Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori:

Farmacologia
Antiflogistici e antinfiammatori
Infiammazione
•tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo
dopo Cristo)
La risposta infiammatoria
•una fase acuta e transiente, carat-terizzata da vasodilatazione locale ed aumento della permeabilità
capillare;
•una fase subacuta ritardata, carat-terizzata da migrazione di leucociti e cellule fagocitiche;
•una fase tardiva, cronica, proliferativa caratterizzata da fibrosi e degene-razione del tessuto
Numerosi stimoli possono indurre un processo infiammatorio locale o generale (agenti infettivi,
ischemia, interazioni antigene-anticorpo, stimoli meccanici e termici, ect.). I comuni sintomi
eritema, calore ed edema locale, febbre, iperalgesia, aumento della permeabilità capillare, perdita
della funzionalità d'organo = aumento della migrazione di cellule flogistiche, rottura lisosomiale
con liberazione locale di mediatori (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, leucotrieni e
prostaglandine).
Principali targets di farmaci
antiflogistici e immunomodulatori:
-in uso clinico:
a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs)
b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)
c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi,
ciclosporina)
d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2)
-in studio:
a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)
b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SODmimetici,…..)
c) Citochine (es.: IL-1)
Effetti recettori istaminergici
H1
H2
H3
H4
Stimolazione
formazione NO,
contrazione,
aumento
permeabilità
vascolare, rilascio
catecolamine e
fosforilazione
enzimi biosintetici
(tirosinidrossilasi),
inotropismo
negativo
(atrio),depolarizzazione per blocco
correnti al potassio,
firing neuronale
Stimolazione
secrezione gastrica,
rilasciamento,
cronotropismo e
inotropismo
positivo,
diminuzione firing
neuronale,
iperpolarizzazione,
inibizione funzione
linfocitaria
Inibizione rilascio
neurotrasmettitori
(centrale:istamina,
ACh, serotonina,
dopamina;
periferica:NA e
ACh, tachichinine)
Aumento correnti
al calcio m. liscio
?
Immunomodulazione (?)
infiammazione(?)
HN
CH2
H2N
NH
CH2
N
CH2
NH2
CH2
N
Prima generazione:
-Alchilamine (clorfeniramina)
-Etanolamine (difenidramina*)
-Etilendiamine (pirilamina)
-Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#)
-Piperazine (ciclizina, meclizina*#)
-Piperidine (ciproeptadina§)
-Didenzossepine tricicliche (doxepina)
Vantaggi terapeutici:
Effetti collaterali:
*Trattamento vomito
Sedazione,
da cinetosi
§aumento
dell’appetito e del
peso
#lunga durata d’azione
Seconda generazione:
-Piperazine (cetirizina)
-Piperidine (terfenadina,
astemizolo, loratadina§,
fexofenadina)
Svantaggi terapeutici:
L’uso in associazione con antibiotici
macrolidi e antimicotici imidazolici può
provocare gravi aritmie;
Vantaggi terapeutici: §aumento dell’appetito e del peso
Non provocano
sonnolenza
Indicazioni terapeutica anti H1
•Rinite su base allergica
•Orticaria (da esposizione al freddo, sole, ecc.)*
•Congiuntivite su base allergica*
•Dermatiti da contatto*
•Vomito da cinetosi, in associazione con altri farmaci nel trattamento del vomito da chemioterapici
*Spesso per somministrazione topica
Principali targets di farmaci
antiflogistici e
immunomodulatori:
-in uso clinico:
a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LT)
b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)
c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi,
ciclosporina)
d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2)
-in studio:
a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)
b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SODmimetici,…..)
c) Citochine (es.: IL-1)
Rofecoxib, Celecoxib
99
Acido arachidonico
ROS
5-,12-,15LOX
P450epossigenasi
PGHS 1
PGHS 2
Sintesi delle prostaglandine a
partire dall’acido arachidonico
Fe-Eme
Tyr 385
Tyr 385
Tyr 385
PGH2
Acido arachidonico
From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001
COX-3
(?)
Mucus production, cytoprotection
Gastric epithelial cells
Prostaglandine e Prostacicline:
• Eritema ed aumento del flusso sanguigno locale per una azione persistente sui vasi cutanei
e le vene superficiali.
• Sensibilizzazione delle terminazioni dolorifiche agli stimoli algogeni (proalgogeno)
• Aumento della temperatura corporea per diretta regolazione (via cAMP) del centro
termoregolatore (ipotalamo) con aumentata produzione di calore e diminuita
termodispersione.
COX-1
Sito
catalitico
COX-2
Sito
catalitico
Ac. arachidonico
Il canale idrofobico della COX-1 risulta “più
stretto” di quello della COX-2 e accesso di
molecole con gruppi aromatici con sostituenti
solfonici è impedito per ingombro sterico
Sito
catalitico
Sito
catalitico
Ac. arachidonico
Acetylsalicylic acid
Aspirin
A(cetyl)Spiraea
COOH
OCOCH3
IC50 di FANS per COX-1 e COX-2
COX-1
µM
COX-2
COX2/1
Non selettivi
Piroxicam
ASA
Indometacina
Diclofenac
Meloxicam
0.0005
1.67
0.028
1.57
48
0.3
278
1.68
1.1
0.43
600
166
60
0.7
0.09
Selettivi
Nimesulide
Celecoxib
Rofecoxib
9.2
15
>1000
0.52
0.04
0.08
0.06
0.003
0.0001
Posologia e parametri farmacocinetici di
alcuni FANS
Dose
(mg/die)
Assorbimento
p.os %
legame
proteine
volume
distr.
2000/4000
90
50
0.15
100
1
rene(80)
Indmetacina
50/150
98
90
0.30
85
3
rene(70)
Diclofenac
75/150
99
99
0.17
85
2
rene(75)
Naproxene
250/750
98
99
0.16
90
10
rene(94)
Piroxicam
20
70
99
0.15
90
45
rene(90)
2000/4000
90
99
0.11
100
23
rene(80)
Nimesulide
200/400
90
90
0.33
95
4
rene(75)
Meloxicam
7.5/15
98
95
--
99
20
rene(50)
Rofecoxib
12.5/25
93
87
--
99
17
bile(99)
Celecoxib
50/400
91
97
--
99
11
bile(60)
ASA
Nabumetone
Ratio
%
t/2
Metabol (h)
Elimin
Indicazioni terapeutiche dei FANS
•Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli…….
•Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi
•Mal di testa
•Dismenorrea
•Antipiretici negli stati febbrili
•Chiusura del dotto arterioso di Botallo
•Attacco gottoso acuto
Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS
•Poliposi familiare del colon
•Prevenzione della progressione del morbo di Alzheimer (?)
Effetti collaterali dei FANS
•Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche
•Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e
nefrotossicità
•Angioedema, orticaria e rinite
•Asma
Goodman & Gilman’s, 2001
Effetti collaterali di alcuni FANS
•ASA: sanguinamento, tinnito
•Indometacina: confusione mentale
•Paracetamolo a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico
•Per i coxib (rofecoxib) per somministrazione cronica: aumento dell’incidenza di eventi
cardiovascolari
Il paracetamolo
•E’ un analgesico non oppioide, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio
•Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale
Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant
inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning,
structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.
Trattamento dell’ artrite reumatoide
•Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto COX2 inibitori).
•Farmaci immunosoppressori
•Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della calcineurina);
•Glucocorticoidi
•Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti
•azatioprina, metotressato, micofenolato mofetil
• Anticorpi: antirecettori specifici (Muromonab-CD3), e anticitochine (infliximab).
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA
• Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel
liquido sinuviale; TOFI
• Iperuricemia
•Farmaci usati nel trattamento della gotta:
•Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne
impedisce la migrazione)
•FANS (indometacina e fenilbutazone)
•Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac. urico iniben- done il riassorbimento a livello
renale (tubulo prossimale)
•Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi - substrati xantina ed ipoxantina)