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Diagnosi e trattamento dei carcinomi
a cellule basali ed a cellule squamose
Licensed by Vivus Inc. and Mitsubishi
JONATHON M. FIRNHABER, East Carolina University, Greenville, North Carolina USA
I medici di base hanno continuamente a che fare con il problema di identificare, trattare e consigliare pazienti
affetti da carcinomi della cute. I carcinomi cutanei non-melanomatosi, che comprendono i carcinomi a cellule
squamose ed i carcinomi a cellule basali, rappresentano negli Stati Uniti la forma di carcinoma più frequente.
L’esposizione alla luce ultravioletta B rappresenta un importante fattore di rischio nello sviluppo di queste neoplasie. L’utilizzazione di lettini solari è associata ad un aumento di 1,5 volte del rischio di carcinoma a cellule
basali, e di 2,5 volte del rischio di carcinoma a cellule squamose. Le indicazioni allo screening di routine per tali
carcinomi rappresenta un argomento controverso. Secondo la Preventive Services Task Force degli Stati Uniti le
evidenze in favore o contrarie all’esame della cute di tutto il corpo, come screening per i carcinomi cutanei, sono
attualmente insufficienti. Il carcinoma a cellule basali si presenta in genere sotto forma di una papula biancoperlacea, a cupola, con evidenti vasi teleangectasici superficiali. L’aspetto clinico del carcinoma a cellule squamose, d’altro canto, è quello di una papula o una placca di consistenza dura, con superficie liscia o ipercheratosica, spesso con un’ulcerazione centrale. Per ottenere un campione iniziale di tessuto a scopo diagnostico si può
eseguire una biopsia “tangenziale” (shave), nei casi in cui la lesione è rilevata, oppure una biopsia con bisturi
circolare (biopsia punch), con asportazione di 2-4 mm di tessuto a livello dell’area cutanea di aspetto maggiormente alterato. Tra i diversi trattamenti disponibili, la chirurgia micrografica di Mohs presenta i tassi di recidive
più bassi; l’intervento è maggiormente indicato per le lesioni di grosse dimensioni e ad alto rischio. Le neoplasie più piccole o con un rischio più basso possono essere trattate mediante escissione chirurgica, elettrodissecazione e curettage, oppure con crioterapia. Altri possibili trattamenti, che appaiono supportati da evidenze
meno chiare, comprendono la somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile. Pur in assenza di chiare
indicazioni sul follow-up post-intervento delle lesioni non-melanomatose di nuovo riscontro, un approccio prudente prevede la ricerca di eventuali recidive; il rischio di carcinomi cutanei successivi è infatti del 35% a 3
anni e del 50% a 5 anni. (Am Fam Physician. 2012; 86 (2): 161-168. Copyright© 2012 American Academy of Family
Physicians).
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data 10/02/2014
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carcinomi cutanei non-melanomatosi, che
comprendono il carcinoma a cellule basali ed
il carcinoma a cellule squamose, rappresentano negli Stati Uniti la forma più frequente di
carcinoma. Circa l’80% dei carcinomi cutanei
non-malanomatosi è costituito da carcinomi a
cellule basali, mentre i carcinomi a cellule squamose sono responsabili del rimanente 20%.
Anche se il National Cancer Institute non registra
formalmente la prevalenza e l’incidenza di tali
carcinomi, studi di tipo longitudinale indicano che l’incidenza di queste neoplasie è bruscamente aumentata nel corso degli ultimi 20
anni.1
Il carcinoma a cellule basali è il tipo di carcinoma
più comune, con stime di incidenza comprese,
in base all’area geografica, tra 124 e 849 casi ogni
100.000 soggetti per anno.2
L’incidenza adattata in base all’età del carcinoma
a cellule squamose è compresa tra 100 e 150 casi
ogni 100.000 soggetti per anno, con un rapporto
maschi:femmine pari a 2:1.
Il rischio di sviluppare la neoplasia aumenta in
maniera marcata con l’avanzare dell’età, e con la
vicinanza all’equatore dell’area geografica in cui
il soggetto vive.3
Fattori di rischio e prevenzione
Secondo il Canadian Program in Evidence-Based
Care i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori presentano un rischio molto elevato di sviluppare carcinomi cutanei (cioè un rischio pari
a 10 volte o più rispetto alla popolazione generale)4:
- Una terapia immunosoppressiva in corso in seguito ad un trapianto d’organo.
- Una storia personale di carcinomi cutanei.
- Due o più parenti di primo grado con un melanoma.
- Un totale di almeno 100 nevi o di almeno 5
nevi displasici (atipici).
- Più di 250 trattamenti con psoraleni e luce ultravioletta A (PUVA) per la psoriasi.
- Una radioterapia per un carcinoma insorto in
età pediatrica.
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze):
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenze
evidenza bibliografiche
Il trattamento del carcinoma a cellule basali con la chirurgia micrograA
1,22
fica di Mohs è associato ai tassi di recidive più bassi; l’intervento è più
indicato per i tumori di dimensioni superiori a 2 cm, per i sottotipi
istologici maggiormente invasivi (micronodulari, infiltrativi, morfeiformi) o per i tumori in aree cutanee con rischio più elevato di recidive
Dal momento che il controllo delle recidive di un carcinoma a celC
24
lule basali è difficoltoso, un’escissione incompleta della neoplasia
primaria, con evidenze isto-patologiche di presenza della neoplasia
ai margini chirurgici, dovrebbe essere seguita da una ri-escissione
immediata o da un intervento con chirurgia micrografica di Mohs
La crioterapia rappresenta un trattamento appropriato per i carciC
26
nomi a cellule basali nodulari e superficiali, mentre non è indicata
per le neoplasie di profondità superiore a 3 mm
La somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile, nel
B
27
trattamento del carcinoma a cellule basali, andrebbe limitata ai
pazienti con tumori di piccole dimensioni localizzati in aree cutanee a basso rischio, che non intendono o che non possono sottoporsi a trattamenti di maggiore efficacia
Commenti
Review sistematica dei tassi di
recidive di carcinomi a cellule
basali con diverse terapie22; review da fonti multiple1
-
-
Review sistematica riguardante i
tassi di eliminazione della neoplasia e gli effetti collaterali del
trattamento con imiquimod o
fluorouracile di carcinomi cutanei non-melanomatosi
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità
limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per
informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml
Tradizionalmente sia il carcinoma a cellule squamose sia il carcinoma a cellule basali venivano
attribuiti all’esposizione cumulativa alla luce solare; alcune importanti differenze, tuttavia, distinguono tra loro le due neoplasie (Tabella 1).2,5
L’esposizione alla luce ultravioletta B (UVB) rappresenta il fattore più significativo nello sviluppo
del carcinoma a cellule squamose. I pazienti sottoposti a trapianto d’organo presentano, rispetto
alla popolazione generale, un aumento di 65 volte
del rischio di sviluppare tale neoplasia.6
Secondo la Preventive Services Task Force degli Stati
Uniti esistono insufficienti evidenze in favore o
contrarie allo screening di routine dei carcinomi
cutanei, condotto mediante l’esame di tutta la
cute; l’agenzia, tuttavia, consiglia al medico di
mantenere, durante esami obiettivi condotti per
altri motivi, uno stato di allerta per eventuali lesioni cutanee con caratteristiche maligne.7
La American Cancer Society consiglia di eseguire
un check-up per i carcinomi, comprendente
l’esame della cute, ogni 3 anni nei pazienti di età
compresa tra 20 e 40 anni, ed ogni anno nei
pazienti di età superiore a 40 anni. La stessa società scientifica consiglia inoltre un auto-esame
della cute da condurre con frequenza mensile.8
L’utilizzazione di qualsiasi sistema per l’ab36 - luglio 2014 - Minuti
bronzatura aumenta di 2,5 volte il rischio di carcinoma a cellule squamose, e di 1,5 volte il rischio di carcinoma a cellule basali; l’aumento del
rischio è confermato anche dopo aver preso in
considerazione l’influenza esercitata della storia
di esposizione alla luce solare.9 Il rischio relativo
per i carcinomi a cellule squamose o basali aumenta progressivamente in funzione del diminuire dell’età in cui avviene la prima esposizione
ad un sistema per l’abbronzatura.9
Le principali linee-guida riguardanti soggetti
adulti non prendono attualmente in considerazione l’utilizzazione di dispositivi per l’abbronzatura; d’altro canto, nelle linee-guida dei Centers for Disease Control and Prevention, riguardanti
la prevenzione dei carcinomi cutanei nei soggetti
in età scolare, l’utilizzazione di lettini solari e di
lampade abbronzanti viene sconsigliata.10
Fisiopatologia
Carcinoma a cellule basali
Il carcinoma a cellule basali ha origine dai cheratinociti basali dell’epidermide, dei follicoli piliferi e dei dotti delle ghiandole sudoripare eccrine. Da un punto di vista istologico le cellule
sono basofile, e sono caratterizzate da grossi nu-
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Tabella 1.
Confronto tra carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule basali
Caratteristica
Carcinoma a cellule basali
Carcinoma a cellule squamose
Esposizione raggi
Associazione debole; più importante l’esposizione du- Associazione più forte; più importante l’eultravioletti
rante l’infanzia e l’adolescenza
sposizione cumulativa
Localizzazione della La maggior parte dei tumori (85%) si sviluppa nella re- Più frequente a livello del dorso delle mani e
neoplasia
gione del capo e del collo (a livello del naso nel 25-30% degli avambracci; le neoplasie a livello del
dei casi); non esiste una buona correlazione con le aree capo e del collo sono più frequenti in aree
di maggiore esposizione alla luce solare; circa un terzo cutanee con la maggiore esposizione alla
delle neoplasie si sviluppa in aree con scarsa o nessuna luce solare
esposizione alla luce ultravioletta5
Età del paziente
Una percentuale pari fino al 20% dei casi riguarda Infrequente in pazienti di età inferiore a 50
pazienti di età inferiore a 50 anni2
anni
Altre caratteristiche Scarsi o nessun marker fenotipico associato a un rischio Cute chiara, occhi azzurri, capelli rossi o di codel paziente
elevato
lore chiaro, cute che si abbronza con difficoltà
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2 e 5
clei. Il carcinoma a cellule basali necessita, per
la sua crescita, della presenza di uno stroma circostante; per tale motivo la neoplasia è virtualmente incapace di metastatizzare per via sanguigna o linfatica.
Il carcinoma a cellule basali può presentare 4
principali pattern istopatologici: nodulare (21%
dei casi); superficiale (17%); micronodulare
(15%); infiltrativo (7%); morfeiforme (1%). In
quasi il 40% dei casi è peraltro riscontrabile
un pattern istologico di tipo misto, contenente 2
o più dei pattern ricordati.11
Carcinoma a cellule squamose
La cheratosi attinica è il principale precursore
del carcinoma a cellule squamose. Le due condizioni rappresentano in realtà lo stesso processo
patologico in diverse fasi di evoluzione.
La trasformazione neoplastica dei cheratinociti
dell’epidermide è in genere innescata dalla
luce ultravioletta. Con la proliferazione le cellule possono estendersi a livello del derma, ed
a quel punto si è in presenza di un carcinoma a
cellule squamose.12 Altri importanti fattori di
rischio per lo sviluppo della neoplasia comprendono lesioni o patologie croniche della cute
(es. ulcere), l’esposizione a radiazioni ionizzanti
o alla luce ultravioletta, condizioni di immunodepressione, lo xeroderma pigmentoso.1
Il carcinoma a cellule squamose cutaneo si diffonde mediante infiltrazione ed espansione locale, ed in tale processo può seguire il decorso di
piani tessutali e di condotti come nervi e vasi.13
In circa il 5% dei casi si verificano metastasi a
distanza mediante disseminazione ematogena.1
Le neoplasie di grosse dimensioni (diametro superiore a 2 cm) presentano probabilità di metastatizzare 3 volte più elevate rispetto a neoplasie di dimensioni più piccole. Sono associati
ad un rischio elevato di metastasi (superiore al
40%) anche i carcinomi a cellule squamose localizzati a livello di labbra, orecchio, oppure di
aree cutanee interessate da lesioni o patologie
croniche, nonché le neoplasie che si sviluppano
in pazienti immunodepressi.1
Le stime della trasformazione maligna a 10 anni
delle lesioni di cheratosi attinica sono comprese
tra il 6% ed il 10%;14,15 circa il 60% dei carcinomi a cellule squamose ha origine da lesioni di
cheratosi attinica. Nella valutazione del trattamento della cheratosi attinica occorre peraltro
prendere in considerazione il fatto che una percentuale pari fino al 25% dei casi va incontro a
remissione spontanea nell’arco di 12 mesi, in
particolare quando il paziente riduce l’esposizione alla luce ultravioletta.16 La progressione
a carcinoma riguarda in particolare i tumori di
spessore maggiore, soprattutto se localizzati a
livello del cuoio capelluto.
Presentazione clinica
Carcinoma a cellule basali
La presentazione clinica del carcinoma a cellule basali nodulare è variabile; la lesione si presenta più frequentemente come una papula perlacea di colorito roseo o biancastro, a cupola, con
evidenti vasi teleangectasici superficiali che si
sviluppano con l’aumento delle dimensioni della
lesione. Le neoplasie sono scarsamente coese, e
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Depositato presso AIFA in data 20/02/2006
o
-02
quando vengono rimosse mediante curettage presentano una consistenza tipica. Il carcinoma a
cellule basali pigmentato presenta tipicamente
un pattern istologico nodulare e contiene melanina, che può conferire alla lesione un colorito
bluastro, marrone o nero.17 L’aspetto della lesione
conduce spesso ad una diagnosi errata di melanoma.
Il carcinoma a cellule basali superficiale si sviluppa solitamente a livello della cute del tronco
e degli arti, ed appare come una placca desquamante che ricorda un eczema o la psoriasi; la neoplasia, tuttavia, spesso mantiene i margini rilevati e biancastri tipici del sottotipo nodulare. Il
sottotipo superficiale è il meno invasivo tra i carcinomi a cellule basali.
I carcinomi a cellule basali micronodulari e infiltrativi rappresentano varianti istologiche del
pattern nodulare, rispetto al quale la distinzione
può essere difficoltosa. Il potenziale maligno
di questi sottotipi è superiore a quello del sottotipo nodulare.
Il carcinoma a cellule basali morfeiforme non
presenta il caratteristico aspetto perlaceo tipico del sottotipo nodulare. La neoplasia può ricordare una sclerodermia localizzata, con una
massa indurita, giallastra, con contorni scarsamente definiti, che si può estendere 5 mm o più
al di là dei margini clinicamente evidenti.18
Carcinoma a cellule squamose
La cheratosi attinica si presenta come una placca
ben demarcata e desquamante su una base eritematosa, tipicamente di diametro pari a 2-6 mm.
La lesione è più evidente alla palpazione rispetto
all’ispezione.
Il carcinoma a cellule squamose si presenta solitamente come una papula o una placca indurita,
con superficie liscia o ipercheratosica, spesso con
un’ulcerazione centrale. I pazienti riferiscono
spesso lesioni con scarsa tendenza alla guarigione,
che sanguinano in seguito a traumi minimi.
Il carcinoma verrucoso è una variante meno
frequente ma maggiormente invasiva di carcinoma a cellule squamose, il cui aspetto può ricordare quello di una grossa verruca. La malattia di Bowen (carcinoma a cellule squamose in
situ) si presenta come una placca rossastra, a lenta
crescita, desquamante, che si sviluppa tipicamente in aree cutanee esposte alla luce solare.19
Un corno cutaneo può iniziare come una cheratosi attinica e degenerare poi in un carcinoma a
cellule squamose.
Anche se di natura benigna, il cheratoacantoma
può essere difficile da distinguere da un carcinoma a cellule squamose. Il cheratoacantoma
si presenta come una papula eritematosa indurita, a rapida crescita, con una sorta di “tappo”
cheratosico centrale.1
Diagnosi
Il campionamento tessutale iniziale per la diagnosi di casi sospetti di carcinomi cutanei nonmelanomatosi avviene tipicamente mediante una
biopsia tangenziale (“shave”) nei casi in cui la lesione è rilevata, oppure (nella maggior parte dei
casi) mediante una biopsia con bisturi circolare
(biopsia “punch”) di 2-4 mm. Per le neoplasie di
dimensioni più piccole l’escissione completa può
rappresentare una procedura diagnostica iniziale
appropriata. I tumori pigmentati e quelli che suscitano qualsiasi sospetto clinico di melanoma
devono essere sempre valutati mediante una biopsia a tutto spessore. Nei pazienti con sospetto di
carcinoma a cellule basali, quando anche una
biopsia punch da 2 mm appare inappropriata si
può prendere in considerazione una citologia
esfoliativa.20
Trattamento
Carcinoma a cellule basali
Il problema delle recidive dei carcinomi a cellule basali in seguito a diverse terapie è stato oggetto di una notevole mole di letteratura; la mancanza di uniformità dei metodi utilizzati dai diversi studi, tuttavia, limita l’utilità di questi dati
nella definizione di linee-guida basate su evidenze. Il rischio di recidive dopo un primo trattamento è influenzato da diversi fattori, oltre che
dalla modalità del trattamento stesso; tali fattori comprendono la localizzazione, le dimensioni ed il sottotipo istologico della neoplasia,
nonché l’età, il sesso e lo stato immunitario del
paziente.23,33
Il trattamento del carcinoma a cellule basali mediante chirurgia micrografica di Mohs è associato ai tassi più bassi di recidive. In considerazione dei costi economici elevati, e della limitata disponibilità della metodica, tuttavia, l’intervento viene in genere riservato ai tumori di
grosse dimensioni (superiori a 2 cm), ai tipi istologici maggiormente invasivi (micronodulare,
infiltrativo, morfeiforme), o alle neoplasie localizzate in sedi con i tassi di recidive più elevati.1,22
Tumori nodulari di piccole dimensioni e localizzati al di fuori dell’area ad H del volto (che
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comprende naso, palpebre, guance, mascella,
orecchi) possono essere trattati in maniera appropriata con un’escissione chirurgica standard.
Per i tumori trattati mediante chirurgia micrografica di Mohs i tassi di recidive sono pari
all’incirca all’1% a 5 anni, mentre per l’escissione chirurgica standard i tassi di recidive a 5
anni sono pari all’incirca al 5%.22
Dal momento che il controllo delle recidive
del carcinoma a cellule basali è difficoltoso,
un’escissione incompleta della neoplasia primaria (con dimostrazione istopatologica della
presenza della neoplasia a livello del margine
chirurgico) deve essere immediatamente seguita
da una nuova escissione o da un intervento me-
diante chirurgia micrografica di Mohs.24
I tassi di recidive in seguito a elettrodissecazione
e curettage di neoplasie primarie sono pari, rispettivamente, a 8,6%, 12,9% e 17,5% in aree
cutanee a basso rischio, a rischio intermedio ed
a rischio elevato.25
La crioterapia rappresenta un trattamento adeguato dei carcinomi a cellule basali nodulari e
superficiali. Prima dell’intervento il paziente va
sottoposto ad esame bioptico, che deve determinare la profondità della neoplasia; la crioterapia non è infatti indicata per neoplasie di profondità superiore a 3 mm.26 I tassi di recidive a
5 anni per i carcinomi a cellule basali trattati con
crioterapia sono compresi tra 3,5% e 16,5%,
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in funzione della localizzazione della neoplasia
e delle sue dimensioni.22
Una review sistematica pubblicata nel 2009 e
riguardante la somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile nel trattamento di carcinomi cutanei non-melanomatosi ha descritto
tassi di eradicazione della neoplasia molto variabili, in funzione del tipo di tumore e del trattamento seguito. Le evidenze disponibili supportano l’utilizzazione di questi trattamenti,
come monoterapia, per il carcinoma a cellule basali superficiale; la forza di questa indicazione
appare tuttavia piuttosto scarsa. La somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile
andrebbe riservata ai pazienti con neoplasie di
piccole dimensioni, localizzate in aree cutanee a
basso rischio, e che non intendono o non possono
sottoporsi ad altri interventi, di efficacia maggiormente dimostrata.27
Carcinoma a cellule squamose
Il trattamento di scelta della maggior parte dei
carcinomi a cellule squamose prevede l’escissione
chirurgica, compresa la chirurgia micrografica
di Mohs.28 L’elettrodissecazione con curettage, o
la crioterapia, possono essere prese in considerazione per le neoplasie di dimensioni minori e
a basso rischio.
Dal momento che il carcinoma a cellule squamose è tipicamente sensibile alla radioterapia,
questo tipo di intervento è indicato per le lesioni
ad alto rischio, localizzate in aree cutanee difficilmente aggredibili chirurgicamente; la radioterapia è inoltre associata, in una fase precoce
dopo l’intervento, ad esiti maggiormente positivi anche dal punto di vista estetico.
L’effetto estetico, tuttavia, può peggiorare con
il passare del tempo, e la radioterapia non viene
in genere presa in considerazione nei pazienti di
età inferiore a 55 anni.21 Una review della Cochrane
Collaboration pubblicata nel 2010 ha descritto
scarse differenze di efficacia tra i diversi trattamenti utilizzati in pazienti con carcinomi a cellule squamose primari e non metastatici. Secondo
uno studio la chemioterapia post-chirurgica, associata o meno a radioterapia, non ottiene benefici superiori all’escissione chirurgica da sola.29
La malattia di Bowen può essere trattata mediante escissione chirurgica, elettrodissecazione
e curettage, crioterapia, somministrazione topica
di fluorouracile.30 Nel trattamento della cheratosi attinica la scelta più indicata è la crioterapia.31 Nei casi maggiormente estesi può essere
utilizzato il fluorouracile topico, anche se l’in-
tensa infiammazione associata al trattamento
può limitare la tolleranza del paziente.32
Follow-up e monitoraggio
In uno studio longitudinale riguardante 1.805
pazienti con diagnosi di carcinoma a cellule basali o a cellule squamose, il rischio di successivi carcinomi cutanei è risultato pari al 35% a
3 anni ed al 50% a 5 anni. Tali tassi indicano
un’incidenza più di 10 volte maggiore rispetto
alla popolazione generale. I fattori di rischio per
lo sviluppo di nuove neoplasie comprendono il
sesso maschile, l’età superiore a 60 anni, un
numero elevato di precedenti carcinomi cutanei,
un grave danneggiamento attinico, la predisposizione alle scottature solari. La storia riguardante il fumo di sigaretta influisce sui tassi di
recidive dei carcinomi squamosi cutanei: il rischio più elevato è stato descritto tra gli attuali
fumatori (rischio relativo 2,01) rispetto agli exfumatori (rischio relativo 1,62).
La storia riguardante il fumo di sigaretta non influisce invece sul rischio di recidive del carcinoma a cellule basali. Le recidive dei carcinomi
cutanei tendono ad essere dello stesso tipo cellulare rispetto al carcinoma iniziale.33
Non sono disponibili chiare linee-guida sul
follow up dei carcinomi a cellule basali. Nei pazienti con carcinomi a cellule squamose, una percentuale pari fino al 95% delle metastasi e delle
recidive locali viene individuata entro 5 anni
dalla diagnosi iniziale, ed il 70-90% entro i primi
2 anni. In seguito ad un trattamento di un carcinoma a cellule squamose, pertanto, è consigliabile un attento follow-up di 5 anni.34
Gli autori ringraziano Gina Firnhaber, East Carolina University, per l’aiuto nella ricerca bibliografica e nella revisione del manoscritto.
Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca bibliografica mediante Medline riguardante randomized controlled trials, clinical trials, meta-analyses, systematic reviews. E’ stata condotta inoltre
una ricerca sui database Cochrane Database of
Systematic Reviews, Agency for Health-care Research and Quality evidence Reports, National
Guideline Clearinghouse, U.S. Preventive Services Task Force, Centers for Disease Control and
Prevention. Come parole-chiave sono state utilizzate basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma,
nonmelanoma skin cancer, diagnosis, treatment, prevention, screening. Sono stati presi in considerazione solo gli studi in lingua inglese, riguardanti
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soggetti umani e pazienti adulti di età superiore
o pari a 19 anni. Date di esecuzione delle ricerche: agosto 2010 e giugno 2011.
L’autore
Il Dr. Jonathan M. Firnhaber è Residency Director, Department of Family Medicine, East Carolina University’s Brody School of Medicine,
Greenville, North Carolina (Stati Uniti).
L’autore non riferisce rilevanti affiliazioni finanziarie.
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