Farmaci antiipertensivi

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Farmaci antiipertensivi
21/05/2014
Farmaci antiipertensivi
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci antiipertensivi
La pressione ematica è determinata da:
• volume plasmatico
• gittata cardiaca
• resistenze periferiche
regolate dall’equilibrio fra fattori contratturanti (endoteline, arginina-vasopressina,
noradrenalina, angiotensina II, ecc.)
e rilassanti (acetilcolina, bradichinina,
monossido d’azoto, prostaciclina, ecc.); l’alterazione di questo equilibrio determina lo
sviluppo di manifestazioni patologiche.
I sistemi regolatori più importanti sono:
• Sistema nervoso simpatico
• Sistema renina-angiotensina-aldosterone
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Ipertensione primaria (essenziale)
• Eziologia non nota
• Costrizione delle arteriole
• Ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali
• Fattori ereditari poligenici ignoti
• Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesità e consumo di bevande
alcoliche)
Ipertensione secondaria
• Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale
• Endocrina: feocromocitoma, sindrome di Cushing, aldosteronismo primario, patologie della
tiroide e della paratiroide
• Gravidanza: gestosi, eclampsia
• Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina
Terapia dell’ipertensione
• Eliminazione fattori di rischio
• Terapia farmacologica
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Vasodilatatori ad
azione diretta
Antiipertensivi ad
azione periferica
ACE inibitori,
antagonisti dell’AT II,
inibitori della renina
Adrenergici ad
azione centrale
Diuretici
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Vasodilatatori ad azione diretta
Riducono le resistenze periferiche determinando la dilatazione delle arteriole o per azione
diretta sulla muscolatura liscia dei vasi o per inibizione dei meccanismi fisiologici preposti alla
vasocostrizione.
Sono spesso usati in associazione con β-bloccanti e diuretici tiazidici.
effetto ipotensivo immediato, attribuito
alla liberazione di NO, ma di breve
durata.
determina iperpolarizzazione della cellula per
apertura dei canali per il K+
Associato a un diuretico in quanto provoca
ritenzione idrica (uso prolungato). "
causa il rilassamento diretto della muscolatura
liscia arteriolare con un meccanismo non noto.
E' il capostipite delle idrazinoftalazine.
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Vasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinoftalazinici
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Vasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinopiridazinici /
diamminopirimidinici
Sono composti nel complesso più potenti e meno tossici dell'Idralazina.
•
L’idracarbazina è un attivatore dei
canali del potassio ed è usata nel
trattamento dell'ipertensione grave
refrattaria ad altri farmaci.
Il minoxidil provoca aumento del
ritmo cardiaco e ritenzione di
liquidi, per cui viene
somministrato in associazione
con un β-bloccante e/o un diuretico.
Il corrispondente N-O solfato ne
costituisce un metabolita attivo.
Tra gli effetti indesiderati spicca l'ipertricosi.
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Vasodilatatori ad azione diretta: derivati diamminopirimidinici
Sintesi del Minoxidil
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Modulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
Il rilascio di renina è
controllato:
dai barocettori presenti nei
vasi sanguigni;
dai recettori dello ione
sodio della macula densa:
le cellule epiteliali nella
parte corticale dell’ansa di
Henle ;
dal meccanismo di
feedback dell’AT;
dal SNC (mediato dal
rilascio delle
catecolamine).
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Modulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
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Modulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
Angiotensinogeno
(γ2-globulina di 452 aa, la cui porzione N-terminale è costituita da 14 aa)
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Modulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
L’Angiotensina II, ottenuta mediante un processo ACE-dipendente (oppure non
ACE-dipendente), interagisce con recettori specifici (AT1 e AT2).
I recettori AT1 mediano gli effetti vasocostrittori e il rilascio di
aldosterone. Tali recettori sono GPCRs; il legame dell’Angiotensina II a livello
della muscolatura liscia vascolare dà luogo a produzione di IP3 e DAG
mediata da PLC (da cui l’effetto vasocostrittore).
In altri tessuti l’attivazione di AT1 è contraddistinta da differenti meccanismi di
trasduzione, ad es. l’inibizione dell’AC.
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Ulteriori coinvolgimenti dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina
La Bradichinina agisce
localmente promuovendo
l’aumento della
permeabilità
capillare, della
vasodilatazione e della sintesi
di prostaglandine.
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Prodotti del metabolismo dell’Angiotensinogeno
L’Angiotensina III conserva
parte dell’attività del
precursore: ha proprietà
comparabili nello stimolare la
secrezione di aldosterone, ma
denota una riduzione (al 1025%) delle proprietà
vasocostrittrici dell’Angiotensina
II.
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Inibitori della Renina
•
•
•
•
•
•
•
Sostanze, di natura peptidica o non peptidica
La cui struttura è simile a quella del substrato naturale e/o mima lo stato di transizione
del legame peptidico (intermedio tetraedrico ad alta affinità di legame) generato nel
processo di idrolisi enzimatica.
Sono stati sviluppati a seguito della determinazione della struttura tridimensionale della
renina (1992), un'aspartil-proteasi.
Gli inibitori della renina presenti in concentrazioni adeguate nel plasma sono risultate in
grado di ridurre l'attività della renina plasmatica e i livelli di AT II.
Limite legato alle ridotte biodisponibilità orale ed emivita plasmatica, conseguenze della
struttura peptidica posseduta dalla maggioranza dei derivati più interessanti.
Uno dei composti più studiati è il Remikiren (Ro42-5892).
Recenti inibitori della renina caratterizzati da una struttura non peptidica.
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Inibitori della Renina
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Inibitori della Renina
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SAR inibitori della Renina
Isosteri di peptidi
utilizzati come mimetici
dello stato di
transizione:
R1 e R2 sono gruppi
alchilici che corrispondono
alle catene laterali
della Leucina e della Valina
nella struttura del
substrato.
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Inibitori della Renina peptidici e peptidomimetici: i kireni
L’unico inibitore della renina attualmente in
fase clinica III è l’Aliskiren (Novartis) che
determina una riduzione della pressione
simile a quella del Losartan, Valsartan e
Irbesartan.
Aliskiren (Tekturna)
Approvato da FDA nel Marzo 2007
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Duplice effetto degli ACE inibitori
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ACE inibitori: il Captopril
Il veleno della vipera brasiliana
Bothrops jararaca contiene un
nonapeptide che potenzia gli
effetti della bradichinina
(Bradykinin Potentiating Factor),
provocando la paralisi delle prede
per rapida caduta della pressione
sanguigna.
All'inizio degli anni '70, Byers e Wolfenden
dimostrarono che l'acido 2benzilsuccinico era in grado di inibire la
carbossipeptidasi A, della quale si
sapeva che le richieste strutturali e il
funzionamento erano simili a quelli
dell'ACE. I ricercatori della Squibb
elaborarono quindi un modello di
potenziali inibitori dell'ACE caratterizzati
dallo scheletro N-succinil prolinico.
l'acido 2-benzilsuccinico
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Modello teorico del sito di legame e del meccanismo d’azione dell’ACE
Modello proposto da
Cushman e Ondetti, 1979
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Requisiti strutturali e classificazione degli ACE inibitori
1.
2.
3.
4.
5.
Opportuna configurazione
assoluta.
Gruppo carbossilico
terminale.
Gruppo ammidico.
Gruppo in grado di chelare lo
ione zinco.
Sostituenti idrofobici per le
interazioni con S1, S1’ e S2’
S2’: modifiche del residuo
prolinico;
S1’: sostituenti alchilici a
catene corta;
S1: gruppi alifatici o
arilalchilici non ramificati in α.
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SAR degli ACE inibitori sulfidrilici
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SAR degli ACE inibitori carbossilici
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ACE inibitori: sintesi del Captopril
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ACE inibitori: sintesi del Captopril
Catalisi DCC mediata
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Antagonisti dell’Angiotensina II
•
A causa della non specificità dell'ACE (che idrolizza ad esempio la sostanza P e le encefaline), gli
ACE inibitori interferiscono con sistemi ormonali diversi dal RAS, provocando tosse secca e
angioedema come effetti collaterali.
•
Il blocco diretto dei recettori dell‘AT II dovrebbe quindi avere il vantaggio di eliminare gli effetti
collaterali associati agli ACE inibitori.
•
Apportate modifiche nella sequenza amminoacidica dell'AT II, che hanno condotto a composti con
attività antagonista, generalmente dimostrata in vitro, data la rapida metabolizzazione in vivo a
derivati inattivi.
•
La Saralasina (Sarenin) è l'unico derivato a struttura peptidica entrato nella pratica clinica.
•
Usato negli USA per la diagnosi dell'ipertensione reno-vascolare. Provoca una rapida e marcata
riduzione della pressione nell'ipertensione renina-dipendente.
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Sviluppo degli antagonisti dell’Angiotensina II
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Analogie tra gli antagonisti dell’Angiotensina II ed il peptide
endogeno
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Antagonisti dell’Angiotensina II: i Sartani
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Antagonisti dell’Angiotensina II: i Sartani
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Antagonisti dell’Angiotensina II: sintesi del Losartan
OH
O
NH
NH
O
H2N
MeOH
+
OH
N
H
OMe
OH
Cl
(H3C)2+N
Cl
N
H
O
N
HN
NH
POCl3
O
O
POCl3 +
H
Cl
(H3C)2N
Br
Cl
H
Cl
N
N
H
N
N
POCl3
N
N
H2O
N
N+
Vilsmeier/Haack
Br
N
H
H
NH(CH3)2
O
Ph Ph
Ph
Cl
Cl
N
N
O
Br
Cl
t-BuOK
(HO)2B
N
NaBH4
Cl
N
H
N
N N
N
N
N
N
OH
N
OH
OH
Br
(Ph)3COt-Bu
N
Ph
Ph
N
N N
N
N
HN N
Ph
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Antagonisti dell’Angiotensina II: sintesi del Losartan
Preparazione del sintone acido boronico
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Diuretici
•
Agiscono sul rene aumentando la
produzione di urina: in genere riducono il
riassorbimento tubulare degli elettroliti
favorendone quindi l’escrezione (in
particolare ioni sodio e cloro).
•
Utilizzati nella pratica medica per
aumentare l’escrezione di elettroliti e acqua
attraverso i reni (effetto ipovolemizzante).
•
Primi usi in terapia: stati edematosi di
diversa origine (da insufficienza cardiaca
congestizia, sindrome nefrotica, malattie
epatiche croniche) ed in genere di forme
patologiche caratterizzate da anormale
ritenzione idrosalina.
•
Uso attuale: farmaci cardiovascolari nella
modulazione della terapia dell’ipertensione,
da soli o in associazione con altri agenti
ipotensivi.
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Diuretici: sistemi renali per trasporto dei soluti
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Classificazione
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Diuretici
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Diuretici osmotici
Agiscono in modo indiretto nel modificare il contenuto del filtrato glomerulare.
Composti a basso peso molecolare a) filtrati passivamente a livello del glomerulo, b)
riassorbiti in modo limitato da parte dei tubuli renali, c) inerti sia dal punto di vista
farmacologico che metabolico, d) con una notevole idrosolubilità.
Agiscono a livello dei segmenti del nefrone liberamente permeabili all'acqua (il tubulo
contorto prossimale, la porzione discendente dell'ansa di Henle e i dotti collettori).
Effetto diuretico (modesto): riduzione del riassorbimento passivo di acqua per la
presenza nel tubulo di un soluto non riassorbibile. L'incremento di escrezione di
acqua è accompagnato da un modesto aumento di escrezione di Na+ (non vengono
pertanto utilizzati nelle condizioni patologiche che richiedono una sostenuta eliminazione
di Na+).
Non frequentemente impiegati in terapia (profilassi di insufficienze renali acute).
Utili quando la produzione di
urina è modesta (emorragie,
traumi chirurgici, edema cerebrale,
glaucoma).
Il mannitolo è il diuretico osmotico
più utilizzato.
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Diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica (AC)
•
•
Classificati tra i diuretici che modificano indirettamente il contenuto del filtrato
glomerulare.
Inducono diuresi poichè, contrastando la formazione di H2CO3 a livello delle cellule del
tubulo prossimale, limitano la concentrazione di ioni H+ che servono per promuovere il
riassorbimento del sodio (antiporto).
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Diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica (AC)
•
•
•
L'inibizione di AC dà luogo, causa il mancato riassorbimento di Na+, l’escrezione di
HCO3-, Na+ e H2O.
1940: la Sulfanilamide, un agente chemioterapico, determinava l'alcalinizzazione delle urine
di cane (pH=8). Ciò fu messo in relazione con un'attività inibitoria dell'AC, anche se era
improponibile come diuretico.
Punto di partenza della ricerca di inibitori più efficaci della AC dotati di struttura
solfonammidica.
Primo diuretico attivo per via orale, inibitore della AC, introdotto in terapia (1953).
Effetto diuretico che dura 8-12 h.
Azione diuretica limitata, poichè interviene l'acidosi metabolica.
Acetazolamide e derivati impiegati nel trattamento del glaucoma (riduzione della
formazione di umor acqueo), negli stati di assenza convulsiva, per correggere stati di
alcalosi metabolica e aumentare l'escrezione renale di acidi deboli (ad esempio i barbiturici
nei casi di intossicazione).
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SAR diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica (AC)
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Diuretici inibitori AC: Sintesi dell’Acetazolamide
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Diuretici dell’Ansa di Henle
Diuretici "diretti".
Agiscono in prevalenza a livello
del segmento spesso del tratto
ascendente dell'ansa di Henle,
dove inibiscono il sistema
luminale di simporto Na+-K+/2Cl-.
Bloccano quindi il
riassorbimento di NaCl, in un
segmento del nefrone dove tale
riassorbimento è particolarmente
efficace.
Producono una diuresi piuttosto
intensa.
Classe di farmaci caratterizzata
da analogie farmacodinamiche
più che strutturali.
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Diuretici dell’Ansa di Henle: derivati solfonammidici
Si ha attività ottimale
quando sono presenti
sostituenti in posizione
2, 3 e 4.
Nella posizione 2 o 3 è
conveniente avere un
gruppo amminico.
Nella posizione 4, oltre
al Cl e C6H5O-, possono
essere presenti: C6H5NH, C6H5S-, C6H5CO-.
Gruppi ingombranti in
orto rispetto al
gruppo SO2NH2
aumentano l’attività
rispetto al Cl.
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Diuretici dell’Ansa di Henle: sintesi della Furosemide
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Diuretici dell’Ansa di Henle: sintesi dell’Acido etacrinico
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Farmaci antiipertensivi
Diuretici del tubulo distale (Tiazinici)
•
•
•
•
•
•
•
Ottenuti da modificazioni strutturali degli inibitori
dell’AC, anche se l'attività inibitoria dell'AC
dimostrata dai diuretici tiazidici non è correlata alla
loro attività saluretica (escrezione di ioni sodio e
cloro).
Diuretici di media intensità.
Agiscono prevalentemente sui segmenti iniziali del
tubulo distale, inibendo il riassorbimento di
NaCl, in seguito ad inibizione del cotrasporto
Na+-Cl-.
Causano riassorbimento di Na+ in questa zona del
nefrone, stimolazione dell'attività della pompa Na+K+ ATP-asica dei dotti collettori e aumento di
escrezione di K+.
Tiazidi e clortalidone aumentano il
riassorbimento di Ca++ nel tubulo distale.
Riducono le resistenze vascolari, proprietà che ne
ha consentito l'impiego come farmaci di prima
scelta nella cura dell'ipertensione.
Altre indicazioni terapeutiche: insufficienza
cardiaca congestizia, diabete insipido nefrogeno.
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Farmaci antiipertensivi
Diuretici del tubulo distale (Tiazinici)
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Farmaci antiipertensivi
Diuretici tiazinici: sintesi dell’Idroclorotiazide
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Diuretici risparmiatori di potassio
•
•
Agiscono sulla porzione
terminale del nefrone (tubuli e
dotti collettori), deputata al
controllo della omeostasi del
potassio.
Hanno una debole azione
diuretica, ma dato l'effetto
anticaliuretico, vengono usati
per compensare la perdita
di potassio conseguente
all'impiego di altri diuretici
(tiazidici e diuretici
dell'ansa).
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Farmaci antiipertensivi
Classificazione diuretici risparmiatori di potassio
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Diuretici risparmiatori di potassio
•
•
L’Aldosterone, agendo sulla trascrizione genica,
incrementa l’attività sia dei canali per il Na+ sulla
membrana apicale che della ATP-asi Na+/K+ sulla
membrana basolaterale.
Determina un aumento del potenziale elettrico
transepiteliale, che facilita il riassorbimento del
Na+ dal lume tubulare (e il suo accumulo
interstiziale), con incremento della secrezione di
K+.
Aldosterone
Riassorbimento di Na+
e H2O
Aumento della
volemia
Aumento di
pressione
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Farmaci antiipertensivi
Diuretici risparmiatori di potassio
Lo Spironolattone è un antagonista competitivo sul recettore per l'aldosterone
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Diuretici risparmiatori di potassio
Sintesi dello Spironolattone
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Modulatori colinergici
Vedasi Farmaci del sistema colinerigico
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Modulatori adrenergici ad azione centrale
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione centrale
α2 agonisti
La Metildopa (L-α-metildopa)
attraversa la BEE dove viene
decarbossilata ad -(S)Metildopamina, convertita a sua
volta in modo stereospecifico nella
(1R,2S)-Metilnoradrenalina.
Quest’ultima si comporta come
agonista α2-adrenergico,
inibendo l’attività del sistema
simpatico ed abbassando quindi
la pressione ematica. Dei tre
composti, solo la metildopa è in
grado di passare a livello centrale.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione centrale
α2 agonisti
Cl
H
N
Cl
N
HN
Clonidina
Guanfacina
Dexmedetomidina
Guanabenz
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione centrale
α2 agonisti
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione centrale
α2 agonisti
E’ possibile osservare la somiglianza strutturale fra noradrenalina e
clonidina. Nella clonidina la presenza di due sostituenti in orto impedisce la
rotazione dell'anello fenilico.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione centrale
α2 agonisti
Sintesi di
Clonidina ed analoghi
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Bloccanti dei recettori
adrenergici
α-bloccanti
Bloccanti del neurone
adrenergico
β-bloccanti
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Interferenti con l’accumulo o con il rilascio
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Modulatori adrenergici ad azione periferica
Interferenti con l’accumulo o con il rilascio
Sintesi della Guanetidina
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Inibitori della biosintesi
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
α1 antagonisti
La Prazosina è il prototipo di questo
gruppo (α1/α2 circa pari a 1000).
• E' un importante antagonista competitivo
del recettore α1.
• Ha anche azione diretta (vasodilatatrice)
sulla muscolatura liscia.
• Viene utilizzata nel trattamento
dell'ipertensione.
• Non ha azione cardiostimolante come altri
α-bloccanti.
• Effetti collaterali:
ipotensione ortostatica.
•
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
α1 antagonisti
•
Questi composti sono
più stabili della
prazosina e quindi
possiedono un’azione
più prolungata.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
α1 antagonisti
•
L'anello piperazinico non è
essenziale per l'attività α1 e
può essere sostituito con
una catena lineare.
È un α1 antagonista che viene
utilizzato come antiipertensivo
e nel trattamento dei disturbi
della prostata.
È in commercio dal 1999.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
SAR α1 antagonisti
•
•
Numerosi studi della relazione struttura-attività hanno permesso di evidenziare che la
selettività per i recettori α1 e α2 può essere modulata con opportune sostituzioni in
posizione 2.
Il prototipo degli antagonisti competitivi α1-selettivi è il WB 4101 (α1/α2 circa pari a
500-1000).
I due gruppi metossilici in orto
determinano elevata affinità. La
loro
sostituzione
o
il
loro
spostamento provocano
riduzione di attività.
La configurazione del centro
chirale in 2 è determinante.
La presenza del gruppo
amminico secondario è
importante.
Il ponte etereo non è
essenziale, mentre lo
è la distanza tra i due
sistemi ciclici.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
α1 antagonisti: sintesi del WB 4101
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
β bloccanti
Il DCI è il lead compound degli antagonisti βselettivi.
Non ha avuto applicazione pratica in quanto
si è dimostrato successivamente un agonista
parziale.
Il Pronetalolo è stato il primo βbloccante di interesse terapeutico (I
generazione).
Utilizzato come antianginoso ed
antiaritmico, è stato ritirato in quanto
provocava linfosarcomi nei ratti.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
β bloccanti
Derivati aril-isopropilamminici
Derivati aril-ossi-isopropilamminici
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
β bloccanti
•
Il Timololo (Blocadren) viene venduto come singolo enantiomero (forma S) ed è
impiegato nel trattamento dell'ipertensione, nell'angina pectoris, negli attacchi
cardiaci.
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
β bloccanti: analogie strutturali
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
SAR β bloccanti
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
β bloccanti: sintesi del Timololo
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Antagonisti β1 selettivi: relazione struttura selettività
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Antagonisti β1 selettivi: relazione struttura selettività
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Antagonisti β1 selettivi: relazione struttura selettività
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Antagonisti β1 selettivi di ultima generazione
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Farmaci antiipertensivi
Modulatori adrenergici ad azione periferica
Antagonisti α1 - β
Antagonismo α1
Antagonismo β
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