Sindrome di Kawasaki
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Sindrome di Kawasaki
A B S T R A C T C O L L E C T I O N immunews A B S T R A C T C 3 2008 O L L E C T I O N A B S T R A C T C O L L E C T I O N 3 2008 Anno II - N.3 - 2008 Quadrimestrale di aggiornamento scientifico Reg. Trib. N. 642 del 18.10.2007 Direttore responsabile Wubbo Tempel Editore Elsevier Masson srl Via Paleocapa, 7 20121 Milano (MI) Redazione In-folio - Torino Grafica Studio Sismondo - Roma Stampa Grafiche Ortolan Opera (MI) Edizione riservata CSL Behring per i Sigg. Medici Fuori commercio © 2008, Elsevier Masson srl - Tutti i diritti riservati. È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell’Editore. 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A causa del rapido progresso nella scienza medica, l’Editore raccomanda la verifica indipendente delle diagnosi e del dosaggio dei medicinali. immunologia 3 Sindrome di Kawasaki Efficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols in autoimmune and chronic inflammatory disorders Gürcan HM, Ahmed AR 5 A randomized prospective study on the use of 2 g-IVIG or 1 g-IVIG as therapy for Kawasaki disease Sakata K, Hamaoka K, Ozawa S, Niboshi A, Yoshihara T, Nishiki T, Nakagawa Y, Kazuta K, Morimoto Y, Kamiya Y, Yamamoto T, Horii Y, Kido S 6 Effects of steroid pulse therapy on immunoglobulin-resistant Kawasaki disease Furukawa T, Kishiro M, Akimoto K, Nagata S, Shimizu T, Yamashiro Y 7 Intravenous immunoglobulin in autoimmune and inflammatory diseases: more than mere transfer of antibodies Sibéril S, Elluru S, Negi VS, Ephrem A, Misra N, Delignat S, Bayary J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Kaveri SV 9 Clinical responses of patients with Kawasaki disease to different brands of intravenous immunoglobulin Tsai MH, Huang YC, Yen MH, Li CC, Chiu CH, Lin PY, Lin TY, Chang LY 10 ematologia 11 Anemie emolitiche e trapianto Autoimmune hemolytic anemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients Sanz J, Arriaga F, Montesinos P, Ortí G, Lorenzo I, Cantero S, Puig N, Moscardó F, de la Rubia J, Sanz G, Sanz MA 13 Rituximab-induced acute liver failure after an allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia Qazilbash MH, Qu Z, Hosing C, Couriel D, Donato M, Giralt S, Champlin R 14 Rescue treatment for cyclosporine-associated hemolytic-uremic syndrome with intravenous immunoglobulin Wen YK, Chen ML 15 neurologia 16 Sclerosi multipla Intravenous immunoglobulin and multiple sclerosis Achiron A, Miron S 18 Roles of immunoglobulins and B cells in multiple sclerosis: from pathogenesis to treatment Antel J, Bar-Or A 19 IVIG enters the central nervous system during treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis and is localised to inflammatory lesions Jorgensen SH, Storm N, Jensen PE, Laursen H, Sorensen PS 20 Long term safety of IVIG therapy in multiple sclerosis: 10 years experience Katz U, Kishner I, Magalashvili D, Shoenfeld Y, Achiron A 21 aggiornamenti 23 Immunodeficienze primitive Subcutaneous immunoglobulin for patients with antibody deficiency Subcutaneous immunoglobulin-G replacement therapy with preparations currently available in the United States for intravenous or intramuscular use: reasons and regimens Measuring treatment satisfaction in patients with primary immunodeficiency diseases receiving lifelong immunoglobulin replacement therapy Prognostic factors for health-related quality of life in adults and children with primary antibody deficiencies receiving SCIG home therapy CIDP (polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica) Long-term effects of intravenous immunoglobulin in CIDP Dermatomiosite Successful treatment with intravenous immunoglobulins in a patient affected by dermatomyositis/systemic lupus erythematosus overlap syndrome and tuberculosis PTI (porpora trombocitopenica immune) 23 23 23 23 23 23 23 23 24 The effect of platelet autoantibodies on the course of the disease and clinical response of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura Ipogammaglobulinemie nelle neoplasie ematologiche 24 Guidelines on the use of intravenous immune globulin for hematologic conditions 24 24 immunologia Sindrome di Kawasaki Andrea Matucci,* Alessandra Vultaggio,* Paola Parronchi† *Azienda Ospedaliero-Universitaria, Careggi; † Università degli Studi, Firenze La sindrome di Kawasaki (KD) è una vasculite acuta autoli- La precocità del trattamento è fondamentale per garantire mitante, ma talvolta fatale, che colpisce prevalentemente i la migliore efficacia. Infatti, esso dovrebbe essere iniziato bambini di età inferiore ai 5 anni. Il processo infiammatorio entro i primi 10 giorni della malattia o addirittura, se possi- coinvolge le arterie di piccolo e medio calibro, con esiti par- bile, entro i primi 7 giorni. Adottare precocemente questo ticolarmente problematici quando vi è interessamento schema di trattamento, infatti, consente un rapido control- delle arterie coronarie. lo della febbre, la risoluzione dei segni clinici di malattia La malattia si manifesta con febbre prolungata, congiuntivi- nella maggior parte dei pazienti e riduce la percentuale di te bilaterale, rash, eritema delle labbra e della mucosa orale, comparsa di aneurisma coronarico al 2-4% dei casi trattati. gonfiore delle mani e dei piedi e adenopatia cervicale. Vi Tuttavia, il costo relativamente alto delle IVIG e i rischi con- possono essere manifestazioni cardiovascolari sotto forma nessi all’infusione di emoderivati hanno indotto a ricercare di miocardite, versamento pericardico e formazione di aneu- protocolli alternativi che consentano l’utilizzo di dosi inizia- risma delle arterie coronarie. Questi ultimi si sviluppano li minori, che possono eventualmente essere aumentate in generalmente durante la seconda-terza settimana di malat- caso di resistenza o recidiva di malattia. Nello studio di tia nel 15-25% dei pazienti non trattati. Gli aneurismi gigan- Sakata et al. è stata esplorata la possibilità di iniziare con ti delle arterie coronarie (fino a 8 mm di diametro interno) una dose di attacco di 1 g/kg, a cui aggiungere una secon- hanno il maggiore rischio di rottura, trombosi o stenosi, e di da dose di 1 g/kg in caso di resistenza. La somministrazio- provocare gravi complicanze quali l’infarto miocardico. ne aggiuntiva di 2 g/kg era prevista per i pazienti non re- Sebbene le cause della KD non siano note con precisione, è sponsivi anche a questa seconda dose. Il trattamento delle stata postulata una genesi infettiva, probabilmente dovuta resistenze con dosi aggiuntive di IVIG è una delle opzioni a un agente ubiquitario che provoca la malattia conclama- terapeutiche disponibili per i pazienti che non registrano ta solo in soggetti geneticamente predisposti. Nonostante una pronta risposta. In questi casi è stato sperimentato un l’eziologia incerta, l’efficacia del trattamento con IVIG nei protocollo che prevede una progressiva escalation del bambini con sindrome di Kawasaki è ormai accertata e la dosaggio di IVIG fino a raggiungere la risposta terapeutica, malattia rappresenta una delle indicazioni approvate per la limitando al massimo la dose somministrata a ciascun terapia con IVIG (Gürcan e Ahmed.). I pazienti con KD vanno paziente. I risultati riportati sono interessanti: non è stato dunque trattati in prima battuta con una singola dose di 2 osservato un aumento nell’incidenza di aneurismi corona- g IVIG per ogni kg di peso corporeo e tale protocollo ha rici e l’unico apparente svantaggio del protocollo è risulta- sostituito nella pratica clinica il frazionamento della dose in ta essere una maggiore durata del periodo febbrile. 5 giorni. Due metanalisi hanno infatti dimostrato che la sin- Tuttavia, ulteriori studi potranno o meno confermare l’effi- gola infusione di alte dosi di immunoglobuline per via cacia di questa strategia, tenendo anche presente che, in endovenosa garantisce il miglior effetto dose-risposta. Il questa come in altre patologie, il futuro è probabilmente trattamento con IVIG è accompagnato dalla somministra- legato a una sempre maggiore personalizzazione della zione di acido acetil salicilico a dosi di 80-100 mg/kg/die terapia. L’identificazione di fattori prognostici in grado di per 4 giorni. stratificare preventivamente i pazienti in base alla risposta 3 immunologia 4 al trattamento, come la scala di Harada o la percentuale di degli steroidi nella KD, sia nel breve sia nel lungo periodo. neutrofili, potranno guidare la scelta sull’intensità della Meno chiari, come del resto in altre malattie autoimmuni e terapia da somministrare. infiammatorie croniche, sono i meccanismi d’azione del La percentuale di pazienti con KD che non rispondono al trattamento con IVIG nella KD. I potenziali effetti benefici trattamento iniziale con IVIG viene attualmente stimata delle IVIG includono meccanismi diversi, in parte mediati attorno al 10-20%, con un’alta incidenza, in questo gruppo, dal frammento Fc delle immunoglobuline e dal frammen- di anomalie delle arterie coronarie. Come accennato sopra, to F(ab’)2, ma comprendono anche la modulazione della i pazienti resistenti alla dose iniziale di IVIG vengono gene- produzione di citochine, l’azione su componenti del com- ralmente trattati con dosi addizionali, ma alternative sono plemento, gli effetti inibitori e pro-apoptotici su cellule possibili o in corso di sperimentazione: il plasma exchange, effettrici e dell’immunità innata come le cellule dendritiche i farmaci immunosoppressori, l’ulinastatina (inibitore della (Sibéril et al.). È importante considerare che meccanismi tripsina umana) e gli antagonisti del TNFα sono le possibi- così diversi fra loro non sono necessariamente mutuamen- li ulteriori opzioni. Un’altra possibilità, recentemente esplo- te esclusivi e che l’effetto terapeutico sia in realtà la somma rata (Furukawa et al.), è rappresentata dagli steroidi, ritorna- delle varie azioni svolte dalle IVIG sulle componenti del ti in auge nel trattamento della KD dopo un periodo in cui sistema immune. era stata riportata una loro tendenza a incrementare l’inci- L’importanza di una migliore conoscenza dei possibili mec- denza di complicazioni coronariche. Nonostante i buoni canismi dell’azione terapeutica delle IVIG nella KD è esem- risultati ottenuti con una terapia “pulsed” con metilpredni- plificata dai risultati di un recente studio (Tsai et al.) dedica- solone endovena ad alte dosi (30 mg/kg/die per 3 giorni to alla valutazione comparativa dell’efficacia di diverse pre- consecutivi) come trattamento di seconda linea (la percen- parazioni commerciali di IVIG. Su quattro diversi marchi tuale di pazienti responsivi è risultata infatti sovrapponibi- analizzati, una minore efficacia (aumentata percentuale di le a quella ottenuta con il protocollo con IVIG addizionali), resistenza al trattamento, maggior rischio di sviluppare un lo studio ha dimostrato come l’uso di questo steroide nella aneurisma coronarico durante la convalescenza) è risultata KD necessiti di ulteriori ottimizzazioni. Come sottolineato associata a una delle preparazioni utilizzate, caratterizzata dagli stessi Autori, la particolare dinamica della risposta al dall’uso del β-propiolactone nel processo di produzione. Il metilprednisolone (tutti i pazienti trattati hanno risposto β-propiolactone causa alchilazione e acilazione delle pro- nell’immediato, con una quota di casi in cui la febbre si è teine, inducendo modifiche dei residui aminoacidici e ripresentata nei giorni successivi) suggerisce la necessità di modificazioni del frammento Fc delle IgG. Fra le altre pos- studiare attentamente il protocollo di somministrazione sibili conseguenze, le preparazioni di IVIG in cui il fram- del farmaco, eventualmente allungando opportunamente mento Fc risulta alterato potrebbero essere meno efficaci il periodo di riduzione scalare dello steroide, che in questo nell’inibire la produzione di interleuchina 1 da parte del studio era limitato a soli 7 giorni. La breve emivita del sistema monocitario/macrofagico. In generale, studi tesi a metilprednisolone, infatti, potrebbe bloccare l’infiamma- delucidare i complessi meccanismi d’azione delle IVIG zione sul breve periodo, provocando poi una recidiva del nella terapia della KD potranno permettere non solo di processo in alcuni casi. Inoltre, la maggiore percentuale di disegnare strategie terapeutiche avanzate, basate ad complicanze cardiache, osservate nei casi trattati con esempio sulla ingegnerizzazione e modificazione moleco- metilprednisolone rispetto ai pazienti che avevano ricevu- lare dei componenti immunomodulatori del trattamento, to IVIG addizionali, per quanto non significativa, potrebbe ma anche di ottimizzare le modalità di preparazione e indicare la necessità di rivalutare il profilo di sicurezza somministrazione delle stesse IVIG. immunologia Sindrome di Kawasaki Efficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols in autoimmune and chronic inflammatory disorders Gürcan HM, Ahmed AR Obiettivo: Determinare l’efficacia di diversi protocolli di somministrazione di immunoglobuline endovena (IVIG) usati nel trattamento di disordini autoimmuni e infiammatori cronici. Fonte dei dati: Il reperimento della letteratura è stato effettuato tramite MEDLINE (novembre 1984 - marzo 2007) e la ricerca condotta usando il termine “immunoglobuline endovena”. Sono state riviste anche le referenze citate negli articoli selezionati. Selezione degli studi ed estrazione dei dati: Criteri per l’inclusione degli studi nell’analisi erano: 1) lingua inglese, 2) studi randomizzati controllati, 3) protocolli definiti, 4) un minimo di 15 pazienti e 5) criteri obiettivi forniti per valutare il decorso clinico e l’esito. Sintesi dei dati: L’efficacia terapeutica della terapia con IVIG è ben stabilita. Protocolli definiti esistono per il tratta- drammaticamente influenzato la risposta clinica e ridotto la mortalità. Conclusioni: L’evidenza cumulativa suggerisce che gli esiti clinici osservati sono significativamente influenzati dall’uso di un protocollo definito. Vi è la necessità di studi multicentrici approvati dalla Food and Drug Administration per definire meglio il ruolo delle IVIG in molti stati patologici. Tali studi sarebbero in grado di stabilire le indicazioni per l’uso, la dose ottimale, la frequenza delle infusioni, la durata della terapia e la necessità di riduzione graduale verso l’interruzione improvvisa. Protocolli definiti risultanti da studi condotti su un vasto numero di pazienti spesso convincono le compagnie di assicurazione a creare polizze che permettono l’accesso alla terapia con IVIG. mento della sindrome di Kawasaki, la porpora trombocitopenica immune, la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la neuropatia motoria multifocale e le malattie bollose mucocutanee autoimmuni. In assenza di un protocollo definito, diversi studi hanno dimostrato che la terapia con IVIG è efficace nel trattamento della miastenia grave, nelle dermatomiositi, nella sindrome dell’uomo rigido, nelle vasculiti sistemiche positive per gli anticorpi citoplasmici antineutrofili, nella oftalmopatia di Graves e in alcune forme di lupus eritematoso sistemico. Essa inoltre può portare beneficio ad alcuni pazienti con sclerosi multipla intermittente. In questi studi, gli esiti sono variabili. Nella necrolisi epidermica tossica e nella sindrome di Stevens-Johnson, l’uso delle IVIG ha Ann Pharmacother 2007;41(5):812-823 • L’articolo riassume i dati disponibili in letteratura circa l’efficacia del trattamento IVIG nelle malattie autoimmuni e infiammatorie croniche. • Oltre che nelle immunodeficienze primarie, le IVIG sono state approvate dalla FDA per il trattamento della porpora trombocitopenica immune, della sindrome di Kawasaki, del trapianto di midollo osseo negli adulti, della leucemia linfatica cronica e dell’AIDS pediatrico. • Nella sindrome di Kawasaki, la terapia con IVIG rappresenta il trattamento di prima scelta, in grado di ridurre il rischio di aneurisma delle arterie coronariche dal 25% al 5% e di diminuire significativamente la durata della febbre e dell’ospedalizzazione, senza eventi avversi statisticamente significativi. • Il dosaggio raccomandato è di 2 g/kg di peso corporeo somministrati in un’unica infusione in combinazione con aspirina 80-100 mg/kg/die per 4 giorni durante i primi 10 giorni della malattia. 5 immunologia Sindrome di Kawasaki A randomized prospective study on the use of 2 g-IVIG or 1 g-IVIG as therapy for Kawasaki disease Sakata K, Hamaoka K, Ozawa S, Niboshi A, Yoshihara T, Nishiki T, Nakagawa Y, Kazuta K, Morimoto Y, Kamiya Y, Yamamoto T, Horii Y, Kido S Una singola dose di 2 g/kg di immunoglobuline (IG), denominata 2 gendovena (IV)IG, è divenuta il regime standard per il trattamento della sindrome di Kawasaki (KD) grazie alla sua alta efficacia preventiva sulle lesioni arteriose coronariche (CAL). Tuttavia, le IG sono ottenute da campioni di sangue, un inconveniente per molti pazienti, e sono anche molto costose. Lo studio prospettico randomizzato qui riportato è stato intrapreso con lo scopo di sviluppare un regime terapeutico che riducesse la dose totale di IG. Lo studio ha valutato due protocolli (A: 2 g-IVIG; B: 1 g-IVIG) che comprendevano la strategia di somministrare IG. Non sono state osservate differenze significative fra i pazienti dei due sottogruppi riceventi 4 g/kg di IG in ogni braccio di trattamento. L’analisi discriminante ha anche suggerito che il 52,4% dei pazienti nel gruppo A poteva essere trattato con solo 1 g/kg di IG. D’altra parte, non sono state osservate differenze significative neanche nell’incidenza di aneurismi fra pazienti del gruppo A (1/54) e quelli del gruppo B (4/55). Il nostro protocollo basato sulla somministrazione di 1 g-IVIG, includente IVIG supplementari, è risultato un trattamento efficace e un metodo di considerevole utilità nel ridurre la dose totale di IG. IVIG addizionali ai pazienti IVIG-resistenti sulla base dei criteri da noi precedentemente descritti. Nel protocollo A, una dose addizionale di 2 g-IVIG veniva somministrata una sola volta; nel protocollo B, la prima dose addizionale di IVIG era 1 g-IVIG e la seconda era 2 g-IVIG. Centonove pazienti ricoverati prima del settimo giorno di malattia e che non avevano CAL al momento del ricovero sono stati arruolati nello studio (protocollo A: 54 pazienti; B: 55 pazienti). Nel gruppo A, il 7,4% (4/54) dei pazienti ha ricevuto 4 g/kg di IG. Nel protocollo B, il 41,8% (23/55) è stato trattato solo con 1 g/kg e il 10,9% (6/55) ha ricevuto 4 g/kg di Eur J Pediatr 2007;166(6):565-571 • Questo studio ha inteso valutare prospetticamente la possibilità di ridurre la dose iniziale di IVIG nel trattamento della sindrome da Kawasaki da 2 g/kg (braccio A) a 1 g/kg seguiti da un’ulteriore dose di 1 g/kg in caso di resistenza (braccio B). I pazienti resistenti di entrambi i bracci ricevevano 2 g/kg di IVIG addizionali. • Non sono state osservate differenze significative in termini di incidenza di aneurismi fra i due gruppi, sebbene il periodo febbrile risultasse significativamente più lungo nei pazienti trattati nel gruppo B rispetto al gruppo A. • L’analisi statistica ha dimostrato che il 52,4% dei pazienti del gruppo A avrebbe potuto essere trattato con la dose ridotta di 1 g/kg. • La dose iniziale ridotta di 1 g/kg si dimostra in questo studio una terapia efficace e in grado di ridurre i costi e i rischi associati al trattamento con emoderivati, specialmente in vista di ulteriori indagini che permettano di definire i fattori in grado di discriminare preventivamente i pazienti da sottoporre a trattamento con dosi di 1 o 2 g/kg. 6 immunologia Sindrome di Kawasaki Figura. Schema del protocollo. KD Fuori dallo studio 8 1-4 Giorno ASA o FP 5-7 A: 2 g-IVIG B: 1 g-IVIG Resistenza Sì 1 g-IVIG No No Resistenza Sì 2 g-IVIG Osservazione Effects of steroid pulse therapy on immunoglobulin-resistant Kawasaki disease Furukawa T, Kishiro M, Akimoto K, Nagata S, Shimizu T, Yamashiro Y Premesse: L’uso di immunoglobuline endovena (IVIG) è ormai consolidato come terapia iniziale della sindrome di Kawasaki (KD), ma il trattamento dei pazienti con KD resistente alle IVIG rimane incerto. Obiettivo: Analizzare gli effetti della terapia pulsed con metilprednisolone endovena (IVMP) paragonata alla somministrazione di IVIG supplementari nei pazienti IVIGresistenti. Metodi: Fra il maggio 2003 e il marzo 2006, al Juntendo University Hospital e istituzioni affiliate, a pazienti con KD con febbre persistente o recidivante è stato somministrato IVMP dopo una singola dose di IVIG. L’efficacia del trattamento e l’incidenza coronariche. Nonostante la febbre inizialmente si risolvesse più rapidamente nel gruppo IVMP-resistente, è stato osservato un ritardo della recidiva febbrile, che alla fine ha posticipato la risoluzione conclusiva della febbre stessa. Conclusioni: Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di IVMP rappresenta un efficace trattamento addizionale per i pazienti con KD resistenti alle IVIG. Tuttavia, era presente una tendenza alla recidiva febbrile più ritardata nei pazienti IVMPresistenti, che potrebbe potenzialmente rallentare il processo decisionale sulla prosecuzione della terapia. di lesioni coronariche nei pazienti che ricevevano IVMP e in quelli trattati con IVIG addizionale sono state analizzate retrospettivamente e paragonate attraverso la revisione delle cartelle cliniche. Risultati: 411 pazienti con KD erano stati trattati con una singola dose di IVIG. Dei 63 pazienti IVIG-resistenti, a 44 era stato somministrato IVMP e a 19 IVIG supplementari. La terapia è stata efficace in 34 (77%) dei pazienti trattati con IVMP e in 12 (63%) di quelli che avevano ricevuto IVIG supplementari. Cinque dei 10 pazienti non responsivi a IVMP e due dei 7 non responsivi alle IVIG addizionali hanno sviluppato aneurismi delle arterie Arch Dis Child 2008;93:142-146 7 immunologia Sindrome di Kawasaki • Lo studio ha valutato l’efficacia della terapia pulsata con metilprednisolone endovena (IVMP) nei pazienti con sindrome di Kawasaki resistenti al trattamento di prima linea con IVIG. • Rispetto ai pazienti trattati con IVIG addizionali, quelli che avevano ricevuto IVMP presentavano percentuali simili di risposta (77% verso 63%) alla terapia. Tuttavia, i pazienti resistenti anche al trattamento steroideo di seconda linea hanno mostrato un trend non significativo verso lo sviluppo di un numero maggiore di complicanze cardiache rispetto ai pazienti resistenti alle IVIG addizionali. • Inoltre, nonostante la febbre si risolvesse rapidamente dopo IVMP in tutti i pazienti, nei 10 pazienti non responsivi essa è recidivata in media dopo una settimana, con un conseguente ritardo nella somministrazione della terapia di terza linea. Al contrario, il gruppo di pazienti resistenti alle IVIG addizionali è stato trattato più precocemente poiché le recidive si sono manifestate con febbre persistente o immediatamente recidivante. • Il trattamento con steroidi dei casi resistenti di KD, pur efficace, necessita di ulteriori indagini, in particolare riguardo al profilo di sicurezza e alla durata del periodo di riduzione progressiva della terapia necessario a prevenire le recidive. Tabella. Confronto fra il gruppo IVMP-resistente e il gruppo IVIG addizionali-resistente IVMP-resistente (n = 10) IVIG addizionali-resistente (n = 7) Giorno di inizio della terapia IVIG Media (DS) Mediana (range) 4,0 (0,47) 4 (3-5) 4,9 (2,2) 5 (2-9) 0,103 Giorno della terapia di 2a linea* Media (DS) Mediana (range) 6,7 (0,67) 7 (6-8) 7,9 (2,0) 8 (5-11) 0,113 Giorno della terapia di 3a linea† Media (DS) Mediana (range) 15,9 (2,7) 16 (11-20) 12,0 (3,6) 11 (8-19) 0,022 Giorno di risoluzione della febbre Media (DS) Mediana (range) 19,8 (8,2) 17 (11-35) 13,6 (5,9) 12 (9-26) 0,026 *IVMP o IVIG addizionali. †Terapia addizionale per i non responsivi alla terapia di 2a linea. I due gruppi sono stati analizzati mediante test U di Mann-Whitney; p <0,05 era considerato significativo. 8 p immunologia Sindrome di Kawasaki Intravenous immunoglobulin in autoimmune and inflammatory diseases: more than mere transfer of antibodies Sibéril S, Elluru S, Negi VS, Ephrem A, Misra N, Delignat S, Bayary J, LacroixDesmazes S, Kazatchkine MD, Kaveri SV Introdotte inizialmente per il trattamento delle immunodeficienze, le immunoglobuline endovena (IVIG) sono state progressivamente sempre più impiegate come agenti immunomodulatori nella porpora trombocitopenica immune, nelle neuropatie autoimmuni, nel lupus eritematoso sistemico, nella miastenia grave, nella te esclusivi. Questi meccanismi di azione delle IVIG riflettono l’importanza degli anticorpi naturali nel mantenimento dell’omeostasi immunitaria. Vengono qui discussi i recenti progressi nella comprensione degli effetti immunoregolatori delle IVIG. sindrome di Guillain-Barré e nella sindrome di Kawasaki. Nonostante l’efficacia delle IVIG riportata in molte malattie autoimmuni e infiammatorie sistemiche, i meccanismi immunomodulatori coinvolti non sono del tutto conosciuti e probabilmente coinvolgono effetti Fc-dipendenti e/o F(ab')(2)-dipendenti, non mutuamen- Transfus Apher Sci 2007;37(1):103-107 • L’articolo di revisione discute i potenziali meccanismi d’azione dell’azione immunomodulante delle IVIG, sottolineandone la complessità e la presumibile molteplicità. • L’effetto antinfiammatorio ben conosciuto delle IVIG può essere ricondotto al legame del frammento Fc delle immunoglobuline ai recettori (FcγR) a varia affinità espressi su monociti e macrofagi. Contemporaneamente, attraverso il frammento F(ab’)2, le immunoglobuline possono essere in grado di riconoscere e neutralizzare autoanticorpi patologici e inibire cloni autoreattivi di linfociti B. • Gli Autori riportano inoltre le attuali conoscenze su potenziali effetti immunomodulatori addizionali delle IVIG: modulazione della produzione di citochine e dei loro antagonisti, attenuazione del danno complemento-mediato, effetti anti-proliferativi e proapoptotici sulle componenti cellulari del sistema immune, inibizione della differenziazione e maturazione delle cellule dendritiche, effetti mediati dagli anticorpi naturali. • La completa comprensione dei meccanismi d’azione delle IVIG permetterà di allargare il campo delle indicazioni cliniche e di aumentarne l’efficacia terapeutica, sperimentando ad esempio la modificazione molecolare dei frammenti Fc per ottimizzare gli effetti Fc-dipendenti, la variazione della dose per modulare l’azione sulle cellule effettrici o la produzione di pool di immunoglobuline con un repertorio ristretto di idiotipi. 9 immunologia Sindrome di Kawasaki Clinical responses of patients with Kawasaki disease to different brands of intravenous immunoglobulin Tsai MH, Huang YC, Yen MH, Li CC, Chiu CH, Lin PY, Lin TY, Chang LY Obiettivo: Determinare se differenti marche di immunoglobuline endovena (IVIG) somministrate a bambini con sindrome di Kawasaki (KD) inducono esiti differenti. Disegno dello studio: Abbiamo analizzato bambini con KD, suddivisi in 4 gruppi sulla base della marca di IVIG. Una anomalia arteriosa coronarica (CAA) è stata definita come la presenza di un diametro del lume (da bordo interno a bordo interno) ≥3 mm nei casi di KD di età <5 anni e ≥4 mm nei casi di età ≥5 anni; un aneurisma gigante è stato definito come un diametro del lume ≥8 mm. I pazienti valescenza e di mancata risposta alla terapia (13%; 12/93, p = 0,001); un aneurisma gigante era comparso in 3/93 (3%) dei casi riceventi IVIG della Marca C e in 0/344 dei casi trattati con le altre 3 marche (p = 0,008). Conclusioni: IVIG preparate con β-propiolactone sono più significativamente associate a mancata risposta alla terapia, presenza di CAA in convalescenza e comparsa di aneurisma gigante. I clinici dovrebbero essere cauti quando utilizzano IVIG preparate con β-propiolactone o digestione enzimatica per trattare pazienti con KD. J Pediatr 2006;148(1):38-43 venivano considerati come non responsivi alla terapia con IVIG se la febbre persisteva per più di 2 giorni dopo il termine del trattamento e necessitavano di ritrattamento con IVIG. Risultati: Abbiamo raccolto 437 casi; 29 (6,6%) erano non responsivi, 17 (3,9%) presentavano una CAA durante la convalescenza e 3 (0,7%) avevano un aneurisma gigante, accompagnato in 2 casi da sviluppo di infarti miocardici. I pazienti riceventi IVIG della Marca C, preparate con β-propiolactone, presentavano maggiori percentuali (10%, 9/93; p = 0,01) di CAA durante la con- • In questo studio retrospettivo sono stati paragonati i risultati clinici ottenuti con 4 differenti marche di IVIG nel trattamento della sindrome di Kawasaki. • Differenze significative sono emerse fra i pazienti trattati con la Marca C (Intraglobin F; Biotest Pharma) e quelli trattati con gli altri 3 tipi di immunoglobuline. Rispetto a questi ultimi, i riceventi del tipo C presentavano una maggiore percentuale di resistenza al trattamento (odds ratio: 3,02; IC 95%: 1,36-6,71; p = 0,007) e di sviluppare un aneurisma coronarico durante la convalescenza (odds ratio: 4,7; IC 95%: 1,7-12,7; p = 0,0025). Inoltre, tutti e 3 i pazienti colpiti da aneurisma gigante erano stati trattati con il tipo C. • Questi risultati potrebbero essere legati all’uso, nella preparazione delle IVIG classificate come tipo C, del β-propiolactone per eliminare attività anticomplementare e virus dalla soluzione. Questa sostanza provoca infatti un’alterazione del frammento Fc delle IgG, ritenuto essenziale per l’azione immunomodulante delle IVIG. Tabella. Risposte cliniche nei pazienti con KD trattati con 4 differenti marche di IVIG Fattori Febbre dopo IVIG (giorni) Non responsività CAA in stadio acuto CAA in convalescenza Aneurisma gigante 10 Totale (n = 437) 1 (0-20) 29 (6,6%) 29 (6,6%) 17 (3,9%) 3 (0,7%) Marca A (Alpha) Marca B (Bayer) Marca C (Biotest) Marca D (CBSF) (n = 91) (n = 182) (n = 93) (n = 71) 1 (0-11) 10 (11%) 5 (5%) 4 (4%) 0 (0%) 1 (0,5-6) 2 (1%) 11 (6%) 3 (2%) 0 (0%) 1 (0,5-20) 12 (13%) 7 (8%) 9 (10%) 3 (3%) 1 (0,5-8) 5 (7%) 6 (8%) 1 (1%) 0 (0%) p 0,69 0,001 0,86 0,01 0,03 ematologia Valeria Santini Anemie emolitiche e trapianto Professore Associato di Malattie del Sangue UF Ematologia Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi Università di Firenze La comparsa di anemia emolitica rappresenta un ben nota ti particolarmente a rischio. Più scarsi i dati relativi alla fre- complicanza del trapianto allogenico di cellule staminali e quenza di anemia emolitica autoimmune post-trapianto dei trapianti di organi solidi ma anche, in alcuni casi, dei tra- nei bambini. pianti autologhi. Dopo allotrapianto, l’emolisi immune delle Il trattamento delle anemie emolitiche autoimmuni post- emazie può essere classificata come alloimmune o autoim- trapianto è particolarmente difficile, poiché esse spesso mune. Il primo caso è dovuto generalmente a una incom- non rispondono alle terapie convenzionali, a differenza di patibilità ABO fra donatore e ricevente: in questo caso la quanto si osserva nei pazienti non trapiantati. Le opzioni comparsa di anemia emolitica è rapida e generalmente si terapeutiche includono i corticosteroidi, i farmaci immuno- risolve entro poche settimane. Nel caso di anemie emoliti- soppressori, le immunoglobuline endovena (IVIG) e il pla- che autoimmuni, si ritiene che anticorpi del donatore reagi- sma exchange, a cui recentemente si è aggiunto l’anticorpo scano con emazie dello stesso donatore, con meccanismi monoclonale anti-CD20 rituximab. Deve essere sottolinea- simili a quelli che determinano la comparsa di anemia emo- to che la maggior parte delle casistiche riporta una progno- litica autoimmune nei soggetti non trapiantati. Parallela- si particolarmente grave per i pazienti che sviluppano mente, può essere mantenuta la distinzione fra emolisi da un’anemia emolitica post-trapianto, non solo per la mag- anticorpi caldi (IgG), freddi (IgM) o bifasici, con i primi più giore severità della malattia ma anche, e soprattutto, per la frequentemente responsabili di anemie emolitiche clinica- particolare situazione immunologica di questi pazienti. mente significative. Molti decessi, infatti, non sono dovuti direttamente all’emo- La frequenza riportata di anemie emolitiche autoimmuni lisi acuta, ma piuttosto alle complicanze infettive dei tratta- dopo trapianto allogenico di cellule staminali oscilla intor- menti immunosoppressori, particolarmente delicati da no al 3-5%, ben superiore a quella osservata nella popola- somministrare a pazienti che presentano già un altissimo zione generale. Tuttavia, i meccanismi che inducono la rischio infettivo. Recentemente, è stato anche riportato un comparsa di emolisi nei pazienti trapiantati non sono noti, caso di insufficienza epatica fulminante conseguente al ma probabilmente si iscrivono nel quadro di generale alte- trattamento con rituximab di una anemia emolitica autoim- rata regolazione del sistema immune presente in questi mune in una paziente sottoposta a trapianto allogenico per pazienti. Inoltre, le anemie emolitiche che compaiono nei leucemia mieloide cronica (Qazilbash et al.). In generale, la pazienti trapiantati sono spesso particolarmente gravi e terapia steroidea e la recente alternativa con il rituximab resistenti ai trattamenti. In una casistica di 272 pazienti hanno mostrato di essere efficaci in una certa percentuale adulti sottoposti ad allotrapianto per neoplasie ematologi- di casi di anemia emolitica post-trapianto. che, l’incidenza cumulativa a 3 anni è stata del 4,44% (Sanz Il razionale per l’utilizzo delle IVIG nell’anemia emolitica et al.). La maggior parte dei pazienti ha sviluppato l’anemia autoimmune risiede nella patogenesi della malattia e nel emolitica entro il primo anno dal trapianto, ma in circa un possibile effetto neutralizzante delle IVIG infuse. L’emolisi quarto dei casi essa si è manifestata da 1 a 2 anni dopo. I delle emazie opsonizzate dagli autoanticorpi presenti sulla pazienti riceventi un trapianto da donatore non correlato e loro superficie si ritiene sia mediata dai recettori per i fram- quelli che hanno sviluppato una GVHD cronica sono risulta- menti Fc e per il complemento espressi dalle cellule macro- 11 ematologia 12 fagiche. In modelli animali, i recettori FcγR presenti sulla delle infezioni da CMV ha fatto ipotizzare una patogenesi superficie dei macrofagi splenici ed epatici appaiono gioca- immuno-mediata, e contemporaneamente suggerito gli re un ruolo critico nella distruzione dei globuli rossi. La som- effetti benefici dell’azione immunomodulante delle IVIG nei ministrazione di IVIG può indurre la saturazione dei recetto- pazienti trapiantati. Così come clinicamente efficace è stato ri FcγR monocito-macrofagici e contemporaneamente, descritto il trattamento con IVIG in caso di sindrome uremi- attraverso il frammento F(ab’)2, il riconoscimento e la neu- co-emolitica (HUS), una complicanza dei trapianti solidi tralizzazione degli autoanticorpi patologici e dei cloni auto- generalmente associata all’impiego di ciclosporina e carat- reattivi di linfociti B. Nei pazienti trapiantati, si ritiene che la terizzata da anemia emolitica microangiopatica, piastrino- comparsa di anemia emolitica sia legata a una generale penia e insufficienza renale acuta. Nel caso descritto da Wen alterazione del sistema immune, che si trova a essere sotto- e Chen), in una donna sottoposta a trapianto renale con posto a una drammatica distruzione e conseguente ricosti- insorgenza di HUS in cui la terapia con plasma exchange era tuzione. In questa situazione, la comparsa di cloni autoim- stata interrotta a causa di complicanze emorragiche, la muni non è sorprendente, probabilmente a causa anche somministrazione di IVIG si è rivelata una terapia efficace e dell’interazione di fattori genetici, infettivi (fra questi è stata senza controindicazioni. In particolare la facilità di impiego suggerita l’infezione da CMV) e ambientali. Come in altri e la mancanza di rischi emorragici in questo gruppo di casi, i complessi effetti immunomodulatori delle IVIG pazienti con piastrinopenia anche grave possono rendere il potrebbero agire su molti componenti del sistema immuni- trattamento con IVIG un’opzione terapeutica attraente. tario del paziente trapiantato, inclusi gli effettori cellulari e Quanto al meccanismo d’azione, per quanto poco noto, le cellule presentanti l’antigene professionali, con un risul- sono state ipotizzate tanto la neutralizzazione di fattori cito- tato complessivo che va oltre la semplice azione sugli auto- tossici responsabili del danno vascolare e di fattori aggre- anticorpi. Inoltre, la scarsa tossicità può renderle un’alterna- ganti piastrinici, quanto un’inibizione dell’attivazione del tiva terapeutica efficace nei pazienti trapiantati, rispetto ai complemento. rischi associati ai trattamenti a forte azione immunosop- Le anemie emolitiche che insorgono nei pazienti sottoposti pressiva. a trapianto presentano quindi una notevole difficoltà tera- Nei riceventi di trapianti di organo, la comparsa di anemia peutica, legata alle particolari condizioni cliniche e immu- emolitica è stata riportata con una certa frequenza. nologiche di questi soggetti. Vanno quindi individuati trat- L’osservazione, effettuata nei casi di trapianto di polmone, tamenti in grado di esercitare una buona efficacia terapeu- di una minore incidenza di casi di anemia emolitica nei tica senza rappresentare una ulteriore terapia ad alta tossi- pazienti sottoposti a profilassi con IVIG per la prevenzione cità. ematologia Anemie emolitiche e trapianto Autoimmune hemolytic anemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients Sanz J, Arriaga F, Montesinos P, Ortí G, Lorenzo I, Cantero S, Puig N, Moscardó F, de la Rubia J, Sanz G, Sanz MA L’anemia emolitica autoimmune (AIHA) conseguente al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è una condizione non ancora ben caratterizzata. Lo scopo di questo studio è stato di analizzare l’incidenza e i fattori di rischio per lo sviluppo di AIHA, così come la prognosi e la risposta al trattamento, in una serie di pazienti sottoposti ad HSCT allogenico presso una singola istituzione. Fra il 1996 e il 2004, 272 pazienti adulti con una varietà di emopatie maligne (p = 0,02) e lo sviluppo di una estesa graft-versus-host-disease (GVHD) cronica (p = 0,0004) erano i soli fattori indipendenti associati con la comparsa di AIHA. Due pazienti sono ancora in vita. L’AIHA non è mai stata la causa primaria del decesso, ma ha aggiunto morbilità in pazienti con altre complicazioni concomitanti. I pazienti che eseguono un HSCT da donatore non correlato e quelli che sviluppano una estesa GVHD cronica sono particolarmente esposti a questa complicazione. Bone Marrow Transplant 2007;39(9):555-561 hanno eseguito un HSCT allogenico. Il test antiglobuline diretto veniva eseguito durante i test di compatibilità pre-trasfusione di routine oppure in caso di sospetto clinico di AIHA. Dodici pazienti hanno sviluppato una AIHA dopo HSCT, a un tempo mediano di 147 giorni (range, 41-170). L’incidenza cumulativa di AIHA a 3 anni è stata del 4,44%. Sono stati identificati 8 casi di anticorpi freddi e 4 di anticorpi caldi. L’analisi multivariata mostra che un HSCT da donatore non correlato Figura. Incidenza cumulativa di anemia emolitica autoimmune in relazione al tipo di donatore e allo sviluppo di GVHD cronica. Probabilità Probabilità • In questo studio viene analizzata l’incidenza di anemia emolitica autoimmune nei riceventi adulti di trapianto allogenico di cellule staminali. • Su una casistica di 272 pazienti, l’incidenza cumulativa a 3 anni è stata del 4,44%, per un totale di 12 casi comparsi a una media di 5 mesi dopo il trapianto. • Fattori predisponenti sono risultati essere il trapianto da donatore non correlato e lo sviluppo di GVHD cronica estesa. • I pazienti sono stati trattati prevalentemente con steroidi, e in due casi con rituximab, ma anche in questa casistica, la mortalità è stata molto alta. I decessi non sono stati dovuti direttamente all’iperemolisi, ma in gran parte a infezioni, con una p = 0,02 0,2 alta incidenza di infeDonatore non correlato 9% zioni virali e da CMV, probabilmente associaFratello HLA-identico 2,6% 0 te alle terapie immuno0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 soppressive somminiAnni strate a questi pazienti. 0,2 p = 0,01 GVHD cronica estesa 10,9% Assenza di GVHD cronica estesa 1,6% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anni 13 ematologia Anemie emolitiche e trapianto Rituximab-induced acute liver failure after an allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia Qazilbash MH, Qu Z, Hosing C, Couriel D, Donato M, Giralt S, Champlin R L’anemia emolitica autoimmune (AIHA) rappresenta una ben nota complicazione del trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) e può colpire fino al 5% dei pazienti. Recentemente, diversi casi riportati in letteratura hanno suggerito l’efficacia dell’anticorpo monoclonale anti-CD20, rituximab, nel trattamento tica autoimmune che non ha risposto agli steroidi, alle immunoglobuline endovena e al plasma exchange. La paziente è stata quindi trattata con rituximab, che ha però indotto una tossicità epatica acuta ad esito fatale. di questa condizione. Riportiamo qui la nostra esperienza con una paziente di 21 anni con leucemia mieloide cronica in fase accelerata che ha eseguito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da un donatore compatibile non correlato. La paziente ha sviluppato un’anemia emoli- Am J Hematol 2005;80(1):43-45 • L’articolo riporta un caso di anemia emolitica autoimmune resistente alle terapie insorta dopo un trapianto allogenico da donatore non correlato. • Nell’anamnesi della paziente, affetta da leucemia mieloide cronica, vi era una atresia biliare congenita trattata con epatoportoenterostomia. Una anemia emolitica, con test di Coombs diretto positivo, si è sviluppata circa 3 mesi dopo il trapianto. • Il trattamento ha compreso, in successione: metilprednisolone 1 mg/kg, ridotto progressivamente per 2 settimane, IVIG alla dose di 0,5 g/kg/die per 4 giorni, plasma exchange per 2 settimane e due dosi di rituximab 375 mg/m2. A seguito di quest’ultimo trattamento, la paziente ha sviluppato un’insufficienza epatica fulminante ad esito fatale. • Il meccanismo attraverso il quale la somministrazione di rituximab abbia potuto precipitare il danno epatico non è chiaro, ma il caso illustra le potenziali difficoltà legate al trattamento delle anemie emolitiche nei pazienti post-allotrapianto, particolarmente fragili. Figura. 14 Incidenza cumulativa di anemia emolitica autoimmune in relazione al tipo di donatore e allo sviluppo di GVHD cronica. ematologia Anemie emolitiche e trapianto Rescue treatment for cyclosporine-associated hemolytic-uremic syndrome with intravenous immunoglobulin Wen YK, Chen ML La sindrome uremico-emolitica (HUS) è una rara complicanza che compare nei riceventi di trapianti di organo o di midollo osseo trattati con gli inibitori della calcineurina ciclosporina o tacrolimus. Riportiamo qui il caso di una donna di 30 anni ricevente di un trapianto renale da cadavere, trattata con ciclosporina, che ha sviluppato una HUS nel primo periodo post-trapianto. ti dall’inserimento di un catetere a doppio lume. È stata quindi somministrata una terapia con immunoglobuline endovena (IVIG) come trattamento alternativo. La risoluzione ematologica è avvenuta rapidamente e la funzione renale è ripresa senza problemi. Il caso da noi presentato suggerisce gli effetti benefici delle IVIG nel trattamento della HUS associata a ciclosporina. Clin Nephrol 2006;66(1):58-62 I reperti bioptici dell’allotrapianto renale mostravano le caratteristiche lesioni da microangiopatia trombotica e nefrotossicità acuta da ciclosporina. La ciclosporina è stata interrotta e il trattamento della paziente continuato con tacrolimus in associazione con plasma exchange. Purtroppo, le procedure di plasma exchange sono state interrotte da complicazioni emorragiche risultan- • In questo articolo viene riportato il caso di una paziente, ricevente di un trapianto renale, che ha sviluppato una sindrome uremico-emolitica dopo 7 giorni dal trapianto. Un iniziale trattamento con plasma exchange ha dovuto essere interrotto per complicanze emorragiche al sito di inserzione del catetere causate dalla ridotta conta piastrinica. • La paziente ha risposto rapidamente, con una completa riso7 200 luzione della piastrinopenia e 6 5 dell’anemia, alla terapia con 150 4 IVIG (0,4 g/kg/die per 7 giorni 100 3 consecutivi). 2 • La terapia con IVIG rappresen50 1 ta un’alternativa terapeutica efficace, semplice da somministrare e priva dei rischi emorra2500 9 gici associati alle procedure di 2000 8 plasma exchange nei pazienti con piastrinopenia da sindro1500 7 me uremico-emolitica. 1000 6 0 Figura. 5 10 15 20 25 30 Sommario dell’andamento clinico. 15 neurologia Sclerosi multipla 16 Adriano Chiò Professore Associato di Neurologia Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino La sclerosi multipla (MS) è una malattia infiammatoria demie- to con interferon-β: in uno studio randomizzato, i pazienti linizzante che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC), trattati con IVIG presentavano una riduzione del 47% della caratterizzata essenzialmente da infiammazione perivascola- percentuale di recidive e un miglioramento della disabilità re, demielinizzazione focale, danno assonale e alterazione neurologica di 0,4 unità (scala EDSS) rispetto a una diminuzio- della barriera emato-encefalica. Sebbene in un primo periodo ne delle recidive del 32% e nessun miglioramento neurologi- i sintomi tendano a regredire e a ripresentarsi spontaneamen- co osservati nei pazienti del braccio interferon. Tuttavia, l’effi- te (MS remittente-recidivante o intermittente), con il passare cacia terapeutica delle IVIG è risultata minore nelle forme del tempo le remissioni diventano meno complete e i pazien- secondariamente progressive di MS, dove non sono stati ti possono manifestare un lento peggioramento anche senza riscontrati effetti benefici né sulla progressione della disabilità nuove ricadute (MS cronica secondariamente progressiva). neurologica né sulle lesioni cerebrali misurate con RM. È stata Solo in una minoranza di casi un peggioramento lento e con- tuttavia riportata una minore riduzione del volume cerebrale tinuo è presente fin dalle prime fasi della malattia (MS cronica nei pazienti trattati con IVIG rispetto a quelli a cui veniva som- primariamente progressiva). ministrato un placebo, dato che potrebbe suggerire una par- Come in altre patologie auto-immunitarie, la terapia con ziale protezione delle funzioni cognitive. Altrettanto scarsa di immunoglobuline endovena (IVIG) si è dimostrata utile nel risultati clinici è stata la sperimentazione dell’aggiunta di IVIG trattamento della MS, che rimane comunque una malattia ai corticosteroidi nel trattamento degli attacchi acuti. per la quale non è stata ancora individuata una cura definiti- Nel complesso, pertanto, le IVIG hanno oggi un ruolo clinica- va. Le terapie di prima linea attualmente in uso, infatti, ossia mente ben definito nel trattamento di alcune forme di MS, in l’interferon-β e il glatiramer acetato, sono solo parzialmente cui hanno dimostrato una sicura efficacia. Diverse domande efficaci nel rallentare l’attività e la progressione della malattia. rimangono tuttavia ancora aperte riguardo all’impiego delle I corticosteroidi vengono invece impiegati essenzialmente IVIG nei pazienti con MS, in particolare l’indicazione al tratta- nel trattamento delle riacutizzazioni, mentre farmaci come il mento precoce, il meccanismo della loro azione terapeutica methotrexate, il mitoxantrone e l’azatioprina possono essere e, infine, il loro profilo di sicurezza. indicati in alcune categorie di pazienti. A causa dell’andamento intermittente che la malattia spesso In questo quadro, ancora largamente carente di cure efficaci, presenta inizialmente, non è sufficiente la comparsa transito- l’azione immunomodulante delle IVIG rappresenta un’alterna- ria di un primo sintomo neurologico per poter porre diagno- tiva terapeutica attraente. Come ampiamente riassunto nel- si definitiva di MS. Questa richiede infatti la comparsa di un l’articolo di revisione di Achiron e Miron, numerosi studi rando- secondo evento neurologico o la dimostrazione di una disse- mizzati hanno valutato l’efficacia del trattamento con IVIG minazione delle lesioni alla RM. Tuttavia, la maggior parte dei nella MS. In particolare nelle forme intermittenti, le IVIG hanno pazienti presenta un secondo attacco entro un anno dal- dimostrato di avere un effetto benefico sulla progressione l’esordio del primo e un precoce deterioramento delle capa- della disabilità neurologica, sull’estensione delle lesioni cere- cità cognitive, suggerendo l’utilità di un trattamento subito brali e sulla comparsa di recidive. In queste forme, la terapia dopo il primo evento suggestivo di MS. La terapia immuno- con IVIG è stata anche confrontata direttamente al trattamen- modulante con interferon-β ha dimostrato la propria utilità in neurologia Sclerosi multipla questo ambito in due studi randomizzati. Recentemente, è occupazioni sollevate da alcune fonti, in particolare per stato sperimentato anche il ruolo del trattamento con IVIG quanto riguarda la comparsa di insufficienza renale ed even- nei pazienti che sintomi suggestivi di MS. I risultati positivi ti tromboembolici, il trattamento con IVIG sembra in realtà ottenuti, in termini di riduzione della percentuale di diagno- essere estremamente sicuro. In un’analisi su 293 pazienti si definitive entro un anno e di riduzione delle lesioni cere- (Katz et al.), su un totale di 9281 dosi di IVIG somministrate brali, supportano l’utilizzo della terapia con IVIG anche in (0,4 g/kg di peso corporeo), l’evento avverso più comune è questa categoria di pazienti. risultato essere la cefalea, comparsa nel 12,6% dei casi Tuttavia, i meccanismi alla base dell’azione terapeutica delle durante il periodo di trattamento di attacco. Nei periodi di IVIG nella MS sono ancora lontani dall’essere completamente mantenimento (con dosi ogni 6 settimane anziché giorna- conosciuti. Come riportato nell’articolo di Antel e Bar-Or, un liere), la percentuale totale di eventi avversi scendeva poi al ruolo patogenetico delle immunoglobuline nei danni neuro- 4,4% o meno. Nel complesso, gli eventi avversi più frequen- logici indotti dalla MS è suggerito dalla restrizione, con eviden- temente osservati sono stati: cefalea, astenia, brividi, febbre, ze di mutazioni somatiche, del repertorio dei linfociti B e delle vomito e nausea, nessuno di questi di grado 3 o 4, confer- plasmacellule estratti dal liquor e dalle lesioni di pazienti con mando un profilo di sicurezza più che accettabile. MS. Inoltre, nelle stesse sedi sono stati isolati autoanticorpi In tema di sicurezza del trattamento, un punto da sottoli- diretti verso specifici antigeni mielinici, MOG in particolare, neare è quello delle gravidanze. Molte pazienti con MS svi- sebbene rimanga da stabilire se essi non riflettano semplice- luppano la malattia durante il periodo riproduttivo e sia la mente l’attivazione sistemica di cellule B di memoria e plasma- gravidanza stessa sia il periodo post partum comportano cellule, penetrate nel SNC attraverso i danni alla barriera un aumento del rischio di esacerbazioni acute. Il pericolo di emato-encefalica. Indipendentemente dal ruolo patogenetico aborto e di malformazioni fetali suggerisce l’interruzione degli anticorpi, comunque, il trattamento con IVIG è potenzial- del trattamento con interferon e glatiramer acetato almeno mente in grado di agire su molteplici componenti delle rispo- 3 mesi prima della gestazione e durante tutto il periodo ste immuni e la sua azione terapeutica potrebbe essere legata della gravidanza, esponendo le pazienti con MS a un tanto alla neutralizzazione di anticorpi patologici quanto a aumentato rischio di riacutizzazioni della malattia. Al con- meccanismi diversi, inclusi il riconoscimento di recettori su lin- trario, la terapia con IVIG si è dimostrata sicura durante la fociti T attivati, l’inibizione di molecole di adesione e la modu- gravidanza in donne con MS (Achiron e Miron), non associa- lazione dell’attivazione del complemento e delle citochine ta alla comparsa di eventi avversi gravi né per la madre né infiammatorie. per il neonato e contemporaneamente in grado di ridurre È importante, comunque, la dimostrazione, ottenuta in un la percentuale di recidive nel periodo post partum, rappre- modello animale di encefalomielite autoimmune sperimen- sentando quindi un’efficace opzione terapeutica in queste tale (Jorgensen et al.), che le IVIG sono in grado di penetrare pazienti. nel SNC e accumularsi nei tessuti nervosi (in particolare cer- La terapia con IVIG nella MS presenta un’efficacia ben defini- velletto, tronco cerebrale e midollo spinale) degli animali ta in alcune situazioni cliniche (forme emittenti, episodi sug- trattati, con una localizzazione selettiva in corrispondenza gestivi di MS, pazienti in gravidanza), in assenza di una tossi- dei focolai infiammatori. Qualunque sia il meccanismo di cità significativa. Una migliore conoscenza dei meccanismi azione delle IVIG nella MS, esse sono potenzialmente in di azione, probabilmente complessi, alla base della loro azio- grado non solo di agire perifericamente sul sistema immuni- ne terapeutica potrà forse permettere, in un prossimo futu- tario, ma anche di influenzare le risposte immuni locali. ro, un ulteriore miglioramento dell’efficacia e un allargamen- Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, nonostante le pre- to delle indicazioni. 17 Sclerosi multipla neurologia Intravenous immunoglobulin and multiple sclerosis Achiron A, Miron S Le immunoglobuline endovena (IVIG) sono state usate come terapia immunomodulante per il trattamento della sclerosi multipla (MS). In questa rasse- modulano le vie immunologiche coinvolte nella MS. gna riassumiamo i dati più recenti provenienti dagli studi clinici sulla terapia con IVIG nella MS e i possibili meccanismi di azione attraverso i quali le IVIG Clin Rev Allergy Immunol 2005;29(3):247-254 • Questo lavoro di revisione riassume gli studi clinici più recenti che hanno indagato il ruolo terapeutico delle IVIG nella MS, riportando i dati che dimostrano l’efficacia del trattamento con IVIG nella MS intermittente e nei pazienti con un primo attacco suggestivo della malattia. • Vengono inoltre riportati i risultati a favore dell’efficacia del trattamento con IVIG in gravidanza nel ridurre le recidive di malattia favorite dalla gravidanza e dal periodo post partum, in assenza delle controindicazioni e degli effetti collaterali esistenti per gli altri agenti immunomodulatori. • Le IVIG dimostrano invece una minore efficacia terapeutica nelle forme avanzate e progressive di MS (nonostante un effetto protettivo sul volume cerebrale) e in associazione ai corticosteroidi nella terapia degli attacchi acuti. • Il lavoro esamina anche i dati disponibili sui meccanismi dell’azione terapeutica delle IVIG nella MS. Tra gli altri effetti, le IVIG sembrano in grado di bloccare i recettori Fc sulle cellule B, inibire l’attivazione dei linfociti T, ostacolare il riconoscimento antigenico MHC-dipendente, indurre apoptosi dei linfociti T, modulare la produzione di citochine, diminuire l’espressione di molecole di adesione e legare competitivamente i componenti del complemento. 18 neurologia Sclerosi multipla Roles of immunoglobulins and B cells in multiple sclerosis: from pathogenesis to treatment Antel J, Bar-Or A Le immunoglobuline (Ig) sono da lungo tempo implicate nel decorso della malattia nella sclerosi multipla (MS). La più antica e forse ancora la più costante anomalia immunologica di laboratorio nella MS è l’aumentata concentrazione di Ig nel liquor dovuta alla sintesi intratecale di anticorpi. L’analisi delle Ig nel liquor, in termini di velocità di produzione e di restrizione (bande oligoclonali), rimane un criterio diagnostico di supporto per la MS. B giochino nel mediare o regolare le risposte immuni implicate nella MS. Una questione connessa è se strategie terapeutiche ad azione mirata su cellule B o Ig possano essere efficaci nella MS. Nonostante studi su larga scala, come l’analisi di 1000 casi riportata da Ebers e Paty,* la correlazione fra i profili delle Ig nel CSF e specifici fenotipi della malattia rimane una sfida. Più recentemente, dati provenienti da modelli animali e diversi studi nell’uomo suggeriscono che anche le funzioni anticorpo-indipendenti delle cellule B potrebbero essere implicate nella patogenesi della MS. Questo articolo esamina quale ruolo le Ig e/o le cellule J Neuroimmunol 2006;180(1-2):3-8 *Ebers GC, Paty DW. CSF electrophoresis in one thousand patients. Can J Neurol Sci 1980;7(4):275-280 • L’articolo di revisione cerca di rispondere alla questione del ruolo patogenetico degli anticorpi nella MS. • Nonostante non sia possibile indurre la malattia attraverso il trasferimento passivo di anticorpi, contrariamente a quanto osservato con linfociti T autoreattivi, anticorpi e cellule B estratti dalle lesioni presentano una chiara restrizione anticorpale e un danno tissutale Ig-mediato nella MS rimane un’interessante possibilità. • Viene anche sottolineato come, indipendentemente dal loro ruolo patogenetico, gli anticorpi presenti nel liquor e nel siero di pazienti con MS rappresentino comunque un utile biomarker per seguire l’attività e l’evoluzione della malattia. • Infine, vengono riassunti i possibili meccanismi immunitari che mediano il ruolo terapeutico delle IVIG nel trattamento della MS. Tabella. Possibili meccanismi di azione delle IVIG nella MS Fab-mediati: riconoscimento di molecole implicate nella malattia Legame anti-id Neutralizzazione di anticorpi patologici e modifica del repertorio di cellule B Riconoscimento di recettori su cellule T e B attivate Riconoscimento di molecole del complemento Fc-mediati: formazione di aggregati o monomeri Inibizione o aumento della fagocitosi (blocco dei FcR) Modulazione dell’attivazione del complemento Induzione di citochine antinfiammatorie Aumento del catabolismo auto-Ig Non Ig-mediati: inclusione di molecole di derivazione plasmatica, come HLA solubile, citochine inibitorie Riduzione dell’adesione leucocitaria Rigenerazione stimolata dalle Ig germ-line 19 Sclerosi multipla neurologia IVIG enters the central nervous system during treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis and is localised to inflammatory lesions Jorgensen SH, Storm N, Jensen PE, Laursen H, Sorensen PS Il trattamento con immunoglobuline endovena (IVIG) riduce la percentuale di recidiva nella sclerosi multipla (MS) intermittente e può interferire con la patogenesi della MS grazie alle sue numerose proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie. Non è al momento noto se le IVIG penetrino all’interno del sistema nervoso centrale (SNC) in quantità sufficiente a influenzare la risposta immune locale dentro il cervello e il midollo spinale o se gli effetti del trattamento siano interamente dovuti all’azione periferica delle IVIG minori di legame d’organo delle 99mTcIVIG sono stati osservati nel fegato e nel rene di animali con EAE. La localizzazione delle 99mTc-IVIG nel tessuto cerebrale è stata visualizzata con autoradiografia, che ha rivelato un accumulo significativo di IVIG solo nelle aree interessate anche da infiammazione perivascolare e infiltrazione di proteine sieriche. In conclusione, i risultati indicano che uno stravaso di IVIG nel SNC avviene solo quando la funzione della barriera emato-encefalica è compromessa, in corso di EAE. stesse. Lo scopo del presente studio è stato di valutare se IVIG radiomarcate con 99mTc entrassero nel SNC durante il trattamento di un’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) nel ceppo di ratti sensibili Dark Agouti. Dopo la somministrazione in vivo di 99m Tc-IVIG abbiamo osservato un accumulo significativamente aumentato nel cervello e nel midollo spinale di ratti con EAE. L’accumulo di 99mTc-IVIG non era rilevabile nei tessuti del SNC provenienti da animali di controllo. In campioni di tessuto periferico, aumenti Exp Brain Res 2007;178(4):462-469 • In questo studio su un modello animale di encefalomielite autoimmune, la somministrazione di IVIG radiomarcate ha permesso di stabilire che le IVIG infuse erano effettivamente in grado di penetrare all’interno del SNC degli animali trattati, accumulandosi nei tessuti cerebrali e spinali. • I risultati consentono di chiarire un punto importante del meccanismo di azione terapeutico delle IVIG nella MS, confermando il loro potenziale coinvolgimento nelle risposte immuni a livello delle lesioni. • Lo studio dimostra inoltre che le IVIG hanno il potenziale di influenzare localmente le reazioni immuni quando lo sviluppo di lesioni attive è associato a un’alterazione della barriera emato-encefalica. L’osservazione può in parte spiegare la maggior efficacia del trattamento con IVIG nell’arrestare lo sviluppo di una MS clinicamente definita e nel ridurre la frequenza degli attacchi nelle forme intermittenti rispetto ai ridotti benefici clinici osservati nei casi di MS progressiva secondaria. 20 neurologia Figura. Sclerosi multipla Biodistribuzione delle 99mTc-IVIG in campioni del SNC (sinistra) e di tessuti periferici (destra). Le barre piene rappresentano gli animali con EAE, le barre vuote gli animali di controllo. Controlli EAE Controlli 4,0 1,0 EAE * 3,5 * 0,5 * * * * * %ID/g %ID/g 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0,0 Prosencefalo Cervelletto Tronco encefalico Midollo spinale cervicale Midollo spinale lombare Cuore Polmone Fegato Long term safety of IVIG therapy in multiple sclerosis: 10 years experience La sclerosi multipla (MS) è una malattia demielinizzante cronica del sistema nervoso centrale (SNC). La maggior parte dei pazienti con MS presenta un andamento intermittente, con una progressiva disabilità neurologica che si accumula nel corso degli anni. Le immunoglobuline endovena (IVIG) hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento di alcuni pazienti con MS intermittente. In letteratura, sono state sollevate preoccupazioni riguardo gli eventi avversi associati alla terapia con IVIG, soprattutto insufficienza renale acuta ed eventi tromboembolici. Abbiamo esaminato il profilo di sicurezza del trattamento con IVIG in una vasta coorte di 293 pazienti con MS intermittente, trattati con una dose di attacco iniziale di IVIG (0,4 g/kg di peso corporeo/die, per 5 giorni consecutivi) e infusioni addizionali di dosi di mantenimento (0,4 g/kg peso corporeo/dose, ogni 6 settimane). È stato somministrato un totale di 9281 dosi di IVIG durante un periodo medio di trattamento pari a 3,8 ± 3,5 anni (range 3 mesi-10 anni). L’evento avverso principale durante il periodo di attacco è stato la cefalea, comparsa Rene Milza Muscolo Katz U, Kishner I, Magalashvili D, Shoenfeld Y, Achiron A Autoimmunity 2006;39(6):513-517 nel 12,6% dei pazienti. La percentuale annuale di tutti gli eventi avversi durante il mantenimento con IVIG era del 4,4% nel primo anno, con una tendenza a diminuire ogni ulteriore anno di trattamento. Gli eventi avversi comparsi durante la dose di attacco non erano correlati agli eventi avversi della fase di mantenimento. Non sono stati registrati eventi avversi gravi. Concludiamo che la terapia con IVIG è sicura nella MS, sia sul corto sia sul lungo periodo. 21 Sclerosi multipla neurologia • Lo studio ha valutato l’incidenza di eventi avversi in una vasta coorte di 293 pazienti con MS intermittente trattati con IVIG per un periodo medio di quasi 4 anni, con un massimo di 10 anni di trattamento. • Il 23,9% dei pazienti ha mostrato un evento avverso (principalmente cefalea) durante la fase di attacco, e il 4,4% durante il primo anno della fase di mantenimento. Successivamente la frequenza di eventi avversi è progressivamente diminuita fino allo 0,9% durante il quinto anno. • Tutti gli eventi avversi osservati sono stati leggeri e transitori. Non sono stati registrati casi di insufficienza renale, né di complicazioni tromboemboliche, né di anafilassi. • La terapia con IVIG è risultata notevolmente sicura, in particolare se viene utilizzato un metodo di infusione lenta (dosi giornaliere somministrate in non meno di 8 ore), in associazione con una buona idratazione, in pazienti senza fattori di rischio per tromboembolismo o insufficienza renale, e dosi di mantenimento di 0,4 g/kg ogni 6 settimane. Tabella. Incidenza di eventi avversi durante la fase di attacco Tipologia di evento avverso Mal di testa Spossatezza Brividi Febbre Vampate Vomito Vertigini Nausea Debolezza muscolare Afte Edema Tosse Difficoltà respiratoria Esfoliazione cutanea Prurito Difficoltà respiratoria Dolore addominale Bruciore Numero di eventi* Numero di pazienti che hanno % di pazienti che hanno avuto eventi avversi riportato eventi avversi 56 7 7 7 5 7 4 9 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 *Potrebbe essere riportato più di un evento avverso nello stesso paziente 22 37 6 5 5 5 4 4 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 12,6 2,0 1,7 1,7 1,7 1,4 1,4 1,0 0,7 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Aggiornamenti aggiornamenti Immunodeficienze primitive Subcutaneous immunoglobulin for patients with antibody deficiency Helbert M, Farragher A British Journal of Hospital Medicine – 11th april L’articolo riassume alcuni dati comparativi della terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) o sottocutanea (SCIG) per le immunodeficienze primarie. Le SCIG presentano diversi vantaggi rispetto alla classica somministrazione endovenosa (livelli plasmatici più costanti, maggiore facilità di somministrazione, anche a domicilio, minori effetti collaterali sistemici e maggiore accettabilità da parte dei pazienti) e dovrebbero quindi essere considerate una reale alternativa terapeutica. Subcutaneous immunoglobulin-G replacement therapy with preparations currently available in the United States for intravenous or intramuscular use: reasons and regimens Chouksey A, Duff K, Wasserbauer N, Berger M Allergy, Asthma and Clinical Immunology, Vol. 1, N. 3, Fall 2005 Questo studio esamina retrospettivamente i dati relativi a 20 pazienti con immunodeficienza primaria trattati con preparazioni commerciali di immunoglobuline per uso endovenoso o intramuscolare somministrate per via sottocutanea, in mancanza, al tempo, di prodotti commercializzati per questo uso. I pazienti (circa il 20% della casistica totale degli autori) hanno scelto la via sottocutanea principalmente a causa di reazioni collaterali associate all’uso endovenoso o per difficoltà a reperire un accesso venoso. Non sono state osservate reazioni avverse sistemiche e i livelli sierici di Ig sono risultati più alti che per via endovenosa. Measuring treatment satisfaction in patients with primary immunodeficiency diseases receiving lifelong immunoglobulin replacement therapy Nicolay U, Haag S, Eichmann F, Herget S, Spruck D, Gardulf A Quality of Life Research 2005;14:16831691 In questa analisi è stato disegnato e utilizzato un Quality of Life Index per valutare la soddisfazione di pazienti con immudeficienze primarie trattati con immunoglobuline per via sottocutanea (SCIG) autosomministrate. Lo strumento si è rivelato valido, con punteggi di soddisfazione significativamente aumentati per quanto riguarda l’interferenza della terapia con la vita quotidiana, l’ambiente di somministrazione della terapia e i costi del trattamento nei pazienti passati dall’uso endovenoso a quello sottocutaneo. Prognostic factors for health-related quality of life in adults and children with primary antibody deficiencies receiving SCIG home therapy Gardulf A, Borte M, Ochs HD, Nicolay U – the Vivaglobin Clinical Study Group Clinical Immunology 2008;126:81-88 Lo studio esamina la qualità della vita e la soddisfazione per il trattamento di pazienti con immunodeficienze primarie dopo 10 mesi di terapia con dosi settimanali e autosomministrate di SCIG. Entrambi gli indici sono risultati significativamente migliorati nei pazienti adulti e pediatrici rispetto al precedente trattamento per via endovenosa. CIDP (polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica) Long-term effects of intravenous immunoglobulin in CIDP Vucic S, Black K, Baldassari LE, Tick Chong PS, Dawson KT, Cros D Clin Neurophysiol 2007;118:1980-1984 Lo studio ha valutato gli effetti neurofisiologici a lungo termine della terapia con immunoglobuline endovena in 11 pazienti con CIDP, trattati per 12 mesi o più. È stata osservata una riduzione significativa della frequenza dei blocchi di conduzione e della perdita assonale, insieme a un miglioramento della conduzione sensoriale. Il trattamento a lungo termine con IVIG appare in grado di migliorare i parametri neurofisiologici nei pazienti con CIDP, probabilmente riducendo la risposta immune e inducendo quindi il risanamento delle fibre nervose. Dermatomiosite Successful treatment with intravenous immunoglobulins in a patient affected by dermatomyositis/systemic lupus erythematosus overlap syndrome and tuberculosis Luzi G, Diamanti AP, Germano V, Laganà B, Di Rosa R, Salemi S, Stoppacciaro A, D’Amelio R Clin Immunol 2007;125:127-130 L’articolo riporta il caso di una paziente affetta da lupus eritematoso sistemico e dermatomiosite in cui la comparsa di un’infezione tubercolare ha reso impossibile l’utilizzo di terapie con effetti immunosoppressori. La paziente è stata quindi trattata con infusioni di immunoglobuline endovena, ottenendo una rapida riduzione dei segni e sintomi della malattia. 23 aggiornamenti 24 PTI (porpora trombocitopenica immune) Ipogammaglobulinemie nelle neoplasie ematologiche The effect of platelet autoantibodies on the course of the disease and clinical response of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura Sikorska A, Konopka L, Maślanka K Int J Lab Hematol 2008;30:58-64 In questa analisi retrospettiva su 409 pazienti con PTI, la presenza di autoanticorpi anti-piastrine è risultata associata alla forma cronica della malattia e a una maggiore diatesi emorragica. Tuttavia, i pazienti senza autoanticorpi mostravano una minore percentuale di risposte complete al trattamento con corticosteroidi (60% verso 71%) e con farmaci immunosoppressori (34,8% verso 51%) rispetto ai pazienti con autoanticorpi. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for hematologic conditions Anderson D, Ali K, Blanchette V, Brouwers M, Couban S, Radmoor P, Huebsch L, Hume H, McLeod A, Meyer R, Moltzan C, Nahirniak S, Nantel S, Pineo G, Rock G Transfus Med Rev 2007; 21(Suppl 1):S9-56 Linee guida canadesi per l’utilizzo di IVIG nelle patologie ematologiche. Fra le indicazioni raccomandate per l’impiego routinario sono incluse le ipogammaglobulinemie secondarie alle emopatie maligne, in particolare leucemia linfatica cronica e mieloma multiplo, dove l’uso profilattico di IVIG viene consigliato per ridurre il rischio di infezioni nei pazienti adulti con precedenti o ricorrenti episodi infettivi. Le IVIG vengono anche considerate un’opzione terapeutica per il trattamento di adulti con infezioni gravi in corso, mentre vengono valutati non sufficienti i dati relativi ai pazienti pediatrici. globuline umane normali, i pazienti ai quali una specialità contenente immunoglobuline umane normali sia stata sostituita con un’altra o i pazienti in cui sia trascorso un lungo periodo di tempo dall’infu1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE sione precedente, dovrebbero essere monitorati durante la prima SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter eviinfusione denziare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti dovrebbeSANDOGLOBULINA 3 g/100 ml Polvere e solvente per soluzione per ro essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. infusione In pazienti trattati con IVIg sono stati riportati casi di insufficienza SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml Polvere e solvente per soluzione per renale acuta. Nella maggior parte dei casi, sono stati individuati fattoinfusione ri di rischio quali preesistente insufficienza renale, diabete mellito, età SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml Polvere e solvente per soluzione per superiore ai 65 anni, ipovolemia, sovrappeso o assunzione concomiinfusione tante di medicinali nefrotossici. In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede: 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - adeguata idratazione prima di iniziare l’infusione di IVIg; Immunoglobuline umane normali (IgIV). - monitoraggio per la produzione di urina; SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml - monitoraggio dei livelli di creatinina serica; Un flacone di polvere contiene: Indicazione Dose Frequenza di somministrazione - di evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Principio attivo: immunoglobuline umane normali 1,00 g Terapia sostitutiva nella dose iniziale: ogni 2-4 settimane per ottenere In caso di disfunzione renale, dovrebbe essere considerata SANDOGLOBULINA 3 g/100 ml immunodeficienza primaria 0,4-0,8 g/kg un livello di IgG di almeno 4-6 g/l la sospensione di IVIg. Anche se casi di disfunzione renale Un flacone di polvere contiene: mantenimento: e di insufficienza renale acuta sono stati associati all’uso di Principio attivo: immunoglobuline umane normali 3,00 g 0,2-0,8 g/kg molte specialità registrate a base di IVIg, quelle contenenti SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml Terapia sostitutiva nella 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane per ottenere saccarosio come stabilizzante rappresentano una quota Un flacone di polvere contiene: immunodeficienza secondaria un livello di IgG di almeno 4-6 g/l preponderante dell’intero numero. Nei pazienti a rischio, Principio attivo: immunoglobuline umane normali 6,00 g Bambini con AIDS 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane dovrebbe essere considerato l’uso di IVIg non contenente SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml Immunomodulazione: saccarosio. In caso di reazioni avverse, è necessario o ridurUn flacone di polvere contiene: Porpora trombocitopenica 0,8-1 g/kg al giorno 1, possibilmente ripetuto re la velocità di infusione o interrompere l’infusione. Il tratPrincipio attivo: immunoglobuline umane normali 12,00 g idiopatica una sola volta entro 3 giorni per tamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità degli Le IgG costituiscono almeno il 96% delle proteine presenti in o 0,4 g/kg/die 2-5 giorni effetti indesiderati. In caso di shock, il trattamento dovrebSandoglobulina; almeno il 90% delle IgG è presente sotto be seguire le linee guida per la terapia dello shock. Quando forma monomerica con piccole quantità di dimeri; sono preSindrome di Guillain-Barré 0,4 g/kg/die per 3-7 giorni si somministrano specialità medicinali ottenute da sangue senti inoltre tracce di IgG polimeriche, IgA ed IgM e frammenTrapianto allogenico o plasma umano, non è possibile escludere completamenti di IgG. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è così ripartidi midollo osseo: te la comparsa di patologie infettive conseguenti alla trata: IgG1 - 57,7%; IgG2 - 35,1%; IgG3 - 3,1%; IgG4 - 4,1%. Trattamento delle infezioni 0,5 g/kg ogni settimana dal giorno 7 smissione di agenti infettivi. Ciò risulta applicabile anche a Per un elenco completo degli eccipienti vedi 6.1 e profilassi della malattia fino a 3 mesi dopo il trapianto patogeni di natura sconosciuta. Il rischio di trasmissione di da trapianto contro ospite agenti infettivi è comunque ridotto da: 3. FORMA FARMACEUTICA Persistente deficit 0,5 g/kg ogni mese fino al ritorno alla - selezione dei donatori mediante visita medica e screening Polvere e solvente per soluzione per infusione di produzione di anticorpi norma del livello degli anticorpi delle donazioni per i tre virus maggiormente patogeni, HIV, Sindrome di Kawasaki 1,6-2,0 g/kg in 2-5 giorni HCV, HBV; 4. INFORMAZIONI CLINICHE o 2 g/kg in dose singola - verifica dell’eventuale presenza di materiale genomico per 4.1. Indicazioni terapeutiche HCV nei pool di plasma; Terapia sostitutiva in: - procedure di rimozione/inattivazione incluse nel processo di produSindromi da immunodeficienza primaria quali: Modo di somministrazione zione che siano state validate utilizzando virus modello e siano con- agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia; Alla prima infusione Sandoglobulina dovrebbe essere infusa per via siderate efficaci per HIV, HCV, HAV e HBV. - immunodeficienza variabile comune; endovenosa alla concentrazione del 3% con una velocità di 0,5-1 - immunodeficienza combinata grave; ml/min (corrispondenti a 10-20 gocce/min). Se ben tollerata ed entro - il processo produttivo di Sandoglobulina prevede diverse fasi di rimozione ed inattivazione virale che, nel loro complesso, come - sindrome di Wiskott-Aldrich. 15 minuti non si verificano effetti indesiderati, la velocità di somminidocumentato da studi eseguiti su una varietà di modelli sperimenLeucemia linfatica cronica. strazione può essere gradualmente aumentata a 1-1,5 ml/min (circa tali, portano alla rimozione/inattivazione dei virus eventualmente Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti. 20-30 gocce/min) per altri 15 minuti, e successivamente a 2-2,5 presenti; Immunomodulazione ml/min (circa 40-50 gocce/min). Nei pazienti sottoposti a regolare - il procedimento di frazionamento mediante il quale - Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad alto terapia di sostituzione che non hanno presentato effetti indesiderati, Sandoglobulina viene preparata a partire dal plasma include varie rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il ripristino l’infusione può essere iniziata a 1-1,5 ml/min (circa 20-30 gocce/min). fasi, che sono state validate, per l’eliminazione di virus incapsulati e della conta piastrinica; In pazienti in terapia regolare con Sandoglobulina, che presentano non incapsulati. La sicurezza del prodotto è ulteriormente assicura- Sindrome di Guillain-Barré. buona tollerabilità, il farmaco può essere infuso a concentrazioni eleta, durante il procedimento di produzione, da una fase di inattivaTrapianto allogenico di midollo osseo e altri trapianti. Sindrome di vate (fino al 12%) ma l’infusione deve sempre essere iniziata a bassa zione virale che prevede il trattamento a pH4 in presenza di pepsiKawasaki velocità, e il paziente attentamente monitorato quando la velocità di na. Questo step possiede la proprietà di inattivare i seguenti virus: infusione viene gradualmente incrementata. HIV-1/2 (retrovirus incapsulato), pseudorabies virus (virus a DNA 4.2. Posologia e modo di somministrazione 4.3. Controindicazioni incapsulato), virus della diarrea bovina (virus a RNA incapsulato, Posologia La dose e lo schema terapeutico dipendono dall’indicazione. Nella tera- Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti. modello per HCV) e semiliki forest virus (virus a RNA incapsulato, pia sostitutiva può essere necessario individualizzare il dosaggio per Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe, specialmente in casi modello per HCV); ogni paziente in relazione alla risposta farmacocinetica e clinica. Gli molto rari di carenza di IgA quando il paziente ha anticorpi anti-IgA. - ad integrazione dei metodi di eliminazione/inattivazione virale già schemi di trattamento riportati di seguito sono forniti come linee guida. presenti nel processo produttivo, è stato introdotto un procedimenTerapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza primaria to di nanofiltrazione come ulteriore step di rimozione di virus. La 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso Lo schema di trattamento dovrebbe indurre il raggiungimento di un Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocità di infucapacità di rimozione di virus incapsulati e non incapsulati di tale livello minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di sione. La velocità di infusione raccomandata riportata in “4.2 Posologia e procedimento è stata stabilita mediante studi convalidati sui almeno 4-6 g/l. Dopo l’inizio della terapia sono necessari da tre a sei modo di somministrazione” deve essere rigorosamente rispettata. I seguenti modelli: HIV-1, virus della diarrea bovina, pseudorabies mesi per il raggiungimento dell’equilibrio. La dose di partenza raccopazienti devono essere attentamente monitorati e osservati per evidenvirus, sindbis virus ed entero-virus di origine bovina. Questo ulteriomandata è 0,4-0,8 g/kg seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre settimane. ziare la comparsa di qualsiasi sintomo durante il periodo di infusione. re step ha la potenzialità di eliminare anche virus di piccole dimenLa dose richiesta per raggiungere un livello di 6 g/l è dell’ordine di 0,2Alcune reazioni avverse possono presentarsi più frequentemente: sioni, come dimostrato per gli entero-virus di origine bovina; 0,8 g/kg/mese. Una volta raggiunto lo stato stazionario l’intervallo di - in caso di alta velocità di infusione; - le procedure di rimozione/inattivazione dei virus potrebbero risultadosaggio varia tra 2 e 4 settimane. Dovrebbero essere misurati i livelli - in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di IgA; re di valore limitato contro virus privi di involucro quali il parvovirus plasmatici in modo da aggiustare la dose e l’intervallo di dosaggio. - in pazienti che ricevono immunoglobuline umane normali per la B19. Terapia sostitutiva in caso di leucemia linfatica cronica con grave ipogamprima volta o, in rari casi, quando la specialità contenente immunoNell’interesse dei pazienti, si raccomanda, se possibile, ogni volta che maglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti: terapia sostitutiva in globuline umane normali viene sostituita o quando il trattamento è Sandoglobulina viene loro somministrata, di registrare il nome combambini con AIDS e infezioni ricorrenti. stato sospeso per più di otto settimane. Vere reazioni di ipersensibili- merciale del prodotto ed il numero di lotto di produzione. La dose raccomandata è 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane. tà sono rare. Queste possono manifestarsi nei rari casi di deficienza di Porpora trombocitopenica idiopatica IgA con anticorpi anti-IgA. Raramente, le immunoglobuline umane 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Trattamento di un episodio acuto: 0,8-1 g/kg il primo giorno. Il trattanormali possono causare una caduta della pressione sanguigna con Vaccini a base di virus vivi attenuati mento può essere ripetuto per una volta entro tre giorni, oppure posreazione anafilattica anche in pazienti che precedentemente aveva- La somministrazione di immunoglobuline può interferire per un sono essere somministrati 0,4 g/kg/die per 2-5 giorni. Il trattamento no tollerato un trattamento con immunoglobuline umane normali. periodo di 6 settimane e fino ad un massimo di 3 mesi con l’efficacia può essere ripetuto in caso di recidiva. Le potenziali complicanze possono essere evitate assicurandosi: di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite Sindrome di Guillain-Barré - che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane nore varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, bisogne0,4 g/kg/die per 3-7 giorni. Nei bambini l’esperienza è limitata. mali iniettando inizialmente il prodotto lentamente (0,5-1 ml/min rebbe far trascorrere un intervello di 3 mesi prima di procedere a vacTrapianto allogenico di midollo osseo pari a 10-20 gocce/min; con una concentrazione di 3%); cinazione con vaccini a base di virus vivi attenuati. In caso di morbilIl trattamento con immunoglobuline umane normali può essere utiliz- che i pazienti siano attentamente monitorati per evidenziare la com- lo, l’interferenza può persistere fino ad un anno. Di conseguenza bisozato come parte della terapia di condizionamento e dopo il trapianto. parsa di eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In partico- gnerebbe controllare il titolo anticorpale dei pazienti trattati con il Per il trattamento delle infezioni e nella profilassi della malattia da tralare i pazienti che non hanno mai ricevuto in precedenza immuno- vaccino per il morbillo. Riassunto delle caratteristiche del prodotto pianto contro ospite, il dosaggio viene adattato individualmente. La dose iniziale è normalmente 0,5 g/kg/settimana, iniziando sette giorni prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo il trapianto. In caso di persistente deficit di produzione di anticorpi, è raccomandato il dosaggio di 0,5 g/kg/mese fino al ritorno alla norma del livello degli anticorpi. Terapia delle infezioni batteriche gravi Almeno 0,2 g/kg di peso corporeo; tale dose può essere ripetuta fino a somministrare, nell’arco di una settimana, una dose totale di 1 g/kg peso corporeo. Se necessario il trattamento può essere ripetuto. Sindrome di Kawasaki Il dosaggio raccomandato è da 1,6 a 2 g/kg suddiviso in varie dosi in 2-5 giorni, oppure 2 g/kg in dose singola. Il paziente deve essere sottoposto a concomitante terapia con acido acetilsalicilico. I dosaggi raccomandati sono riassunti nella tabella seguente: Interferenze con analisi sierologiche Dopo l’iniezione di immunoglobuline l’aumento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue dei pazienti può indurre risultati positivi fuorvianti nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari es.: A,B,D può interferire con alcune analisi sierologiche (conta dei reticolociti, aptoglobina, test di Coombs). ne: non è stato ritenuto necessario effettuare studi sperimentali, soprattutto in specie eterologhe. 4.6. Gravidanza e allattamento La sicurezza di questa specialità medicinale per l’uso durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e, quindi, essa dovrebbe essere somministrata con cautela alle donne gravide e alle madri in allattamento. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce l’assenza di effetti dannosi sul corso della gravidanza o sul feto e sul neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato. 6.2. Incompatibilità Sandoglobulina non deve essere miscelata con altri medicinali; somministrare sempre Sandoglobulina in una linea di infusione separata. 4.7. Effetti sulla abilità di guidare e di usare macchine Non sono stati osservati effetti sulla abilità di guidare e di usare macchine. 4.8. Effetti indesiderati Occasionalmente possono verificarsi reazioni avverse quali brividi, mal di testa, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderato dolore lombare. Raramente le immunoglobuline umane normali possono indurre una riduzione della pressione sanguigna e, in casi isolati, shock anafilattico, anche in pazienti che non hanno mostrato ipersensibilità a precedenti somministrazioni. Dopo somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, isolati casi di anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie. Sono stati osservati aumento della creatininemia e/o insufficienza renale acuta. Eventi trombotici sono stati riportati negli anziani, in pazienti con segni di ischemia cerebrale o cardiaca, e in pazienti sovrappeso e marcatamente ipovolemici. Per la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili, vedere la sezione 4.4. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti Flacone contenente polvere per soluzione per infusione: saccarosio Flacone solvente: acqua per preparazioni iniettabili, cloruro di sodio 6.3. Stabilità 3 anni. 6.4. Precauzioni speciali per la conservazione Conservare a temperatura non superiore a 25°C, al riparo dalla luce. Non congelare. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Sandoglobulina è disponibile in kits contenenti un flacone di immunoglobulina umana liofilizzata, un flacone di soluzione fisiologica sterile per la ricostituzione e un set per la preparazione e l’infusione della soluzione. Entrambi i flaconi sono di vetro tipo II con tappo di gomma clorobutilica privo di lattice. Sono disponibili i seguenti dosaggi: - 1 g/33 ml polvere e solvente per soluzione per infusione; - 3 g/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione; - 6 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione; - 12 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione. 6.6. Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento Seguire attentamente le “Istruzioni per la preparazione della soluzione” qui di seguito riportate: Preparazione di una soluzione al 3%, 6%, 9% o 12% utilizzando il kit: 1) Strappare la capsula protettiva di plastica del flacone del liofilizzato e di quello contenente il diluente. Disinfettare entrambi i tappi di gomma con alcool. Non usare soluzioni torbide o che presentino precipitati. I prodotti disciolti dovrebbero essere controllati visivamente per la presenza di particelle in sospensione o di colorazione anormale prima della somministrazione. Il prodotto dovrebbe essere portato a temperatura ambiente o temperatura corporea prima dell’uso. Una volta preparata, utilizzare la soluzione senza ritardi. Il prodotto inutilizzato e i residui dovrebbero essere smaltiti in accordo con le leggi nazionali. Preparazione per l’infusione - Rimuovere la guaina protettiva dal dispositivo per l’infusione e conficcarla con forza nel tappo di gomma del flacone contenente la Sandoglobulina (FIG. 5). - Chiudere bene il tubo flessibile per l’infusione mediante la pinza comandata dalla rotella (FIG. 6). - Esercitare con il pollice e l’indice una leggera pressione sulla camera di gocciolamento, in modo che la soluzione penetri in quest’ultima (FIG. 7). - Collegare il dispositivo per l’infusione con l’ago per l’infusione. Aprire la pinza comandata dalla rotella e riempire di soluzione il sistema per l’infusione (FIG. 8). Nei pazienti con cannula a permanenza, la tubazione flessibile deve essere disaerata prima di collegarla alla cannula a permanenza. La somministrazione dell’infusione può avere inizio. Prodotto e controllato da: CSL Behring AG-Berna Dispositivo di travaso CE 0123 CODAN Il dispositivo medico è conforme alla Direttiva 93/42/CEE 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CSL Behring S.p.A. P.le S. Türr, 5 20149 Milano (Mi) 4.9. Sovradosaggio Il sovradosaggio può provocare un sovraccarico di fluidi e iperviscosità in particolare in pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o i pazienti con compromissione della funzionalità renale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali, per somministrazione endovenosa, codice ATC: J06BA02. Le immunoglobuline umane normali contengono principalmente immunoglobuline G (IgG), con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. Le immunoglobuline umane normali contengono gli anticorpi della classe IgG presenti nella popolazione normale. Vengono di solito preparate da pools di plasma provenienti da non meno di 1000 donatori. Posseggono una distribuzione di sottoclassi di immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questa specialità medicinale possono riportare a valori normali livelli patologicamente ridotti di immunoglobuline G. Il meccanismo di azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro, ma include effetti immunomodulatori. Nota: le immunoglobuline umane normali per uso endovenoso (IGIV) possono essere di una certa utilità nella fase acuta nel trattamento di alcune neuropatie periferiche, quali la Neuropatia Motoria Multifocale (NMM), la Poliradiculoneuropatia Infiammatoria Cronica Demielizzante (CIPD), e la Miastenia Gravis (MG). Va tenuto conto, tuttavia, che i risultati del trattamento possono essere temporanei e che i dati clinici a sostegno dell’impiego delle IGIV in queste indicazioni derivano da esperienze cliniche perlopiù datate e condotte su piccoli numeri di pazienti, mentre non sono disponibili ad oggi studi clinici randomizzati controllati condotti in accordo alle norme di buona pratica clinica. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione, le immunoglobuline umane normali sono immediatamente e completamente disponibili nella circolazione del ricevente. Esse si distribuiscono in maniera relativamente rapida tra il plasma e i fluidi extravascolari, l’equilibrio tra compartimenti intra ed extravascolari viene raggiunto approssimativamente dopo 3-5 giorni. Le immunoglobuline umane normali hanno una emivita di circa 21 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare nell’immunodeficienza primaria. Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Le immunoglobuline sono costituenti naturali dell’organismo. Nell’animale la prova di tossicità acuta non ha alcuna rilevanza poiché dosi più alte provocano un sovraccarico del circolo. Gli studi di tossicità ripetuta e quelli di tossicità embrio-fetale non sono fattibili a causa della conseguente produzione ed interferenza di anticorpi contro i determinanti antigenici umani. Non sono noti gli effetti del farmaco sul sistema immunitario del neonato. In base all’esperienza clinica non sono prevedibili effetti mutageni o oncogenici delle immunoglobuli- Rimuovere la guaina protettiva di una delle cannule del dispositivo di travaso e inserire l’estremità scoperta nel tappo di gomma del flacone contenente il diluente. 2a) e 2b) Rimuovere la seconda guaina protettiva dell’altra cannula del dispositivo di travaso. Afferrare entrambi i flaconi come illustrato nella figura 2a, introdurre rapidamente la parte libera del dispositivo di travaso nel tappo del flacone di liofilizzato e contemporaneamente portare i flaconi in posizione verticale con l’accortezza di posizionare il flacone del diluente nella posizione superiore (figura 2b). In questo modo si otterrà un immediato trasferimento del diluente nel flacone del liofilizzato. 3) Al termine del trasferimento del diluente (figura 3), togliere il flacone superiore dal set di trasferimento. In questo modo si ridurrà la schiuma formatasi col travaso e si faciliterà la completa soluzione del liofilizzato. Rimuovere completamente il dispositivo di trasferimento dal flacone di Sandoglobulina. 4) Roteare il flacone vigorosamente senza agitare per evitare il formarsi di schiuma che richiederebbe tempo per essere eliminata. La ricostituzione sarà completa in pochi minuti. Ricostituzione Sandoglobulina senza impiego del kit o con solventi diversi Per ricostituire Sandoglobulina con solventi diversi, partendo da un flacone da 1 g, 3 g, 6 g o 12 g, prelevare il volume di diluente necessario, usando una siringa ipodermica sterile e iniettarlo nel corrispondente flacone di Sandoglobulina. A seconda delle necessità possono essere utilizzati quale solvente, oltre alla soluzione fisiologica contenuta nel kit, anche acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione glucosata al 5%, seguendo le indicazioni riportate nella seguente tabella: Di solito la soluzione è trasparente o leggermente opalescente. Concentrazione 3% 6% 9% 12% Flacone 1g 33,0 cc 16,5 cc 11,0 cc 8,3 cc 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 1 g + 1 flac. solvente da 33 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199011 SANDOGLOBULINA 3 g/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 3 g + 1 flac. solvente da 100 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199023 SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 6 g + 1 flac. solvente da 200 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199035 SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 12 g + 1 flac. solvente da 200 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199047 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml polvere e solvente per soluzione per infusione SANDOGLOBULINA 3 g/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Prima autorizzazione: 17.03.1984 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2000 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2005 SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Prima autorizzazione: 29.03.1995 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2000 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2005 10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO 17 Luglio 2007 VOLUME DI DILUENTE RICHIESTO Flacone 3g Flacone 6g 100 cc 200 cc 50 cc 100 cc 33 cc 66 cc 25 cc 50 cc Flacone 12g 200 cc 133 cc 100 cc Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Vivaglobin, soluzione di 160 mg/mL per iniezione (uso sottocutaneo). 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 mL contiene: immunoglobulina umana normale (sottocutanea) 160 mg* *Corrispondenti al contenuto di proteine totali di cui almeno il 95% IgG. Distribuzione delle sottoclassi di IgG: IgG1 ca. 61% IgG2 ca. 28% IgG3 ca. 5% IgG4 ca. 6% IgA max. 1,7 mg/mL Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione (uso sottocutaneo). 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia sostitutiva negli adulti e nei bambini affetti da sindromi di immunodeficienza primitiva (PID) quali: • agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia congenite, • immunodeficienza comune variabile, • immunodeficienza combinata grave, • carenza di sottoclassi IgG con infezioni ricorrenti. Terapia di sostituzione nel mieloma o nella leucemia linfatica cronica, con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Il dosaggio va determinato singolarmente per ciascun paziente, tenendo conto dei parametri farmacocinetici e della risposta clinica. I dosaggi qui di seguito riportati sono da ritenere come indicativi. Con somministrazione per via sottocutanea, il dosaggio deve essere scelto in modo tale da conseguire un livello sostenuto di IgG nel plasma. Può essere necessaria una dose di carico di almeno 0,20,5 g/kg (1,3-3,1 mL/kg) di peso corporeo, ripartita in più giorni, con una dose massima giornaliera di 0,1 fino a 0,15 g/kg di peso corporeo, e secondo quanto indicato dal medico curante. Dopo che i livelli di IgG abbiano raggiunto lo stato stazionario, le dosi di mantenimento si somministreranno a intervalli successivi, preferibilmente con cadenza settimanale tali da raggiungere una dose mensile complessiva compresa fra circa 0,4 e 0,8 g/kg (2,5-5 mL/kg) di peso corporeo. Per la regolazione della dose e degli intervalli di dosaggio di Vivaglobin vanno misurati i livelli minimi di IgG. Modo di somministrazione Vivaglobin deve essere somministrato per via sottocutanea. L’infusione sottocutanea nel trattamento domiciliare deve essere effettuata da un medico esperto nel trattamento dell’immunodeficienza e nell’orientamento dei pazienti in tema di terapia domiciliare. I pazienti saranno istruiti sull’impiego della pompa a siringa, sulle tecniche di infusione, sulla compilazione di un diario di trattamento e sui provvedimenti da adottare in caso di gravi reazioni avverse. La velocità di infusione raccomandata è pari a 22 mL/h. In una sperimentazione clinica, nel corso della quale sono stati valutati 53 pazienti, la velocità di infusione di Vivaglobin è stata portata - nella fase di addestramento sotto la supervisione di un medico - dagli iniziali 10 mL/h a 22 mL/h. Vivaglobin deve essere preferibilmente iniettato nella parete addominale, nella coscia e/o nel gluteo. In ogni singolo sito di iniezione non devono essere iniettati più di 15 mL. Dosi di quantità superiore a 15 mL devono essere iniettate ripartendole in più punti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità accertata nei confronti di qualsiasi componente del prodotto. Vivaglobin non deve essere iniettato per via intravascolare. Non deve essere somministrato per via intramuscolare in caso di trombocitopenia di grado severo e in altri disturbi della coagulazione. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Non iniettare per via endovascolare! In caso di iniezione accidentale di Vivaglobin in un vaso sanguigno, è possibile che il paziente sviluppi uno shock anafilattico. La velocità di infusione raccomandata per Vivaglobin è indicata al paragrafo “4.2 Posologia e modo di somministrazione” e deve essere rispettata. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio ed attentamente controllati durante l’infusione per accertare tempestivamente l’eventuale insorgenza di qualsiasi effetto avverso. Alcune reazioni avverse possono presentarsi con maggiore frequenza nei pazienti ai quali l’immunoglobulina umana normale è somministrata per la prima volta, oppure, ma raramente, quando si cambia prodotto o se il trattamento è stato interrotto per più di 8 settimane. Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono manifestarsi in rarissimi casi di carenza di IgA con anticorpi anti-IgA: questi pazienti devono essere trattati con cautela. Raramente, Vivaglobin può causare caduta pressoria accompagnata da reazione anafilattica anche in pazienti che hanno ben tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale. Le potenziali complicanze possono essere sovente evitate, accertandosi: • che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane normali, infondendo loro, la prima volta, il prodotto lentamente (vedere paragrafo ”4.2 Posologia e modo di somministrazione”); • che i pazienti siano attentamente monitorati per accertare con tempestività l’insorgenza di qualsiasi sintomo nel corso dell’infusione. In particolare, si raccomanda di monitorare i pazienti nel corso della prima infusione e per la prima ora successiva, al fine di potere subito individuare potenziali reazioni avverse che insorgano nelle seguenti situazioni: - pazienti non precedentemente trattati con immunoglobulina umana normale, - pazienti in precedenza trattati con un altro prodotto, oppure - quando è intercorso molto tempo dalla precedente infusione. Tutti gli altri pazienti devono essere comunque tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In caso di sospetta reazione allergica o anafilattica si dovrà sospendere immediatamente la somministrazione del prodotto. In caso di shock devono essere adottate le procedure correnti standard per il trattamento dello shock. Le procedure standard per prevenire infezioni che risultino dall’uso di prodotti derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/la rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando vengono somministrati prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni. I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei confronti di virus capsulati come HIV, HBV e HCV, e nei confronti dei virus non capsulati HAV e parvovirus B19. Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale rappresenti un importante contributo alla sicurezza contro i virus. Si raccomanda in modo particolare che, ogni qual volta si somministri Vivaglobin, si registrino sia il nome del paziente che il numero di lotto del prodotto stesso, in modo da stabilire un collegamento fra il nome del paziente e il numero del lotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobulina può compromettere, in un periodo compreso fra 6 settimane e 3 mesi dalla vaccinazione, l’efficacia di vaccini vivi attenuati, come i vaccini contro il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di Vivaglobin deve intercorrere un intervallo di almeno 3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questo effetto di indebolimento della vaccinazione può durare fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti vaccinati contro il morbillo si deve controllare la specifica situazione anticorpale. Interazioni con analisi sierologiche È opportuno tenere presente all’atto dell’interpretazione dei risultati di test sierologici che il transitorio aumento degli anticorpi trasportati passivamente in seguito ad iniezioni di immunoglobuline può rendere positivi i risultati dei test. La trasmissione passiva di anticorpi per gli antigeni eritrocitari, ad es. A, B e D, può interferire con alcuni test sierologici per la ricerca di allo-anticorpi eritrocitari (ad es. test di Coombs), con la conta dei reticolociti e con l’aptoglobina. 4.6 Gravidanza ed allattamento La sicurezza di questo medicinale in donne gravide non è stata stabilita in sperimentazioni cliniche controllate, pertanto, occorre porre particolare attenzione nel decidere se somministrare questa specialità medicinale durante la gravidanza o nella fase di allattamento al seno. L’esperienza clinica acquisita nell’impiego delle gammaglobuline non porta a ritenere la comparsa di effetti pericolosi in caso di somministrazione delle stesse durante la gravidanza né per la madre, né per il feto o per il neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non vi sono indicazioni che Vivaglobin possa compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati In uno studio clinico eseguito con somministrazione sottocutanea in 60 soggetti, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: reazioni al sito di infusione molto comuni e in gran parte di intensità lieve (gonfiore, irritazione, arrossamento, indurimento, sensazione localizzata di calore, prurito, ecchimosi) all’inizio del trattamento sottocutaneo e con riduzione molto rapida entro le prime dieci infusioni, quando i soggetti si abituano a questo tipo di trattamento. (Le reazioni al sito di iniezione non sono state segnalate in uno studio in cui i pazienti erano stati trattati con immunoglobulina sottocutanea per anni prima della sperimentazione). In singoli casi: • reazioni allergiche comprendenti caduta della pressione, • reazioni generalizzate come brividi, febbre, cefalea, malessere, moderata lombalgia, sincope, capogiri, disturbi cutanei, broncospasmo. Durante la sorveglianza post-marketing di prodotti somministrati per via intramuscolare o sottocutanea, sono stati segnalati raramente i seguenti effetti indesiderati: • reazioni allergiche comprendenti caduta della pressione, dispnea, reazioni cutanee che, in casi isolati, sono progredite fino allo shock anafilattico, anche quando il paziente non aveva presentato reazioni di ipersensibilità in occasione di somministrazioni precedenti, • reazioni generalizzate come brividi, febbre, cefalea, malessere, nausea, vomito, artralgia e moderata lombalgia, • reazioni cardiovascolari, in particolare nei casi di accidentale somministrazione del prodotto per via endovascolare, • reazioni locali nel sito di infusione/iniezione: gonfiore, irritazione, arrossamento, indurimento, sensazione localizzata di calore, prurito, ecchimosi o rash. Per informazioni in merito al rischio di malattie infettive, vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”. 4.9 Sovradosaggio Non sono note conseguenze da sovradosaggio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni ed immunoglobuline; immunoglobuline umane normali, per somministrazione extravascolare. Codice ATC: J06B A01 L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG), caratterizzata da un ampio spettro anticorpale verso vari agenti infettivi. Vivaglobin contiene gli anticorpi dell’immunoglobulina G che sono presenti nella popolazione normale. Per la sua preparazione si impiegano pool di plasma ottenuti da almeno 1.000 donatori. Vivaglobin presenta una distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. La somministrazione di dosi adeguate di questa specialità medicinale consente di riportare alla norma bassi valori di immunoglobulina G. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Mediante somministrazione sottocutanea dell’immunoglobulina umana normale sono stati raggiunti nel circolo del ricevente valori di picco con un ritardo di circa 2 giorni. I dati ottenuti da una sperimentazione clinica (n = 60) hanno evidenziato che, nel plasma, possono essere mantenuti livelli di 8-9 g/L (n = 53), somministrando ogni settimana dosi di Vivaglobin comprese fra 0,05 e 0,15 g per kg di peso corporeo. Ciò è paragonato a un dosaggio cumulativo mensile di 0,2-0,6 g per kg di peso corporeo. La IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non esistono dati considerati rilevanti per la sicurezza clinica oltre ai dati inclusi in altre sezioni del Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Glicina, sodio cloruro, acido idrocloridrico o idrossido di sodio (in piccole quantità, per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità questo prodotto medicinale non deve essere miscelato ad altri prodotti medicinali. 6.3 Periodo di validità Il periodo di validità è di 3 anni. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della fiala o del flacone. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Vivaglobin va conservato in frigorifero (+2° C e +8° C) nella confezione. Non congelare! ITC 3080371 - Depositato AIFA il 09/10/2007 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconcino (vetro Tipo I) da 3 mL di soluzione con tappo (clorobutile) - confezione da 1 o 10 flaconcini; Fiala (vetro Tipo I) da 5 mL di soluzione - confezione da 1 o 10 fiale; Flaconcino (vetro Tipo I) da 10 mL di soluzione con tappo (clorobutile) - confezione da 1, 2, 10 o 20 flaconcini; Flaconcino (vetro Tipo I) da 20 mL di soluzione con tappo (clorobutile) - confezione da 1 flaconcino. Solo la confezione da 2 flaconcini x 10 mL contiene i seguenti dispositivi: 1 siringa da 20 mL, 1 tubo-perfusore con ago, 2 aghi ipodermici, 2 aghi areatori, 3 tamponi con alcool. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento Vivaglobin è una soluzione pronta per l’uso e deve essere somministrata a temperatura corporea. Vivaglobin è una soluzione limpida. Il colore può variare da trasparente a giallo pallido fino a marrone chiaro entro il periodo di validità. Non usare soluzioni che sono torbide o che presentano depositi. Il prodotto non utilizzato ed i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CSLBehring GmbH - Emil-von-Behring-Str. 76 D-35041 Marburg - Germania 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 037882014/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 fiala da 5 mL 037882026/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 10 fiale da 5 mL 037882038/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 10 mL 037882040/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 10 flaconcini 10 mL 037882053/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 20 flaconcini 10 mL 037882065/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 3 mL 037882077/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 10 flaconcini 3 mL 037882089/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 20 ml 037882091/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 2 flaconcini 10 mL + 1 siringa + 1 tubo perfusore con ago + 2 aghi ipodermici + 2 areatori + 3 tamponi con alcool 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 28 settembre 2007 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2007 CSL Behring - P.zza S. Tuerr, 5 - 20149 Milano - Tel. 02 349641 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rhophylac 300 microgrammi/2 ml, soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Immunoglobulina umana anti-D. 2 ml di soluzione iniettabile in siringa pre-riempita contengono 1500 UI (300 microgrammi) di immunoglobulina umana anti-D corrispondenti ad una concentrazione di 750 UI (150 microgrammi)/ml. Il prodotto contiene un massimo di 30 mg/ml di proteine plasmatiche umane, di cui 10 mg/ml sono costituiti da albumina umana come stabilizzante. Almeno il 95% delle altre proteine plasmatiche è costituito da IgG. Rhophylac non contiene più di 5 microgrammi/ml di IgA. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione della immunizzazione Rh(D) in donne Rh(D)-negative - Gravidanza e parto di un feto/neonato Rh(D)-positivo - Aborto/minaccia di aborto, gravidanza ectopica o mola idatiforme - Emorragia transplacentare conseguente ad una emorragia anteparto, ad una amniocentesi, ad una biopsia dei villi coriali o a procedure ostetriche di manipolazione, come ad esempio la versione cefalica esterna, o ad un trauma addominale Trattamento di soggetti Rh(D)-negativi dopo trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D)-positivi od altri prodotti contenenti eritrociti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Lo schema posologico seguente viene raccomandato sulla base degli studi clinici condotti con Rhophylac; tuttavia, occorre tenere in considerazione le linee guida professionali per l’impiego delle IgG anti-D nei vari Stati Membri dell’UE. Prevenzione della immunizzazione Rh(D) in donne Rh(D)-negative: • Profilassi ante-parto: la dose raccomandata è una dose singola pari a 300 microgrammi (1500 UI) somministrata per via endovenosa od intramuscolare alla 28° – 30° settimana di gravidanza. • Profilassi post-parto: per somministrazione endovenosa, si ritiene che 200 microgrammi (1000 UI) siano una dose sufficiente, mentre vengono raccomandati da 200 (1000 UI) a 300 microgrammi (1500 UI) per somministrazione intramuscolare. Rhophylac deve essere somministrato prima possibile entro 72 ore dal parto. La dose post-parto deve essere somministrata anche quando sia stata effettuata una profilassi ante-parto. Se si sospetta una emorragia materno-fetale massiva [maggiore di 4 ml (0,7-0,8% delle donne )], ad esempio in caso di anemia fetale o di morte fetale intrauterina, deve essere determinata la sua entità con metodi appropriati, ad esempio il test di KleihauerBetke, e devono essere somministrate ulteriori dosi di anti-D come indicato (20 microgrammi/100 UI per ciascun ml di emazie fetali). • Profilassi delle complicazioni della gravidanza: - Interventi ed incidenti che avvengono fino alla 12° settimana di gravidanza: devono essere somministrati 200 microgrammi (1000 UI) per via endovenosa od intramuscolare non appena possibile e comunque non oltre le 72 ore dall’evento che rappresenta rischio emorragico; - Interventi ed incidenti che avvengono dopo la 12° settimana di gravidanza: devono essere somministrati non meno di 200 microgrammi (1000 UI) per via endovenosa od intramuscolare non appena possibile e comunque non oltre le 72 ore dall’evento che rappresenta rischio emorragico; - Biopsia dei villi coriali: devono essere somministrati 200 microgrammi (1000 UI) per via endovenosa od intramuscolare non appena possibile e comunque non oltre le 72 ore dall’evento che rappresenta rischio emorragico. Trasfusioni incompatibili La dose raccomandata è di 20 microgrammi (100 UI) di immunoglobulina anti-D ogni 2 ml di sangue Rh(D)-positivo trasfuso od ogni 1 ml di concentrato eritrocitario. Si raccomanda la somministrazione per via endovenosa. Se viene impiegata la via intramuscolare, occorre somministrare dosi elevate per un periodo di diversi giorni. In caso di trasfusioni incompatibili più ampie, è sufficiente una dose massima di 3000 microgrammi, indipendentemente dal fatto che il volume di trasfusione sia maggiore di 300 ml di sangue Rh(D)-positivo. Modo di somministrazione Rhophylac può essere somministrato sia per iniezione endovenosa che per iniezione intramuscolare. In caso di malattie emorragiche ove sia controindicata la iniezione intramuscolare, Rhophylac deve essere somministrato per via endovenosa. Se sono richieste dosi totali elevate (>5 ml) da somministrarsi per via intramuscolare, è consigliabile la somministrazione di dosi divise in differenti siti di iniezione. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti. La via intramuscolare è controindicata in soggetti con trombocitopenia grave o altri disordini dell’emostasi. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Nel caso di uso post-partum, l’immunoglobulina anti-D è riservata alla somministrazione materna. Essa non deve essere iniettata al neonato. Il prodotto non deve essere usato in soggetti Rh(D) positivi. Le pazienti devono essere attentamente osservate per almeno 20 minuti dalla somministrazione. Se insorgono sintomi di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Possono determinarsi risposte allergiche alla immunoglobulina anti-D. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci di tali reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, senso di oppressione al torace, difficoltà respiratorie, ipotensione ed anafilassi. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità dell’evento avverso. In caso di shock, devono essere osservati gli standard medici per il trattamento dello shock. Rhophylac contiene una concentrazione di IgA al di sotto del limite analitico di 5 microgrammi/ml. Il prodotto, tuttavia, può contenere tracce di IgA. Sebbene l’immunoglobulina anti-D sia stata impiegata con successo per il trattamento di pazienti selezionati carenti di IgA, i soggetti con deficit di IgA sono a rischio per sviluppare anticorpi IgA e possono andare incontro a reazioni anafilattiche dopo somministrazione di componenti del sangue contenenti IgA. Pertanto, il medico deve attentamente valutare il beneficio del trattamento con Rhophylac verso i rischi potenziali di reazioni di ipersensibilità. Informazioni sulla sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili Provvedimenti standard per prevenire infezioni che risultino dall’uso di medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/la rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicinali derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni. I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei confronti di virus capsulati come HIV, HBV e HCV. Tali provvedimenti possono essere di valore limitato nei confronti di virus non capsulati come HAV o parvovirus B19. Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale rappresenti un importante contributo alla sicurezza contro i virus. Si raccomanda in modo particolare che, ogni qual volta si somministra Rhophylac, si registrino sia il nome del paziente stesso che il numero di lotto del prodotto, in modo da stabilire un collegamento fra il nome del paziente e il numero del lotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Le interazioni di Rhophylac con altri medicinali non sono state studiate. Pertanto, le informazioni contenute in questo paragrafo derivano dalla letteratura scientifica e dalle linee guida attuali. L’immunizzazione attiva con vaccini contenenti virus vivi (ad esempio, morbillo, parotite, rosolia o varicella) deve essere differita di almeno 3 mesi dall’ultima somministrazione di immunoglobulina anti-D, in quanto può essere compromessa l’efficacia del vaccino con virus vivo. Se vi è necessità di somministrare l’immunoglobulina anti-D entro 2-4 settimane da una vaccinazione con virus vivo, l’efficacia di tale vaccinazione potrebbe essere compromessa. Dopo l’iniezione di immunoglobulina, il transitorio aumento di vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue delle pazienti può causare un risultato falso positivo nei test sierologici per gli anticorpi anti-emazie, ad esempio il test di Coomb nel neonato. Rhophylac può anche contenere anticorpi ad altri antigeni Rh, ad esempio anticorpi anti-Rh(C), che possono essere rilevati con metodi sierologici sensibili dopo la somministrazione del prodotto. 4.6 Gravidanza ed allattamento Questo medicinale viene usato in gravidanza. Non sono stati segnalati eventi avversi correlabili con il farmaco in neonati di 432 pazienti che hanno ricevuto una somministrazione di Rhophylac prima del parto. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Quando le immunoglobuline anti-D vengono somministrate per via intramuscolare, possono essere osservati dolore locale ed iperestesia al sito di iniezione. Occasionalmente, possono insorgere febbre, malessere, cefalea, reazioni cutanee e brividi. In rari casi sono stati segnalati nausea, vomito, ipotensione, tachicardia, e reazioni allergiche o di tipo anafilattico, inclusi dispnea e shock, anche in pazienti che non avevano mostrato alcun segno di ipersensibilità ad una precedente somministrazione. Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili. 4.9 Sovradosaggio Non sono disponibili dati riguardo il sovradosaggio. I pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue incompatibile ed a cui sono state somministrate dosi molto elevate di immunoglobulina anti-D devono essere attentamente monitorati sia dal punto di vista clinico che da quello dei parametri biologici per il rischio di reazioni emolitiche. In altri individui Rh(D)-negativi, un sovradosaggio non dovrebbe causare effetti indesiderati più frequenti o più gravi rispetto a quelli osservabili dopo una dose normale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Immunoglobuline e sieri immuni: immunoglobulina anti-D. Codice ATC: J06BB01 Rhophylac contiene anticorpi IgG specifici contro l’antigene Rh(D) degli eritrociti umani. Durante la gravidanza, ed in particolare al momento del parto, le emazie fetali possono penetrare nella circolazione materna. Quando la madre è Rh(D)-negativa ed il feto Rh(D)-positivo, la madre può venire immunizzata all’antigene Rh(D) e può quindi produrre anticorpi anti-Rh(D) che attraversano la placenta e causano una malattia emolitica neonatale. L’immunizzazione passiva con gammaglobuline anti-D, se somministrate in quantità appropriate e ad un momento sufficientemente precoce dopo l’esposizione alle emazie fetali Rh(D)-positive, previene, nel 99% dei casi, l’immunizzazione Rh(D). Il meccanismo d’azione attraverso il quale l’immunoglobulina anti-D sopprime l’immunizzazione alle emazie Rh(D)-positive non è noto. Tale soppressione può essere correlata alla clearance eritrocitaria dalla circolazione sistemica prima che esse raggiungano siti immunocompetenti, o potrebbe essere dovuta a meccanismi più complessi che coinvolgono il riconoscimento dell’antigene estraneo e la presentazione dell’antigene da parte delle cellule appropriate ai siti appropriati, in presenza o in assenza di anticorpo. In volontari sani di sesso maschile Rh(D)-negativi, la somministrazione di 200 microgrammi (1000 UI) di Rhophylac sia per via endovenosa che intramuscolare, dopo 48 ore dalla iniezione di 5 ml di emazie Rh(D)-positive, ha determinato entro 24 ore una clearance delle emazie Rh(D)-positive quasi completa. Mentre la somministrazione endovenosa di Rhophylac ha determinato una scomparsa istantanea delle emazie Rh(D)-positive, la loro eliminazione dopo somministrazione del prodotto per via intramuscolare è stata ritardata, in quanto le IgG anti-D devono prima essere assorbite dal sito di iniezione. In media, il 70% delle emazie iniettate era stato eliminato dopo 2 ore dalla somministrazione endovenosa di Rhophylac. Dopo somministrazione intramuscolare, un simile grado di clearance delle emazie veniva misurato dopo 12 ore. Inoltre, l’efficacia, la sicurezza ed il profilo farmacocinetico di Rhophylac sono supportati dai risultati di tre studi clinici condotti in pazienti. Rhophylac 200 microgrammi (1000 UI) è stato somministrato post-partum in 139 pazienti. Rhophylac 300 microgrammi (1500 UI) è stato somministrato sia prima che dopo il parto in 446 ed in 256 pazienti, rispettivamente. Nessuno dei soggetti arruolati in questi studi ha sviluppato anticorpi contro l’antigene Rh(D). Non sono stati eseguiti studi clinici con Rhophylac a dosi inferiori a 200 microgrammi (1000 UI). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Concentrazioni anticorpali misurabili vengono rilevate dopo circa 4 ore dalla somministrazione intramuscolare. I livelli sierici di picco si osservano normalmente dopo 5 giorni dalla somministrazione. Dopo somministrazione endovenosa, vengono immediatamente ottenute concentrazioni misurabili di anticorpi. L’emivita media nella circolazione di donne in gravidanza con normali livelli di IgG è stata di 17 giorni. Le IgG ed i complessi IgG vengono degradati dalle cellule del sistema reticoloendoteliale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non vi sono dati preclinici rilevanti per l’immunoglobulina anti-D. Le prove di tossicità per dose ripetuta e di tossicità embrio-fetale non sono state condotte né sono praticabili, date l’induzione di e l’interferenza con anticorpi. Non è stato studiato il potenziale mutageno delle immunoglobuline. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Albumina umana Glicina Sodio cloruro 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2°- 8°C). Non congelare. Tenere la siringa (blister originale) nell’imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 6.5 Natura e contenuto della confezione Siringa di vetro (Tipo I) pre-riempita con 2 ml di soluzione iniettabile (1500 UI anti-D-IgG). Confezione: 1 blister contenente 1 siringa pre-riempita e 1 ago per iniezione. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Rhophylac deve essere portato a temperatura ambiente o a temperatura corporea prima dell’uso. La soluzione deve presentarsi limpida o solo lievemente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che mostrano depositi. Rhophylac è monouso (una siringa un paziente). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CSL Behring GmbH - Emil-von-Behring-Str. 76 D-35041 Marburg - Germania Distribuito da: CSL Behring S.p.A. P.le S. Türr, 5 -20149 Milano 8. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 5 novembre 2004. 9. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 036161026/M 1 siringa pre-riempita da 300 mcg/2 ml 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2007.