Terapia del Mieloma Multiplo

Nuovi regimi terapeutici nel trattamento del mieloma
multiplo in pazienti non candidabili a trapianto
Antonio Palumbo
Divisione di Ematologia Universitaria, Ospedale Molinette, Torino
Per più di quattro decadi la combinazione melfalan + prednisone ha rappresentato lo standard di
trattamento per i pazienti non candidabili al trapianto. Questo regime ha consentito di ottenere
risposte globali nel 40-60% dei pazienti, con incidenza di risposte complete inferiore al 5%. L'avvento dei nuovi farmaci ha permesso di modificare significativamente la storia della malattia in
questo setting di pazienti: con i due nuovi regimi
recentemente approvati e che prevedono l'aggiunta a melfalan-prednisone di talidomide (MPT)
o di bortezomib (MPV), i tassi di risposta sono
molto più elevati e le risposte sono simili a quelle
ottenute nei soggetti sottoposti a trapianto classico (Figura 1).
Nell'approccio al paziente con nuova diagnosi di
mieloma multiplo è fondamentale tenere in consi-
derazione una serie di fattori, come l’età e le comorbidità, che spesso rendono necessario un
adattamento dei dosaggi e delle schedule.
In particolare, per quanto riguarda l’ultimo standard approvato, melfalan-prednisone-bortezomib (MPV), sono in corso due studi clinici di fase
III tesi a valutare l'effetto terapeutico, in termini
di efficacia e sicurezza, di trattamenti meno intensivi rispetto a quello utilizzato nello studio
VISTA: i risultati preliminari di questi studi hanno
evidenziato che tali schedule potrebbero rappresentare valide alternative allo schema VISTA, in
particolare negli individui più anziani o fragili,
mantenendo un rapporto efficacia/tossicità adeguato alle condizioni di questi pazienti. Vediamo
nel dettaglio quanto è emerso comparativamente
dagli studi VISTA, PETHEMA/GEM e GIMEMA.
FIGURA 1 Percentuali di risposte complete con i nuovi regimi di combinazione.
35
33%
Risposte complete
30
25
20
15,6%
15
13%
10
5
4%
3%
2%
0
MPT
Pazienti
età >75 anni
MP
MPT
MP
MPV
MP
Palumbo1
Facon2
San Miguel3
25%
0%
31%
MP, melfalan-prednisone; MPT, melfalan-prednisone-talidomide; MPV, melfalan-prednisone-bortezomib.
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STUDIO VISTA
In questo studio, lo schema MPV prevede 9 cicli,
ciascuno della durata di 6 settimane (Figura 2).
Dal primo al quarto ciclo, bortezomib viene somministrato per 2 volte alla settimana (ciclo bisettimanale), ovvero nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29
e 32.
Dal quinto al nono ciclo, bortezomib è somministrato per una sola volta alla settimana (ciclo
mono-settimanale), ovvero nei giorni 1, 8, 22 e
29.
La somministrazione di melfalan e prednisone avviene sempre nella prima settimana di ogni ciclo,
nei giorni 1, 2, 3 e 4.
Tale schema ha determinato un tasso di risposte
complete del 33% – il più alto a oggi ottenuto
con combinazioni simili – oltre al miglioramento
significativo del time to progression (TTP), del time
to next therapy (TNT) e della sopravvivenza rispetto alla terapia di combinazione melfalan-prednisone.
Sulla base di questi dati, lo schema MPV ha ottenuto indicazione nel trattamento del mieloma
multiplo alla diagnosi nei pazienti non candidabili
al trapianto.
In Tabella 1 e 2 sono riportati i risultati di efficacia
ottenuti con questa schedula.
FIGURA 2 Rappresentazione schematica di un ciclo bisettimanale
e di un ciclo mono-settimanale secondo lo schema VISTA.
CICLO BISETTIMANALE, ripetuto 4 volte (cicli 1-4)
Giorni
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
1 2 3 4 5 6 7
8
15 5 3 4 5 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 2 3 4 5 42
9 10
11
12 13 14
Settimana 4
Settimana 5
Settimana 6
1,3 mg/m2
Bortezomib
9 mg/m2
Melfalan
riposo
riposo
60 mg/m2
Prednisone
CICLO MONOSETTIMANALE, ripetuto 5 volte (cicli 5-9)
Giorni
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
1 2 3 4 5 6 7
8
15 5 3 4 5 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 2 3 4 5 42
9 10
11
12 13 14
Settimana 4
Settimana 5
Settimana 6
1,3 mg/m2
Bortezomib
9 mg/m2
Melfalan
riposo
riposo
2
Prednisone
60 mg/m
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STUDIO VISTA
TABELLA 1 Confronto degli indicatori clinici rilevati con i due schemi terapeutici MPV ed MP.
MPV
MP
P-value
TTP
24 m
16,6 m
P <0,000001
TNT
28,1 m
19,2 m
P <0,000001
TFI
16,6 m
8,4 m
P <0,00001
MPV, melfalan-prednisone-bortezomib; MP, melfalan-prednisone; m, mesi; TTP, time to progression; TNT, time to
next therapy; TFI, treatment-free interval.
TABELLA 2 Risposte secondo i criteri dell'International Myeloma
Working Group (IMWG)3,4
MPV (n = 337)
MP (n = 331)
P-value
74%
39%
<10-6
33%
4%
<10-6
8%
4%
PR
33%
31%
MR
NA
NA
SD
23%
58%
ORR (>PR)
CR
VGPR
P <0,00001
Tempo alla risposta e durata della risposta
MPV (n = 337)
MP (n = 331)
P-value
Tempo alla prima risposta*
1,4
4,2
<10-10
Tempo alla risposta completa*
4,2
5,3
<10-10
Risposte >PR
19,9
13,1
CR
24
12,8
Tempo alla risposta (mesi)
Durata della risposta (mesi)
ORR, overall response ratio; PR, partial response; CR, complete response; VGPR, very good partial response;
MR, minor response; SD, stable disease; MPV, melfalan-prednisone-bortezomib; MP, melfalan-prednisone.
*Mediane dei pazienti rispondenti: P-value basato su studi sulla popolazione totale.
L’efficacia di questo trattamento lo rende un
nuovo standard di terapia per questi pazienti,
consentendo di ottenere tassi di risposta simili a
quelli che si ottenevano con il trapianto classico.
Tuttavia, in particolare nel paziente anziano, in
considerazione delle condizioni cliniche, la scelta
terapeutica deve garantire un buon equilibrio tra
efficacia e tossicità.
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Nel caso della schedula MPV, la tossicità che maggiormente può incidere sulla possibilità di portare
a termine la terapia è la neuropatia periferica, che
può indurre il clinico a ridurre la dose o a interrompere il trattamento. Sono in fase di studio
schedule alternative che hanno lo scopo di ottimizzare i regimi di trattamento per renderli fruibili anche ai pazienti più anziani o fragili.
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STUDIO PETHEMA/GEM
Sono stati recentemente presentati, ai congressi
dell'American Society of Hematology 2008 e dell'International Myeloma Working Group del
2009, i risultati preliminari di uno studio coordinato dal gruppo PETHEMA5, nel quale uno dei due
bracci prevede una schedula MPV in parte modificata rispetto a quella dello studio VISTA, come riportato in Figura 3:
• Nel primo ciclo, della durata di 6 settimane,
bortezomib è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Questo ciclo è uguale al ciclo bisettimanale dello
schema VISTA.
• Nei cicli 2-6, bortezomib è somministrato una
volta alla settimana (giorni 1, 8, 15 e 22). In
questo caso ogni ciclo è costituito da 5 settimane.
• Melfalan e prednisone devono essere entrambi
somministrati ai giorni 1, 2, 3 e 4 della prima
settimana di ogni ciclo.
I dati iniziali sembrano indicare che l’alleggerimento dello schema MPV determini una riduzione
delle percentuali di risposte complete con immunofissazione negativa (CR IF-) rispetto alla schedula VISTA, favorendo d’altro canto il profilo di tollerabilità. In particolare, l’incidenza di neuropatia periferica di grado 3-4 risulta inferiore rispetto a
quella riportata nello studio VISTA (Tabella 3).
FIGURA 3 Rappresentazione schematica di un ciclo bisettimanale
e di un ciclo mono-settimanale PETHEMA.
CICLO BISETTIMANALE (uguale al ciclo bisettimanale VISTA) (ciclo 1)
Giorni
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
1 2 3 4 5 6 7
8
15 5 3 4 5 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 2 3 4 5 42
9 10
11
12 13 14
Settimana 4
Settimana 5
Settimana 6
1,3 mg/m2
Bortezomib
9 mg/m2
Melfalan
riposo
riposo
2
Prednisone
60 mg/m
CICLO MONOSETTIMANALE, ripetuto 5 volte (cicli 2-6)
Giorni
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Settimana 5
1 2 3 4 5 6 7
8
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
29 32 33 34 35
9 10 11 12 13 14
1,3 mg/m2
Bortezomib
9 mg/m2
Melfalan
riposo
2
Prednisone
60 mg/m
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STUDIO GIMEMA
Un altro studio con lo stesso obiettivo è stato condotto dal GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie
Ematologiche dell’Adulto)6. In questo caso lo
schema di terapia prevede 9 cicli, tutti di 5 settimane, con somministrazione mono-settimanale di
bortezomib (Figura 4):
Risultati analoghi sono stati ottenuti anche con
questo approccio mono-settimanale: le percentuali di risposte complete in questo studio risultano nell’ordine del 20%, ma con una riduzione significativa della neuropatia periferica di grado 34 (Tabella 3).
• in tutti e 9 i cicli, bortezomib è somministrato
una volta alla settimana (giorni 1, 8, 15 e 22).
• melfalan e prednisone devono essere entrambi
somministrati ai giorni 1, 2, 3 e 4 della prima
settimana di ogni ciclo.
Le schedule MPV mono-settimanali consentono
dunque di ridurre notevolmente l’incidenza di
neuropatia periferica, migliorando il profilo di tollerabilità (Tabella 3).
FIGURA 4 Rappresentazione schematica di un ciclo GIMEMA.
CICLO SETTIMANALE, ripetuto 9 volte (cicli 1-9)
Giorni
Settimana 1
Settimana 2
Settimana 3
Settimana 4
Settimana 5
1 2 3 4 5 6 7
8
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
29 32 33 34 35
9 10 11 12 13 14
1,3 mg/m2
Bortezomib
9 mg/m2
Melfalan
Prednisone
60 mg/m
riposo
2
TABELLA 3 Risposte complete e neuropatia periferica. Risultati delle schedule
melfalan-prednisone-bortezomib (MPV) e melfalan-prednisone-talidomide (MPT).
Studio
n
CR (IF-)
NP
Riferimento
San Miguel et al.3
MPV VISTA
344
33%
14%
MPV PETHEMA
130
22%
5%
Mateos et al.5
MPV GIMEMA
116
20%
2%
Palumbo et al.6
MPT Palumbo
129
16%
10%
Palumbo et al.1
MPT Facon
191
13%
6%
Facon et al.2
CR (IF-), risposte complete con immunofissazione negativa; NP, neuropatia periferica; MPV, melfalan-prednisonebortezomib; MPT, melfalan-prednisone-talidomide.
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STUDIO GIMEMA
In attesa dei dati di un follow-up più lungo, le
schedule mono-settimanali potrebbero rappresentare una valida alternativa alla schedula MPV
VISTA.
Questi schemi permettono di non rinunciare a
questa opzione terapeutica anche in presenza di
condizioni sfavorevoli come età molto avanzata,
presenza di comorbidità o limitata autonomia del
paziente: in ogni caso sono consigliati per proseguire il trattamento in caso di insorgenza di neuropatia periferica durante la somministrazione bisettimanale (Tabella 4).
TABELLA 4 Algoritmo per la somministrazione settimanale o bisettimanale
dello schema MPV in relazione all'età e alle comorbidità.
Età dei pazienti
Bortezomib
bisettimanale
Bortezomib
settimanale
65-75 anni
+
–
65-75 anni con comorbidità
–
+
>75 anni
–
+
Insorgenza di neuropatia periferica di grado 1 con regime
bisettimanale
stop
+
Se si verifica un evento avverso di grado 3-4: 1. sospendere la terapia; 2. attendere che l'evento avverso diventi di
grado 1; 3. ricominciare la terapia a una dose inferiore.
Terapia del
Mieloma Multiplo
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BIBLIOGRAFIA
1. Palumbo A et al. Oral melphalan and
prednisone chemotherapy plus thalidomide
compared with melphalan and prednisone
alone in elderly patients with multiple
myeloma: randomised controlled trial. Lancet
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2. Facon T et al. Melphalan and prednisone plus
thalidomide versus melphalan and prednisone
alone or reduced-intensity autologous stem cell
transplantation in elderly patients with multiple
myeloma (IFM 99-06): a randomised trial.
Lancet 2007; 370 (9594): 1209-18.
3. San Miguel JF et al. Bortezomib plus
melphalan and prednisone for initial treatment
of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;
359: 906-917.
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4. Durie BGM et al. International uniform
response criteria for multiple myeloma.
Leukemia 2006; 20: 1467-73.
5. Mateos MV et al. Bortezomib (Velcade)Melphalan-Prednisone (VMP) versus VelcadeThalidomide-Prednisone (VTP) in elderly
untreated multiple myeloma patients: which is
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an immunomodulator agent? Blood 2008;
112 (11): Abs 651.
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phase III study of Bortezomib, Melphalan,
Prednisone and Thalidomide (VMPT) versus
Bortezomib, Melphalan and Prednisone (VMP)
in elderly newly diagnosed myeloma patients.
Blood 2008; 112 (11): Abs 652.
7 n