiche quali l’ecocardiografia con Doppler tissutale (TDE) o la risonanza magnetica cardiaca, sono state riscontrate
percentuali più ampie.
Il TDE è una tecnica ultrasonografica che consente una misura diretta delle velocità miocardiche e
dello “strain rate”(SR) che rappresenta il gradiente
delle velocità miocardiche. Alcuni studi hanno dimostrato che lo SR è un indicatore riproducibile
della contrazione miocardica, indipendente dal movimento traslazionale miocardico, molto più sensibile dell’ ecocardiografia convenzionale. Quindi è
stata suggerita la sua applicazione anche nella SSc.
Un recente studio ha valutato 17 pazienti affetti da
SSc con normale frazione di eiezione, a confronto
con 15 controlli sani, ed è emerso che i primi avevano uno SR sistolico e diastolico inferiore rispetto ai secondi, suggerendo sia una ridotta contrattilità che rilassamento del miocardio nella SSc (13),
ma soprattutto suggerendo che un’alterata funzione miocardica può essere presente nei pazienti con
SSc nonostante una normale frazione di eiezione.
Oggigiorno il TDE è divenuto ampiamente disponibile, consentendo la misurazione diretta delle velocità con un eccellente risoluzione temporale e la
valutazione routinaria della funzione longitudinale
del VS e VD. Un altro vasto. Un’alta prevalenza di
disfunzione sistolica del VS (14%) e del VD (15%),
e di disfunzione diastolica del VS (30%), è emersa
da uno studio controllato effettuato su 100 pazienti con SSc, sottoposti a TDE, in assenza di un quadro clinico di insufficienza cardiaca ed ipertensione arteriosa polmonare. Tali alterazioni correlavano tra loro e risultavano indipendenti dal coinvolgimento polmonare (14). In definitiva, il TDE sarebbe in grado di evidenziare alterazioni suggestive di cardiopatia sclerodermica primitiva, che altrimenti non sarebbero evidenziabili alla sola ecocardiografia standard.
Un altro parametro che può essere valutato con
l’ecocardiografia è la riserva coronarica (CFR) che
in assenza di lesioni stenotiche, rappresenta un indice di alterazione del microcircolo coronarico (15).
La CFR viene valutata, con metodica ecocardiografica, sul ramo discendente anteriore dell’arteria
coronarica, dopo infusione di adenosina, e deriva
dal rapporto tra la velocità di picco diastolico durante iperemia e la velocità di picco diastolico a riposo; valori inferiori o uguali a 2,5 sono da considerarsi patologici (16). Una CFR ridotta è stata riscontrata in diverse casistiche di pazienti con SSc,
in passato con metodiche invasive (17), e più di recente con metodica non invasiva (16, 8). Tale alterazione sembra essere il risultato di un interessamento precoce del microcircolo coronarico che potrebbe, quindi, ancora essere suscettibile di reversibilità. La CFR quindi potrebbe dimostrarsi utile nella SSc anche per il monitoraggio terapeutico, come
è stato suggerito in una piccola casistica di pazienti sottoposti ad un breve ciclo di terapia con l-propionilcarnitina, dopo il quale si riscontrava un miglioramento della CFR (19).
Altra metodica complementare per lo studio del microcircolo coronarico, si è dimostrata l’ecocardiografia da stress con dobutamina (DSE). Questa metodica consente la valutazione dinamica della cinetica del VS, che correla con la perfusione e la richiesta d’ossigeno durante stress farmacologico
cronotropo e inotropo indotto dalla dobutamina. È
ampiamente riconosciuto il significato diagnostico
e prognostico di tale indagine, data anche la sua accurateza e i costi contenuti (20). In un recentissimo
studio, 46 pazienti con SSc, asintomatici per cardiopatia ischemica sono stati sottoposti sia ad ecocardiografia con adenosina per la misurazione della CFR che a DSE; è emerso che il 32% dei pazienti
aveva entrambi gli esami alterati; inoltre la CFR era
significativamente ridotta nei pazienti con alterazioni della cinetica dopo stress dobutamina-indotto, che ad un follow-up di 10 anni, presentavano poi
una più alta mortalità per cause correlate alla malattia. Veniva quindi confermata la presenza di un
precoce interessamento del microcircolo coronarico e suggerito il possibile ruolo prognostico di questi tests, in maniera simile ad altre patologie cardiache (21).
La risonanza magnetica cardiaca (cMRI) è un’accurata e alquanto sensibile indagine quantitativa in
grado di effettuare un studio preciso e non invasivo
delle strutture e della funzionalità cardiache, in particolare è in grado di identificare i piccoli difetti di
perfusione sub-endocardici, determinare la CFR,
effettuare una valutazione morfologica della fibrosi miocardica a confronto col miocardio vitale, evidenziare la presenza di miocardite, e rappresenta il
gold standard per la valutazione quantitativa delle
modifiche strutturali e funzionali del VD (22). Alcuni studi hanno valutato l’utilità della cMRI nella
SSc, focalizzandosi sia sulle anomalie al “delayed
Cardiopatia sclerodermica e la diagnostica eco/MRI
contrast enhancement” (DE-MRI) espressione di fibrosi miocardica, sia sui volumi ventricolari, frazione di eiezione e indice di perfusione (23-28).
Nello studio di Hachulla et al. (26) è stata evidenziata almeno un’alterazione alla cMRI nel 75%,
percentuale che si avvicina agli studi autoptici
(80%) (2), ma ben lontano da quelli riscontrati
all’ecocardiografia standard (48%). In un altro studio la cMRI si è dimostrata essenziale per la valutazione del VD e per differenziare l’ interessamento primario da quello secondario ad ipertensione arteriosa polmonare (24). La cMRi si propone, inoltre, anche come potenziale metodica per il followup di pazienti con SSc (sia con che senza ipertensione arteriosa polmonare) sottoposti a terapie farmacologiche ad alto impatto anche economico, come gli antagonisti del recettore dell’endotelina (25,
29). Quindi, in un prossimo futuro, la cMRI si potrebbe configurare come indagine di scelta per valutare la storia naturale di pazienti non trattati o per
monitorizzare accuratamente gli effetti della terapia.
In conclusione, l’ecocardio-color-Doppler standard
rimane essenziale per un primo screening in tutti i
pazienti con SSc. Ove disponibili, risulta utile al fine di valutare alterazioni cardiache precoci, effettuare il TDE e/o altre metodiche ecocardiografiche
con stress farmacologico (CFR e DSE). Anche se
non ancora ampiamente disponibile, la cMRI sembrerebbe promettente nell’evidenziare un interessamento cardiaco precoce nella SSc ed analizzare
il meccanismo alla base, sia legato ad alterazioni di
tipo infiammatorio, del microcircolo o fibrotico, così come la possibilità di valutare la risposta alla terapia.
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NELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA
F. SERNISSI, C. BALDINI, D. MARTINI, C. GIACOMELLI, N. LUCIANO, F. FERRO,
S. VAGNANI, M. MOSCA, S. BOMBARDIERI
Pisa
ANGIOGENESI DIFETTIVA NELLA SCLEROSI SISTEMICA:
POTENZIALE CONTRIBUTO DELLA DIMINUITA
ESPRESSIONE DELLA NEUROPILINA-1
E. ROMANO1, C. MAZZOTTA1, M. MANETTI1, I.J. DA SILVA CHORA2,
S. BELLANDO-RANDONE1, A. RADICATI1, L. IBBA-MANNESCHI1, M. MATUCCI CERINIC1,
S. GUIDUCCI1
1
Firenze, 2Porto - PT
ECOGRAFIA POLMONARE IN PAZIENTI CON SSC:
E POSSIBILE SEMPLIFICARLA?
C. LODATO, E. CIOFFI, L. CARLI, P. PEPE, S. BOMBARDIERI, L. RIENTE, A. DELLE SEDIE
Pisa
SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMFER
(Società Italiana di Medicina Fiscale e Riabilitativa)
CONFRONTO INTERDISCIPLINARE SULL’OSTEOPOROSI
Moderatori: G. Minisola (Roma), V. Saraceni (Roma)
– La fisiopatologia dell'osteoporosi
G. Bianchi (Genova)
– Epidemiologia e prevenzione
M. Manfredini (Mantova)
– L'OP associata a malattie reumatiche
B. Frediani (Siena)
– Il ruolo della medicina fisica e riabilitativa nelle varie fasi dell’OP
G. Arioli (Mantova)
LA FISIOPATOLOGIA DELL'OSTEOPOROSI
G. BIANCHI
Genova
Non pervenuto
EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE
M. MANFREDINI
Mantova
Non pervenuto
L'OP ASSOCIATA A MALATTIE REUMATICHE
B. FREDIANI
Siena
Non pervenuto
IL RUOLO DELLA MEDICINA FISICA E RIABILITATIVA
NELLE VARIE FASI DELL’OP
G. ARIOLI, M. MANFREDINI
Dipartimento di Neuroscienze, S.C. di Riabilitazione Specialistica e Reumatologia,
Azienda Ospedaliera “Carlo Poma”, Mantova
INTRODUZIONE
ESERCIZIO FISICO ED OSSO
L’osteoporosi (OP) è una malattia metabolica del
tessuto osseo, a patogenesi multifattoriale, caratterizzata dalla compromissione della resistenza dello scheletro, che predispone il soggetto ad un aumentato rischio di frattura.
Classicamente la localizzazione delle fratture a livello delle vertebre, dell’omero, del polso, delle
costole e del femore, rappresenta la principale
manifestazione clinica della malattia. Sia le fratture vertebrali che quelle femorali, più frequenti
nei soggetti anziani, possono manifestare un dolore cronico ed un’importante disabilità, che necessita di assistenza e spesso richiede un’ospedalizzazione.
Recentemente è stato osservato che una pregressa
frattura osteoporotica aumenta il rischio di ospedalizzazione, anche relativamente a patologie extrascheletriche.
In questa nuova ottica ed in linea con la definizione di osteoporosi, che sottolinea la diminuita resistenza del tessuto osseo, elemento essenziale per la
predisposizione alle fratture, l’approccio terapeutico farmacologico e la riabilitazione, con particolare riferimento all’esercizio fisico, rivestono sicuramente un ruolo importante nella prevenzione e
trattamento dell’osteoporosi, proprio in termini di
riduzione del rischio di frattura.
Quindi, la gestione terapeutica dell’osteoporosi oltre al trattamento farmacologico, per il controllo
dell’equilibrio osteo-metabolico, dovrà comprendere programmi orientati al miglioramento delle
funzioni motorie, della postura, della deambulazione e della qualità della vita del paziente.
Il programma terapeutico dovrà essere diversificato con un approccio di tipo preventivo, rivolto a pazienti con ben definiti fattori di rischio, sfruttando
la possibile sinergia fra terapia farmacologica ed
esercizio fisico.
La patologia osteoporotica ed in particolare le fratture ad essa correlate, rappresentano un problema
medico e sociale in costante aumento, che comporta notevoli costi per il nostro SSN. Sono, quindi, necessari interventi preventivi, individuando
precocemente i fattori di rischio associati ad eventuali alterazioni metaboliche dell’osso, che permettano di proporre trattamenti farmacologici
orientati a ridurre l’incidenza delle fratture. In questo contesto, dovrebbero essere considerate anche
le possibili sinergie terapeutiche tra la terapia farmacologia e l’esercizio fisico (1), che ha dimostrato di essere un importante fattore in grado di
modificare il Modeling ed il Remodeling nelle diverse età della vita. L’esercizio fisico (EF) dovrebbe essere effettuato rispettando le regole che ne
aumentano il potenziale effetto osteogenetico e permettono di ridurre il rischio di frattura. Per comprenderne i vantaggi va ricordato che l’EF possiede sia effetti anabolici, che effetti anti-catabolici.
In effetti, l’azione anabolica che si sviluppa nei
processi di Modeling, permette la formazione di
osso prevalentemente nel periodo dell’accrescimento, mentre l’azione anti-catabolica che si manifesta nell’osso ormai maturo, ne riduce il riassorbimento.
Interessante, è sottolineare che probabilmente l’effetto anti-catabolico dell’esercizio fisico sembra
essere condizionato da una riduzione dell’osteoclastogenesi e conseguente attività osteoclastica,
determinata da una riduzione del “receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand” (RANKL) e
da un aumento dell’osteoprotegerina (OPG), rilasciata dagli osteociti ed osteoblasti (2-4).
Inoltre, possiamo rilevare che il vantaggio dell’associazione tra un trattamento farmacologico ed un
programma di esercizi fisici, terapeuticamente
orientati ad ottenere un miglioramento della com-
222
G. Arioli, et al.
ponente funzionale di un’articolazione (ROM) o il
potenziamento di una particolare componente muscolare, non può essere considerato utile, solamente
nell’ipotesi di un possibile effetto sinergico o, addirittura additivo, nel migliorare la qualità dell’osso, ma dovrebbe essere considerato utile anche per
l’efficacia, non trascurabile, nel ridurre il rischio di
frattura conseguente ad un trauma da caduta (5).
ESPERIENZE NELL’ASSOCIAZIONE
TRA TERAPIA FARMACOLOGICA
D ESERCIZIO FISICO
Le esperienze relative all’associazione fra trattamento farmacologico ed EF si basano sul presupposto che l’effetto anabolico ed anti-catabolico
dell’EF possa migliorare sensibilmente l’efficacia
terapeutica dei farmaci anti-riassorbitivi ed anabolici (Tab. I).
Alcuni autori tra i quali Tamaki, già nel 1998, avevano ottenuto risultati interessanti con l’associazione tra bisfosfonati (etidronato) ed esercizio fisico nel ratto femmina ovariectomizzato (6).
Qualche anno più tardi, anche Fuchs et al. nel
2007, sempre nel ratto femmina ovariectomizzato, rilevarono un effetto positivo con l’associazione tra alendronato ed EF, effettuato con pedana mobile, osservando una maggiore resistenza
alle sollecitazioni meccaniche nel segmento mediale femorale (7).
Lo stesso Fuchs ed al. nel 2008, con un’interessante
revisione della letteratura sull’argomento, confermava il possibile effetto sinergico utilizzando le
due modalità terapeutiche (8).
Tuttavia, in altri lavori che prevedevano l’associazione tra un bisfosfonato (alendronato) ed EF, effettuati non sul ratto, ma su donne in post-menopausa, le conclusioni relativamente ad una possibile
sinergia terapeutica, erano risultate dubbie e contraddittorie, ad esempio Chilibeck et al., (9) non
riuscirono a dimostrare, per l’esercizio fisico di resistenza, alcun significativo effetto osteogenetico,
Tabella I - Effetti dell’esercizio fisico e della terapia farmacologica sul
tessuto osseo (da Fuchs RK e Warden SJ, modificato) (8).
Intervention
Modeling
Formation
Remodeling
Resorption
Formation
Exercise
Anti-resorptive
Ag.
↑
-
↓
↓
↑
-
Anabolic Ag.
↑
-
↑
mentre, Uusi-Rasi et al., sempre in donne in postmenopausa, trattate con alendronato, osservarono
che il farmaco anti-riassorbitivo aveva aumentato
la massa ossea della tibia distale, e parimenti anche l’esercizio fisico (effettuato mediante “saltelli”) aveva ottenuto un risultato positivo, aumentando la sezione polare nel segmento distale della
tibia (10). Vanno ricordati pure i lavori di Braith et
al. 2003 e 2007 che, dopo aver osservato gli effetti dell’associazione tra alendronato ed esercizio fisico in soggetti trapiantati di polmone e cuore, affetti da un’osteoporosi meta-steroidea, avevano rilevato un miglioramento della BMD superiore nei
pazienti che avevano seguito il trattamento farmacologico in combinazione con l’EF, rispetto ai pazienti trattati con il solo alendronato (11, 12).
In seguito, l’attenzione dei ricercatori si è orientata ad ottenere conferme non solo sul possibile effetto additivo o sinergico dell’associazione tra la terapia farmacologica con antiriassorbitivi e l’EF, ma
anche sui possibili effetti positivi ottenuti con l’associazione tra farmaci ad azione anabolica, come
il PTH, e l’EF. In effetti, studi preclinici su animali, hanno permesso di rilevare che l’associazione tra
queste ultime due modalità terapeutiche potrebbe
essere promettente, in riferimento ad una possibile sinergia terapeutica. In particolare, è suggestiva
l’ipotesi che il PTH possa determinare una maggiore sensibilizzazione della risposta osteogenetica degli osteoblasti al carico meccanico, probabilmente con un aumento della mobilizzazione del
calcio intracellulare (13-16). Inoltre, da altri studi
è emerso un ulteriore aspetto interessante; infatti,
sembra che la somministrazione del PTH, già nelle fasi che precedono immediatamente l’EF in carico, possa aumentare l’effetto osteogenetico, favorendo così una sinergia tra le due modalità terapeutiche (17-21). Segnaliamo, infine, che in altri lavori l’associazione tra esercizio fisico, SERMS ed
Estrogeni non ha dimostrato significativi vantaggi,
sia per la scarsa numerosità del campione, come ad
esempio è avvenuto nel caso dei SERMS (22), sia
per i “bias” metodologici dei protocolli d’indagine che hanno reso dubbi e scientificamente non
condivisibili i risultati ottenuti (1, 23).
CONCLUSIONI
In conclusione, possiamo affermare che l’EF ha
dimostrato in numerosi trials, anche recenti (2435), una sensibile efficacia nel migliorare la BMD
dell’osso in accrescimento ed un effetto certamen-
Il ruolo della medicina fisica e riabilitativa nelle varie fasi dell’OP
te positivo nel migliorare la “Bone quality” nell’osso maturo, agendo rispettivamente sui processi di
Modeling e Remodeling (2-4).
Interessante, si è dimostrato, in alcuni studi, così
come ha evidenziato Fuchs in una review del 2008
(8), l’effetto positivo di un’associazione tra il trattamento farmacologico e l’EF in carico, questo effetto positivo è stato rilevato nell’animale e nella
donna in fase post-menopausale, per quanto concerne i farmaci anti-riassorbitivi.
Anche con i farmaci ad effetto anabolico sono
emersi, da valutazioni precliniche su animali, dati
interessanti e promettenti, relativamente ad un possibile effetto sinergico, in particolare quando l’esercizio viene effettuato in stretto rapporto con la somministrazione del farmaco (PTH) (13-21).
Da segnalare pure un recente lavoro di Schafer A.L.
et al., in cui l’associazione paratormone (1-84) e
ibandronato, in donne postmenopausali, determinando la comparsa di modifiche microstrutturali al
radio ed alla tibia, ha permesso di rilevare una maggiore efficacia terapeutica farmacologica sull’osso
tibiale dovuta presumibilmente all’effetto del carico a cui questo osso è sottoposto (36).
Tuttavia, sono necessarie ulteriori valutazioni, con
lavori condotti in maniera metodologicamente corretta, e con un adeguato numero di soggetti, per poter chiarire con quali schemi e con quali protocolli terapeutici è possibile ottenere risultati soddisfacenti. In effetti, non sono stati ancora chiariti e definiti, la tipologia dell’esercizio fisico (in carico, attività aerobica con rinforzo muscolare, cammino,
danza, “tai chi”), la sua intensità con il conseguente
dispendio di energia (a bassa ed alta intensità) e la
tempistica relativa alla sua effettuazione, sia per
quanto concerne la durata dell’attività fisica, sia
per quanto concerne il numero delle sedute di trattamento settimanale (per quanti minuti 45/60 e per
quante sedute alla settimana 2/3). Tutti questi parametri sono, ovviamente, necessari per poter individuare con quale programma di attività fisica è
possibile ottenere un sensibile miglioramento della BMD, della “Bone quality” ed, eventualmente,
della riduzione del numero delle fratture vertebrali, non vertebrali e femorali.
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ARTRITE PSORIASICA
Moderatori: I. Olivieri (Potenza), A. Spadaro (Roma)
– Valutazione dell'attività di malattia nell'artrite psoriasica
A. Marchesoni (Milano)
– La remissione nelle SpA
E. Lubrano di Scorpaniello (Campobasso)
COMUNICAZIONI
– Aumentata espressione dei recettori TNFR1 e IL-1R2 sulla superficie cellulare
dei pazienti con spondilite anchilosante B*27:05 positivi rispetto ai controlli sani
B*27:05 E B*27:09. Influenza del polimorfismo ERAP1.
G. Porru1, A. Cauli1, G. Dessole1, A. Cassotta2, M. Piga1, A. Vacca1, V. Ibba1,
P. Garau1, M.T. Fiorillo2, R. Sorrentino2, A. Mathieu1
1
Cagliari, 2Roma
– Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic
arthritis: results of a phase 3, randomized, controlled trial
A. Kavanaugh1, P.J. Mease2, J.J. Gomez-Reino3, A. Adebajo4, J. Wollenhaupt5,
R. Stevens6, C. Hu 6, M. Cutolo7
1
San Diego - CA, 2Seattle - WA, 3Santiago - ES, 4Sheffield - UK, 5Hamburg - DE,
6
Warren - MI, 7Genova
– Attivazione in vivo della via IL-6/ IL-6R nelle cellule TCD4+ - regolatorie
ed - effettrici ed espansione di cellule TCD4+ IL-17A-F+/ IL-23R+ TH17
"patogene" nelle articolazioni di pazienti affetti da artrite psoriasica
F. Caso1, V. Martini1, B. Accordi1, A. Cabrelle1, B. Molena1, M. Facco1, F. Oliviero1,
A. Scanu1, L. Costa1, J. Dayer2, L. Punzi1, U. Fiocco1
1
– L'inibizione a lungo termine dell'IL-17A con secukinumab riduce l'infiammazione
spinale ma non ha influenza sulle lesioni adipose, come valutato in pazienti
con spondilite anchilosante mediante risonanza magnetica
S. Adami1, X. Baraliakos2, J. Braun2, D. Laurent3, D. Baeten4, D. Van Der Heijde5
1
Verona, 2Herne - DE, 3Basle - CH, 4Amsterdam - NL, 5Leiden - NL
VALUTAZIONE DELL'ATTIVITÀ DI MALATTIA
NELL'ARTRITE PSORIASICA
A. MARCHESONI
UOC DH Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano
La notevole variabilità fenotipica dell’Artrite Psoriasica (APs) rende la valutazione dell’attività di
questa malattia particolarmente complessa. A differenza dell’Artrite Reumatoide (AR), in cui la manifestazione clinica da misurare è solo il grado d’infiammazione articolare e le sue conseguenze,
nell’APs è necessario valutare l’artrosinovite periferica, l’entesite, la spondilite, la dattilite e l’interessamento cutaneo ed ungueale. La quantificazione dell’attività di malattia è, ovviamente, di fondamentale importanza negli studi finalizzati alla valutazione di una terapia, ma viene eseguita anche
nella pratica clinica quotidiana. Le finalità sono,
però, diverse: nel primo caso si vuole valutare se un
farmaco è più efficace del placebo o di un altro farmaco su gruppi di pazienti (trial terapeutico), nel secondo caso si cerca di definire il grado di attività di
malattia nel singolo paziente. Quest’ultimo aspetto
è sempre stato di fondamentale importanza, ma lo
è diventato ancora di più con la tendenza terapeutica attuale (“treat-to-target”) che prevede come punto di arrivo la remissione o almeno la “minima attività di malattia”. Gli strumenti impiegati nei trial
terapeutici non devono essere, quindi, necessariamente quelli impiegati nel singolo paziente, anche
se questo avviene spesso.
INDICI MIRATI
Tradizionalmente, nell’APs per i trial terapeutici
sono stati utilizzati i sistemi di misurazione dell’AR
[“American College of Rheumatology “(ACR) e
“Disease Activity Score” (DAS)] e della psoriasi
[“Psoriasis Area and Severity Index” (PASI)]. Questo è avvenuto perché l’AR e la psoriasi sono stata
studiate prima e meglio dell’APs e perché, per quest’ultima, per molto tempo non sono esistiti strumenti specifici. I criteri ACR, il DAS ed il PASI si
sono dimostrati molto efficaci per valutare la differenza tra terapie nell’APs e sono tuttora largamente impiegati con questa finalità. Il loro limite è che
valutano solo due delle manifestazioni di questa
malattia e che non sempre sono adeguati per il singolo paziente. In particolare il DAS28, forse il sistema di valutazione dell’artrite periferica più diffuso sia nei trial terapeutici che, per i pazienti con
AR, nella pratica clinica quotidiana, non è adeguato per il singolo caso di APs, dove, spesso, sono interessate le articolazioni dei piedi e le interfalangee
distali della mani che non sono contemplate da questo indice (1). Per la valutazione delle articolazioni
periferiche in corso di APs viene, infatti, consigliata la conta 68 dolenti e 66 tumefatte. L’unico strumento di valutazione creato per misurare l’artrite
periferica nell’APs è il “Psoriatic Arthritis Response
Criteria” (PsARC), che include le due conte articolari e la valutazione globale da parte di paziente e
medico. Nei trial terapeutici è stato molto meno utilizzato dei criteri ACR e del DAS28 perché tende
ad avere un’elevata percentuale di risposta con il
placebo.
Per ovviare alla mancata valutazione da parte degli
strumenti sopraccitati di molte delle manifestazioni cliniche dell’APs, negli ultimi anni nei trial terapeutici sono stati utilizzati indici specifici per ogni
componente della malattia.
Per l’entesite esistono molteplici sistemi di misurazione, tra i quali vanno ricordati il “Mander
Enthesitis Index” (MEI), il “Maastricht Ankylosing
Spondylitis Enthesis Score” (MASES), il (Leeds
Enthesitis Index” (LEI), lo “Spondyloarthritis Research Consortium of Canada” (SPARCC), l’indice di Berlino e l’indice di S. Francisco (2). Si differenziano tra loro per il numero di sedi valutate,
dalle 66 del MEI alle 6 del LEI. Per i trial terapeutici sono sufficienti gli indici più semplici (MASES
o LEI), per la valutazione singola un buon compromesso tra praticità e completezza è rappresentato
dallo SPARCC.
Per la spondilite psoriasica non sono mai stati creati strumenti specifici per cui si usano quelli impiegati per la spondilite anchilosante (SA), ossia il
“Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In-
Valutazione dell'attività di malattia nell'artrite psoriasica
dex” (BASDAI), il “Bath Ankylosing Spondylitis
Function Index” (BASFI) ed il “Bath Ankylosing
Spondylitis Metrology Index” (BASMI) (3). Nei
trial terapeutici questi indici hanno dimostrato una
buona performance e, soprattutto il BASDAI, si presta anche per l’impiego quotidiano. Anche lo
“Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score”
(ASDAS) di recente introduzione può essere utilizzato per la spondilite psoriasica.
La dattilite può semplicemente essere misurata contando il numero di dita interessate ed, eventualmente, graduando la gravità dell’interessamento da
0 a 3. Se si ritiene necessario un approccio più preciso si può utilizzare il “Leeds Dactylitis Index”
(LDI) (4) che impiega uno strumento di misurazione definito dattilometro.
Il PASI è di gran lunga lo strumento più utilizzato
per misurare la gravità della psoriasi cutanea, sia negli studi che nella pratica quotidiana. Altri metodi
di comune impiego sono la “Body Surface Area”
(BSA) ed il “Dermatology Life Quality Index “(DLQI). Quest’ultimo valuta la gravità della psoriasi
indirettamente, ossia quantificando il suo impatto
sulla qualità della vita. Il PASI, uno strumento abbastanza complicato, misura l’estensione, l’eritema, l’infiltrazione e la desquamazione della psoriasi di capo, tronco ed arti. Per l’onicopatia psoriasica esistono due strumenti: il “Nail Psoriasis Severity Index” (NAPSI) e la sua modificazione
(mNAPSI). Per calcolare il NAPSI ogni unghia viene divisa in quattro settori e si attribuisce un punteggio in base a quanti settori presentano lesioni del
letto (onicolisi, emorragia a scheggia, ipercheratosi, lesione a goccia di cera) o della matrice (pitting,
frammentazione, leuconichia, macchie rosse sulla
lunula). L’mNAPSI, in teoria più semplice e veloce, valuta, per le sole unghie delle mani, l’entità di
tutte le lesioni sopradescritte (da 0 a 3) tranne che
la leuconichia, l’emorragia a scheggia, l’ipercheratosi e le macchie rosse che vengono registrate solo
come presenti o assenti. Entrambi gli indici sono
piuttosto complicati ed è stato dimostrato che la loro applicazione da parte di reumatologi senza preparazione specifica non è affidabile (5).
INDICI GLOBALI E DELLA QUALITÀ DI VITA
Nell’APs, una valutazione completa dell’attività di
malattia si deve anche avvalere del parere generale
espresso dal paziente e anche dal medico. Le scale
analogiche visuali (VAS) sono lo strumento più
semplice e diffuso e possono essere utilizzate per
227
misurare il dolore, lo stato generale di salute e l’attività di malattia. Nell’APs sono, in genere, mirate
alle diverse componenti cliniche, anche se uno studio ha dimostrato una buona performance di un’unica valutazione globale che include sia l’interessamento cutaneo che quello articolare (6). Nella pratica quotidiana è comunque consigliabile usare scale indirizzate alle diverse componenti.
Gli indici di qualità della vita e di funzionalità valutano sia l’attività della malattia che gli eventuali
danni irreversibili provocati dalla stessa. Tra questi
i più utilizzati nell’APs sono: l’“Health Assessment
Questionnaire” (HAQ), il “Medical Outcomes
Study Short Form 36” (SF-36), il “Psoriatic Arthritis Quality of Life” (PsAQOL), l’“EuroQol 5-domain” (EQ-5D) ed il “Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue” (FACIT-F) (7).
INDICI COMPOSITI
Data la spiccata eterogeneità clinica dell’APs, lo
strumento ideale per una valutazione completa
dell’attività di malattia dovrebbe considerare tutte
le componenti della malattia. Sono stati già proposti vari indici compositi, ma il dibattito sull’argomento non è ancora concluso. E’ opportuno ricordare che i già citati criteri ACR, DAS28 e PsARC
sono dei sistemi compositi, ma che questi utilizzano solo conte articolari, valutazioni della malattia e
indici d’infiammazione. Un indice simile a questi è
il “Disease Activity index for the assessment of Psoriatic Arthritis” (DAPSA) (8) che include le conte
articolari, la valutazione da parte del paziente di dolore e stato globale di malattia e la PCR. Di fatto,
quindi, non aggiunge nulla ai sistemi sopraccitati.
Più innovativo è, invece, il “Composite Psoriatic
Disease Activity Index” (CPDAI) (9), che si basa
su una griglia proposta per il trattamento dell’APs
(10) e che è costituita da 5 manifestazioni cliniche
(artrite periferica, entesite, dattilite, spondilite e malattia cutanea) e da 4 gradi di interessamento (0=assente, 1=lieve, 2=moderato, 3=grave). Combinando, quindi, tipo di manifestazione clinica e tipo di
gravità si ottiene un punteggio da 0 a 15. Il CPDAI
è stato testato sui dati di un trial terapeutico (11) con
una buona performance ed è di facile utilizzo anche
nella pratica clinica quotidiana. I cut-off utilizzati
da questo indice per stabilire il grado d’interessamento sono parzialmente arbitrari e vanno, quindi,
usati con giudizio.
Gli strumenti più raffinati per misurare l’attività di
malattia e le sua variazioni nell’APs sono quelli de-
228
A. Marchesoni
zioni tumefatte ≤1, PASI ≤1 o BSA≤3, VAS dolore
del paziente ≤15, VAS attività globale di malattia del
paziente ≤20, HAQ ≤0,5 e conta punti entesitici
(massimo punteggio 13) ≤1. Questa modalità di definire lo stato di attività di malattia è utile nella pratica clinica per stabilire se un paziente ha risposto ad
un determinato trattamento (treat-to-target).
BIBLIOGRAFIA
Figura 1 - Formula per calcolare il PASDAS.
rivati dal progetto GRACE, ossia il “Psoriatic Arthritis Disease Activity Score” (PASDAS) e l'“Arithmetic Mean of Desirability Functions” (AMDF)
(12). Il primo è stato creato tramite l’analisi di tutte le variabili studiate con regressione lineare multipla, il secondo utilizzando cut-off di attività di malattia definiti dai medici. Le variabili che costituiscono il PASDAS sono la valutazione globale di
malattia da parte di medico e paziente, la componente fisica dell’SF-36, le conte articolari, l’entesite misurata dal LEI, la conta della dita con dattilite
e la PCR, pesate come riportato nella figura 1.
L'AMDF è stato creato utilizzano le seguenti variabili: conte di articolazione dolenti e tumefate,
HAQ, valutazione globale del paziente, valutazione della cute da parte del paziente, valutazione dell'artrite da parte del paziente, PASI e PsAQoL. Sulla base di cut-off stabiliti da esperti e con appropriate elaborazioni matematiche per ogni variabile
è possibile attribuire un punteggio da 0,0 (stato totalmente inaccettabile) a 1,0 (normalità). Il punteggio finale si ottiene con la media aritmetica dei singoli valori delle variabili. Nel lavoro originale (12)
il PASDAS era lo strumento con la migliore capacità discriminante tra stato di bassa ed alta attività
di malattia.
Questo indice potrebbe, quindi, diventare il "gold
standard" per i trial terapeutici. Per l'attività quotidiana il limite pratico potrebbe essere rappresentato dall'SF-36, che raramente viene impiegato e che
richiede tempo per essere calcolato.
Una modalità differente di utilizzare un indice composito è quella di scegliere le variabili d'interesse e
stabilire il cut-off che definisce lo stato di remissione o di minima attività di malattia. Lo strumento più
diffuso in questo senso è quello proposto dal gruppo di Leeds (13) e che classifica un paziente in minima attività se 5 dei 7 seguenti criteri sono soddisfatti: conta articolazioni dolenti ≤1, conta articola-
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LA REMISSIONE NELLE SpA
E. LUBRANO DI SCORPANIELLO
Dipartimento di Medicina e Scienze per la Salute, Università degli Studi del Molise, Campobasso
INTRODUZIONE
Il concetto di remissione venne introdotto da Dafna
Gladmann nel 2001, per l’artrite Psoriasica (AP) (1),
aprendo un scenario nuovo nell’ambito delle gestione di tali pazienti.
Infatti, il concetto di remissione è, per il reumatologo clinico, un obiettivo fondamentale e particolarmente sfidante; in altre condizioni quali l’artrite reumatoide (AR), la gestione clinica con un controllo
stretto (“tight control”) associata all’introduzione di
un approccio terapeutico più aggressivo ha consentito infatti il raggiungimento della remissione clinica (2). Nell’ambito delle Spondiloartriti Sieronegative (SpA), data l’eterogeneità delle manifestazioni
cliniche e di quelle preminenti durante tutto il decorso naturale della malattia, l’obiettivo del raggiungimento della remissione è talvolta molto complesso e non facilmente raggiungibile. Inoltre, data
la multi-dimensionalità della remissione, le modalità di valutazione del raggiungimento delle stessa
possono essere diverse e variegate. Infatti, quando si
valuta la remissione si possono intendere diverse
forme, da quella semplicemente clinica, piuttosto
che quella ottenuta a livello di imaging con arresto
della progressione del danno strutturale, oppure di
una remissione più ampia coinvolgendo aspetti funzionali, di qualità di vita, e di percezione dello stato di benessere da parte del paziente. In condizioni
di malattie molto eterogenee quali le SpA, quindi, il
raggiungimento della remissione è materia ancora di
ulteriori approfondimenti. Concettualmente, anche
se non presenti tutte le varie componenti delle SpA
al momento dell’inizio del trattamento e, quindi, non
tutte poi valutabili al fine del raggiungimento della
remissione, è comunque importante avere strumenti in grado di misurare tutte le manifestazioni possibili, sia in termini di efficacia che di risposta terapeutica.
Nell’ambito della AP, diverse sono state le proposte
da parte di reumatologi e metodologi per la valutazione della remissione, il più delle volte basato so-
lo sull’assessment della componente articolare (3).
Più di recente, è stato introdotto il concetto di “minimal disease activity, MDA” nei pazienti con AP,
che può essere considerato un surrogato ottimale per
la valutazione di quello stato di attività di malattia
giudicato dal medico e dal paziente come raggiungibile e soddisfacente (4). Alcune proposte di MDA
sono state descritte in letteratura con l’evidenza
scientifica di uno strumento efficace ed affidabile
per la gestione terapeutica dei tali pazienti.
Nell’ambito della Spondilite Anchilosante (SA), sono stati identificati diversi indici per la valutazione
della risposta al trattamento e per la misura dell’attività di malattia, con l’evidenza scientifica di essere strumenti efficaci ed affidabili.
Partendo dalla remissione in condizioni quali la SA
e la AP e, quindi, descrivendo i principali studi sulla MDA, verranno esaminate alcune evidenze scientifiche a supporto di entrambe.
Inoltre verrà descritta una breve panoramica sulla
metodologia per la valutazione della remissione e
della MDA.
REMISSIONE
La remissione può essere definita come “Assenza
completa di attività di malattia”. Infatti, dall’esordio
di malattia due possono essere le strade che una condizione patologica può intraprendere:
1) attività persistente di malattia con conseguente
progressione di malattia e danno strutturale;
2) remissione di malattia con conseguente assenza
di progressione di danno strutturale.
In condizioni quali le SpA, la definizione di remissione dovrebbe, pertanto, essere caratterizzata come
“l’assenza completa di attività di malattia in tutti i
domini”, ovvero una condizione in cui le componenti quali l’impegno articolare ed entesitico, quello cutaneo (come nella AP), le altre manifestazioni
extra-articolari (quali il coinvolgimento oculare e
intestinale) sono tutte contemporaneamente con-
230
E. Lubrano di Scorpaniello
trollate dal trattamento, raggiungendo così lo stato
di remissione. Intuitivamente, il raggiungimento della remissione potrebbe essere molto complicato, dal
momento che non sempre tutti i domini sopra elencati possono essere controllati dal trattamento in maniera consistente e tale da indurne la stessa.
Le prime proposte di remissione nell’AP risalgono,
appunto, agli inizi del 2000 quando Gladmann et al
definirono la remissione come numero di articolazioni tumefatte e dolenti pari a zero (1). In tale studio in 69/391 (17,6%) pazienti raggiungevano la remissione, sotto trattamento e la durata della remissione clinica era di 2,6 anni. Di questi, 20 (29%) erano in remissione senza trattamento (drug-free remission). Inoltre la remissione veniva definita come
un periodo di almeno tre visite consecutive con assenza di articolazioni attive (in senso infiammatorio),
indipendentemente da altri parametri clinici e di laboratorio (1). La stessa proposta fu poi fatta con i lavori di Lindqvsit e di Atteno dove lo stato di remissione clinica fu considerato quando i pazienti con AP
non presentavano nessuna articolazione tumefatta o
dolente (5, 6). Appare evidente che le proposte di remissione fatte dagli autori erano caratterizzate solo
dalla valutazione della componente articolare, ai fini del raggiungimento della remissione clinica.
Un’altra proposta di remissione clinica fu fatta da
Cantini, sempre per i pazienti con AP, molto più articolata e ampia, tenendo conto della gran parte delle altre componenti di malattia, incluso gli aspetti
funzionali. Anche in questo caso, la componente cutanea della malattia non veniva completamente presa in considerazione (7). Tale studio, partendo da alcuni criteri già utilizzati per l’AR valutava la remissione in un gruppo di 236 pazienti con AP e, di questi, il 60% raggiungeva la stessa quando in trattamento con farmaci biologici anti TNF alfa e il 19%
quando in trattamento con farmaci cosiddetti tradizionali (7). Pur non essendo chiaro se veniva considerata la componente cutanea della malattia, in
quanto i criteri utilizzati consideravano le manifestazioni extra-articolari “tout court”, è presumibile
che anche la psoriasi veniva valutata al fine del raggiungimento della remissione (7). L’utilizzo del
DAS28, originariamente disegnato e validato per la
AR, nella valutazione della remissione in un gruppo di 152 pazienti con AP ha dimostrato che a 12
mesi il 58% di tali pazienti aveva raggiunto un valore di DAS28 ≤2,6 (8). Anche in questo studio la
remissione veniva considerata solo sulla base del
miglioramento dell’impegno articolare.
Più di recente, il gruppo GRAPPA (Group of Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic
Arthritis) ha proposto due nuovi indici di misura
dell’attività di malattia denominati “PASDAS” (Psoriatic ArthritiS Disease Activity Score) e “Arithmetic Mean Desirability Function” (AMDF). Tali indici
compositi, ottenuti sulla base di uno studio multicentrico con dati provenienti da diverse strutture reumatologiche in pazienti con AP ed in trattamento farmacologico, avrebbero il vantaggio di misurare le diverse fasi di malattia. In particolare, il PASDAS potrebbe porsi, quindi, come un vero indice di misura
piuttosto che di risposta al trattamento. Questo studio denominato GRACE ha fornito per la prima volta due strumenti “propri” della AP ed ottenuto da pazienti con tale patologia (9), piuttosto che strumenti “prestati” da studi condotti su pazienti con SA e/o
altre spondiloartriti. Infine tali strumenti, hanno mostrato di avere un buon potere discriminante tra condizioni di elevata attività di malattia rispetto a quelle a bassa attività di malattia (9).
Per i pazienti con SA, classificata secondo i criteri di New York, sono stati proposti nel tempo diverse modalità di indici che consentono di misurare l’attività di malattia, la risposta al trattamento e,
infine, di valutare una eventuale condizione di remissione, indotta o meno dalla terapia farmacologica. A tal riguardo, il gruppo ASAS (Asessments
of SpondyloArthritis International Society) ha proposto ed utilizzato in diversi trial controllati e in
studi osservazionali quale indice di attività il BASDAI, identificando in un valore di ≥4 la soglia per
l’inizio dei farmaci biologici anti TNF alfa (10).
Allo stesso modo, sempre il BASDAI con un suo
miglioramento del 50%, è stato considerato un indice di risposta al trattamento. Nella nostra esperienza personale utilizzando il “BASDAI50” in un
gruppo di pazienti con AP a prevalente impegno assiale, tale indice ha mostrato di monitorare in maniera attendibile la risposta al trattamento con farmaci anti TNF alfa (11). Infatti, in un gruppo di 32
pazienti consecutivi con AP a prevalente interessamento assiale la percentuale di risposta al trattamento con farmaci biologici e valutato come “BASDAI50” veniva raggiunto nel 72% dei casi, a 12
mesi (11). Tale dato rifletteva la reale efficacia del
trattamento con farmaci biotecnologici a livello di
un subset di AP particolarmente “non responder”
con i trattamenti tradizionali.
Inoltre sono stati proposti altri indici compositi che
hanno consentito di valutare la risposta al trattamento farmacologico. Nella nostra esperienza, recentemente è stato pubblicato uno studio su una ampia casistica di pazienti con SA (secondo i criteri di
New York) trattati con farmaci biologici e la valuta-
La remissione nelle SpA
zione della risposta si è basata sulla “Partial Remission (PR)” proposta dall’ASAS (12). In tale studio,
basato sulla reale pratica clinica quotidiana in 6 centri Italiani, si evidenziava come il raggiungimento
della PR era consistente in un gruppo di 283 pazienti, raggiungendo valori pari al 43,4%, 60,5% e
60,4%, rispettivamente con Adalimumab, Etanercept e Infliximab (12).
Per quel che riguarda la valutazione di attività di
malattia mediante indici compositi, l’ASAS ha proposto un indice chiamato “ASDAS” che consente di
identificare le diverse fasi della malattia, da quella
elevata a quella di remissione, dimostrando di essere uno strumento efficace e affidabile per il monitoraggio al trattamento nei pazienti con SpA (13).
I predittori di risposta al trattamento con farmaci anti TNFalfa rappresentano un altro aspetto fondamentale al fine della valutazione della remissione di
malattia. A tal riguardo la studio condotto in Italia
da Spadaro et al. ha dimostrato come, in una casistica di 283 pazienti con SA arruolati in 6 centri Italiani e in trattamento con farmaci biologici, il valore di PCR elevato all’inizio del trattamento rappresentava un predittore di buona risposta e di persistenza al trattamento (12). Tali risultati confermavano i dati ottenuti da studi post-hoc di trials clinici controllati con farmaci biologici (14).
ATTIVITÀ MINIMA DI MALATTIA
(MDA, MINIMAL DISEASE ACTIVITY)
In condizioni di malattie eterogenee quali le SpA, il
raggiungimento di una condizione ottimale di assenza di attività di malattia (la remissione), può essere talvolta molto difficile, data l’intrinseca complessità di tali condizioni patologiche.
Quale proposta alternativa, surrogato della remissione, è stata quella definita come “Minimal Disease Activity” (MDA). Nel 2005 l’OMERACT ha proposto una definizione di MDA: “A state which is
deemed a useful target of tretament by both physicians and patients, given current treatment possibilities and limitations” (15). L’utilizzazione di tale
definizione in pazienti con AP ha fornito la base per
una proposta di criteri per la MDA in tale condizione patologica, caratterizzati dalla inclusione delle
componenti cutanee, articolari, dell’impegno entesitico, degli aspetti funzionali e la valutazione globale di malattia e del dolore. Uno strumento, pertanto, in grado di fornire una valutazione precisa e
attendibile dello stato di malattia dei pazienti con AP.
Tale indice è stato poi testato nella valutazione di stu-
231
di osservazionali e studi post-hoc di trial clinici (16,
17). Più di recente, è stato introdotto il concetto e la
metodologia del cosiddetto “tight control” per i pazienti con AP e sono in corso studi al riguardo (18,
19). In un futuro prossimo si potranno valutare i reali effetti terapeutici e di risposta al trattamento con
farmaci biologici, mediante una strategia gestionale più accurata e già in uno in condizioni analoghe
quali la AR.
CONCLUSIONI
Le Spondiloartriti Sieronegative sono un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da un impegno
multiplo di organo. Il raggiungimento della remissione, quella clinica, sembrerebbe possibile, con
strumenti di valutazione multi-dimensionali in grado di definire il grado di attività e la risposta al trattamento. In generale, la remissione clinica è raggiunta in circa il 25% dei pazienti con AP in trattamento con DMARDs e in circa il 10% la remissione è sostenuta anche dopo la sospensione dei
DMARDs (20).
Nell’ambito dell’Artrite Psoriasica, un nuovo strumento denominato PASDAS, sembrerebbe un indice composito in grado di distinguere forme a bassa
attività di malattia rispetto a quelle ad elevata attività. Inoltre, sempre per la Artrite Psoriasica, una
proposta alternativa, ma altrettanto efficace, è quella della MDA.
Per le altre condizioni quali la Spondilite Anchilosante, in letteratura sono stati proposti diversi indici, da quelli di attività di malattia a quelli di risposta al trattamento, fino ad un indice composito denominato ASDAS. Anche in quest’ultimo caso, tale strumento ha dimostrato di monitorare e identificare le diverse fasi di malattia.
Studi da trial clinici e, soprattutto, da registri consentiranno, però, di approfondire sempre di più gli
aspetti cruciali ed gli eventuali predittori di risposta
al trattamento, al fine del raggiungimento della remissione.
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AUMENTATA ESPRESSIONE DEI RECETTORI TNFR1
E IL-1R2 SULLA SUPERFICIE CELLULARE DEI PAZIENTI
CON SPONDILITE ANCHILOSANTE B*27:05 POSITIVI
RISPETTO AI CONTROLLI SANI B*27:05 E B*27:09.
INFLUENZA DEL POLIMORFISMO ERAP1.
G. PORRU1, A. CAULI1, G. DESSOLE1, A. CASSOTTA2, M. PIGA1, A. VACCA1, V. IBBA1,
P. GARAU1, M.T. FIORILLO2, R. SORRENTINO2, A. MATHIEU1
1
Cagliari, 2Roma
APREMILAST, AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4
INHIBITOR, IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS:
RESULTS OF A PHASE 3, RANDOMIZED,
CONTROLLED TRIAL
A. KAVANAUGH1, P.J. MEASE2, J.J. GOMEZ-REINO3, A. ADEBAJO4, J. WOLLENHAUPT5,
R. STEVENS6, C. HU6, M. CUTOLO7
1
San Diego - CA, 2Seattle - WA, 3Santiago - ES, 4Sheffield - UK, 5Hamburg - DE, 6Warren - MI, 7Genova
ATTIVAZIONE IN VIVO DELLA VIA IL-6/ IL-6R NELLE
CELLULE TCD4+ - REGOLATORIE ED - EFFETTRICI ED
ESPANSIONE DI CELLULE TCD4+ IL-17A-F+/ IL-23R+ TH17
"PATOGENE" NELLE ARTICOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE PSORIASICA
F. CASO1, V. MARTINI1, B. ACCORDI1, A. CABRELLE1, B. MOLENA1, M. FACCO1,
F. OLIVIERO1, A. SCANU1, L. COSTA1, J. DAYER2, L. PUNZI1, U. FIOCCO1
1
L'INIBIZIONE A LUNGO TERMINE DELL'IL-17A CON
SECUKINUMAB RIDUCE L'INFIAMMAZIONE SPINALE
MA NON HA INFLUENZA SULLE LESIONI ADIPOSE,
COME VALUTATO IN PAZIENTI CON SPONDILITE
ANCHILOSANTE MEDIANTE RISONANZA MAGNETICA
S. ADAMI1, X. BARALIAKOS2, J. BRAUN2, D. LAURENT3, D. BAETEN4, D. VAN DER HEIJDE5
1
Verona, 2Herne - DE, 3Basle - CH, 4Amsterdam - NL, 5Leiden - NL
CASI DIFFICILI
Moderatori: M. Govoni (Ferrara), G. Passiu (Sassari)
– Malattie auto infiammatorie: problematiche difficili
L. Cantarini (Siena)
– La terapia con farmaci biologici in pazienti con comorbidità infettive
R. Scrivo (Roma)
COMUNICAZIONI
– Morbo di still dell'adulto: presentazione clinica in una coorte di 233 pazienti
P. Sfriso1, R. Priori2, G. Valesini2, S. Rossi3, C.Montecucco3, A. D'Ascanio4, L. Carli4,
S. Bombardieri4, G. La Selva5, F. Iannone5, G. Lapadula5, S. Alivernini2,
G. Ferraccioli2, F. Caso1, M. Colaci6, C. Ferri6, D. Iacono7, G. Valentini7, L. Costa7,
R. Scarpa7, A. Lo Monaco8, V. Bagnari8, M. Govoni8, I. Piazza9, S. Adami9,
F. Ciccia10, G. Triolo10, E. Alessandrini11, M. Cutolo11, L. Cantarini12,
M. Galeazzi12, L. Punzi1
1
Padova, 2Roma, 3Pavia, 4Pisa, 5Bari, 6Modena, 7Napoli, 8Ferrara, 9Verona,
10
Palermo,11Genova, 12Siena
– Scenari genetici e clinici delle malattie autoinfiammatorie nel paziente adulto
S. Guerrini, O.M. Lucherini, A. Vitale, F. Magnotti, M.G. Brizi, I. Muscari,
B. Frediani, M. Galeazzi, L. Cantarini
Siena
– Anticorpi cross-reattivi streptococco-vimentina inducono un fenotipo
pro-infiammatorio delle cellule endoteliali microvascolari cardiache
nella cardiopatia reumatica
V. Scalzi, F. Delunardo, C. Capozzi, S. Camerini, R. Misasi, M. Pierdominici,
M. Pendolino, M. Crescenzi, M. Sorice, E. Ortona, C. Alessandri, G. Valesini
Roma
– Valutazione clinica di 58 pazienti con pandas: disordine neuropsichiatrico
autoimmune pediatrico associato con infezione streptococcica
F. Falcini1, G. Lepri1, F. Bertini1, G. Carnesecchi1, M. Matucci Cerinic1, D. Rigante2
1
Firenze, 2Roma
MALATTIE AUTO INFIAMMATORIE:
PROBLEMATICHE DIFFICILI
L. CANTARINI
Siena
Non pervenuto
LA TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTI
CON COMORBIDITÀ INFETTIVE
R. SCRIVO, G. VALESINI
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia - Sapienza Università di Roma
Le puntualizzazioni circa le possibili complicanze
infettive accompagnano da sempre le relazioni sul
profilo di sicurezza dei farmaci biologici, non sconfessate dal rischio perioperatorio e dalle raccomandazioni sull’impiego dei vaccini vivi attenuati nei
pazienti trattati con tali terapie. Le motivazioni sono così canoniche da apparire scontate, ma il problema è rilevante perché le infezioni contribuiscono ad aumentare la mortalità nei soggetti con artrite reumatoide (AR) (1) e spondilite anchilosante
(2) e rappresentano una delle più frequenti comorbidità nei pazienti con artrite psoriasica (3). Il crescente uso dei biologici ha ulteriormente coagulato la sensibilità dei ricercatori nei confronti del rischio infettivo: nella maggior parte dei trial randomizzati controllati viene riportato il tasso di incidenza delle infezioni severe, aspetto generalmente
trascurato nei trial in cui venivano testati i farmaci
di fondo tradizionali (DMARDs) (4). Inoltre, sebbene i dati non siano univoci, molti studi hanno dimostrato una maggiore incidenza di infezioni batteriche severe durante il trattamento con biologici
rispetto ai DMARDs (5-16).
La problematica del rischio infettivo merita costante attenzione perché esso non è sostenuto soltanto
dagli immunosoppressori: nei pazienti con AR, la
suscettibilità a contrarre infezioni si associa anche ad
altri fattori, quali l’età avanzata, le disfunzioni
dell’immunità innata e acquisita tipiche della malattia, le comorbidità (diabete mellito, nefropatie o
pneumopatie croniche) che possono ulteriormente
deprimere il sistema immunitario (4). Poiché la pratica clinica quotidiana ci presenta ripetutamente pazienti con queste caratteristiche, lo studio delle complicanze infettive associate alle malattie reumatiche
infiammatorie croniche dovrebbe essere considerato in una dimensione più ampia, non confinata alla
reportistica degli eventi avversi di ogni singolo farmaco. Una possibilità è quella di rovesciare la prospettiva e capire come utilizzare i biologici in pazienti con comorbidità infettive. I dati di cui disponiamo derivano da studi osservazionali o da qualche
trial randomizzato controllato e, sorprendentemente, nella maggior parte di essi tale problematica non
occupa un ruolo primario. Questo spiega perché la
letteratura non offra contenuti sistematici sulle controindicazioni dei biologici. Le raccomandazioni elaborate dall’American College of Rheumatology
(ACR) nel 2008 certificano chiaramente, anche se
con basso livello di evidenza, che i biologici non
dovrebbero essere somministrati a pazienti con infezioni batteriche attive (o comunque tali da richiedere un trattamento antibiotico), tubercolosi (TB) (o
infezione tubercolare latente prima dell’inizio della
profilassi), infezioni severe batteriche o virali delle
alte vie aeree, infezione attiva da virus varicella-zoster (VZV), infezioni fungine attive che mettano a
rischio la vita dei pazienti, epatiti da virus B o C acute o croniche se vi è evidenza di danno epatico di
classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh, ulcere cutanee infette non trattate (17). Tuttavia,
tali raccomandazioni non vengono ribadite nell’aggiornamento al testo pubblicato nel 2012 (18). A
partire dal 2002 e fino al 2008, una consensus
sull’uso dei biologici emanata con cadenza annuale
da un gruppo di accademici proponeva di non utilizzare gli anti-TNF e l’antagonista del recettore di
IL-1 anakinra in caso di infezioni severe, ma ancora una volta tale suggerimento è stato omesso nei
successivi aggiornamenti (19).
Le infezioni attive si manifestano generalmente in
modo eclatante e sono obiettivabili agevolmente
aderendo ad un programma di stretto monitoraggio
dei pazienti trattati con i biologici, evenienza oramai acquisita nella routine clinica dei centri specialistici.
Più complesso è il problema delle infezioni latenti,
la cui riattivazione può essere favorita dalla terapia
con biologici: le più rilevanti, per frequenza e/o le
temibili conseguenze, sono l’infezione tubercolare
latente (LTBI), le infezioni croniche o occulte da virus dell’epatite B o C, l’infezione da VZV. Più di recente è emersa la possibilità che i biologici possano
riattivare il poliomavirus JC, agente eziologico del-
240
R. Scrivo, et al.
la leucoencefalopatia multifocale progressiva, patologia ad esito spesso fatale.
Una breve trattazione sarà di seguito dedicata a ciascuna di queste infezioni.
Infezione tubercolare latente. Si stima che circa un
terzo della popolazione mondiale abbia una condizione di LTBI e che il 3-10% di questi soggetti svilupperà nel corso della vita la malattia attiva, rischio
più elevato negli individui HIV positivi (20). Anche
i pazienti candidati al trattamento con i biologici, soprattutto gli anti-TNF, sono ad alto rischio di riattivazione di LTBI. Per tale motivo lo screening mirato ad identificare gli infetti asintomatici è oramai
una procedura vincolante, accolta in tutte le raccomandazioni/lineeguida internazionali, prima
dell’inizio della terapia. Tuttavia, in assenza di un
gold standard per la diagnosi di infezione tubercolare, non c’è consenso unanime su quale possa essere la strategia ottimale di screening (21). È indubbio che tutti i soggetti candidati al trattamento con
biologici dovrebbero essere sottoposti ad un'anamnesi accurata integrata da uno scrupoloso esame
obiettivo e dalla esecuzione delle indagini diagnostiche. È proprio su queste ultime che si accende la
controversia: mentre la radiografia del torace è generalmente ritenuta necessaria (21), con l’eccezione delle raccomandazioni ACR 2012 (18), il dilemma interessa i test immunologici. Alcuni Paesi, infatti, si affidano alla sola intradermoreazione secondo Mantoux (tuberculin skin test, TST); altri, tra cui
l’Italia (22), soprattutto in caso di pregressa vaccinazione con BCG, prediligono i test immunologici
in vitro (interferon-release assay, IGRA) (20), più
specifici e più strettamente associati con i fattori di
rischio per TB, da eseguirsi in alternativa o in associazione al TST. La frequenza elevata di risultati indeterminati ottenuti con gli IGRA (QFT-GIT) (2327) incoraggia l’integrazione con il TST. Anche la
scarsa concordanza tra quest’ultimo e gli IGRA, osservata in molti studi (21) che confortano la nostra
esperienza (26, 27), suggerirebbe di eseguirli entrambi per massimizzare l'identificazione dei pazienti con LTBI (28). In ogni caso, se dall’anamnesi emergono fattori di rischio per TB e/o almeno uno
dei test diagnostici dimostra una condizione di LTBI, si raccomanda, per prevenire la progressione a
malattia tubercolare, la chemioterapia antibiotica,
solitamente realizzata con la somministrazione di
isoniazide per 9 mesi. Questa non preclude la possibilità di iniziare il trattamento con biologici purchè venga avviato, secondo le raccomandazioni promulgate da molti Paesi, Italia compresa (22), dopo
almeno un mese dall’inizio della profilassi. Tuttavia,
il pieno successo nel prevenire la riattivazione di
LTBI è stato ottenuto anche iniziando gli anti-TNF
parallelamente alla terapia antibiotica (29, 30).
La sorveglianza rispetto al rischio di sviluppare la
TB non deve esaurirsi alla fase di screening: è altrettanto importante il monitoraggio durante il trattamento con biologici, sia perché lo screening potrebbe risultare falsamente negativo, sia perché è
possibile che i pazienti si infettino successivamente
allo screening medesimo. Tuttavia, ad oggi solo
un’attenta valutazione clinica può guidarci nella gestione di questi pazienti: infatti, il TST, a causa del
noto effetto “booster”, non è il test ideale a tale scopo e l’esecuzione seriale degli IGRA in corso di terapia con biologici ha mostrato delle fluttuazioni
(conversioni o reversioni rispetto al basale) di difficile interpretazione, perché non associate a variazioni del quadro clinico (27).
Infine, negli ultimi anni è stato segnalato un aumento
della prevalenza delle infezioni da micobatteri non
tubercolari, responsabili di patologie a prognosi severa, in pazienti con AR (31). L’applicazione di un
modello matematico ci ha consentito di dimostrare
che queste non rappresentano la conseguenza della
riattivazione di una infezione latente indotta dai biologici, ma sono l’espressione di infezioni acquisite
ex novo (32).
Epatite da virus B o C. I pazienti con epatite cronica da virus B, identificati dal pattern sierologico HBsAg+/antiHBc+/antiHBs−, presentano un rischio
elevato di riattivazione del virus (incremento dei livelli di HBV DNA >1 log10 UI/mL−1 o riscontro
di HBV DNA in pazienti precedentemente negativi
e ipertransaminasemia) dopo trattamento con biologici se non sia stata somministrata una terapia profilattica appropriata. La lamivudina previene la riattivazione nella maggior parte dei pazienti, ma il trattamento cronico può favorire la selezione di ceppi
mutanti che sfuggono all’effetto protettivo del farmaco; gli antivirali di nuova generazione tenofovir
ed entecavir non condividono con il precursore questo effetto e il loro utilizzo dovrebbe essere preferito nei pazienti con infezione cronica da virus
dell’epatite B affetti da malattie reumatiche e candidati al trattamento con biologici (33). In ogni caso, la terapia antivirale dovrebbe essere iniziata 2-4
settimane prima dell’inizio dei biologici e proseguita per 3-6 mesi dopo la (eventuale) sospensione
(34).
Il rischio di riattivazione è invece bassissimo nei pazienti con infezione occulta, definita dal pattern sierologico HBsAg−/antiHBc+/antiHBs±, soprattutto
se HBV DNA negativi. Si raccomanda comunque di
Biologici e comorbidità infettive
ripetere il dosaggio dell’HBV DNA ogni 3-6 mesi
durante il trattamento con biologici per poter iniziare la profilassi in caso di positivizzazione della viremia (33).
Lo screening per l’epatite C è raccomandato prima
dell’inizio della terapia con anti-TNF poiché il profilo di sicurezza di questi farmaci nel lungo termine
in pazienti con infezione cronica da virus C non è
noto (35). In caso di positività degli anticorpi antiHCV, bisognerebbe eseguire il dosaggio dell’HCV
RNA ed eventualmente la biopsia epatica per valutare la gravità del danno parenchimale prima di impostare il trattamento terapeutico. Gli anti-TNF andrebbero assunti solo in caso di epatopatia iniziale
(classe A secondo Child-Pugh) nei soggetti con AR
e infezione cronica da HCV (33). Tuttavia, un recente studio italiano ha dimostrato la sicurezza degli anti-TNF in questa tipologia di pazienti (36), per
i quali potrebbe essere considerata anche la terapia
con rituximab, eventualmente in associazione con gli
antivirali, sulla base dell’esperienza positiva registrata in soggetti con vasculite crioglobulinemica
HCV-correlata (33).
Non disponiamo di dati rispetto ad abatacept e tocilizumab poiché i pazienti con sierologia positiva per
infezione da virus dell’epatite C sono stati esclusi dai
trial clinici. Herpes Zoster. Gli anti-TNF aumentano il rischio di infezione da VZV nei pazienti con
AR, soprattutto se anziani, in trattamento con glucocorticoidi, con storia di neoplasie, o se affetti da
patologie polmonari, epatiche o renali (37, 38). La
vaccinazione è raccomandata prima dell’inizio della terapia (18, 35, 39).
Virus JC. La riattivazione del virus JC è stata osservata in pazienti trattati con rituximab e più raramente
con anti-TNF. L’utilità dello screening per la ricerca di tale virus prima dell’inizio della terapia è ancora discussa (35).
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MORBO DI STILL DELL'ADULTO: PRESENTAZIONE CLINICA
IN UNA COORTE DI 233 PAZIENTI
P. SFRISO1, R. PRIORI2, G. VALESINI2, S. ROSSI3, C.MONTECUCCO3, A. D'ASCANIO4,
L. CARLI4, S. BOMBARDIERI4, G. LA SELVA5, F. IANNONE5, G. LAPADULA5,
S. ALIVERNINI2, G. FERRACCIOLI2, F. CASO1, M. COLACI6, C. FERRI6, D. IACONO7,
G. VALENTINI7, L. COSTA7, R. SCARPA7, A. LO MONACO8, V. BAGNARI8, M. GOVONI8,
I. PIAZZA9, S. ADAMI9, F. CICCIA10, G. TRIOLO10, E. ALESSANDRINI11, M. CUTOLO11,
L. CANTARINI12, M. GALEAZZI12, L. PUNZI1
1
Padova, 2Roma, 3Pavia, 4Pisa, 5Bari, 6Modena, 7Napoli, 8Ferrara, 9Verona, 10Palermo, 11Genova, 12Siena
SCENARI GENETICI E CLINICI DELLE MALATTIE
AUTOINFIAMMATORIE NEL PAZIENTE ADULTO
S. GUERRINI, O.M. LUCHERINI, A. VITALE, F. MAGNOTTI, M.G. BRIZI, I. MUSCARI,
B. FREDIANI, M. GALEAZZI, L. CANTARINI
Siena
ANTICORPI CROSS-REATTIVI STREPTOCOCCO-VIMENTINA
INDUCONO UN FENOTIPO PRO-INFIAMMATORIO
DELLE CELLULE ENDOTELIALI MICROVASCOLARI
CARDIACHE NELLA CARDIOPATIA REUMATICA
V. SCALZI, F. DELUNARDO, C. CAPOZZI, S. CAMERINI, R. MISASI, M. PIERDOMINICI,
M. PENDOLINO, M. CRESCENZI, M. SORICE, E. ORTONA, C. ALESSANDRI, G. VALESINI
Roma
VALUTAZIONE CLINICA DI 58 PAZIENTI CON PANDAS:
DISORDINE NEUROPSICHIATRICO AUTOIMMUNE
PEDIATRICO ASSOCIATO CON INFEZIONE
STREPTOCOCCICA
F. FALCINI1, G. LEPRI1, F. BERTINI1, G. CARNESECCHI1, M. MATUCCI CERINIC1,
D. RIGANTE2
1
Firenze, 2Roma
30 NOVEMBRE
GRUPPO DI STUDIO
L'ECOGRAFIA MUSCOLOSCHELETRICA IN REUMATOLOGIA
Moderatori: A. Delle Sedie (Pisa), A. Iagnocco (Roma)
– Stato dell’arte del Gruppo di Studio
A. Iagnocco (Roma)
– Progettualità
C.A. Sciré (Milano)
STATO DELL’ARTE DEL GRUPPO DI STUDIO
A. IAGNOCCO
Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche: Reumatologia, Sapienza Università di Roma
Il Gruppo di Studio SIR “L’ecografia in Reumatologia” è stato attivato dal novembre 2011 in considerazione del crescente interesse nella comunità
scientifica reumatologica per l’ecografia muscoloscheletrica oltre che per esperienza che caratterizza l’Italia in tale settore della ricerca. Esso ha tra i
suoi scopi quello di sviluppare una serie di iniziative e di progetti di ricerca su base nazionale.
Ad oggi, sono state portate e termine una serie di
iniziative e sono attualmente in corso studi collaborativi ed attività del Gruppo di Studio atti a
diffondere le applicazioni dell’ecografia muscoloscheletrica in Italia e la ricerca nel settore.
Al fine di eseguire una valutazione dell’entità della diffusione dell’ecografia in Italia, il primo progetto che è stato attuato da parte del Gruppo di Studio è stato quello di eseguire un sondaggio relativo alla utilizzazione dell’ecografia muscoloscheletrica da parte dei reumatologi italiani. Tale sondaggio, che rappresenta un primo censimento della situazione italiana per quanto riguarda la diffusione dell’ecografia nelle strutture di reumatologia
in Italia, ha dimostrato la necessità di ampliare la
diffusione della metodica sul territorio nazionale.
Il Gruppo si è quindi riproposto di promuovere iniziative atte ad incrementare le applicazioni
dell’ecografia a livello italiano. I risultati del sondaggio sono stati pubblicati sul giornale ufficiale
della SIR Reumatismo (1).
Una seconda iniziativa del Gruppo è stata quella di
sviluppare un set di raccomandazioni sulla forma
ed il contenuto del referto in ecografia muscoloscheletrica reumatologica. Il report è parte inte-
grante dell’esame ecografico e la sua stesura omogenea e compilazione uniforme, secondo criteri
standardizzati, può contribuire in modo significativo alla corretta interpretazione dei reperti. Il manoscritto, sul quale sono riportati la metodologia ed
i risultati di tale lavoro, è in corso di pubblicazione sulla rivista Rheumatology (2).
È attualmente in corso, inoltre, il progetto di ricerca multicentrico STARTER (Sonographic Tenosynovitis Assessment in RheumaToid arthritis patiEnts in Remission) il quale ha lo scopo di valutare trasversalmente la prevalenza della tenosinovite nel paziente con artrite reumatoide in remissione clinica e di analizzarne prospetticamente il
valore prognostico in termini di predittività di flare di malattia.
Scopi secondari dello studio sono inoltre rappresentati dalla valutazione della presenza di sinovite ecografica, dall’analisi del valore prognostico
della presenza di tenosinovite sul peggioramento
della funzionalità/progressione radiologica e
dall’esame degli effetti di diverse tipologie di trattamento.
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PROGETTUALITÀ
C.A. SCIRE
Unità Epidemiologica, Società Italiana di Reumatologia, Milano
Il gruppo di studio (GdS) di Ecografia della Società
Italiana di Reumatologia (SIR) comprende tra le
proprie finalità quella di sviluppare studi collaborativi multi-centrici a diffusione nazionale.
A tale scopo il GdS ha seguito la modalità di progettazione e pianificazione che viene presentata in
questa relazione.
IDENTIFICAZIONE DEL TEMA DI RICERCA
In una prima fase sono state raccolte proposte strutturate presentate dai membri dello steering commitee del GdS di Ecografia. In seguito, il tema di
ricerca da sviluppare è stato definito utilizzando
una tecnica di gruppo nominale. Per ciascuna pro-
posta di studio sono stati assegnati punteggi relativi a diversi aspetti ritenuti importanti nella scelta:
rilevanza della domanda di ricerca, originalità, fattibilità dello studio, trasferibilità dei risultati alla
pratica clinica, costo dello studio, tempi di realizzazione, eticità e necessità di uno studio multicentrico (Figura 1). Dall’analisi dei risultati e sulla base della ridondanza di proposte su tematiche affini
si è identificato il tema del primo studio multi-centrico sull’ecografia da sviluppare all’interno della
SIR. Lo studio STARTER (Sonographic Tenosynovitis Assessment in RheumaToid arthritis patiEnts in Remission) si propone di valutare della
frequenza e valore prognostico della tenosinovite
rilevata ecograficamente in pazienti con artrite reumatoide (AR) in remissione clinica.
Figura 1 - Risultati degli score di rilevanza delle proposte di studio valutate all’interno del gruppo di studio di ecografia della SIR.
252
C.A. Sciré
DISEGNO DELLO STUDIO
Lo studio è stato disegnato attraverso la collaborazione tra il coordinatore del GdS di Ecografia (principal investigator), un junior co-principal investigator e l’unità epidemiologica della SIR.
Lo studio segue un disegno osservazionale misto:
trasversale e prospettico.
L’obiettivo generale dello studio prevede di valutare la frequenza della tenosinovite in pazienti con
AR in remissione clinica e valutare il significato
prognostico della tenosinovite in termini di ripresa di malattia.
L’obiettivo primario della fase trasversale è quello
di valutare mediante esame ecografico la prevalenza di tenosinovite nel paziente con AR in remissione clinica, mentre quello primario della fase prospettica è di In valutare il valore prognostico della presenza della tenosinovite in termini di
predittività di flare di malattia a 12 mesi.
Gli obiettivi secondari includono per la fase trasversale: valutare la presenza di prevalenza di sinovite ecografica; e per la fase prospettica: valutare il valore prognostico della tenosinovite in termini
di disabilità/peggioramento della disabilità del paziente e della progressione radiologica di malattia;
analisi esplorative prospettiche includono l’esplorazione di modificazione dell’effetto della tenosinovite e sinovite ecografica legata con DMARDs
tradizionali/farmaci biologici e la validazione di
definizione di flare.
Lo studio STARTER include soggetti con AR in remissione clinica, e prevede valutazioni cliniche
ogni 6 mesi per 12 mesi, valutazioni ecografiche
ogni 6 mesi per 12 mesi e valutazione radiologica
convenzionale ogni 12 mesi. La dimensione campionaria stimata sull’obiettivo primario della fase
prosepttica è di circa 250 soggetti. La durata complessiva dello studio è di 24 mesi: 6 mesi per l’apertura dei centri, 6 mesi per il reclutamento dei pazienti e 12 mesi di follow-up.
Lo studio è di natura puramente osservazionale e
non prevede valutazioni aggiuntive rispetto alla
normale pratica clinica ad eccezione dell’ecografia muscoloscheletrica. Il protocollo di studio è sottoposto a valutazione dei comitati di bioetica di
tutti centri partecipanti.
partecipazione allo studio è vincolata a requisiti
tecnici di minima per una valutazione accurata delle alterazioni ecografiche oggetto dello studio e al
superamento di un test di reliability su immagini
statiche. Il test, sviluppato su piattaforma e-learning, richiede il raggiungimento di livelli di accordo tra osservatore e reference standard con kappa pesato - mediante matrice sviluppata ad hoc sulla base della tipologia delle analisi pre-specificate
- ≥0.7 (valore mediano di una categoria di accordo
buono). Ogni investigatore contribuisce con almeno 10 pazienti con dati completi basali e di followup (attrito permesso ≤20%) ed entra nel gruppo degli sperimentatori e nell’authorship dei report dei
risultati della fase trasversale e prospettica, secondo regole predefinite.
GESTIONE E ANALISI DEI DATI
La raccolta dei dati avviene attraverso una case report form (CRF) elettronica, sviluppata ad hoc e validata su un campione pilota di pazienti, implementata attraverso software open source disponibile sui server della SIR. L’analisi dei dati radiografici caricati sulla CRF elettronica viene effettuata indipendentemente da un’unità specializzata
in cieco. La raccolta dati viene monitorizzata centralmente dalla unità epidemiologica della SIR,
che si occupa del project management, del controllo della curva di arruolamento, della verifica
dell’integrità dei dati e dell’esecuzione delle analisi pre-specificate.
RISULTATI ATTESI
Lo studio STARTER si propone di fornire il primo
dato preciso di prevalenza di tenosinovite in pazienti con AR in remissione, fornendo evidenza
del potenziale significato prognostico indipendente in termini di rischio di flare, di progressione di
disabilità e danno. Il risultato di questo studio potrà avere un’immediata ricaduta clinica supportando l’utilità o meno di un’indagine ecografica estesa alla flogosi extrarticolare nella gestione del paziente con AR in remissione clinica.
RECLUTAMENTO DEI CENTRI
SVILUPPI FUTURI
Il reclutamento dei centri prevede l’invito a tutti i
Soci della SIR alla partecipazione allo studio. La
Al termine dello studio il dataset dovrà essere aperto ai partecipanti per lo sviluppo di studi ancillari
Progetti GdS Eco SIR
attraverso la sottomissione allo steering commitee
di proposte di studio, contribuendo a titolo individuale alla definizione degli obiettivi, del piano di
analisi, interpretazione dei risultati e possibilità di
diffondere i risultati.
L’esito dello studio ha anche il compito di misurare l’efficacia dello schema operativo proposto, fornendo eventualmente la base per lo sviluppo di
253
nuove progettualità di studi collaborativi del GdS
di ecografia nell’ambito della SIR.
BIBLIOGRAFIA
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GRUPPO DI STUDIO
OSTEOPOROSI E MALATTIE METABOLICHE
DELLO SCHELETRO
Moderatori: G. Bagnato (Messina), G. D'Avola (Catania)
– Update sulla gestione del trattamento dell'osteoporosi in Italia
M. Rossini (Verona)
UPDATE SULLA GESTIONE DEL TRATTAMENTO
DELL’OSTEOPOROSI IN ITALIA
M. ROSSINI1, E. ROSSI2, E. CICONZE2, M. BIONDAN1, R. ZAMPIERI1, I. MONTANARI1,
L. IDOLAZZI1, E. FRACASSI1, O. VIAPIANA1, D. GATTI1, M. DE ROSA2, S. ADAMI1
1
U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina, Università di Verona;
CINECA, Dipartimento Sanità, Bologna
2
L’osteoporosi rappresenta una condizione ad alta
prevalenza epidemiologica e con un forte impatto
sul piano socio-economico-assistenziale, specie in
conseguenza delle complicanze fratturative al femore (1). Secondo lo studio ESOPO (2) si stima
che circa 4,5 milioni di donne e 1 milione di uomini siano affetti in Italia da osteoporosi. Nonostante il riconosciuto peso economico e sociale, sono ancora scarse le informazioni sull'attuale gestione del problema in Italia. Il recente rapporto
ARNO 2012 (3) fornisce un contributo in questo
senso e qui se ne riassumono alcuni risultati. Attivo da 25 anni, ARNO nasce da una collaborazione tra Cineca e i servizi farmaceutici di molte
Aziende Sanitarie Locali (ASL) con l’obiettivo di
costituire un osservatorio come base informativa
per una programmazione sia clinica che sanitaria.
La peculiarità dell’Osservatorio ARNO consiste
nel disporre di dati provenienti dai vari database
amministrativi (ricette di prescrizione farmaceutica erogate dal SSN al singolo cittadino, schede di
dimissione ospedaliera, specialistica ambulatoriale ecc…), di dati anagrafici e di dati socio/demografici relativi a numerose ASL distribuite sul territorio nazionale. In particolare qui si riportano i risultati disponibili relativi
alle caratteristiche dei pazienti con osteoporosi in
una coorte di oltre 563 mila soggetti di età ≥40 anni che hanno ricevuto nel 2011 almeno una prescrizione di farmaci per l’osteoporosi o supplementi di calcio e vitamina D;
alla prevalenza ed alla spesa dei farmaci per
l’osteoporosi per età e per sesso;
alla variabilità nel consumo e nella spesa per farmaci nell’ambito delle aziende sanitarie in cui sono stati raccolti i dati;
ai costi assistenziali ed alle comorbilità dell’osteoporosi, derivanti dai flussi amministrativi delle
ASL relativi ai ricoveri ospedalieri (SDO-DRG),
alla spesa farmaceutica, diagnostica e specialistica;
all’aderenza alla terapia per i farmaci della nota 79
in generale e per le differenti classi terapeutiche ed
agli eventuali switch di terapia. I risultati qui riportati sono stati ricavati dall'analisi di un campione di 563.772 trattati con almeno uno tra i farmaci per l’osteoporosi (nota 79) (185.489, 92,5% femmine) e/o supplementi di calcio e/o vitamina D o
solo calcio e/o vitamina D (378.283) nell’anno
2011, provenienti da una popolazione di 9.336.327
assistibili appartenenti a 29 ASL distribuite sul territorio nazionale.
È noto dall’epidemiologia che l’osteoporosi prevale nelle donne con un rapporto maschio/femmina, mediamente di 1:4, anche se variabile con l’età.
Ne deriva che il rapporto medio di 1/10 riscontrato nei pazienti in trattamento in Italia evidenzia
l’attuale sottotrattamento della popolazione maschile, espressione probabilmente di una minore
sensibilizzazione dei medici e dei pazienti al problema dell’osteoporosi nei maschi.
L’approccio preventivo o terapeutico dell’osteoporosi è prevalentemente basato sulla supplementazione calcica e/o vitaminica D. L’approccio prevalente è praticato con la sola supplementazione vitaminica D, probabilmente anche a causa della nota scarsa tollerabilità di supplementi di calcio. In
poco più di 1 paziente su 3 viene praticata la supplementazione combinata mentre un trattamento
con solo calcio praticato in una minoranza di pazienti. L’età media dei pazienti in trattamento con
solo calcio e/o vitamina D è più bassa di quella dei
pazienti in trattamento con farmaci specifici per
l’osteoporosi (68 vs 73 anni), ad indicare presumibilmente il fatto che questo approccio farmacologico è preferibilmente riservato alla prevenzione. In
termini di spesa media l’approccio con solo calcio
e vitamina D è pari ad 1/10 della spesa prevista per
un trattamento farmacologico osteotrofico specifico.
Nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosi
si ricorre ad un trattamento farmacologico osteotrofico specifico in 1 paziente su 3. Nel 25% dei
casi un trattamento farmacologico specifico non
è attualmente associato ad una raccomandata sup-
Gestione dell’Osteoporosi in Italia
plementazione vitaminica D (4, 5) e pertanto la
sua efficacia potrebbe essere, almeno in parte,
compromessa (6). Ne deriva l’opportunità di preparazioni combinate con vitamina D, alcune già
disponibili in commercio come per esempio per
l’alendronato.
Il numero medio di confezioni dei soli farmaci per
osteoporosi corrisponda a poco più di 7, contro le
previste 12/anno. Pur con i limiti di questa valutazione trasversale che può includere trattamenti avviati da pochi mesi oppure conclusi, ciò è indice di
una complessivamente scarsa aderenza alle raccomandazioni prescrittive.
L’unico studio epidemiologico sulla prevalenza
dell’osteoporosi in Italia sino ad ora disponibile
(2), basato sul rilievo diagnostico mediante tecnica densitometrica ultrasonografica del calcagno,
non ha segnalato sostanziali differenze regionali e
comunque non sono ad oggi disponibili motivazioni cliniche che possano giustificare una maggiore prevalenza dell’osteoporosi in una regione
piuttosto che in un’altra. Nel rapporto ARNO si nota in realtà una grande variabilità tra le ASL in termini di prevalenza nel ricorso ai farmaci, sia per
quanto riguarda quelli specifici (es. 4,3% a Roma,
2,1% a Lucca) che per quanto riguarda il solo approccio con calcio e vitamina D. Ciò non appare
giustificabile neppure con la variabilità dell’indice
di vecchiaia. Un’analoga, poco giustificabile, grande variabilità tra le ASL è inoltre osservabile nel
ricorso alle diverse classi di farmaci.
Il picco di prevalenza del trattamento farmacologico specifico è a circa 77 anni nelle donne (15%)
ed è più tardivo (85 anni) oltre che molto più basso (2%) negli uomini. Complessivamente dallo studio ESOPO (2) risulta che il 23% delle donne over
40 anni ed il 14% degli uomini over 60 anni è affetto da osteoporosi. La prevalenza dei trattati in
nota 79 per fasce di età, oggetto dell’Osservatorio
ARNO, è comprensibilmente inferiore a quella stimata dallo studio ESOPO (2) dei soggetti osteoporotici secondo il criterio densitometrico, in considerazione del fatto che la nota 79 è notoriamente riservata ai casi di osteoporosi a più elevato rischio di frattura. Tuttavia le percentuali appaiono
comunque inferiori a quelle attese in considerazione, ad esempio, della prevalenza delle fratture
vertebrali descritta in studi epidemiologici (7), le
quali rappresentano un’indicazione al trattamento
in nota 79.
Appare inoltre evidente la tendenza alla riduzione
nell’approccio farmacologico nelle età più avanzate, probabilmente espressione di difficoltà su-
257
bentranti legate a comorbidità maggiori o all’influenza sulle prescrizioni della riduzione dell’attesa di vita. Ciò purtroppo coinvolge in maniera irrazionale anche l’approccio, più semplice, con vitamina D, la cui carenza in realtà tende notoriamente ad accentuarsi con l’avanzare dell’età.
Mediamente l’acquisto privato di farmaci per il
trattamento dell’osteoporosi appare un fenomeno
limitato (13%). Le percentuali sono lievemente
maggiori per l’acido alendronico, il cui costo è accessibile per un sottogruppo di pazienti e la cui farmacodinamica si presta anche a strategie di somministrazione preventive meno onerose. Le percentuali di spesa di acquisto privato appaiono rilevanti solo per i Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs, es. raloxifene), il cui target è in
genere la giovane donna per un impiego in genere
a scopo preventivo o per forme lievi di osteoporosi, che esulano dai requisiti previsti dalla nota 79.
Più dell’80% dei pazienti in trattamento con farmaci specifici per l’osteoporosii usano bisfosfonati, ma ciò grava per poco più del 50% della spesa
farmaceutica. Quest’ultima appare inoltre significativamente diversa qualora si ricorra ai bisfosfonati od al ranelato di stronzio: il 20% dei pazienti
in trattamento con ranelato di stronzio comporta
una percentuale equivalente di spesa. La spesa media per trattato appare rilevante per l’ormone paratiroideo ed il suo frammento attivo (teriparatide):
l’1% dei trattati affetti da osteoporosi severa e quindi in trattamento con paratormone o teriparatide
sottrae il 15% delle risorse destinate alla spesa farmaceutica, anche se probabilmente questo trattamento si associa ad una minore incidenza di recidive fratturative e quindi dei costi correlati. Comunque ciò evidenzia ulteriormente l’importanza
della prevenzione dell’osteoporosi severa.
La valutazione differenziata dell’impiego dei farmaci per classe di età evidenzia un uso non infrequente del ranelato di stronzio sopra gli 80 anni,
una fascia di età nella quale, a causa dell’incrementato rischio trombo-embolico e cardiovascolare, la sicurezza dell’impiego del ranelato di stronzio è stata recentemente messa in discussione
dall’EMA.
I farmaci equivalenti (branded o unbranded) sono
oggetto da alcuni anni di un’attenzione sempre crescente da parte delle istituzioni pubbliche. A partire dall’anno 2000 infatti sono stati introdotti alcuni provvedimenti legislativi volti a promuovere
una più ampia diffusione di questi farmaci che,
venduti a un prezzo più basso rispetto al prezzo di
riferimento (il cui brevetto è scaduto), possono ap-
258
M. Rossini, et al.
portare un rilevante contributo in termini di contenimento della spesa. A fronte di una spesa media
per trattato dimezzata con l’uso di farmaci equivalenti, nel 2011 la percentuale di spesa per i farmaci equivalenti non raggiungeva il 30%.
L’analisi del trend dell’impiego dei farmaci per la
prevenzione ed il trattamento dell’osteoporosi dal
2000 al 2011 mostra un incremento progressivo
dell’approccio supplementare con calcio e vitamina D, specie in termini di approccio esclusivo, probabilmente preventivo, e nonostante ciò una progressiva riduzione della spesa media per trattato a
causa della riduzione dei prezzi dei supplementi.
La valutazione dell’andamento temporale della prevalenza nell’utilizzo dei singoli farmaci mostra un
incremento esponenziale nell’utilizzo della vitamina D, a partire in particolare dal 2006, quando
si sono resi disponibili preparati di colecalciferolo
idonei anche per la pratica somministrazione settimanale o mensile; ciò si è associato ad una riduzione nell’impiego dei preparati di vitamina D in
combinazione con il calcio, comunque aumentato
rispetto al 2000.
Per quanto riguarda invece i farmaci specifici per
il trattamento dell’osteoporosi si nota un progressivo incremento nell’uso, ma con un sostanziale
plateau a partire dal 2009. La spesa media per trattato per questi farmaci ha visto un progressivo incremento fi no al 2006, dopodiché, la genericazione dell’alendronato prima e del risedronato poi, ne
ha comportato una significativa riduzione, che peraltro non si è associata ad un incremento del consumo di questi farmaci.
Anche l’uso del ranelato di stronzio, in progressiva crescita a partire dal suo ingresso nel 2005, sembra aver raggiunto un plateau nel 2010. In termini
di spesa media per trattato, oltre alla già descritta
riduzione per i bisfosfonati a causa della riduzione
del prezzo conseguente alla genericazione, si nota
la crescita progressiva della spesa media per trattato con ranelato di stronzio, che ha superato quella media dei trattati con bisfosfonati a partire dal
2008 e con un ulteriore apertura della forbice nel
2011, anche in conseguenza dell’aumento del numero di pezzi per trattato.
L’Osservatorio ARNO, seppur con i limiti di non
aver a disposizione alcuni parametri clinici dei pazienti, ne può fornire indirettamente alcuni, come
quelli riferiti alle comorbidità. Quasi tutti i pazienti
che assumono un farmaco per la terapia dell’osteoporosi sono in trattamento con almeno un altro farmaco con diversa indicazione terapeutica ed il numero medio di confezioni prescritte/anno appare
decisamente alto, espressione di un’importante comorbidità. I farmaci prevalentemente associati (più
del 50%) ai trattamenti per osteoporosi, espressione quindi di alta comorbidità, sono quelli riguardanti il sistema cardiovascolare, gli antiacidi ed antiulcera, gli antibiotici e gli antinfiammatori. 1 paziente su 3 assume farmaci per il sistema neurologico o antiaggreganti o antidislipidemici. La valutazione comparativa rispetto ai controlli che non assumono farmaci per l’osteoporosi evidenzia complessivamente un maggior uso di farmaci concomitanti per le più svariate patologie, con l’eccezione di una lieve riduzione nell’uso di farmaci per
il sistema cardiovascolare e di antidiabetici. Quest’ultima differenza potrebbe probabilmente attribuirsi alle caratteristiche antropometriche medie
del paziente osteoporotico, il cui indice di massa
corporea notoriamente mediamente più ridotto potrebbe giustificare una minor comorbidità cardiovascolare e diabetica. L’incremento nell’uso di alcuni farmaci e di alcune comorbidità potrebbe invece essere l’espressione del fatto che i pazienti in
trattamento sono affetti da osteoporosi secondarie
a malattie o iatrogene (es cortisonici, terapia tiroidea). Il fenomeno dell’aumento nell’uso di farmaci concomitanti potrebbe anche essere in parte
l’espressione di una maggiore “medicalizzazione”
del paziente.
Il paziente affetto da osteoporosi avanzata, come
previsto dalla nota 79, è un paziente che costa mediamente di più, sia in termini di farmaceutica che
di ricoveri e di specialistica, a causa probabilmente delle sue frequenti comorbidità. L’incremento
maggiore in termini assoluti e percentuali è ovviamente da attribuirsi ai ricoveri per fratture o loro
complicanze (frattura del collo del femore, postumi di traumatismi del sistema osteomuscolare e del
tessuto connettivo, fratture vertebrali, sostituzione
di articolazione dell’anca, altri disturbi delle ossa
e delle cartilagini, complicazioni di alcuni interventi, altri e non specificati disturbi del dorso, frattura dell’omero), ma è significativo anche per ricoveri e trattamenti per altre patologie. Interessante osservare nei pazienti in trattamento per osteoporosi rispetto ai controlli la particolare frequenza
e l’incremento dei ricoveri per artrosi e sostituzione di articolazione del ginocchio: recenti studi indicano in effetti l’osteoartrosi come fattore di rischio indipendente per frattura, correlazione probabilmente mediata dal descritto aumentato rischio
di caduta in questi pazienti (8). In altri casi l’incremento del rischio di ricovero è dovuto a patologie e relativi trattamenti a rischio per osteoporo-
Gestione dell’Osteoporosi in Italia
si e fratture: tumori maligni della mammella, bronchite cronica ed altre malattie del polmone, cataratta. La riduzione osservata del rischio di ricovero per insufficienza cardiaca nei pazienti in trattamento per osteoporosi può essere espressione di
un bias, rappresentato dal fatto che i pazienti sovrappeso od obesi, a maggior rischio per insufficienza cardiaca, sono notoriamente a minor rischio
per osteoporosi.
L’incremento dei costi per prestazioni specialistiche inerenti la patologia osteoporotica è percentualmente ovviamente rilevante rispetto ai controlli, ma irrisorio in termini assoluti; da quest’ultimo
punto di vista pesa di più l’incremento del costo per
le prestazioni inerenti le patologie concomitanti.
Dal punto di vista dei costi complessivi dei pazienti
in trattamento per osteoporosi emerge comunque
che i costi per l’ospedalizzazione sono nettamente
superiori a quelli per la specialistica e la farmaceutica. L’aumento dei costi per la specialistica e
la farmaceutica, purchè appropriate, potrebbe essere quindi largamente compensato dalla riduzione, anche parziale o addirittura marginale, dei costi per i ricoveri per fratture.
L'osservatorio ARNO consente anche di valutare
l'approccio laboratoristico e strumentale specifico
nei pazienti in trattamento per osteoporosi. Nonostante un periodo di osservazione volutamente allargato a 3 anni, il fatto che sia stata eseguita una
calcemia in meno del 50%, una densitometria in
meno di un terzo ed una radiografia completa della colonna in meno di un quinto dei pazienti in trattamento con farmaci per l’osteoporosi in nota 79
può essere indicativo di un insufficiente approccio
diagnostico, specie nei maschi, rispetto a quanto
raccomandato (4).
Per la valutazione dell’aderenza e degli switch di
terapia, l’analisi è stata condotta su un campione di
124.613 pazienti per i quali erano disponibili i flussi della farmaceutica negli anni 2008-2011. È risultato che l’aderenza ai trattamenti per l’osteoporosi appare complessivamente ai limiti della sufficienza per garantirne l’efficacia e l’utilità. Il rischio
maggiore di compromissione dell’aderenza si manifesta nei primi 6 mesi di terapia. L’aderenza è significativamente diversa a seconda del farmaco impiegato: è migliore per i bisfosfonati, probabilmente grazie alle modalità di somministrazione settimanale o mensile, e peggiore per il ranelato di
259
stronzio ed i SERMs,, vincolati alla modalità di
somministrazione quotidiana: mediamente il 30%
dei pazienti abbandona entro 1 anno dall’avvio un
trattamento con bisfosfonati; questa % sale a più
del 45% se viene avviato un trattamento con ranelato di stronzio.
Infine la valutazione degli switch di terapia indicano che, almeno fino al 2011, non si ritenevano
possibili e non venivano sostanzialmente praticati
switch di terapia tra i vari farmaci disponibili per
il trattamento dell’osteoporosi in nota 79.
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GRUPPO DI STUDIO
Moderatori: G.D. Sebastiani (Roma), A. Tincani (Brescia)
– Stato dell'arte e proposta di un nuovo studio multicentrico
A. Ruffatti (Padova)
STATO DELL'ARTE E PROPOSTA DI UN NUOVO STUDIO
MULTICENTRICO
A. RUFFATTI a nome dei componenti il gruppo di studio della Società Italiana di Reumatologia
sulla sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Unità Operativa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Azienda Ospedaliera-Università di Padova
Gli anticorpi antifosfolipidi rappresentano un gruppo eterogeneo di autoanticorpi specifici per complessi fosfolipide-proteina o per le singole componenti proteiche dei complessi, vale a dire le proteine
come la β2-glicoproteina I, la protrombina, l'annessina V ed altre. Vengono attualmente considerati criterio per la diagnosi di Sindrome da antifosfolipidi (APS) gli anticorpi anticardiolipina, gli
anti-β2 Glicoproteina I ed i lupus anticoagulants.
Essi sono ritenuti responsabili di trombosi arteriose, venose e del microcircolo in qualsiasi distretto
corporeo, nonché di complicanze in corso di gravidanza. La positività per anticorpi antifosfolipidi
ed una ben definita storia ostetrica di perdita gravidica o di prematurità costituiscono i criteri per la
classificazione di APS ostetrica (1) e la indicazione per un trattamento preventivo delle complicanze materno-fetali nelle successive gravidanze.
Il Gruppo di Studio SIR (Società Italiana di Reumatologia) sull’APS è stato costituito ad Udine nel
2003 durante il Congresso della SIR. Da allora sono stati programmati e conclusi quattro studi multicentrici.
Il primo (2) è uno studio retrospettivo riguardante
i fattori di rischio predittivi di evento trombotico
nei soggetti positivi per anticorpi antifosfolipidi e
non affetti da trombosi anamnestica. In questo studio hanno collaborato 11 Centri reumatologici italiani e sono stati reclutati 370 soggetti di età variabile tra 18 e 65 anni (media 34±9,9 DS), che sono stati analizzati retrospettivamente per un periodo medio di 59,3 mesi ±45,5 DS. Trenta soggetti
(8,1%, con incidenza di 1,64 per 100 soggetti per
anno) hanno sviluppato il primo evento trombotico durante il follow-up. L’analisi di regressione logistica ha evidenziato come fattori di rischio indipendenti per trombosi: l’ipertensione e i livelli medio-alti di anticorpi anticardiolipina di classe IgG,
che possono così essere considerati predittivi di
evento trombotico nei soggetti portatori “sani” di
anticorpi antifosfolipidi.
Il secondo (3) è uno studio prospettico iniziato
nell’Ottobre del 2004 e concluso nell’Ottobre
2008, riguardante il follow-up di soggetti positivi
per anticorpi antifosfolipidi e privi di trombosi.
Hanno partecipato 11 Centri Reumatologici italiani, che hanno reclutato 258 portatori di anticorpi
antifosfolipidi in assenza di trombosi. Il follow-up
medio è stato 35 mesi ±11.9 DS. Sono stati osservati 14 eventi trombotici (5,4%, con un’incidenza
di 1,86 per 100 soggetti per anno). L’ipertensione,
che era risultata nel precedente studio retrospettivo un fattore di rischio indipendente per trombosi,
si è confermata come tale. Inoltre all’analisi multivariata anche la presenza dei lupus anticoagulants
è risultata significativamente predittiva di trombosi. Mentre la tromboprofilassi nei periodi ad alto rischio è risultata all’analisi univariata protettiva per
eventi trombotici.
Molte pazienti che non incontrano completamente
i criteri diagnostici per l’APS ostetrica vengono
seguite durante la gravidanza senza poter essere
trattate con protocolli ben definiti. Invece quelle
che rientrano nei criteri diagnostici seguono generalmente protocolli di trattamento convenzionali a
base di eparina + aspirina a basso dosaggio (100
mg/die). Questi protocolli consentono di ottenere
l’esito favorevole della gravidanza mediamente
nell’80% dei casi (4).
Il terzo (5) studio multicentrico, nato dalla collaborazione tra Gruppo di studio SIR ed European
Forum on antiphospholipid antibodies, ha avuto
per oggetto l’impegno ostetrico della Sindrome da
antifosfolipidi e ha valutato i fattori predittivi di
perdita gravidica in corso di trattamento convenzionale. È stato dimostrato che il fallimento della
gravidanza nei casi trattati con terapia convenzionale è sostenuto da fattori di rischio aggiuntivi come pregressa trombosi, la triplice positività antifosfolipidica o l’associazione dell’APS con un’altra
connettivite. Di conseguenza è stato suggerito, in
accordo con altri autori (6), di trattare queste donne ad alto rischio con terapie aggiuntive, definite
di II livello.
Gruppo di Studio APS
Nel 2013 con un altro studio multicentrico europeo
di tipo retrospettivo (7), attualmente “submitted”
per la pubblicazione è stato evidenziato che le donne che presentano fattori di rischio aggiuntivi (pregressa trombosi + triplice positività antifosfolipidica) e che hanno sofferto di una precedente perdita gravidica in corso di trattamento convenzionale, quando seguono un protocollo di II livello
hanno un numero significativamente più alto di nati vivi rispetto a quelle che seguono la sola terapia
convenzionale (92% versus 58%, OR: 9.3, 95% CI:
1.3-65.6, p<0.05).
I protocolli di trattamento addizionale usati nelle
pazienti con APS che hanno fallito una precedente gravidanza in corso di terapia convenzionale non
sono standardizzati. Infatti comprendono l’impiego di boli di immunoglobuline e.v. , il cortisone a
basso dosaggio, le tecniche di aferesi come la plasmaferesi e l’immunoadsorbimento, l’idrossiclorochina o la loro combinazione. I risultati ottenuti
con questi protocolli non sono omogenei. Di qui
l’esigenza di proporre uno studio osservazionale
esteso ai Centri italiani del Gruppo di studio SIR
ed europei dell’European Forum on antiphospholipid antibodies, finalizzato a registrare i diversi tipi di trattamenti addizionali usati al fine di confrontarli tra loro e individuare il protocollo di trattamento caratterizzato da maggiore efficacia e sicurezza.
Si tratta di uno studio sia retrospettivo che prospettico della durata di due anni, che inizierà il reclutamento nel Novembre 2013. Verranno reclutate donne affette da APS ostetrica con o senza trombosi che hanno fallito la precedente gravidanza in
trattamento convenzionale e che nella gravidanza
successiva sono state trattate con terapia addizionale. Ogni Centro sceglierà autonomamente il tipo
di trattamento addizionale da impiegare durante la
gravidanza successiva al fallimento in corso della
sola terapia convenzionale. Lo studio è già stato
presentato al Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera-Università di Padova.
Esso prenderà in considerazione:
- Dati materni basali.
- Dati concernenti la gravidanza fallita in corso
di terapia convenzionale.
- Dati concernenti la gravidanza successiva in
trattamento addizionale.
263
Al termine della raccolta i dati contenuti nel registro verranno analizzati nei pazienti trattati con i diversi tipi di protocolli addizionali e confrontati tra
loro. I risultati ottenuti saranno oggetto di pubblicazione.
BIBLIOGRAFIA
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refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss. Blood. 2011; 117: 6948-51.
7. Ruffatti A, Salvan E, Del Ross T, Gerosa M, Andreoli
L, Marzio L, Maina A, Alijotas-Reig J, Farran-Codina
I, De Carolis S, Salvi S, Mekinian A, Bertero MT, Canti V, Brucato A, Bremme K, Ramoni V, Mosca M, Di
Poi E, Caramaschi P, Galeazzi M, Punzi L, Tincani A,
Meroni PL. Treatment strategy and pregnancy outcome
in antiphospholipid syndrome patients with thrombosis
and triple antiphospholipid positivity. “Submitted”
2013.
GRUPPO DI STUDIO
DOLORE
Moderatori: L. Bazzichi (Pisa), M. Di Franco (Roma)
– Report IMPACT: applicazione della legge sul dolore in reumatologia
A. Migliore (Roma)
– Verso le raccomandazioni italiane sul trattamento del dolore cronico
nelle malattie reumatiche
– L’ausilio dell’informatica nella gestione del paziente fibromialgico
F. Salaffi (Jesi, AN)
REPORT IMPACT: APPLICAZIONE DELLA LEGGE
SUL DOLORE IN REUMATOLOGIA
A. MIGLIORE
Roma
Non pervenuto
VERSO LE RACCOMANDAZIONI ITALIANE
SUL TRATTAMENTO DEL DOLORE CRONICO
NELLE MALATTIE REUMATICHE
P. SARZI-PUTTINI, G. MINISOLA, G. BIASI, S. STISI, M. CAZZOLA, F. ATZENI,
L. BAZZICHI, M. DI FRANCO, F. SALAFFI, C.A. SCIRÈ, G. CASSISI, A. MIGLIORE
Sotto l’egida del Gruppo SIR di Studio del Dolore in Reumatologia
Milano
INTRODUZIONE
La legge 38 del marzo 2010 nasce con lo scopo di
definire le "disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore" del cittadino. Questa legge che mal definisce nel proprio
contesto gli aspetti eziopatogenetici del dolore,
considerandolo complessivamente non come un
sintomo ma come una malattia a se stante, ha comunque stabilito la rilevanza del problema dolore
e ha definito le normative che dovrebbero regolare l’accesso dei pazienti alle strutture più opportune per la definizione diagnostica e del piano terapeutico più idoneo. Purtroppo nel piano sul dolore
italiano la reumatologia, come branca specialistica, non compare o compare a malapena pur essendo il dolore il sintomo cardine delle malattie reumatologiche e il motivo più frequente di accesso
del paziente presso gli ambulatori di reumatologia.
È nato pertanto di recente un gruppo di studio della SIR sul dolore in reumatologia che, oltre a progetti strettamente scientifici ed educazionali, ha il
compito di recuperare il tempo perduto nell’area
dolore in modo che non si perda la competenza
propria dei reumatologi nella gestione del dolore
muscoloscheletrico e si possa collaborare e/o gestire le strutture che si occuperanno della gestione
del dolore più in generale.
IL DOLORE IN REUMATOLOGIA
Uno dei sintomi che più frequentemente conducono il paziente dal reumatologo è il dolore (1). Il dolore osseo, articolare e muscolare è un sintomo che
caratterizza le malattie reumatiche, sia infiammatorie (artriti) che degenerative (artrosi), sia di tipo
neuropatico (sindromi compressive radicolari, sin-
drome del tunnel carpale) che da sensibilizzazione
centrale (sindrome fibromialgica). Ovviamente il
dolore può assumere varie caratteristiche cliniche:
può manifestarsi acutamente, può essere persistente
o intermittente, può essere un sintomo prominente
di malattie infiammatorie o degenerative che non
si riescono a controllare con la terapia oppure diventare una malattia di per se assumendo caratteristiche di cronicità indipendenti dalla causa iniziale. I pazienti temono il dolore perché causa una
sofferenza considerevole e spesso i clinici non riescono a gestirlo in maniera appropriata; infatti si
tratta di un sintomo soggettivo di difficile valutazione e comprensione. Già dalla definizione si
comprende la complessità del sintomo dolore: infatti Il dolore è definito come “una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva associata ad un danno tissutale effettivo o potenziale, o descritta in termini di un simile danno” (H. Merskey, IASP International Association for the Study of Pain).
Il dolore dal punto di vista fisiopatologico può essere suddiviso in: nocicettivo: insorge in un tessuto in seguito a trauma o a insulto termico o chimico per stimolazione dei nocicettori; neuropatico:
dovuto ad un danno del sistema nervoso centrale
e/o periferico; si tratta cioè di una anomalia anatomica e/o funzionale del meccanismo di segnalazione del dolore, senza l’attivazione dei nocicettori. È spesso di tipo urente, o percepito come una
sensazione di bruciore, formicolio o scossa elettrica; o da sensibilizzazione centrale: l’alterazione risiede in un’alterata processazione degli stimoli periferici a livello del SNC. Il dolore nocicettivo è determinato dalla stimolazione di una terminazione
sensitiva (recettore) e dalla trasmissione di uno stimolo lungo il nervo afferente all’area sensitiva cerebrale di pertinenza. È questo il caso dell’artrite o
dell’artrosi dove la stimolazione del nocicettore è
determinata dalla tumefazione dell’articolazione
268
P. Sarzi-Puttini et al.
infiammata o dal meccanico sovraccarico dell’osso sub-cartilagineo. Il malato di artrite o di artrosi
riferisce il proprio dolore solamente alle sedi colpite dal processo patologico. Questo dolore è spesso persistente e può cronicizzare. Il dolore neuropatico può essere conseguente a una patologia degenerativa o infiammatoria dei nervi periferici o, in
reumatologia, ad un processo compressivo (ad
esempio ernia discale) di una radice nervosa
all’emergenza dalla colonna vertebrale. Il paziente riferisce il dolore (o altre parestesie) nel territorio di innervazione del o dei nervi colpiti, in modo
acuto o persistente.
In base alla durata può essere suddiviso in:
1. Acuto - insorge in un soggetto sano per stimoli d’elevata intensità, potenzialmente nocivi, in
grado di attivare i recettori ad alta soglia (ruolo di prevenzione e limitazione del danno) e
può essere a sua volta suddiviso in transitorio o
acuto (ad es. dolore tipico della gotta).
2. Cronico - sebbene scatenato da un evento lesivo, può persistere a causa di fattori non direttamente correlati alla causa iniziale (2).
Le molteplici condizioni cliniche caratterizzate da
dolore cronico sono generalmente descritte sulla
base della sede (ad es. rachide, testa, visceri) e del
tipo di lesione (ad es. neuropatico, artritico, oncologico, miofasciale, diabetico). Un altro gruppo di
sindromi sono classificate come sindromi da sensibilizzazione centrale o sindromi funzionali somatiche (fibromialgia, colon irritabile, sindrome
da fatica cronica, cefalea emicranica, lombalgia
cronica); sono frequentemente sovrapposte e danno origine a differenti localizzazioni del dolore.
Questo suggerisce che l’informazione che deriva
dalla modulazione del sintomo dolore può essere
correlata all’esordio della sede ma anche alla persistenza del dolore: l’esempio migliore è la sindrome fibromialgica poiché è molto difficile determinare il tipo di lesione tissutale all’esordio e il
grado di dolore muscoloscheletrico, la fatica e l’ alterazione del sonno differiscono ampiamente tra i
pazienti e possono essere mascherati o complicati
da numerosi altri sintomi. La quantità di stimolo
percepita da un soggetto è mediata anche da un fine equilibrio neuro-endocrino (serotonina, ecc.)
che garantisce la “soglia” del dolore. Una cattiva
qualità del sonno e del riposo notturno, situazioni
psico-affettive, derivanti da esperienze personali
vissute (lutti, violenze, stress intensi e prolungati),
possono alterare la capacità di elaborazione del dolore con amplificazione della recezione “centrale”
dello stimolo (iperalgesia centrale). Il dolore cro-
nico rappresenta uno dei problemi sanitari più gravi in quanto colpisce milioni di individui e causa
sofferenze e invalidità ad esso associata. Contrariamente al dolore acuto, il dolore cronico non ha
funzione protettiva ma genera sofferenza sia dal
punto di vista emotivo, economico e sociale tanto
per il paziente quanto per i suoi familiari. Il dolore è un sintomo soggettivo e la percezione del dolore è diversa da malato a malato e, anche la stessa persona, può percepire lo stimolo doloroso in
modo diverso in momenti diversi della propria vita. I pazienti con dolore muscolo-scheletrico cronico rappresentano, per il medico di medicina generale (MMG), un problema quotidiano; la frequenza, la poliedricità nella presentazione clinica
e la difficoltà nel trattamento sono solo alcuni degli aspetti che caratterizzano questa tipologia di
pazienti (2-4). La prevalenza del dolore cronico
continua ad aumentare particolarmente negli anziani a causa dell’associazione con diverse comorbidità
Il Dolore Cronico Diffuso (CWP) ha un’elevata
prevalenza nella popolazione generale, in modo
particolare nel suo quartile d’età più anziano. Esso può essere presente in tutte le età e nelle più varie condizioni morbose quali la sindrome fibromialgica (FM) di cui è il sintomo cardinale, anche
se spesso i due termini (CWP e FM) vengono confusi (5).
Il CWP può essere avvertito sia come dolore generalizzato, e descritto dal paziente come “dappertutto”, sia in più o meno numerose aree che una
attenta valutazione clinica è in grado di discriminare in termini di differenti sedi e altrettanto differenti eziologie. Per definizione il CWP è attribuibile a dolori di tipo somatico (4).
Il CWP può essere associato a numerose altre condizioni come la sindrome da fatica cronica, le condizioni di poliartralgie-poliartriti, la cefalea tensiva, disturbi del sonno, il colon irritabile e numerosi distinti disordini psichiatrici.
TRATTAMENTO DEL DOLORE CRONICO
Il trattamento farmacologico include una varietà di
farmaci con caratteristiche analgesiche che devono essere utilizzati in maniera differente a secondo del tipo e della severità del dolore cronico (69). La sola valutazione della severità del dolore secondo la scala OMS presenta dei limiti significativi legati al fatto che non vengono prese in considerazioni le cause e i meccanismi che generano il
Verso le raccomandazioni italiane sul trattamento del dolore cronico nelle malattie reumatiche
dolore ma solo l’intensità percepita dal paziente.
Ad esempio nella sindrome fibromialgica, la risposta agli oppioidi è modesta ma l’intensità del
dolore è sempre critica; in accordo al modello a
scalino dell’ OMS, i pazienti affetti da tale sindrome dovrebbero essere sempre trattati con oppioidi
che raramente funzionano; occorre pertanto definire linee-guida che considerino la tipologia del
dolore, la possibile risposta ai farmaci, l’aderenza
alla terapia
LINEE-GUIDA PER IL TRATTAMENTO
DEL DOLORE CRONICO DIFFUSO
MUSCOLOSCHELETRICO
La definizione di linee-guida nella gestione del paziente affetto da dolore cronico muscoloscheletrico deve pertanto tenere in considerazione quanto
detto in precedenza; il dolore può essere un sintomo di una malattia reumatica, oppure può essere
una malattia a se stante pur riconoscendo differenti meccanismi eziopatogenetici dei quali bisogna
tener conto.
La valutazione del dolore prima del trattamento
dovrebbe includere la sede del dolore, l’intensità,
la qualità e l’esordio/durata; le capacità funzionali e gli obiettivi; i fattori psicologici/sociali quali la
depressione.
L’approccio terapeutico deve essere strutturato su
base individuale avvalendosi di numerose strategie
farmacologiche e non, che vanno discusse con il
paziente. Estremamente importante è l’educazione
del paziente al quale devono essere spiegati con
accuratezza ma in maniera comprensibile le cause
dei propri sintomi e le tecniche terapeutiche e comportamentali che possono aiutarlo a gestire meglio
lo CWP. Un approccio integrato di tipo cognitivocomportamentale, farmacologico e riabilitativo
quindi può in molti casi dare notevoli soddisfazioni (6-8).
CONCLUSIONI
Il trattamento efficace è un obiettivo realizzabile
per la maggior parte dei pazienti con dolore cronico di natura benigna; tuttavia esistono barriere di
vario genere al raggiungimento di un controllo efficace del dolore. L’aumentata presa di coscienza
e il miglioramento dell’educazione al dolore cro-
269
nico tra i gestori del sistema sanitario e tra i professionisti della salute può giocare un ruolo importante nel modificare le prospettive dei pazienti
con l’utilizzo di approcci terapeutici appropriati
che includano strategie non farmacologiche e schemi terapeutici farmacologici con analgesici oppioidi e non oppioidi, in monoterapia o in combinazione.
Il miglioramento delle conoscenze del medico della valutazione e del trattamento personalizzato del
dolore guidato da algoritmi di trattamento, che raccomandino un trattamento personalizzato, basato
sul tipo e sulla severità del dolore cronico, è la
chiave per migliorare i risultati sul controllo del
sintomo dolore, migliorando la capacità funzionale complessiva e la qualità di vita del paziente con
dolore cronico (9).
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21-33.
L’AUSILIO DELL’INFORMATICA NELLA GESTIONE
DEL PAZIENTE FIBROMIALGICO
F. SALAFFI
Jesi, AN
Non pervenuto
GRUPPO DI STUDIO
MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE
Moderatori: M. Galeazzi (Siena), L. Punzi (Padova)
– Caratteristiche dell'impegno sierositico nelle malattie autoinfiammatorie
L. Cantarini (Siena)
– Aspetti funzionali delle principali mutazioni genetiche
nelle malattie autoinfiammatorie
P. Sfriso (Padova)
CARATTERISTICHE DELL'IMPEGNO SIEROSITICO
NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
L. CANTARINI
Siena
Non pervenuto
ASPETTI FUNZIONALI DELLE PRINCIPALI MUTAZIONI
GENETICHE NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
P. SFRISO, L. PUNZI
Cattedra di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova
Le Malattie Autoinfiammatorie Sistemiche (MAIS)
sono condizioni caratterizzate da infiammazione a
carattere primitivo, episodico e recidivante, con interessamento prevalentemente localizzato ad articolazioni, cute ed occhio e con manifestazioni febbrili dalla caratteristica ricorrenza.
Il termine autoinfiammatorie sottolinea la differenza che intercorre con le malattie autoimmuni
trattandosi di un’infiammazione senza coinvolgimento di linfociti T e di auto-anticorpi.
Negli ultimi anni tuttavia la definizione di MAIS
si è estesa a comprendere un più ampio spettro di
manifestazioni cliniche come l’artrite piogenica e
microcristallina, il pioderma gangrenoso, l’uveite
granulomatosa ed alcune forme di vasculite, rendendo la distinzione tra malattie autoinfiammatorie e autoimmuni talora più sottile.
E’ stato quindi proposto di definire le MAIS come
disordini clinici caratterizzati da eccessiva infiammazione mediata prevalentemente da cellule e molecole dell’immunità innata, con una significativa
predisposizione dell’ospite (1).
Le MAIS, originariamente identificate con le “Febbri Periodiche Ereditarie”, abbracciano ora un ampio spettro di disordini che vanno dalle rare forme
monogeniche a più frequenti malattie multifattoriali a trasmissione complessa (poligenica).
Dal punto di vista patogenetico, si è iniziato a comprendere le MAIS con la scoperta del gene MEFV
della Febbre Mediterranea Familiare (FMF) (2) in
quanto il dominio della pirina, codificato dal gene
MEFV, presenta grande omologia con proteine
coinvolte nell’infiammazione e nell’apoptosi (3).
Da allora sono stati identificati numerosi altri geni
associati a MAIS e più di 1000 polimorfismi il cui
significato clinico è spesso incerto.
La patogenesi delle MAIS è in genere riconducibile a mutazioni a carico di geni codificanti per
proteine coinvolte nella regolazione del sistema immunitario innato. A questa disregolazione su base
genetica si associano frequentemente eventi trigger
come esposizione al freddo, traumi fisici, infezio-
ni, immunizzazione che sono in grado di innescare una risposta infiammatoria ad andamento atipico con conseguenti manifestazioni sistemiche e/o
complicanze d’organo.
Di seguito vengono riassunti gli aspetti funzionali
delle principali mutazioni genetiche nelle MAIS.
FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE
FMF è la MAIS monogenica con prevalenza maggiore. E’ classicamente considerata una malattia a
trasmissione recessiva dovuta a mutazioni del gene MEFV, costituito da 10 esoni e localizzato nel
cromosoma 16. La proteina pirina, di 781 amminoacidi, è espressa da granulociti neutrofili, eosinofili, monociti, cellule dendritiche e fibroblasti
cutanei, peritoneali e sinoviali. Le mutazioni di
MEFV più comuni nella FMF sono: M694, E680I,
M694I, E726A, ma vengono riportate più di 80 varianti del gene in grado di provocare la malattia. La
maggior parte di queste mutazioni riguardano
l’esone 10 che codifica per B30.2/SPRY, dominio
con funzioni regolatorie, in grado di interagire con
la caspasi-1, che si ritrova in più di 100 proteine
umane. La struttura precisa della pirina e la sua
funzione non sono state ancora completamente
identificate. Nel nucleo di granulociti e cellule dendritiche si ritiene che la pirina possa attivare NFkB. Nel citoplasma dei monociti interagisce con la
tubulina colocalizzandosi con i microtubuli. Tramite il dominio PYD può interagire con la proteina ASC (apoptosis-associated speck-like) che è
coinvolta nella formazione dell'inflammasoma. Rimane tuttavia ancora controverso il ruolo della pirina nell'attivazione di IL-1beta. In differenti modelli sperimentali può infatti regolare negativamente l'attività dell'inflammasoma competendo per
ASC o favorire l'attivazione di IL-1beta tramite la
formazione di un inflammasoma insieme ad ASC
e procaspasi-1 (4). Va infine ricordato che mutazioni di MEFV si ritrovano anche in altre malattie
274
P. Sfriso, et al.
a carattere infiammatorio sistemico. Tra queste
condizioni rientrano, in particolare, il morbo di
Behcet, la malattia di Still dell'adulto e le malattie
infiammatorie croniche intestinali.
CRIOPIRINOPATIE
Un significativo passo avanti nella comprensione
del rapporto tra malattie autoinfiammatorie ed immunità innata, è derivato dalla scoperta che tre ben
definite malattie autoinfiammatorie (Familial cold
autoinflammatory syndrome; Muckle-Wells syndrome; Neonatal-onset multisystem inflammatory
disease) sono causate da mutazioni - gain-of-function -, di NLRP3 (5). Questo gene, inizialmente
denominato CIAS1 (cold-induced autoinflammatory syndrome 1) codifica per la proteina NLRP3
(in origine denominata criopirina) componente dell'inflammasoma. Tale complesso macromolecolare svolge un ruolo chiave nell'attivazione di IL1beta e IL-18 attraverso l’oligomerizzazione e l’attivazione della caspasi 1. L'inflammasoma NLRP3
è il prototipo di una famiglia di proteine denominata NLR (nucleotide binding domain and leucinerich repeat containing) che partecipa intimamente
ai meccanismi dell'immunità innata rappresentando un sistema di sensori intracellulari in grado di
individuare infezioni e segnali di pericolo endogeni. Le mutazioni del gene NLRP3 associate a criopirinopatie inducano alterazioni conformazionali
che rendono l’inflammasoma NLRP3 costituzionalmente più attivo, con conseguente attivazione di
IL-1beta e di IL-18. Le criopirinopatie, nella loro
espressione più mite, si manifestano con febbre,
rash orticarioide ed artralgie spesso scatenate dal
freddo. Nelle forme più gravi, si possono avere anche sordità, amiloidosi, serie complicazioni a carico del sistema nervoso centrale, fra cui ritardo mentale ed alterazioni della vista e gravi deformità
osteoarticolari.
TRAPS
Mutazioni autosomiche dominanti del gene TNFRSF1A, che codifica per il recettore p55 del TNF
(TNFR1), sono responsabili della sindrome TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome)
(6). Sono state finora descritte più di 100 mutazioni associate alla sindrome.
La porzione extracellulare di TNFR1 è costituita da
domini ricchi in cisteina (CRD) coinvolti nella for-
mazione di ponti disolfuro e nel “folding” della sede di legame con il TNF-alfa. La porzione transmembrana è sede del taglio proteolitico da parte
di metalloproteinasi per la solubilizzazione del recettore. TNFR1, diversamente da TNFR2, contiene inoltre un dominio death (DD) intracellulare in
grado di trasdurre il segnale determinando attivazione di chinasi e di NF-kB.
Le mutazioni di TNFRSF1A che coinvolgono i residui di cisteina sono associate ad un fenotipo di
malattia più severo ed a più alto rischio di sviluppare amiloidosi. Altre mutazioni che comportano
un'alterazione del folding del recettore (quali R92Q
e P46L) si associano a quadri clinici più lievi ed a
penetranza incompleta.
I meccanismi ipotizzati alla base della TRAPS sono legati alle conseguenze strutturali delle mutazioni del recettore del TNF che determinano uno
stato proinfiammatorio. Studi funzionali su cellule di pazienti affetti da TRAPS con differenti mutazioni nel gene TNFRSF1A, hanno evidenziato
un aumento dell’attività delle varie subunità di NFkB ed un'aumentata risposta proinfiammatoria sia
indotti dal legame del TNF al suo recettore mutato che in assenza di legame.
Un altro meccanismo patogenetico vede implicato
il mancato taglio proteolitico del recettore mutato
con conseguente mancata desensibilizzazione delle cellule al TNF e ridotta concentrazione del recettore in forma solubile con perdita della funzione decoy.
Infine, si ritiene che il misfolding del recettore mutato ne condizioni la permanenza e l'accumulo
all’interno del reticolo endoplasmantico con conseguente risposta UPR (unfolded protein response).
Gli oligomeri trattenuti nel reticolo endoplasmatico possono inoltre formare trimeri a livello citoplasmatico, con aggregazione dei domini DD e reclutamento delle molecole di segnale a valle che
portano ad attivazione di NF-kB e blocco della via
apoptotica.
È interessante notare che all'ampio spettro di mutazioni descritte nella TRAPS, a cui potrebbero
corrispondere meccanismi patogenetici in parte diversi, corrispondono una presentazione clinica ed
un'età di esordio significativamente variabili.
SINDROME DI BLAU
La sindrome di Blau è una rara malattia ereditaria
con trasmissione autosomica dominante caratterizzata da artrite, rash cutaneo ed uveite, ma che
Aspetti funzionali delle principali mutazioni genetiche nelle malattie autoinfiammatorie
può coinvolgere altri organi od apparati (7). La base genetica della malattia è stata individuata in alcune mutazioni di NOD2 (CARD15), noto per essere anche gene di suscettibilità della malattia di
Crohn. NOD2 codifica una proteina di 1040 aminoacidi che contiene due domini CARD N-terminali, un dominio NACHT centrale e 9 ripetizioni
LRR (leucine rich repeat) nella porzione C-terminale. La proteina risulta espressa prevalentemente
nel citoplasma di monociti/macrofagi, granulociti
e cellule dendritiche che sono i maggiori costituenti
del granuloma tipico della sindrome. La proteina
NOD2 risulta inoltre associata alle membrane plasmatiche delle cellule epiteliali intestinali. NOD2
agendo come sensore intracellulare di patogeni avvia una cascata che porta all’attivazione di NF-kB.
Le mutazioni gain-of-function di NOD2 associate
alla sindrome di Blau determinano un aumento dei
livelli basali di NF-kB.
DEFICIT DI MEVALONATO KINASI
La mutazione del gene codificante la mevalonatokinasi (MVK), localizzato sul braccio lungo del
cromosoma 12 è responsabile della patologia indicata come Deficit di Mavelonato Chinasi (MKD)
(8). Originariamente definita sindrome da Iper-IgD
(HIDS), MKD è una rara malattia autoinfiammatoria autosomica recessiva ad esordio infantile caratterizzata da episodi di febbre ricorrente. Sono
state identificate circa 50 diverse mutazioni del gene MVK, quella prevalente (80-90% dei pazienti)
è la c.1129G>A con effetto codificante V377I dove l’aminoacido valina è sostituito in posizione 377
dalla isoleucina (prevalentemente in eterozigosi)
con conseguente lieve riduzione dell’attività catalitica dell’enzima MVK. Diversi fattori possono
provocare la comparsa della febbre quali vaccinazioni, infezioni virali, traumi minori, interventi chirurgici, stress o l’incremento della temperatura
stesso. L’attività dell’enzima MVK diminuisce infatti all’aumentare della temperatura. Pertanto si
ritiene che l’incremento della temperatura corpo-
275
rea secondario a episodi febbrili infettivi o stress fisico possa scatenare la crisi autoinfiammatoria.
L’enzima MVK è responsabile della fosforilazione dell’acido mevalonico in acido 5-fosfomevalonico nella via degli isoprenoidi ed è coinvolto nella biosintesi di colesterolo, precursore degli ormoni steroidei e degli isoprenoidi necessari per la prenilazione di proteine target. Non è ancora noto come una deficienza dell'enzima MVK possa causare attacchi febbrili ricorrenti, ma si ritiene che gli
attacchi infiammatori possano essere imputabili ad
una sintesi insufficiente di isoprenoidi che porterebbe ad una attivazione della caspasi 1 nei monociti e ad un massiccio rilascio di IL-1beta.
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GRUPPO DI STUDIO
OSTEOARTROSI
Moderatori: B. Frediani (Siena), M. Scarpellini (Magenta, MI)
– Raccomandazioni della SIR sulla terapia dell’artrosi della mano
G. Bagnato (Messina)
– La sfida del futuro nell’OA - la proposta SIR
A. Migliore (Roma)
RACCOMANDAZIONI DELLA SIR SULLA TERAPIA
DELL’ARTROSI DELLA MANO
G. BAGNATO, G.L. BAGNATO
Unità Operativa di Reumatologia, Università di Messina
L’osteoartrosi (OA) della mano è una patologia
molto frequente (1). Infatti i dati derivanti dallo
studio Framingham hanno rivelato che, in soggetti con età compresa tra 71 e 100 anni, la prevalenza di suddetta patologia raggiunge il 26% nelle
donne e il 13% negli uomini (2). Molto frequentemente l’OA della mano si manifesta in soggetti affetti da OA generalizzata (3) e provoca gradi variabili di disabilità (4). Il rischio di sviluppare OA
della mano aumenta con l’aumentare dell’età a partire dai 40 anni, è maggiore nel sesso femminile,
in soggetti in menopausa, con una maggiore densità ossea, con gentilizio positivo per OA della mano e con pregressi traumi della mano.
L’esordio clinico è di solito subdolo e tipicamente
il paziente riferisce di avere difficoltà nell’esecuzione di attività quotidiane associato a rigidità mattutina o da inattività di alcune specifiche articolazioni come le interfalangee distali o metacarpo-falangee delle prime tre dita. Alcune lesioni patognomoniche dell’OA sono rappresentate dai noduli di Heberdeen e Bouchard associate a deformazioni ossee (deviazioni laterali, sublussazioni e adduzione della base del pollice). Particolare attenzione va rivolta al riconoscimento di specifiche forme di OA della mano in quanto tali forme possono condurre a gradi maggiori di disabilità, danno e
dolore. Una di queste è l’artrosi erosiva della mano, che colpisce tipicamente le articolazioni interfalangee prossimali e mostra segni radiografici di
erosione sub condrale e che può progredire fino
all’anchilosi. Tale forma di solito ha un esordio improvviso con segni e sintomi infiammatori e ha
un’evoluzione clinica peggiore di altre forme di
OA della mano.
È evidente quindi che la diagnosi differenziale con
altre forme di coinvolgimento articolare con presentazione clinica simile, come l’artrite reumatoide o psoriasica o la gotta, e il riconoscimento precoce delle diverse forme di OA della mano acquisisce un ruolo fondamentale nella gestione terapeutica del paziente. Il gold standard in questo ca-
so è rappresentato dalla radiografia convenzionale
che permette di riconoscere le alterazioni caratteristiche come l’assottigliamento della rima ossea,
gli osteofiti, la sclerosi ossea e le cisti subcondrali, e anche le erosioni ossee subcondrali che si manifestano in corso di OA erosiva della mano (5).
È stato costituito, al fine di stabilire un approccio
terapeutico condiviso e basato sulle evidenze scientifiche, un gruppo per lo sviluppo di linee-guida
multidisciplinari, comprendente esperti da diversi
paesi europei. Tale gruppo ha redatto alcune raccomandazioni attraverso la tecnica Delphi:
• La gestione ottimale dell’OA della mano richiede una combinazione di terapie farmacologiche e non-farmacologiche individualizzate
(Livello di evidenza: IV).
• Il trattamento dell’artrosi della mano dovrebbe
essere individualizzato in base a diversi aspetti: localizzazione, fattori di rischio (età, sesso,
fattori meccanici predisponenti), tipo di OA
(nodale, erosiva, traumatica), severità del danno, intensità del dolore, disabilità e limitazioni
nella qualità di vita, comorbidità, altre terapie
prescritte e aspettative del paziente. (Livello di
evidenza: IV).
• Il paziente deve essere informato sui rischi relativi all’esposizione a fattori meccanici predisponenti ed sui vantaggi di specifiche attività fisiche. (Livello di evidenza: IV).
• L’applicazione locale di calore (per esempio attraverso paraffina, terapia termale o cerotti ad
emissione di infrarossi), specialmente prima
dell’esercizio fisico, e le terapie fisiche possono essere trattamenti vantaggiosi. (Livello di
evidenza: IV).
• È raccomandato l’utilizzo di tutori (splint) e ortesi per la rizoartrosi, per prevenire o correggere la deviazione laterale o la deformità in flessione. (Livello di evidenza: IV)
• Le terapie topiche offrono vantaggi maggiori
rispetto a quelle sistemiche, specialmente per il
trattamento del dolore da lieve a moderato e
Raccomandazioni della SIR sulla terapia dell’artrosi della mano
•
•
•
•
quando solo poche articolazioni sono coinvolte. I FANS per uso topico e la capsaicina rappresentano trattamenti efficaci e sicuri per l’OA
della mano (Livello di evidenza: Ia).
Il paracetamolo, data l’efficacia e la sicurezza
riscontrata, è il farmaco di prima scelta (fino a
4 g/ die) e la terapia di riferimento per il trattamento a lungo termine (Livello di evidenza:
IV).
La terapia per os con FANS dovrebbe essere intrapresa utilizzando la dose minima efficace e
per il minor tempo possibile in quei pazienti
che mostrano una scarsa risposta al paracetamolo. La risposta alla terapia con FANS andrà
comunque rivalutata periodicamente. In pazienti con aumentato rischio gastrointestinale
dovrebbe essere utilizzato un FANS non selettivo associato ad un farmaco gastroprotettivo o
un inibitore selettivo della COX-2. In pazienti
con aumentato rischio cardiovascolare gli inibitori della COX-2 sono controindicati mentre
i FANS non selettivi andrebbero usati con cautela (Level of evidence: Ia).
I farmaci sintomatici a lenta durata d’azione per
l’OA (per esempio, glucosamina, condroitin
solfato, avocado soia insaponificabile, diacereina, acido ialuronico intra-articolare) possono fornire qualche beneficio dal punto di vista
sintomatologico. Per quanto la tossicità di tali
farmaci sia bassa, le indicazioni specifiche non
sono ben definite come i vantaggi sul danno osseo e sotto il profilo farmacoeconomico (Livello di evidenza: Ib‐IV per differenti farmaci).
L’infiltrazione intra-articolare con corticosteroidi a lunga durata d’azione è efficace per le
riacutizzazioni, specialmente per l’artrosi a lo-
279
calizzazione trapezio-metacarpale. (Livello di
evidenza: Ib).
• La chirurgia (interposizione, artroplastica,
osteotomia e artrodesi) è efficace per il trattamento dell’OA grave del pollice e dovrebbe essere considerata in pazienti con dolore intense
e/o disabilità laddove i trattamenti conservativi
si sono rivelati inefficaci. (Livello di evidenza:
III).
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LA SFIDA DEL FUTURO NELL’OA - LA PROPOSTA SIR
A. MIGLIORE
Roma
Non pervenuto
GRUPPO DI STUDIO
COINVOLGIMENTO NEUROPSICHIATRICO
NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Moderatori: A. Tincani (Brescia), G. Valesini (Roma)
– Report sull’attività del GdS e hot topics in tema di neuro-lupus
M. Govoni (Ferrara)
– Planning attività e progettualità del GDS
A. Mathieu (Cagliari)
REPORT SULL’ATTIVITÀ DEL GdS E HOT TOPICS
IN TEMA DI NEURO-LUPUS
M. GOVONI
Università di Ferrara, Coordinatore GdS sul LES neuropsychiatric
Il GdS SIR sul coinvolgimento neuropsichiatrico
nel LES è stato istituito in data 22-11-2002, su
mandato della SIR (Consiglio Direttivo SIR del
22-23 marzo 2002) e confermato in occasione del
rinnovo dei successivi Consigli Direttivi della SIR.
Il nucleo iniziale del GdS è stato costituito dai rappresentati di 8 centri italiani selezionati sulla base
dei seguenti criteri: l’interesse per l’argomento, la
numerosità e qualità (ben documentata) della casistica di LES, la provata esperienza nel settore, suffragata anche dal curriculum scientifico dei singoli referenti. La partecipazione al GdS è aperta a
tutti coloro che, soddisfacendo i criteri appena
menzionati, ne facciano domanda al coordinatore.
La finalità del GdS è quella di contribuire allo sviluppo della ricerca scientifica nel settore delle complicanze neuropsichiatriche del lupus eritematoso
sistemico. Il GdS si riunisce almeno una volta
all’anno per la programmazione delle attività di ricerca.
REPORT SULL’ATTIVITÀ
(ULTIMO TRIENNIO)
Tra il 2010 e 2012 il lavoro del gruppo di studio si
è concretizzato nel completamento dello studio
multicentrico sui fattori di rischio per l’interessamento NP, avviato nel 2006, e che ha portato alla
pubblicazione all’inizio del 2012 del lavoro sulla
rivista Rheumatology (Oxford) relativo ad un ampia casistica retrospettiva di 959 pazienti reclutati
in 8 centri reumatologici italiani (1).
A livello internazionale sono stati presentati contributi relativi ad altrettanti progetti, sotto forma di
poster o comunicazioni orali selezionate, negli ultimi 3 congressi EULAR 2010, 2011 e 2012 (2-5).
Dal 2007 il coordinatore scientifico del GdS è “invited speaker” al Corso internazionale EULAR sul
Lupus organizzato dal prof. Bombardieri nel quale sono state tenute letture sul Lupus neuropsichiatrico e presentati i risultati dell’attività del GdS.
In occasione del XLVIII Congresso SIR - Rimini,
23-26 novembre 2011, al GdS è stata affidata la
realizzazione di una sessione scientifica dedicata al
COINVOLGIMENTO NEURO-PSICHIATRICO
IN CORSO DI LES nel corso della quale sono stati presentati i risultati del lavoro del Gds e trattati
diversi aspetti di particolare attualità in tema di
neuro-LES : patogenesi, disturbi cognitivi, fattori
di rischio, attribuzione degli eventi neuropsichiatrici. In occasione del Congresso SIR del 2010 è
stato avviato un nuovo progetto relativo alla costruzione di un algoritmo diagnostico per la attribuzione degli eventi neuropsichiatrici in corso di
LES. Tale progetto ha coinvolto in una prima fase
il centro di Ferrara che ha elaborato un primo set
di items costitutivi dell’algoritmo, che sono stati
successivamente sottoposti alla revisione critica del
GdS ed implementati in occasione di meetings e
contatti via mail. In questa prima fase sono stati testati 228 pazienti del centro di Ferrara. Nel corso
del 2011 l’algoritmo è stato testato su una coorte
esterna di 211 pazienti selezionati dagli altri centri partecipanti. I dati ottenuti sono stati sottoposti
ad un lungo e complesso processo di revisione a validazione statistica completato nel 2013 con il prezioso contributo metodologico del Dott. Carlo Alberto Scirè dell’Unità Epidemiologica della SIR
ed i risultati sono stati oggetto di un paper recentemente sottomesso alla rivista Arthritis and Rheumatism (in corso di revisione da parte dei Referees)
(6). Nel corso del triennio, l’attività del GdS si è
interfacciata con altri progetti affini per area tematica tra i quali quello relativo alla redazione di un
questionario per lo screening dell’interessamento
neuropsichiatrico, progetto iniziato nel 2005, che
ha portato, nel 2011, alla pubblicazione sulla rivista Lupus del lavoro di Mosca M et al. (7). I principali progetti, inseriti in agenda in occasione
dell’ultimo meeting di pianificazione del GdS del
maggio 2013 tenutosi a Ferrara, riguardano:
uno studio prospettico multicentrico per la verifica della performance dei fattori di rischio prece-
Report sull’attività del gds e hot topics in tema di neuro-lupus
dentemente identificati nello studio retrospettivo
pubblicato nel 2012;
la validazione prospettica dell’algoritmo di attribuzione su casistica multicentrica in collaborazione con centri internazionali;
La realizzazione di una sezione modulare dedicata al lupus neuropsichiatrico da includere nel database del registro SIR sul LES al quale tutti i membri del GdS hanno aderito.
HOT TOPICS
A testimonianza del fatto che il coinvolgimento
neuropsichiatrico in corso di LES continua a rappresentare un topic di grande interesse è sufficiente considerare il trend costantemente in crescita dei
lavori pubblicati e indicizzati su PubMed negli ultimi 15 anni. Suddividendo tutte le pubblicazioni
per macro aree tematiche non v’è dubbio che quelle relative agli aspetti clinici (includendo diagnosi, fattori di rischio, outcomes a lungo termine) e
al neuro-imaging (nuove metodiche, correlazioni
clinico-strumentali, follow-up) siano quelle maggiormente esplorate. Su questo versante alcuni temi di grande attualità definibili come “unmet
needs” riguardano la necessità di avere affidabili indicatori di attività di malattia, strumenti standardizzati per la valutazione del danno, regole di attribuzione degli eventi neuropsichiatrici che integrino e colmino, se possibile, alcuni dei punti critici rimasti in sospeso dopo la redazione dei criteri classificativi ACR 1999. Sul versante clinico i
quadri più squisitamente psichiatrici continuano a
rappresentare un settore di particolare interesse e
di grande interesse sotto il profilo fisiopatologico.
Un vivace area di ricerca, peraltro non scevra da
punti controversi, riguarda gli aspetti sierologici
ed in particolare il significato clinico, prognostico
e fisiopatolgico di diversi autoanticorpi che sono
stati di volta in volta implicati nel coinvolgimento
neuropsichiatrico: anticorpi anti-endotelio, anti-Pribosomiale, anti-NMDA, anti-fosfolipidi (8, 9). In
tema di fisiopatologia un’area di intensa ricerca è
rappresentata dal tentativo di identificare biomarcatori affidabili dell’interessamento neuropsichiatrico. Negli ultimi anni sono stati pubblicati al riguardo diversi contributi nel tentativo di tracciare
un profilo immunologico e biochimico liquorale
nei pazienti affetti da diversi quadri di lupus neuropsichiatrico. Sono disponibili dati relativi al dosaggio di IFN-alfa, di APRIL, dei livelli di catecolamine, di citochine come l’IL-6, chemochine, mo-
283
lecole di adesione, fattori neurotrofici, prodotti di
degradazione di cellule neuronali e astrociti e altro.
L’analisi proteomica sul liquor rappresenta un ulteriore approccio in questo settore. Tuttavia, a
tutt’oggi, nessuno di questi studi ha consentito di
identificare un biomarcatore sufficientemente affidabile e riproducibile da poterne consentire la trasferibilità nella pratica clinica corrente (10,11). Tema di grande rilievo - ma purtroppo ancora dominato da scarse evidenze scientifiche per mancanza
di trial controllati - è quello della terapia. In questo ambito le raccomandazioni EULAR hanno fornito senza dubbio un importante contributo nel supportare il razionale di un percorso decisionale per
i clinici nella pratica quotidiana (12). Restano tuttavia molti problemi aperti che in mancanza di
trials adeguatamente disegnati rischiano di restare
irrisolti e affidati essenzialmente all’expertise del
clinico. La recente disponibilità di un nuovo farmaco biologico (Belimumab), il ruolo di altri già
utilizzati con modalità “off-label” (Rituximab) o in
fase di sperimentazione (Epratuzumab, Sifalimumab, Rontalizumab) impongono una attenta riflessione e valutazione sulla loro eventuale collocazione nel contesto delle complicanze neuropsichiatriche. In conclusione il coinvolgimento neuropsichiatrico in corso di LES rappresenta un ambito estremamente stimolante oltre che clinicamente rilevante a causa della importante morbidità
e mortalità ad esso correlate, nel quale, fortunatamente, la ricerca ferve su molti fronti sebbene il
cammino, come richiamato in un noto editoriale di
qualche anno fa, appaia ancora lungo ed ricco di
difficoltà.
BIBLIOGRAFIA
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Neuropsychiatric Involvement in Systemic Lupus Erythematosus: Neuropsychiatric involvement and SLE:
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Ramos-Casals M, Aranow C, Mackay M, Kalunian K,
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PLANNING ATTIVITÀ E PROGETTUALITÀ DEL GDS
A. MATHIEU
Cagliari
Non pervenuto
GRUPPO DI STUDIO
TERMALISMO E MALATTIE REUMATOLOGICHE
Moderatori: E. Lampa (Napoli), M. Vitale (Parma)
– Studio policentrico italiano sul trattamento con la fango-balneoterapia
dell'osteoartrosi della mano
A. Fioravanti (Siena)
– Up to date sul trattamento termale delle spondiloartriti
F. Cozzi (Padova)
STUDIO POLICENTRICO ITALIANO SUL TRATTAMENTO
CON LA FANGO-BALNEOTERAPIA DELL’OSTEOARTROSI
DELLA MANO
A. FIORAVANTI, C. GIANNITTI, S. TENTI, F. COZZI1 e Gruppo di Studio SIR
su “Termalismo e Malattie Reumatiche”
Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Scienze mediche, Chirurgiche e Neuroscienze,
Università di Siena; 1Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova
INTRODUZIONE
L’Osteoartrosi (OA) costituisce la più comune malattia reumatica; la sua frequenza aumenta progressivamente con l’età fino a colpire circa 1/3 della popolazione anziana, nella quale è frequentemente causa di disabilità (1, 2). La diffusione
dell’OA è destinata a crescere nei prossimi decenni dato il graduale allungarsi della durata media della vita. Tale affezione riveste pertanto un notevole significato medico-sociale per l’elevato rischio invalidante e gli alti costi in parte dovuti alle cure (farmaci, terapie fisiche, termali, interventi chirurgici di protesi), in parte alle spese per pensionamenti anticipati (3). La mano rappresenta, insieme al ginocchio e all’anca, una delle sedi periferiche più frequentemente interessate dalla patologia artrosica (4, 5). Tuttavia l’OA della mano
è spesso sottovalutata come causa di disabilità e di
invalidità, nonostante le crescenti dimostrazioni di
un suo non trascurabile impatto sulla qualità di vita (QoL) del paziente spesso fortemente limitato
nell’esecuzioni delle più comuni attività quotidiane (6, 7). Un razionale trattamento dell’OA della
mano, come di altre sedi articolari, necessita di un
programma terapeutico che comprenda una serie di
interventi coordinati tra loro e volti ad interferire
quanto più possibile sulla complessa patogenesi
della malattia. Come sottolineato in tutte le recenti linee-guida (8, 9), l’OA deve essere affrontata attraverso un approccio terapeutico in cui siano razionalmente utilizzati tutti i diversi presidi terapeutici, di tipo farmacologico e non. La Fangobalneoterapia (FBT) costituisce uno dei mezzi terapeutici più utilizzati nel trattamento dell' OA (10).
Tuttavia questo tipo di terapia è ancora oggetto di
numerose controversie in rapporto alle scarse conoscenze sul meccanismo d'azione dei mezzi di cura termale ed alla difficoltà di distinguere l'efficacia terapeutica della FBT dai benefici derivanti dal
soggiorno in ambiente termale (11). Negli ultimi
anni sono comparsi in letteratura alcuni studi meritevoli di considerazione che, tuttavia hanno preso in considerazione soprattutto sedi articolari come il ginocchio e l’anca (12-15), mentre scarsi appaiono i contributi relativi al trattamento termale
dell’OA della mano specialmente con follow-up a
lungo termine (16-19).
La necessità di verificare tali dati su casistiche più
ampie, in pazienti trattati con i mezzi termali propri del nostro territorio nazionale ci ha indotto a
formulare un protocollo di ricerca sull’efficacia a
breve e a lungo termine (follow-up di 1 anno) della FBT nell’OA della mano.
PROTOCOLLO DEL GRUPPO SIR
PER LA VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA
DELLA FANGOBALNEOTERAPIA
NELL’OA DELLA MANO
Disegno dello studio
Studio prospettico controllato randomizzato in cieco semplice della durata di un anno in pazienti affetti da artrosi della mano.
Il protocollo sarà sottoposto ai rispettivi Comitati
Etici delle strutture reumatologiche aderenti allo
studio e registrato in www.clinicaltrials.gov
Pazienti
Nello studio verranno inseriti n. 210 pazienti affetti
da artrosi della mano di età compresa tra 50 e 80
anni diagnosticata sulla base dei criteri clinici
dell’American College of Rheumatology (20) e di
una radiografia standard delle mani.
I pazienti verranno arruolati sulla base della segnalazione effettuata dai medici di Medicina Generale
dei comuni limitrofi alle strutture Reumatologiche
aderenti al gruppo di studio SIR, continueranno a
risiedere nel proprio domicilio e ad esercitare le at-
Studio policentrico italiano sul trattamento con la fango-balneoterapia dell'osteoartrosi della mano
tività quotidiane onde eliminare o ridurre al minimo l’effetto “placebo” dovuto al soggiorno in ambiente termale.
Tutti i pazienti dovranno essere sintomatici con una
VAS minima di 30 mm e uno score per l’indice di
FIHOA (Dreiser) di 5 (21, 22) da almeno 6 mesi prima dell’inizio dello studio. La stadiazione radiologica sarà effettuata tramite il metodo di Kellgren
(saranno inclusi nello studio pazienti dal I al III stadio radiologico) (23).
Verranno esclusi dallo studio tutti i pazienti con
controindicazioni assolute o relative al trattamento
termale nonchè tutti i pazienti arruolati in altri protocolli di ricerca o che avranno effettuato un trattamento termale nei 9 mesi precedenti.
Trattamenti
Dopo aver verificato la rispondenza del paziente ai
criteri di inclusione e la firma del consenso informato si procederà ad una randomizzazione 1:1:1
per l’assegnazione del paziente ad uno dei tre gruppi di trattamento in studio:
GRUPPO A: n. 70 pazienti trattati con 1 ciclo di
sola fangoterapia locale alle mani a cui sarà concesso il consumo di soli farmaci sintomatici da registrare come misura indiretta dell’efficacia della
terapia eseguita;
GRUPPO B: n. 70 pazienti trattati con 1 ciclo di
fangoterapia generalizzata a cui sarà concesso il
consumo di soli farmaci sintomatici da registrare
come misura indiretta dell’efficacia della terapia
eseguita.
GRUPPO C: n. 70 pazienti che seguono le normali cure ambulatoriali (terapia sintomatica, ortesica,
esercizio terapeutico)
Parametri di valutazione
Tutti i pazienti dovranno essere sottoposti ad una
valutazione clinica preliminare di carattere generale e reumatologico onde escludere la presenza di
eventuali controindicazioni assolute o relative alla
FBT. Per lo studio sarà utilizzata una scheda personale per la raccolta dei dati di valutazione di efficacia clinica, del consumo di farmaci specifici
per la patologia artrosica e dei test di QoL.
I pazienti saranno esaminati da uno sperimentatore del Centro Reumatologico che non sarà a conoscenza delle modalità di trattamento (sperimentatore in cieco).
• PARAMETRI CLINICI
A) Valutazione del dolore spontaneo misurato con
scala visuo-analogica da 0 a 100 (VAS);
289
B. Valutazione algo-funzionale tramite l’indice
Dreiser validato in lingua italiana (21,22);
C. Durata della rigidità mattutina (min);
D. Conta delle articolazioni tumefatte e dolenti;
E. Valutazione globale del paziente e del medico
(VAS 0-100);
F. HAQ (24, 25);
G. Consumo settimanale di farmaci antiinfiammatori non steroidei e di analgesici
• PARAMETRI QUALITÀ DI VITA
Questionario generico sulla qualità della vita (SF
36) (26, 27).
• TEMPI DI MONITORAGGIO
La raccolta dei parametri elencati verrà effettuata
al momento dell’inserimento nello studio, dopo 15
giorni (termine del ciclo di terapia termale per i pazienti in studio), dopo 3 mesi (follow-up a medio
termine) e quindi dopo 12 mesi.
Endpoint primario
Confermare l’effetto sintomatico e sulla qualità di
vita del mezzo di cura termale nell’OA della mano.
Endpoints secondari
Valutare la persistenza nel tempo dell’efficacia terapeutica del mezzo di cura termale; evidenziare
eventuali differenze nell’efficacia tra una fangatura locale e una FBT generalizzata.
GRUPPO DI STUDIO SIR SU “TERMALISMO
E MALATTIE REUMATICHE”
Dott. Maurizio Mondavio. Struttura Semplice di Reumatologia, Ospedale di Acqui Terme (Alessandria)
Prof. Florenzo Iannone. Unità Operativa di Reumatologia Universitaria, Azienda Ospedaliera Policlinico di Bari
Dott.ssa Sara Bonazza. Unità Operativa Complessa, Sezione di Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Anna di Ferrara
Dott. Maurizio Muratore. Unità Operativa di Reumatologia, Ospedale Galateo San Cesario (Lecce)
Dott. Rosario Peluso. Unità Operativa di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II di Napoli
Prof. Franco Cozzi. Unità Operativa Complessa di
Reumatologia, Azienda Ospedaliera-Università di
Padova
Dott.ssa Silvia Rossi. Unità Operativa di Reumatologia, IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia.
290
A. Fioravanti, et al.
Dott.ssa Fulvia Ceccarelli. Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Azienda Universitaria “La
Sapienza” di Roma
Dott.ssa Antonella Fioravanti. Unità Operativa
Complessa di Reumatologia, Azienda Ospedaliera
Universitaria di Siena
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UP TO DATE SUL TRATTAMENTO TERMALE
DELLE SPONDILOARTRITI
F. COZZI, L. CIPRIAN, P. MIATTON, E. ZANATTA, F. OLIVIERO, L. PUNZI
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova
I mezzi termali utilizzati da millenni per la cura delle malattie reumatiche e in generale delle affezioni dell’apparato locomotore sono i fanghi ed i bagni. Essi vengono somministrati per cicli di cura,
di solito in maniera sequenziale nel senso che la seduta di terapia termale comprende prima l’applicazione del fango e immediatamente a seguire il
bagno in vasca di acqua termale.
Inoltre gli stabilimenti termali sono dotati di piscine di acqua minerale a diverse temperature, utilizzate per la chinesiterapia e la riabilitazione dei pazienti reumatici.
MECCANISMI D’AZIONE DEI
TRATTAMENTI TERMALI
Gli effetti curativi dei fanghi e dei bagni termali si
esplicano attraverso una serie di meccanismi combinati di tipo fisico, chimico e meccanico, che differiscono in base alle loro modalità di applicazione e che comportano un diverso impatto biologico
sull’organismo. Lo stimolo termico è un meccanismo d’azione di rilevante importanza ma aspecifico, mentre alla composizione in minerali del bagno
e alle caratteristiche fisico-chimiche e alle modalità applicative del fango vanno ricondotti gli effetti
specifici di queste diverse forme di terapia termale (1).
Il calore determina nell’organismo un incremento
della temperatura che provoca una vasodilatazione
locale e generale, con miglioramento delle condizioni di nutrizione dei tessuti e con eliminazione di
mediatori coinvolti nei processi patologici; inoltre
riduce il tono muscolare esplicando un effetto decontratturante e agisce sui nocicettori elevando la
soglia del dolore (2). Quando l’applicazione termica è particolarmente intensa, come durante una
seduta completa di fangoterapia, provoca nell’organismo una reazione da stress, che si sostanzia
nella liberazione in circolo di ormoni ipofisari e di
peptidi oppioidi, mediatori dotati di un notevole
effetto analgesico (3-5). Questa reazione neuro-ormonale spiega gli effetti benefici che si manifestano a partire dalla seconda settimana di cura e divengono più spiccati nelle settimane successive,
mantenendosi per un periodo di tre-cinque mesi.
Se l’effetto analgesico delle applicazioni termali è
ben dimostrato, ancora non del tutto chiarito è quello sui fenomeni infiammatori, anche perché la ben
nota azione proflogistica del calore rischia di annullare l’effetto antiflogistico dovuto alla rimozione dai tessuti di alcuni mediatori dell’infiammazione.
Assodato che l’infiammazione articolare acuta, ad
es. un’artrite da microcristalli o una artrite reattiva, non vanno trattate con mezzi caldi, ricerche di
base condotte nell’ultimo decennio hanno dimostrato che la fango-balneoterapia può esplicare un
effetto riducente su modelli sperimentali di flogosi cronica. Ricercatori di Napoli hanno osservato
che il pre-trattamento con fango termale da un lato riduceva significativamente l’entità dell’edema
della zampa provocato nel ratto dall’iniezione di
carragenina, istamina, destrano o formalina,
dall’altro potenziava l’effetto antinfiammatorio di
aspirina e indometacina (6). La nostra Scuola di Padova, in un altro modello sperimentale di flogosi
ampiamente utilizzato, quello dell’artrite indotta
nel ratto dall’iniezione di adiuvante di Freund, ha
dimostrato una riduzione significativa del volume
della zampa rispetto ai controlli, nonché un calo significativo dei livelli ematici delle citochine pro-infiammatorie IL-1 e TNF-alfa a seguito delle applicazioni di fango e della immersione in un bagno di
acqua termale (7). È stato dunque documentato un
effetto anti-infiammatorio delle applicazioni termali in modelli sperimentali di flogosi che mimano le artriti croniche della patologia umana. Questo effetto è stato confermato da un recente studio
condotto alle Terme Euganee in pazienti affetti da
artrite psoriasica in trattamento con farmaci “biologici” anti-TNF, nei quali mediante una metodica
molto sensibile come la ecografia con mezzo di
292
F. Cozzi, et al.
contrasto (CEUS) è stato dimostrato che un ciclo
di fango-balneoterapia è in grado di ridurre l’infiammazione sinoviale residua a livello delle articolazioni delle mani (8).
Rimangono da chiarire i meccanismi attraverso i
quali l’effetto antiinfiammatorio viene esplicato.
L’ipotesi più verosimile è che la vasodilatazione
comporti la rimozione dai tessuti di citochine e di
altri mediatori della flogosi.
Altro meccanismo ipotizzato è che la stimolazione neuro-endocrina ipotalamo-ipofisaria indotta
dallo stress termico delle applicazioni termali comporti una iperincrezione di ormoni ad effetto antiflogistico e che le concentrazioni elevate di peptidi oppiodi siano in grado di interferire con alcune
funzioni delle cellule coinvolte nel processo infiammatorio (9).
TRATTAMENTO TERMALE
Viene qui di seguito fatto il punto sul ruolo della
terapia termale nelle principali forme di spondiloartrite, ricavato dalla revisione dei lavori della
letteratura.
SPONDILITE ANCHILOSANTE
La spondilite anchilosante, forma morbosa nella
quale in linea generale la flogosi appare poco intensa e la remissione clinica si riesce a raggiungere nella maggior parte dei pazienti mediante la terapia farmacologica, accanto al dolore di tipo infiammatorio il quadro clinico è caratterizzato da vistose contratture della muscolatura paravertebrale
che sono causa di notevole rigidità e che traggono
notevole beneficio dall’ effetto miorilassante delle
applicazioni termali.
Dopo lo studio pilota condotto nel 1995 alle Terme del Mar Morto in Israele su 14 pazienti che ha
dimostrato un significativo miglioramento clinico
che si manteneva a tre mesi dalla cura termale (10),
numerosi trials clinici pubblicati nell’ultimo decennio hanno dimostrato i benefici effetti della fangoterapia e della balneoterapia in questa malattia.
Lo studio più ampio è stato quello effettuato su una
casistica di 120 pazienti olandesi, che hanno ricavato un notevole beneficio da un ciclo di trattamenti termali, mantenendolo a lungo termine, come dimostrato dalle valutazioni effettuate a 40 settimane di distanza (11).
Altri lavori sul trattamento termale della spondilite anchilosante sono stati condotti in stazioni termali della Turchia (12, 13) e ancora di Israele (14).
Un recente trial clinico controllato condotto alle
Terme Euganee in 30 pazienti affetti da spondilite
anchilosante già in trattamento con farmaci “biologici” anti-TNF ha dimostrato che un ciclo di fango-balneoterapia associato a sedute di chinesiterapia in piscina termale comportava un significativo
miglioramento clinico che si manteneva a distanza
di 3 e 6 mesi. (15).
SPONDILOARTRITI ENTEROPATICHE
Sono patologie nelle quali il rischio di somministrare FANS è elevato per il timore di una loro tossicità intestinale; ciò rende più difficoltosa la gestione della terapia farmacologica. Per quanto concerne il loro trattamento termale, in letteratura si
rinviene solo lo studio clinico controllato condotto alle Terme Euganee in 24 pazienti, 12 con morbo di Crohn e 12 con colite ulcerosa, affetti da
spondiloartrite con impegno clinico prevalentemente assiale, in trattamento con sulfasalazina o
mesalazina.
Il gruppo di pazienti sottoposti ad un ciclo di fangobalneoterapia ha mostrato, rispetto ai controlli,
un miglioramento significativo del dolore al rachide e degli indici clinici di attività della spondilite
(BASFI, BASDAI, BAS-G), che si sono mantenuti anche nei controlli effettuati a distanza di 12 e 24
settimane dalla cura termale.
È stato sottolineato che nessun paziente è andato
incontro a riaccensioni né della spondilite né della
malattia infiammatoria cronica intestinale (16).
ARTRITI REATTIVE
Sono artropatie infiammatorie conseguenti ad una
infezione genito-urinaria o intestinale, caratterizzate da una flogosi articolare spesso intensa, che va
spenta con i farmaci e che è bene non curare con
l’applicazione di mezzi caldi.
In effetti gli unici due lavori della letteratura sul
trattamento termale di pazienti affetti da malattia di
Reiter o da altre artriti reattive, entrambi su casistiche di pazienti trattati in Russia, sono stati condotti utilizzando fanghi e bagni termali a temperature non elevate, ottenendo un benefico effetto
analgesico e un miglioramento delle capacità funzionali (17, 18).
Terme e spondiloartriti
ARTRITE PSORIASICA
La psoriasi è la malattia cutanea più frequente nella popolazione e in circa un terzo dei casi si complica con un’artrite. Nonostante l’esperienza clinica dimostri gli effetti favorevoli di molte acque termali sulle lesioni psoriasiche, pochi lavori sono
stati pubblicati sull’argomento. L’efficacia dei fanghi e dei bagni psoriasiche appare legata all’azione cheratolitica, antiinfiammatoria ed antisettica
dei minerali contenuti nelle acque termali. Per
quanto concerne l’artrite psoriasica, si rinvengono
in letteratura solo lavori effettuati in pazienti sottoposti ai trattamenti termali del Mar Morto: fanghi, bagni sulfurei e fototerapia mediante esposizione al sole.
Uno studio non controllato condotto in 166 pazienti ha mostrato dopo tre mesi un significativo
miglioramento dei parametri clinici di valutazione
dell’artrite e della spondilite psoriasica (19); un
trial controllato effettuato in 42 pazienti ha evidenziato un miglioramento clinico dell’artrite, oltre che delle lesioni cutanee (20); un terzo studio
non controllato condotto in 28 pazienti affetti da artrite psoriasica associata a fibromialgia ha mostrato una riduzione significativa della sintomatologia
di entrambe le patologie (21).
Nello studio recente condotto alle Terme Euganee
in 32 pazienti affetti da artrite psoriasica, incentrato sulla valutazione degli effetti della fango-balneoterapia sulla flogosi articolare residua, è stato
osservato un miglioramento significativo dei parametri di valutazione della psoriasi cutanea (PASI),
dell’artrite (DAS 28) e della qualità della vita
(HAQ) a distanza di 45 giorni dal ciclo di cura termale (22).
RIABILITAZIONE TERMALE
Gli ambienti termali offrono la possibilità di mettere in atto in maniera ottimale metodiche riabilitative quali la chinesiterapia, utilizzando le piscine
di acqua a temperatura elevata e ricca di sali minerali. In tal modo gli interventi riabilitativi vengono potenziati, consentendo di ottenere per il paziente un risultato superiore a quello ricavato in
ambienti a secco.
La chinesiterapia tende ad ovviare alle conseguenze negative sull’apparato locomotore della riduzione del movimento dovuta alle manifestazioni
antalgiche articolari o muscolari provocate dalle
293
malattie reumatiche croniche. La mancanza o la riduzione del movimento comportano alterazioni
qualitative e quantitative del tessuto muscolare e
dei tessuti connettivi articolari e periarticolari; determinano inoltre una graduale perdita dei corretti
schemi motori e all’instaurarsi di meccanismi adattativi di compenso. Ciò vale sia per i reumatismi
degenerativi che per quelli infiammatori, sia per le
articolazioni periferiche che per la colonna vertebrale. In particolare nelle spondiliti la chinesiterapia ha lo scopo di prevenire o ritardare l’evoluzione verso l’anchilosi, conservando la mobilità dei diversi segmenti della colonna vertebrale, correggendo le posture antalgiche e rafforzando la muscolatura ipotrofica (23).
La chinesiterapia trova nella piscina termale il suo
ambiente ottimale, grazie alle proprietà fisico-chimiche dell’acqua (24). L'azione antigravitaria dovuta al principio di Archimede determina un alleggerimento del corpo immerso, che favorisce l'esecuzione di movimenti anche in condizioni di ridotto tono-trofismo e di difficoltà di carico. Altrettanto importante è l'effetto analgesico del calore, che innalza la soglia di sensibilità al dolore e determina rilassamento muscolare. La ricchezza in
sali minerali dell’acqua termale comporta inoltre il
vantaggio di permettere l’esecuzione di movimenti controllati contro resistenza. La chinesiterapia
va inserita in un programma riabilitativo globale,
comprendente anche la rieducazione posturale.
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Vi sono molte evidenze scientifiche che giustificano la prescrizione delle terapie termali nelle spondiloartriti, ma le indicazioni non possono essere
date in maniera unitaria, in quanto le diverse forme morbose differiscono molto fra loro come presentazione clinica e come decorso.
L’esperienza clinica consente di trarre le conclusioni seguenti:
1) In linea generale maggiore è l’impegno della
colonna vertebrale migliori sono i risultati che
si ottengono con la fango-balneoterapia. Per tale motivo questa pratica terapeutica è molto indicata nella spondilite anchilosante e nelle altre forme di spondilite.
2) Basilare ai fini dell’indicazione al trattamento
termale appare il livello di flogosi, per cui se
questa è intensa come usualmente accade nelle
artriti reattive la fango-balneoterapia non va
prescritta, mentre in caso di flogosi lieve-mo-
294
F. Cozzi, et al.
derata può essere sfruttato l’effetto antiinfiammatorio delle applicazioni termali, dimostrato
anche dalle ricerche di base.
3) Anche se le raccomandazioni dell’ASAS/EULAR per la cura della spondilite anchilosante
recitano che “il trattamento ottimale di questa
malattia richiede una combinazione di terapie
farmacologiche e non farmacologiche” (25), va
ribadito che il trattamento basilare delle spondiloartriti rimane quello farmacologico e che le
cure termali, quando indicate, ne potenziano gli
effetti.
4) La piscina termale costituisce l’ambiente ottimale per la chinesiterapia dei pazienti affetti da
spondiloartriti.
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LETTURA
Moderatore: M. Galeazzi (Siena)
– In attesa dei nuovi biologici: lo scenario nell’imminente futuro
L. Sinigaglia (Milano)
IN ATTESA DEI NUOVI BIOLOGICI:
LO SCENARIO NELL’IMMINENTE FUTURO
L. SINIGAGLIA
Milano
La terapia dell’Artrite Reumatoide (AR) è migliorata enormemente negli ultimi 15 anni, offrendo ai
pazienti una sempre maggiore riduzione dei segni
e sintomi con un significativo miglioramento della qualità di vita, tanto da considerare la remissione clinica un obiettivo raggiungibile. Infatti le attuali raccomandazioni per il trattamento dell’Artrite Reumatoide definiscono la remissione clinica
come l’obiettivo primario da raggiungere (1, 2).
Nonostante i numerosi farmaci approvati per l’AR,
non è comunque facile ottenere e soprattutto mantenere nel lungo periodo la remissione clinica.
L’efficacia dei cDMARD e dei biologici, soprattutto in combinazione con il metothrexate, è stata
ampiamente dimostrata in numerosi trial clinici;
dove si evince anche che circa il 30%-40% dei pz
trattati con i biologici non raggiunge un miglioramento clinico del 20% (ACR20) ed ancora più pazienti sono costretti a cambiare terapia a causa della perdita del beneficio e/o per la comparsa di effetti collaterali (3). Inoltre è stato riscontrato come
la malattia possa progredire anche nei pazienti che
hanno apparentemente ottenuto un adeguato controllo dei segni e sintomi con i cDMARD e/o le terapie biologiche (3, 4). Pertanto rimane la necessità di studiare nuovi trattamenti, più efficaci e tollerabili, per i pazienti affetti da AR.
Janus chinasi (JAK) è una famiglia di tirosin chinasi che trasducono i segnali mediati da alcune citochine attraverso la via JAK-STAT. Ci sono 4
membri della famiglia JAK: JAK1, JAK2, JAK3 E
TYK2 (5) . Il ruolo delle JAKs è quello di fosforilare dei fattori di trascrizione chiamati STATs (Signal Transducers of Activated Transcription), che
dal citoplasma migrano nel nucleo cellulare ed inducono l’espressione di alcuni geni, importanti per
l’attivazione, la sopravvivenza e la proliferazione
cellulare. Il segnale di molte citochine infiammatorie coinvolte nella patogenesi dell’AR, incluso
l’IL6 e l’interferon-gamma, viene trasmesso proprio mediante la via JAK-STAT. Queste citochine
si legano ai recettori che utilizzano i membri della
famiglia JAK per trasmettere il messaggio a livel-
lo intracellulare. Il segnale mediato dalla famiglia
JAK è coinvolto nei processi di regolazione immunologica e infiammatoria, infatti la loro inibizione può determinare immonosoppressione ed effetti anti-infiammatori. Inoltre l’inibizione di uno
o più memnbri della famiglia JAK offre il vantaggio di colpire contemporaneamente più citochine
patogenetiche con uno spettro di attività più ampio
rispetto alla neutralizzazione della singola citochina (6). Sono attualmente in sviluppo trials clinici
finalizzati a valutare l’efficacia e la sicurezza della inibizione delle JAK chinasi nella terapia
dell’Artrite Reumatoide.
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6. Vaddi K & Luchi M. Expert Opinion Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21(7): 961-73.
LETTURA
Moderatore: P.L. Meroni (Milano)
– Meccanismi intracellulari di trasduzione del segnale nella patogenesi
dell'artrite reumatoide
I MECCANISMI INTRACELLULARI DI TRASDUZIONE
DEL SEGNALE NELLA PATOGENESI
DELL'ARTRITE REUMATOIDE
C. MONTECUCCO
Pavia
Non pervenuto
TAVOLA ROTONDA: ATTUALITÀ MEDICO-LEGALI
Moderatore: G. Minisola (Roma)
– Linee guida, raccomandazioni e protocolli: difficoltà applicative
nell’attuale contesto assistenziale reumatologico
A. Marsico (Taranto)
– La responsabilità medica alla luce del decreto Balduzzi.
L’opinione del giureconsulto
M. Marchione (Roma)
– Il ruolo del medico legale nel processo civile e penale a carico del medico
G. Arcudi (Roma)
– Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale? Il parere del magistrato
N. Fragliasso (Napoli)
LINEE GUIDA, RACCOMANDAZIONI E PROTOCOLLI:
DIFFICOLTÀ APPLICATIVE NELL’ATTUALE CONTESTO
ASSISTENZIALE REUMATOLOGICO
A. MARSICO
Ambulatorio di Reumatologia. PO SS Annunziata, Taranto
L’attuale contesto reumatologico italiano appare
estremamente complesso per quel che riguarda la
posizione decisionale dello specialista che nella
propria pratica clinica quotidiana deve tener conto
di linee guida, raccomandazioni e protocolli. Il percorso lavorativo giornaliero non sempre è reso facile dall’osservanza stretta di questi scritti, anzi talvolta diviene più difficile o quantomeno più complesso.
Secondo una definizione tra le più comunemente
accettate, il termine linee guida o linee-guida indica “raccomandazioni di comportamento clinico,
elaborate in modo sistematico per assistere medici e/o pazienti nelle decisioni relative alle indicazioni di utilizzo di specifici interventi sanitari. In
sostanza, esse rappresentano uno strumento finalizzato ad indirizzare le pratiche professionali verso un utilizzo clinicamente razionale delle risorse,
favorendo l’impiego di interventi sanitari efficaci
nei pazienti che effettivamente ne possano beneficiare.” (1).
Il Ministero della Salute e meglio l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha creato un programma su
scala nazionale apposito e che si sviluppa principalmente attraverso un sito internet dedicato all’argomento (2).
Il Sistema Nazionale per le Linee Guida produce,
aggiorna e diffonde raccomandazioni evidence based per la pratica clinica secondo regole definite.
La metodologia seguita è descritta nel “Manuale
metodologico - Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica”.
Oltre a questo documento, l'SNLG ha elaborato
anche la metodologia specifica per l'organizzazione delle consensus conference. Le indicazioni metodologiche sono state raccolte nel “Manuale metodologico - Come organizzare una conferenza di
consenso.”
Infine, è disponibile anche il “Manuale metodologico - Come produrre, diffondere e aggiornare linee guida per la salute pubblica”, realizzato dal
Network per la ricerca dell’efficacia dei program-
mi di prevenzione nell’ambito delle attività del
SNLG e che ha lo scopo di guidare la stesura di linee guida per interventi di prevenzione in sanità
pubblica.
A rendere ancora più articolato il nostro lavoro possono essere indicate le Linee Guida Regionali per
una malattia come ad esempio per l’Osteoporosi e
l’Artrite reumatoide.
La Società Italiana di Reumatologia (SIR) ha negli ultimi anni pubblicato varie raccomandazioni ad
esempio sull’artrite reumatoide, artrite psoriasica
vasculiti, gotta, osteoporosi artrosi così come ilustrato in tabella I.
A che servono le Linee Guida? (4). Negli ultimi anni la ricerca in campo medico e biologico ha prodotto una tale quantità di nuove conoscenze che è
diventato difficile per il medico prendere decisioni cliniche fondate sulle prove scientifiche disponibili, a meno che egli non operi in un ambito molto ristretto o specialistico. Per ovviare a queste difficoltà, che i tradizionali manuali di medicina non
possono affrontare per i tempi tecnici che ne caratterizzano la redazione e la pubblicazione, sono
stati messi a punto nuovi strumenti di diffusione
delle conoscenze e di aiuto alle decisioni nella pratica medica, come le revisioni sistematiche, le metanalisi, le rassegne di letteratura, i sistemi decisionali basati su modelli formali e le analisi economiche. A partire dagli anni ottanta, per rispondere a queste esigenze di trasferimento delle conoscenze prodotte dalla ricerca biomedica si sono
sviluppate le «linee guida», le «conferenze di consenso» e i rapporti di «technology assessment» allo scopo di produrre raccomandazioni utili a orientare la pratica clinica. In molti casi, le linee guida
possono anche aiutare le strutture e gli operatori sanitari a razionalizzare l’uso di risorse migliorando
nel contempo la qualità degli esiti clinici. Secondo
una definizione autorevole, le linee guida (LG) sono «raccomandazioni di comportamento clinico,
elaborate mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni di esperti,
Linee guida, raccomandazioni e protocolli
con lo scopo di aiutare i medici e i pazienti a decidere le modalità assistenziali più appropriate in
specifiche situazioni cliniche».1 La definizione di
LG sopra riportata segna, inoltre, la differenza tra
linee guida e altri strumenti. I cosiddetti «protocolli», per esempio, sono schemi di comportamento predefiniti e vincolanti utilizzati nel corso di sperimentazioni. Si dicono invece «profili di cura» o
«percorsi diagnostico-terapeutici» i risultati degli
adattamenti delle linee
guida alle situazioni locali, con le loro specifiche
caratteristiche organizzative e gestionali. Le linee
guida nascono quindi per rispondere a un obiettivo fondamentale: assicurare il massimo grado di
appropriatezza degli interventi, riducendo al minimo quella parte di variabilità nelle decisioni cliniche che è legata alla carenza di conoscenze e alla
soggettività nella definizione delle strategie assistenziali.
Il Decreto Legislativo 19 giugno 1999, n. 229 esplica le “Norme per la razionalizzazione del Servizio
301
sanitario nazionale, a norma dell'articolo 1 della
legge 30 novembre 1998, n. 419" (5).
Una pagina web è dedicata dal Ministero della Salute Italiano alle Normative sulle Linee Guida (6).
La condotta medica connotata da colpa lieve, che
si collochi «all'interno dell'area segnata da linee
guida o da virtuose pratiche mediche, purché accreditate dalla comunità scientifica» non ha più rilevanza penale (7).
È quanto ha stabilito la IV sezione penale della
Corte di Cassazione, presidente Carlo Brusco, con
una sentenza depositata ieri e il cui principio è stato reso noto dall'avv. Guido Magnisi, legale bolognese che si occupa di svariati casi di colpe mediche. La sentenza prende l'avvio dall'articolo 3 della legge 189 dell'8 novembre 2012, dal titolo "responsabilità professionale dell'esercente le professioni sanitarie".
La suprema corte è stata chiamata a decidere se l'articolo abbia determinato la parziale abrogazione
delle fattispecie colpose «commesse dagli esercenti
Tabella I - Linee Guida/Raccomandazioni SIR (3).
Patologia
Criteri/raccomandazioni
Data
Nome
ARTRITE PSORIASICA
SIR
2011
ARTRITE PSORIASICA
SIR
2006
ARTRITE PSORIASICA
SIR
2004
ARTRITE REUMATOIDE
SIR
2011
ARTRITE REUMATOIDE
SIR
2011
ARTRITE REUMATOIDE
SIR
2006
ARTRITE REUMATOIDE
ARTROSI
SIR
SIR
2004
2004
ARTROSI
SIR
2006
GOTTA
SIR
2013
SPONDILITE
ANCHILOSANTE
VASCULITI
SIR
2003
SIR
2012
ALTRE CONDIZIONI
SIR
2007
ALTRE CONDIZIONI
SIR
2011
Recommendations for the use of biologic therapy in the treatment
of psoriatic arthritis: update from the Italian Society for Rheumatology
Recommendations of the Italian Society for Rheumatology for the use
of biologic (TNF-alpha blocking) agents in the treatment of psoriatic arthritis
Raccomandazioni per il corretto uso degli agenti biologici bloccanti il TNFa
nel trattamento dell’artrite psoriasica
Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis:
up date from the Italian Society for Rheumatology. I. Efficacy
Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis:
up date from the Italian Society for Rheumatology. II. Safety
Recommendations for the use of biologic (TNF-alpha blocking) agents
in the treatment of rheumatoid arthritis in Italy.
Linee guida per la diagnosi precoce e la terapia dell’Artrite Reumatoide
Consensus italiana sulle raccomandazioni dell’EULAR 2003 per il trattamento
dell’artrosi del ginocchio
Italian consensus on EULAR recommendations 2005 for the management of hip
osteoarthritis
Italian Society of Rheumatology recommendations for the management
of gout
Raccomandazioni per l’inizio della terapia con anti TNF-a in pazienti con
spondilite anchilosante
Recommendations of the Italian Society of Rheumatology for the treatment of
the primary large-vessel vasculitis with biological agent
Italian Society of Rheumatology (SIR) recommendations for performing
arthrocentesis
Recommendations for the use of biologic therapy from the Italian Society
for Rheumatology: off-label use
302
A. Marsico
le professioni sanitarie». La risposta è stata affermativa.
Così i giudici, in applicazione del principio, hanno annullato con rinvio la condanna per omicidio
colposo di un chirurgo che nell'esecuzione di un intervento di ernia al disco, aveva leso dei vasi sanguigni provocando un'emorragia letale per il paziente. Al giudice di merito è stato chiesto di riesaminare il caso per determinare se esistano linee
guida o pratiche mediche accreditate relative "all'atto chirurgico in questione", se l'intervento eseguito si sia mosso entro i confini segnati dalle direttive e, in caso affermativo, se nell'esecuzione
dell'intervento vi sia stata colpa lieve o grave.
Secondo Costantino Troise, segretario di Anaao
Assomed, «la sentenza dimostra la necessità di un
impegno delle società scientifiche ad approvare linee-guida valide accreditate eventualmente da un
Ente terzo, e in genere a definire il campo delle
buone pratiche cliniche». Questo «spiraglio aperto dal combinato disposto di un articolo di legge e
dalle interpretazioni della magistratura - prosegue
- non elimina la necessità di una legge specifica che
disciplini la responsabilità professionale del medico in una logica di sistema sia dal punto di vista civile che penale. Ciò, conclude, per rispondere alla
rabbia e alle paure di una categoria sempre più
esposta a rischi professionali e patrimoniali non
tanto per quello che fa, ma per la funzione che esercita. A prescindere dal valore sociale degli atti che
compie».
Il medico che si attiene a linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica non risponderà più per colpa lieve.
Tutto quanto appena detto si può applicare al contesto reumatologico attuale italiano in cui giornalmente il clinico affronta varie problematiche quali il consenso informato, l’off-label.
In discussione saranno affrontate e esaminati i vari aspetti del problema.
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
http://www.pensiero.it/ebm/pdf/berti_casolari_grilli.pdf
http://www.snlg-iss.it
http://www.reumatologia.it/linee-guida-sir.asp
http://www.iss.it/binary/lgmr2/cont/Manuale_PNLG.
1234439852.pdf
5. http://www.parlamento.it/parlam/leggi/deleghe/99229
dl.htm
6. http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?lingua=italiano&id=278&area=qualita&menu=guida
7. http://www.penalecontemporaneo.it/tipologia/0-/-/
/2172 la_cassazione_su_protocolli_linee_guida_e_colpa_grave_nella_responsabilit_medica/
LA RESPONSABILITÀ MEDICA
ALLA LUCE DEL DECRETO BALDUZZI.
L’OPINIONE DEL GIURECONSULTO
AVV. MAURO MARCHIONE
Studio Legale, Roma
È un onore ed un piacere essere qui a Napoli invitato dalla Società Italiana di Reumatologia, nella
persona del Professor Giovanni Minisola, che ringrazio sentitamente. Sono davvero lieto di tornare
dopo diversi anni in questa meravigliosa città
nell’occasione del Vostro Convegno, grazie ancora per l’invito teso a consentirmi di descrivere, sia
pure con la naturale sintesi della circostanza, i profili della responsabilità medica alla luce dell’entrata
in vigore del Decreto Balduzzi. La trattazione sarà
sostanzialmente articolata in due punti dei quali il
primo tende, preliminarmente, a ripercorrere brevemente i principi della responsabilità medica, riferendola ovviamente in ambito giuridico. Quindi,
necessariamente e prevalentemente, si analizzerà la
norma di cui all’art. 3 comma 1 del D.L. 13 settembre 2012, n. 158 (appunto Balduzzi dal nome
del propugnatore), convertito in Legge 8 novembre
2012, n. 189, per valutare, anche con l’ausilio delle prime pronunzie della giurisprudenza, se la medesima norma possa effettivamente costituire una
modifica, e nel caso in che modo, dei principi di responsabilità medica e quali siano le conseguenze
concrete che possano in ipotesi derivare per il professionista sanitario. Concludendosi, nel rispetto
del tema assegnato, con l’espressione della personale opinione che, per quanto evidente, non può
che rappresentare la posizione di un Avvocato che
opera nel settore.
1. La responsabilità medica e l’obbligazione del
medico: breve disamina dei principi di responsabilità e degli obblighi di informazione
1.1 Certamente è nota la sempre crescente attenzione che viene prestata negli ultimi anni alla tematica della responsabilità in ambito medico e
quanti numerosi siano i contributi che gli specialisti del settore, tanto in ambito sanitario che giuridico, hanno apportato per delineare quali siano i requisiti ed i contenuti di tale delicata forma di responsabilità, riferita evidentemente all’altrettanto
delicata attività, di fondamentale rilievo anche so-
ciale, che corrisponde all’opera del medico. Senza
pertanto alcuna pretesa di esaustività, è possibile ricordare come il peculiare rapporto che si instaura
tra medico e paziente possa definirsi come un contratto di prestazione d’opera nel quale il primo assume, senza vincolo di subordinazione con il suo
particolare “committente”, l’obbligazione di svolgere una scrupolosa prestazione orientata a raggiungere per il proprio assistito la soluzione ai propri problemi di salute, ovvero la relativa guarigione. Attività che il medico pone normalmente in essere contro un corrispettivo erogatogli dal paziente o dalla struttura nella quale il medico opera ma,
come è sin troppo facile evidenziare, anche senza
percepire corrispettivo alcuno, si pensi a tutti quei
numerosi casi in cui il medico opera in situazioni
di grave disagio sociale o per aiutare popolazioni
in aree disastrate. Come dovrebbe forse più spesso ricordarsi. Bene, in questo particolare contratto
d’opera il professionista deve rispettare alcuni specifici requisiti per essere immune da censure ed
ovvero:
- una diligenza qualificata, nel caso quella prevista dal secondo comma dell’art. 1176 c.c. che
riferisce la valutazione del grado di diligenza
all’attività professionale esercitata, non più sufficiente quindi quella del “buon padre di fami1
glia” di cui al comma I del medesimoarticolo ;
- prudenza;
- perizia;
- adeguata osservanza degli obblighi informativi;
- corretta esecuzione della prestazione secondo le
linee guida scientifiche.
Risulta pertanto evidente come l’attività del medico sia improntata ad una scrupolosa attenzione, come prima riferito, della propria prestazione ai criteri o requisiti sopra tracciati derivando, in caso di
1
Art. 1176 c.c. Diligenza nell’adempimento.
Nell'adempiere l'obbligazione il debitore deve usare la diligenza del
buon padre di famiglia. Nell'adempimento delle obbligazioni inerenti all'esercizio di un'attività professionale, la diligenza deve valutarsi con riguardo alla natura dell'attività esercitata [2104, 2145
2, 2174, 2224 1, 2232, 2236].
304
M. Marchione
colpevole divergenza dagli stessi, l’imputazione in
capo al medesimo professionista della responsabilità della negativa conseguenza della propria condotta. E non solo, perché anche in assenza di esito
negativo della prestazione professionale, l’inosservanza dei corretti principi di informativa può giustificare il diritto del paziente di ottenere un risarcimento in sede civilistica. Mentre, per quanto attiene l’osservanza delle linee guida, dei quali più
avanti si fornirà un breve dettaglio dalla presente
angolazione giuridica, vista anche trattazione di
cui alla Relazione precedente, va pure riferito come il distacco dalle medesime possa trovare giustificazione nella peculiarità della vicenda clinica
del paziente, così che il medico potrebbe non rispondere di alcuna conseguenza ove dimostri la
giustificata ragione che lo abbia indotto ad allontanarsi dal loro tracciato. Tralasciando l’analisi della portata della colpa, di lieve o grave entità, le cui
implicazioni saranno compiutamente trattate da altro Relatore, accennandosi solo sinteticamente nella parte di esame della norma commentata ad alcuni profili, deve per completezza ricordarsi che il
rapporto tra medico e paziente nonché con la struttura privata o pubblica nella quale questi si trova
ricoverato viene ulteriormente connotato da natura contrattuale, superandosi le discordanze passate con la ben nota sentenza della Suprema Corte di
Cassazione a Sezioni Unite n. 577/2008, ed individuandosi, conseguentemente, la natura contrattuale della prestazione riferita ad una pluralità di
azioni od attività poste in essere dal medico e dalla struttura sanitaria per cui la stessa prestazione
viene indifferentemente definita come assistenza
sanitaria o contratto di spedalità. In questo ambito,come senz’altro noto, al paziente sarà sufficiente dimostrare l’effettività della prestazione medica
usufruita presso la struttura sanitaria, invocandone
la difformità ai principi sopraenunciati e dichiarando la sussistenza di un danno, mentre sarà onere del medico e della struttura dimostrare l’adeguatezza del proprio operato ai predetti requisiti.
Rammentato quindi come l’obbligazione del medico sia oggi generalmente un’obbligazione dimezzi può, a titolo di coloritura della profonda differenza ed evoluzione rispetto alle antiche culture,
rammentarsi come lo sfortunato chirurgo, il quale
si fosse trovato ad operare un uomo libero ai tempi di Hammurabi che fosse deceduto per la stessa
operazione, avrebbe ricevuto la pena del taglio del2
le mani … . Una bella differenza quindi con i nostri tempi, per fortuna, ove il risultato finale, o
l’obiettivo, non costituisce l’oggetto della presta-
zione medica tesa, come si è in precedenza delineato ad uno svolgimento scrupoloso della relativa attività, mentre il risultato finale potrebbe purtroppo mancare o non essere pienamente raggiunto. Ciò generalmente, come si accennava, perché va
rilevato come nel caso della chirurgia estetica la
giurisprudenza abbia stabilito che, per quanto attiene gli interventi di riduzione delle alterazioni sostanzialmente morfologiche nel caso in cui “venga
data la prova che il chirurgo estetico ha assunto
espressamente, su richiesta della paziente, la garanzia circa il risultato positivo dell’intervento, egli
è chiamato a rispondere degli esiti negativi dell’in3
tervento” .
1.2 Va quindi effettuato un doveroso richiamo agli
obblighi informativi in quanto tale aspetto,attinente evidentemente al noto istituto del “consenso
informato” risulta necessario per completare questo essenziale riferimento ai principi generali della responsabilità medica, prima di affrontare la questione centrale delle innovazioni di cui al Decreto
Balduzzi, se tali potranno essere definite.
In estrema sintesi possono individuarsi le seguenti fondamentali caratteristiche che il consenso al
trattamento sanitario deve assumere perché il medesimo sia effettivamente completo: dapprima, evidentemente, il consenso deve provenire direttamente dalla persona interessata, tranne i casi di incapacità del paziente, per cui si intende come personale; inoltre deve essere reale ed effettivo e quindi non può essere presunto; nei casi in cui ciò sia
possibile, anche attuale; ancora, specifico ed esplicito non ammettendosi la possibilità di un consenso genericamente fornito oppure interpretato come rilasciato per fatti concludenti.
Infine, il consenso deve essere pienamente consapevole ovvero deve essere "informato", in quanto
si fonda su informazioni dettagliate fornite dal medico al paziente od al suo rappresentante.
Circa quest’ultimo aspetto, la giurisprudenza si è
occupata innumerevoli volte dei diversi contenuti
intrinseci a questa peculiare “informazione” e non
è questa la sede per approfondirne l’esame. Va però
necessariamente ricordato come la stessa “deve essere completa ed includere non solo la descrizione
della cura o dell'intervento a cui il malato verrà
sottoposto, ma anche quella delle complicazioni
che - pur senza colpa dei sanitari - potrebbero derivarne” (Cass. 2483/2010). In ultimo, sempre sot2
Hammurabi, Codice delle Leggi, art. 218.
Trib. Roma, 10 ottobre 1992 in Giu, It. 1993, I, 2, 337.
3
La responsabilità medica alla luce del Decreto Balduzzi. L’opinione del giureconsulto
tolineando la parzialità della trattazione, si ritiene
utile porre in evidenza come, per quanto attiene
l’effettività della violazione del consenso informato, sia del tutto irrilevante se il trattamento sia stato svolto correttamente o meno. Infatti, in questo
ambito, l’elemento fondamentale è insito nella circostanza per la quale il paziente, a causa della carenza informativa non abbia potuto maturare l’assenso a il trattamento sanitario con una volontà
consapevole di tutte le diverse implicazioni, così
conseguendo, per il medesimo paziente, “una lesione di quella dignità che connota l'esistenza nei
momenti cruciali della sofferenza, fisica e psichi4
ca” . Pertanto la violazione degli obblighi informativi del medico può determinare una pretesa risarcitoria sia in caso di esito fausto che infausto, ma
nel primo caso è risarcibile la sola lesione del diritto all’autodeterminazione, mentre nel secondo
anche il danno alla salute purché in nesso causale
con la prestazione medica e, qualora quest’ultima
risulti correttamente eseguita, il paziente sia in grado di provare il proprio rifiuto ove adeguatamente
informato.
Può conclusivamente osservarsi, quanto a questo
punto, che l’importanza dell’informativa medica
era già sentita in tempi molto passati se addirittura
Platone ne aveva trattato per riferire come il medico (pur con la rilevante caratteristica legata al medico libero che curava uomini liberi), si preoccupava significativamente di compartecipare il paziente della problematica clinica che lo affliggeva
e non avrebbe mai intrapreso un percorso terapeutico se non dopo averlo diffusamente relazionato di
tutte le necessarie informazioni, preoccupato anzi
di convincerlo per il proprio bene, attesa la missio5
ne curativa che svolgeva . Pare, a maggior ragione
come, a così tanta distanza, la sensibilità medica e
giuridica non potesse che evolversi e migliorare il
livello di consapevolezza che deve, necessaria4
In questo senso Cass. 28.7.2011 n. 16543
Platone, Le Leggi, Libro IV: “il medico libero [...] cura e studia
nella maggior parte dei casi le malattie dei liberi,esaminandole sin
dal principio e secondo la loro natura, e rende partecipe l’ammalato stesso e i suoi amici della sua indagine e lui stesso apprende
qualcosa dai malati e, nello stesso tempo, per quanto gli è possibile, insegna al malato;e non prescrive nulla prima di averlo convinto, e allora, rendendo docile e preparando il paziente mediante
la persuasione, tenta di riportarlo perfettamente alla salute”. Pur interrogandosi nel prosieguo Platone se fosse migliore questo medico o quello che curando gli schiavi non si preoccupava in alcun modo di informarli delle proprie scelte terapeutiche…
6
2236 c.c. Responsabilità del prestatore d'opera.
Se la prestazione implica la soluzione di problemi tecnici di speciale difficoltà, il prestatore d'opera non risponde deidanni, se non
in caso di dolo o di colpa grave [c.c. 1176, 2104].
7
Cass. pen., sez. IV, 28 ottobre 2008, n. 46412.
5
305
mente, investire ogni decisione od ipotesi clinica
destinata ad avere effetti sulla persona umana.
2 La responsabilità medica dopo il Decreto Balduzzi
2.1 Richiamati in grandi linee i principi della responsabilità e delineata la peculiarità dell’obbligazione del medico, è ora il momento di esaminare il
“dictum” proveniente dal D.L. n. 158/2012, ovvero il D.L. Balduzzi, come convertito dalla Legge n.
189/2012. Fondamentale circa l’esame del punto
che riguarda il presente tema è l’art.3 comma 1 del
predetto provvedimento: “L’esercente la professione sanitaria che nello svolgimento della propria
attività si attiene a linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica non risponde
penalmente per colpa lieve. In tali casi resta comunque fermo l’obbligo di cui all’art. 2043 del codice civile. Il giudice, anche nella determinazione
del danno, tiene debitamente conto della condotta
di cui al primo comma”. Premesso che il rilevante
riferimento al criterio della colpa, insito nel provvedimento, sarà come già riferito oggetto di altra
relazione, pure va rapidamente ricordato come
nell’ambito dell’individuazione della responsabilità
colposa l’elemento determinante è dato dalla sussistenza di un effettivo collegamento tra la condotta umana e l’evento verificatosi. In altri termini, ciò
sta a significare la necessità che vi sia nel caso concreto una adeguata proporzione tra il rischio tutelato dalla norma che stabilisce una regola di comportamento e quel comportamento tenuto nella circostanza o nelle circostanze inerenti l’evento, aggiungendosi,inoltre, la valutazione della possibile
evitabilità dello stesso insieme a quella della capacità della prescrizione violata di evitare il verificarsi
del rischio. In questo contesto, va conclusivamente sottolineato che l’evoluzione giurisprudenziale
precedente al Decreto Balduzzi si è consolidata
nell’orientamento che vede inapplicabile, in ambito penale, la disciplina civilistica fondata sull’art.
6
2236 c.c. e di contro l’applicazione dei criteri di
valutazione della colpa stabiliti nella norma penale di cui all’art. 43 c.p.7. Per quanto invece attiene
il contenuto di rilevanza penale della norma, pur
trattandosi la questione con la presente relazione in
prevalenza sotto il profilo civilistico, colpisce subito l’evidenza della non rilevanza di una eventuale condotta del medico per colpa lieve e, per questo, non è possibile non interrogarsi sull’effetto di
tale provvedimento sui giudizi in corso e su quelli
definiti con sentenza di condanna, visto che come
noto nessuno può essere punito se un fatto non è
306
M. Marchione
previsto come reato da una legge posteriore e se
condannato cessa l’applicazione della pena (cf. art.
2 c.2 del codice penale). Bene, al riguardo ci si limita a richiamare il disposto di una sentenza della
Corte di Cassazione8 dell’inizio di quest’anno la
quale, dopo aver svolto un esame davvero attento
ed approfondito dell’evoluzione giurisprudenziale
in materia, ha pure affermato: “Invero, quando ad
una norma generale subentra una norma speciale
"ci si trova in presenza di un'abolizione parziale,
perché l'area della punibilità riferibile alla prima
viene ad essere circoscritta, rimanendone espunti
tutti quei fatti che, pur rientrando nella norma generale venuta meno, sono privi degli elementi specializzanti. Si tratta di fatti che per la legge posteriore non costituiscono reato e quindi restano assoggettati alla regola dell'art. 2 c.p., comma 2, anche se tra la disposizione sostituita e quella sostitutiva può ravvisarsi una parziale continuità" (Sez.
Un. 26 marzo 2003, Giordano, cit.)”. Conseguendone quindi l’abolizione della fattispecie investita
da colpa lieve secondo appunto la norma introdotta ma, stante l’assenza di trattazione del tema, tutti gli eventuali interessati potranno approfondire i
contenuti sul punto nel citato provvedimento della
Suprema Corte nel quale viene anche dato atto della poco felice formulazione della norma, come anche rilevato in dottrina, ritenendosi però prudentemente preferibile affrontare in chiave propositiva il
dettame dell’art. 3 comma 1 del D.L. n. 158/2012
come convertito dalla Legge n. 189/2012, ovvero
il Decreto Sanità o Balduzzi. Anche se, più avanti, dovrà per amore di completezza farsi un rapidissimo richiamo alle denunzie di incostituzionalità della norma già proposte dinanzi il Giudice
delle leggi.
2.2 Tratteggiato in doverosa sommarietà il profilo
della colpa, pur ribadendosi l’assoluta rilevanza dei
relativi contenuti del provvedimento in ambito penalistico come prima accennato,è ora possibile soffermarci sugli altri diversi aspetti che attengono alla norma introdotta il mese di novembre dello scorso anno. Una prima considerazione riguarda il fatto che non vi è dubbio alcuno che la responsabilità
contrattuale della struttura sanitaria resti immutata, indipendentemente se l’evento sia ascrivibile al
personale dipendente od a diversi fattori incidentali occorsi all’interno della struttura. È difatti del
tutto evidente che la norma si riferisce alla diminutio di responsabilità, per colpa lieve, esclusivamente in capo al personale sanitario. Diversamente, come si potrebbe essere indotti ad ipotizzare
dalla lettura della norma che - come prima riferito
- presenta più di una criticità, il riferimento che
nella stessa è svolto all’art. 2043 c.c.9 (costituente
come noto l’antitesi assoluta alla responsabilità
contrattuale)avrebbe come possibile conseguenza
l’adozione dello stesso criterio di accertamento,
ovvero quello della responsabilità extracontrattuale. Per amore di chiarezza, va in sintesi riferito quali siano le differenze tra le due realtà giuridiche, ove
alla responsabilità contrattuale attiene la prova, da
parte del medico, di aver svolto la prestazione in
modo esente da colpa e quindi che l’evento dannoso è derivato da causa a lui non imputabile. Mentre nella responsabilità extracontrattuale l’onere
della prova è esattamente inverso, spettando al danneggiato, nel caso al paziente, dimostrare l’effettività del fatto illecito, compresa la colpa od il dolo
della condotta del medico. Differente anche il termine prescrizionale che in caso di responsabilità
contrattuale è di dieci anni (riferito ovviamente al
settore medico), in quello di responsabilità extracontrattuale di cinque anni (art. 2947 c.c.). Si comprende quindi come non sia da poco conto interpretare la norma di cui al Decreto Balduzzi in un
senso o nell’altro ed, al riguardo, è possibile segnalare alcune pronunzie giurisprudenziali che sono intervenute in merito a questo aspetto. Dapprima quella del Tribunale di Varese (forse la prima
in questo ambito) nella quale si legge come “il Legislatore sembra (consapevolmente e non per dimenticanza) suggerire l’adesione al modello di responsabilità civile medica come disegnato anteriormente al 1999, in cui, come noto, in assenza di
contratto, il paziente poteva richiedere il danno iatrogeno esercitando l’azione aquiliana” (Trib. Varese, n. 1406 del 26.11.12). Una interpretazione dirompente visto che ormai, come già abbondantemente riferito in precedenza, non si dubitava più del
fatto che il rapporto medico-paziente generasse ex
se responsabilità contrattuale. Subito dopo, però, è
intervenuta la pronunzia del Tribunale di Arezzo
(sentenza n. 196 del 14.02.2013) che ha fornito
un’analisi del testo normativo che sembra sicuramente più attinente agli attuali principi del nostro
ordinamento giuridico, ribadendo la sussistenza
della responsabilità contrattuale del medico. Questo provvedimento giudiziale ha il pregio di rilevare
come, con l’espressione di cui alla norma oggi in
commento, il legislatore abbia in realtà esclusa la
8
Cass. pen., sez. IV, 29 gennaio 2013.
2043 c.c. Risarcimento per fatto illecito. Qualunque fatto doloso
o colposo che cagiona ad altri un danno ingiusto, obbliga colui che
ha commesso il fatto a risarcire il danno.
9
responsabilità penale del medico il quale, malgrado si sia attenuto alle linee guida e dalle pratiche
recepite dalla comunità scientifica, sia incorso in
una situazione di colpa lieve nello svolgimento del
proprio operato. La sentenza specifica poi, coerentemente con il dettato normativo, come l’assenza di responsabilità penale non elida l’obbligazione di risarcimento del danno limitando a questo
obbligo risarcitorio il riferimento all’art. 2043 c.c.
Quindi, con questo preciso riferimento, per il Tribunale di Arezzo è del tutto escluso che il legislatore abbia inteso stabilire un principio generale che,
in questo modo, riveda completamente l’assetto
della responsabilità professionale in ambito medico, considerata l’imprescindibile necessità di un’interpretazione unitaria della norma, per affermare di
contro “un revirement giurisprudenziale nel senso
del ritorno ad un’impostazione aquiliana, con le
consequenziali ricadute in punto di riparto degli
oneri probatori e di durata del termine di prescrizione”. Escludendo appunto “che richiamare un
obbligo equivalga a richiamare un’intera disciplina” e affermando ulteriormente “che il riferimento all’art. 2043 c.c. (si badi: non alla disciplina
dell’illecito extracontrattuale, ma esclusivamente
all’obbligo “di cui all’art. 2043 del codice civile”)
sia del tutto neutro rispetto alle regole applicabili
e consenta di continuare ad utilizzare i criteri propri della responsabilità contrattuale”. A riprova della bontà dell’interpretazione del giudice di merito
circa il modello di responsabilità contrattuale in
ambito medico considerata appunto come immutata, deve segnalarsi una significativa pronunzia
10
della Suprema Corte di Cassazione , la quale svolge un preciso riferimento al D.L. 13 settembre
2012, n. 158, art. 3 comma 1, convertito nella L. 8
novembre 2012, pronunzia che esclude la responsabilità medica in sede penale, se l'esercente della
attività sanitaria si attiene a linee guida e buone
pratiche accreditate dalla comunità scientifica, come già ampiamente precisato. Per chiarire inequivocabilmente che la stessa norma stabilisce che in
tali fattispecie la esimente penale non annulla l'illecito civile e che resta inalterata l'obbligazione di
cui all'art. 2043 c.c., quale“clausola generale del
10
Cass. civ. Sez. III, Sent., 19-02-2013, n. 4030.
Le linee guida sono state ben definite come “raccomandazioni di
comportamento clinico, elaborate mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni scientifiche, al fine
di aiutare medici e pazienti a decidere le modalità assistenziali più
appropriate in specifiche situazioni cliniche”. M. J. Field - K. N.
Lohr, Guideline for Clinical Practice: from development to use, Washington, Institute of Medicine, National Academy Press, 1992, 35.
12
Cass. pen. Sez. IV, Sent., 09-04-2013, n. 16237.
11
307
neminem laedere, sia nel diritto positivo, sia con riguardo ai diritti umani inviolabili quale è la salute. La novellazione [….] ha destato non poche perplessità anche di ordine costituzionale, in relazione all'art. 77 Cost., comma 2, in quanto il testo originario del decreto legge non recava alcuna previsione di carattere penale e neppure circoscriveva il
novero delle azioni risarcitorie esperibili da parte
dei danneggiati. La premessa che indica una particolare evoluzione del diritto penale vivente, per
agevolare l'utile esercizio dell'arte medica,senza il
pericolo di pretestuose azioni penali, rende tuttavia
evidente che la materia della responsabilità civile
segue le sue regole consolidate, e non solo per la
responsabilità aquiliana del medico ma anche per
la c.d. responsabilità contrattuale del medico e della struttura sanitaria, da contatto sociale. Punto fermo, ai fini della filomachia, gli arresti delle sentenze delle Sezioni unite nel novembre 2008, e tra
queste la n. 26973, ed in particolare nel punto 4.3
del c.d. preambolo sistematico, che attiene ai c.d.
contratti di protezione conclusi nel settore sanitario, ed agli incipit giurisprudenziali ivi richiamati,
e seguiti da decisioni di consolidamento” (Cass.
civ. Sez. III, Sent., 19-02-2013, n. 4030).
2.3 È impossibile, ovviamente, trattare compiutamente gli aspetti sottesi al provvedimento in esame nel breve tempo a nostra disposizione ma, prima di concludere, si ritiene di aggiungere solo un
11
sintetico riferimento alle linee guida ed alle buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica,
come appunto richiamate dalla L. 189/2012 nel ripetuto art. 3, comma 1, riferimento svolto sotto il
profilo della rilevanza giuridica delle stesse non
volendo certamente ripercorrere i contenuti prima
esposti dal precedente Relatore. È risaputo come
nell’ambito del diritto penale le linee guida rappresentino un rilevante criterio valutativo della colpa del medico; ciò però non significa che attenersi scrupolosamente alle stesse da parte del sanitario possa di per sé essere motivo sufficiente per un
esonero della sua responsabilità in caso di danni.
Si immagini infatti come la concretizzazione di situazioni cliniche particolari possano anzi consigliare di non seguire le linee guida codificate mentre, da altro lato, va pure rilevato come proprio l’abbandono delle linee guida non costituisca la dimostrazione scontata di una condotta colposa, potendo infatti conseguire ad una tale scelta il miglior risultato utile per il paziente. Con estrema attenzione al problema, proprio di recente la Corte di Cassazione ha, tra l’altro, sapientemente affrontato la
308
M. Marchione
tematica riassumendo ed ulteriormente diffondendosi sul punto giudizialmente conseguito con una
pronunzia12 che ha il pregio di fornire un chiarimento esaustivo sull’interpretazione delle linee guida da parte del Giudice, nonché dello stesso ruolo
dell’organismo giudicante il quale ha il dovere di
prestare particolare attenzione al livello di accreditamento scientifico concretizzatosi in quel riferimento, appunto alle linee guida, poi seguito dal clinico. In particolare, va colta la perfetta sintesi interpretativa della pluralità di queste “direttive”
scientifiche che deve, necessariamente,trovare la
più giusta delle valutazioni da parte del medico per
conseguire il risultato migliore per il proprio paziente. Si osservi infatti: “La diversità dei soggetti
e delle metodiche influenza anche l'impostazione
delle direttive: alcune hanno un approccio più speculativo, altre sono maggiormente orientate a ricercare un punto di equilibrio tra efficienza e sostenibilità; altre ancora sono espressione di diverse scuole di pensiero che si confrontano e propongono strategie diagnostiche e terapeutiche differenti [….]. Tali diversità rendono subito chiaro
che,come si è accennato, per il terapeuta come per
il giudice, le linee guida non costituiscono uno strumento di precostituita, ontologica affidabilità. Dunque, anche nell'ambito delle linee guida non è per
nulla privo di interesse valutare le caratteristiche
del soggetto o della comunità chele ha prodotte, la
sua veste istituzionale, il grado di indipendenza da
interessi economici condizionanti. Rilevano altresì il metodo dal quale la guida è scaturita, nonché
l'ampiezza e la qualità del consenso che si è formato attorno alla direttiva. A tale riguardo è sufficiente rammentare sinteticamente che si è con ragione diffuso un orientamento che rapporta la qualità scientifica delle indagini e delle "istruzioni"
che se ne traggono alle prove oggettive chele corroborano. Il legislatore ha evidentemente inteso la
delicatezza del problema e ne ha indicata la soluzione, rapportando le linee guida e le pratiche terapeutiche all'accreditamento presso la comunità
scientifica. Il terapeuta, dunque, potrà invocare il
nuovo, favorevole parametro di valutazione della
sua condotta professionale solo se si sia attenuto a
direttive solidamente fondate e come tali riconosciute” (cf. Cass. pen. Sez. IV, Sent., 09-04-2013,
n.16237). A questa prima fondamentale considerazione si accompagna, come poc’anzi anticipato,
l’altra che riconosce l’impossibilità di un’applicazione meccanicistica delle linee guida, dovendosi
appunto rilevare che l'osservanza o l'inosservanza
delle guide terapeutiche non implica l'automatica
esclusione o l’affermazione dell'imputazione soggettiva. Ciò in quanto le indicazioni generali contenute nelle ripetute “direttive” attengono ovviamente al caso astratto, necessariamente, mentre il
medico orienta la propria condotta, con altrettanta
necessarietà, alla situazione particolare del caso
concreto dovendosi riferire, come ricorda la Suprema Corte, ad indicazioni in linea con il sapere
scientifico accreditato. Si chiarisce così adeguatamente il punto dell’apparente contraddizione di cui
all’art.3 c.1L189/2012, ovvero quella per la quale
il medico che segue le linee guida, pure scrupolosamente, possa incorrere in responsabilità per colpa. Difatti è sicuramente possibile che il medico si
orienti nel suo operato alle strategie cliniche riferitegli dal sapere scientifico consolidato ed accreditato, valuti esattamente il caso nelle sue linee generali ma, nonostante tutto, nella concreta adozione del trattamento possa incorrere in qualche errore proprio attinente all’adattamento delle linee guida alle evenienze ed alle particolarità proprie dello specifico caso clinico che sta trattando. In questa ipotesi “la condotta sarà soggettivamente rimproverabile, in ambito penale, solo quando l'errore sia non lieve. Non solo.
Potrà pure accadere che, sebbene in relazione alla
patologia trattata le linee guida indichino una determinata strategia, le già evocate peculiarità dello
specifico caso suggeriscano addirittura di discostarsi radicalmente dallo standard, cioè di disattendere la linea d'azione ordinaria. Una tale eventualità può essere agevolmente ipotizzata, ad esempio, in un caso in cui la presenza di patologie concomitanti imponga di tenere in conto anche i rischi
connessi alle altre affezioni e di intraprendere,
quindi, decisioni anche radicalmente eccentriche
rispetto alla prassi ordinaria. Anche in tale ambito
trova applicazione la nuova normativa” (Cass.,
idem). Da quanto precede è possibile convenire sul
fatto che la norma di cui all’art. 3 comma 1
L.189/2012 sia stata in qualche modo predisposta
con una particolare attenzione verso la professione medica, così frequentemente alle prese con situazioni ove troppe e diverse sono le peculiarità
che sfuggono ad una netta individuazione da parte
del clinico la cui responsabilità dovrà essere, necessariamente, riferita alla difficoltà dell’interpretazione del caso,conseguendone che il medico non
incorrerà nella sanzione penale nel caso di errore
lieve ma,al contrario, solo quando lo stesso appaia
o risulti netto. In questo analogo contesto, il rispetto delle linee guida rappresenta una forma di
difesa nei confronti di richieste sanzionatorie, sot-
to il profilo penale, che però non trovano giustificazione per l’assenza di errori meritevoli,appunto,
di essere penalmente perseguiti.
Conclusione
Certamente la questione non si esaurisce con questa breve trattazione, che si confida di aver reso
sufficientemente completa per la finalità odierna,
ma è destinata a sicuri sviluppi anche perché, come prima accennato, già sono state proposte istanze di incostituzionalità della legge nella parte oggetto del nostro commento13. Infatti secondo il Tribunale remittente, ci si troverebbe dinanzi all’introduzione di una norma «[…] ad professionem
che delinea un’area di non punibilità riservata
esclusivamente a tutti gli operatori sanitari che
commettono un qualsiasi reato lievemente colposo nel rispetto delle linee guida e delle buone prassi […]», e che, come tale, si pone in contrasto con
i principi costituzionali di cui agli artt. 3, 24, 25,
27, 28, 32, 33, 111 Cost. Forse, in un accenno di
assoluto e superficiale riferimento al tema, può cogliersi il trattamento peculiare che il legislatore riserva all’operatore medico nel provvedimento tacciato di incostituzionalità, certamente diverso da
quello che tocca ogni altra professione. Pure se va
sempre ribadita l’altrettanto divergenza della realtà
sottesa all’obbligazione medica, rispetto alle altre.
Non è certamente possibile affrontare qui la questione ma, è evidente, come la problematica in esame sia certamente ancora in itinere circa una con-
13
Ordinanza Tribunale di Milano, Sezione 9^ penale, 21 marzo
2013 nel proc. n. 5852/11 r.g. Dib.
309
divisa e definitiva interpretazione. Sommessamente, allo stato, e con riferimento a tutto quanto in precedenza rappresentato, sarei portato a condividere
la posizione di quella parte di dottrina e giurisprudenza che non pone in discussione la vigente individuazione del profilo contrattuale della responsabilità medica, non solo per la struttura sanitaria ma,
anche, per il clinico che nella medesima (eventualmente) vi svolga il proprio operato.
Ciò per quanto si riferisce all’ambito civilistico.
Mentre, in ambito penale, pur con tutte le tensioni interpretative presenti, terrei a condividere l’accezione di salvaguardare l’azione medica, nel caso di sussistenza della sola colpa lieve laddove,
però, vi sia stato il rispetto di quelle linee guida
accreditate od in alternativa di quelle “buone pratiche” che, pur suggerendone la disapplicazione,
anche parziale, abbiano scientificamente perseguito l’obiettivo di adeguare l’ars medica al caso
in questione.
Non posso quindi che ringraziare conclusivamente tutti Voi per la cortese attenzione prestatami auspicando, per il futuro, che la medicina riesca a
scrollarsi di dosso il termine “difensiva” quasi che
sia in guerra contro i pazienti o la giustizia.
A ciò pervenendosi, credo, anche grazie a provvedimenti equilibrati ed attenti a permettere al medico di svolgere con maggior serenità il proprio ruolo pur, ovviamente, garantendo a ciascuno la piena tutela dei propri diritti costituzionalmente garantiti.
IL RUOLO DEL MEDICO LEGALE NEL PROCESSO CIVILE
E PENALE A CARICO DEL MEDICO
G. ARCUDI
Roma
Non pervenuto
COLPA LIEVE E COLPA GRAVE: LIMITE NETTO
O DISCREZIONALE? IL PARERE DEL MAGISTRATO
N. FRAGLIASSO
Procuratore della Repubblica Aggiunto di Napoli
La colpa medica in sede penale
Nella valutazione in ambito penale della colpa medica, sino all’adozione del cd. decreto Balduzzi
(legge 189/12), non trovava applicazione il principio civilistico della rilevanza soltanto della colpa
grave, la quale assumeva rilievo solo ai fini della
graduazione della pena, fondandosi la responsabilità penale per colpa anche sulla colpa lieve.
Invero, la giurisprudenza della Suprema Corte era
consolidata nel senso di ritenere che la colpa medica dovesse essere valutata, in ambito penale, alla stregua dei principi enunciati dall’art. 43 cod.
pen. e che non trovasse applicazione il principio civilistico, espresso dall’art. 2236 codice civile, secondo cui rileva la sola colpa grave. Pertanto, anche una colpa lieve poteva essere fonte di responsabilità penale. (Cass. Sez. 4a Sentenza n. 46412
del 28.10.08 imp. Calò).
In particolare, la giurisprudenza di legittimità argomentava dal fatto che l’ordinamento penale (art.
133 cp) distingue tra i vari gradi della colpa soltanto ai fini della determinazione della entità della
pena da irrogare e l’art. 43 cod. pen. non ammette
restrizioni nell’accertamento dell’elemento psicologico, sicché la valutazione giudiziaria della colpa professionale, a differenza del giudizio civile in
tema di risarcimento del danno, non era limitata
all’ipotesi di colpa grave.
Pertanto, il diverso grado della colpa rilevava solo
ai fini della quantificazione della pena ai sensi
dell’art. 133 cp. (Cass. Sez. 4a Sentenza n. 21473
del 21.4.2006 imp. Maccarone ed altri).
La novella legislativa di cui all’art. 3 del d.l.
13.9.12 n. 158 convertito nella legge 8.11.12 n. 189
I suddetti principi giurisprudenziali devono ritenersi superati per effetto della novella legislativa di
cui all’art. 3 del D.L. 13.9.12 n. 158 convertito nella legge 8.11.12 n. 189 pubblicata sulla G.U. n.
263 del 10.11.12, il quale al comma 1 esclude la
responsabilità penale dell’esercente la professione
sanitaria nei casi di colpa lieve, qualora, nello svolgimento della propria attività, si sia attenuto alle li-
nee guida e alle buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica.
Il testo dell’art. 3 co. 1 legge 8.11.12 n. 189 recita: “L’esercente la professione sanitaria che, nello
svolgimento della propria attività, si attiene a linee
guida e buone pratiche accreditate dalla comunità
scientifica non risponde penalmente per colpa lieve. In tali casi resta comunque fermo l’obbligo di
cui all’art. 2043 del codice civile. Il giudice, anche
nella determinazione del danno, tiene debitamente
conto della condotta di cui al primo periodo”.
Significativa è la modifica apportata in sede di conversione del testo originario dell’art. 3 co. 1 D.L.
13.9.12 n. 158 che così recitava:
“Fermo restando il disposto dell’articolo 2236 del
codice civile, nell’accertamento della colpa lieve
nell’attività dell’esercente le professioni sanitarie
il giudice, ai sensi dell’articolo 1176 del codice civile, tiene conto in particolare dell’osservanza, nel
caso concreto, delle linee guida e delle buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica nazionale e internazionale”.
Come è evidente, la norma originaria di cui all’art.
3 co. 1 DL 158/12 si limitava a contemplare la colpa lieve in campo sanitario in sede civile, statuendo che, nel valutare la diligenza dell’esercente la
professione sanitaria con riguardo alla natura
dell’attività esercitata (art. 1176 co. 2 codice civile), il giudice dovesse tenere conto dell’osservanza o meno, da parte del medico, delle linee guida
e delle buone pratiche accreditate dalla comunità
scientifica, fermo restando il principio per cui il
medico, qualora la prestazione sanitaria implichi la
soluzione di problemi tecnici di speciale difficoltà,
risponde dei danni solo per dolo e colpa grave (art.
2236 codice civile).
Invece il testo definitivo dell’art. 3 co. 1 L. 189/12
licenziato dalla legge di conversione è mutato radicalmente, in quanto contempla in via principale
la colpa lieve in sede penale, stabilendo l’esenzione da responsabilità penale nel caso di colpa lieve
del medico, qualora quest’ultimo si sia attenuto al-
312
N. Fragliasso
le linee guida e alle buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica e, solo in via secondaria,
prevede altresì che, fermo restando l’obbligo per il
medico del risarcimento del danno anche nel caso
di colpa lieve (art. 2043 codice civile), nella determinazione (del risarcimento) del danno il giudice
debba tenere in debito conto il rispetto, da parte del
medico, delle linee guida e delle buone pratiche
accreditate dalla comunità scientifica.
Le linee guida
Del pari, per effetto dell’art. 3 L. 189/12, deve ritenersi superata la pregressa giurisprudenza di legittimità a proposito delle linee guida in materia di
colpa medica.
In precedenza, infatti, la Suprema Corte aveva statuito che nell’esercizio dell’attività medico-chirurgica non potesse dirsi esclusa la responsabilità colposa del medico con riguardo all’evento lesivo occorso al paziente per il solo fatto che avesse rispettato le linee guida, avendo il medico il dovere
di curare utilizzando i presidi diagnostici e terapeutici di cui al tempo la scienza medica dispone,
senza farsi condizionare da esigenze di diversa natura o da disposizioni, considerazioni, valutazioni,
direttive non pertinenti rispetto al predetto compito che gli è affidato dalla legge.
(Cass. Sez. 4a Sent. n. 8254 del 23.11.10 PG in
proc. Grassini).
Inoltre la Corte di Cassazione aveva affermato che
il rispetto delle "linee guida" non esenta il medico
da responsabilità una volta che si dimostri la loro
incompatibilità rispetto ai canoni di diligenza, prudenza e perizia che si richiedono in chi esercita la
professione medica.
Invero, secondo la precedente giurisprudenza le "linee guida" non costituiscono unica regola di condotta del medico, sufficiente ad escludere qualsiasi ipotesi di colpa professionale. Fermo restando il
valore di tali regole o protocolli come indicazioni
generali riferibili ad un caso astratto, permane comunque per il medico la necessità di valutare specificamente il caso affidato al suo giudizio, di rilevarne ogni particolarità, di adottare le decisioni più
opportune, anche discostandosi da quelle regole.
La piena autonomia del sanitario nella scelta dei
più opportuni presidi diagnostici e terapeutici è,
peraltro, prevista nello stesso codice deontologico.
I principi fondamentali che regolano l’esercizio
della professione medica, richiamano, da un lato,
il diritto fondamentale dell’ammalato di essere curato ed anche rispettato come persona, dall’altro, i
principi dell’autonomia e della responsabilità del
medico, che di quel diritto si pone quale garante,
nelle sue scelte professionali.
Il richiamo al rispetto di quel diritto e di quei principi è assoluto, nella legge, sotto tutti i punti di vista, avendo, peraltro, il primo, rilievo costituzionale. Nel praticare la professione medica, dunque,
il medico deve, con scienza e coscienza, perseguire un unico fine: la cura del malato utilizzando i
presidi diagnostici e terapeutici di cui al tempo dispone la scienza medica, senza farsi condizionare
da esigenze di diversa natura, da disposizioni, considerazioni, valutazioni, direttive che non siano pertinenti rispetto ai compiti affidatigli dalla legge ed
alle conseguenti relative responsabilità.
Il rispetto delle "linee guida", quindi, nulla può aggiungere o togliere al diritto del malato di ottenere le prestazioni mediche più appropriate all’autonomia ed alla responsabilità del medico nella cura
del paziente.
D’altra parte, lo stesso sistema sanitario, nella sua
complessiva organizzazione, è chiamato a garantire il rispetto dei richiamati principi, di guisa che a
nessuno è consentito anteporre la logica economica alla logica della tutela della salute, né diramare
direttive che, nel rispetto della prima, pongano in
secondo piano le esigenze dell’ammalato. Mentre
il medico, che risponde anche ad un preciso codice deontologico, che ha in maniera più diretta e
personale il dovere di anteporre la salute del malato a qualsiasi altra diversa esigenza e che si pone,
rispetto a questo, in una chiara posizione di garanzia, non è tenuto al rispetto di quelle direttive, laddove esse siano in contrasto con le esigenze di cura del paziente, e non può andare esente da colpa
ove se ne lasci condizionare, rinunciando al proprio
compito e degradando la propria professionalità e
la propria missione a livello ragionieristico. Se le
"linee guida" dovessero rispondere solo a logiche
mercantili, il rispetto delle stesse a scapito dell’ammalato non potrebbe costituire per il medico una
sorta di salvacondotto, capace di metterlo al riparo da qualsiasi responsabilità, penale e civile, o anche solo morale, poiché sul rispetto di quelle logiche non può non innestarsi un comportamento virtuoso del medico che, secondo scienza e coscienza, assuma le decisioni più opportune a tutela della salute del paziente.
Non bastava, dunque, a rendere (esente da responsabilità il medico) il generico riferimento alle "linee guida" ed al rispetto delle stesse da parte
dell’imputato.
(Cass. Sez. 4a Sent. n. 8254 del 23.11.10 PG in
proc. Grassini).
Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale? il parere del magistrato
Pertanto, il mero pedissequo rispetto delle linee
guida da parte del medico può non essere sufficiente ad esonerarlo da responsabilità a titolo di
colpa nel caso in cui il rispetto delle stesse non tenga conto delle peculiari condizioni del paziente o
addirittura si ponga in contrasto con queste ultime.
Invero, il medico, quale titolare di una posizione di
garanzia nei confronti del paziente, è tenuto ad
adottare tutti i presidi diagnostici e terapeutici previsti dalla scienza medica, idonei a salvaguardare
la vita e la salute del paziente, per cui, agendo in
piena autonomia, non solo può, ma addirittura deve discostarsi dalle linee guida, qualora queste ultime si appalesino inadeguate rispetto alle condizioni del paziente, tenuto conto di tutte le circostanze del caso concreto, e pertanto può incorrere
in una responsabilità professionale a titolo di colpa nell’ipotesi in cui, potendo e dovendo discostarsene, non lo abbia fatto.
Anche in questo caso, i suddetti principi giurisprudenziali devono ritenersi superati per effetto
dell’art. 3 co. 1 legge 8.11.12 n. 189 su citato, che,
come si è visto, esclude la responsabilità penale
dell’esercente la professione sanitaria nei casi di
colpa lieve, qualora, nello svolgimento della propria attività, si sia attenuto alle linee guida e alle
buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica. Pertanto, nel caso di colpa lieve, il medico,
qualora si sia attenuto alle linee guida e alle buone
pratiche accreditate dalla comunità scientifica, sarà
esente da responsabilità penale.
Le buone pratiche terapeutiche
La Suprema Corte in precedenza aveva affermato
che in applicazione del principio della esigibilità,
nell'opera professionale del medico, della media
diligenza e perizia, il mero pedissequo rispetto dei
protocolli medici non può di per sé solo avere efficacia esimente rispetto ad un’eventuale responsabilità per colpa, posto che i protocolli danno al
medico un'indicazione di base sulla quale deve innestarsi un comportamento del medico che sia corretto secondo scienza e coscienza, di tal che, in
presenza di situazioni di fatto legittimanti ulteriori approfondimenti diagnostici, è doveroso ed esigibile che il medico effettui accertamenti clinici
ulteriori rispetto a quelli previsti dai protocolli per
prevenire eventi nefasti.
In altre parole il mero rispetto dei protocolli non
esclude senz’altro la responsabilità per colpa del
medico, mentre, al contrario, il mancato rispetto di
detti protocolli di regola si traduce in una responsabilità per colpa (sempre che vi sia un nesso ezio-
313
logico tra detto mancato rispetto e l’evento verificatosi).
(cfr. Cass. sez. 4a sentenza n. 38154 del 5.6.09 RC
in proc. Ronzoni).
Anche in questo caso, il suddetto principio giurisprudenziale deve ritenersi superato per effetto
dell’art. 3 co. 1 legge 8.11.12 n. 189 su citato, che
esclude la responsabilità penale dell’esercente la
professione sanitaria nei casi di colpa lieve, qualora, nello svolgimento della propria attività, si sia attenuto alle linee guida e alle buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica.
L’analisi dell’art. 3, comma 1, della legge 8.11.12
n. 189
Pur trattandosi di una disciplina normativa lacunosa ed incompleta, due sono le novità introdotte dalla nuova norma:
1) la distinzione tra colpa lieve e colpa grave, che costituisce una novità assoluta in materia penale;
2) la valorizzazione delle linee guida e delle buone pratiche terapeutiche, purché corroborate dal
sapere scientifico.
Si tratta di un primo, sia pur timido, tentativo del
legislatore di disciplinare un settore, quale quello
della responsabilità penale in campo medico, alquanto travagliato, perché caratterizzato da una
pluralità di forti istanze di segno diverso e a volte
contrapposto: le aspettative dei pazienti, le istanze
difensive degli esercenti la professione medica, le
problematiche relative al contenimento dei costi in
campo sanitario, il contemperamento tra le esigenze terapeutiche e la limitatezza dei bilanci.
Intanto, una prima cosa è certa: la norma esclude
la rilevanza penale delle condotte dei medici connotate da colpa lieve, che si collochino all'interno
dell'area segnata da linee guida o da virtuose pratiche mediche, purché esse siano accreditate dalla
comunità scientifica; quindi, in buona sostanza, introduce nel diritto penale - sia pure con esclusivo
riferimento agli esercenti la professione sanitaria il concetto di colpa lieve che, secondo la pregressa consolidata giurisprudenza della Corte di Cassazione, non avrebbe potuto trovare applicazione
nelle ipotesi di colpa professionale, neppure limitatamente ai casi in cui “la prestazione implica la
soluzione di problemi tecnici di speciale difficoltà”,
previsti dall’articolo 2236 del codice civile.
Tale introduzione espressa costituisce un fatto di
grande rilevanza giuridica perché ripropone la necessità di elaborare in ambito penale la distinzione
tra culpa levis e culpa lata, le quali in precedenza
erano estranee al diritto penale.
314
N. Fragliasso
Il problema dell’applicabilità dell’articolo 2,
comma 2, del codice penale
L’esclusione della rilevanza delle suddette condotte penali comporta un primo problema giuridico:
quello dell’applicabilità dell’articolo 2, comma 2,
del codice penale, secondo cui “nessuno può essere punito per un fatto che, secondo una legge posteriore, non costituisce reato; e se vi è stata condanna, ne cessano l’esecuzione e gli effetti penali”. In una recentissima sentenza, la Quarta sezione penale della Corte di Cassazione, chiamata a
stabilire se la disposizione di cui all’articolo 3,
comma 1, della legge Balduzzi abbia determinato
la parziale abrogazione delle fattispecie colpose
commesse dagli esercenti le professioni sanitarie,
ha dato una risposta affermativa: la nuova normativa ha parzialmente depenalizzato le fattispecie
colpose in questione, con la conseguente applicazione dell'articolo 2 del codice penale; e ciò in
quanto l'innovazione esclude la rilevanza penale
delle condotte connotate da colpa lieve, che si collochino all'interno dell'area segnata da linee guida
o da virtuose pratiche mediche, purché esse siano
accreditate dalla comunità scientifica (Cass. sez.
4a sentenza n. 16237 del 29.1.13).
Dunque la Suprema Corte ha stabilito che si sia in
presenza di una abolitio criminis, il che avrà un
impatto deflattivo notevole sui processi penali per
colpa medica in corso, ma che potrebbe anche averlo sulle sentenze definitive di condanna per colpa
medica, qualora dalla sentenza emerga già con
chiarezza che si tratti di un caso di colpa lieve connotato dal rispetto delle linee guida e delle buone
pratiche. Tale abolitio criminis, con riferimento alle sentenze di condanna passate in giudicato, è condizionata dai limiti fissati dal sistema al giudice
dell'esecuzione, i cui poteri sono diversi da quelli
riconosciuti al giudice di cognizione.
E infatti, poiché, secondo la giurisprudenza della
Corte di Cassazione, al giudice dell’esecuzione è
preclusa la rivalutazione nel merito del compendio
probatorio fissato nella sentenza di condanna definitiva, il giudicato non potrebbe essere revocato
ove dalla sentenza di condanna definitiva non emergesse espressamente che il medico nello svolgimento della propria attività si è attenuto a linee
guida e a buone pratiche accreditate dalla comunità
scientifica e che ha agito con colpa lieve.
La problematica relativa alla limitazione della
responsabilità penale del medico
Un secondo problema giuridico è quello di determinare i confini della limitazione della responsa-
bilità penale del medico, interpretando la prima
frase dell’articolo 3 della legge, e cioè quella che
recita: “l’esercente la professione sanitaria che nello svolgimento della propria attività si attiene a linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica non risponde penalmente per
colpa lieve”.
Secondo le prime elaborazioni dottrinarie, la norma in esame dovrebbe essere interpretata nel senso che:
a) dovrebbe essere riconosciuta la responsabilità
penale per i reati di omicidio e di lesioni personali nei confronti del medico che si sia attenuto a linee guida e buone pratiche accreditate
dalla comunità scientifica, mentre avrebbe dovuto discostarsene in ragione della peculiare situazione clinica del malato nel caso concreto;
b) in tale ipotesi, la responsabilità penale del medico dovrebbe essere affermata soltanto nel caso di colpa grave da parte del sanitario, e dunque nel caso in cui la necessità di discostarsi
dalle linee guida fosse stata macroscopica e immediatamente riconoscibile da qualunque altro
medico al posto dell'imputato.
Si è parlato a tal proposito di “culpa sine culpa”,
in quanto la norma di cui trattasi configura una colpa nonostante il rispetto delle linee guida.
La suddetta interpretazione è corretta, ma riduttiva. Certamente, infatti, il medico non risponde penalmente se ha errato, con colpa lieve, nell’applicare le linee guida, mentre il caso particolare necessitava che se ne discostasse; tuttavia deve ritenersi che l’esonero dalla responsabilità penale consegua anche nelle ipotesi in cui il medico abbia, con
colpa lieve, errato nell’applicare le attività raccomandate dalle linee guida.
Altra questione è se tale esonero da responsabilità
debba essere limitato alla sola imperizia, come alcuni autori sostengono, o possa essere esteso anche
alle ipotesi di negligenza ed imperizia.
La problematica relativa al richiamo alle linee
guida e alle buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica
Si è già detto che una delle due novità significative introdotte dalla nuova legge è rappresentata dalla valorizzazione delle linee guida e delle buone
pratiche terapeutiche purché confortate dal consenso della comunità scientifica.
Tale previsione pone un ulteriore complesso problema interpretativo.
Come si è visto in precedenza, prima della novella legislativa di cui si discute la Suprema Corte in
più occasioni aveva affermato che, per un verso,
l’osservanza rigorosa delle linee guida non era in
ogni caso sufficiente a garantire un esonero del medico da responsabilità penale (potendo venire in
gioco situazioni concrete caratterizzate da circostanze peculiari e specifiche tali da suggerire la necessità di discostarsi dalle linee guida codificate
per ipotesi simili), e, per un altro verso, che il mancato rispetto delle linee guida non si traduce automaticamente in una prova della condotta colposa
del medico (qualora ciò sia stato imposto o suggerito dalla particolarità del caso specifico al fine di
assicurare la migliore tutela delle condizioni di salute del paziente).
Pertanto la giurisprudenza di legittimità, consolidatasi prima della modifica normativa introdotta
dalla legge Balduzzi, era orientata nel senso di attribuire alle linee guida un valore meramente orientativo del giudizio del giudice.
Adesso, per effetto dell’art. 3 legge 189/12, le linee guida sono assurte al rango di elemento scriminante della responsabilità penale, normativamente previsto, in quanto la loro osservanza e corretta applicazione da parte del medico lo esime da
responsabilità penale nell’ipotesi di colpa lieve.
Si pone pertanto il problema, di non poco momento, di individuare le linee guida riconosciute dalla
comunità scientifica.
Secondo una ben nota definizione le linee guida costituiscono un sapere scientifico e tecnologico codificato, metabolizzato, reso disponibile in forma
condensata, in modo che possa costituire una guida utile per orientare in modo efficiente ed appropriato le decisioni terapeutiche.
Esse sono state definite come “raccomandazioni di
comportamento clinico, elaborate mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e
delle opinioni scientifiche, al fine di aiutare medici e pazienti a decidere le modalità assistenziali più
appropriate in specifiche situazioni cliniche”.
Tali regole non danno luogo a norme cautelari vere e proprie per cui la loro violazione non configura
ipotesi di colpa specifica, bensì rispondono all’esigenza, fortemente avvertita nel settore sanitario, di
dare maggiore determinatezza al concetto di colpa
penale in campo medico.
Ciò in quanto, nel diritto penale, la fattispecie colposa ha necessità di essere eterointegrata non solo
dalla legge, ma altresì da norme di comportamento di rango inferiore che disciplinino concretamente
le cautele, le prescrizioni, gli aspetti tecnici la cui
eventuale violazione fondi il rimprovero soggettivo che è alla base della responsabilità per colpa.
315
L’attività medica, pur non essendo regolata da prescrizioni aventi la natura di vere e proprie regole
cautelari, è comunque fortemente orientata dal sapere scientifico e da tecniche collaudate che contribuiscono a conferire determinatezza ed oggettività ai doveri del medico e concorrono al tempo
stesso ad orientare le difficili valutazioni che è chiamato ad effettuare il giudice, il quale di regola non
dispone della necessaria cultura scientifica.
D’altra parte la difficoltà è rappresentata proprio
dal fatto che non sempre è agevole acquisire al processo informazioni scientifiche attendibili, soprattutto quando si versi in ambiti complessi, controversi, caratterizzati da un sapere scientifico in divenire.
Non sempre sarà facile per il giudice orientarsi nel
contrasto di opinioni degli esperti, tenuto conto
della variabilità e della mutevolezza delle tesi
scientifiche per effetto dell’evoluzione della scienza medica, degli interessi, di categoria e di natura
economica, che si agitano dietro le diverse opinioni scientifiche, della sempre possibile manipolazione dei dati scientifici.
Per stabilire il grado di affidabilità delle informazioni scientifiche che vengono introdotte nel processo non basta tenere conto della qualificazione
professionale e dell’imparzialità dell’esperto che le
sostiene, essendo altresì necessario tenere conto
della serietà degli studi che le sorreggono, del consenso di cui godono nella comunità scientifica,
dell’attendibilità delle ricerche su cui si fondano.
Compito dell’esperto, cioè del consulente tecnico/perito, cui si affidano le parti, pubblica e privata, ed il giudice, sarà non solo quello di esprimere
la propria qualificata opinione, bensì soprattutto
quello di consentire di stabilire se ed in quale misura la condotta tenuta nel caso concreto dal medico sia conforme alle linee guida e alle buone pratiche terapeutiche riconosciute dalla comunità
scientifica e, nell’eventuale contrasto di opinioni in
campo medico, quali siano effettivamente le linee
guida e le buone pratiche riconosciute dalla comunità scientifica in un determinato momento storico
con riferimento al settore della scienza medica che
viene in rilievo nel caso concreto.
Il perito sarà l’esperto che dovrà orientare il giudice nel quadro del sapere scientifico relativo ad una
determinata branca dell’attività medica illustrandogli lo stato del dibattito e aiutandolo ad individuare le linee guida e le buone pratiche terapeutiche accreditate dalla comunità scientifica.
In definitiva il giudice, con l’aiuto dell’esperto (perito), dovrà individuare il sapere scientifico accre-
316
N. Fragliasso
ditato in quel determinato settore dell’attività medica e in quel determinato momento storico, al quale il medico avrebbe dovuto adeguare la propria attività nel caso concreto.
Compito, questo, del giudice per nulla agevole, reso più difficile ed insidioso nei casi in cui più acceso sia il dibattito scientifico e più siano le buone
pratiche terapeutiche raccomandate o manchino addirittura delle linee guida codificate.
Ciò in quanto le linee guida e soprattutto le buone
pratiche terapeutiche non assurgono al rango di vere e proprie regole cautelari precostituite, tali da integrare, nel caso di violazione, una colpa specifica, trattandosi piuttosto di meri strumenti di indirizzo ed orientamento in genere privi del carattere
della prescrittività, spesso privi di definitività, provenienti da fonti diverse, non necessariamente pubbliche o istituzionali, ed aventi finalità specifiche
eterogenee. Il medico potrà invocare a proprio favore le linee guida e le buone pratiche terapeutiche
solo se le une e le altre siano accreditate, cioè riconosciute, dalla comunità scientifica.
Né sembri una contraddizione l’avere previsto che
il medico possa incorrere in una colpa, sebbene lieve, pur avendo rispettato le linee guida e le buone
pratiche terapeutiche (il che comunque lo esonererebbe da responsabilità penale per colpa), in quanto le linee guida e le buone pratiche, per loro stessa natura, non hanno necessariamente carattere cogente, ma si risolvono in direttive di carattere generale, istruzioni di massima, raccomandazioni,
orientamenti, che vanno applicati non in modo automatico, bensì adattandoli al caso concreto.
Di tal che non può del tutto escludersi che il medico debba adattare le indicazioni contenute nelle
linee guida o nelle buone pratiche al caso concreto o addirittura debba discostarsene e quindi possa
incorrere in colpa pur avendole osservate.
Come correttamente osservato dalla Suprema Corte prima della novella legislativa (Cass. Sez. 4a
sentenza n. 35922 dell’11.7.12, Ingrassia), le linee
guida, pur avendo valore probatorio, non hanno carattere esaustivo, per cui non si può censurare
senz’altro la scelta del medico che ritenga consapevolmente di discostarsene attese le particolarità
del caso concreto, tanto più che le raccomandazioni consacrate nelle linee guida possono essere controverse, oppure essere superate dall’evoluzione
del sapere scientifico; esse contengono dei suggerimenti codificati riferibili al caso astratto che non
possono considerare tutte le particolarità del caso
concreto la cui ponderazione è rimessa al prudente apprezzamento del medico.
D’altro canto potrà darsi il caso che il medico, pur
essendosi correttamente attenuto alle linee guida
nella fase diagnostica e nella scelta terapeutica, se
ne sia discostato o abbia malamente operato nella
fase di attuazione della terapia, nel qual caso egli
incorrerà in una responsabilità penale per colpa solo se l’errore sia grave.
Pertanto, nell’ottica del legislatore del 2012, il medico che abbia correttamente inquadrato il caso clinico sottoposto al suo esame, sotto il profilo diagnostico e terapeutico, attenendosi alle linee guida
e alle buone pratiche, ma non abbia saputo in concreto applicarle correttamente o non abbia ravvisato erroneamente la necessità di discostarsene, per
le peculiarità del caso concreto, sarà censurabile in
sede penale solo quando l’acritica applicazione delle linee guida riveli un errore grave e non lieve.
In definitiva, le linee guida accreditate dalla comunità scientifica operano come direttive scientifiche per il medico, la cui puntuale osservanza ed
applicazione lo garantiscono da responsabilità in
campo penale, a meno che egli non sia incorso in
un errore grave nel processo di adeguamento di tali direttive al caso concreto, o per non averle correttamente applicate o per non averle doverosamente disattese.
Pertanto il paradigma valutativo della colpa penale in campo medico sarà il seguente:
- preliminarmente si tratta di valutare se la gestione di quel determinato rischio medico sia
governata, o meno, da linee guida e buone pratiche terapeutiche qualificate;
- in secondo luogo, si dovrà valutare se il medico nel caso concreto si sia attenuto alle une o
alle altre;
- in terzo luogo si dovrà valutare se il medico sia
incorso in errore nel processo di adeguamento
e di applicazione delle linee guida e delle buone pratiche al caso concreto;
- in quarto luogo, in presenza di un errore, si
dovrà stabilire se si tratti di un errore grave
o lieve.
Ovviamente, si dovrà poi stabilire, secondo i comuni canoni valutativi della responsabilità per colpa, se l’errore commesso, qualora grave, abbia determinato o concorso a determinare l’evento infausto, e cioè se quest’ultimo sarebbe stato evitato
qualora l’errore non fosse stato commesso.
E’ altrettanto evidente che il suddetto paradigma di
accertamento della colpa medica non viene in rilievo qualora esuli del tutto l’accertamento
dell’aderenza, o meno, della condotta del medico
alle linee guida, come nel caso in cui queste man-
chino oppure nel caso in cui i profili eventuali di
colpa del medico non attengano alla aderenza della condotta di quest’ultimo alle linee guida.
Tale ultima ipotesi si configura qualora si controverta non dell’imperizia del medico, bensì della
sua negligenza o imprudenza.
È evidente, infatti, che di regola la rilevanza scriminante delle linee guida e delle buone pratiche nel
campo della colpa penale in ambito medico debba
essere circoscritta al solo ambito dell’imperizia,
dovendosi di contro escludere che le stesse possano avere efficacia esimente nell’ambito della negligenza e della imprudenza (cfr. Cass. Sez. 4a sentenza n. 16237 del 29.1.13).
In questa direzione, la giurisprudenza afferma che
solo quando il medico debba risolvere problemi
diagnostici e terapeutici in presenza di un quadro
patologico complesso e passibile di esiti diversificati, nonché della necessità di agire con urgenza,
l'eventuale errore nel quale il sanitario sia incorso,
e che abbia condotto a morte o a lesione personale il paziente, può essere valutato sulla base del parametro individuato dall’art. 2236 cod. civ., viceversa, quando non si presenti una situazione emergenziale, ovvero quando il caso non implichi la soluzione di problemi di particolare difficoltà, così
come quando venga in rilievo una condotta del medico caratterizzata da negligenza o imprudenza, i
canoni valutativi della colpa non possono essere
che quelli ordinariamente adottati nel campo della
responsabilità penale per la causazione di danni alla vita o all'integrità fisica delle persone, con la
particolarità che il medico deve sempre attenersi alla regola della massima diligenza e prudenza.
La distinzione tra colpa grave e colpa lieve
L’art. 3 della legge 8.11.12 n. 189 non ha definito
né la colpa lieve, né la colpa grave, rimettendosi sul
punto all’elaborazione giurisprudenziale.
Sarebbe stata preferibile, forse, una definizione legale, in quanto allo stato l’apprezzamento della
colpa grave o lieve da parte del giudice è ampiamente discrezionale, il che rischia di rendere più
difficoltoso l’accertamento giudiziale della responsabilità penale per colpa in campo medico e di
esacerbare la litigiosità e vanificare lo sforzo legislativo di ridurre il contenzioso penale in campo
medico, circoscrivendo la responsabilità penale del
medico ai soli casi di colpa grave. Come è noto, il
nostro ordinamento distingue, in sede civile, tra
colpa grave, colpa lieve e colpa lievissima.
La colpa è:
- grave, quando non viene usata la diligenza, la
317
prudenza o la perizia propria di tutti gli uomini, tale da essere inescusabile;
- lieve, quando non viene usata la diligenza, la
prudenza o la perizia propria di ogni uomo di
media capacità;
- lievissima, quando non viene usata la diligenza, la prudenza o la perizia propria delle persone dotate di diligenza e prudenza eccezionali.
Applicando analogicamente i suddetti principi al
settore penale in campo medico, si dovrà ritenere
che la colpa sarà:
- grave, nell’ipotesi in cui non sia stata usata la
diligenza, la prudenza o la perizia propria di
tutti i medici, tale da essere inescusabile;
- lieve, nell’ipotesi in cui non sia stata usata la diligenza, la prudenza o la perizia propria di ogni
medico di media capacità.
A titolo indicativo, in sede penale la colpa sarà tanto più grave quanto maggiormente il medico si sia
allontanato dalla regola di comportamento contenuta nelle linee guida o quanto maggiore sia la adeguatezza del medico operante che gli avrebbe dovuto consentire di governare correttamente il caso
concreto, mentre la colpa sarà più lieve in presenza di situazioni contingenti, di urgenza o difficoltà,
che possano avere condizionato l’agire del medico
nel caso di specie.
Il richiamo alla responsabilità aquiliana (art.
2043 cod. civ.)
L’articolo 3 della legge Balduzzi prevede che: “in
tali casi resta comunque fermo l’obbligo di cui
all’articolo 2043 del codice civile” e “il giudice, anche nella determinazione del risarcimento del danno, tiene debitamente conto della condotta di cui al
primo periodo”.
La prima espressione fa riferimento alla responsabilità extracontrattuale, così detta aquiliana.
È pacifico nella giurisprudenza civile che la responsabilità del medico (ma anche dell’ente ospedaliero) per l’inesatto adempimento della sua prestazione ha natura contrattuale.
Infatti è indirizzo giurisprudenziale consolidato
quello secondo cui l'instaurazione della relazione
terapeutica tra medico e paziente è la fonte della
posizione di garanzia che il primo assume nei confronti del secondo e da cui deriva l'obbligo di agire a tutela della salute e della vita del paziente.
(Cass. Sez. 4a sentenza n. 10819/09 datata 4.3.09
imp. Ferlito).
Ciò premesso, va evidenziato che la previsione normativa di cui trattasi sta evidentemente a significare
318
N. Fragliasso
che, anche nei casi di esenzione del medico da responsabilità penale nei casi di colpa lieve per essersi egli correttamente adeguato alle linee guida e
alle buone pratiche terapeutiche accreditate dalla
comunità scientifica, il medico sarà tenuto in sede
civile al risarcimento dei danni dallo stesso eventualmente cagionati al paziente.
Quanto alla seconda previsione normativa, essa sta
a significare che il giudice, nella quantificazione
del risarcimento del danno, dovrà tenere conto della condotta connotata da colpa lieve.
Dubbi di costituzionalità dell’articolo 3, comma
1, della legge 8.11.12 n. 189
L’articolo 3 della legge n. 189 del 2012 in esame
presenta un aspetto di criticità, nel quale potrebbero ravvisarsi possibili profili di incostituzionalità
Tale aspetto di criticità è costituito dall’elevato tasso di indeterminatezza della norma che, da un canto, non fornisce i parametri di giudizio in base ai
quali valutare i crismi di “scientificità” delle linee
guida e delle buone pratiche, dalla cui osservanza
discenderebbe, nei casi di colpa lieve, l’esonero
del medico da responsabilità penale, e dall’altro,
non fa il minimo cenno ai criteri valutativi sulla
scorta dei quali ricostruire il concetto di colpa grave, al quale è ancorata la responsabilità del medico, nonostante il rispetto delle linee guida e delle
buone pratiche, che rimane indefinito e, come tale, suscettibile di oscillare tra la dimensione soggettiva e quella oggettiva, nonché tra negligenza,
imprudenza ed imperizia.
È fin troppo facile prevedere che l’applicazione in
concreto di tale norma darà luogo ad una serie di
problematiche di non facile, né immediata soluzione.
Nelle more, il Tribunale di Milano ha sollevato la
questione di legittimità costituzionale dell’articolo
3 della Balduzzi, affermando che la disposizione
censurata - escludendo la responsabilità per colpa
lieve del sanitario che si attenga a linee guida e a
buone pratiche accreditate - introdurrebbe "una
norma ad professionem delineando un'area di non
punibilità riservata esclusivamente a tutti gli operatori sanitari che commettono un qualsiasi reato
lievemente colposo nel rispetto delle linee guida e
delle buone prassi".
In particolare, l'ordinanza eccepisce come "la formulazione, la delimitazione, la ratio essendi, le
conseguenze sostanziali e processuali di tale area
di non punibilità appaiono stridere con i principi
costituzionali di cui agli artt. 3, 24, 25, 27, 28, 32,
33, 111 Cost."
Conclusioni
La norma in esame è poco tecnica e presenta incongruenze e difetti anche gravi.
Tuttavia deve convenirsi sul fatto che l’intento del
legislatore di porre un limite alla responsabilità penale per colpa del personale medico sia del tutto
condivisibile: la sanzione penale dovrebbe rappresentare, infatti, una extrema ratio alla quale ricorrere in assenza di altri rimedi, mentre nel nostro
Paese si assiste da tempo ad una esasperata “penalizzazione” dell’attività medica, intesa nel senso di
eccessiva ingerenza dell’azione penale nel campo
sanitario, con il conseguente inevitabile rischio del
ricorso alla così detta “medicina difensiva”, che
produce effetti sicuramente negativi non solo per
le scarse risorse finanziarie dello Stato, ma anche
e soprattutto per la salute dei malati.
È auspicabile, pertanto, un giusto contemperamento tra le istanze di giustizia e il sereno svolgimento della professione medica.
POSTERS
1 • ARTRITE REUMATOIDE (1)
P1:01
LA POSITIVITÀ DEL SEGNALE POWER-DOPPLER PREDICE IL RELAPSE CLINICO IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE LONG STANDING IN REMISSIONE CLINICA
CON TERAPIA BIOLOGICA: ANALISI REAL-LIFE PROSPETTICA DI 5 ANNI
S. Alivernini, G. Peluso, M.R. Gigante, E. Giammarioli, A. Fedele, G. Berardi, G. Canestrari, M. Correra, G. De Luca, M.
Rucco, D. Simone, S.L. Bosello, B. Tolusso, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
P1:02
L’INDICE SDAI COME PREDITTORE DI BUONA RISPOSTA CLINICA AL PRIMO FARMACO ANTI-TNF:
RISULTATI NELLA “REAL LIFE” SU UNA CASISTICA DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
R. Talotta, F. Atzeni, M. Battellino, M.C. Ditto, L. Boccassini, P. Sarzi-Puttini
Milano
P1:03
CORRELAZIONE TRA ATTIVITÀ DI MALATTIA E 7-JOINTS SCORE
NELLE ARTRITI CRONICHE PRECOCI
S. Salvin, A. Zabotti, L. Quartuccio, G. De Marchi, S. Gandolfo, S. De Vita
Udine
P1:04
THE EPIDAURO REGISTRY: ANALYSIS OF RISK FOR CARDIOVASCULAR EVENTS AND ASSESSMENT
OF DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC MANAGEMENT OF PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
IN CLINICAL PRACTICE
C. Caimmi1, O. Viapiana1, G. Faden2, F. Fischetti3, G. Cioffi4, M. Rossini1, P. Faggiano2, D. Gatti1, G. Faganello3,
A. Di Lenarda3, M. Filippini5, S. Adami1, A. Tincani2
1
Verona, 2Brescia, 3Trieste, 4Trento
P1:05
RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS IN REAL WORLD SETTING IN ITALY:
EPIDEMIOLOGY AND COMORBILITY
1
2
2
1
1
1
1
1
2
1
C. Caimmi , E. Rossi , D. Bernardi , L. Idolazzi , M. Biondan , R. Zampieri , O. Viapiana , M. Rossini , M. De Rosa , S. Adami
Verona, 2Bologna
1
P1:06
IMPIEGO DELLA LEFLUNOMIDE NAIVE NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE.
EVENTI AVVERSI E LORO CORRELAZIONI CLINICHE IN UNA CASISTICA AMBULATORIALE
DI 46 PAZIENTI.
F. Girelli, S. Bernardi, B. Bassi, G. Bondi, C. Camporesi, L. Gardelli, V. Mazzeo, M. Nizzoli
Forlì
P1:07
ESPERIENZA DI UNA EARLY ARTHRITIS CLINIC BASATA SU DI UN PORTALE WEB:
I RISULTATI DEL PROGETTO MIRACLE
E.G. Favalli, M. Biggioggero, O. De Lucia, P.L. Meroni
Milano
P1:08
PERFORMANCE DEI NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI ACR/EULAR 2010 PER L’ARTRITE REUMATOIDE
IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA EARLY ARTHRITIS
I. Farina, I. Papadopoulos, E. Galuppi, C. De Giorgio, G. Ciancio, M. Govoni
Cona, FE
320
Posters
P1:09
EVENTI CARDIOVASCOLARI DURANTE UN FOLLOW-UP DI 8 ANNI IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE: CONFRONTO TRA FARMACI ANTI-TNF ALFA E DMARDS
M. Cesaretti, I. Cavazzana, M. Filippini, A. Tincani, F. Franceschini
Brescia
P1:10
DIAGNOSI PRECOCE DI ARTROPATIA INFIAMMATORIA: I RISULTATI DELLA NOSTRA
“EARLY ARTHRITIS CLINIC”
E. Celletti, E. Di Donato, D. Di Iorio, E. Sabatini, V. Simonetti, A. Mezzetti
Chieti
P1:11
IL PAZIENTE REUMATOLOGICO E I FARMACI SOTTOCUTE: QUESTIONARIO
PER VALUTARE IL GRADO DI SODDISFAZIONE
E. Bruschi1, C. Casu1, E. Schito1, L. Belloli1, L. Pisoni1, M. Muscarà1, E. Oliveri2, P. Perez2, M. Sonnati2, M.G. Gentile1,
B. Cibin1, C. Carli1, C. Contemi1, A.R. Sini1, A. Tomei1, D. Filippini1, E. Paresce1, O.M. Epis1
1
Milano, 2Genova
P1:12
PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO VS PREDNISONE: CONFRONTO DI EFFICACIA CLINICA
NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE INIZIALE
F. Benaglio, S. Bugatti, G. Sakellariou, C. Fusetti, S. Balduzzi, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P1:13
TERAPIE BIOLOGICHE E GRAVIDANZA: AGGIORNAMENTO DEL REGISTRO ITALIANO
C. Bazzani1, R. Scrivo2, V. Ramoni3, G. Mazza1, M. Biggioggero4, V. Canti4, I. Pontikaki4, M. Gerosa4, E. Baldissera4,
R. Gorla1, F. Iannone5, R. Caporali3, C. Montecucco3, P.L. Meroni4, G. Valesini2, A. Tincani1
1
Brescia, 2Roma, 3Pavia, 4Milano, 5Bari
P1:14
SEI ANNI DI FOLLOW-UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORY
POLYARTHRITIS”: L’ESPERIENZA DI BARI
M.G. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino, L. Coladonato, S. Lopriore, N. Lascaro,
A. Rinaldi, L. Dinoia, G. Laselva, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P1:15
MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO: UNA DIVERSA ESPRESSIVITÀ CLINICA NEI DUE SESSI
S. Colafrancesco, R. Priori, G. Valesini
Roma
P1:16
SICUREZZA DEGLI AGENTI ANTI-TNF SOTTOCUTE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
PORTATORI DI VIRUS DELL’EPATITE B E C
E. Ballanti, P. Conigliaro, M.S. Chimenti, B. Kroegler, G. Di Muzio, M.D. Guarino, P. Triggianese, G. Gigliucci, L. Novelli,
C. Barbato, E. Greco, S. Modica, R. Perricone
Roma
P1:17
TOCILIZUMAB (TCZ) IN COMBINATION WITH NON-BIOLOGIC DMARDS IS RAPIDLY
EFFECTIVE ON SYNOVITIS AND BONE MARROW EDEMA OF THE RHEUMATOID WRIST:
A STUDY WITH EXTREMITY-DEDICATED MAGNETIC RESONANCE IMAGING
M.A. Cimmino1, P. Sarzi-Puttini2, S. Bombardieri3, A. Iagnocco4, L. Sinigaglia2, F. De Benedetti4
Genova, 2Milano, 3Pisa, 4Roma
1
Posters
P2:18
RATE OF SERIOUS INFECTIONS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS RECEIVING
TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-ALPHA ANTAGONIST: A PROSPECTIVE
OBSERVATIONAL STUDY
C. Stagnaro, R. Talarico, C. Ferrari, L. Bazzichi, C. Tani, C. Baldini, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
P2:19
VALORE PREDITTIVO DI FATTORI CLINICO-DEMOGRAFICI, LABORATORISTICI E GENETICI
NEL RAGGIUNGIMENTO DI BUONA RISPOSTA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
IN TERAPIA CON TOCILIZUMAB
M. Nowik, A. Fedele, S. Canestri, E. Gremese, C. Di Mario, B. Tolusso, G. Ferraccioli
Roma
P2:20
ANALISI RETROSPETTIVA SULL’UTILIZZO DI CERTOLIZUMAB PEGOL IN UNA POPOLAZIONE
ETEROGENEA AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDE
L. Santo1, A. Semeraro2
Barletta, BA, 2Martina Franca, TA
1
P2:21
EFFICACIA CLINICA E ULTRASONOGRAFICA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON ABATACEPT
NELLE DIVERSE LINEE DI TRATTAMENTO
S. Parisi, M. Bruzzone, M. Scarati, A. Laganà, G. Pettiti, M. Priora, E. Fusaro
Torino
P2:22
PREDIRE E VALUTARE LA RISPOSTA CLINICA AD ABATACEPT NEI PAZIENTI RESISTENTI
AGLI ANTI-TNF-ALFA
B. Raffeiner1,2, L. Bernardi1, N. Bassi1, C. Botsios1, F. Ometto1, S. Todesco1, A. Doria1, L. Punzi1
Padova, 2Bolzano
1
P2:23
TOCILIZUMAB IN PAZIENTI CON INSUFFICIENTE RISPOSTA CLINICA A DMARDS O AD ANTI-TNF:
ESPERIENZA DALLA PRATICA CLINICA
V. Grosso, F. De Nard, M. Todoerti, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
P2:24
UTILIZZO DEI FARMACI BIOLOGICI IN MONOTERAPIA NELLA PRATICA CLINICA
V. D’Antoni, F. Galante, M.C. Ferrante, G. Provenzano
Palermo
P2:25
LA MONOTERAPIA CON TOCILIZUMAB: STUDIO A 24 SETTIMANE IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE REUMATOIDE
I. Fineschi, L. Menza, C. Baldi, G.M. Guidelli, M. Bardelli, M. Galeazzi
Siena
P2:26
ESPERIENZA CLINICA NELL’IMPIEGO DI GOLIMUMAB PER TUTTE LE INDICAZIONI:
RISULTATI AD UN ANNO
M. Biggioggero, E.G. Favalli, A. Marchesoni, P.L. Meroni
Milano
P2:27
RAPIDITÀ DI AZIONE DI TOCILIZUMAB NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE
ATTIVA NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA (“REAL LIFE”)
I. Farina, A. Lo Monaco, G. Ciancio, M. Govoni
Cona, FE
321
322
Posters
P2:28
ABATACEPT NEL TRATTAMENTO REAL LIFE DELL’ARTRITE REUMATOIDE:
ANALISI DI UNA CASISTICA MONOCENTRICA
S. D’Angelo, M. Lofrano, M. Gilio, P. Leccese, A. Nigro, S. Di Bello, A.A. Padula, I. Olivieri
Potenza
P2:29
PERSISTENZA IN TERAPIA BIOLOGICA DI UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI REUMATICI:
ESPERIENZA IN 4 CENTRI DELL’INSUBRIA
L. Castelnovo1, F. Saccardo1, P. Novati1, G. Alfieri2, V. Corbelli2, C. Bellintani3, T. Rossini2, G. Monti1
Saronno, VA, 2Como, 3Gallarate, VA
1
P2:30
VALUTAZIONE RETROSPETTIVA DELL’EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DI RITUXIMAB
IN MONOTERAPIA VERSO TERAPIA DI ASSOCIAZIONE IN UNA POPOLAZIONE MONOCENTRICA
DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO
C. Giacomelli, A. Manno, A. Consensi, M. Cazzato, R. Neri, M. Mosca, C. Baldini, R. Talarico, S. Bombardieri, L. Bazzichi
Pisa
P2:31
DRUG SURVIVAL IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA REUMATISMO INFIAMMATORIO CRONICO
E TRATTATI CON ABATACEPT
R. Fanizzi, S. Bello, A. Rinaldi, L. Dinoia, S. Lopriore, L. Serafino, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P2:32
EFFICACIA E SICUREZZA DI TOCILIZUMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE REFRATTARIA:
ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
O. Addimanda, N. Possemato, P. Macchioni, C. Salvarani
Reggio Emilia
P2:33
TOCILIZUMAB COME OPZIONE TERAPEUTICA PER I PAZIENTI CON RUPUS REFRATTARIO
D. Rossi, S. Sciascia, E. Manna, G. Binello, V. Modena, D. Roccatello
Torino
P2:34
VALUTAZIONE DELLA LEUCOPENIA IN UNA COORTE DI PAZIENTI IN TERAPIA
CON FARMACI BIOTECNOLOGICI
L. Dinoia, A. Notarnicola, S. Lopriore, N. Lascaro, G. Laselva, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P2:35
GOLIMUMAB NEL TRATTAMENTO REAL LIFE DELLE ARTROPATIE INFIAMMATORIE:
ANALISI DI UNA CASISTICA MONOCENTRICA
S. D’Angelo, M. Lofrano, M. Gilio, P. Leccese, A. Nigro, C. Palazzi, A.A. Padula, I. Olivieri
Potenza
P3:36
IMMUNOGENICITÀ DI SECUKINUMAB, IL NUOVO ANTICORPO ANTI-IL17A, IN SOGGETTI SANI
E PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON REGIMI DI DOSAGGIO ENDOVENOSO E SOTTOCUTANEO
S. Adami1, U.R. Klein2, E. Liang2, B. Vogel2, F. Kolbinger2, G. Bruin2, P. Lloyd2
1
Verona, 1Basel - CH
P3:37
VALUTAZIONE RETROSPETTIVA DELL’EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DI TOCILIZUMAB
IN MONOTERAPIA VERSO TERAPIA DI ASSOCIAZIONE IN UNA POPOLAZIONE MONOCENTRICA
DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO
A. Consensi, C. Giacomelli, A. D’Ascanio, R. Talarico, M. Mazzantini, S. Bombardieri, L. Bazzichi
Pisa
Posters
323
P3:38
STRATEGIA TERAPEUTICA A LUNGO TERMINE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
RESPONSIVI A RITUXIMAB: UNA NUOVA PROPOSTA
A. Batticciotto, V. Varisco, M. Antivalle, R. Talotta, F. Rigamonti, D. Ventura, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini
Milano
P3:39
EFFICACIA DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI IN SECONDA E TERZA LINEA IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE REUMATOIDE
S. Sorbara, M. Atteritano, A. Tamburello, L. Marino, G.L. Bagnato, E. Visalli, A. Russo, E. Verduci, G. Corallo, D. Sangari,
G. Miceli, R. Lo Gullo, A. Fiorenza, C. Arcuri, G. Ferraro, S. Morgante, G. Bagnato
Messina
P3:40
I LIVELLI SIERICI DI VISFATINA NON CAMBIANO DURANTE LA TERAPIA ANTI-TNFALPHA
IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
M. Vasile, K. Stefanantoni, I. Sciarra, A. Spadaro, G. Valesini, V. Riccieri
Roma
P3:41
ANALISI MOLECOLARE DELLA REGIONE GENOMICA DI CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE GENICA
DEL POLYOMAVIRUS UMANO JC IN PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI:
DATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO LONGITUDINALE
R. Scrivo, A. Bellizzi, L. Magrini, E. Anzivino, D.M. Rodio, M. Morreale, L. Nencioni, A. Francia, A.T. Palamara,
V. Pietropaolo, G. Valesini
Roma
P3:42
RIDUZIONE DEI SEGNI DI IPERATTIVAZIONE B CELLULARE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
A SEGUITO DEL BLOCCO DELLA COSTIMOLAZIONE CELLULARE MEDIATO DA ABATACEPT
M. Scarsi, L. Paolini, D. Ricotta, S. Piantoni, A. Zanola, L. Andreoli, F. Franceschini, A. Tincani, P. Airò
Brescia
P3:43
LIVELLI SIERICI DI TNF-ALFA COME MARCATORE DI ATTIVITÀ DI MALATTIA E DI RISPOSTA
AL TRATTAMENTO CON ETANERCEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
F. Morello, F. Ceccarelli, C. Perricone, M. Pendolino, R. Mancini, A. Iagnocco, F. Conti, M. Di Franco, C. Alessandri,
G. Valesini
Roma
P3:44
CLINICAL SIGNIFICANCE OF ANTI-ADALIMUMAB ANTIBODIES IN RHEUMATOID ARTHRITIS,
ANKYLOSING SPONDILITIS AND PSORIASIC ARTHRITIS
A. Hoxha1, A. Calligaro1, M. Tonello1, A. Carletto2, G. Paolazzi3, R. Bortolotti3, M. Felicetti3, R. Ramonda1, T. Del Ross1,
4
4
1
1
1
1
C. Grava , M. Boaretto , M. Favaro , V. Teghil , A. Ruffatti , L. Punzi
1
Padova, 2Verona, 3Trento, 4Belluno
P3:45
DOSAGGIO DI INTERLEUCHINA (IL)-10 E DEL MICRORNA-223 IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE
C. Giannitti1, I. Muscari1, G.D. Sebastiani2, V. Fulci2, S. Bugatti3, G. Minisola2, C. Montecucco3, M. Galeazzi1
Siena, 2Roma, 3Pavia
1
P3:46
VARIAZIONE DEI LIVELLI DI ANTICORPI ANTI-CCP NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
IN TERAPIA CON FARMACI BIOTECNOLOGICI
M. Giannini, N. Lascaro, M. Tampoia, A. Notarnicola, L. Serafino, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P3:47
EFFETTI METABOLICI DI METHOTREXATE E INFLIXIMAB SULLE CELLULE CD4+
M.S. Chimenti, R. Saraceno, M. Teoli, M. Rinaldi, E. Candi, G. Melino, R. Perricone
Roma
324
Posters
P3:48
L’ASSETTO LIPIDICO DEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE COME PREDITTORE
DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTI-TNF-ALFA
F. Cacciapaglia1, M.G. Anelli2, A. Rinaldi2, L. Serafino2, L. Coladonato2, M. Covelli2, C. Scioscia2, F. Iannone2,
G. Lapadula2
1
San Pietro V.co, BR, 2Bari
P3:49
POSITIVITÀ PER ANTICORPI ANTI-PEPTIDI CITRULLINATI (ACPA) E RIDOTTA MASSA OSSEA
NELL’ARTRITE REUMATOIDE INIZIALE: UNA RELAZIONE CAUSALE?
L. Bogliolo, G. Cagnotto, F. Inverardi, S. Bugatti, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P3:50
INFLUENZA DELLA DURATA DI MALATTIA SULLA PERCENTUALE DI LINFOCITI CD4+CD28CIRCOLANTI IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
G. Mirabelli1, E. Bartoloni Bocci1, G. Santoboni1, A. Alunno1, F. Cannarile1, R. Terenzi1, Y. Shoenfeld2, R. Gerli1
1
Perugia, 2Tel Hashomer - IL
P3:51
LINFONODO DRENANTE IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE: CARATTERIZZAZIONE
DELLE ALTERAZIONI ULTRASONOGRAFICHE IN RELAZIONE AL FENOTIPO CLINICO
E STADIO DI MALATTIA
F. Benaglio, A. Manzo, C. Bortolotto, S. Bugatti, B. Vitolo, R. Caporali, F. Calliada, C. Montecucco
Pavia
P3:52
SOPRAVVIVENZA AL TRATTAMENTO CON ABATACEPT, TOCILIZUMAB E RITUXIMAB
NELL’ARTRITE REUMATOIDE: CONTRIBUTO DI 3 CENTRI PRESCRITTORI
S. Stisi1, M.G. Ferrucci1, M. Orefice1, A. De Cata2, M. Inglese2, F. Paoletti3
1
Benevento, 2San Giovanni Rotondo, FG, 3Agnone, IS
P3:53
ANALISI FENOTIPICA E FUNZIONALE DEI LINFOCITI B E DELLE CELLULE T REGOLATORIE
IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON ABATACEPT
E NON RESPONSIVI AI FARMACI ANTI-TNF-ALPHA
A. Picchianti Diamanti, M.M. Rosado, M. Scarsella, V. Germano, E. Giorda, S. Cascioli, B. Laganà,
R. D’Amelio, R. Carsetti
Roma
P4:54
SVILUPPO E VALIDAZIONE DI UN ALGORITMO PER LA STIMA DELLA PREVALENZA
DI ARTRITE REUMATOIDE NELLE BANCHE DATI REGIONALI.
RISULTATI DELLO STUDIO RECORD DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI REUMATOLOGIA.
G. Carrara1, C.A. Scirè1, M.A. Cimmino2, A. Zambon1, F. Nicotra1, A. Arfè1, C. Cerra3, S. Migliazza3, M. Caprioli4,
3
3
5
3
A. Montani , G. Cagnotto , G. Minisola , C. Montecucco
2
3
4
5
1
Milano, Genova, Pavia, Vigevano, PV, Roma
P4:55
APPROCCIO ALTERNATIVO ALL’ATTACCO ALGICO IN PAZIENTE CON AR
O. Ragusa1, G. Deinite2, D. Grua1, A. Belfiore2, V. Coco3
1
Venaria Reale, TO, 2Pianezza, TO, 3Catania
P4:56
ANALISI DELLE VISITE DI INVALIDITÀ PER POLIARTRITI CRONICHE NEL DISTRETTO DI UDINE
NEL DECENNIO 2000-2009
L. Quartuccio, G. Menegazzi, E. Tamai, G. Brianti, S. De Vita
Udine
325
Posters
P4:57
TELE-MONITORAGGIO DELLE SEDUTE CHINESITERAPICHE DOMICILIARI PER IL RECUPERO
DELLA DISABILITÀ DELLA MANO. STUDIO PILOTA CON DISPOSITIVO SPERIMENTALE
IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE E SCLEROSI SISTEMICA.
M. Piga, I. Tradori, D. Pani, A. Dessì, G. Barabino, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. Cauli, L. Raffo, A. Mathieu
Cagliari
P4:58
EFFICACIA E SICUREZZA DELLA TECNICA MINI-INVASIVA NELLA CORREZIONE DELL’ALLUCE VALGO
NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CON ANTI-TNF
R. Celani, S. Parisi, M. Scarati, M. Priora, G. Pettiti, C. Centanaro Di Vittorio, E. Fusaro
Torino
P4:59
ALTERAZIONI DEL CAMMINO NELLE ARTRITI IN FASE EARLY CON COINVOLGIMENTO
DELLE ARTICOLAZIONI TEMPOROMANDIBOLARI
1
1
1
1
2
1
1
D. Melchiorre , L.A. Rinaldi , M. Maresca , D. Simoni , V. Monaco , M. Di Bari , M. Matucci Cerinic
Firenze, 2Pisa
1
P4:60
QUADRI CAPILLAROSCOPICI NELL’ARTRITE REUMATOIDE
C. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, V. Nesticò, G. Muccari, I. Macrì, G. Clericò, G. Gallo, S. Mazzuca
Catanzaro
P4:61
IL PERCORSO ASSISTENZIALE NELLA GESTIONE DELL’EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS.
CONFRONTO TRA DUE MODELLI ORGANIZZATIVI: ROUTINE CARE VERSUS EARLY
ARTHRITIS CLINIC.
I. Farina, F. Pignatti, G. Ciancio, M. Govoni
Cona, FE
P4:62
LIVELLI DI VITAMINA D IN ADOLESCENTI E GIOVANI ADULTI CON ARTRITE IDIOPATICA
GIOVANILE (AIG)
F. Falcini, F. Bertini, S. Stagi, G. Lepri, G. Carnesecchi, M. Matucci Cerinic
Firenze
P4:63
IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CON
ADALIMUMAB ABBIAMO CORRELATO I LIVELLI PLASMATICI DEL FARMACO E DEGLI ANTICORPI
ANTI-FARMACO (ADA) CON I DATI SULL’ATTIVITÀ DI MALATTIA E SULLA TOLLERABILITÀ
L. Di Battista1, C. Lauriti1, M. Di Penta2, R. Zicolella1, M. Gabini1, G. Serafini1, T. Imbastaro1, L. Di Matteo1
Pescara, 2Chieti
1
P4:64
PREVALENZA DELLE MALATTIE REUMATICHE NELL’AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA
RIVOLTO AL TERRITORIO: DATI DAL PROGETTO REUMAVENETO
G. Cassisi1, P. Sarzi-Puttini2, L. Punzi3, P. Lazzarin3,4, M. Avossa4, A. Bedendo4, C. Benini4, F. Bozzolan4, P. Caramaschi4,
F. Cavasin4, C. Checchetto4, S. Corbanese4, L. Cozzi4, A. Marchetta4, M. Podswiadek4, A. Roncaglione4, M. Rossini4,
G. Tonini4, D. Volante4, A. Volpe4
1
P4:65
DOLORE E SEVERITÀ DI MALATTIA NELL’AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA RIVOLTO
AL TERRITORIO; DATI DAL PROGETTO REUMAVENETO
G. Cassisi1, P. Sarzi-Puttini2, L. Punzi3, P. Lazzarin3,4, M. Avossa4, A. Bedendo4, C. Benini4, F. Bozzolan4, P. Caramaschi4,
F. Cavasin4, C. Checchetto4, S. Corbanese4, L. Cozzi4, A. Marchetta4, M. Podswiadek4, A. Roncaglione4, M. Rossini4,
G. Tonini4, D. Volante4, A. Volpe4
1
P4:66
DEPRESSIONE E MALATTIE REUMATICHE: ARTRITE REUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA
A CONFRONTO
C. Bruno, C. Tripolino, F. Ursini, E. Pedace, M. Calabria, S. Naty, R.D. Grembiale
Catanzaro
326
Posters
P4:67
LA DENSITOMETRIA DELLA MANO QUALE STRUMENTO DI MONITORAGGIO TERAPEUTICO
NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE
I. Bertoldi, B. Frediani, G. Filippou, S. Pierguidi, V. Picerno, A. Adinolfi, V. Di Sabatino, M. Galeazzi
Siena
P4:68
ACTETRIS: SOFTWARE SPERIMENTALE PER LA GESTIONE DEGLI APPUNTAMENTI DI PAZIENTI
AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE SISTEMICHE CHE RICHIEDONO TERAPIE INFUSIONALI
D. Ventura, F. Atzeni, S. Pasquale, M.C. Ditto, F. Rigamonti, P. Sarzi-Puttini
Milano
P4:69
HOW IS A FIRST BIOLOGIC DRUG CHOSEN IN ITALY: A STUDY BASED
ON THE “THERAPY WATCH RA” DATA
G. Carlino1, K. Johnson2, R. Maggio1, L. Chanroux2, J. Casellas2, R. Scottini2
1
Casarano, LE, 2London - UK
P4:70
IL RUOLO DELLA SINOVIALECTOMIA ARTROSCOPICA DI GINOCCHIO NEI REUMATISMI
INFIAMMATORI CRONICI
M. Truzzi, R. Viganò, I. Pontikaki, S.E. De Martinis, S. Iori, M. Gattinara, V. Gerloni
Milano
P4:71
QUALI ECOGRAFIE ARTICOLARI ESEGUE PIÙ FREQUENTEMENTE IL REUMATOLOGO
IN AMBULATORIO?
M. Bernal, A. De Cata, F. Molinaro, S. De Cosmo
S. Giovanni Rotondo, FG
P4:72
L’APPROCCIO DELLA STANDARDIZZAZIONE DI CURA CON METOTRESSATO
DELL’ARTRITE REUMATOIDE
G. Gridneva, Y. Muraviev, D. Karateev, E. Luchikhina, Y. Olunin, E. Nasonov
Mosca - RU
5 • LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (1)
P5:73
REMISSIONE CLINICA, TERAPIA E DANNO CUMULATIVO NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
RISULTATI PRELIMINARI SU UNA COORTE DI 100 PAZIENTI
M. Zen, S. Bettio, L. Nalotto, M. Gatto, A. Ghirardello, N. Bassi, E. Borella, L. Palma, M. Domeneghetti, L. Iaccarino,
L. Punzi, A. Doria
Padova
P5:74
TDM (THERAPEUTIC DRUG MONITORING) DEL MICOFENOLATO MOFETILE NELLA TERAPIA
DI MANTENIMENTO DELLE GLOMERULONEFRITI LUPICHE
A. Zabotti, M. Baraldo, S. Sacco, L. Quartuccio, F. Zuliani, G. De Marchi, M. Furlanut, S. De Vita
Udine
P5:75
ANALISI CLINICA E DEMOGRAFICA DI UNA COORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI
DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
F. Miranda, F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, V. Conti, S. Truglia, M. Bove, G. Valesini, F. Conti
Roma
P5:76
LA POSITIVITÀ DEGLI ANCA NEL LES: UN SEGNALE DI ALLARME PER UN COINVOLGIMENTO
RENALE SEVERO
L. Messuti, L. Petricca, M.R. Gigante, G. Marino, M. Nowik, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
Posters
P5:77
DISEASE ACTIVITY PATTERNS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS:
A PROSPECTIVE COHORT STUDY
C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca
Pisa
P5:78
VERY LONG-TERM RENAL OUTCOME OF LUPUS NEPHRITIS: A SINGLE CENTRE EXPERIENCE
C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, A. D’Ascanio, R. Neri, A.G. Tavoni, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca
Pisa
P5:79
RITUXIMAB NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO REFRATTARIO AI COMUNI
IMMUNOSOPPRESSORI - ESPERIENZA SU UNA CASISTICA MONOCENTRICA
A. Iuliano, I. Prevete, G.D. Sebastiani, G. Minisola
Roma
P5:80
EARLY LUPUS PROJECT - STUDIO ITALIANO MULTICENTRICO SUL LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO DI RECENTE INSORGENZA
G.D. Sebastiani1, I. Prevete1, A. Iuliano1, A. Mathieu2, M. Piga2, F. Bellisai3, S. Bettio4, A. Bortoluzzi5,
L. Coladonato6, M. Mosca7, F.R. Spinelli1
1
Roma, 2Cagliari, 3Siena, 4Padova, 5Ferrara, 6Bari, 7Pisa
P5:81
VALUTAZIONE DELL’IMPATTO ECONOMICO DELL’INTRODUZIONE DI BELIMUMAB
PER LA CURA DEL LES IN ITALIA: ANALISI DI COSTO-EFFICACIA
G. Turchetti1, F. Pierotti1, I. Palla1, E. Stragliotto1, R. Porcasi2, L. Pippo2
Pisa, 2Verona
1
P5:82
CONFRONTO TRA LA VALUTAZIONE DI ATTIVITÀ DI MALATTIA EFFETTUATA DAL MEDICO
E DAL PAZIENTE NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
M. Mosca, C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, C. Baldini, R. Talarico, A. Della Rossa, S. Bombardieri
Pisa
P5:83
DESCRIZIONE DI UNA NUOVA VARIANTE DEL GENE TREX-1 IN UNA COORTE DI PAZIENTI
CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
M. Fredi1, M. Bianchi2, L. Andreoli1, G.S. Grieco2, S. Orcesi2, I. Olivieri2, E. Fazzi1, C. Cereda2, A. Tincani1
Brescia, 2Pavia
1
P5:84
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ASSOCIATIONS WITH ANTIBODIES TO CELLULAR ANTIGENS
IN SLE PATIENTS FROM A SINGLE CENTER
M. Fredi, I. Cavazzana, S. Cartella, A. Tincani, F. Franceschini
Brescia
P5:85
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO AD ESORDIO TARDIVO: CARATTERISTICHE
CLINICHE ED OUTCOME IN UN GRUPPO DI 13 PAZIENTI CON LUPUS AD ESORDIO
TARDIVO A CONFRONTO CON 200 PAZIENTI CON LUPUS AD ESORDIO GIOVANILE
AFFERENTI AL NOSTRO CENTRO
G. Di Colo, F. Querci, L. Carli, C. Tani, E. Caltran, R. Capecchi, A. Della Rossa, C. Baldini, R. Talarico, E. Catarsi,
S. Vagnani, P. Migliorini, S. Bombardieri, A.G. Tavoni, M. Mosca
Pisa
P5:86
EFFICACIA E SICUREZZA DI DUE DIVERSI REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONE
CON VITAMINA D IN DONNE CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
STUDIO PROSPETTICO A 12 MESI
F. Dall’Ara, S. Piantoni, L. Andreoli, N. Piva, F. Allegri, A. Tincani
Brescia
327
328
Posters
P5:87
SCARSA CONCORDANZA FRA ECOGRAFIA ED ESAME OBIETTIVO NELLA VALUTAZIONE
DEL COINVOLGIMENTO MUSCOLO-SCHELETRICO IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS
F. Ceccarelli, A. Iagnocco, C. Perricone, C. Rizzo, L. Massaro, C. Vavala, F.R. Spinelli, F. Conti, G. Valesini
Roma
6 • LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (2),
P6:88
STUDIO DI UNA COORTE DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO DI LUNGA DURATA:
DATI PRELIMINARI
L. Carli1, C. Tani2, S. Cartella3, M. Gerosa4, E. Gremese5, G. De Marchi6, S. De Vita6, G. Ferraccioli5, P.L. Meroni4,
3
2
2
A. Tincani , S. Bombardieri , M. Mosca
1
Siena, 2Pisa, 3Brescia, 4Milano, 5Roma, 6Udine
P6:89
MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA ALLE RACCOMANDAZIONI PER IL MONITORAGGIO
DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO UTILIZZANDO UNA CARTELLA CLINICA STRUTTURATA
L. Carli1, C. Tani2, S. Vagnani2, F. Querci2, C. Baldini2, R. Talarico2, A. Della Rossa2, S. Bombardieri2, M. Mosca2
Siena, 2Pisa
1
P6:90
CAUSE DI OSPEDALIZZAZIONE IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS
A. Bortoluzzi, D. Rodi, E. Galuppi, V. Foschi, I. Farina, M. Padovan, M. Govoni
Cona, FE
P6:92
CARATTERISTICHE CLINICHE E DI LABORATORIO IN PAZIENTI AFFETTI DA LES
AD ESORDIO TARDIVO E CORRELAZIONI CON LA CONCENTRAZIONE DI IL6
S. Sallì1, F. Atzeni2, M. Sallì1, P. Sarzi-Puttini2, M. Barbagallo1
1
Palermo, 2Milano
P6:93
PREVALENZA E INCIDENZA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO NELLA POPOLAZIONE
ADULTA E PEDIATRICA: STUDIO EPIDEMIOLOGICO CON FONTI MULTIPLE IN VALTROMPIA
L. Andreoli, V. Tsioni, M. Frassi, E. Raffetti, A. Meini, P. Airò, F. Allegri, F. Donato, A. Tincani
Brescia
P6:94
EFFICACIA E SICUREZZA DELLA CICLOSPORINA IN GRAVIDANZA
NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
R. Reggia, C. Bazzani, L. Andreoli, M. Nuzzo, A. Tincani
Brescia
P6:95
ANTICORPI ANTI-DOMINIO 1 COME POSSIBILI BIOMARKERS DI MALATTIE DEL CONNETTIVO?
C. Nalli1, L. Andreoli1, M.O. Borghi2, F. Pregnolato2, C. Grossi2, M. Gerosa2, A. Zanola2, F. Allegri1, G.L. Norman3,
2
2
P.L. Meroni , A. Tincani
1
Brescia, 2Milano, 3San Diego - CA
P6:96
INDICE DI RESISTENZA DELLE ARTERIE INTRARENALI E SINDROME
DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
C. Perricone, F. Ceccarelli, A. Gigante, L. Massaro, B. Barbano, F.R. Spinelli, C. Alessandri, S. Truglia, V.A. Pacucci,
R. Cianci, G. Valesini, F. Conti
Roma
Posters
P6:97
ENA POSITIVI: RAPPORTO MASCHI E FEMMINE IN UN DATABASE DI LABORATORIO
DI AUTOIMMUNITÀ
M.T. Mascia, A. Melegari, G. Sandri, L. Belletti
Modena
P6:98
LIVELLI SIERICI DI BLYS (B LYMPHOCYTE STIMULATOR) IN PAZIENTI NON SELEZIONATI
AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE AUTOIMMUNI
A. Ghirardello, L. Iaccarino, M. Zen, S. Bettio, L. Nalotto, M. Gatto, N. Bassi, L. Punzi, A. Doria
Padova
P6:99
L’ISOTIPO A DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA E ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I
NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI PRIMARIA
E. Mattia, L. Meneghel, B. Robecchi, M. Tonello, D. Faggian, M. Pittoni, M. Plebani, A. Ruffatti, L. Punzi
Padova
P6:100
RELATIONSHIP BETWEEN ANTIPHOSPHATIDYLSERINE/PROTHROMBIN ANTIBODIES AND
CONVENTIONAL ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES IN PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME
A. Hoxha, E. Mattia, L. Meneghel, M. Tonello, M. Facchinetti, E. Salvan, A. Ruffatti, L. Punzi
Padova
P6:101
STUDIO MONOCENTRICO RETROSPETTIVO DI CONFRONTO TRA GLI OUTCOMES
GESTAZIONALI E NEONATALI DI DONNE AFFETTE DA STATO TROMBOFILICO ACQUISITO
SU BASE AUTOIMMUNE E QUELLI DI DONNE PORTATRICI DI CONDIZIONE TROMBOFILICA
SU BASE CONGENITA ED ANALISI DEGLI EFFETTI DELLA TERAPIA
DI PROFILASSI ANTITROMBOTICA
F. Fischetti, S. Cecco, A. Erenbourg, M. Tropea, D. De Nardo, R. Carretta, G. Maso, S. Alberico
Trieste
P6:102
IL VALORE DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA E DEGLI ANTICORPI ANTI-BETA2
GLICOPROTEINA I DI ISOTIPO IGM NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
CON IMPEGNO VASCOLARE: STUDIO DI COORTE SU 107 PAZIENTI
S. Cuffaro, T. Del Ross, M. Tonello, E. Salvan, A. Calligaro, M. Favaro, E. Mattia, A. Ruffatti, L. Punzi
Padova
7 • SCLERODERMIA (1)
P7:103
TROPONINA T: NUOVO BIOMARKER NEL COINVOLGIMENTO CARDIACO
DELLA SCLEROSI SISTEMICA?
M. Vasile, M. Frerix, U. Mueller-ladner, A. Rolf, F. Meier
Bad-Nauheim - DE
P7:104
CORRELAZIONE TRA RODNAN SKIN SCORE ED OUTCOME RENALI NELLA SCLERODERMIA
C. Bruno, C. Tripolino, S. Mazzuca, F. Ursini, M. Calabria, S. Naty, R.D. Grembiale
Catanzaro
P7:105
PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA E DELL’OBESITÀ IN UNA COORTE
DI PAZIENTI SCLERODERMICI
G. De Luca, G. Berardi, M. Rucco, G. Canestrari, M. Correra, F. Parisi, S.L. Bosello, G. Ferraccioli
Roma
329
330
Posters
P7:106
EVALUATION OF BLOOD PERFUSION BY LASER SPECKLE CONTRAST ANALYSIS IN DIFFERENT
SKIN AREAS OF SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS
B. Ruaro, A. Sulli, G. Ferrari, C. Pizzorni, F. Ravera, E. Alessandri, E. Bernero, M. Cutolo
Genova
P7:107
TRANSITION FROM PRIMARY TO SECONDARY RAYNAUD’S PHENOMENON
E. Bernero, A. Sulli, G. Ferrari, F. Ravera, C. Pizzorni, B. Ruaro, S. Paolino, B. Seriolo, M. Cutolo
Genova
P7:108
CORRELAZIONE TRA PERFUSIONE EMATICA E SPESSORE CUTANEO IN TRE AREE
DEL CORPO IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
B. Ruaro, A. Sulli, E. Alessandri, G. Zampogna, B. Seriolo, S. Paolino, M.A. Cimmino, M. Cutolo
Genova
P7:109
EFFECTIVENESS NELLA TERAPIA DI FONDO CON BOSENTAN NELLE ULCERE SCLERODERMICHE
G. Ciano, C. Spagnoletti, S. Sorrentino
Ariano Irpino, AV
P7:110
UNGUENTO ALLA PAPAVERINA CLORIDRATO 10% NEL FENOMENO DI RAYNAUD SECONDARIO
A SCLERODERMIA. VALUTAZIONE DI EFFICACIA E TOLLERABILITÀ.
A. Soldi, M. Savoldelli, A. De Matthaeis, T.E. Testa, G. Fiorini
Crema
P7:111
EFFETTI DELL’ENDOTELINA-1 E SUA INIBIZIONE NEL PROCESSO DI TRANSIZIONE ENDOTELIALEMESENCHIMALE (ENDOMT) IN CULTURE DI CELLULE ENDOTELIALI DEL MICROCIRCOLO CUTANEO
S. Soldano, P. Montagna, R. Brizzolara, A. Sulli, M. Cutolo
Genova
P7:112
LA DANZATERAPIA IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA. STUDIO CLINICO CON VALUTAZIONE
ARTICOLARE E DELLA QUALITÀ DELLA VITA DOPO 4 MESI DI TRATTAMENTO.
M. Schiavi, M.T. Mascia, S. Costi, D. Giuggioli, A. Spinella, C. Ferri, L. Faggiano
Modena
P7:113
ASSOCIAZIONE DEI PROFILI DERMOSCOPICI DELLE TELEANGECTASIE CUTANEE CON I PATTERNS
VIDEOCAPILLAROSCOPICI IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA
A.R. Giampetruzzi1, C. Mondino1, A. Facchiano1, R. Bono1, C. Pizzorni2, P. Puddu1, B. Didona1, D. Abeni1, M. Cutolo2
Roma, 2Genova
1
P7:114
VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE VENTRICOLARE DESTRA MEDIANTE ECOCARDIOGRAFIA
TRIDIMENSIONALE NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
E. Pigatto, D. Peluso, E. Zanatta, P. Polito, P. Miatton, K. Bourji, L. Badano, L. Punzi, F. Cozzi
Padova
P7:115
LA TERAPIA OCCUPAZIONALE NELLA SCLEROSI SISTEMICA. RISULTATI PRELIMINARI
DI UN PROGETTO PILOTA.
M. Rizzo, F. Rodeghiero, E. Pigatto, I. Benetton, P. Miatton, P. Polito, S. Cardarelli, M. Favaro, F. Cozzi
Padova
P7:116
EFFICACIA DI AMINAFTONE NEL TRATTAMENTO DEL FENOMENO DI RAYNAUD NEI PAZIENTI
AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO PRELIMINARE
S. Parisi, M. Scarati, C.L. Peroni, M. Bruzzone, G. Pettiti, M. Priora, E. Fusaro
Torino
Posters
331
P7:117
NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE DEL TAPING NEUROMUSCOLARE NELLA SCLEROSI
SISTEMICA: STUDIO DI UNA COORTE DI PAZIENTI
S. Parisi, R. Gallina, M. Scarati, A. Laganà, M. Priora, E. Fusaro
Torino
P7:118
CORRELATIONS BETWEEN VITAMIN D SERUM CONCENTRATIONS AND CAPILLAROSCOPIC
MARKERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS
G. Botticella1, S. Paolino1, C. Pizzorni1, A. Sulli1, B. Seriolo1, A. Casabella1, F. Ravera1, V. Smith2, M. Cutolo1
Genova, 2Ghent - BE
1
P7:119
TRATTAMENTO DELLA SECCHEZZA VAGINALE IN DONNE CON SCLEROSI SISTEMICA
A. Grimaldi1, L. Quarta1, E. Quarta1, D. Costanza1, D. Carati2, L. Raho1, S. Frisenda1, M. Guido3, A. Zizza1, A. Tinelli1,
M. Muratore1
1
San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Lecce
P7:120
VALUTAZIONE CLINICA DELL’EFFICACIA DI UN BALSAMO LABBRA NEL MIGLIORAMENTO
ESTETICO IN DONNE AFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICA
L. Quarta1, E. Quarta1, A. Grimaldi1, D. Costanza1, D. Carati2, M. Guido3, L. Raho1, S. Frisenda1, G. Alessandrini4, M. Muratore1
San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Lecce, 4Ugento, LE
1
P7:121
EFFICACIA DI UNO SHAMPOO A BASE DI PIROCTONE OLAMINE, APIGENINA E ACIDO OLEANOICO
SU PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
E. Quarta1, L. Quarta1, D. Costanza1, A. Grimaldi1, L. Raho1, S. Frisenda1, D. Carati2, M. Guido3, G. Alessandrini4, M. Muratore1
San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Lecce, 4Ugento, LE
1
P7:122
ASPETTI ECOGRAFICI DELLE ARTICOLAZIONI TEMPOROMANDIBOLARI NELLA SCLEROSI SISTEMICA
D. Melchiorre, M. Maresca, A. Del Rosso, F. Bandinelli, M. Matucci Cerinic
Firenze
P7:123
CORRELATION BETWEEN NVC SCORES AND SPLENIC ARTERY RESISTIVITY INDEX IN SSC PTS
A. Cimellaro, R. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, V. Nesticò, I. Macrì, M. Polistena, A. Costantino, S. Mazzuca
Catanzaro
P7:124
LONG-TERM EXPERIENCE OF BOSENTAN FOR TREATING DIGITAL ULCERS IN PATIENTS WITH
SYSTEMIC SCLEROSIS
A. Cimellaro, R. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, V. Nesticò, G. Muccari, I. Macrì, A. Costantino, M. Conte, S. Mazzuca
Catanzaro
P7:125
FOLLOW-UP CAPILLAROSCOPICO DEI PAZIENTI DI UN SINGOLO CENTRO (N. 334)
DEL DUO-REGISTRY
R. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, S. Mazzuca
Catanzaro
P7:126
EFFICACIA DI UN TRATTAMENTO RIABILITATIVO DELLE MANI CONCEPITO PER LA SCLERODERMIA
LONG STANDING IN UNA COORTE DI 10 PAZIENTI: RISULTATI A 24 MESI
C. Marrese, E. Grimaldi, E. Bove, V. Bruzzese
Roma
P7:127
VASCULAR CHANGES IN CHOROID PLEXUS IN PATIENTS WITH RAYNAUD’S PHENOMENON
AT THE FIRST EVALUATION
R. Gualtierotti, F. Ingegnoli, E. Miserocchi, G. Modorati, C. Del Turco, M. Gagliardi, G. Parrinello, T. Schioppo, S. Zeni,
P.L. Meroni, L. Pierro
Milano
332
Posters
P7:128
RELIABILITY AND VALIDITY OF THE UCLA-SCLERODERMA CLINICAL TRIAL CONSORTIUMGASTROINTESTINAL TRACT INSTRUMENT IN ITALIAN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS
R. Gualtierotti1, F. Ingegnoli1, S. Zeni1, N. Ughi1, T. Ciavarella1, A. Becciolini1, D. Khanna2, P.L. Meroni1
1
Milano, 2Ann Arbor - MI
P7:129
OVERLAP SCLEROSI SISTEMICA-ARTRITE REUMATOIDE E FIBROSI POLMONARE:
DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA MONOCENTRICA
F. Furini, A. Lo Monaco, M. Bruschi, R. Chieffo, R. La Corte, M. Govoni
Cona, FE
P7:130
RELAZIONE TRA INDICI SPIROMETRICI E STIMA DELLA PAPS NELLO SCREENING
DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE NEI PAZIENTI SCLERODERMICI.
ANALISI DI UNA COORTE DI 183 PAZIENTI.
P. Fraticelli, A. Kafyeke, G. Martino, M. Murri, T. Schnitzler, M. Lucci, A. Gabrielli
Ancona
P7:131
IMPRESS 2 (INTERNATIONAL MULTICENTRIC PROSPECTIVE STUDY ON PREGNANCY
IN SYSTEMIC SCLEROSIS). PROSPECTIVE, CASE-CONTROL STUDY OF PREGNANCY
IN SYSTEMIC SCLEROSIS.
C. Di Blasi Lo Cuccio1, V. Ramoni1,2, M. Taraborelli3, M. Ostensen4, A. Mazzone5, V. Steen6, G. Valentini7, A.L. Brucato1,
A. Tincani3, M. Matucci Cerinic8
1
Bergamo, 2Pavia, 3Brescia, 4Farsund - NO, 5Legnano, MI, 6Washington - WA, 7Napoli, 8Firenze
P7:132
LA RISPOSTA AL TEST ISCHEMICO CONTRADDISTINGUE LA SCLERODERMIA IN FASE PRECOCE:
UNO STUDIO MEDIANTE LASER SPECKLE PERFUSION IMAGER (LASCA)
A. Della Rossa, M. Cazzato, A. D’Ascanio, A.G. Tavoni, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
8 • SCLERODERMIA (2), SINDROME DI SJÖGREN, DERMATOMIOSITE
P8:133
LIVELLI SIERICI DI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR ED INTERESSAMENTO
D’ORGANO NELLA SCLEROSI SISTEMICA
C. Crotti1, M. De Santis1,2, A. Ceribelli1,2, F. Cavaciocchi1, M. Massarotti1, L. Belloli1, B. Marasini1,2, C. Selmi1,2
1
Rozzano, MI, 2Milano
P8:134
LIMITAZIONI NEL LAVORO E NELLE ATTIVITÀ QUOTIDIANE IN PAZIENTI CON ULCERE DIGITALI (UD)
ASSOCIATE A SCLERODERMIA - RISULTATI NEI CENTRI ITALIANI PARTECIPANTI
AL REGISTRO DUO
R. De Luca1, E. Rosato2, L. Beretta3, N. Del Papa3, A. Severino3, S. Guiducci1, W. Maglione3, C. Denton4, L. Guillevin5,
6
7
7
1
T. Krieg , D. Rosenberg , B. Schwierin , M. Matucci Cerinic
1
2
3
4
5
6
Firenze, Roma, Milano, London - UK, Paris - FR, Köln - DE, 7Allschwill - CH
P8:135
LOW BIRTH-WEIGHT AND ADULT-ONSET SYSTEMIC SCLEROSIS
G. Donzelli1, G. Carnesecchi1, C. Amador1, M. Di Tommaso1, I. Filippi1, V. Codullo2, R. Bagnati4, R. Caporali2, V. Riccieri3,
3
4
1
1
G. Valesini , A. Gabrielli , S. De Masi , M. Matucci Cerinic
1
Firenze, 2Pavia, 3Roma, 4Ancona
P8:136
COMPOSIZIONE CORPOREA NELLA SCLEROSI SISTEMICA: CORRELAZIONE CON I FATTORI
DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E LA FUNZIONE RESPIRATORIA
C. Caimmi, P. Caramaschi, D. Biasi, G. Barausse, D. Gatti, M. Ferrari, S. Pieropan, D. Sabbagh, S. Adami
Verona
Posters
333
P8:137
TOLLERABILITÀ DELLA POMPA INFUSIONALE ELASTOMERICA PER L’INFUSIONE
DI ILOPROST
F. Cacciapaglia, D. Mazzotta
San Pietro V.co, BR
P8:138
ELASTOSONOGRAFIA NEI PAZIENTI CON FORMA LIMITATA E DIFFUSA DI SCLERODERMIA
C. Bruno, C. Tripolino, S. Mazzuca, S. Naty, R.D. Grembiale
Catanzaro
P8:139
CHARACTERIZATION OF THE LOWER LIMB ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS:
THE ANALYSIS OF 424 LESIONS
J. Blagojevic1, G. Piemonte2, L. Benelli2, F. Braschi2, G. Fiori2, F. Galluccio2, F. Bartoli2, L. Busco2, A. Pignone2,
G. Carnesecchi2, G. Lepri2, S. Guiducci2, M. Matucci Cerinic2
1
Siena, 2Firenze
P8:140
SCORING SEMIQUANTITATIVO DELLA VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE
IN SOGGETTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA CON LIEVE E MODERATA PERDITA
DI CAPILLARI
M. Bernal, A. De Cata, F. Molinaro, M. Inglese, S. De Cosmo
Foggia
P8:141
ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE E PATTERN CAPILLAROSCOPICO IN UNA POPOLAZIONE
DI PAZIENTI SCLERODERMICI DI UN CENTRO OSPEDALIERO DI REUMATOLOGIA
S. Bellissimo, M.G. Ferrucci, A. Gallo, M. Orefice, C. Venditti, S. Stisi
Benevento
P8:142
ANALISI DELLA PSORIASINA (S100A7) SALIVARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLERODERMIA (SSC):
VALUTAZIONE DI UN’AMPIA COORTE DI PAZIENTI
F. Sernissi, C. Giacomelli, F. Ciregia, L. Giusti, A. Lucacchini, C. Baldini, A. Rossi, A. Consensi, A. Della Rossa,
S. Bombardieri, L. Bazzichi
Pisa
P8:143
LA VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE QUALE STRUMENTO PER IDENTIFICARE I PAZIENTI
A MAGGIOR RISCHIO DI COMPLICANZE SECONDARIE ALLA VASCULOPATIA IN UNA COORTE
DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
F. Cannarile, A. Alunno, E. Bartoloni Bocci, G. Santoboni, F. Luccioli, O. Bistoni, S. Caterbi, R. Gerli
Perugia
P8:144
MICROPARTICELLE PIASTRINICHE HMGB1+ DA PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA MODULANO
LO STATO DI ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA
N. Maugeri, P. Rovere-querini, E. Baldissera, M.G. Sabbadini, A. Manfredi
Milano
P8:145
PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA:
VALUTAZIONE A 12 ANNI DI ATTIVITÀ DI UN CENTRO OSPEDALIERO ITALIANO
M. Orefice, S. Bellissimo, M.G. Ferrucci, A. Gallo, C. Venditti, S. Stisi
Benevento
P8:146
MONITORAGGIO DELLA TERAPIA LOCALE DELLE ULCERE DIGITALI CON LA TECNICA LASER
SPECKLE CONTRAST ANALISIS IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
B. Ruaro, T. Cannavale, A. Sulli, M.A. Cimmino, M. Cutolo
Genova
334
Posters
P8:147
TRATTAMENTO DEL COINVOLGIMENTO POLMONARE IN SSC CON CICLOFOSFAMIDE:
CASISTICA MONOCENTRICA
A. Kafyeke, P. Fraticelli, G. Martino, M. Murri, G. Calogerà, A. Gabrielli
Ancona
P8:148
VALUTAZIONE ECOGRAFICA TRANSCERVICALE STATICA E DINAMICO-FUNZIONALE
DELL’ESOFAGO CERVICALE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
G. Santoboni, F. Luccioli, F. Cannarile, A. Alunno, E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, V. Valentini, R. Terenzi, D. Biscontini,
R. Gerli
Perugia
P8:149
SIMVASTATIN MODULATES AORTIC INTIMA/MEDIA THICKNESS IN AN ANIMAL MODEL
OF SYSTEMIC SCLEROSIS
G. Bagnato1, A. Bitto1, G. Pizzino1, M. Atteritano1, W. Roberts2, D. Altavilla1, F. Squadrito1, G. Bagnato1, A. Saitta1
1
Messina, 2Louisville - KY
P8:150
PROPYLTHIOURACIL ATTENUATES AORTIC VASCULOPATHY IN AN ANIMAL MODEL
OF SYSTEMIC SCLEROSIS
G. Bagnato1, A. Bitto1, G. Pizzino1, M. Atteritano1, W. Roberts2, D. Altavilla1, F. Squadrito1, G. Bagnato1, A. Saitta1
1
Messina, 2Louisville - KY
P8:151
RO52, RO60, SSB: PREVALENZA E CORRELAZIONE CON LA DIAGNOSI DI SINDROME DI SJÖGREN
M. Trevisani, M. Sarma, G. Vukatana, A. Buffa, R. Mulè, E. Rossi, S. Corvaglia, C. Borghi, N. Malavolta
Bologna
P8:152
QUALITÀ DELLA VITA SESSUALE IN DONNE AFFETTE DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA
A. Minniti, R. Priori, B. Antonazzo, M. Derme, E. Astorri, G. Picarelli, G. Valesini, M. Framarino Dei Malatesta
Roma
P8:153
QUALITÀ DEL SONNO IN PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA
A. Minniti1, R. Priori1, B. Antonazzo1, S. Colafrancesco1, A. Gattamelata1, G. Valesini1, G. Curcio2
1
Roma, 2L’Aquila
P8:154
CORRELAZIONE TRA MALATTIA DI SJÖGREN PRIMITIVA E PATTERN CAPILLAROSCOPICO
S. Giancotti, C. Pintaudi, R. Cimino, D. Frontera, G. Muccari, G. Clericò, I. Macrì, S. Mazzuca
Catanzaro
P8:155
ECOGRAFIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI COME STRUMENTO
PER LA DIAGNOSI NON INVASIVA DI SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA:
ESPERIENZA MONOCENTRICA
N. Luciano, G. Tarantini, C. Baldini, R. Pascale, F. Ferro, C. Cacciatore, L. Carli, M. Mosca, D. Caramella, S. Bombardieri
Pisa
P8:156
SINTOMI GINECOLOGICI E DISABILITÀ SESSUALE IN DONNE CON SINDROME
DI SJÖGREN PRIMARIA E SINDROME SICCA
A. Del Rosso, S. Maddali Bongi, M. Orlandi, M. Matucci Cerinic
Firenze
P8:157
INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI ALCUNI BIOMARCATORI PROINFIAMMATORI
NEI PAZIENTI CON MIOSITI CRONICHE: STUDIO PRELIMINARE
K. Stefanantoni, I. Sciarra, M. Vasile, M. Pendolino, C. Alessandri, C. Giordano, G. D’Amati, G. Valesini, V. Riccieri
Roma
Posters
P8:158
PROTOCOLLO COMBINATO CON IVIG-SCIG COME TERAPIA DI PRIMA LINEA
PER LE MIOPATIE INFIAMMATORIE
R. Moretti, S. Gambini, L. Paolini, M. Danieli
Ancona
P8:159
CONFRONTO TRA CONTROIMMUNOELETTROFORESI E IMMUNOBLOTTING
NELLA DIAGNOSTICA DELLE MIOSITI
M. Fredi, I. Cavazzana, M. Quinzanini, M. Taraborelli, A.G. Tincani, F. Franceschini
Brescia
P8:160
LA DISFAGIA NEI PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE: PREVALENZA
E CARATTERISTICHE CLINICHE
S. Barsotti, A. Tripoli, R. Neri, V. Iacopetti, A. D’Ascanio, A. Tavoni, S. Bombardieri
Pisa
P8:161
EFFICACIA E SICUREZZA DELLA TERAPIA CON RITUXIMAB NELLA INTERSTIZIOPATIA
POLMONARE ASSOCIATA A MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE:
ESPERIENZA DI UN CENTRO
M. Inglese, F. Molinaro, A. De Cata, M. Bernal, A. Di Lorenzo
San Giovanni Rotondo, FG
9 • CASI CLINICI (1)
P9:162
NEUROPATIA PERIFERICA IN CORSO DI TRATTAMENTO CON ANTI-TNF
N. Santoro, A. Gaudio, N. Maruotti, F.P. Cantatore
Foggia
P9:163
DIFFICILE DIAGNOSI DI SA IN PAZIENTE CON MASTOCITOSI SISTEMICA
M. Portuesi
Pinerolo, TO
P9:164
CERTOLIZUMAB PEGOL NELLA SPONDILOARTRITE ASSIALE PRE-RADIOGRAFICA
A. Spadaro1, A. Scarno1, A. Carboni1, F. Perrotta1, C. Catalano1, E. Lubrano di Scorpaniello2, G. Valesini1
Roma, 2Campobasso
1
P9:165
SPONDILOARTRITE PSORIASICA E NEURITE OTTICA RETROBULBARE, BEHÇET?
A. Mele, R. Colia, F.P. Cantatore
Foggia
P9:166
UNA SINGOLA INIEZIONE INTRA-ARTICOLARE DI INFLIXIMAB INDUCE REMISSIONE DURATURA
DI UNA GONARTRITE RIBELLE A TRATTAMENTO SISTEMICO IN UN PAZIENTE AFFETTO
DA ARTRITE PSORIASICA: UN CASE REPORT CON FOLLOW-UP DI 7 ANNI
Roma
P9:167
PSORIASI INDOTTA DA TRATTAMENTO CON ANTI-TNF-ALFA IN UN PAZIENTE
CON SPONDILITE ANCHILOSANTE
N. Maruotti, A. Gaudio, N. Santoro, F. D’Onofrio, F.P. Cantatore
Foggia
335
336
Posters
P9:168
L’ECOGRAFIA ARTICOLARE NELL’ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE:
QUALI VANTAGGI RISPETTO ALL’ESAME CLINICO?
V. Picerno, G. Filippou, L. Cantarini, A. Adinolfi, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
P9:169
ELDERY ONSET RHEUMATOID ARTHRITIS RAPIDAMENTE PROGRESSIVA:
EFFICACIA DI ADALIMUMAB NELL’INDURRE LA REMISSIONE
V. Bruzzese, E. Grimaldi, G. Stringini, C. Marrese
Roma
P9:170
NODULO REUMATOIDE OLECRANICO IN PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE
DA CIRCA DUE ANNI IN TRATTAMENTO CON TOCILIZUMAB
S. Manganelli, L. Menza, R. De Stefano, M. Galeazzi
Siena
P9:171
EFFICACIA DI ABATACEPT NEL MANTENERE LA REMISSIONE CLINICA DELLA SCLERITE
IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE: UN CASO NELLA PRATICA CLINICA
F. Mozzani1, F. Lumetti2, A. Ariani1, D. Santilli1, G. Delsante1
1
Parma, 2Modena
P9:172
SICUREZZA ED EFFICACIA DI ABATACEPT IN ARTRITE REUMATOIDE CON POTENZIALE
EPATITE B OCCULTA
C. Giannitti, M. Fabbroni, M. Galeazzi
Siena
P9:173
SU DI UN CASO DI ARTRITE REUMATOIDE IN PAZIENTE CON SINDROME DI ARNOLD CHIARI
A. Gaudio, N. Santoro, N. Maruotti, F.P. Cantatore
Foggia
P9:174
SICUREZZA ED EFFICACIA CLINICA DI TOCILIZUMAB IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ARTRITE
REUMATOIDE ED EPATITE CRONICA HCV-CORRELATA: FOLLOW-UP AD UN ANNO
C. Giannitti, I. Fineschi, M. Galeazzi
Siena
P9:175
EFFICACIA E SICUREZZA DI ABATACEPT IN UN PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE
E PREGRESSA TUBERCOLOSI
M. Fabbroni, M. Galeazzi
Siena
P9:176
EFFICACIA DELLA TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA AD ALTE DOSI (IVIG)
IN UNA PAZIENTE CON VASCULITE REUMATOIDE ED ULCERE DEGLI ARTI INFERIORI
G. Di Muzio, C. Barbato, E. Greco, B. Kroegler, D. De Nardo, A. Bergamini, L. Fontana, R. Perricone
Roma
P9:177
UTILIZZO DI ABATACEPT IN PAZIENTE CON AR E VASCULITE
S. Canazza, P. Rossini, G. Bernardi, M. Corradini, N. Farinato, M. Manfredini, G. Arioli
Pieve Di Coriano, MN
P9:178
ARTRITE REUMATOIDE IN REMISSIONE CON CICLOSPORINA DOPO VARI FALLIMENTI
CON FARMACI BIOLOGICI. CASO CLINICO.
A. Belotti Masserini, P. Colombelli, S. Panza, G. Dognini, F. Cagnoni, A. Noris, M. Destro
Treviglio, BG
Posters
337
P9:179
SOMETHING NEW IN AN OLD RHEUMATOID ARTHRITIS: A RARE EXTRA-ARTICULAR
MANIFESTATION?
W. Capeci, A. Balloni, M. Rossini, P. Cianci, E. Basta, M. Luchetti, A. Gabrielli
Ancona
P9:180
OSTEOPOROSI FRATTURATIVA INDOTTA DA BETA-TALASSEMIA MAJOR:
FOLLOW-UP A 48 MESI DOPO TERAPIA SEQUENZIALE TERIPARATIDE-ALENDRONATO
A. Trotta, A. Mele, F.P. Cantatore
Foggia
P9:181
FRATTURA DA INSUFFICIENZA DOPO RADIOTERAPIA PELVICA IN PAZIENTE
CON CARCINOMA PROSTATICO
P. Scolieri, F. Lanti, V. Bruzzese
Roma
P9:182
UN CASO DI IPERCALCEMIA ED OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE NON RESPONSIVA
C. Lauriti1, M. Di Penta2, R. Zicolella1, L. Di Battista1, M. Gabini1, P. Volpe2, L. Di Matteo1
Pescara, 2Chieti
1
P9:183
DISPLASIA DIAFISARIA PROGRESSIVA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO DI MALATTIA DI RIBBING
M. Di Carlo, F.R. Silveri, A. Di Matteo, V. Lato, A. Draghessi, W. Grassi
Jesi, AN
P9:184
UN CASO DI ULCERA CORNEALE IN CORSO DI TERAPIA CON ETANERCEPT IN UN PAZIENTE
AFFETTO DA ARTRITE REUMATOIDE E PREGRESSA INFEZIONE DA HCV
Roma
10 • CASI CLINICI (2)
P10:185
UN SINGOLARE CASO DI INFEZIONE DA CRIPTOCOCCO LAURENTII E MIELITE ACUTA
LONGITUDINALE (ALM) IN PAZIENTE AFFETTA DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
S. Truglia, S. Colafrancesco, F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, F. Miranda, F. Martinelli, C. Pirone, G. Valesini, F. Conti
Roma
P10:186
APPROCCIO TERAPEUTICO IN PAZIENTE CON SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
E RECIDICIVA DI ALVEOLITE EMORRAGICA: UN CASO CLINICO
F. Sunzini, D. Alampi, A. D’Amore, G. Leopizzi, S. Salemi, G. Pinto, R. D’Amelio
Roma
P10:187
DILEMMA TERAPEUTICO. NE VALE LA PENA?
M. Masala, G. Erre, M. Piras, M. Pinna, A. Monni, G. Delitala
Sassari
P10:188
NEURO-LES ESORDITO IN UNA PAZIENTE IN TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA
S. Gambini, R. Moretti, L. Paolini, M. Danieli
Ancona
P10:189
SHRINKING LUNG SINDROME: UNA CAUSA RARA DI DISPNEA
A. Pavesi, L. Magnani, S. Faenza, G. Marginesi, E. Kajo, N. Malavolta, G. Vukatana, E. Strocchi, C. Borghi, C. Bentivenga
Bologna
338
Posters
P10:190
REMISSIONE PROLUNGATA IN PAZIENTE AFFETTA DA LES CON GRAVE IMPEGNO RENALE
DOPO CICLO DI PLASMAFERESI SEGUITO DA UN CICLO DI RITUXIMAB
FOLLOW-UP A 48 MESI
C. Barreca, S. Bisogno, R. De Stefano, E. Frati, M. Hammoud, P. Lazzerini
Siena
P10:191
DOLORE ADDOMINALE E FEBBRE IN GIOVANE DONNA: ESORDIO NON COMUNE
DI UNA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
G. Gollè, C. Brignone, R. Melchio, C. Serraino, V. Borretta, A. Giraudo, L. Fenoglio
Cuneo
P10:192
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE PRECAPILLARE ISOLATA, A RAPIDA EVOLUZIONE,
ASSOCIATA A SCLEROSI SISTEMICA CON ESORDIO OLTRE GLI 80 ANNI:
CASO CLINICO
C. Rotondo, E. Praino, E. Lanciano, G. Lopalco, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P10:193
SINDROME DI ERASMUS: UN COMPLICATO INTRECCIO DIAGNOSTICO TRA PATOLOGIE
ACCOMUNATE DA FINI MECCANISMI MOLECOLARI
A. Rinaldi, S. Bello, L. Serafino, G. Lopalco, N. Lascaro, G. Lapadula
Bari
P10:194
UN RARO CASO DI MORPHEA GENERALIZZATA E SCLEROSI SISTEMICA:
ESORDIO ATIPICO O EVOLUZIONE ATIPICA?
E. Praino, E. Lanciano, G. Lopalco, L. Coladonato, C. Rotondo, C. Scioscia, M.G. Anelli, A. Notarnicola, G. Laselva,
M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P10:195
UN RARO CASO DI SCLEROSI SISTEMICA
A. Marucci, V. Di Bello, A. Gaudio, F.P. Cantatore
Foggia
P10:196
EFFICACIA E SICUREZZA DI TOCILIZUMAB NEL TRATTAMENTO DELL’ARTERITE DI TAKAYASU
CON SCOMPENSO CARDIACO DI CLASSE NYHA III/IV
F. Schiavon, S. Cuffaro, F. Ometto, M. Mojoli, R. Ramonda
Padova
P10:197
PERICARDITE REFRATTARIA COME MANIFESTAZIONE D’ESORDIO DELLA ARTERITE DI TAKAYASU
S. Lopriore, L. Coladonato, N. Lascaro, G. Lopalco, A. Rinaldi, G. Laselva, G. Lapadula
Bari
P10:198
RARA MANIFESTAZIONE OCULARE IN CORSO DI VASCOLITE ANCA-ASSOCIATA
M. Lo Vullo, A. Soriano, A. Rigon, S. Crugliano, E. Perrella, A. Afeltra
Roma
P10:199
UN CASO DI SEVERA ARTERITE DI TAKAYASU RESPONSIVO ALLA TERAPIA CON TOCILIZUMAB
F. Galante, V. D’Antoni, M.C. Ferrante, G. Provenzano
Palermo
P10:200
EFFICACIA DEL TOCILIZUMAB IN UN CASO DI ARTERITE DI TAKAYASU RESISTENTE A INFLIXIMAB
P. Fraticelli, M. Murri, A. Kafyeke, G. Martino, T. Schnitzler, A. Gabrielli
Ancona
Posters
P10:201
VASCULITE CUTANEA GRAVE IN CORSO DI TERAPIA BIOLOGICA: DESCRIZIONE DI DUE CASI
F. Falcini, G. Carnesecchi, G. Lepri, F. Bertini, M. Matucci Cerinic
Firenze
P10:202
ARTERITE A CELLULE GIGANTI: DESCRIZIONE DI DUE CASI CON DIVERSA
PRESENTAZIONE CLINICA
G. Di Muzio, G. Gigliucci, L. Novelli, E. Ballanti, E. Greco, A. Bergamini, R. Perricone
Roma
P10:203
LESIONE ESPANSIVA PARAVERTEBRALE COME MANIFESTAZIONE D’ESORDIO ATIPICA
DI GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
E. De Stefani, S. Bonazzi, A. Lo Monaco, R. La Corte, M. Govoni
Cona, FE
P10:204
RIACUTIZZAZIONE DI LESIONI MUCO-CUTANEE ASSOCIATE A MALATTIA DI BEHÇET
IN CORSO DI TERAPIA CON TOCILIZUMAB
L. Coladonato, N. Lascaro, G. Lopalco, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P10:205
CASO CLINICO: SINDROME DI BEHÇET ESORDITA CON ROTTURA DI ANEURISMA
DELL’ARTERIA PUDENDA, SENZA AFTOSI
S. Gandolfo, G. De Marchi, F. Zuliani, L. Quartuccio, S. De Vita
Udine
P10:206
FUO: UN CASO ATIPICO DI POLIMIALGIA REUMATICA
F. Crescentini, C. Bentivenga, C. Fantini, C. Borghi
Bologna
P10:207
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA SINDROME DI BEHÇET IN 80 PAZIENTI
DI ETEROGENEA PROVENIENZA GEOGRAFICA
S. Cartella, M. Filippini, M. Frassi, F. Franceschini, P. Airò, A. Tincani
Brescia
11 • CASI DIFFICILI (1)
P11:208
VALUTAZIONE IN-VITRO DELLA REATTIVITÀ DI MONOCITI DI PAZIENTI CON SOSPETTA
PATOLOGIA AUTOINFIAMMATORIA
P. Sfriso, F. Oliviero, A. Gava, F. Caso, M. Marconato, E. Greco, L. Punzi
Padova
P11:209
NON SEMPRE ‘ESOTICO’ È SINONIMO DI ‘INFETTIVO’ NELLE FUO: LA SINDROME DI KIKUCHI
I. Serio, C. Lalanne, C. Masi, F. Tovoli, N. Tisselli, L. Bolondi
Bologna
P11:210
ELEVATE CONCENTRAZIONI DI PROCALCITONINA NELLA MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO:
UN CASO CLINICO
A. Lo Nigro, V. Modesti, M. Agostinetto, C. Botsios, E. De Menis
Montebelluna, TV
339
340
Posters
P11:211
LA MUTAZIONE S59P DEL GENE TNFRSF1A, ASSOCIATA ALLA TRAPS, COMPORTA L’ATTIVAZIONE
COSTITUTIVA E L’IPER-RESPONSIVITÀ ALLE CITOCHINE DELLA VIA DEL SEGNALE NF-KB
E. Greco, A. Aita, A. Gava, P. Galozzi, F. Caso, P. Sfriso, A. Rampazzo, D. Basso, M. Plebani, L. Punzi
Padova
P11:212
COINVOLGIMENTO DEL PATHWAY MOLECOLARE DI NF-KB NELLA SINDROME DI BLAU
P. Galozzi1, O. Negm2, E. Greco1, A. Gava1, P. Sfriso1, F. Caso1, P. Tighe2, L. Fairclough2, I. Todd2, L. Punzi1
1
Padova, 2Nottingham - UK
P11:213
MIOCARDITE ACUTA CON SEVERA DISFUNZIONE BIVENTRICOLARE E CID IN PAZIENTE
CON STILL DELL’ADULTO
R. Capecchi, G. Branchitta, S. Ferranti, A. Paci, S. Flammini, S. Casigliani Rabl, G. Di Colo, E. Caltran, P. Migliorini,
A.G. Tavoni
Pisa
P11:214
UTILIZZO DI TOCILIZUMAB (TCZ) IN UNA PAZIENTE CON MALATTIA DI CASTLEMAN
MULTICENTRICA (MCD) NON RESPONSIVA ALLA TERAPIA STEROIDEA
G. Erba, E. Allevi, M. Betelli, C. Donati, M. Riva, M. Pozzi
Monza
P11:215
FIBROSI PERIVASCOLARE E SINDROME DA IPER-IGG4
G. Crepaldi, S. Monti, A. Peri, A. Pietrabissa, F. Bobbio Pallavicini, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P11:216
POLIMORFISMI NEL GENE MVK IN PAZIENTI ADULTI CON MALATTIA DI BEHÇET
I. Pivetta Botta, A. Gava, F. Schiavon, F. Caso, P. Galozzi, E. Greco, D. Basso, P. Sfriso, M. Plebani, L. Punzi
Padova
P11:217
SINDROME AUTOINFIAMMATORIA ASSOCIATA A MUTAZIONI DEL GENE NLRP12:
FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE DI UNA COORTE PAZIENTI PORTATORI DELLE MUTAZIONI
F402L E G448A
A. Vitale, O.M. Lucherini, M.G. Brizi, S. Guerrini, F. Magnotti, I. Muscari, B. Frediani, M. Galeazzi, L. Cantarini
Siena
P11:218
TRATTAMENTO CON ANAKINRA IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇET
REFRATTARIA AD ALTRE TERAPIE
A. Vitale1, C. Dinarello2, P. Scalini3, D. Rigante4, R. Franceschini1, G. Simonini3, G. Borsari1, F. Caso5, O.M. Lucherini1,
B. Frediani1, I. Bertoldi1, L. Punzi5, R. Cimaz3, M. Galeazzi1, L. Cantarini1
1
Siena, 2Denver - CO, 3Firenze, 4Roma, 5Padova
P11:219
ANAKINRA VERSUS CORTICOSTEROIDI NEL TRATTAMENTO DI UN CASO DI TRAPS
S. Zanoni, G. Orsolini, L. Idolazzi, M. Biondan, I. Montanari, R. Zampieri, O. Viapiana, E. Fracassi, D. Gatti, M. Rossini
Verona
P11:220
APPROCCIO TERAPEUTICO E OUTCOME DI PAZIENTI CON EDEMA MACULARE CISTOIDE:
ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
M. Taraborelli1, I. Cavazzana2, M. Fredi1, P. Airò2, G. Nascimbeni2, A. Tincani2, F. Franceschini2
Pavia, 2Brescia
1
P11:221
INFLIXIMAB NEL TRATTAMENTO DELLA CEFALEA NELLA MALATTIA DI BEHÇET
M. Caminiti, F. Calabrese, G. Pagano Mariano
Reggio Calabria
Posters
341
P11:222
RASH MALARE COME SEGNO DI ESORDIO DI SINDROME DI SWEET ASSOCIATA A MORBO DI CROHN
C. Baldi, E. Garcia-Gonzalez, M.G. Guidelli, M. Bardelli, I. Fineschi, S. Lorenzini, M. Galeazzi, E. Selvi
Siena
P11:223
E SE NON FOSSE ENDOCARDITE?...
L. Giampaolo, A. Fabbri, S. Righi, M. Piscaglia, C. Lalanne, M. Fusconi, L. Bolondi
Bologna
P11:224
SUBACUTE CUTANEOUS LUPUS ERITHEMATOSUS IN A PATIENT WITH MIXED CONNECTIVE TISSUE
DISEASE: SUCCESSFUL TREATMENT WITH PLASMAPHERESIS AND RITUXIMAB
M. Fantò, I. Casorelli, G. Natale, R. Di Rosa, B. Laganà, S. Salemi, R. D’Amelio
Roma
P11:225
UN CASO DI ASCESSI … STERILI …
A. Fabbri, L. Giampaolo, S. Righi, C. Lalanne, M. Piscaglia, M. Fusconi, L. Bolondi
Bologna
P11:226
UNA RARA COMPLICANZA REUMATICA DI MALATTIA INFETTIVA
M. Di Penta1, C. Lauriti2, R. Zicolella2, L. Di Battista2, M. Gabini2, A. Ieraci2, P. Volpe1, L. Di Matteo2
Chieti, 2Pescara
1
P11:227
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO DI MORBO DI WHIPPLE
A. Di Matteo, V. Lato, E. Filippucci, M. Di Carlo, A. Draghessi, A. Bruno, W. Grassi
Jesi, AN
P11:228
CASO CLINICO: LA DIFFICILE MA EFFICACE GESTIONE DI UNA PAZIENTE CON PLURIME
COMORBILITÀ E PROBLEMATICHE INFETTIVE
L. Castelnovo, P. Novati, E. Romualdi, F. Saccardo, G. Monti
Saronno, VA
P11:229
RUOLO DELLA CINE-RMN CARDIACA NELLA MALATTIA DI ERDHEIM-CHESTER
C. Campochiaro, A. Berti, G. Cavalli, B. Guglielmi, M.G. Sabbadini, L. Dagna
Milano
P11:230
CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA E DEFICIT DI LATTASI: UN’ASSOCIAZIONE DA NON
SOTTOVALUTARE
P. Amato, A. Vitagliano, C. Di Bella, J. Cuomo, M. Barbella, N. D’Amato, P. Sabatini
Nocera Inferiore, SA
12 • CASI DIFFICILI (2)
P12:231
UN CASO DI DIFFICILE GESTIONE CLINICA
P. Volpe, M. Di Penta, E. Celletti, R. Paganelli
Chieti
P12:232
IMPIEGO DI PREDNISONE A RILASCIO PROGRAMMATO NEL TRATTAMENTO DI DUE CASI
DI POLIMIALGIA REUMATICA. VALUTAZIONE DI EFFICACIA CLINICO-LABORATORISTICA
ED ECOGRAFICA.
A. Soldi, A. De Matthaeis, G. Fiorini
Crema, CR
342
Posters
P12:233
VASCULITE ANCA ASSOCIATA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA:
DESCRIZIONE DI UN CASO E REVISIONE DELLA LETTERATURA
M. Riva, E. Allevi, C. Donati, G. Erba, F. Nicoli, M. Pozzi
Monza
P12:234
UN CASO DI HYPOTHENAR HAMMER SYNDROME: L’UTILIZZO DELL’ECOGRAFIA CON MEZZO
DI CONTRASTO
N. Possemato, P. Macchioni, G. Germanò, O. Addimanda, C. Salvarani
Reggio Emilia
P12:235
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI CATASTROFICA SIERONEGATIVA:
RUOLO DIAGNOSTICO DELL’IMMUNOFISSAZIONE MEDIANTE CROMATOGRAFIA A STRATO SOTTILE
M. Pendolino, C. Alessandri, S. Frisenda, S. Truglia, R. Priori, F. Conti, G. Valesini
Roma
P12:236
CASO DI NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA IN PAZIENTE CON SINDROME OVERLAP LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO - POLIMIOSITE
A. Parma, A. Della Rossa, A. D’Ascanio, S. Barsotti, E. Cioffi, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
P12:237
MANIFESTAZIONI NEUROPSICHIATRICHE IN PAZIENTE CON SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
V.A. Pacucci, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, G. Valesini, F. Conti
Roma
P12:238
UN’INASPETTATA CAUSA DI SCIATALGIA IN UN PAZIENTE CON SPONDILITE ANCHILOSANTE
S. Monti, G. Crepaldi, M. Romano, N. Boffini, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P12:239
CRISI TONICO-CLONICHE IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDE
M. Montepaone, R. Priori, F. Conti, C. Alessandri, C. Cambieri, M. Inghilleri, G. Valesini
Roma
P12:240
RAPIDA RISPOSTA CLINICA ALLA TERAPIA CON TOCILIZUMAB NELLA SINDROME RS3PE:
UN CASO CLINICO
L. Martin Martin, R. Caratelli, A. Silvestri, D. Pierangeli, E. Cavallaro, G. Limiti, A. Ragno
Albano Laziale, RM
P12:241
INTERSTITIAL LUNG DISEASE: A POSSIBLE COMPLICATION OF CHRONIC GOUT
B. Marigliano, F. Pignataro, M. Cantoni, G. Sambataro, A. Afeltra
Roma
P12:242
INFESTAZIONE DA STRONGILOIDE STERCORALIS ESORDITA CON ARTRITE
DELL’ARTICOLAZIONE STERNOCLAVICOLARE
A. Lo Gullo, A. Versace, M. Ardesia, S. Pellicano, G. Mandraffino, M. Cinquegrani, A. Saitta
Messina
P12:243
IMPIEGO DI ETANERCEPT IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ARTRITE PSORIASICA E CIRROSI EPATICA
POST-EPATITE TOSSICA INDOTTA DA PRECEDENTE TRATTAMENTO CON LEFLUNOMIDE
P. Landucci, P. Tribuzi, C. Meschini
Viterbo
Posters
P12:244
LOCALIZZAZIONE VERTEBRALE DA SINDROME SAPHO O DA INFEZIONE TUBERCOLARE?
G.M. Guidelli, S. Tenti, M. Mellaro, C. Baldi, M. Bardelli, I. Fineschi, M. Galeazzi, A. Fioravanti
Siena
P12:245
EMORRAGIA ALVEOLARE SECONDARIA A MORBO DI BEHÇET
V. Grosso, L. Bogliolo, E. Scorletti, R. Caporali, C. Montecucco
Pavia
P12:246
ARTROPATIA DESTRUENTE DI POLSO IN UN PAZIENTE CON ANAMNESI DI SIRINGOMIELIA:
ARTROPATIA NEUROPATICA O ARTRITE REUMATOIDE?
F. De Nard, V. Grosso, M. Todoerti, S. Rossi, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P12:247
EFFICACIA E SICUREZZA DI USTEKINUMAB COME TERAPIA DI FONDO DI LESIONI PSORIASICHE
IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE AUTOIMMUNITARIE: DESCRIZIONE DI DUE CASI CLINICI
G. Gigliucci, L. Novelli, M.S. Chimenti, M. Galluzzo, M. Talamonti, M. Teoli, R. Perricone
Roma
P12:248
EFFICACIA DI TOCILIZUMAB IN UN CASO DI RS3PE
N. Boffini, M. Todoerti, L. Cavagna, C. Montecucco, R. Caporali
Pavia
P12:249
EFFICACE TRATTAMENTO CON RITUXIMAB IN UNA GIOVANE DONNA AFFETTA DA ARTRITE
REUMATOIDE CON NODULOSI PLEURICA COMPLICATA DA SEVERISSIMO PIO-PNEUMOTORACE
BILATERALE REFRATTARIO
S. Bernardi, F. Girelli, L. Gardelli, B. Bassi, M. Taurchini, M. Monteverde, D. Argnani, M. Nizzoli
Forli
P12:250
A CASE OF RHEUMATOID ARTHRITIS AND KAPOSI SARCOMA SUCCESSFULLY TREATED
WITH TOCILIZUMAB
R. Gualtierotti, V. Bonechi, P.L. Meroni, F. Ingegnoli
Milano
P12:251
CASO CLINICO: ARTRITE REUMATOIDE COMPLICATA DA INTERTIZIOPATIA POLMONARE:
EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON TOCILIZUMAB DOPO INIZIALE SVILUPPO DI ADDENSAMENTI
POLMONARI BILATERALI
L. Abdi-ali1, A. Melchiorre2, I. Cera1, M. Benucci3, G. Saviola1
Castel Goffredo, MN, 2Desenzano del Garda, BS, 3Firenze
1
P12:252
UN CASO DI MIOPATIA INFIAMMATORIA SECONDARIA A TERAPIA CON PEG-INTERFERON
S. Gambini, R. Moretti, R. Morariu, M. Danieli
Ancona
13 • ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE
P13:253
VALUTAZIONE CLINICA ED ECOGRAFICA DELLA RISPOSTA DEL TRATTAMENTO
CON ETARNECEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE PSORIASICA
S. Tropea, M. De Andres, A. Rapisarda, A. Russo, P. Santonocito, E. Battaglia
Catania
343
344
Posters
P13:254
VALUTAZIONE CLINICA DELLA PSORIASI UNGUEALE COME FATTORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO
DI ARTRITE PSORIASICA: STUDIO PILOTA
E. Rossi, G. Rech, R. Balestri, R. Mulè, G. Vukatana, M. Trevisani, A. Buffa, S. Corvaglia, B. Piraccini, A. Patrizi,
C. Borghi, N. Malavolta
Bologna
P13:255
SINDROME FIBROMIALGICA ALL’ESORDIO: QUANTO SPESSO SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA
AD “ESORDIO FIBROMIALGICO”?
A. Breglia, P. Tomietto, S. Pirronello, G. Biolo
Trieste
P13:256
VALUTAZIONE DELL’ATEROSCLEROSI SUBCLINICA CAROTIDEA NEI PAZIENTI
AFFETTI DA SPONDILOARTRITE
F. Perrotta1, M. Montepaone1, A. Carboni1, F. Cardini1, S. Procopio1, E. Lubrano di Scorpaniello2, A. Spadaro1, A. Scarno1
Roma, 2Campobasso
1
P13:257
EFFICACIA DEL TRATTAMENTO LOCALE CON CONCENTRATO PIASTRINICO (PRP)
NELLE ENTESITI DA SPONDILOARTRITE
S. Parisi, M. Scarati, A. Laganà, R. Celani, G. Pettiti, R. De Giovanni, E. Fusaro
Torino
P13:258
STUDIO NAZIONALE SULL’IMPATTO DELLE SPONDILOARTRITI SUL VISSUTO QUOTIDIANO:
INDAGINE CONOSCITIVA CONDOTTA ATTRAVERSO QUESTIONARI DI AUTOVALUTAZIONE
R. Ramonda1, A. Ortolan1, M. Lorenzin1, P. Frallonardo1, G. Voltan2
Padova, 1Venezia
1
P13:259
CORRELAZIONE TRA ARTRITE PSORIASICA, SINDROME METABOLICA
E PATTERN CAPILLAROSCOPICO
R. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, G. Muccari, D. Frontera, I. Macrì, M. Polistena, S. Mazzuca
Catanzaro
P13:260
CONTROLLO POSTURALE IN SPONDILITE ANCHILOSANTE: IL RUOLO DELL’INPUT VISIVO
S. Iervolino1, A. De Nunzio2, C. Zincarelli1, M. Bartolo2, L. Di Gioia1, N. Pappone1
1
Telese Terme, BN, 2Pozzilli, IS
P13:261
TALODINIA AND INFLAMMATORY CALCANEAL ENTHESITIS IN PATIENTS WITH MILD PSORIASIS:
CLINICAL RELEVANCE AND DIAGNOSTIC WORK UP
G. De Marco1, A. Cattaneo2, C. Carrera2, N. Battafarano2, A. Marchesoni2
1
Padova, 2Milano
P13:262
ANALISI DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO IN DUE POPOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE
REUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA SEGUITI PRESSO IL NOSTRO CENTRO
A. Parma, C. Lodato, E. Cioffi, A. Consensi, S. Bombardieri, A. Delle Sedie, L. Riente
Pisa
P13:263
ANALISI DELLE COMORBIDITÀ IN DUE POPOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE
REUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA SEGUITI PRESSO IL NOSTRO CENTRO
E. Cioffi, A. Parma, C. Lodato, A. Consensi, S. Bombardieri, A. Delle Sedie, L. Riente
Pisa
P13:264
FIBROMIALGIA NEI PAZIENTI CON SPONDILOARTRITE AD IMPEGNO ASSIALE:
PROFILO EPIDEMIOLOGICO E CONFRONTO DELLA CAPACITÀ DISCRIMINANTE DI DUE INDICATORI
DI ATTIVITÀ DI MALATTIA
R. De Angelis1, F. Salaffi1, M. Carotti2, M. Gutierrez1, A. Ciapetti1, S. Gasparini1, P. Sarzi-Puttini3, F. Atzeni3
Jesi, AN, 2Ancona, 3Milano
1
Posters
345
P13:265
INDICI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA NEL COINVOLGIMENTO PERIFERICO IN CORSO DI ARTRITE
PSORIASICA: CAPACITÀ DISCRIMINANTE E VALIDITÀ DI COSTRUTTO DI SEI INDICI COMPOSITI
A. Ciapetti1, F. Salaffi1, S. Gasparini1, M. Carotti1, L. Bugatti2
Ancona, 2Jesi, AN
1
P13:266
L’UTILIZZO DELLA TELETERMOGRAFIA COME METODICA DIAGNOSTICA PRECOCE
NELL’ARTRITE PSORIASICA: STUDIO DI CONFRONTO CON L’ECOGRAFIA
E. Celletti, A. Capo, E. Sabatini, A. Merla, P. Amerio
Chieti
P13:267
INCIDENZA DELLE REAZIONI INFUSIONALI AD INFLIXIMAB CON E SENZA PREMEDICAZIONE
F. Bartoli, G. Fiori, F. Galluccio, F. Nacci, L. Busco, A. Moggi Pignone, M. Matucci Cerinic
Firenze
P13:268
RISULTATO PRELIMINARE SULL’EFFICACIA CLINICA DELL’USO DI PREDNISONE
A RILASCIO PROGRAMMATO E A BASSO DOSAGGIO NEL TRATTAMENTO A BREVE TERMINE
NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITE
F. Bandinelli, F. Scazzariello, R. De Luca, G. Lepri, S. Guiducci, M. Matucci Cerinic
Firenze
P13:269
EFFICACIA DEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO DOMICILIARE E SERVIZIO INNOVATIVO
DI TELEMEDICINA NEI PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE: UNO STUDIO PILOTA
C. Rotondo, M.G. Anelli, C. Scioscia, A. Sergio, A. Caputo, R. Lavermicocca, R. Vendola, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi,
E. Praino, G. Laselva, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Bari
P13:271
TRATTAMENTO DELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE FEMMINILE:
DIFFERENZE DI GENERE E GENERAZIONE
M. Fabbroni1, L. Cantarini1, B. Frediani1, L. Sabadini2, E. Frati1, M.G. Brizi1, A. Vitale1, R. Franceschini1,
A. Caporossi1, M. Galeazzi1
1
Siena, 2Arezzo
P13:272
EFFICACIA A LUNGO TERMINE DI ADALIMUMAB SULL’ARRESTO DELLA PROGRESSIONE DEL DANNO
STRUTTURALE OSSEO IN TRE PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE PRE-RADIOGRAFICA
M. Fabbroni1, L. Cantarini1, B. Frediani1, L. Sabadini2, S. Manganelli1, M. Brizi1, A. Vitale1, R. Franceschini1, A. Caporossi1,
M. Galeazzi1
1
Siena, 2Arezzo
P13:273
EFFICACIA DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI IN SECONDA IN PAZIENTI AFFETTI
DA SPONDILOARTRITE
G. Corallo, M. Atteritano, G. Bagnato, S. Sorbara, N. Marino, A. Russo, E. Verduci, E. Visalli, D. Sangari, G. Miceli,
S. Morgante, A. Fiorenza, R. Lo Gullo, C. Arcuri, G. Ferraro, G. Bagnato
Messina
14 • FIBROMIALGIA E MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO
P14:274
INSORGENZA O PERSISTENZA DI FIBROMIALGIA IN PAZIENTI IN TERAPIA CON BIOTECNOLOGICI
PER ARTRITE REUMATOIDE E SPONDILITE ANCHILOSANTE
F. Serale, G. Gollè, G. Seminara, C. Serraino, N. Romeo
Cuneo
346
Posters
P14:275
CLINICAL FEATURES OF FIBROMYALGIA AND CHRONIC WIDESPREAD PAIN SYNDROME
IN PATIENTS WITH MILD PSORIASIS. APPLICATION AND COMPARISON OF THE 1990
AND 2010 ACR CLASSIFICATION CRITERIA.
G. De Marco1, A. Cattaneo2, C. Carrera2, P. Gibertini2, N. Battafarano2, A. Marchesoni2
1
Padova, 2Milano
P14:276
L’ USO DELL’IMMAGINE MOTORIA NEL TRATTAMENTO DELLA FIBROMIALGIA
N. Scalia1, P. Masolini1, E. Di Poi1, S. Mezzarobba2, L. Paviotti1, S. De Vita1
1
Udine, 2Trieste
P14:277
ATTIVITÀ DELL’ADENOSINA DEAMINASI SOLUBILE IN PAZIENTI CON FIBROMIALGIA
V. Ruggiero, E. Cacace, M. Corda, B. Era, A. Fais
Cagliari
P14:278
UTILIZZO DEL TAPENTADOLO COME ADD ON IN UN CASO DI FIBROMIALGIA
F. Colonna, P. Leombruni, C. Sica, V. Tesio, M. Bruzzone, S. Parisi, E. Fusaro, R. Torta
Torino
P14:279
CONFRONTO FRA L ACETIL CARNITINA E DULOXETINA NELLA FIBROMIALGIA:
UNO STUDIO PILOTA CONTROLLATO
P. Leombruni, F. Colonna, C. Sica, M. Miniotti, L. Castelli, M. Bruzzone, E. Fusaro, R. Torta
Torino
P14:280
LIVELLI SIERICI DI NPY E MODULAZIONE DEL DOLORE DOPO TRATTAMENTO CON AGOPUNTURA
NELLA FIBROMIALGIA
M. Guzzo, C. Iannuccelli, F. Mannocci, M. Gerardi, A. Di Lollo, C. Alessandri, G. Valesini, M. Di Franco
Roma
P14:281
PROTEOMICA SIERICA IN PAZIENTI CON FIBROMIALGIA
E. Cacace1, V. Ruggiero1, B. Era2, L. Molin1, A. Fais2, S. Utzeri2, M. Corda2
1
Cagliari, 2Padova
P14:282
VALUTAZIONE DEI LIVELLI DI METALLI IN TRACCIA IN CAMPIONI DI URINE DI PAZIENTI
FIBROMIALGICI IN TRATTAMENTO TERMALE
L. Bazzichi1, A. Rossi1, L. Palego1, A. Mela1, C. Giacomelli1, A. Consensi1, A. Galassi2, A. Lucacchini1,
S. Bombardieri1, G. Giannaccini1
1
Pisa, 2Terme di Montecatini, PT
P14:283
“PROGETTO BENESSERE”: L’UTILITÀ DI UN APPROCCIO RIABILITATIVO IN AMBIENTE TERMALE PER
LA SINDROME FIBROMIALGICA. RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO NON CONTROLLATO
S. Bonazza1, L. Favaro2, C. De Giorgio1, A. Randi2, S. Berti2, M. Govoni1
Ferrara, 2Riolo Bagni, RA
1
P14:284
RISULTATI DELLO SWITCH A TAPENTADOLO A RILASCIO PROLUNGATO NEI PAZIENTI
FIBROMIALGICI CON RISPOSTA INADEGUATA A DULOXETINA: STUDIO PILOTA
P. Sarzi-Puttini1, A. Batticciotto1, R. Talotta1, L. Boccassini1, S. Santandrea1, M. Benucci2, F. Atzeni1
Milano, 2Firenze
1
P14:285
L’UTILIZZO DEL TAPENTADOLO A LENTO RILASCIO NELLA SINDROME FIBROMIALGICA:
UNO STUDIO PROSPETTICO DI COORTE
P. Sarzi-Puttini1, P. Sgiarovello1, M. Benucci2, A. Batticciotto1, R. Talotta1, F. Atzeni1
Milano, 2Firenze
1
Posters
347
P14:286
LA ‘MEDICINA DELLA NARRAZIONE’ PUÒ AVERE UN RUOLO NELLA GESTIONE
DEL PAZIENTE AFFETTO DA REUMATISMO FIBROMIALGICO?
D. De Nardo1, F. Fischetti1, P. Chesi2, L. Reale2, M. Marini2, R. Carretta1
Trieste, 2Milano
1
P14:287
IL RUOLO DELL’ECOGRAFIA NEL FOLLOW UP DELLA SINOVITE TRANSITORIA DELL’ANCA
A. Adinolfi, V. Picerno, G. Filippou, L. Cantarini, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
P14:288
RUOLO DELL’ECOGRAFIA NELLA DIAGNOSI DI SINDROME DI TUNNEL CARPALE NEI DIABETICI:
ALLA RICERCA DI NUOVI VALORI DI RIFERIMENTO?
V. Picerno, G. Filippou, A. Torzini, A. Adinolfi, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, F. Giannini, M. Galeazzi, B. Frediani
Siena
P14:289
VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA IN CORSO DI OSTEOPOROSI SEVERA TRATTATA
CON TERIPARATIDE MEDIANTE QUESTIONARIO ECOS-16
L. Picco, S. Salvin, L. Quartuccio, S. De Vita
Udine
P14:290
RIPRODUCIBILITÀ DEL TRABECULAR BONE SCORE (TBS) IN DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI X:
STUDIO SU FANTOCCIO ANTROPOMORFO
M. Bandirali1, C. Messina1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,2
Milano, 2San Donato Milanese, MI
1
P14:291
ANALISI DELLE DIFFERENZE TRA LA BMD (BONE MINERAL DENSITY) OSSEA MISURATA
IN SCANSIONI FAST-ARRAY, ARRAY E HIGH DEFINITION MEDIANTE DENSITOMETRIA OSSEA
A RAGGI X: STUDIO SU FANTOCCIO
C. Messina1, M. Bandirali1, A. Delnevo2, G. Di Leo2, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi1, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,2
1
P14:292
ANALISI IN VIVO DELLE DIFFERENZE IN TERMINI DI DENSITÀ MINERALE OSSEA
IN DIVERSE MODALITÀ DI SCANSIONE ALLA DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI-X
M. Bandirali1, C. Messina1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,2
1
P14:293
DOSE ASSORBITA NELLE SCANSIONI LOMBARI E FEMORALI IN DENSITOMETRIA
OSSEA A RAGGI X: STUDIO SU FANTOCCIO ANTROPOMORFO IN TRE DIFFERENTI
MODALITÀ DI SCANSIONE
M. Bandirali1, E. Lanza1, C. Messina1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1
1
P14:294
DIFFERENZE IN TERMINI DI BONE MINERAL DENSITY (BMD) TRA I FEMORI DI PAZIENTI SCOLIOTICI
SOTTOPOSTI A DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI-X
C. Messina1, M. Bandirali1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,2
2
Milano, San Donato Milanese, MI
1
P14:295
IPOVITAMINOSI D E OSTEOPENIA/OSTEOPOROSI IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI EMOFILICI:
UNO STUDIO IN PAZIENTI CO-INFETTI HCV E HCV/HIV
D. Melchiorre1, S. Linari1, G. Montorzi1, D. Bartolozzi1, M. Borderi2, M. Benelli1, M. Morfini1,
1
M. Matucci Cerinic
1
2
Firenze, Bologna
348
Posters
P14:296
LA NEUROPATIA DA INTRAPPOLAMENTO DELL’ARTO SUPERIORE NELLA SINDROME
FIBROMIALGICA: STUDIO CLINICO, ECOGRAFICO ED ELETTROMIOGRAFICO.
I RISULTATI A DISTANZA DI UN ANNO.
V. Di Sabatino, G. Filippou, A. Adinolfi, F. Ginanneschi, V. Picerno, I. Bertoldi, A. Rossi, B. Frediani, M. Galeazzi
Siena
P14:297
IPOVITAMINOSI D E DOLORE CRONICO MUSCOLO-SCHELETRICO DIFFUSO:
ESISTE UNA RELAZIONE?
V. Di Sabatino, G. Biasi, B. Frediani, M. Galeazzi
Siena
P14:298
EFFETTI DI UN MIX DI CALCIO, VITAMINA D3, INULINA E ISOFLAVONI DI SOIA SULL’ASSORBIMENTO
DI CALCIO E SUL METABOLISMO OSSEO IN DONNE IN POST-MENOPAUSA
M. Bevilacqua, V. Righini, D. Certan, G. Gandolini, M. Alemanni
Milano
P14:299
L’OSTEOPOROSI PUÒ ORMAI ESSERE DI PER SÉ CONSIDERATA UNA CONDIZIONE
SECONDARIA ALL’INFEZIONE DA HIV?
A. Agostinone1, E. Mazzotta2, T. Ursini2, A. Di Nicola1, R. Zicolella1, F. Sozio1, A. Pieri1, F. Trave1, E. Polilli1, L. Capasso2,
L. Di Battista1, C. Lauriti1, V. De Francesco1, M. Borderi3, L. Manzoli2, P. Viale3, L. Di Matteo1, G. Parruti1
1
Pescara, 2Chieti, 3Bologna
P14:300
CONFRONTO TRA RADIOLOGI E REUMATOLOGI SULL’ESECUZIONE E LA REFERTAZIONE
DELL’ECOGRAFIA ALLA SPALLA: DALLO SCONTRO AD UN NUOVO ACCORDO
A. Adinolfi1, G. Filippou1, A. Delle Sedie2, E. Filippucci3, A. Iagnocco4, F. Porta5, L.M. Sconfienza6, S. Tormenta4, B. Frediani1
1
Siena, 2Pisa, 3Jesi, AN, 4Roma, 5Firenze, 6San Donato Milanese, MI
P14:301
QUALI VARIABILI ANATOMICHE POTREBBERO ESSERE ASSOCIATE ALL’INTRAPPOLAMENTO
DEL NERVO ULNARE? UNO STUDIO ECOGRAFICO
A. Adinolfi, G. Filippou, F. Ginanneschi, A. Torzini, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, V. Picerno, B. Frediani, M. Galeazzi,
A. Rossi, F. Giannini
Siena
P14:302
UN RINFORZO MOTIVAZIONALE PUÒ MIGLIORARE L’ADERENZA TERAPEUTICA
ALLA SUPPLEMENTAZIONE DI VITAMINA D
G. Italiano
Caserta
P14:303
LE COMORBIDITÀ NEI PAZIENTI CON FRATTURE OSTEOPOROTICHE
G. Italiano
Caserta
15 • OSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE
P15:304
TERAPIA INFILTRATIVA PERIMENISCALE DEL GINOCCHIO CON ACIDO IALURONICO
L. Wolenski1, V. Wolenski1, N. Malavolta2
1
Cesena, FC, 2Bologna
P15:305
NOSTRA ESPERIENZA SU 3690 PAZIENTI TRATTATI MEDIANTE VISCO-SUPPLEMENTAZIONE
PER PATOLOGIA ARTROSICA DELL’ANCA
S. Tropea1, M. Bentivegna2, G. D’Avola1
Catania, 2Ragusa
1
Posters
349
P15:306
EFFICACIA DI INFILTRAZIONI INTRARTICOLARI DI GEL PIASTRINICO SOTTO GUIDA ECOGRAFICA
IN PAZIENTI CON RIZOARTROSI
G. D’Avola, S. Tropea
Catania
P15:307
STUDIO RETROSPETTIVO E PROSPETTICO, MONOCENTRICO, DI VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA
DI KETOPROFENE SALE DI LISINA NEL RIDURRE INFIAMMAZIONE E DOLORE NELLA FASE ACUTA
DELL’ARTROSI PRIMARIA DELLE MANI
M. Muratore, L. Quarta, A. Grimaldi, E. Quarta
Lecce
P15:308
ARTRITE CRONICA MICROCRISTALLINA DI DIFFICILE TRATTAMENTO
P. Frallonardo, R. Ramonda, A. Scanu, A. Ortolan, F. Guazzo, F. Oliviero, L. Punzi
Padova
P15:309
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DELL’ARTROSI EROSIVA DELLA MANO IN TRE PAZIENTI
SOTTOPOSTI A PROTESI DELL’ARTICOLAZIONE INTERFALANGEA PROSSIMALE
M. Favero1, C. Tiengo1, F. Bassetto1, G. Perino1, M. Valente1, F. Caso1, P. Frallonardo1, L. Punzi1, R. Ramonda1
Padova, 2New York City - NY
1
P15:310
TRATTAMENTO ECOGUIDATO CON HA SULLE LESIONI PARZIALI DEL TENDINE DEL SOPRASPINATO.
NOSTRA CASISTICA E RISULTATI.
A. Cavero, P. La Floresta, S. Miceli, M. Ialonardi
Campobasso
P15:311
UTILIZZO DELL’ACIDO IALURONICO NELLA PATOLOGIA CONDRALE DEL GINOCCHIO:
SISTEMA MONOFASICO E BIFASICO A CONFRONTO
I. Capparucci1, C. Bartolucci1, A. Federici1, M. Valentini1, V. Vita1, I. Testa2
Urbino, PU, 2L’Aquila
1
P15:312
TERAPIA DEL MORBO DI DUPLAY CON ASSOCIAZIONE DI EDTA CALCICO PER VIA INTRARTICOLARE
E SUPPLEMENTAZIONE ORALE PLURIFATTORIALE
I. Capparucci1, C. Bartolucci1, A. Federici1, M. Valentini1, I. Testa2, V. Vita1
Urbino, PU, 2L’Aquila
1
P15:313
MALATTIA DA DEPOSITO DI URATI
C. Bentivenga, E. Cosentino, S. Faenza, A. Pavesi, E. Rinaldi, S. Corvaglia, G. Vukatana, L. Magnani, M. Rosticci,
T. Roberti Di Sarsina, N. Malavolta, A. Cicero, C. Borghi
Bologna
P15:314
VALUTAZIONE ECOGRAFICA DELLA CARTILAGINE TRIANGOLARE E PATELLARE IN PAZIENTI
AFFETTI DA IPERCALCEMIA FAMILIARE BENIGNA
A. Batticciotto, D. Certan, V. Varisco, M. Antivalle, A. Mutti, F. Atzeni, M. Bevilacqua, P. Sarzi-Puttini
Milano
P15:315
DANNO RADIOLOGICO A CARICO DELLE ARTICOLAZIONI METACARPOFALANGEE
NELL’ARTROSI DELLA MANO
O. Addimanda1, C. Cavallari2, E. Pignotti2, L. Pulsatelli2, L. Mancarella2, L. Punzi3, A. Fioravanti4, R. Meliconi2
1
Reggio Emilia, 2Bologna, 3Padova, 4Siena
P15:316
ULTRASOUND-GUIDED PERCUTANEOUS INJECTION FOR DE QUERVAIN’S DISEASE USING THREE
DIFFERENT TECHNIQUES: PRELIMINARY RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL
D. Orlandi1, L.M. Sconfienza2, G. Ferrero1, E. Fabbro1, G. Mauri2, M.A. Cimmino1, E. Silvestri1
1
350
Posters
P15:317
RUOLO DELLE PROCEDURE ECOGUIDATE NEL TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA INFIAMMATORIA
E DEGENERATIVA DEL POLSO E DELLA MANO
D. Orlandi1, L.M. Sconfienza2, G. Ferrero1, E. Fabbro1, G. Mauri2, M.A. Cimmino1, E. Silvestri1
1
16 • VASCULITI
P16:318
IMPEGNO PSICHIATRICO NEL MORBO DI BEHÇET
R. Talarico, L. Palagini, A. D’Ascanio, E. Elefante, C. Stagnaro, C. Ferrari, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
P16:319
OCULAR INVOLVEMENT SECONDARY TO BEHÇET’S DISEASE: PREDICTIVE FACTORS
OF LONG-TERM OUTCOME
C. Ferrari, R. Talarico, C. Stagnaro, A. D’Ascanio, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri
Pisa
P16:320
PORPORA PSICOGENICA DOLOROSA (MALATTIA DI GARDNER–DIAMOND):
CORRELATA A INFEZIONE DA HELYCOBACTER PYLORI?
M. Pietrogrande, A. Fargnoli, M. Vianelli
Milano
P16:321
EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON PREDNISONE MODIFIED-RELEASE CON SUPPLEMENTAZIONE
DI ACIDO FOLICO IN CORSO DI POLIMIALGIA REUMATICA: FOLLOW UP A 12 MESI
C. Marrese, D. Baroni, M. D’Arienzo, V. Bruzzese
Roma
P16:322
SINDROMI “OVERLAP” IN PAZIENTI CON ANTICORPI ANTICITOPLASMA DEI NEUTROFILI (ANCA)
POSITIVI: CARATTERISTICHE FENOTIPICHE ED OUTCOME DI MALATTIA A LUNGO TERMINE
N. Luciano, C. Cacciatore, C. Baldini, F. Ferro, G. Tarantini, R. Talarico, A. Della Rossa, A.G. Tavoni, M. Mosca,
S. Bombardieri
Pisa
P16:323
LA CAPILLAROSCOPIA NELLA TROMBOANGIOITE OBLITERANTE:
UN POSSIBILE STRUMENTO DIAGNOSTICO?
G.M. Guidelli, M. Bardelli, C. Baldi, I. Fineschi, A. Fioravanti, M. Galeazzi, E. Selvi
Siena
P16:324
EFFETTI DELL’INIBIZIONE DELL’AZIONE DI IL-6, MEDIANTE SOMMINISTRAZIONE
DI ANTICORPO MONOCLONALE ANTI-RECETTORE (TOCILIZUMAB), IN PAZIENTI AFFETTI
DA VASCULITE SISTEMICA. RISULTATI PRELIMINARI SU NUMERO LIMITATO DI SOGGETTI.
F. Fischetti, D. De Nardo, S. Cecco, A. Grillo, R. Carretta
Trieste
P16:325
PROGNOSI E OUTCOME DI 9 PAZIENTI CON EGPA (EX SINDROME DI CHURG STRAUSS)
AMMESSI IN TERAPIA INTENSIVA
F. Ferro, C. Baldini, N. Luciano, C. Cacciatore, M. Latorre, V. Seccia, A. Della Rossa, M. Mosca, A. D’Ascanio, A.G. Tavoni,
S. Bombardieri
Pisa
P16:326
CASISTICA DI VENTI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI TAKAYASU SEGUITI PRESSO
UN UNICO CENTRO
E. Caltran, A.G. Tavoni, P. Migliorini, E. Catarsi, G. Rizzelli, G. Di Colo, R. Capecchi
Pisa
Posters
351
P16:327
INTERLEUKIN-6 REGULATES INFLAMMATION IN MICROSCOPIC POLYANGIITIS:
RATIONALE FOR THE SUCCESSFUL TREATMENT WITH THE INTERLEUKIN-6-RECEPTOR
INHIBITOR TOCILIZUMAB
A. Berti, C. Campochiaro, G. Cavalli, S. Cappio, F. Boccalatte, C. Doglioni, M.G. Sabbadini, L. Dagna
Milano
P16:328
FARMACI BIOLOGICI NELLA POLICONDRITE RECIDIVANTE RESISTENTE AI DMARD
M. Baldini, E. Baldissera, P. Aiello, M.G. Sabbadini
Milano
P16:329
RUOLO DELL’ANGIO-RM 3T NELLO STUDIO DI PAZIENTI AFFETTI DA VASCULITE PRIMITIVA
DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (PACNS)
E. Catarsi, M. Cosottini, S. Canovetti, I. Pesaresi, C. Pizzanelli, V. Pelliccia, E. Caltran, G. Di Colo, P. Migliorini, A.G. Tavoni
Pisa
P16:330
MIGLIORAMENTO CLINICO DI PAZIENTI CON SINDROME CRIOGLOBULINEMICA
HCV-CORRELATA IN TERAPIA CON RITUXIMAB
L. Castelnovo, F. Saccardo, P. Novati, E. Romualdi, G. Monti
Saronno, VA
P16:331
ECOGRAFIA DELLE SPALLE IN PAZIENTI CON POLIMIALGIA REUMATICA:
VALORE DIAGNOSTICO, MA NON PREDITTIVO
M.C. Miceli, G. Peluso, M. Bocci, S. Alivernini, S.L. Bosello, A. Zoli, E. Gremese, G. Ferraccioli
Roma
INDICE AUTORI
354
A
ABDI-ALI L., 343
ABENI D., 330
ACCORDI B., 235
ADAMI S., 88, 140, 158, 236, 243,
256, 319, 322, 332
ADDIMANDA O., 41, 322, 342,
349
ADEBAJO A., 234
ADINOLFI A., 200, 326, 336, 347,
348
AFELTRA A., 338, 342
AGABITI-ROSEI C., 112
AGATI L., 72
AGMON-LEVIN N., 71
AGOSTINETTO M., 339
AGOSTINI C., 38
AGOSTINONE A., 348
AIELLO P., 351
AIRO P., 103, 200, 323, 328, 339,
340
AITA A., 340
Indice autori
AMADOR C., 332
BALDINI M., 351
AMATO P., 341
BALDISSERA E., 42, 198, 320,
AMATO S., 46
AMERIO P., 345
BALDOVINO S., 199
ANDREOLI L., 199, 23, 327, 328
BALDUZZI S., 320
ANELLI M.G., 72, 20, 324, 338,
345
ANTIVALLE M., 72, 157, 323,
349
ALEMANNI M., 348
BALLONI A., 337
BANDINELLI F., 331, 345
BANDIRALI M., 347
ANZIVINO E., 323
BARABINO G., 325
ARCUDI G., 310
BARALDO M., 326
ARCURI C., 323, 345
BARALIAKOS X., 236
ARDESIA M., 342
BARAUSSE G., 332
ARENA U., 79
BARBAGALLO M., 328
ARFE A., 324
BARBANO B., 328
ARGNANI D., 343
BARBATI C., 72, 199
ARIANI A., 336
BARBATO C., 320, 336
ARIOLI G., 221, 336
BARBELLA M., 341
ASTORRI E., 198, 334
BARBIERI F., 41, 70, 198
ATTERITANO M., 323, 334, 345
BARDELLI M., 104, 321, 341,
ATZENI F., 41, 42, 72, 157, 186,
343, 350
267, 319, 323, 326, 328, 344,
BARONI D., 350
346, 349
BARONI P., 80
AVOSSA M., 157, 325
BARRECA C., 338
BARSOTTI S., 42, 43, 73, 335,
ALEO E., 70
ALESSANDRI C., 20, 43, 73, 199,
BALLANTI E., 320, 339, 344
BALLESTRERO A., 156
ANTONAZZO, B., 334
ALAMPI D., 337
ALBERICO S., 329
333, 351
342
B
BARTOLI F., 333, 345
ALESSANDRI E., 70, 73, 330
BADAGLIACCA R., 73
BARTOLO M., 344
ALESSANDRINI E., 243
BADANO L., 330
BARTOLONI BOCCI E., 72, 73,
ALESSANDRINI G., 331
BAETEN D., 236
110, 198, 200, 324, 333, 334
ALFIERI G., 322
BAFFARI E., 70
BARTOLOZZI D., 347
ALIPRANDI A., 347
BAGNARI V., 243
BARTOLUCCI C., 349
ALIVERNINI S., 102, 243, 319,
BAGNATI R., 332
BARTOSIEWICZ, I., 18, 20, 199,
245, 323, 328, 334, 342, 346
351
BAGNATO G., 278, 323, 334, 345
200
ALKHATTABI N., 157
BAGNATO G.L., 278, 323
BASSETTO F., 349
ALLEGRI F., 327, 328
BALDANTI F., 199
BASSI B., 319, 343
ALLEVI E., 340, 342
BALDARI C.T., 157
BASSI N., 71, 321, 326, 329
ALPA M., 199
BALDI C., 104, 321, 341, 343, 350
BASSO D., 340
ALTAVILLA D., 334
BALDINI C., 17, 42, 70, 73, 199,
BASTA E., 337
ALUNNO A., 72, 73, 198, 200,
324, 333, 334
213, 321, 322, 327, 328, 333,
BATTAFARANO N., 344, 346
334, 350
BATTAGLIA E., 343
355
Indice autori
BATTELLINO M., 72, 157, 319
BETELLI M., 340
BONECHI V., 343
BETTIO S., 63, 326, 327, 329
BONGIOVANNI S., 41, 72
BEVILACQUA M., 348, 349
BONO R., 330
BATTISTA L., DI 337, 341, 348
BIANCHI G., 218
BORDERI M., 347, 348
BAZZANI C., 320, 328
BIANCHI M., 327
BORELLA E., 326
BAZZICHI L., 73, 104, 267, 321,
BIASI D., 158, 332
BORGHI C., 73, 334, 337, 339,
BATTICCIOTTO A., 72, 157, 323,
346, 349
344, 349
322, 333, 346
BIASI G., 267, 348
BECCIOLINI A., 332
BIDINO R., DI 158
BORGHI M.O., 328
BEDENDO A., 157, 325
BIGGIOGGERO M., 158, 319,
BORRETTA V., 338
BORSARI G., 340
BELFIORE A., 324
320, 321
BELLA C., DI 341
BINDA E., 158
BORTOLOTTI R., 323
BELLANDO-RANDONE S., 214
BINELLO G., 322
BORTOLOTTO C., 324
BELLETTI L., 329
BIOLO G., 157, 344
BORTOLUZZI A., 164, 327, 328
BELLINTANI C., 322
BIONDAN M., 41, 140, 156, 198,
BELLISAI F., 327
256, 319, 340
BOSELLO S.L., 42, 319, 329, 351
BOSIO C., 200
BELLISSIMO S., 333
BISCONTINI D., 334
BOTSIOS C., 321, 339
BELLIZZI A., 323
BISOGNO S., 338
BOTTICELLA G., 156, 198, 331
BELLO S., 322, 338
BISTONI O., 72, 198, 333
BOURJI K., 330
BELLOLI L., 320, 332
BITTO A., 334
BOVE E., 331
BELOTTI MASSERINI, A., 336
BIZZI E., 158, 335, 337
BOVE M., 326
BENAGLIO F., 72, 158, 320, 324
BIZZOCA R., 40
BOZZOLAN F., 157, 325
BENELLI L., 333
BLAGOJEVIC J., 333
BRANCHITTA G., 340
BENELLI M., 347
BLANK M., 71
BRANDO B., 200
BENETTON I., 330
BOARETTO M., 323
BRASCHI F., 333
BENINI C., 157, 325
BOBBIO PALLAVICINI F., 340
BRAUN J., 236
BENTIVEGNA M., 348
BOCCALATTE F., 351
BREDA L., 70
BENTIVENGA C., 337, 339, 349
BOCCASSINI, L., 319, 346
BREDA S., 156
BENUCCI M., 42, 343, 346
BOCCI M., 351
BREGLIA, A., 157, 344
BERARDI G., 42, 319, 329
BOFFINI N., 342, 343
BRIANTI G., 324
BERETTA L., 332
BOGLIOLO L., 156, 324, 343
BRIGNONE C., 338
BERGAMINI A., 70, 336, 339
BOLDRINI B., 79
BRIZI M.G., 244, 340, 345
BERNAL M., 326, 333, 335
BOLONDI L., 339, 341
BRIZZOLARA, R., 70, 198, 330
BERNARDI D., 319
BOMBARDIERI M., 70, 198
BRUCATO A.L., 70, 332
BERNARDI G., 336
BOMBARDIERI S., 17, 42, 43, 70,
BRUIN G., 322
BERNARDI L., 321
73, 78, 104, 164, 199, 213,
BRUNI C., 73
BERNARDI S., 319, 343
215, 243, 320, 321, 322, 327,
BRUNO A., 341
BERNERO E., 73, 164, 330
328, 332, 333, 334, 335, 342,
BRUNO C., 325, 329, 333
344, 346, 350
BRUNO R., 199
BERTI A., 341, 351
BERTI S., 346
BOMPANE D., 200
BRUSCHI E., 320
BERTINI F., 42, 246, 325, 339
BONAZZA S., 346
BRUSCHI M., 332
BERTOLD I., 200 326, 336, 340,
BONAZZI S., 339
BRUZZESE V., 331, 336, 337, 350
BONDI G., 319
BRUZZONE M., 321, 330, 346
347, 348
356
BUCCI R., 72
BUCKLEY C., 70
BUFFA A., 73, 334, 344
BUGATTI L., 345
BUGATTI S., 72, 158, 320, 323,
324
Indice autori
CANTARINI L., 70, 157, 238, 243,
244, 272, 336, 340, 345, 347
CANTATORE F.P., 156, 335, 336,
CARTELLA S., 327, 328, 339
CARUBBI F., 73, 198
CASABELLA A., 156, 331
337, 338
CASCIOLI S., 324
CANTI V., 320
CASELLAS J., 326
CANTONI M., 342
CASIGLIANI RABL S., 340
BURGER D., 39
CANU S., 43
CASILLI O., 72
BUSCO L., 333, 345
CAPASSO L., 348
CASO F., 157, 235, 243, 339, 340,
CAPECCHI R., 327, 340, 350
C
CABRELLE A., 235
CACACE E., 346
CACCIAPAGLIA F., 72, 324, 333
349
CAPECI W., 337
CASORELLI I., 341
CAPO A., 345
CASSISI G., 157, 267, 325, 325
CAPORALI R., 26, 41, 69, 72,
CASSOTTA A., 233
104, 156, 158, 184, 199, 320,
321, 324, 332, 340, 342, 343
CASTELLI L., 346
CASTELNOVO L., 322, 341, 351
CAPOROSSI A., 345
CASU C., 320
CAGNONI F., 336
CAPOZZI C., 245
CATA A., DE 333, 335
CAGNOTTO G., 156, 324
CAPPARUCCI I., 349
CATALANO C., 335
CAIMMI C., 156, 319, 332
CAPPIO S., 351
CATARSI E., 80. 327, 350, 351
CAINI P., 79
CAPRIOLI M., 324
CATERBI S., 198, 333
CALABRESE F., 340
CAPUTO A., 345
CATTANEO A., 344, 346
CALABRIA M., 325, 329
CARAMASCHI P., 157, 325, 332
CAULI A., 325, 157, 233
CACCIATORE C., 42, 334, 350
CALAROTA S., 199
CARAMELLA D., 334
CAVACIOCCHI F., 156, 332
CALLIADA F., 324
CARATELLI R., 342
CAVAGNA L., 41, 199, 343
CALLIGARO A., 323, 329
CARATI D., 331
CAVALLARI C., 349
CALOGERA G., 334
CARBONELLA A., 42, 72
CAVALLARO E., 342
CARBONI A., 335, 344
CAVALLI G., 198 341, 351
CARDARELLI S., 330
CAVASIN F., 157, 325
CAMBIERI C., 342
CARDINI F., 344
CAVAZZA A., 76
CAMELLINO D., 81
CARELLA G., 200
CAVAZZANA I., 320, 327, 335,
CALTRAN E., 80, 327, 340, 350,
351
CAMERINI S., 245
CARLETTO A., 323
CAMINITI M., 340
CARLI L., 17, 70, 199, 215, 243,
CAMPOCHIARO C., 341, 351
320, 327, 328, 334
340
CAVERO A., 349
CAZZATO M., 322, 332
CAMPORESI C., 319
CARLINO G., 326
CAZZOLA M., 267
CAMPOS E., 73
CARMELIET P., 70
CECCARELLI F., 18, 20, 199, 200,
CANAZZA S., 336
CARNESECCHI G., 246, 325, 332,
CANDI E., 323
CANESTRARI G., 319, 329
333, 339
CAROTTI M., 344, 345
323, 326, 328, 337, 342
CECCO S., 329, 350
CELANI R., 325, 344
CANESTRI S., 41, 102, 321
CARRARA G., 37, G., 324
CELLETTI E., 320, 341, 345
CANNARILE F., 198, 324, 333,
CARRERA C., 344, 346
CENTANARO DI VITTORIO C.,
334
CARRETTA R., 329, 347, 350
325
CANNAVALE T., 333
CARSETTI R., 324
CERA I., 343
CANOVETTI S., 351
CARTA S., 200
CEREDA C., 327
357
Indice autori
CERIBELLI A., 156, 332
CERRA C., 324
327, 338, 339
COLAFRANCESCO S., 71, 206,
CRUGLIANO S., 338
CUFFARO S., 329, 338
320, 334, 337
CUOMO G., 158
CESARETTI M., 320
COLIA R., 156, 335
CUOMO J., 341
CHANROUX L., 326
COLO G., DI 80
CURCIO G., 334
CHECCHETTO C., 157, 325
COLOMBELLI P., 336
CUTOLO M., 41, 70, 73, 81, 144,
CHESI P., 347
COLONNA F., 346
156, 164, 198, 234, 243, 330,
CHEVALLARD M., 72, 157
CONFALONIERI M., 157
331, 333
CHIARINI M., 103
CONIGLIARO, P., 320
CERTAN D., 348, 349
CHIEFFO R., 332
CONSENSI A., 322, 333, 344, 346
CHIMENTI M.S., 70, 320, 323,
CONTE M., 331
343
CHIO M.C., DI 42
CIANCI P., 337
CONTEMI C., 320
CONTI F., 18, 20, 43, 199, 323,
326, 328, 337, 342
D
D’AMATI G., 334
D’AMATO N., 341
D’AMELIO R., 324, 337, 341
CIANCI R., 328, 337
CONTI V., 326
CIANCIO G., 319, 321, 325
CONTINI P., 198
D’ANTONI V., 321, 338
CIANO G., 330
CORALLO G., 323, 345
D’ARIENZO M., 350
CIAPETTI A., 344, 345
CORAZZA L., 78
D’ASCANIO A., 322, 327, 332,
CIAPPARELLI A., 199
CORBANESE S., 157, 325
CIAVARELLA T., 332
CORBELLI V., 322
CIBIN B., 320
CORDA M., 346
D’ONOFRI F., 335
CICCHETTI A., 158
CORRADINI M., 336
DADOUN S., 70
CICCIA F., 243
CORRADO A., 156
DAGNA L., 198, 341, 351
CICCO M., DI 70
CORRERA M., 319, 329
DAL MASO L., 71
CICERO A., 349
CORVAGLIA S., 73, 334, 344,
CICONZE E., 256
349
D’AMORE A., 337
335, 342, 350
D’AVOLA G., 348, 349
D'ALESSANDRO, G., 72
DALL'ARA F., 199, 327
CIMAZ R., 70, 157, 340
COSENTINO E., 349
CIMELLARO A., 331
COSOTTINI M., 80, 351
D'ANGELO S., 41, 322
CIMINO R., 325, 331, 334, 344
COSSO C., 41, 70
DANIELI M., 335, 337, 343
DAMJANOV N., 143
COSTA L., 235, 243
DARTIZIO C., 41
198, 200, 320, 324, 330, 333,
COSTANTINO A., 331
D'ASCANIO A., 43, 243
349, 350
COSTANZA D., 331
DA SILVA CHORA I.J., 214
COSTANZO A., 69
DAYER J., 38, 235
CIOFFI E., 215, 319, 342, 344
COSTI S., 330
DE ANDRES M., 343
CIPRIAN L., 291
COVELLI M., 72, 320, 324, 338,
CIMMINO M.A., 37, 41, 70, 81,
CINQUEGRANI M., 342
CIPRIANO E., 199
CIREGIA F., 333
345
COZZI F., 288, 291, 330
DE ANGELIS R., 344
DE BARI C., 9
DE BENEDETTI F., 320
CLERICO G., 325, 334
COZZI L., 157. 325
DE CATA A., 324, 326
COCO V., 324
CREPALDI G., 340, 342
DE COSMO S., 326, 333
CODULLO V., 156, 332
CRESCENTINI F., 339
DE FRANCESCO V., 348
COLACI M., 164, 243
CRESCENZI M., 245
DE GIORGIO C., 319
COLADONATO L., 72, 320, 324,
CROTTI C., 156,
DE GIOVANNI R., 344
358
Indice autori
DE MARCO G., 344, 346
DI FRANCO M., 72, 267, 323, 346
DE MARTINIS S.E., 158, 326
DI GIOIA L., 344
DE MENIS E., 339
DI LENARDA A., 319
DE NARD F., 72, 156, 321, 343
FABBRICIANI G., 156
DI LORENZO A., 335
FABBRIZZI A., 79
DI MARIO C., 41, 321
FABBRO E., 41, 198, 200, 349,
DE NARDO D., 329, 336, 347,
350
DE NUNZIO A., 344
DE ROSA M., 256, 319
DE SANTIS M., 156, 332
DI MATTEO A., 337, 341
FABBRI A., 341
350
DI MATTEO L., 325
FABBRONI M., 336, 345
DI MUNNO O., 91
FACCHIANO A., 330
DE STEFANI E., 339
DI MUZIO G., 121, 320, 336, 339
DE STEFANO R., 336, 338
DI PENTA M., 325
DE VITA S., 73, 77, 78, 158, 319,
DI POI E., 346
324, 326, 328, 339, 346,
F
DI SABATINO V., 200, 326, 336,
347
FACCHINETTI M., 329
FACCO M., 235
FADEN G., 319
FAENZA S., 337, 349
FAGANELL G., 319
347, 348
FAGGIAN D., 329
DEIGHTON C., 22
DICKIE L.J., 157
FAGGIANO L., 330
DEINITE G., 324
DIDONA B., 330
FAGGIANO P., 319
DINARELLO C., 340
FAIRCLOUGH L., 157, 340
DEL PAPA N., 198, 332
DEL PRETE D., 71
DEL ROSS T., 323, 329
DEL ROSSO A., 331, 334
DELITALA G., 337
DELLA ROSSA, A., 17, 42, 70,
DINOIA L., 72, 320, 322
FAIS A., 346
DITTO M.C., 72, 157, 319, 326
FALAPPONE P., 72
DOGLIONI C., 351
DOGNINI G., 336
199, 327, 328, 332, 333, 342,
DOMENEGHETTI M., 326
350
DONATI C., 340, 342
DELLE SEDIE A., 158, 215, 344,
FALCINI F., 42, 246, 325, 339
FANIZZI R., 322
FANTINI C., 339
FANTO M., 341
FARGNOLI A., 350
DI DONATO E., 320
FARINA I., 319, 321, 325, 328
DONATO F., 328
FARINATO N., 336
DELNEVO A., 347
DONZELLI G., 332
FASSIO A., 88, 198
DELSANTE G., 336
DORIA A., 63, 71, 321, 326, 329
FAVALLI E.G., 158, 319, 321
DRAGHESSI A., 337, 341
FAVARO L., 346
348
DELUNARDO F., 245
DENTON C., 332
FAVARO M., 323, 329, 330, 349
DERME M., 334
FAZZI E., 327
DESSI A., 325
FEDELE A., 72, 102, 319, 321
DESSOLE G., 233
DESTRO M., 336
DI BARI M., 325
DI BATTISTA L., 325
DI BELLO S., 322
DI BELLO V., 338
E
EDWARDS C., 28
ELEFANTE E., 350
EPIS O.M., 158, 320
ERA B., 346
FEDERICI A., 349
FELICETTI M.,
FENOGLIO L.,
FERRACCIOLI G., 41, 42, 72, 78,
98, 102, 170, 243, 319, 321,
323, 326, 328, 329, 338, 351
DI BLASI LO CUCCIO C., 70, 332
ERBA G., 340, 342
FERRACIN M., 157
DI CARLO M., 337, 341
ERENBOURG A., 329
FERRACUTI S., 46
DI COLO G., 327, 340, 350, 351
ERRE G., 43, 337
FERRANTE M.C., 321, 338
DI CORATO P., 70
ESPOSITO L., 8
FERRANTI S., 340
359
Indice autori
327, 335, 339, 340
FERRARAZZO G., 81
GANDOLFO S., 319, 339
FERRARI C., 321, 350
FRANCESCHINI R., 340, 345
GANDOLINI G., 348
FERRARI G., 330
FRANCHINI S., 198
GARAU P., 157, 233, 325
FERRARI M., 332
FRANCIA A., 323
GARCIA-GONZALEZ E., 341
FERRARO G., 323, 345
FRASSI M., 328, 339
GARDELLI L., 319, 343
FERRATA P., 200
FRATI E., 338, 345
GARLASCHI G., 70
FERRERO G., 41, 198, 200, 349,
FRATICELLI P., 78, 332, 334, 338
GASPARI S., 70
FREDI M., 327, 335, 340
GASPARINI S., 344, 345
FREDIANI B., 96, 200, 220, 244,
GATTAMELATA A., 42, 200,
350
FERRI C., 78, 116, 164, 243, 330
326, 336, 340, 345, 347, 348
FERRI L., 116
334
FRERIX M., 329
GATTI A., 200
FERRUCCI M.G., 324, 333
FRISENDA S., 331, 342
GATTI D., 41, 88, 140, 156, 198,
FIGUS F., 157
FRONTERA D., 334, 344
FILIPPI I., 332
FULCI V., 157, 323
GATTINARA M., 105, 158, 326
FILIPPINI D., 78, 320
FURINI F., 332
GATTO M., 71, 326, 329
FILIPPINI M., 319, 320, 339
FURLANUT M., 326
GATTORNO M., 70
FILIPPOU G., 158, 200, 326, 336,
FUSARO E., 321, 325, 330, 331,
GAUDIO A., 335, 336, 338
FERRO F., 42, 73, 213, 334, 350
344, 346
347, 348
256, 319, 332, 340
GAVA A., 157, 339, 340
FILIPPUCCI E., 158, 341, 348
FUSCONI M., 341
GENTILE M.G., 320
FINESCHI I., 321, 336, 341, 343,
FUSETTI C., 320
GERARDI M., 346
350
GERBALDO D., 198
FINUCCI A., 200
GERLI R., 72, 73, 110, 198, 200,
FIOCCO U., 235
G
FIORAVANTI A., 288, 343, 349,
GABBI L., 198
GERLONI V., 105, 158, 326
GABINI M., 325, 337, 341
GERMANÒ G., 342
350
FIORENZA A., 323, 345
FIORI G., 333, 345
324, 333, 334
GABRIELLI A., 78, 332, 334, 337,
338
GERMANO V., 324
GEROSA M., 320, 328
FIORILLO M.T., 233
GAGLIARDI M., 331
GHIADONI L., 199
FIORINI G., 330, 341
GALANTE F., 321, 338
GHIRARDELLO A., 71, 326, 329
FISCHETTI F., 319, 329, 347, 350
GALASSI A., 346
GIACOMELLI C., 73, 199, 213,
FLAMMINI S., 340
GALEAZZI M., 104, 157, 200,
322, 333, 346
FLORESTA P., LA 349
243, 244, 321, 323, 326, 336,
GIACOMELLI R., 73
FONTANA L., 336
340, 341, 343, 345, 347, 348,
GIAMMARIOLI E., 102, 319
FOSCHI V., 328
350
GIAMPAOLO L., 341
GALLINA R., 331
GIAMPETRUZZI A.R., 330
198, 256, 340
GALLO A., 333
GIANCASPERO K., 53
FRAGLIASSO N., 311
GALLO G., 325
GIANCOTTI S., 325, 331, 334,
FRACASSI E., 41, 88, 140, 156,
FRALLONARDO P., 41, 200, 344,
349
FRAMARINO DEI MALATESTA
M., 334
FRANCESCHINI F., 320, 323,
GALLUCCIO F., 333, 345
344
GALLUZZO M., 343
GIANNACCINI G., 346
GALOZZI P., 157, 340
GIANNINI F., 347, 348
GALUPPI E., 164, 319, 328
GIANNINI M., 73, 323
GAMBINI S., 335, 337, 343
GIANNITTI C., 288, 323, 336
360
GIBERTINI P., 346
Indice autori
GRUA D., 324
IDOLAZZI L., 41, 88, 140, 156,
GIGANTE A., 328
GRUAZ L., 39
GIGANTE M.R., 72, 319 , 326
GUALTIEROTTI R., 331, 332, 343
IERACI A., 341
GIGLIUCCI G., 320, 339, 343
GUARINO M.D., 70, 320
IERVOLINO S., 344
GILIO M., 322
GUAZZO F., 41, 349
IMAZIO M., 70
198, 256, 319, 340
GINANNESCHI F., 348
GUERRINI S., 244, 340
IMBASTARO T., 325
GIONCHETTI P., 69
GUGLIELMI B., 341
IMBERTI L., 103
GIORDANO C., 334
GUIDELLI G.M., 321, 341, 343,
INFANTINO M., 42
350
GIORGIO C., DE 346
GIOVANNANGELI F., 158, 335,
337
GUIDO M., 331
INGHILLERI M., 342
GUIDUCCI S., 5, 70, 73, 214, 332,
INGLESE M., 324, 333, 335
333, 345
GIOVANNONI L., 104
GIRAUDO A., 338
INGEGNOLI F., 331, 332, 343
GUILLEVIN L., 332
INSALACO A., 70
INVERARDI F., 156, 324
GIRELLI F., 319, 343
GULLO A., LO 342
IORI S., 326
GIUGGIOLI D., 330
GUTIERREZ M., 344
IORIO D., DI 320
GIUSTI L., 333
GUZZO M., 346
ISOLA M., 73, 78
GNOATO M., 38
ITALIANO G., 348
GOLLE G., 338, 345
GOMEZ-REINO J.J., 234
GONELLA R., 156
GORLA R., 41, 320
GOVONI M., 37, 62, 243, 282,
319, 321, 325, 328, 332, 339,
346
GRASSI D., 116
GRASSI W., 46, 152, 158, 337,
341
IULIANO A., 327
H
HAMMOUD M., 338
HANDS R.E., 70
HEDLUND M., 19
339, 340
JOHNSON K., 326
HIZAL M., 73
HOXHA A., 19, 323, 329
HU C., 234
HUMBY F., 70
GRAVA C., 323
GRECO E., 70, 157, 320, 336,
J
K
KAFYEKE A., 332, 334, 338
KAJO E., 337
KARATEEV D., 326
KAVANAUGH A., 234
I
KELLY S., 70
GREGORACI G., 73
IACCARINO L., 63, 71, 326, 329
KHANNA D., 332
GREMBIALE R.D., 325, 329, 333
IACONO D., 243
KLEIN U.R., 322
GREMESE E., 41, 42, 72, 78, 102,
IACOPETTI V., 73, 335
KOLBINGER F., 322
319, 321, 326, 328, 351
GRESELE P., 200
IAGNOCCO A., 29, 158, 200, 250,
320, 323, 328, 348
GRIDNEVA G., 326
IALONARDI M., 349
GRIECO G.S., 327
IANNONE F., 40, 46, 72, 73, 243,
GRILLO A., 350
320, 322, 323, 324, 338, 339,
GRIMALDI A., 331, 349
345
GRIMALDI E., 331, 336
IANNUCCELLI C., 72, 346
KRIEG T., 332
KROEGLER B., 320, 336
L
LA CORTE R. 332, 339
LACARPIA N., 40
GROSSI C., 328
IBBA V., 157, 233, 325
LAFFI G., 79
GROSSO V., 184, 321, 343
IBBA-MANNESCHI L., 70, 214
LAGANA A., 321, 331, 344
361
Indice autori
LORENZIN M., 41, 200, 344
MANGANELLI S., 336, 345
LALANNE C., 339, 341
LORENZINI S., 200, 341
MANNA E., 53, 322
LANCIANO E., 338
LUBRANO DI SCORPANIELLO
MANNO A., 322
LAGANA B., 324, 341
E., 41, 229, 335, 344
LANDUCCI P., 342
MANNOCCI F., 346
LANTI F., 337
LUCA G., DE 319, 329
MANZO A., 72, 158, 324
LANZA E., 347
LUCA R., DE 332, 345
MANZOLI L., 348
LAPADULA G., 40, 72, 73, 155,
LUCACCHINI A., 333, 346
MARAMPON F., 116
243, 320, 322, 323, 324, 338,
LUCCHINO B., 72
MARASINI B., 332
339, 345
LUCCI M., 332
MARCASSA C., 42
LUCCIOLI F., 72, 200, 333, 334
MARCHESONI A., 41, 158, 174,
LASCARO N., 72, 320, 322, 323,
338, 339, 345
LASELVA G., 72, 320, 322, 338,
345
LUCHERINI O.M., 157, 244, 340
226, 321, 344, 346
LUCHETTI M., 337
MARCHETTA A., 157, 325
LUCHIKHINA E., 326
MARCHI G., DE 319, 326, 328,
LATO V., 337, 341
LUCIA O., DE 319
LATORRE M., 42, 350
LUCIANO N., 42, 73, 213, 334,
350
LAURENT D., 236
339
MARCHIONE M., 303, 339
MARCORA S., 70
LAURITI C., 325, 337, 341, 348
LUISETTO R., 39, 71
MARESCA M., 325, 331
LAVERMICOCCA R., 345
LUMETTI F., 336
MARGINESI G., 337
LAZZARIN P., 157, 325
LURATI A., 200
MARIGLIANO B., 342
LAZZERINI P., 338
MARINI M., 347
LECCESE I., 20, 322
MARINO G., 326
M
MARINO L., 323
LEOMBRUNI P., 346
MACCHIONI P., 322, 342
MARINO N., 345
LEOPIZZI G., 337
MACRI I., 325, 331, 334, 344
MAROCCHI E., 199
LEPRI G., 42, 246, 325, 333, 339,
MADDALI BONGI S., 334
MARRAZZA M., 200
LEO G., DI 347
345
MAGGIO R., 326
MARRESE C., 331, 336, 350
LIANG, E., 322
MAGLIONE W., 164, 198, 332
MARSICO A., 300
LIMITI G., 342
MAGNANI L., 337, 349
MARTIN MARTIN L., 342
LINARI S., 347
MAGNOTTI F., 157, 244, 340
MARTINELLI F., 18, 337
LIUZZA S., 156
MAGRINI L., 323
MARTINI A., 70
LLOYD P., 322
MALAGOLI A., 200
MARTINI D., 73, 213
LO GULLO R., 323, 345
MALAVOLTA N., 73, 334, 337,
MARTINI V., 235
LO MONACO A., 243, 321, 332,
344, 348, 349
MARTINO G., 332, 334, 338
MALORNI W., 199
MARUCCI A., 156, 338
LO NIGRO A., 339
MANARA M., 37, 84
MARUOTTI N., 335, 336
LO VULLO M., 338
MANCARELLA L., 349
MASALA M., 337
LODATO C., 215, 344
MANCINI R., 323
MASCIA M.T., 329, 330
339
LOFRANO M., 322
MANDRAFFINO G., 342
MASET M., 73
LOLLO A., DI 346
MANETTI M., 70, 214
MASI C., 339
LOPALCO G., 72, 320, 338, 339
MANFREDI A., 42, 333
MASI S., DE 332
LOPRIORE S., 72, 320, 322, 338,
MANFREDI M., 42
MASO G., 329
MANFREDINI M., 336, 219, 221
MASOLINI P., 158, 346
345
362
Indice autori
MASSAFRA U., 158, 335, 337
MENZA L., 321, 336
MONACO V., 325
MASSARO L., 20, 199, 200, 328
MERLA A., 345
MONDINO, C., 330
MASSAROTTI M., 156, 332
MERLINI G., 157
MONNI A., 337
MASSOLLO M., 81
MERONI M., 156, 198
MONTAGNA P., 70, 198, 330
MATHIEU A., 157, 233, 285, 325,
MERONI P.L., 15, 105, 319, 320,
MONTALDO C., 157
327
321, 328, 331, 332, 343
MONTAN A., 324
MATTEO L., DI 337, 341, 348
MESCHINI C., 342
MONTANARI I., 41, 140, 256, 340
MATTHAEIS A., DE 330, 341
MESSINA C., 347
MONTECUCCO C., 37, 72, 99.
MATTIA E., 329
MESSUTI L., 41, 326
156, 158, 160, 164, 171, 199,
MATUCCI CERINIC M., 37, 70,
METERE A., 72
243, 298, 320, 321, 323, 324,
73, 214, 246, 325, 331, 332,
MEZZAROBBA S., 346
340, 342, 343
333, 334, 339, 345, 347
MEZZETTI A., 320
MAUGERI, N., 333
MIATTON P., 291, 330
MAURI G., 349, 350
MICELI G., 323, 345
MAURI M., 199
MICELI M.C., 41, 351
MAZZA G., 320
MICELI S., 349
MAZZANTINI M., 322
MIGLIAZZA, S., 324
MAZZEO V., 319
MIGLIORE A., 36, 158, 266, 267,
MAZZONE A., 332
MAZZOTTA C., 73, 214
280, 335, 337
MIGLIORINI P., 80, P., 327, 340,
MAZZOTTA D., 333
350, 351
MAZZOTTA E., 348
MILIA A.F., 70
MAZZUCA C., 18
MINIOTTI M., 346
MAZZUCA S., 325, 329, 331, 333,
MINISOLA G., 37, 104, 267, 323,
334, 344
324, 327
MCDERMOTT M.F., 157
MINNITI A., 73, 334
MCINNES I., 70
MIRABELLI G., 72198, 200, 324,
MEACCI F., 42
MEASE P.J., 234
334
MIRANDA F., 20, 199, 326, 337
MONTEPAONE M., 43, 342, 343,
344
MONTI G., 78. 322, 341, 351
MONTI M., 79
MONTI S., 340, 342
MONTORZI G., 347
MORARIU R., 343
MORBELLI S., 81
MORELLO F., 323
MORETTI R., 335, 337, 343
MORFINI M., 347
MORGANTE S., 323, 345
MORREALE M., 323
MORRONE S., 42
MOSCA M., 17, 42, 70, 73, 199,
213, 321, 322, 327, 328, 332,
334, 342, 350
MEIER F., 329
MISASI R., 245
MOSCARELLI S., 79
MEINI A., 328
MISEROCCHI E., 331
MOZZANI F., 336
MELA A., 346
MODENA V., 53, 199, 322
MUCCARI G., 325, 331, 334, 344
MELCHIO R., 338
MODESTI V., 41, 339
MUELLER-LADNER U., 329
MELCHIORRE A., 343
MODICA S., 320
MUIESAN M.L., 112
MELCHIORRE D., 325, 331, 347
MODORATI G., 331
MULE R., 73, 334, 344
MELE A., 156, 335, 337
MOGGI PIGNONE A., 345
MURATORE M., 331, 349
MELEGARI A., 329
MOJOLI M., 338
MURAVIEV Y., 326
MELICONI R., 349
MOLENA B., 235
MURIALDO R., 156
MELINO G., 323
MOLFETTA L., 156
MURRI M., 332, 334, 338
MELLARO M., 343
MOLIN L., 346
MUSCARA M., 320
MENEGAZZI G., 324
MOLINARO F., 326, 333, 335
MUSCARI I., 157, 244, 323, 340
MENEGHEL L., 19, 329
MOMI S., 200
MUTTI A., 72, 157, 349
363
Indice autori
291, 339, 349
N
NACCI F., 345
NALLI C., 328
NALOTTO L., 326, 329
NARETTO C., 199
NASCIMBENI G., 340
NASONOV E., 326
NATALE G., 341
NATUZZI D., 40, 73
NATY S., 325, 329, 333
NEGM O., 340
NEGRINI M., 157
NENCIONI L., 323
OLIVITO B., 42
OLUNIN Y., 326
PARISI S., 321, 325, 330, 331,
344, 346
OMETTO F., 321, 338
PARISI F., 102, 329
ORCESI S., 327
PARMA A., 342, 344
OREFICE M., 324, 333
PARRINELLO G., 331
ORLANDI D., 200, 349, 350
PARRUTI G., 348
ORLANDI M., 334
PASCALE R., 334
ORSOLINI G., 156, 198, 340
PASQUALE S., 326
ORTOLAN A., 41, 200, 344, 349
PASSIU G., 43
ORTONA E., 199, 245
PATRIZI A., 344
OSTENSEN M., 332
PAVESI A., 337, 349
OTTOSSON L., 19
PAVIOTTI L., 346
OTTOSSON V., 19
NERI D., 104
PECORELLA I., 198
PEDACE E., 325
NERI R., 43, 73, 322, 327, 335
NESTICÒ V., 325, 331
PARESCE E., 320
PELLERITO R., 41
P
PELLICANO S., 342
NEVE A., 156
NG N., 70
PACI A., 340
PELLICCIA V., 80, 351
NICOLA A., DI 348
PACUCCI V.A., 199, 328, 342
PELTZ M., 157
NICOLI F., 342
PADOVAN M., 328
PELUSO D., 330
NICOTRA F., 324
PADULA A.A., 322
PELUSO G., 319, 351
NIGRO A., 322
PAGANELLI R., 341
PENDOLINO M., 73, 199, 245,
NIVUORI M., 40
PAGANO MARIANO G., 340
NIZZOLI M., 319, 343
PAINI A., 112
PENTA M., DI 337, 341
NORIS A., 336
PALA R., 157
PEPE P., 73, 199, 215
NORMAN G.L., 328
PALAGINI L., 199, 350
PEREZ P., 320
PALAMARA A.T., 323
PERI A., 340
PALAZZI C., 322
PERINO G., 349
PALEGO L., 346
PERNIOLA S., 40
NOTARNICOLA A., 72, 73, 202,
320, 322, 323, 338
NOVATI P., 322, 341, 351
NOVELLI L., 320, 339, 343
NOWIK M., 41, 321, 326
NUZZO M., 328
PALETTI A., 200
PERONI C.L., 330
PALLA I., 327
PERRA D., 157
PALMA L., 63, 326
PERRELLA E., 338
PANI D., 325
PERRICONE C., 20, 71, 199, 200,
PANZA S., 336
PAOLAZZI G., 323
O
PAOLETTI F., 324
OBICI L., 157
PAOLINI L., 323, 335, 337
OLIVERI E., 320
PAOLINO S., 144, 156, 164, 198,
OLIVIERI I., 41, 177, 182, 322,
327
323, 334, 342
330, 331
PAPADOPOULOS I., 319
323, 328
PERRICONE R., 70, 121, 320,
323, 336, 339, 343
PERROTTA F., 41, 335, 344
PERUGIN BERNARDI S., 200
PERUZZI G., 42
PESARESI I., 80, 351
OLIVIERI M., 72
PAPARO F., 70, 81
PETITO E., 200
OLIVIERO F., 38, 39, 200, 235,
PAPPONE N., 344
PETRICCA L., 42, 102, 326
364
Indice autori
PETTITI G., 321, 325, 330, 344
PIZZANELLI C., 80, 351
PIANTONI S., 199, 323, 327
PIZZINO G., 334
PIAZZA I., 198, 243
PIZZORNI, C., 70, 73, 330, 331
QUARTA E., 331, 349
PLEBANI M., 329, 340
QUARTA L., 72, 331, 349
PODSWIADEK M., 157, 325
QUARTUCCIO L., 73, 78, 158,
PICARELLI G., 198, 334
PICCAZZO R., 41, 198
PICCHIANTI DIAMANTI A., 324
PICCO L., 347
PICERNO V., 200, 326, 336, 347,
348
POLILLI E., 348
POLISTENA M., 331, 344
QUINZANINI M., 335
PIERANGELI D., 342
POLO F., 43
PIERDOMINICI M., 72, 199, 245
POLVANI S., 46
PIERGUIDI S., 326
PONTIKAKI I., 105, 158, 320, 326
PIERI F., 325
PORCASI R., 327
PIERRO L., 331
PIETRABISSA A., 340
319, 324, 326, 339, 347
QUERCI F., 17, 70, 199, 327, 328
POLITO P., 330
PIEROTTI F., 327
QUAGLINO F., 53
POLICE A., 43
PIEMONTE G., 333
PIEROPAN S., 332
Q
PORRU G., 157, 233
PORTA F., 158, 348
PORTUESI M., 335
R
RADICATI A., 214
RAFFEINER B., 321
RAFFETTI E., 328
RAFFO L., 325
RAGNO A., 342
RAGUSA O., 324
PIETROGRANDE M., 350
PORZIA A., 198
RAHO L., 331
PIETROPAOLO V., 323
POSCIA R., 73
RAMONDA R., 32, 41, 200, 323,
PIGA M., 157, 233, 325, 327
POSSEMATO N., 322, 342
PIGATTO E., 330
338, 344, 349
POVINO M.R., 41, 198
RAMONI V., 320, 332
PIGNATARO F., 342
POZZI M., 340, 342
RAMPAZZO A., 340
PIGNATTI F., 325
PRAINO E., 72, 320, 338, 345
RANDI A., 346
PIGNONE A., 333
PIGNOTTI E., 349
PINNA M., 337
PINTAUDI C., 325, 331, 334, 344
PRATESI F., 80
PREGNOLATO F., 328
PREVETE I., 327
PINTO G., 337
PRIORA M., 321, 325, 330, 331
PIPITONE N., 78, 202
PRIORI R., 42, 43, 71, 73, 198,
PIPPO L., 327
206, 243, 320, 334, 342
RANIERI J., 79
RAPISARDA A., 343
RAVERA F., 73, 330, 331
RE K., 200
REALE L., 347
RECH G., 344
REGGIA R., 328
PIRACCINI B., 344
PRISCO E., 104
RICCI C., 41
PIRAS M., 337
PRIVITERA R., 41, 42
RICCIERI, V., 73, 323, 332, 334
PIRINA P., 43
PROCOPIO S., 344
PIRONE C., 20, 337
PIRRONELLO S., 157, 344
PISCAGLIA, M., 341
PISONI L., 320
PITTONI M., 329
PROVENZANO G., 321, 338
PUDDU P., 330
PULSATELLI L., 349
PUNZI L., 19, 32, 38, 39, 41, 71,
RICOTTA D., 323
RIENTE L., 215, 344
RIGAMONTI F., 157, 323, 326
RIGANTE D., 192, 246, 340
RIGHI M., 341
RIGHI S., 341
PITZALIS C., 70
157, 158, 200, 235, 243, 273,
PIVA N., 327
291, 321, 323, 325, 326, 329,
RIGON A., 338
PIVETTA BOTTA I., 340
330, 339, 340, 349
RINALDI A., 72, 320, 322, 324,
RIGHINI V., 348
365
Indice autori
325, 338, 345
RUGGERI M., 158
SANTONOCITO P., 343
RINALDI E., 349
RUGGIERO V., 346
SANTORO N., 335, 336
RINALDI L.A., 325
RUSSO A., 53, 323, 343, 345
SANTORO P., 200
RINALDI M., 323
SAPIO M., 200
RIVA M., 340, 342
RIZZELLI G., 350
RIZZO C., 200, 328
RIZZO M., 330
ROBECCHI B., 329
ROBERTI DI SARSINA T., 349
ROBERTS W., 334
ROCCATELLO D., 53, 199, 322
RODEGHIERO F., 330
RODI D., 328
RODIO D.M., 323
SARACENO R., 323
SARDANELLI F., 347
S
SABADINI L., 345
SABATINI E., 320, 345
SABATINI P., 341
SABBADINI M.G., 42, 198, 333,
341, 351
SABBAGH D., 332
SACCARDO F., 41, 78, 322, 341,
351
SACCO S., 326
SARMA M., 334
SARTORELLI S., 42
SARZI-PUTTINI P., 48, 72, 41, 42,
157, 186, 267, 319, 320, 323,
325, 326, 328, 344, 346, 349
SAVIOLA G., 343
SAVOLDELLI M., 330
SCAGLIONE F., 46
SCALIA N., 346
ROLF A., 329
SAITTA A., 334, 342
SCALINI P., 340
ROMANO E., 73, 214
SAKELLARIOU G., 72, 158, 320
SCALZI V., 245
ROMANO M., 105, 342
SALAFFI F., 37, 267, 270, 344,
ROMEO N., 345
345
ROMUALDI E., 341, 351
SALEMI S., 337, 341
RONCAGLIONE A., 157, 325
SALIERNO M., 53
ROSA I., 70
SCANU A., 38, 39, 235, 349
SCARABELLI M., 158
SCARATI M., 321, 325, 330, 331,
344
SALLI M., 328
SCARDAPANE A., 73
ROSA R., DI 341
SALLI S., 328
SCARNO A., 335, 344
ROSADO M.M., 324
SALMASO A., 105
SCARPA R., 243
ROSATO E., 332
SALUSSOLIA I., 53, 199
SCARPATO S., 78
ROSENBERG D., 332
SALVAN E., 329
SCARPELLINI M., 200
SALVARANI C., 52, 68, 69, 78,
SCARSELLA M., 324
ROSSI A., 333, 346, 348
ROSSI D., 53, 199, 322
202, 322, 342
SCARSI M., 103, 199, 200, 323
SCAVALLI A., SILI 200
ROSSI E., 73, 256, 319, 334, 344
SALVATI B., 43
ROSSI S., 32, 72, 243, 1, 343
SALVETTI M., 112
SCAZZARIELLO F., 345
SALVIN S., 73, 319, 347
SCHIAVI M., 330
157, 198, 256, 319, 325, 337,
SAMBATARO D., 198
SCHIAVON F., 158, 338, 340
340
SAMBUCETI, G., 81, 342
SCHIOPPO T., 331
ROSSINI M., 41, 88, 140, 156,
SANDRI G., 329
SCHITO E., 320
ROSSINI T., 322
SANGARI D., 323, 345
SCHNITZLER T., 332, 338
ROSTICCI M., 349
SANSONNO D., 78
SCHWIERIN B., 332
ROTONDO C., 72, 320, 338, 345
SANTANDREA S., 346
SCIARRA I., 73, 323, 334
ROSSINI P., 336
ROVERE-QUERINI P., 333
SANTILLI D., 336
SCIASCIA S., 199, 322
ROVIDA F., 199
SANTO L., 72, 321
SCIOSCIA C., 72, 320, 324, 338,
RUARO B., 73, 330, 333
SANTOBONI G., 72, 198, 200,
RUCCO M., 319, 329
RUFFATTI A., 19, 262, 323, 329
324, 333, 334
SANTONI A., 42
345
SCIRÈ C.A., 37, 72, 251, 267, 324
SCOLIERI P., 337
366
SCONFIENZA L.M., 200, 347,
348, 349, 350
Indice autori
SOLDI A., 330, 341
TAMPOIA M., 323
SONESSON S., 19
TANI C., 17, 70, 73, 199, 321,
SCORLETTI E., 199, 343
SONNATI M., 320
SCOTTINI R., 326
SORANZO C., 4
TARABORELLI M., 332, 335, 340
SCRIVO R., 42, 198, 239, 320,
SORBARA S., 323, 345
TARANTINI G., 334, 350
323
SEBASTIANI G.D., 104, 323, 327
327, 328, 350
SORIANO A., 338
TAURCHINI M., 343
SORICE M., 245
TAVONI A.G., 42, 78, 80, 327,
SEBASTIANI M., 78, 198
SORRENTINO R., 233
SECCIA V., 42, 350
SORRENTINO S., 330
SELMI C., 156, 332
SOTTINI A., 103
TEGHIL V., 323
SELVA G., LA 243
SOZIO F., 348
TENTI S., 288, 343
SELVI E., 104, 341, 350
SPADARO A., 41, 178, 323, 335,
TEOLI M., 323, 343
344
SEMERARO A., 72, 321
332, 335, 340, 350, 351
TAYLOR P., 70
TERENZI R., 198, 324, 334
SEMINARA G., 345
SPAGNOLETTI C., 330
TERRINONI I., 18
SERAFINI G., 325
SPINELLA A., 330
TESIO V., 346
SERAFINO L., 72, 20, 322, 323,
SPINELLI F.R., 18, 20, 72, 199,
TESTA I., 349
326, 327, 328, 337, 342
324, 338, 345
TESTA T.E., 330
SERALE F., 345
SQUADRITO F., 334
TIENGO C., 349
SERANA F., 103
STAGI S., 42, 325
TIGHE P., 157, 340
SERGIO A., 345
STAGNARO C., 321, 350
TINCANI A., 14, 103, 199, 200,
SERIO I., 339
STASSALDI D., 112
SERIOLO B., 70, 198, 330, 331
STEEN V., 332
SERNISSI F., 70, 73, 213, 333
STEFANANTONI K., 73, 323, 334
TINELLI A., 331
SERRAINO C., 338, 345
STEVENS R., 234
TISSELLI N., 339
SEVERINO A., 332
STISI S., 267, 324, 333
TIXI L., 156
SFRISO P., 38, 39, 157, 243, 273,
STRAGLIOTTO E., 327
TODD I., 157, 340
STRANI G., 53
TODESCO S., 321
339, 340
SGIAROVELLO P., 346
SHOENFELD Y., 71, 72, 324
SICA C., 346
STRINGINI G., 336
STROCCHI E., 337
SULLI A., 41, 70, 73, 144, 330,
331, 333
SIGNORINI E., 199
SILVERI F.R., 337
SUNZINI F., 337
335, 339, 340
TODOERTI M., 164, 321, 343
TOLUSSO B., 41, 72, 102, 319,
321
TOMATIS V., 198
TOMBETTI E., 42
TOMEI A., 320
SILVESTRI A., 342
TOMIETTO P., 157, 344
SILVESTRI E., 200, 349, 350
SIMONE D., 41, 319
319, 320, 323, 327, 328, 332,
T
TOMMASO M., DI 332
SIMONETTI V., 320
TALAMONTI M., 343
TONELLO M., 323, 329
SIMONI D., 325
TALARICO R., 17, 70, 164, 199,
TONINI G., 157, 325
SIMONINI G., 340
321, 322, 327, 328, 350
TORMENTA S., 348
SINI A.R., 320
TALOTTA R., 319, 323, 346
TORTA R., 346
SINIGAGLIA L., 84, 164, 296, 320
TAMAI E., 324
TORZINI A., 347, 348
SMITH V., 331
TAMANINI S., 88
TOVOLI F., 339
SOLDANO S., 70, 198, 330
TAMBURELLO A., 323
TRADORI I., 325
367
Indice autori
TRAVE A., 325
VALENTI A., 70
VOLPE P., 337, 341
TREVISANI M., 73, 334, 344
VALENTINI G., 243, 332
VOLTAN G., 344
TRIBOLI E., 79
VALENTINI M., 349
VONA R., 199
TRIBUZI P., 342
VALENTINI V., 72, 198, 334
TRIGGIANESE P., 320
VALESINI G., 18, 20, 42, 43, 71,
VUKATANA G., 73, 334, 337,
344, 349
TRIOLO G., 243
72, 73, 198, 199, 200, 206,
TRIPI G., 156
239, 243, 245, 320, 323, 326,
WAHREN-HERLENIUS M., 19
TRIPOLI A., 43, 73, 335
328, 332, 334, 335, 337, 342,
WOLENSKI L., 348
TRIPOLINO C., 325, 329, 333
346
WOLENSKI V., 348
TROPEA M., 329
VAN DER HEIJDE D., 236
TROPEA S., 343, 348, 349
VARENNA M., 84
TROPLINI S., 156
VARISCO V., 72, 157, 323, 349
TROTTA A., 337
VASILE M., 73, 323, 329, 334
TROTTA F., 164
VAVALA C., 200, 328, 333
WOLLENHAUPT J., 234
Z
VENDOLA R., 345
ZABOTTI A., 319, 326
VENTURA D., 323, 326
ZAMBON A., 324
TRUZZI M., 158, 326
VERDUCI E., 323, 345
ZAMPIERI R., 41, 140, 156, 198,
TSIONI V., 328
VERSACE A., 342
TUFAN A., 73
VERSURA P., 73
TURCHETTI G., 327
VESTRI A., 18
TURCO C., DEL 331
VIALE P., 348
TRUGLIA S., 20. 199, 326, 328,
337, 342
U
ULIVIERI F., 347
URRARO, T., 79
URSINI F., 325, 329
URSINI T., 348
UTZERI S., 346
330
ZANATTA E., 291, 330
VIAPIANA O., 41, 88, 140, 156,
ZANOLA A., 199, 323, 328
VIGANÒ R., 158, 326
VILLAGGIO B., 198
VIO S., 200
VIROLI C., 37
ZANONI S., 340
ZANOTTI C., 103
ZAZA A., 72
ZEN M., 326, 329
VISALLI E., 323, 345
ZENI S., 331, 332
VITA V., 349
ZICOLELLA R., 325, 337, 341,
VITAGLIANO A., 341
VITALE A., 244, 340, 345
V
ZAMPOGNA G., 41, 70, 73, 198,
VIANELLI M., 350
198, 256, 319, 340
UGHI N., 332
256, 319, 340
VITOLO B., 72, 158, 324
348
ZIGNEGO A.L., 78, 79
ZINCARELLI C., 344
VACCA A., 157, 209, 233, 325
VIZZA C.D., 73
VACCA F., 158, 335, 337
VOGEL B., 322
VAGNANI S., 17, 70, 199, 213,
VOJINOVIC J., 149
ZOLI A., 42, 351
VOLANTE D., 157, 325
ZUCCARO C., 72
VOLPE A., 157, 325
ZULIANI F., 326, 339
327, 328
VALENTE M., 349
ZIZZA A., 331

50° Congresso Nazionale della Società Italiana di Reumatologia

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