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CONVEGNO REGIONALE “AMD-SID” BOLOGNA, 6 Novembre 2009 IL TRAPIANTO DI RENE E PANCREAS Enzo Capocasale Clinica Chirurgica Generale e dei Trapianti d’Organo Università degli Studi di Parma TRAPIANTO DI PANCREAS Minneapolis (USA), 16 dicembre 1966 TRAPIANTO DI PANCREAS Progressi • Selezione del donatore e del ricevente • Prelievo e conservazione dell’organo • Profilassi antimicrobica • Tecnica chirurgica • Farmaci immunodepressivi (Tacrolimus, MMF) TRAPIANTO DI PANCREAS 1966: I° trapianto di pancreas Kelly and Lillehei, Minneapolis 1970: Trapianto di pancreas con drenaggio enterico Kelly and Lillehei, Minneapolis 1978: Trapianto di pancreas segmentario con occlusione del dotto Dubernard, Lione 1984: Trapianto di pancreas in toto con drenaggio enterico Starzl, Pittsburg 1984: Trapianto di pancreas segmentario con drenaggio vescicale Sollinger, Madison 1987: Trapianto di pancreas in toto con drenaggio vescicale Nghiem and Corry, Iowa 1992: Trapianto di pancreas in toto con derivazione portale Gaber, Memphis TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS …..ed in Italia ? *Dati definitivi al 31 Dicembre 2008 Trapianti di PANCREAS – Anni 1992/2008 Rene-Pancreas Pancreas Altri comb. Isole** 1 14 3 3 1 24 23 15 3 3 25 12 24 39 31 7 19 2 8 12 7 61 4 19 13 13 22 1 19 1 26 44 35 42 50 53 55 53 63 58 25 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 * 19 1 ** per il trapianto di isole i dati sono disponibili a partire dal 2004 47 SURVIVAL PROBABILITIES ON DIALYSIS 1 Year 2 Years % % 5 Years % 10 Years % Diabetes 77 60 20 4 Hypertension 77 61 30 9 Glomerulonephritis 88 76 46 16 Other 78 64 38 32 US Renal Data System,2001 I TRAPIANTO DI PANCREAS Opzioni Terapeutiche • Trapianto di rene-pancreas simultaneo (SPK) • Trapianto di pancreas dopo trapianto renale (PAK) • Trapianto di pancreas isolato (PTA) TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS (SPK) Indicazioni • Diabetici di tipo I in dialisi • Diabetici di tipo I in fase predialitica (clearance creatinina < 30 ml /min ) TRAPIANTO DI PANCREAS DOPO RENE (PAK) Indicazioni • Diabete mellito di tipo I con complicanze rapidamente evolutive • Trapianto di rene con funzionalità stabile (creat. < 2 mg/dl, clearance creat. > 40 ml/min) TRAPIANTO DI PANCREAS ISOLATO (PTA) Indicazioni • Diabete instabile • Presenza di complicanze rapidamente evolutive • Bassa qualità di vita • Funzionalità renale conservata (filtrato glomerulare 80-100 ml/min 1.73 m2, proteinuria < 300 mg/24 h) creat.< 1.5 mg/ml ) Diabete instabile definito da: frequenti e gravi episodi di iperglicemia,chetoacidosi e di ipoglicemie specie se asintomatiche (pericolo di vita ) nonostante una corretta terapia insulinica HYPO score Lability index Ryan A.E et al., Diabetes, 2004, 53: 955-962. Riflessi cardiorespiratori Conduzione nervosa Navarro X et al., Diabetes, 1990, 39: 802. TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Selezione del ricevente Esami di laboratorio Esami strumentali Gruppo, tipizzazione, cross-match, emocromo, coagulazione completa, creatininemia, azotemia, elettroliti sierici, glicemia, Cpeptide, autoanticorpi anti-insulina e cellule beta ,anti-GAD,antiIA2 e 2B, emoglobina glicata, profilo lipidico ed epatico, markers epatite, CMV, HIV, lue, toxo-test, es. urine, urocoltura, PAP test, PSA (uomini > 50 anni), reaz.di Mantoux ECG, ecocardiogramma, scintigrafia miocardica con test al diripidamolo,Rx torace ed addome, EGDS, ecografia addominale, mammografia (donne > 35 anni), EMG, test per la neuropatia autonomica e periferica, ecocolordoppler arti inferiori e TSA, cistografia, prove urodinamiche,angio-TAC o RMN,mineralometria ossea,fluorangiografia, ev. coronarografia TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Criteri di esclusione del ricevente • Età > 55 anni • Cardiopatia ischemica avanzata, F. E. < 40%, infarto miocardico recente • Grave arteriopatia aorto-iliaca e periferica • Abuso di alcool e droghe, tabagismo • Insufficienza epatica e/o respiratoria grave • Obesità ( BMI > 30 Kg /m2 ) • Neoplasie • Infezioni • Problemi psichiatrici maggiori Procurement • Keep cold • Treat like an organ - not a lymphonode Procurement TRAPIANTO DI PANCREAS Eat and sleep when you can, but not mess with the pancreas TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS Graft iliaco ad Y TRAPIANTO DI PANCREAS Chirurgia di banco TRAPIANTO DI PANCREAS Graft iliaco ad Y (donatore) TRAPIANTO DI PANCREAS Chirurgia di banco TRAPIANTO DI PANCREAS Attualmente vengono utilizzate due differenti tecniche di drenaggio della secrezione esocrina che, irrilevante dal punto di vista terapeutico, è tuttora responsabile di possibili e potenzialmente gravi complicanze chirurgiche TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS Derivazione sistemica con drenaggio vescicale TRAPIANTO DI PANCREAS Complicanze chirurgiche (50-77%) • Ematuria • Disidratazione Drenaggio vescicale • Infezioni ricorrenti delle vie urinarie • Pancreatiti acute da reflusso • Lesioni uretrali • Acidosi metabolica TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS Derivazione sistemica con drenaggio enterico TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS Derivazione portale con drenaggio enterico TRAPIANTO DI PANCREAS Isolamento dei vasi iliaci TRAPIANTO DI PANCREAS Anastomosi porto-iliaca TRAPIANTO DI PANCREAS Anastomosi arteriosa TRAPIANTO DI PANCREAS Anastomosi duodeno-ileale L-L TRAPIANTO DI PANCREAS Anastomosi duodeno-ileale L-L Trapianto di rene-pancreas come terapia salvavita Revisione della Letteratura • Navarro et al., Diabetes, 1990, 39: 802-806. • Bruce et al., Transplantation, 1996, 62: 451-456. • Tibell et al., Transplant Proc, 1997, 29: 668. • Smets et al., Lancet, 1999, 353: 1915-1919. • Tyden et al., Clin Transplantation, 2000, 14: 505-508. • Becker et al., Kidney Int, 2000, 57: 2129-2135. • La Rocca et al., Kidney Int, 2001, 60: 1964-1971. • Oyo et al., Transplantation, 2001, 71: 82-90. • Gruessner et al., Am J Transplant, 2004, 4 : 2018-2026 •Gruessner et al., Am J Transplant, 2004, 4 : 2018-2026 TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Expected Lifetime (years) 25 23,4 20,9 20 15 10 12,9 8 WLD CAD LKD SPK 5 0 Oyo et al., Transplantation 2001,71; 82-90 TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Leiden Non Leiden 0 2 4 6 8 10 12 14 Years Smets et al., Lancet, 1999, 353: 1915-1919 TRAPIANTO DI RENE- PANCREAS Risultati a distanza (SPK vs KTA) Autore Tibell (1997) Smets (1999) Becker (2000) Reddy (2001) Oyo (2001) N° Tx Sopravvivenza paziente SPK KTA 14 SPK 15 KTA 8 yr 100 SPK 114 KTA 10 yr 335 SPK 160 LKTA 147 KTA 10 yr 4602 SPK 3991 LKTA 9956 KTA 8 yr 4718 SPK 671 LKTA 4127 KTA 10 yr 86% 8 yr - 47% - 80% 10 yr - 85% - 10 yr 10 yr 72% - 66% 50% - 8 yr 8 yr 67% - 40% 72% 55% 10 yr 65% 10 yr 46% TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Risultati a distanza Autore N° Tx Paziente Sopravvivenza Rene - Pancreas Sutherland (1995) 596 10 yr 90% Sollinger (1998) 500 5 yr 87% 10 yr 76% Peddi (1999) 59 5 yr 88% 5 yr 79% 5 yr 82% Henry (1998) 300 5 yr 80% 5 yr 68% 5 yr 68% 45 5 yr 84% 5 yr 79% 5 yr 74% Lo (2001) 10 yr 76% 5 yr 87% 5yr 87% 10 yr 67% 10 yr 67% TRAPIANTO PANCREAS TRAPIANTODI DIRENEPANCREAS Casistica • 33 pazienti (21 maschi e 12 femmine) affetti da DM tipo I ed insufficienza renale cronica terminale • Età media: 43 anni (range 33 – 54) • Durata media diabete mellito: 25 anni (range 11 – 36) • Durata media trattamento emodialitico: 3,4 anni (range 0,5 – 22 mesi) • 7 pazienti trapiantati in fase pre-dialitica (clear. creat. < 30ml/min) • 1 paziente trapiantato di pancreas isolato TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Risultati N° % Mortalità postoperatoria 0 0% Ripresa funzionale pancreas 31 94% Ripresa funzionale rene 30 94% 2 6% Rigetto acuto TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Risultati Follow-up 65.4 mesi (range 7- 85 mesi) N° % Sopravvivenza paziente 30 93.7% Sopravvivenza pancreas 28 81.2% Sopravvivenza rene 28 87.5% II trapianto rene 1 3.1% TRAPIANTO DI PANCREAS Effetti sulle complicanze secondarie Acute Iperglicemia, chetoacidosi Ipoglicemia Croniche Retinopatia Nefropatia Neuropatia Apparato cardiovascolare TRAPIANTO DI PANCREAS Barrou et al., Diabetes 1994, 43: 661-666. TRAPIANTO DI PANCREAS Parametri metabolici 18 Before-PTA Post-PTA (1-yr) Post-PTA (2-yrs) Post-PTA (3-yrs) 16 14 12 10 8 p<0.01 p<0.01 6 p<0.01 4 2 0 Glucose (mmol/L) HbA1c (%) Basal C-pept (ng/ml) Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76: 974-976 TRAPIANTO DI PANCREAS Parametri metabolici 250 p<0.05 mg/dl 200 p<0.05 Before-PTA Post-PTA (1-yr) Post-PTA (2-yrs) Post-PTA (3-yrs) 150 100 50 0 Tot Chol. LDL Chol. HDL Chol. Tryglicerides Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76: 974-976 TRAPIANTO DI PANCREAS Apparato cardiovascolare • Knight et al., Transplant Proc 1998, 30: 1947-1949. • Biesenbach et al., Transpl Int 2005, 18: 1054-1060. • La Rocca et al., Kidney Int 2001, 60: 1964-1971. • Fiorina et al., Diabetes 2001, 50: 496-501. • Larsen et al., Transplantation 2002, 73: 936-940. • Jukema et al. Diabetes Care 2002, 25: 906-911 • Coppelli et al., Transplantation 2003,76:974-976 TRAPIANTO DI PANCREAS 160 Before-PTA 140 120 p<0.05 After-PTA 100 p<0.05 80 60 40 Systolic BP Diastolic BP Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76:974-976 TRAPIANTO DI PANCREAS 70 p<0.05 100 60 p<0.05 90 80 50 70 40 60 LVEF 2 LVMI p<0.05 p<0.05 100 1,5 1 75 0,5 0 50 IVRT E/A Before-PTA After-PTA Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76:974-976 TRAPIANTO DI PANCREAS Neuropatia • Navarro et al., Diabetes 1990,39:802-806 • Nankivell et al., Transplant Proc 1997, 29: 658-659. • Navarro et al., Ann Neurol 1997, 42: 727-736. • Recasens et al., Transplant Proc 2002, 34: 200-203. Riflessi cardiorespiratori Conduzione nervosa Navarro X et al., Diabetes, 1990, 39: 802-806. TRAPIANTO DI PANCREAS Nefropatia • Bilous et al., N Eng J Med 1989, 321: 80-85. • Wilczek et al., Transplantation 1995, 59: 51-57. • Fioretto et al., N Eng J Med 1998, 339: 69-75. • Coppelli et al., Diabetes Care 2005, 28: 1366-1370 Coppelli et al., Diabetes Care 2005, 28: 1366-1370 TRAPIANTO DI PANCREAS Retinopatia • Ramsay et al., N Eng J Med 1988, 318: 208-214. • Scheider et al., Diabetologia 1991, 34: 95-99. • Chow et al., Clin Transplantation 1999, 13: 356-362. • Di Landro et al., Nephron 1996, 72: 547-551. • Pearce et al., Br J Ophthamology 2000, 84: 736-740. • Giannarelli et al., Diabetologia 2006,49: 2977-2982 TRAPIANTO DI PANCREAS Non-proliferative diabetic retinopathy In the NPDR-PTA group retinopathy improved in 50% of patients and remained stable in the remaining 50%. Improved/stabilized 100 Worsened 75 50 In the NPDR non-transplanted group, retinopathy improved, did not change or deteriorated in 20%, 20% and 60% of patients respectively. 25 0 PTA patients Non-PTA patients p<0.05 versus PTA patients Giannarelli R et al, Diabetologia 2006, 49:2977 -2982 TRAPIANTO DI PANCREAS Proliferative diabetic retinopathy Stabilized 100 Worsened 75 50 25 0 PTA patients Non-PTA patients * p<0.05 versus PTA patients Giannarelli R et al, Diabetologia 2006,49:2977-2982 “…a transition from pancreas to islet transplantation as the dominant form of beta-cell replacement therapy may occur during the next few years…” D.E.R. Sutherland, Transplant Proc 2003, 35: 1625-1627. Fiorina P. et al. Am J Transpl 2008; 8:1990-1997 TRAPIANTO DI PANCREAS Conclusioni • Accurata selezione del ricevente, soprattutto dal punto di vista cardiovascolare • Controllo fisiologico e persistente del metabolismo glucidico • Eccellente sopravvivenza dell’organo e del paziente • Miglioramento dell’aspettativa di vita (SPK) • Effetti positivi sulle complicanze acute e croniche del diabete • PTA costituisce una possibile alternativa terapeutica nei pazienti con diabete instabile • Il trapianto di isole pancreatiche è tuttora una terapia sperimentale …la quale, se non vi è dispiaciuta affatto, vogliatene bene a chi l’ha presentata… Ma se invece fossimo riusciti ad annoiarvi, credete che non s’è fatto apposta. GRAZIE! TRAPIANTO DI PANCREAS The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group Effect of Intensive Therapy on the Development and Progression of Diabetic Nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Kidney International, 1995, 47; 1703-1720. “…intensive therapy reduced the cumulative incidence and overall risk of the development of microalbuminuria and clinical albuminuria…prevent the onset and will at least the delay progression of nephropathy; it may also delay or prevent the development of advanced renal disease in IDDM patients.” The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Eng J Med, 1993, 329; 977-986. “…intensive therapy effectively delays the onset and slows the progression of diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy in patients with IDDM.” TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Fattori di rischio • • • • • • • Età > 45 anni Obesità Ipertensione Cecità Cardiopatia ischemica Arteriopatia periferica Ritrapianto Gruessner et al., Transplantation 1994, 57: 1598. TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS NEL DIABETE TIPO II TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS NEL DIABETE TIPO II TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS NEL DIABETE TIPO II TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS NEL DIABETE TIPO II Criteri di selezione • Età < 55 anni • Necessità di terapia insulinica da almeno 5 anni (< 1 UI/Kg/die) • C peptide < 5 ng/ml • BMI < 30 Kg/m2 • FE > 40% • IRC in fase dialitica • Presenza di una o più complicanze secondarie • Diabete “instabile” TRAPIANTO DI PANCREAS “Vascularized PTX is currently the only available form of autoregulating total endocrine replacement therapy that reliably achives an insulin-independent euglycaemic state and normal glucose homeostasis resulting in the successful management of diabetes mellitus.” Robert Stratta - 2002 Rischio d’infezioni Le infezioni sono più frequenti nel paziente diabetico (alterazioni della funzionalità dei neutrofili e macrofagi, compromissione del sistema ossidante) Colpiscono prevalentemente l’apparato respiratorio ed urogenitale, la cute ed i tessuti molli Vi sono inoltre ulteriori fattori di rischio d’infezione intraddominale dopo il trapianto: • Donatore > 45 anni • Ischemia fredda prolungata • Pancreatite post-operatoria • Dialisi peritoneale • Età avanzata del ricevente • Drenaggio enterico TRAPIANTO DI PANCREAS Criteri di esclusione del donatore • • • • • • • • • • Diabete mellito Trauma pancreatico Alcolismo cronico Pancreatiti acute e croniche Steatosi pancreatica (fatty infiltration) Pregressa chirurgia pancreatico-duodenale Età > 40 anni Peso < a 40 Kg Obesità (BMI > 30 Kg/m2) Ipotensioni prolungate e/o arresti cardiaci TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS TRAPIANTO DI PANCREAS Complicanze vascolari • Trombosi arteriosa e venosa (2.7-7%) compare generalmente entro la prima settimana dal trapianto, più frequentemente a carico del distretto venoso e nel PTA. • Peudoaneurismi complicanza tardiva è causata da infezioni batteriche, fungine o, più raramente, da errori tecnici in sede di anastomosi • Fistole artero-venose generalmente sono la diretta conseguenza della legatura non selettiva dei vasi mesenterici al prelievo, eccezionalmente in seguito a biopsia TRAPIANTO DI PANCREAS Pancreatiti e fistole pancreatiche La pancreatite è un evenienza frequente nel post-operatorio (35%), ha una patogenesi multifattoriale (instabilità del donatore,manipolazioni del pancreas al prelievo,danni causati dalla prolungata conservazione e dalla riperfusione dell’organo).In genere ha un decorso favorevole, ma nei casi più gravi possono formarsi raccolte, ascessi e fistole. Nei pazienti con drenaggio vescicale la pancreatite è causata da un reflusso d’urina nel duodeno e quindi nel dotto pancreatico. E’ in genere una complicanza tardiva Le fistole pancreatiche sono una complicanza rara (5%) e solitamente sono la sequela di una pancreatite. TRAPIANTO DI PANCREAS Infezioni intraaddominali Compaiono entro 3 mesi dal trapianto, sono un’importante causa di mortalità (20%) qualora non siano riconosciute e trattate precocemente. Possono essere diffuse o circoscritte e sono la coseguenza di deiscenze anastomotiche o pancreatiti . La loro presentazione clinica può variare da una vaga sintomatologia addominale ad un quadro clinico di peritonite diffusa anche in relazione al tipo di drenaggio utilizzato.Nel caso in cui il paziente sia stabile da un punto di vista clinico e vi sia una peritonite circoscritta la terapia potrà essere inizialmente conservativa (drenaggio). In caso d’ insuccesso o di peritonite diffusa è indispensabile un precoce intervento esplorativo. Qualora l’infezione sia sostenuta da una deiscenza dell’anastomosi duodenale il trattamento iniziale dovrà essere sempre chirurgico TRAPIANTO DI PANCREAS Deiscenze Possono essere precoci , legate ad errori tecnici in sede anastomotica), o tardive causate da scarsa vascolarizzazione del moncone duodenale, ulcerazioni (CMV) Differenti risultano essere il quadro clinico, la diagnostica e la terapia in relazione alla presenza di drenaggio enterico o vescicale TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Complicanze chirurgiche (28.1%) - Mortalità (3.1%) n Tipo di complicanza Trattamento 4 Fistola duodenale Espianto (1) 1 Emorragia duodenale Exitus 1 Pseudoaneurisma graft iliaco Embolizzazione-espianto 1 Fistola arterovenosa chirurgico 1 Trombosi arteriosa (graft iliaco) Espianto 1 Trombosi venosa Espianto *Dati definitivi al 31 Dicembre 2008 Trapianto di PANCREAS – Attività per centro trapianti 2008 Pisa Milano-S.Raff Padova Milano-Ni Parma Ancona Genova S. Mart. Pa ISMETT Torino Bologna Bergamo Varese Udine 15 13 7 4 4 3 3 3 3 2 1 1 1 TRAPIANTO DI PANCREAS Complicanze chirurgiche • Vascolari • Pancreatiti e fistole pancreatiche • Deiscenze anastomotiche • Infezioni intraaddominali • Infezioni della ferita chirurgica TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS (SPK) Malattia cardiovascolare Cardiopatia ischemica Insufficienza cerebrovascolare Arteriopatia periferica Ipertensione Cardiomiopatia diabetica Neuropatia periferica Apparato cardiovascolare (tachicardia a riposo, ipotensione ortostatica, cardiopatia ischemica asintomatica) Apparato gastrointestinale (gastroparesi, stipsi /diarrea,incontinenza ) Apparato urogenitale (vescica “neurologica”, impotenza) EFFECTS OF DIFFERENTS APPROACHES TO SUBSTITUTE PANCREATIC FUNCTION Islet transplantation Pancreas alone Insulin pumps Surgery Minor Major N/A Relaparatomy 0% 30% N/A Rate of success 40–80% 50–80% N/A Function Delayed Immediate Immediate Insulin independence Fragile Stable Absent Impact on long-term diabetic complications Possible Proven Likely but unproven Hypoglycemic episodes Unlikely Few Likely N/A = not applicable. Fiorina P.et al. Am. J. Transpl 2008; 8 :1990-1997 Malattia cardiovascolare I pazienti con nefropatia diabetica hanno, rispetto alla popolazione generale, un rischio 20 volte maggiore di sviluppare una malattia cardiovascolare E’ la principale causa di morte (circa 60-70%) nei pazienti diabetici in dialisi e dopo trapianto di rene-pancreas La nefropatia è un fattore di rischio indipendente di malattia cardiovascolare Il 30-40% dei pazienti diabetici-uremici presenta una cardiopatia ischemica, spesso asintomatica Neuropatia periferica Colpisce il 60-70% dei pazienti diabetici con durata del diabete maggiore di 15 anni,coinvolge il sistema nervoso periferico (forme generalizzate simmetriche, focali, multifocali) ed autonomico E’anch’essa un fattore di rischio indipendente di mortalità cardiovascolare TRAPIANTO DI PANCREAS Complicanze chirurgiche • Incidenza 30 - 40 % • Relaparotomie 20 - 30 % • Perdita del graft • Mortalità 6-8% 5 - 10 % TRAPIANTO DI PANCREAS Liste di Attesa al 31 Dicembre 2008 Incluse tutte le combinazioni Tempo medio di attesa dei pazienti in lista Pancreas 248 252 Pazienti Iscrizioni 3,68 anni Polmone 329 332 Pazienti Iscrizioni 2,09 anni TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS Tecnica chirurgica • Derivazione sistemica in tutti i pazienti (4 vena cava, 29 vena iliaca esterna) • Anastomosi duodeno-ileale latero-laterale (29 pazienti) • Anastomosi duodeno-ileale su ansa alla Roux (4 pazienti) TRAPIANTO DI PANCREAS bas 3 yrs Coppelli et al. Transplantation 2006,81:1067-1068 Coppelli A et al, Transplantation 2006