Catalisi metallica in sintesi organica: Formazione di legami CC e CN

Formazione di
legami C-C e C-N
Riduzioni
Catalisi metallica
in sintesi organica:
Formazione di
legami C-X
Ossidazioni e
deidrogenazioni
Funzione del centro metallico:
-coordinazione selettiva di substrati che dispongono di
opportuni gruppi funzionali
-attivazione di legami C-H e C-C
-cambiamento della reattività (da nucleofila a elettrofila)
-avvicinamento dei reagenti
-possibilità di ottenere più stadi a cascata
-incremento della regioselettività e/o stereoselettività
-stabilizzazione di intermedi
-donatore/accettore di protoni ed elettroni
Processi metallo-catalizzati per
la formazione di legami C-C
RX + CO + HY
-Carbonilazione (Pd)
R-CH CH 2 + H2 + CO
-Idroformilazione (Co, Rh, Pt)
-Metatesi di olefine, reazioni RingClosureMetathesis
O
RCY
+ HX
R
O
CH CH 2 C
H
H
RHC CHR
+
R'HC CHR'
2 RHC CHR'
(Ru, Mo, Ir, Rh, Ti)
R
-Dimerizzazioni-Polimerizzazioni (Ni, Ti, Pd, Co, Ru)
-Cicloaddizioni (acidi di Lewis, es: Lantanidi)
R
n
+
XOC
COX
-Cross-coupling (Pd, Ni)
ArX + CH2=CHR
ArCH=CHR
1-1’ LnM-L+
1
2
2
2
LnM-L' + L
L'
LnMn + A-B
LnM
n+2
A
B
Stadi
iniziali
3
LnM-X + A B
LnM A B X
4
LnM-X + A B
LnM A X
B
4
6
3
5
6
LnM A B X
A
n+2
LnM
B
LnM-X + A B
Stadi finali
LnMn + A-B
5
LnM C
+
A B
LnM
C
LnM
A
B
A
Secondo la regola dei 18 elettroni, un complesso metallico attivo deve avere
meno di 18 e- elettroni oppure deve contenere leganti facili da scambiare
C
+
B
Cross-coupling
Il cross-coupling tra un composto organico o organometallico
(R”Y) con un elettrofilo organico (R’X) è uno dei metodi più
generali e selettivi per formare legami C-C
R"-Y + R'-X
A
B
catalizzatore
R'-R" + XY
ArBr + CH2=CHR
Heck
PdL4
ArCH=CHR + HNEt3Br
NEt3
Pd0L4
ArBr
ArBr
Addizione
ossidativa
PdII
L2
Ar
RCH=CH2
Inserzione con
migrazione di Ar
Br
Pd0L2
R
PdII
L2
CH CHAr
Br H
β eliminazione
HNEt3Br
Eliminazione
Riduttiva
(con neutralizzazione
dell’acido)
NEt3
PdII
L2
H
Br
RCH=CHAr
Heck
Reazione redox che
coinvolge i leganti
Migrazione sul C
meno sostituito
Ciclo Pd(II)/Pd(0)
Ar non compete
nella β eliminazione
Ar-I>Ar-Br>Ar-Cl>Ar-F
Sonogashira
Alchini
terminali
Vinil
alogenuri
PdII ridotto in situ da alcoli o ammine
Sonogashira
Stille
Formazione di legami C-N
Applicabile anche a legami C-C:
Stille
Formazione di legami C-N
Suzuki
Acidi arilboronici
applicabile
anche ai borani
•I borani sono più facili da ottenere degli stannani e sono meno tossici
•La reazione è più versatile
•E’ richiesta una base
Suzuki
La transmetallazione
non è efficace con
PdXLn: serve una base
Esperienza 3
N O2
I
+
HC
C
O
Pd (OAc)2 , Cu I
95% EtOH
piperazina, T
O
tetraidropirano
Procedura di purificazione: colonna cromatografica
Caratterizzazioni:
FT-IR
1H-NMR
GC-MS
GC-MS => verificare le frammentazioni del gruppo NO2:
-O; -NO; -NO2
1H-NMR
Utile per lo studio della conformazione del prodotto
Ha
H
O
H
H
O
N O2
O
Ha
H
O
2
N O2
3
Protoni diastereotopici: Presentano segnali distinti all’NMR, perché
l’intorno chimico è diverso. Accoppiano indipendentemente con Ha, a
seconda dell’angolo φ (relazione di Karplus)
Equazione di Karplus
3J(φ)
= A cos2φ + B cosφ + C
Dipendenza della costante di accoppiamento dall’angolo diedro
Ha
H
O
H
H
O
N O2
O
Ha
H
O
2
3
N O2
HA
H
HA
H
H
H
2 costanti di accoppiamento
diverse, tipiche di un angolo diedro
di 60°C e di uno di 180°C
2 costanti di accoppiamento
simili, tipiche di un angolo
diedro di 60°C
Determinazione della conformazione:
accoppiamento dipolare all’NMR
Accoppiamento SI
H
H
H
L’accoppiamento dipolare si ha tra due spin che sono
vicini nello spazio, tra i quali si verifica un
trasferimento di magnetizzazione. Questo effetto va
sotto il nome di effetto NOE. Si tratta della interazione
tra due dipoli magnetici, rivelabile grazie ad uno
spettro NOESY bidimensionale
H
Accoppiamento
Contatti NOE
In uno spettro NOESY
esistono segnali fuori dalla
diagonale principale (=contatti)
solo per coppie di protoni
distanti tra loro meno di 4 Å
I contatti NOE sono utili per
stabilire vincoli conformazionali
sulle strutture di molecole!
Idrolisi dell’acetale (rimozione di un gruppo protettore)
Frasi di rischio dei reagenti
Acidi benzoici H318 H335 R37 R41
Aldeide benzoica H302 R22
Semicarbazide H301 R25
Acido cloridrico H314, H335 / R34 R37
Sodio idrossido H314 R35
1-iodo-4-nitrobenzene H302 H312 h315 H319 H332 H335 R20/21722 R36/37/38
tetraidropiranil etere dell'alcool propargilico Xi
Palladio acetato H314 R41 Xi
Rame ioduro H302 H315 H319 H335 H410 R22 R36/37/38 R50/53
Piperazina H314 H317 H334 H361fd R34 R42/43 R62 R63
Etanolo H225 R11
Metanolo H225 H301 H311 H331 H370 R11 R23/24/25 R39/23/24/25
Cloroformio deuterato H302 H315 H319 H351 H373 R 22 R38 R40 R48/20/22