Melanoma di tipo “animale/equino” nell`uomo: studio clinico

PATHOLOGICA 2004;96:18-22
CASO
CLINICO
Melanoma di tipo “animale/equino” nell’uomo:
studio clinico-patologico di 4 casi
Human equine type melanoma: clinicopathologic study of 4 cases
D. BATOLO, M. LENTINI
Dipartimento di Patologia Umana, Università di Messina
Parole chiave
Melanoma equino • Melanoma animale • Diagnosi differenziale
Riassunto
Key words
“Equine type” melanoma • “Animal type” melanoma • Differential diagnosis
Summary
Vengono presentati 4 casi di melanoma di tipo “equino”. Di questi, due casi hanno avuto una prognosi sfavorevole (entrambi
hanno sviluppato metastasi, uno con decorso rapidamente fatale). I melanomi “equini” sono caratterizzati da una proliferazione dermica espansiva compatta, intensamente pigmentata, senza
coinvolgimento dell’epidermide. L’indice mitotico è sempre
basso, mentre sono presenti piccoli focolai di necrosi. Viene discussa la diagnosi differenziale, sottolineando la stretta somiglianza del quadro istologico con quello del nevo blu maligno de
novo. Unica differenza la eventuale presenza in quest’ultimo di
aree con i caratteri di nevo blu comune o nevo blu cellulare.
Quanto all’istogenesi dei melanomi “equini” dell’uomo non abbiamo trovato elementi che supportino una derivazione dalla
guaina follicolare. L’ipotesi più probabile ci sembra quella di
una derivazione perineurale.
Four cases of human “equine” melanoma are presented. Two
had poor prognosis, evidenced by the presence of metastases,
and one of these with a rapidly fatal outcome. Human “equine”
melanoma is characterized by an expansive, compact, heavily
pigmented, dermal melanocytic proliferation without epidermal
involvement. The mitotic index is always low, while minute foci
of necrosis are present. The differential diagnosis is discussed,
outlining the overlapping of the histological features with those
of the malignant blu nevus. The only difference is the possible
presence in the latter of areas characteristic of either common
blu nevus or cellular blu nevus. With regards to the histogenesis of human “equine” melanoma we found no elements to support a follicular sheath origin and we propose a possible perineurial origin.
Introduzione
gomento sono pochi 4-7 9; ci sembra quindi utile la descrizione di una casistica, sia pur limitata, e la discussione di alcuni aspetti significativi delle lesioni.
Col termine di melanoma di tipo “equino” o di tipo
“animale” viene definita una rara forma di melanoma
dell’uomo che presenta una spiccata analogia con i melanomi dei cavalli grigi descritti già 170 anni or sono 1.
Analogie si trovano anche con tumori pigmentati indotti in animali da laboratorio 2 3 e ciò spiega la definizione più ampia di melanoma “animale”. Con riferimento alla patologia spontanea ci sembra più appropriato il termine di melanoma “equino” e a questo ci atterremo in questo contributo.
I melanomi “equini” dell’uomo, caratterizzati dalla localizzazione dermica e dalla intensissima pigmentazione, presentano diversi problemi. I principali sono rappresentati dalla distinzione con altre forme di tumori
melanocitari dermici e dalla definizione del loro comportamento biologico. I contributi in letteratura sull’ar-
Casistica
La nostra casistica è rappresentata da 4 osservazioni:
una donna (17 anni) e tre uomini (14, 26 e 48 anni). La
sede delle lesioni era in due casi il cuoio capelluto, in
uno il dorso, in una il piede fra il II e III dito. I dati
principali sono riportati nella tabella 1.
Nel caso 1 venne prima identificata la lesione metastatica inguinale; il caso ebbe un decorso sfavorevole con
la morte del paziente 8 mesi dopo la diagnosi.
Nel caso 2 all’atto dell’intervento erano presenti metastasi in due linfonodi ascellari; tuttavia il decorso è stato favorevole per i 3 anni successivi.
Corrispondenza
Corrispondenza: dott.ssa Maria Lentini, Dipartimento di Patologia Umana, Policlinico Universitario Pad. D, 98125 Messina –
Tel. +39 90 2212535 – Fax +39 090 2928324/2212523 – E-mail:
[email protected]
MELANOMA DI TIPO “ANIMALE/EQUINO” NELL’UOMO
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Tab. I. Dati clinici.
Caso
Età
Sesso
Sede
Dimensioni
1 (*)
2 (**)
3
4
26
48
17
14
M
M
F
M
piede dx
dorso
cuoio capelluto
cuoio capelluto
cm 1
cm 1,4
cm 1,2
cm 1
Follow-up
deceduto per malattia
perso dopo 3 anni (***)
bene dopo 30 mesi
bene dopo 2 anni
(*) metastasi ai linfonodi inguinali al momento dell’intervento; (**) metastasi ai linfonodi ascellari al momento dell’intervento; (***) fino ad allora esente da malattia.
Nei casi 3 e 4 localizzati al cuoio capelluto non si sono
avuti ulteriori segni di malattia a tutt’oggi.
In nessuno dei casi descritti era presente una storia personale o familiare di melanoma.
Le dimensioni delle lesioni, marcatamente pigmentate,
erano comprese tra 0,8 e 2,5 cm.
Il quadro istologico è sostanzialmente uniforme, con
una densa proliferazione di cellule pigmentate che occupa il derma sotto forma di una massa unica o disposta in più noduli (Fig. 1). La proliferazione melanocitaria è sempre separata dall’epidermide da una striscia di
connettivo indenne, più o meno ampia. Carattere costante è la cancellazione delle strutture dermiche preesistenti, eccezion fatta per qualche follicolo pilifero.
Nel caso 1 e nel caso 4 si vedono due follicoli al centro
della proliferazione melanocitaria (Fig. 1). In nessuno
dei due casi abbiamo però trovato rapporti tra i melanociti neoformati e gli elementi della guaina esterna del
pelo. Si vedono parecchi melanociti dendritici nella
matrice del pelo e melanociti fusati si trovano disposti
parallelamente alla guaina del pelo.
La proliferazione tumorale si spinge in due casi (1 e 2)
ad interessare il sottocutaneo. La densità cellulare,
molto spiccata nelle zone centrali della proliferazione,
Fig. 1. Caso 1: una visione panoramica mostra la proliferazione
intensamente pigmentata con al centro un follicolo pilifero che
la divide in due parti grosso modo simmetriche. Non si dimostra
però alcuna continuità tra elementi della guaina pilare e melanociti neoformati. Al margine inferiore si vedono propaggini della
massa principale che si spingono in profondità (E-E).
si riduce leggermente nelle zone periferiche. Qui è facile osservare propaggini di cellule tumorali che con fasci di vario spessore infiltrano il collagene circostante.
In tutti i casi si può notare il frequente coinvolgimento
dei rami nervosi sia centralmente che alla periferia del
tumore (Fig. 2). Il rivestimento perineurale appare formato da elementi pigmentati, positivi per S-100 ed
HMB-45; in alcuni rami si osserva infiltrazione endoneurale di cellule neoformate.
I caratteri citologici sono poco evidenti nelle sezioni
routinarie; in quelle depigmentate si vede come la maggior parte delle cellule nei campi solidi abbia forma poligonale o rotondeggiante con cromatina nucleare piuttosto dispersa e nucleoli di dimensioni variabili. In alcuni campi si può notare un affollamento di melanociti
dendritici. Sono frequenti le cellule voluminose plurinucleate, S-100 ed HMB-45 positive. I metodi immunoistochimici per proteina S-100, HMB-45, Melan-A,
MITF e CD68 consentono di distinguere i melanociti
proliferanti dai melanofagi. Dove la proliferazione tumorale assume struttura fascicolata, le cellule sono prevalentemente allungate. Le mitosi in tutti i casi sono inferiori a 1 per mm2 (Fig. 3). Non vi sono differenze significative nei casi che hanno presentato metastasi
linfoghiandolare. Nelle metastasi le atipie citologiche e
le mitosi sono invece più frequenti. In tutti i casi si tro-
Fig. 2. Caso 3: alla periferia la proliferazione melanocitaria sempre fortemente pigmentata assume carattere infiltrante e interessa il perinervio (E-E).
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D. BATOLO, ET AL.
Fig. 3. Caso 4: a forte ingrandimento è apprezzabile il pleomorfismo delle cellule, in gran parte fusate. Visibile una mitosi (E-E
dopo depigmentazione).
Fig. 5. Caso 4: diffusa positività per HMB-45 che non colora però
gli elementi endo-neurali (immunocolorazione dopo depigmentazione).
vano necrosi cellulari, meglio evidenti nelle sezioni depigmentate (Fig. 4).
In nessun caso abbiamo osservato aspetti che richiamassero un nevo blu comune o un nevo blu cellulare.
Nelle sezioni depigmentate le cellule tumorali sono
sempre proteina S-100 positive e in largo numero anche
HMB-45 positive (Fig. 5), melan-A positive e MITF
positive. Alcuni rari elementi sono positivi per il CD68,
il che consente di identificarli come macrofagi.
si rilevano differenze di sesso o di sede; si può forse intravedere una certa maggior incidenza nel cuoio capelluto. Quanto all’età ci sembra documentata una prevalente comparsa in età giovanile (tre dei nostri casi erano compresi tra i 14 ed i 26 anni). Nessuno dei nostri
casi è stato osservato in soggetti con sindrome di nevo
displastico o appartenenti a famiglie con casi di melanoma. Nei nostri casi le modalità di presentazione e la
storia clinica non sono state diverse da quelle di altre
lesioni melanocitarie.
In letteratura sono riportate osservazioni con una storia
molto lunga: una ragazza di 18 anni con una storia di 10
anni 4; un uomo di 65 anni con lesioni nodulari sviluppate su un nevo blu del cuoio capelluto presente fin dall’infanzia 5; una melanocitosi dermica con esordio nell’infanzia e poi evoluta come melanoma disseminato
nel quinto decennio 6. Per questi casi, anche in considerazione di rapporti stretti tra proliferazione pigmentata
e guaine follicolari viene prospettata un’interpretazione
di amartoma pilare neurocristico.
Il quadro istologico è quello di una proliferazione dermica massiccia ad architettura compatta plurinodulare,
con marcatissima pigmentazione. Le modalità di crescita sono di tipo espansivo con interessamento anche
del sottocutaneo, mentre viene sempre risparmiata l’epidermide, con costante assenza di ulcerazione. Non
abbiamo osservato la presenza di melanociti pagetoidi
epidermici che viene segnalata in letteratura.
In corrispondenza dei margini laterali e di quelli inferiori è frequente il distacco dalla massa neoformata di
propaggini di vario spessore che con fasci cellulari infiltrano e dissociano il collagene dermico.
Le cellule che costituiscono il tumore sono fusate o poliedriche con una quota di cellule dendritiche. La intensa pigmentazione, per lo più sotto forma di grossi
granuli di melanina, rende difficile il riconoscimento
dei caratteri cellulari e la distinzione delle cellule tumorali non fusate dai melanofagi. Il quadro citologico
è ovviamente molto più chiaro dopo depigmentazione
Discussione
I casi descritti e i non molti contributi della letteratura
consentono di delineare un profilo abbastanza preciso
del melanoma “equino” dell’uomo.
Si tratta di neoformazioni clinicamente molto scure,
per lo più a placca, ma talvolta nodulari che al momento della escissione misurano sempre almeno 1 cm. Non
Fig. 4. Caso 2: si apprezza la presenza di microfocolai di necrosi
cellulare. Sono evidenti elementi di grosse dimensioni, di forma
irregolare (E-E dopo depigmentazione).
MELANOMA DI TIPO “ANIMALE/EQUINO” NELL’UOMO
delle sezioni. Le caratteristiche nucleari sono abbastanza evidenti con aumento di dimensioni, irregolarità della distribuzione della cromatina, presenza di nucleoli
anche grossi. Non si vedono tuttavia immagini di grande atipia, e il numero delle mitosi è in tutti i nostri casi
basso. La depigmentazione inoltre mette in evidenza
microfocolai di necrosi indimostrabili nelle sezioni non
trattate. Altro carattere distintivo dei melanomi equini
dell’uomo è la scarsa reazione infiammatoria, come si
verifica anche nei melanomi del cavallo.
Anche se i segni di malignità citologica non sono molto spiccati riteniamo che in tutti i nostri casi sia giustificato un giudizio complessivo di malignità. Questo si
basa principalmente sulle modalità di crescita che determinano la completa cancellazione della normale
struttura del derma, oltre che sul pleomorfismo citologico e sulle piccole aree di necrosi. Molto frequente è
anche l’infiltrazione peri- ed endo-neurale. La malignità è ovviamente scontata nei casi con metastasi e
con decorso fatale. Nelle metastasi, come dimostra una
nostra osservazione, si può avere lo sviluppo di due
cloni cellulari, uno che mantiene il caratteri di marcata
sintesi di pigmento proprio della neoformazione primitiva, mentre l’altro dà luogo ad una proliferazione di
cellule fusate acromiche.
Per quanto riguarda la diagnosi differenziale del melanoma “animale/equino” Crowson et al. 7 prendono in
considerazione le lesioni melanocitarie che mostrano
ipercellularità e prominente sintesi di melanina, in particolare nevo blu cellulare, nevo blu maligno, melanoma insorto in melanosi dermiche extrasacrali (nevi di
Ito e di Ota), nevo profondo penetrante, nevo a cellule
fusate plessiforme, nevo pigmentato a cellule fusate o
epitelioidi, melanoma in regressione con abbondante
quantità di melanofagi.
Riteniamo che alcune delle lesioni elencate presentino
caratteri tali da consentire agevolmente la diagnosi differenziale nei confronti del melanoma “equino”. Nei
nevi penetranti si trovano quasi sempre nidi giunzionali e la densità cellulare diminuisce nettamente nelle zone più profonde. Il nevo fusocellulare plessiforme si distingue per la sua architettura e per i rapporti con i fasci vascolo-nervosi superficiali. Nei melanomi in regressione sono sempre presenti alterazioni stromali con
fibrosi e venule allungate disposte perpendicolarmente
all’epidermide; inoltre le cellule marcatamente pigmentate sono per lo più di natura istiocitaria. Il nevo
pigmentato fusocellulare nella sua variante dermica si
presenta come un nodulo simmetrico, intensamente
pigmentato, ma con densità cellulare moderata e con
una buona demarcazione. I nuclei possono avere nucleoli, ma hanno profilo regolare. La distinzione dai
melanomi “equini” risulta quindi abbastanza facile.
Il vero problema diagnostico differenziale si pone nei
confronti dei nevi blu cellulari e soprattutto dei nevi
blu maligni. Il nevo blu cellulare ha una netta predilezione per la regione dei glutei e per le estremità; presenta una tipica architettura con espansione a bulbo ed
una struttura bifasica con fasci di cellule fusate acromi-
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che o poco pigmentate e gruppi di melanofagi carichi di
melanina nello stroma circostante. Il nevo blu maligno
nella letteratura più recente è visto come una rara forma di melanoma che comprende melanomi sviluppati
in un nevo blu comune o cellulare e melanomi insorti
de novo, ma sempre somiglianti ai nevi blu cellulari 9.
Viene segnalata la grande frequenza con cui si trovano
cellule pigmentate dendritiche. I nevi blu maligni vengono considerati altamente aggressivi e spesso letali.
Crowson e al. 8 affermano che il nevo blu maligno differisce dal melanoma di tipo “animale” per la sintesi di
pigmento meno prominente e per il maggior pleomorfismo citologico. Gli stessi autori pubblicano una tabella
riepilogativa della diagnosi differenziale tra nevo blu
cellulare, nevo blu maligno e melanoma “animale”. Tra
melanoma “equino” e nevo blu maligno, a parte alcune
differenze di grado di atipia e numero di mitosi, la differenza sostanziale è rappresentata dalla presenza nel
nevo blu maligno di una componente di nevo blu cellulare o comune. Nei casi di nevo blu maligno insorti de
novo e mancanti di una componente benigna, 6 su 10
nella casistica di Granter et al. 9, le differenze nei confronti del melanoma “equino” sono quindi sfumate e ci
sembra ragionevole supporre che le due lesioni siano in
realtà espressione dello stesso processo.
D’altra parte nei melanomi “equini” descritti da Crowson 8 sono compresi casi con lesione precursore suggestiva di nevo blu cellulare (1 caso) o con aree che richiamano la morfologia di un nevo blu comune (3 casi).
Ci sembra quindi che esista una sostanziale analogia tra
nevi blu maligni de novo e melanomi “equini”. L’analogia si può estendere anche ad una comune istogenesi.
In proposito viene sottolineato il rapporto che intercorrerebbe tra la proliferazione e gli elementi della guaina
follicolare. È indubbio che è frequente nei melanomi
“equini” osservare follicoli piliferi avvolti dalla proliferazione cellulare marcatamente pigmentata. Nella nostra esperienza tuttavia non abbiamo mai notato rapporti di diretta contiguità tra cellule della guaina follicolare e cellule di melanoma. Di solito fra i due elementi si trova una sottile striscia connettivale integra.
L’elemento comune in causa nello sviluppo delle varie
forme di nevo blu come del melanoma equino potrebbe
essere il melanocita dermico dendritico. L’esame delle
sezioni depigmentate non dimostra comunque una
componente cellulare dendritica rilevante. La gran parte delle cellule presenta forma poliedrica o rotondeggiante. La quota fusocellulare, soprattutto apprezzabile
nei fasci che si diramano dalla massa centrale ad infiltrare il collagene, non differisce nei suoi caratteri da
quelli visibili in molti melanomi. È molto frequente
l’interessamento delle strutture nervose, sia con infiltrazioni neoplastiche all’interno dei rami nervosi, sia
con marcata pigmentazione degli elementi del perinervio. Non può peraltro attribuirsi valenza istogenetica a
questi reperti, anche se una origine perineurale di questi melanomi non può certamente essere esclusa, riferendola ai melanociti derivanti da “stem cells” perineurali a potenzialità multipla.
D. BATOLO, ET AL.
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È difficile, anche in ragione dei pochi casi noti, stabilire l’esistenza di un possibile “grading” prognostico basato sul quadro morfologico. I criteri di microstadiazione in uso nei melanomi convenzionali come il livello di Clark, la misura dello spessore secondo Breslow,
l’ulcerazione non trovano una pratica applicazione. Il
campo si restringe quindi alla valutazione di caratteri
strutturali (invasione del tessuto adiposo, invasioni vascolari) e citologici (quantità e grado di atipia, mitosi,
necrosi). Ci sembra comunque probabile che l’andamento più o meno favorevole del decorso dipenda principalmente dalla tempestività e radicalità dell’intervento chirurgico di asportazione.
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