Studi sperimentali
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Studi sperimentali
Studi sperimentali Esperimenti Esposti Studi osservazionali Eventi Non esposti Non eventi 1 Una sperimentazione di James Lind On the 20th of May 1747 I took twelve patients in the scurvy on board the Salisbury at sea. Their cases were as similar as I could have them. . . and had one diet common to all. Two of these were ordered each a quart of cyder a day. day Two others took 25 gutts of elixir vitriol [sulfuric acid] three times a day. . . . Two others took two spoonfuls of vinegar three times a day. . . . Two of the worst patients . . . were put under a course of sea water. Of this they drank half a pint every day. . . The two remaining patients took the bigness of a nutmeg three times a day of an electuray of garlic, mustard seed, rad. raphan, balsam of Peru and gum myrrh. . . . The consequence was that the most sudden and visible good effects were perceived from the use of oranges and lemons, one of those who had taken them being at the end of six days, fit four [sic] duty. Fonte: The James Lind library (www.jameslindlibrary.org) 2 Then the king ordered Ashpenaz, his chief eunuch to take certain of the Israelite exiles of the blood royal and of the nobility, who were to be young men of good looks and bodily without fault…. well-informed, intelligent and fit for service in the royal court; and he was to instruct them in the literature and the language of the Chaldeans. The king assigned them a daily allowance of food and wine from the royal table. Their training was to last for three years… Now Daniel determined not to contaminate himself by touching the food and wine assigned to him by the king, and he begged the master of the eunuchs not to make him do so. God made the master show kindness and goodwill to Daniel and he said to him 'I am afraid of my lord the king: he has assigned you your food and drink and if he sees you looking dejected unlike the other young men of your own age, it will cost me my head.' Then Daniel said to the guard whom the master of the eunuchs had put in charge of Hananiah, Mishael and Azariah and himself 'Submit us to this test for ten days. … Give us only vegetables to eat and water to drink; then compare our looks with those of the young men who have lived on the food assigned by the king and be guided in your treatment of us by what you see.' At the end of ten days they looked healthier and were better nourished than all the young men who had lived on the food assigned them by the king. Decisione Clinica Tradizionale ¾ SCIENZA: Opinione (indipendente) del medico Æ Università, specializzazione, casi osservati, letture, congressi, colleghi, il “primario” • COSCIENZA: Esclusivo interesse del paziente (stabilito dal medico) Modificato da: Paolo Bruzzi, Università di Genova 3 Decisione Clinica Moderna • SCIENZA: Opinione COLLETTIVA della comunita’ medica BASATA SU PROVE SCIENTIFICAMENTE VALIDE • COSCIENZA: Esclusivo interesse del paziente (stabilito dal PAZIENTE, CON L’AIUTO del medico) Concezione tradizionale Concezione Moderna ¾ Una volta riconosciute le cause della malattia, e’ possibile prevederne l’esito nel singolo ¾ E’ possibile prevedere nel singolo l’effetto della terapia ¾ La guarigione è merito del medico (e del trattamento utilizzato) ¾ L’evoluzione della malattia, una volta riconosciuta, e’ imprevedibile nel singolo ¾ L’effetto del trattamento nel singolo non e’ prevedibile ¾ Ragionamento in termini probabilistici ¾ Il medico bravo e’ quello che applica i trattamenti appropriati 4 Esempio: trattamento con aspirina per sospetto Infarto miocardico Su 1000 pazienti 115 muoiono per infarto miocardico 4 hanno un ictus 2 muoiono per altre cause 879 sopravvivono Probabilità da Lilford et al. BMJ 1998;317:405-9 Tipi di studi sperimentali controllati ¾ Clinical trials - valutazione di nuovi trattamenti - individui malati ¾ Trial sul campo - valutazione di interventi di prevenzione - soggetti sani - su individui o gruppi di individui (comunità, scuole, ecc.) 5 Perche’ un gruppo di controllo? Senza gruppo di controllo Bisogna confrontare l’osservato contro la predizione d’esito in assenza di trattamento: come si fa a predire l’esito? (ad es: pazienti con tumore sopravvivono anche in assenza di trattamento) Controlli storici Nel tempo si modificano tanti fattori che potrebbero causare “false” differenze tra trattati e controlli storici: selezione dei paz, diagnosi della malattia, altre terapie, ecc. Causalità controfattuale: paragone tra gli effetti in presenza ed assenza dell’esposizione quando tutti gli altri fattori sono gli stessi Pop A (esposti) Osservato ControF Outcome Y=1 30 20 Y=0 70 80 Totale 100 100 Rischio 0.30 Pop B (non esposti) Osservato 0.20 20 80 100 0.20 Greenland S, et al. Annu Rev Public Health 2001;22:189-212 6 Aspetti principali dei CT ¾ C’e’ una chiara ipotesi di ricerca, un trattamento ben definito da testare e un endpoint primario misurabile ¾ Viene identificata la popolazione in studio. I partecipanti sono selezionati in base ai criteri di eleggibilità eleggibilità ¾ Il trattamento è allocato in maniera random ¾ Il gruppo di intervento e il gruppo di controllo, che riceve il placebo o trattamento standard, standard sono seguiti nel tempo per la verifica dell’endpoint primario. Popolazione dello studio RANDOMIZZAZIONE Trattamento Controllo Esito primario Esito primario 7 Scelta della popolazione dello studio ¾ Validità vs. generalizzabilità ¾ Gruppi molto selezionati per partecipazione e compliance ¾ Criteri di eligibilità molto severi Æ difficoltà di reclutamento ¾ Gruppi con un alto livelli di esposizione (trial sul campo) o un alto rischio dell’evento (trial clinici) ¾ Scelta in base ai costi ed a problemi di tipo logistico Arruolamento in trial, NCI Clinical Trial Cooperative Group 2000-2002 No. di partecipanti Proporzione di arruolamento Etnia Bianchi Ispanici Neri 32 633 1 094 3 062 1.7% (ref) 1.3% (p<0.001) 1.3% (p<0.001) Età (anni) 30-64 65-74 75+ 25 199 9 140 3 296 3.0% (ref) 1.3% (p<0.001) 0.5% (p<0.001) Source: Murthy VH et al. JAMA 2004;2720-6 8 Selezione dei pazienti Esempio di criteri di selezione per un trial su un chemioterapico per cancro del polmone Su 1000 pazienti: 1. 2. 3. 4. Età: 60-75 anni Stadio tumorale Non precedente altro tumore Non concomitanti patologie, quali diabete, BPCO, ipertensione 5. Non problemi cognitivi Æ 160 pazienti Randomizzazione ¾ Serve ad eliminare il bias di selezione ¾ Serve a minimizzare il confondimento (le caratteristiche associate all’evento sono probabilmente bilanciate nei due gruppi di trattamento) ¾ A questo proposito bisogna randomizzare il piu’ tardi possibile Esempio: trattamento post-chirurgico con radioterapia vs. non trattamento. Tutti i pazienti ricevono la chirurgia. Bisogna randomizzare dopo l’intervento chirurgico. 9 Randomizzazione La randomizzazione deve essere: 1) Ignota al medico ed al paziente 2) Imprevedibile (non si deve poter dire quale sarà il trattamento per il prossimo paziente) 3) Casuale 4) Riproducibile Deve essere preferibilmente centralizzata ed esternalizzata Metodi di randomizzazione ¾ semplice (numeri casuali) ¾ A blocchi ¾ stratificata ¾ Altri Il metodo utilizzato deve essere sempre esplicitato Si può utilizzare qualsiasi rapporto di randomizzazione tra trattamento e controllo 10 Per quali fattori stratificare (bilanciare)? ¾ Si puo’ sempre correggere in fase di analisi, cosa forse più semplice della stratificazione durante la randomizzazione ¾ Per centro pero’ spesso si stratifica Per avere bilanciamento tra gruppo in trattamento e gruppo di controllo si possono usare i blocchi. Ad esempio, blocchi da 4: 1. AABB 2. BABA 3.BBAA 4. ABAB 5. ABBA 6.BAAB Una tipica Tabella 1 Non ha qui senso fare test statistici. Se si fanno con un p<0.05 il 5%, per solo effetto del caso (!), sarà statisticamente significativo Modificata da: Holmberg L, et al. New Engl J Med 2002 11 Mascheramento Doppio cieco Æ il medico ed il paziente non sanno quale trattamento stanno prendendo Triplo cieco Æ anche chi fa le analisi non sa se il gruppo A era in trattamento e se invece il trattamento era dato al gruppo B ¾ Serve ad evitare: 1) bias nella rilevazione dell’endpoint, nella decisione di interrompere lo studio, nell’interpretazione dei risultati, 2) Contaminazione, non-compliance ¾ Non sempre e’ possibile Trattamento e controllo ¾ L’intervento deve essere ben definito in fase di protocollo ¾ E’ consigliabile studiare l’effetto del trattamento alle dosi massime che si pensa di dover utilizzare Il controllo può essere il trattamento standard o placebo o niente. niente 1. Trattamento vs. placebo standard 2. Trattamento + standard vs. standard 12 endpoint (1) ¾ L’endpoint primario deve essere definito in protocollo ¾ La dimensione del campione è calcolata sulla base dell’endpoint primario. NOTA: la potenza dello studio dipende dal numero degli eventi NON dal numero di pazienti arruolati Studio 1 Studio 2 Trattamento Controllo Potenza N eventi N eventi 1000 20 1000 40 0.70 500 30 500 60 0.89 endpoint (2) ¾ L’endpoint deve essere misurato nello stesso modo per i pazienti in trattamento ed i pazienti in controllo. Limitare i persi al followup ¾ Possibili endpoint: proporzione di complicanze, mortalità, proporzione di recidive, QoL, mortalità causa-specifica ¾ Ci sono endpoint primari e secondari Ad esempio la mortalità a 2 anni può essere il primario, ma QoL, recidive, numero di interventi chirurgici nei 2 anni seguenti al trattamento sperimentale potrebbero essere i secondari 13 Efficacia Efficacy Efficacia del trattamento in situazione ideale, con pazienti selezionati, in centri specializzati e personale specializzato Effectiveness Efficacia del trattamento nella pratica clinica Trial esplicativi vs. pragmatici Trial esplicativi • Valutazione dell’efficacia. • Pazienti selezionati • Centri specializzati • Endpoint specifico Trial pragmatici • Valutazione dell’effectiveness • Pazienti generici • Centri non specializzati • Endpoint generici 14 (Bill-Axelson A et al, NEJM 2005) a. Scopo della ricerca: valutare se sia meglio la chirurgia radicale o l’osservazione nel cancro alla prostata a stadi precoci b. Clinical trial multicentrico (14 centri in Swe, Fi, Islanda 1989-1999) c. Selezione dei pazienti: Pazienti di <75 anni, tumore localizzato di nuova diagnosi, istologicamente confermato, stadio T0 a T2, buona condizione di salute, attesa di vita >10 anni, PSA <50 ng/ml d. Trattamento 1 Resezione transuretrale (t.tto ormonale se necessario) e. Trattamento 2 Prostectomia radicale + dissezione dei linfonodi pelvici (t.tto ormonale se necessario) f. Endpoint primario Mortalità per tumore della prostata. Cause di morte valutate da un comitato indipendente e in cieco. g. Endpoint secondari metastasi a distanza; progressione locale; morte per altre cause 15 h. Randomizzazione Centralizzata per telefono. Stratificata per centro e stadio tumorale l. Mascheramento Non per il medico, non per il paziente. Valutazione della causa di morte in cieco Compliance ¾ Bisogna monitorare quanto i partecipanti rimangono nello studio. La compliance deve essere alta! ¾ Trial esplicativi Æ condizioni ideali, alta compliance, SCOPO: stabilire il massimo effetto ¾ Trial pragmatici Æ nella pratica clinica, SCOPO: stabilire se il trattamento funziona nella pratica ¾ L’efficacia stimata nei trial esplicativi e’ maggiore. I trial pragmatici arruolano un maggior numero di persone Æ la potenza dello studio dipende infatti dalla dimensione del campione e dall’effetto atteso 16 Ragioni di non compliance ¾ Non eleggibili ugualmente randomizzati ¾ Il paziente non segue il protocollo: rifiuto della terapia, tossicità,contaminazione ¾ Endpoint sconosciuto: Paziente perso al follow-up, abbandono volontario dallo studio 17 Aspetti di carattere etico ¾ Il ricercatore da’ il trattamento, non e’ solo un osservatore ¾ Deve esserci genuina incertezza sull’efficacia del nuovo trattamento ¾ Deve essere interrotto lo studio? (analisi intermedie, comitato esterno) ¾ Consenso informato ¾ Diritto di abbandonare lo studio in ogni momento Individuo vs. etica collettiva Ammettiamo che una sperimentazione clinica sia interrotta perche’ il braccio in trattamento ha una mortalità ridotta rispetto al placebo. I pazienti che hanno ricevuto il placebo non hanno ricevuto il miglior trattamento possibile, anche se tale trattamento era disponibile (vedi l’altro braccio) 18 Razionale e Background scientifico: – non è etico sottoporre degli individui al rischio di una sperimentazione non necessaria o con obiettivi di scarsa rilevanza clinica – importante documentare la necessità e l’importanza dello studio – doveroso menzionare eventuali revisioni sistematiche/metanalisi e i quesiti che sono considerati senza adeguata risposta ESEMPIO Metanalisi dell’utilizzo di aprotinin per il controllo del sanguinamento periporatorio Odds ratio da 64 trial. Dopo il 12° trial (in bianco) gli altri 52 si sono rilevati non necessari (Fergusson-D et al. Clin Trial 2005;2:218-35) 19 Scheda informativa • Identificazione della ricerca • Scopo della ricerca • Procedure dello studio • Indagini cliniche /strumentali previste • Benefici prevedibili • Rischi prevedibili • Polizza assicurativa ¾ Libertà di non partecipazione, volontarietà, interruzione, trattamento dati personali, pubblicazione in forma anonima, 20 Analisi ¾ Il piano di analisi deve essere stabilito in fase di protocollo! ¾ Analisi dell’endpoint primario ¾ Analisi secondarie (altri endpoint, sottogruppi) ¾ Analisi non previste ¾ Analisi intermedie Æ quando fermare un trial? ¾ Analisi secondo l’Intention-to-treat Endpoint primario L’analisi sull’endpoint primario è quella che risponde alla domanda della ricerca. ESEMPIO: trial di 200 pazienti per braccio. endpoint primario: mortalità Trattati N 200 Eventi 50 Controllo N 200 Eventi 100 Rischio= 25% Rischio=50% Rischio relativo: 0.25/0.50 = 0.5 P<0.001 IC 95% =(0.38-0.66) 21 Significatività statistica P<0.05 I risultati sono improbabili data l’ipotesi nulla di uguaglianza dei due trattamenti. E’ probabile che i due trattamenti non sono ugualmente efficaci P>0.05 I risultati non sono improbabili data l’ipotesi nulla di uguaglianza tra i due trattamenti. Potenza Decisioni Ipotesi nulla è vera sull’ipotesi nulla Ipotesi nulla è falsa Non rifiuto Errore del II tipo Probabilità: β Decisione corretta Probabilità: (1- α) Rifiuto Errore del I tipo Probabilità: α Decisione corretta Probabilità 1- β (potenza) 22 2 1.5 1 .5 β 0 densità di probabilità α 4.5 5 5.4 5.73 6 media livello acido urico (mg/100 ml) hp nulla vera hp alternativa vera Significatività statistica Il valore p dipende da: 1) Numerosità campionaria 2) Effetto osservato. Non basta guardare il valore p. Bisogna anche guardare la dimensione dell’effetto. RIPORTARE LA STIMA DI EFFETTO CON GLI INTERVALLI DI CONFIDENZA 23 Quale misura di effetto? ESEMPIO: Trattamento Placebo Mortalità 30% 40% • Relative risk: 0.3 / 0.4 = 0.75 risk • Risk difference: difference 30% - 40%: 10 morti in meno ogni 100 pazienti • Relative risk difference : 10%/40% = 25% • Number Needed to Treat (NNT): 1/0.1 = 10 10 pazienti devono essere trattati per avere un decesso in meno Esempio Per 5 anni: 2051 con gemfibrozil 2030 con placebo eventi cardiaci 2.73% 4.14% Risk difference: Relative Risk difference: NNT: Morti 2.19% 2.07% 4.14% – 2.73% =1.41% 1.41%/4.14% = 34% 1/1.41% = 71 Bobbio M et al. Lancet 1994;343:1209-11 24 ¾ 148 medici hanno ricevuto descrizioni dello studio (come se fossero studi diversi) che riportavano ciascuna una misura di effetto diversa. ¾ Si chiedeva ai medici di dire su una scala da 1 a 100 quanto avrebbero prescritto la medicina dopo i risultati di questi studio VOLONTA’ DI PRESCRIZIONE Risk difference 24% Rel Risk diff 77% NNT 34% Analisi secondarie Se si conducono numerose analisi per sottogruppi e su endpoint secondari si troverà sempre qualcosa di statisticamente significativo al 5%. Æ Per solo effetto del caso 5 confronti su 100 avranno un p<0.05 SOLUZIONI • Le analisi su endpoint secondari (e su sottogruppi) devono essere decise a priori • Il p complessivo deve essere 5% • Omogeneità dell’effetto tra sottogruppi, invece che stima dell’effetto in ogni sottogruppo 25 Ipotetico trial su un chemioterapico e mortalità per ca polmonare a 12 mesi Endpoint secondari: 1) Mortalità a 24 mesi, 2) recidiva, 3) QoL Sottogruppi: 1) Giovani vs. vecchi, 2) Mts vs. no Mts, 3) maschi e femmine, 4) fumatori vs. no fumatori, ¾ Considerando l’endpoint primario e gli endpoint secondari per sottogruppi ci sono almeno 16 confronti ¾ Ciascuno ha la probabilità del 5% di avere un p<0.05 per solo effetto del caso. La probabilità che almeno un’associazione sia statisticamente significativa (p<0.05) è 56% Potreste trovare scritto Risultati: Non si sono trovate differenze statisticamente significative per la mortalità a 12 mesi. La probabilità di recidiva e la stima della QoL era simile nei due gruppi. Abbiamo però trovato una riduzione di mortalità a 24 mesi nei pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo (p=0.02). Tale differenza era particolarmente evidente nei fumatori. 26 Nota Se il rischio relativo vero è di 1.00 (no effetto) e si fanno 15 confronti, c’e’ una probabilità del 56% che almeno un confronto sia statisticamente significativo, ma: 28% a favore del trattamento 28% a favore del controllo Analisi intermedie ¾ Sono utili per accorgersi per tempo di un effetto (positivo o negativo) forte del trattamento ¾ Vale lo stesso discorso delle analisi secondarie sul valore p. L’alfa complessivo deve essere 5%, da ripartire tra le analisi intermedie ¾ In ogni caso l’interruzione deve essere decisa da un comitato a questo preposto 27 Intention to treat Le analisi dei dati devono essere condotte secondo il principio dell’ Intention to treat “Tutti i pazienti randomizzati devono essere inclusi nelle analisi” ÆAnche I pazienti poi scoperti non essere eleggibili ÆAnche I pazienti che hanno smesso di prendere il trattamento (ad esempio intolleranza al farmaco) Esempio N Trattamento 100 Controllo 100 tossicità no tossicità 40 60 0 100 Morti 20+ 20 40 Rischio relativo (Intention-to-treat) = (40/100)/(40/100) =1.0 Rischio relativo (tossicità escluse) (20/60)/(40/100) = 0.75 28 Che cosa fare dei pazienti per cui l’endpoint non è stato rilevato? Innanzitutto vedere quanti sono e se c’è un motivo specifico. ¾ Analisi di sensibilità ¾ Imputazione 29 Validità Interna Correttezza del disegno dello studio, della conduzione dello studio secondo protocollo e delle analisi statistiche Esterna E’ lo studio generalizzabile? Disegni crossover I due trattamenti (A) e (B) sono dati allo stesso paziente. Randomizzazione Trattamento A Trattamento B Esito Esito Trattamento B Trattamento A Esito Esito 30 Disegni crossover I due trattamenti (A) e (B) sono dati allo stesso paziente. Randomizzazione Anti-ipertensivo A Anti-ipertensivo B PaD PaD Anti-ipertensivo B Anti-ipertensivo A PaD PaD Assunti ¾ Si possono valutare effetti acuti ¾ Il primo farmaco non deve avere effetti sul secondo periodo di valutazione dell’esito (effetto di carryover) ¾ Non interazione tra I due farmaci 31 Disegno fattoriale Quattro gruppi di trattamento Esempio valutazione della terapia per infarto miocardico a. Trombolitico standard b. Tromboitico standard + eparina c. Nuovo trombolitico d. Nuovo trombolitico + eparina CONFRONTI Effetto del nuovo trombolitico (c+d vs. a+b) Effetto dell’aggiunta dell’eparina (b + d vs. a+c) Sinergismo ed antagonismo Valutazione di uno studio sperimentale • Molte revisioni della letteratura hanno documentato che la qualità dei RCT pubblicati è spesso insoddisfacente (con conseguenze negative per la scienza e per i pazienti) • Nel 1996 un gruppo di scienziati e di editori delle principali riviste ha sviluppato gli standard CONSORT (Consolidate Standards of Reporting Trials), aggiornato nel 2001. • http:/www.consort-statement.org 32 CONSORT: checklist 33 Obstet Gynecol 2005; 105: 1114–8 L’intervento: Modifica l’e.p. surrogato, ma non l’outcome finale Agisce solo sulla via dell’e.p. surrogato, non su altri meccanismi Non agisce sulla via dell’e.p. surrogato, ma solo su altri meccanismi Agisce direttamente sull’outcome, senza influenzare l’e.p. surrogato 34 Su 143 trial interrotti: •sono aumentati negli ultimi 10 anni •48 non riportano il criterio a-priori per l’interruzione •129 non riportano se l’analisi ha tenuto conto il fatto di essere ad interim BMJ 2001;323:42–6 35 BMJ 2005; 330:1057-8 Su 270 articoli su clinical trials pubblicati nel 1998: •139 riportano il diagramma di partecipazione •32 riportano il numero di soggetti inclusi nelle analisi 36 Total Number of Outcomes per Trial Chan, A.-W. et al. JAMA 2004;291:2457-2465. Copyright restrictions may apply. 37 Trial preventivi: the Women Health Initiative ¾ Cominciato negli anni novanta ¾ 50.000 donne post menopausa coinvolte ¾ 700 milioni di dollari di spesa stimata Scopo: 1. La terapia ormonale sostitutiva (HRT) riduce il rischio di malattia cardiaca? 2. Dieta povera di grassi riduce il rischio di tumore alla mammella? 3. Supplementi di calcio e vitamina D prevengono le fratture? Terapia ormonale sostitutiva Scopo: valutare gli effetti sulla salute dell’HRT Disegno Studio di intervento randomizzato (durata prevista: 8.5 anni) su 16608 donne postmenopausa di età 50-79 anni e con l’utero intatto all’inizio dello studio Intervento Estrogeni + progesterone (n = 8506) o placebo (n = 8102). JAMA 2002;288:321-33 38 ¾ Outcome primari: malattie cardiache (HRT protettivo) e il tumore della mammella (HRT aumenta il rischio). ¾Altri outcome: indice globale, altri tumori, fratture, Cumulative Dropout and Drop-in Rates by Randomization Assignment and Follow-up Duration Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, JAMA 2002;288:321-333. Copyright restrictions may apply. 39 La fine officiale dello studio era prevista nel 2005. Il trial è stato interrotto nel maggio 2002 alla decima analisi intermedia, perchè era stato osservato un aumento di tumore della mammella, di malattie cardiache e di ictus. 40 Conclusioni dell’articolo Results from WHI indicate that the combined postmenopausal hormones CEE, 0.625 mg/d, plus MPA, 2.5 mg/d, should not be initiated or continued for the primary prevention of CHD. In addition, the substantial risks for cardiovascular disease and breast cancer must be weighed against the benefit for fracture in selecting from the available agents to prevent osteoporosis. Studi osservazionali avevano riportato una diminuzione di malattie cardiache • • • • • Problemi nel WHI? Differenze nelle popolazioni in studio? Confondimento? Effetti a breve termine? Differenze nei trattamenti? 41 Studio osservazionale Alle donne che non erano eleggibili o non erano interessate a partecipare al trial è stato chiesto se volevano partecipare in uno studio di coorte con questionari simili al baseline N=93 676 Æ 53 054 erano con utero e non assumevano estrogeni senza progestinici al reclutamento. Risultati: Hazard ratio per malattia coronarica Clinical trial exp casi HR (95% CI) Totale 188 1.21 Totale (Adj) 1.27 (1.00-1.61) Coorte exp casi HR (95% CI) 0.71 158 0.87 (0.72-1.05) Anni dalla prima assunzione di estrogeni + progestinici <2 80 1.68 (1.15-2.45) 5 1.12 (0.46-2.74) 2-5 80 1.25 (0.87-1.79) 27 1.05 (0.70-1.58) >5 28 0.66 (0.36-1.21) 126 0.83 (0.67-1.01) 42 Relazione tra consumo pro capite di grassi e mortalità per tumore della mammella (1975) Bingham et al. Nat Review Cancer 2004 Riduzione dei grassi Scopo: valutare gli effetti sull’incidenza di cancro della mammella e colon della riduzione del consumo di grassi Disegno Studio di intervento randomizzato su 48835 donne postmenopausa di età 50-79 • Intervento Sessioni di gruppo per ridurre il consumo di grassi del 20% ed aumentare il consumo di frutta e verdura ad almeno 5 porzioni al giorno vs. copia del Nutrition and Your Health: Dietary Guidelines for Americans Prentice RL et al. JAMA 2006;295:629-42 43 40% 60% (per bilanciare costi e potenza) Outcome primari: incidenza di tumore della mammella e tumore del colon. 44 In conclusion, among postmenopausal women, a lowfat dietary pattern did not result in a statistically significant reduction in the risk of invasive breast cancer over an 8.1-year average follow-up period. However, nonsignificant trends were observed suggesting a reduced risk with a low-fat dietary pattern and incidence rate differences between groups are in agreement with design assumptions on acknowledging the dietary differences achieved. Because the health implications of a low-fat dietary pattern may take years to be fully realized, longer, planned, nonintervention follow-up may yield a more definitive comparison Vitamina D e Ca Scopo: Valutare se prendere supplementi di vit. D e calcio previene la frattura d’anca Disegno Studio di intervento randomizzato (durata prevista: 8.5 anni) su 36282 donne postmenopausa di età 50-79 anni Intervento: 500 mg di calcio elementare + 200 IU di vitamin D3 due volte al giorno Jackson RD et al. New Engl J Med 2006;354:669-83 45 Outcome primario: Fratture d’anca Outcome secondari: Fratture totali, tumore del colon 46 Conclusioni Among healthy postmenopausal women, calcium with vitamin D supplementation resulted in a small but significant improvement in hip bone density, did not significantly reduce hip fracture, and increased the risk of kidney stones. Vitamin D ¾ Health Professionals Follow-up Study ¾ 51529 uomini impiegati in campo sanitario americani, di età 40-74 anni ¾ Iinformazioni sulla dieta nel 1986 e aggiornate ogni 4 anni ¾ Informazioni sulla residenza, etnia, esposizione al sole, BMI. Giovannucci E et al, J Natl Cancer Inst 2006;98:451-9 47 Risultati Women’s Health Initiative Wactawski-Wende et al, N Engl J med 2006;354:684-96 48 Altri ESEMPI Physician’s health study Heart protection study Hennekens CH. N Engl J med 1996;334:1145-9. Davey Smith G. Int J Epidemiol 2003;32:1-22 Meta-analisi di coorte sul consumo di calcio e rischio di tumore della prostata 1.4 (95% CI: 1.1-1.8) Gao X, J Natl Cancer Inst, 2005 49 Trial clinico randomizzato • 327 uomini hanno ricevuto 3 g di calcio/die tra il 1988 e il 1996 [Baron JA et al, CEBP2005] • 345 hanno ricevuto il placebo Trial su agopuntura vs. “usual care” per mal di schiena persistente e aspecifico (Thomas KJ et al, BMJ 2006) a. Scopo della ricerca: efficacia dell’agopuntura per trattare il mal di schiena cronico b. Trial pragmatico (UK) c. Selezione dei pazienti: Pazienti di 18-65 anni, con dolore alla schiena aspecifico da 4-52 settimane, visti e selezionati da un GP Criteri di esclusione: in trattamento con agopuntura, severi o ingravescenti problemi motori, malattie spinali (es: ca), ernia del disco, precedente chirurgia spinale, disturbi della coagulazione. 50 d. Trattamento sperimentale Ciclo di non più di 10 sessioni di agopuntura somministrato da 6 agopunturisti con almeno 3 anni di esperienza e. Trattamento nel gruppo di controllo Deciso dal medico f. Endpoint primario Dolore misurato a 12 mesi con una scala da 0 a 100 con un questionario sulla stato di salute SF-36 (100 = assenza di dolore). [Stessa valutazione anche a 24 mesi] g. Endpoint secondari 1) Oswetry pain disability index, 2) McGill present pain index, 3) altre domande del SF-36 al baseline, 3 mesi, 12 mesi e 24 mesi; 4) uso di analgesici a 12 e 24 mesi h. Monitoraggio degli eventi avversi e accettabilità del trattamento i. Randomizzazione A blocchi, centralizzata per telefono. Il numero di soggetti per blocco non era conosciuto ai medici l. Mascheramento Non per il medico, non per il paziente. Analisi in cieco m. Dimensione del campione Calcolata sull’endpoint di 12 mesi (con una potenza del 90%, alfa del 5%) Æ 240 pazienti, rapporto t.tto – controllo 2:1 51