Coprescribing interacting medications can result in serous patient

Le interazioni con gli anticoagulanti orali: lo studio Farmamico.
Martini Giuliana a, Del Bono Roberto a, Volpi Roberta a, Giuliano Loardi b, Daria Bettoni b
Jäger Annalisa a, Caimi Luigi a
a
Laboratorio Analisi Chimico Cliniche, Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio, Azienda “Spedali Civili” di
Brescia, Brescia, P.le Spedali Civili, 1, 25123 Brescia, Italia.
b
Farmacia Ospedaliera, Azienda “Spedali Civili” di Brescia, Brescia, P.le Spedali Civili, 1, 25123 Brescia, Italia.
Abstract
Background. Gli anticoagulanti orali (AO) sono i farmaci più coinvolti nelle reazioni avverse indotte da
farmaci. Le interazioni con il loro effetto possono incrementare il rischio emorragico e di recidive trombotiche.
Lo scopo dello studio è di fornire informazioni sull’incidenza e tipo delle interazioni tra gli AO e gli altri
farmaci, le malattie, la dieta e lo stile di vita per implementare interventi di prevenzione.
Metodi. Per due anni sono stati studiati i 1500 pazienti afferenti al Centro per la sorveglianza delle terapie
anticoagulanti di Brescia. L’evento “sentinella” per l’inclusione nello studio è stato la rilevazione di una
variazione significativa del tempo di protrombina (PT-INR), arbitrariamente definita come al di fuori del range
terapeutico e maggiore di 1.0 rispetto al precedente controllo. Ciascun paziente doveva appartenere al Centro da
almeno 1 anno e doveva avere una buona stabilità della terapia (tempo in range >65% nell’ultimo anno). Per
ciascuna variazione significativa dell’INR i pazienti sono stati sottoposti ad un questionario per identificare la
possibile causa della variazione.
Risultati. In due anni abbiamo evidenziato 407 variazioni significative dell’INR. L’incidenza è stata simile nei
due anni di studio (12%), con variazioni più frequenti nei primi due anni di trattamento, nei pazienti più anziani e
nei soggetti in trattamento con l’Acenocumarolo rispetto al Warfarin.Le possibili cause di variazione sono state:
utilizzo concomitante di altri farmaci o prodotti di erboristeria, cambiamenti nello stile di vita, malattie
intercorrenti, esercizio fisico, cambiamenti alimentari, ridotta compliance.
Conclusioni. Con i dati derivati da questo studio è nostra intenzione disegnare un intervento educativo mirato
per ridurre le interazioni con gli AO.
Parole chiave: Warfarin, Acenocumarolo, interazioni farmacologiche.
1. Background
Gli anticoagulanti orali (AO) sono farmaci molto efficaci nella prevenzione e trattamento della trombosi venosa
profonda, e nella profilassi dell’embolia arteriosa in pazienti affetti da fibrillazione atriale1, protesi cardiache
valvolari meccaniche2 e aterosclerosi coronarica.3
Questi farmaci esercitano il loro potere anticoagulante riducendo la biodisponibilità della Vitamina K necessaria
per la carbossilazione post-traslazionale dei Fattori II, VII, IX e X della coagulazione (fattori Vitamina K
dipendenti) 4.
Sia l’efficacia che la sicurezza degli anticoagulanti orali sono correlate ai valori del Tempo di Protrombina (PT)
misurato come INR (International Normalized Ratio). Il monitoraggio dell’INR serve per adeguare il dosaggio
del farmaco anticoagulante al grado di anticoagulazione raggiunto da ciascun paziente e richiede una
sorveglianza frequente ed attenta. Per tale ragione i Centri per la Sorveglianza della Terapia Anticoagulante
Orale sono nati in Italia e in tutto il mondo per fornire un’assistenza continua ai pazienti anticoagulati 5.
Gli AO disponibili attualmente in Italia son il Warfarin (compresse da 5 mg) e l’Acenocumarolo (compresse da
1mg e da 4 mg). La co-somministrazione di farmaci potenzialmente interagenti con gli AO può provocare
reazioni avverse nei pazienti, soprattutto per il fatto che questi farmaci hanno una finestra terapeutica molto
ristretta6. Le interazioni con l’effetto anticoagulante di questi farmaci può aumentare il rischio di eventi avversi
sia di tipo emorragico7 sia di tipo trombotico (recidive)8.
Le interazioni tra gli AO e gli altri farmaci ma anche con il cibo, le malattie intercorrenti e lo stile di vita del
paziente sono ampiamente riconosciute dai medici e dai pazienti ben informati ma, purtroppo, la letteratura su
queste interazioni è generalmente rappresentata da studi con scarsa casistica, case report su singoli pazienti ed
estrapolazione di dati ottenuti in vitro o su cavie di laboratorio9.
2. Metodi
1
Il campione di pazienti analizzato in questo studio proviene dalla popolazione di circa 1500 pazienti
anticoagulati afferenti al Centro per la Sorveglianza della Terapia Anticoagulante Orale (TAO) dell’Azienda
Ospedaliera “Spedali Civili di Brescia”, affiliato alla Federazione Centri per la diagnosi della trombofilia e per la
Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche (F.C.S.A).
I pazienti arruolati sono anticoagulati con gli AO presenti in commercio in Italia ed hanno tutti letto e firmato un
consenso informato per l’adesione allo studio. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico
dell’Azienda Ospedaliera. Lo studio è iniziato il 21 ottobre 2005 ed è terminato il 20 settembre 2007.
I criteri di inclusione dei pazienti sono stati: TAO da almeno un anno, il riscontro occasionale, durante una delle
visite periodiche presso il Centro, di una variazione “significativa”del PT-INR ed una buona stabilità della TAO,
definita con la presenza di un PT-INR all’interno dei range terapeutici per il 65% del tempo nell’ultimo anno di
trattamento. La misurazione di tale parametro di stabilità è stata ottenuta mediante l’applicazione del metodo
dell’interpolazione lineare descritto da Rosendaal10.
Abbiamo arbitrariamente definito come “significativa” qualsiasi variazione che soddisfacesse
contemporaneamente i seguenti criteri: presenza di un PT-INR fuori dal range terapeutico del paziente ed
ampiezza della variazione dell’INR maggiore di 1.0 tra due visite consecutive al Centro.
Non sono stati inclusi i pazienti minorenni e i pazienti che presentassero variazioni significative verificatesi in
seguito ad interventi chirurgici, odontoiatrici ed endoscopici o nel primo anno di terapia anticoagulante orale.
Al momento del verificarsi di una variazione significativa e dell’inclusione nello studio, ciascun paziente è stato
sottoposto ad un questionario (Figura 1) per evidenziare le possibili cause di tale variazione.
I risultati del questionario sono stati inseriti nel record elettronico personale di ciascun paziente presente nel
database del Centro. Al termine dello studio i dati sono stati aggregati per tipologia di interazione utilizzando un
foglio di lavoro di Microsoft Excel per Windows. L’analisi statistica è stata eseguita con l’ausilio di MedCalc
per Windows. L’interazione è stata ritenuta significativa solo se il tempo trascorso tra l’assunzione del farmaco e
la variazione del PT-INR è stato ritenuto sufficiente per giustificare tale interazione. Abbiamo anche cercato di
stabilire se gli effetti del farmaco interferente scomparissero o meno in seguito alla sospensione della sua
somministrazione e si riverificassero in caso di re-introduzione.
3. Risultati
Un totale di 407 variazioni significative del PT-INR sono state evidenziate durante i due anni dello studio per un
totale di 328 pazienti inclusi. Due di essi hanno infatti avuto 4 variazioni, 10 ne hanno avute tre, 533 ne hanno
mostrate due e 263 una sola.
Quando lo studio è terminato, 1489 pazienti erano seguiti dal nostro Centro; i 1161 pazienti non inclusi nello
studio, poiché non avevano evidenziato alcuna variazione significativa dell’INR nel corso dello studio o perché
avevano una minore stabilità alla TAO, sono stati utilizzati come controlli.
L’incidenza delle variazioni significative del PT-INR è risultata simile nel primo e nel secondo anno di
osservazione: 12.4% e 11.4% rispettivamente (Odds Ratio: 1.09; intervalli di confidenza al 95% [CI95%]: 0.871.36; p = 0.45). L’età media dei pazienti è risultata essere di 72 anni mentre l’età media dei controlli è risultata di
69.6 anni (Odds Ratio: 2.4; CI95%: 0.26-4.5; p = 0.02).
La maggior parte dei pazienti inclusi hanno un range di età di 65-85 anni. Le variazioni si sono verificate più
frequentemente nel secondo e nel terzo anno dall’inizio della TAO (il primo anno non è stato valutato poiché i
pazienti nel primo anno di trattamento non sono stati inclusi).
Un secondo picco di frequenza si è evidenziato anche tra il settimo e il nono anno dall’inizio della TAO.
Apparentemente, le variazioni significative del PT-INR si sono verificate indipendentemente dal tipo di
anticoagulante utilizzato dal paziente (Warfarin o Acenocumarolo). L’analisi statistica eseguita con il test del
chi-quadrato rivela altresì che il numero di variazioni nei pazienti trattati con Acenocumarolo è
significativamente più elevato rispetto a quelle verificatesi nei pazienti in terapia con il Warfarin (Odds ratio,
1.52; CI95%, 1.19-1.94; p < 0.001). La differenza persiste anche paragonando le variazioni evideziatesi negli
utilizzatori dell’Acenocoumarolo da 1mg con quelle dei pazienti in trattamento con Warfarin (Odds ratio, 2.37;
CI95%, 1.07-5.24; p = 0.04) mentre nessuna differenza è presente confrontando le variazioni dei pazienti che
usano Acenocoumarolo compresse da 1mg rispetto agli utilizzatori delle compresse di Acenocoumarolo da 4 mg.
(Odds ratio, 1.59; CI95%, 0.72-3.5; p = 0.34).
I risultati dei questionari con tutte le possibili fonti di variazione del PT-INR sono evidenziate nella Tabella 1.
Nelle Tabelle 2 e 3 sono specificati i singoli antibiotici, analgesici e antiaritmici utilizzati dai pazienti ed il loro
effetto sull’INR. Le variazioni verificatesi in seguito all’assunzione di un farmaco sono rientrate nel momento
della sospensione della terapia stessa. In un caso, la stessa sostanza interferente (polvere di papaya) reintrodotta
dal paziente dopo la sua sospensione, ha provocato un secondo rialzo del PT-INR.
4. Discussione
2
La letteratura sulla reale incidenza delle interazioni con gli AO non è nota. In questo studio siamo stati in grado
di evidenziare che, verosimilmente, ogni anno circa il 12% dei nostri pazienti è a rischio di sviluppare
un’interazione farmacologica.
I risultati mostrano che i pazienti maggiormente a rischio di sviluppare interazioni con gli anticoagulanti orali
sono gli anziani, anche se ciò non è sorprendente, considerando che la capacità di metabolizzare i farmaci si
riduce con l’avanzare dell’età.
A nostra conoscenza, non esistono dati esaustivi circa le interazioni tra gli alimenti, lo stile di vita, le malattie
intercorrenti, i farmaci e l’Acenocumarolo; la maggior parte degli studi in letteratura sono infatti focalizzati sul
Warfarin. I nostri risultati sembrano indicare che i pazienti anticoagulati con l’Acenocumarolo sono
maggiormente a rischio di sviluppare interazioni rispetto a coloro che assumono il Warfarin.
Le variazioni significative dell’INR si sono verificate più frequentemente nei primi anni di trattamento (il
secondo ed il terzo per l’esattezza: il primo anno infatti non è stato considerato poiché un criterio di inclusione
era proprio la TAO condotta da almeno un anno) con un secondo picco di frequenza tra il settimo e il nono anno
dall’inizio della TAO. Lo studio mostra anche che gli effetti della TAO possono essere alterati dalla
concomitante somministrazione di numerosi farmaci, prodotti da erboristeria, malattie intercorrenti e
cambiamenti nello stile di vita. I nostri dati sembrano confermare potenziamenti e inibizioni dell’effetto della
TAO nella stessa direzione dei lavori precedentemente pubblicati11-24. I tre principali gruppi terapeutici implicati
nell’interazione con la TAO sono: gli antibiotici, gli analgesici e i farmaci del sistema cardiovascolare.
Per quanto attiene gli antibiotici (Tabella 2) non sempre tuttavia, il tipo di interazione risulta essere
sufficientemente chiara ed univoca: infatti il 61% dei pazienti (29/48) ha sperimentato un potenziamento della
TAO (con un incremento dell’INR) mentre un 39% (19/48) un’inibizione con una conseguente riduzione
dell’INR quando erano prescritte le cefalosporine, la claritromicina e l’amoxicillina/acido clavulanico. Pensiamo
inoltre che ci sia un bias nel numero delle variazioni dell’INR imputabili all’assunzione dell’ibuprofene dal
momento che è l’analgesico maggiormente prescritto nel nostro Centro.
Il lavoro ha permesso di evidenziare delle interazioni tra la TAO ed alcuni farmaci mai descritte in precedenza:
abbiamo infatti segnalato un potenziamento della TAO, per entrambe gli anticoagulanti orali, in seguito alla
somministrazione di cabergolina, levodopa, acido ursodesossicolico, simeticone, malgadrato anidro,
eritropoietina e alendronato.
Come già segnalato da altri autori25, il malassorbimento imputabile a diarrea protratta per piu’ giorni può
scatenare una eccessiva anticoagulazione, con incremento dell’INR; d’altro canto, abbiamo osservato che la
diarrea limitantesi ad una singola giornata produce una riduzione dell’INR.
La stipsi ostinata potrebbe essere la causa di una eccessiva anticoagulazione, come evidenziato in cinque dei
nostri casi: in letteratura non esistono report su tale tipo di interazione con gli AO.
Secondo Shibata et al. (1998)26, l’INR può ridursi in seguito all’incremento dell’attività fisica quotidiana. Nel
nostro studio invece abbiamo riscontrato un aumento dell’INR in 5 pazienti che si erano sottoposti ad un
esercizio fisico intenso della durata di poche ore nei giorni precedenti al prelievo: secondo gli studi di fisiologia,
l’esercizio fisico intenso riduce il flusso ematico renale ed epatico27, e ciò potrebbe giustificare la riduzione della
deattivazione degli AO, con un rialzo dell’INR in questi pazienti.
Abbiamo confermato, come già segnalato da Penning-van Beest et al. (2002)28, che i periodi di vacanza sono
predisponenti a rialzi dell’INR: d’altro canto, dato che nel periodo di studio ciò non si è mai associato a
complicanze emorragiche, non suggeriamo restrizioni in tal senso ai pazienti del nostro Centro.
Sebbene sia stato segnalato che un buon controllo glicemico non si associ a miglior stabilità dell’INR nei
pazienti diabetici29, i nostri dati suggeriscono lo scompenso glicemico è stata la possibile causa di importanti
variazioni dell’INR in almeno due dei pazienti dello studio.
Dato che il lavoro è stato eminentemente condotto per tentare di migliorare la sorveglianza clinica dei nostri
pazienti, la raccolta dei dati e stata condotta in concomitanza con l’invio delle segnalazioni di sospette reazioni
avverse al responsabile della Farmacovigilanza della nostra struttura.
Considerando i nostri risultati, riteniamo che questo potrebbe essere considerato uno “studio pilota”: crediamo
infatti che dovrebbe essere esteso ad altri Centri, soprattutto perché la raccolta dati è sufficientemente semplice e
non impone lavoro e costi extra ai medici che gestiscono i pazienti afferenti a questi Centri specializzati.
Inoltre, l’utilizzo come “evento sentinella” di un INR al di fuori dei range terapeutici, variato di almeno 1.0
rispetto al controllo precedente, in un paziente stabilmente anti coagulato, sarebbe molto facile da esportare agli
altri Centri, dato che tutti possiedono software gestionali in grado di identificare ed elaborare questo tipo di dato.
Lo studio ha dei limiti: probabilmente ha sofferto di una certa soggettività nel rintracciare le possibili cause
dell’interazione: ma l’attribuzione delle cause è difficile in ogni caso dato che le reazioni avverse ai farmaci sono
spesso multifattoriali. Secondariamente dobbiamo sottolineare che, sfortunatamente, la maggior parte dei
pazienti inclusi erano in un regime di politerapia quindi è stato difficile escludere i fattori confondenti.
Infine, dal momento che i polimorfismi genetici degli enzimi coinvolti nella farmacodinamica e farmacocinetica
degli AO potrebbero giocare un ruolo importante nel determinare la variabilità nell’aggiustamento della dose in
3
seguito ad interazioni farmacologiche con essi, intendiamo condurre un ulteriore studio per identificare nei nostri
pazienti la frequenza dei polimorfismi dei due sistemi maggiormente implicati: CYP2C9 and VKORC1 30.
Posto che sia normalmente difficile estrapolare i dati dai singoli case report alla popolazione generale, il
presente studio riesce a fornire una fotografia di possibili cause di interazioni con gli AO in una popolazione di
pazienti che conosciamo e che stiamo al momento ancora trattando. Riteniamo utile che nello studio
multicentrico ciascun caso sia correlato con il rispettivo controllo, “matchato” altresì per tipo di interazione con
l’AO, la fascia di età, il genere, il tipo di anticoagulante assunto e la patologia di base. Il dato sull’incidenza nella
nostra realtà ci consentirà di implementare un piano di intervento mirato con l’obiettivo di ridurre il numero delle
variazioni significative del PT-INR, confrontando l’incidenza degli eventi prima e dopo l’applicazione di un
programma educazionale ad hoc.
Ringraziamenti
Ringraziamo Christopher P. Berrie (Consorzio Mario Negri Sud) ed Ezio G. Martinazzi per l’assistenza nella
stesura del manoscritto e delle tabelle.
Autore per la corrispondenza:
Drssa Giuliana Martini
Ex I Laboratorio Analisi (piano terra - Scala 3)
Azienda “Spedali Civili” di Brescia,
P.le Spedali Civili, 1
25123 Brescia, Italia.
Tel: +39-030-3995796
Fax: +39-030-3995369
Email: [email protected]
4
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6
Tabella 1. Possibili cause di variazioni significative dell’INR raccolte tramite il questionario..
Tab.1
Possibile causa di variazioni significative dell’INR
%
Niente da segnalare
38.3
Antibiotici
11.8
Analgesici
9.1
Disturbi dell’alvo
5.4
Scompenso cardiaco congestizio
4.9
Malattia febbrile
3.4
Vacanza
2.9
Dimenticanza
2.5
Bassa compliance
2.5
Vaccino antiinfluenzale
2.5
Corticosteroidi
1.7
Inizio di dieta a basso tenore di carboidrati
1.7
Antiaritmici
1.7
Incremento dell’attività fisica
1.2
Antiistaminici
1.0
Lansoprazolo
1.0
Allopurinolo
0.7
Statine
0.7
Prodotti di erboristeria (polvere di papaya, ginseng rosso)
0.5
Inibitori del reuptake della serotonina
0.5
Scompenso glicemico
0.5
Acido Ursodesossicolico
0.5
Fibrato
0.5
Attacco di gotta (trattato con colchicina)
0.5
Farmaci anti Anti-Parkinson
0.5
Recente ricovero
0.5
Sospensione del Fenobarbitale
0.2
Glibencamide
0.2
Sospensione del Methimazole
0.2
Sildenafil
0.2
Simeticone
0.2
Chemioterapia
0.2
Collirio a base di eparina
0.2
Malgadrato anidro
0.2
Eritropoietina
0.2
Dolore dentale (non trattato)
0.2
Insufficienza renale acuta
0.2
Vitamin D + alendronato
0.2
7
Tabella 2. Variazioni significative dell’INR ed assunzione di antibiotici
Tab. 2
Effetto sull’INR
Tipo di antibiotico assunto (n)
Chinolonici (21) (tutti)
aumento
riduzione
15
6
Ciprofloxacina (11)
7
4
Levofloxacina (7)
6
1
Plurifloxacina (1)
1
0
Norfloxacina (1)
0
1
Lomefloxacina (1)
1
0
Amoxicillina/clavulanato (9)
4
5
Cefalosporine (6)
2
4
Claritromicina (2)
0
2
Gentamicina (3)
1
2
Cotrimoxazolo (2)
2
0
Fluconazolo/Econazolo (2)
2
0
Rifaximina (1)
1
0
Acyclovir (1)
1
0
Nitrofurantoina (1)
1
0
Tabella 3. Variazioni significative dell’INR ed assunzione di analgesici e antiaritmici
Tab. 3
Effetto sull’INR
aumento
riduzione
Tpio di analgesico assunto
NSAIDs* (29)
22
7
Ibuprofene (20)
14
6
Diclofenac (4)
3
1
Nimesulide (2)
2
0
Ketoprofene (1)
1
0
Ketorolac (1)
1
0
Piroxicam (1)
1
0
Acetaminofene (7)
5
2
Acido Acetilsalicilico (1)
1
0
Amiodarone (3)
3
0
Propafenone (3)
1
0
Flecainide (1)
1
0
Tipo di antiaritmico assunto
*Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
8
Figura 1. Il questionario per la raccolta dati
Nome e Cognome del medico intervistatore_______________________________________________________
Paziente (iniziali) ___________
- Data di nascita ___________________
- Genere M [ ]
F [ ]
- Inizio TAO (gg/mm/aa) ___________________
- Tipo di anticoagulante: Warfarin 5 mg [ ] Acenocumarolo 4 mg [ ] Acenocumarol 1 mg [ ]
PT INR _________ data ___________
- Ha assunto farmaci o prodotti di erboristeria dall’ultimo controllo?
No [ ] Sì [ ]
Se sì:
- Quale? ______________________
- Quando?_______________________
- Per quanti giorni?________________
- Posologia_______________________
- Indicazione______________
- Ha sospeso dei farmaci abituali?
No [ ] Sì [ ]
Se sì:
- Quale? ______________________
- Quando?_______________________
- Per quanti giorni?________________
- Posologia_______________________
- Indicazione______________
-Ha sofferto di vomiti/stipsi/diarrea?
No [ ] Sì [ ]
Se sì:
- Quale? ______________________
- Quando?_______________________
- Per quanti giorni?________________
-Ha avuto febbre?
No [ ] Sì [ ]
Se sì:
- Quando?_______________________
- Per quanti giorni?________________
- E’ stato ricoverato/a?
No [ ] Sì [ ]
Se sì:
- Quando?_______________________
- Per quanti giorni?________________
- Indicazione______________
- Sta seguendo una dieta?
No [ ] Sì [ ]
9
Se sì:
- Da quando?_____________
- Di che tipo?______________________
- Ha ridotto o aumentato la sua attività fisica?
Se sì:
No [ ] Sì [ ]
- Da quando?_____________
- Di che tipo?______________________
- E’ stato/a in vacanza?
Se sì:
No [ ] Sì [ ]
- Quando?_____________
- Per quanti giorni?________________
- Ha dimenticato l’anticoagulante?
No [ ] Sì [ ]
Se sì:
- Quando?_____________
- Per quanti giorni?________________
- Ha assunto una dose divers da quella prescritta?
Se sì:
Quando?_______________________
Note
-
Dose prescritta__________________
-
Dose assunta__________________
No [ ] Sì [ ]
__________________________________________
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________________________________________________________________________________
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Data _________________
Firma del medico ______________________________
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