Update sul trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali

Update sul
trattamento
farmacologico dei
disturbi
comportamentali
nelle demenze
Amalia C Bruni
Centro Regionale di Neurogenetica
www.univacalabria.it
Lamezia terme
ACZ
outline
• Definizione di BPSD
• Tipologia di disturbo BPSD nelle varie tipologie di demenza
• Farmaci in uso
• Warning AIFA
• Revisione RCT antipsicotici atipici
• Messaggi
NEURODEGENERATIVE & DEMENTIA DISORDERS
Modified from Bertram L, J Clin Invest, 2005
SINTOMATOLOGIA DELLA
DEMENZA
• Cognitiva
• Non-cognitiva
• Neuropsichiatrica
• Comportamentale
CARATTERISTICHE GENERALI
DELLA SINTOMATOLOGIA NONCOGNITIVA
NELLA DEMENZA
I sintomi non-cognitivi
• disturbano sia i pazienti che i caregivers
• sono la prima causa di istituzionalizzazione
• incrementano la spesa sanitaria
• causano un eccesso di disabilità
Kales et al BMJ 2015;350:h 369
doi: 10.1136/bmj.h369
Perdita di motivazione
Euforia
Disinibizione
Linguaggio
rapido
Mania
PREVALENZA DEI SINTOMI NONCOGNITIVI
NELLE DEMENZE NEURODEGENERATIVE
• Demenza di Alzheimer: 50-80%
50
• Demenze frontotemporali: > 80%
• Demenza con Corpi di Lewy: 40-75%
VASCULAR COGNITIVE-NO
COGNITIVE
DEMENTIA
VS VASCULAR DEMENTIA
Behavioral and Psych
chologic Symptoms in
Different Types of Dementia
Chiu et al 2
NEURO PSYCHIATRIC INVENTORY (NPI)
Malattia di Alzheimer versus Demenza Frontotemporale
MA
DFT
χ2
DELIRIO
8
16
,073
ALLUCINAZIONI
20
11
,068
AGITAZIONE
23
3
,000
DEPRESSIONE
27
29
,731
ANSIA
10
11
,813
EUFORIA
0
4
,042
APATIA
13
43
,000
DISINIBIZIONE
1
33
,000
IRRITABILITA'
7
13
,148
ATT.MOTORIA ABER.
9
34
,000
DISTURBI DEL SONNO
25
23
,723
DISTURBI ALIMENTARI
6
35
,000
Personal data)
ALZHEIMER VS LEWY
BODY
. Patients with DLB had a higher level of anxiety at baseline than
patients with AD, but the anxiety level was reduced over time. This
was contrary to patients with AD, among whom the level of anxiety
increased over time,
Varianti
genetiche ed
associazione
con BPSD
Clinical applications of pharmacogenetics:
Present and near future
Gladding, CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 80 • NUMBER 8 AUGUST 20
doi:10.3949/ccjm.80a.12111
Quali sono i farmaci potenzialmente utili?
Quali sono sintomi che possono essere trattati?
Quali quelli che vanno tollerati?
Timeline of the black box warning
A first official warning was issued in 2005 by the US Food and
Drug Administration (FDA)19 regarding the increased mortality risk
associated with use of antipsychotics in older people with
dementia.
This warning was based on the results of a pooled analysis20 of
17 randomized controlled trials, which reported a 1.7 times
increased risk of mortality with atypical antipsychotic use in older
adults with dementia when compared with placebo.
In 2008, the FDA extended this warning to all antipsychotics.21
Nota AIFA
Il trattamento farmacologico dei disturbi psicotici in
pazienti affetti da demenza (21/07/2005)
• Comunicato
• ……definizione di un programma di farmacovigilanza attiva, …..l’A.I.F.A. dispone
quanto segue.
Le disposizioni qui di seguito riportate riguardano sia gli antipsicotici di prima
generazione sia quelli di seconda generazione (categoria ATC N05A).
• PIANO TERAPEUTICO DEI CENTRI DEMENZA CON SCHEDA DI ARRUOLAMENTO E
SUCCESSIVAMENTE FOLLOW-UP
UP (CADENZA BIMESTRALE)
• SCHEDE TRASMESSE ALLE FARMACIE AZIENDALI E QUINDI ALL’AIFA E ALLE
REGIONI
•
….. qualora insorgano reazioni avversee in rrelazione all’uso di questi farmaci, esse
vanno segnalate con il modulo e le procedure del Servizio Nazionale
di Farmacovigilanza.
Prescrivibilità degli antipsicotici
• Riservata ai medici dei Centri Specialistici identificati dalle
Regioni come esperti nella diagnosi e cura dei pazienti
affetti da demenza
• Indispensabile: scheda di inizio trattamento e, ai
successivi controlli, scheda di monitoraggio
• Osservazione bimestrale
• Istituzione database nazionale AIFA
ANTIDEPRESSIVI
Management of agitation and aggression associated with Alzheimer di
Ballard Nat Rev Neurology, 2009
ANTIPSICOTICI
ANTIEPILETTICI
ANTIPSICOTICI
ANTIEPILETTICI
ANTIDEPRESSIVI
BENZODIAZEPINE
Antipsicotici tipici bloccanti D2 e recettori serotoninergici, colinergici e anche adrenergici
Antipsicotici atipici bloccanti D4 e recettori serotoninergci
nagement of agitation and aggression associated with Alzheimer disease
Ballard Nat rev Neurology, 2009
Antipsychotics prescription and
cerebrovascular events in Italian older
persons.
eta-analyses have found conflicting evidence on the link between antipsychotics and cerebrovascular events (CVEs). The primary aim of this study wa
evaluate the association between any antipsychotic prescription and CVEs in Italian elderly; second, to compare the effect of typical and atypical
tipsychotics on CVEs; and third, to investigate the effect of antipsychotics on CVEs in the subgroup of persons coprescribed with acetylcholinesterase
hibitors (AChEIs). Administrative claims from community-dwelling
dwelling people aged 65 to 94 years living in Northern Italy were analyzed using a
trospective case-control
control design, from 2003 to 2005. The primary outcome measure was a hospital discharge diagnosis of CVEs during
dur 2005. Four age-,
x-, and local health unit-matched
matched control subjects were identified for each case. Antihypertensive drugs, anticoagulants, platelet
plat
inhibitors, antidiabet
ugs, lipid-lowering drugs, and AChEI were used as covariates in conditional
al lo
logistic regression models testing the odds ratio (OR) for CVEs due to
tipsychotics use. Three thousand eight hundred fifty-five
five cases of CVEs were identified and matched with 15,420 control subjects.
subjec In multiadjusted
odels, the association of any antipsychotics, typical or atypical with CVEs, was not significant. When antipsychotics were categorized
c
according to the
mber of boxes prescribed during the observational period, being prescribed with at least 19 boxes of typical antipsychotics was significantly associate
th CVEs (OR, 2.4; 95% confidence interval, 1.08-5.5).
5.5). An interaction was found between any antipsychotic and AChEI coprescription on CVEs (OR, 0.46
% confidence interval, 0.23-0.92). In conclusion, only typical antips
tipsychotics were associated with an increased odd of CVEs,
ut the association was duration dependent. Persons prescribed simultaneously with AChEI and antipsychotics may be
a lower risk of CVEs.
Franchi C et al J Clin Psychopharmacol.
Psychopharmacol 2013 Aug;33(4):542-5. doi: 10.1097/JCP.0b013e3182968f
Benzodiazepine
PLOS ONE | Zhong et al
DOI:10.1371/journal.pone.0127836 May 27, 2015
Six studies involving 11,891 dementia cases and 45,391 participants.
Compared with never users, pooled adjusted risk ratios (RRs) for dementia were
1.49 (95% confidence interval (CI) 1.30–1.72) for ever users, 1.55 (95% CI 1.31–1.83) for
recent users, and 1.55 (95% CI 1.17–2.03)
2.03) for past users.
The risk of dementia increased by 22% for every addit
dditional 20 defined daily dose per year (RR, 1.22, 95%CI
1.25). When we restricted our meta-analyses
analyses to unadjusted RRs, all initial significant associations persisted.
Conclusions
Long-term
term benzodiazepine users have an increased risk of dementia compared with never
users. However, findings from our study should be treated with caution due to limited studies
and potential reverse causation. Large prospective cohort studies with long follow-up
follow
duration are warranted to confirm these findings.
Benzodiazepine
34 participants aged ≥65 without dementia at study
ry. There were two rounds of recruitment (1994-96
d 2000-03) followed by continuous enrollment
ginning in 2004.
nclusion
e risk of dementia is slightly higher in people with
nimal exposure to benzodiazepines but not with the
hest level of exposure. These results do not support
ausal association between benzodiazepine use and
mentia
Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: pro
population based study
Shelly L Gray,et al the bmj | BMJ 2016;352:i90 | doi: 10.1136/bmj.i90
ANTIPSICOTICI
ANTIEPILETTICI
ANTIPSICOTICI
ANTIEPILETTICI
ANTIDEPRESSIVI
BENZODIAZEPINE
Antipsicotici
AChEinibitori
Psicosi
Ballard Nat rev Neurology, 2009
L’aggiunta di memantina riduce B
e
permette la riduzione della dose
degli antipsicotici
describe
investigate
create
evaluate
Inizia con AChE e memantina
Combina con interventi non farmacologici
Definisci e tipizza i sintomi
Inizia farmacoterapia
(consenso informato)
Scegli il farmaco più adatto, se 1 farmaco fallisce
Utilizza con giudizio le combinazioni, controlla
Take home message
AIFA ha condiviso il percorso con tutte le Società Scientifiche
Italiane coinvolte nel tema delle demenze
• Iniziare la terapia con una dose bassa e raggiungere gradualmente il dosaggio clinicamente efficace.
Se il trattamento è inefficace, sospendere gradualmente
nte il farmaco e prendere eventualmente in considerazione
un diverso composto.
Se il trattamento è efficace, continuare a trattare e monitorare il soggetto per un periodo di 1-3
1 mesi e poi, una
volta che il soggetto sia asintomatico, tentare di sospendere gradualmente il farmaco. Gli alti tassi di risposta al
placebo in tutte le sperimentazioni effettuate (mediamente attorno al 40%) ci ricordano infatti che siamo in
presenza di sintomi per loro natura fluttuanti nel tempo
po e che tendono a risolversi spontaneamente nel breve
periodo.
• Evitare di somministrare due o più antipsicotici contemporaneamente.
Take home message
Evitare l’uso concomitante di antipsicotici e benzodiazepine. Questa associazione
andrebbe fortemente limitata, soprattutto alla luce della dichiarazione dell’EMEA
che riporta l’uso concomitante di benzodiazepine e olanzapina tra i fattori
predisponenti associati all’aumento di mortalità.
Monitorare attentamente sicurezza ed efficacia dei antipsicotici e segnalare
tempestivamente tutti gli effetti indesiderati.
indesiderati
Somministrare con estrema cautela gli antipsicotici a soggetti con fattori di rischio
cardiovascolare dopo attenta valutazione dello stato clinico e con rivalutazione dei
parametri vitali (e in particolare della pressio
essione in clino e in ortostatismo) a distanza
di una settimana dall’inizio della terapia.