Stefano Venturoli

IRSUTISMO E IPERANDROGENISMO
LA SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO
Stefano Venturoli
Clinica Ginecologica e
Fisiopatologia della Riproduzione Umana
Università di Bologna
Alma Mater Studiorum
La sindome dell’ovaio policistico rappresenta
probabilmente il disordine endocrino più frequente
nella popolazione femminile
e’ la causa primaria di:
IRREGOLARITA’ MESTRUALI
ANOVULATORIETÀ
STERILITA’ e SUBFERTILITA’
MANIFESTAZIONI ENDOCRINO/METABOLICHE
DISAGI ESTETICI E DI IMMAGINE
DEFINIZIONE
La definizione stessa di “sindrome dell’ovaio policistico”
è complessa, controversa: si discute ancora sui criteri e
i parametri di riferimento per formulare la diagnosi.
Tuttavia,
“poiché essa è una sindrome”,
si caratterizza per * un insieme di sintomi che si
accompagnano alla * presenza di ovaia con struttura
policistica.
ANATOMIA DELL’OVAIO POLICISTICO
• L’ovaio policistico è un ovaio che anatomicamente ed
istologicamente si presenta come un ovaio:
•
•
•
•
•
aumentato di volume,
con albuginea biancastra ed ispessita per fibrosi stromale,
numerosi follicoli distribuiti alla periferia, in differente grado di sviluppo,
maturazione ed atresia
cellule della teca interna luteinizzate, ipertrofiche e iperplastiche.
Al suo interno non si trovano segni di dominanza follicolare e di ovulazione
(corpi lutei o albicanti) o comunque essi sono infrequenti (l’argomento è
tuttora controverso), mentre è aumentato lo stroma ovarico , rispetto l’ovaio
normale.
STORICAMENTE: SINDROME DI STEIN- LEVENTHAL
(*grosse ovaia policistiche, *irsutismo, *obesità,
*oligoamenorrea e *sterilità anovulatoria)
DESCRITTA PER LA PRIMA VOLTA NEL 1935
microcisti corticali
(ovaio micropolicistico)
REPERTI ECOGRAFICI DI PCO:
ASRM/ESHRE Consensus Meeting, 2003
- n° > 12 follicoli tra 2-9 mm di diametro medio,
a disposizione corticale e midollare
- stroma ovarico abbondante e iperecogeno
- dimensioni ovariche > norma (volume > 10 cm 3 )
(ovaio normale)
(ovaio PCO)
SINTOMI e SEGNI CLINICI CARATTERIZZANTI
• I sintomi/segni clinici che caratterizzano la sindrome
sono variabili e variabile è la loro presenza e la loro
combinazione nelle donne:
sono
comunemente descritti come tipici e
caratterizzanti,
• 1) l’ oligomenorrea , l’ amenorrea, la polimenorrea
• 2) una condizione di anovulatorietà o di pauci ovulatorietà,
• 3) segni clinici di iperadrogenismo ( ipertricosi o franco irsutismo,
seborrea , acne e alopecia, acantosi)
• 4) Si possono associare l’aumento di peso, del grasso viscerale o
l’obesità che, pur se stimati con grande approssimazione, sono
presenti non più del 50% dei casi.
PCOS: Diagnostic criteria revised
(1990
2003)
• 1990 criteria (both 1 and 2)
– Chronic anovulation
– Clinical and/or biochemical hyperandrogenism
… and exclusion of other aethiologies
• Revised 2003 criteria (2 out of 3)
- Oligo- and/or anovulation
- Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism
- Polycystic ovaries (US)
… and exclusion of other aethiologies (CAH, androgensecreting tumors, Cushing’s syndrome, etc.)
EZIOPATOGENESI DELLA SINDROME
e sua importanza clinica
• E’ un quadro patologico caratterizzato da un aumento di
produzione ovarica di androgeni, che
• a) esordisce alla pubertà, e
• b) diviene eclatante nella età adolescenziale e nella piena
fertilità.
Comporta:
1) problemi clinici complessi
(disturbo della ovulazione, alterazioni della
fertilità, manifestazioni estetiche ed alterazioni metaboliche)
2) implicazioni sulla salute, differenti nelle differenti età della vita,
dalla puberta’, attraverso l’età adulta e fino alla menopausa (
sindrome metabolica, vasculopatie, cardiopatie, tumore endometriale)
PROBLEMI CLINICI COMPLESSI
TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI PCOS:
OBIETTIVI
Immediati
A Breve Termine
A Termine
Risoluzione
Correzione
Prevenzione
• sintomi
• squilibri endocrini
• squilibri metabolici
• irregolarità del ciclo
• anovulatorietà
• sterilità
• complicanze cardiache
• complicanze vascolari
• complicanze
diabetiche e metaboliche
• complicanze
ginecologiche
Acne, irsutismo,
Alopecia, seborrea
PCOS :
EZIOPATOGENESI MULTIFATTORIALE:
IPOTESI EZIOPATOGENETICHE
• OVARICA
• GnRH e LH
• INSULINA E IGF-I
• GENETICA
• PERIFERICA
• ALTRE
EZIOPATOGENESI “OVARICA”
•
un
danno
primario
intrinseco
all’ovaio,
verosimilmente collegato al citocromo P450 che ne
regola i meccanismi steroidogenetici e che lo
predispone ad una * maggiore produzione di
androgeni (Androstendione e Testosterone), per lo
più da parte dei piccoli follicoli e di quelli in via di
divenire atresici, con un * deficit di aromatizzazione
delle cellule della granulosa.
IPOTESI OVARICA
L’aumento degli androgeni intraovarici ( e quindi
plasmatici) potrebbe essere (è comunque) la chiave di
lettura del processo.
L’ovaio, normalmente, ottimizza la sintesi di estrogeni ed
androgeni in modo tale da proteggere il follicolo
dall’eccesso androgenico.
L’ovaio coordina la secrezione tecale LH-dipendente degli
androgeni, con la secrezione estrogenica delle cellule della
granulosa, FSH-dipendente.
La steroidogenesi è sotto il controllo unitario del citocromo P 450
che nella PCOS è alterato e modula i FB ipotalamo/ipofisari
Controllo della steroidogenesi
GRANULOSA
FSH
Estradiolo
TECA
Testosterone
Insulina
LH
Eccesso di Androgeni Diminuzione di Estrogeni
Alterato Controllo dell’asse Ipotalamo/Ipofisario
EZIOPATOGENESI “IPOTALAMICA”
•
una anomalia secretoria dell’ ipotalamo che in virtù di
un * accelerato (picchi più ampi e frequenti) e *desincronizzato ritmo pulsatile circadiano (inversione del
ritmo giorno-notte nella fase di rilascio dell’LH ,
maggiore nelle ore diurne) porta l’ipofisi a liberare
quote superiori di LH, alterando il rapporto FSH/LH e
attivando la steroidogenesi in senso androgenico
IPOTESI dell’ALTERATO RILASCIO DI LH
L’alterato rilascio di LH ipotalamico potrebbe essere una
altra la chiave di lettura del processo che stimola gli
androgeni e disturba l’ovlazione.
L’ontogenesi della ipersecrezione di LH nella PCOS si
realizza (verosimilmente) nel periodo pubero-adolescenziale.
Elevati livelli di LH, l’aumento della frequenza ed
ampiezza delle sue pulsazioni e l’alterato ritmo circadiano
possono persistere nel tempo e cristallizzarsi.
Resta ignoto perché e cosa determina la definitiva
cristallizzazione dell’alterata secrezione di LH (o la sua
risoluzione)
SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO
L’ipotalamo ha una congenita aumentata capacità di rilascio di GhRH
incrementando la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni di LH e FSH
VEDI IMMAGINE IN
Regolazione della
Funzione Gonadica
La de-sincronizzazione del
ritmo di rilascio circadiano
(maggiore rilascio nelle
ore
diurne
vs
ore
notturne) fra soggetti con
PCOS e soggetti normali
suggerisce un
* intrinseco, primario
danno al sistema di
rilascio centrale del GnRH
e delle gonadotropine
EZIOPATOGENESI “INSULINEMICA”
• un aumento della resistenza insulinica a carico dei
muscoli e del tessuto adiposo, comporta un
*aumento compensatorio di insulina circolante.
• L’insulina in sinergia con l’LH contribuisce
all’aumento della * stimolazione androgenica
ovarica sia nelle donne grasse che nelle donne
magre.
TECA
Testosterone
Insulina
LH
EZIOPATOGENESI “INSULINEMICA”
•
•
L’obesità ed in particolare l’aumento del grasso
addominale, metabolicamente molto attivo, si
collega
con
l’iperinsulinemia
e
l’iperandrogenemia.
Il grasso addominale è in grado di dismettere in
circolo acidi grassi liberi che favoriscono
l’insulino-resistenza e l’instaurarsi del circolo
vizioso insulina, androgeni e obesità centrale.
IPOTESI DELL’INSULINA, INSULINALIKE GROWTH FACTOR (I)
Pubertà:
fisiologico incremento della resistenza insulinica (muscoli
scheletrici e fegato) mediato dall’aumento puberale del GH
iperinsulinemia compensatoria regola le concentrazioni di IGF-I
Insulina e le IGF-I esercitano un effetto mitotico sulle cellule
granulosa/teca e aumentano la steroidogenesi, potenziando
l’effetto delle gonadotropine
IPOTESI DELL’INSULINA, INSULINALIKE GROWTH FACTOR (II)
L’Insulina e le IGF-I favoriscono anabolismo proteico, effetto
mitotico sulle cellule della granulosa/teca , la
steroidogenesi, potenziando l’effetto delle gonadotropine
Alla riattivazione della secrezione pulsatile delle
gonadotropine, tutti i fattori coinvolti determinano una
iperstimolazione ovarica
e della teca con eccesso produttivo di androgeni
VEDI IMMAGINE in
Regolazione della Funzione
Gonadica
Andamento dei livelli
plasmatici di insulina in
relazione all’età
e
variazione dello stato
“naturale” di resistenza
insulina dell’età puberale
IPOTESI DELL’INSULINA, INSULINALIKE GROWTH FACTOR (III)
Lo stato PCOS-like dopo la pubertà declina
con il declinare della resistenza insulinica
Solo in alcuni casi persiste, sia per il persistere
della iperinsulinemia che si pone come fattore
patogenetico persistente, sia per la associazione
di altri fattori patogenetici
IPOTESI GENETICA
Le basi genetiche sono ancora sconosciute: la familiarità è
evidente ma le modalità di trasmissione sono ancora ignote
La PCOS è un disordine oligogenico nel quale
1) l’interazione di alcuni fattori genetici
“The insuline receptor gene” o “The insuline gene variable number of
tandem repeats (INS VNTR)” sembrano predisporre alla anovulatorietà
e al diabete tipo 2
2) Ma anche la presenza di numerosi elementi comportamentali
(alimentazione , principi nutrizionali alterati, attività fisica…)
sembrano determinare i tipici ed eterogenei fenotipi clinici e
biochimici della sindrome.
IN SINTESI
L’ovaio è predisposto ad una maggiore produzione di
Androgeni che:
- stimolano i recettori periferici per gli androgeni (unità pilosebacea)
- modificano la pulsatilità dell’ipotalamo
- stimolano la crescita della massa grassa ( addominale)
- aumentano l’ atresia follicolare e quindi la anovulatorietà
L’ipotalamo è predisposto ad una maggiore liberazione
di LH che:
- stimola la steroidogenesi androgenica e impedisce l’ovulazione
L’ aumentata resistenza periferica e l’ Iper Insulinemia:
- stimolano la produzione ovarica di androgeni (sinergicamente
all’LH) e modificano la steroidogenesi da parte della massa grassa
addominale (ghiandola periferica)
- stimolano la crescita della massa grassa, la dislipidemia per
lipogenesi
SEGNI CLINICI DA MEMORIZZARE
(Diagnosi)
•
•
•
•
Struttura ovarica policistica
Aumento volumetrico delle ovaia
Irregolarità mestruali (oligo 60 % - poli 6% - amenorrea 30 %)
Segni clinici di iperandrogenismo (irsutismo 30-60%, acne -seborrea
40-60 % , alopecia)
• Sovrappeso o Obesità (40-50%)
• Anovulatorietà o pauciovulatorietà
• Sterilità (40-60 %)
SEGNI LABORATORISTICI DA MEMORIZZARE
(Diagnosi)
•
•
•
•
•
•
Iperandrogenemia (A. T.) e SHBG ↓
Elevate concentrazioni di LH
Aumentata frequenza ed ampiezza delle pulsazioni di LH
De-sincronizzazione del ritmo circadiano ↑dell’ LH
Elevato rapporto LH/FSH
Iperinsulinemia –Insulinoresistenza (60-70 % PCOS obese. 20-30 %
PCOS magre)
• Disordini lipoproteici ( ↑LDL e TGL, ↓ HDL)
PRINCIPI DI TERAPIA
Poiché la sindrome:
- ha un andamento cronico ed
- è di fatto irreversibile,
avviare una terapia prevede sempre * una precisa
programmazione a breve , medio e lungo termine,
* che tenga conto della età della paziente e del
momento biologico che sta vivendo, ma anche
* della fase evolutiva
della patologia ( che
frequentemente subisce fasi di riacutizzazione o di
quiescenza) e in sintesi, che rispetti gli obiettivi
complessivi della donna durante la sua vita.
TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI PCOS:
OBIETTIVI
Immediati
A Breve Termine
A Termine
Risoluzione
Correzione
Prevenzione
• sintomi
• squilibri endocrini
• squilibri metabolici
• irregolarità del ciclo
• anovulatorietà
• sterilità
• complicanze cardiache
• complicanze vascolari
• complicanze
diabetiche e metaboliche
• complicanze
ginecologiche
Acne, irsutismo,
Alopecia, seborrea
PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi immediati
Acne, Irsutismo, Alopecia, Seborrea
La terapia a breve prevede la soluzione
dell’iperandrogenismo: l’obiettivo può essere
raggiunto eliminando l’eccesso degli androgeni e
impedendone l’azione sui recettori periferici.
L’impiego degli antiandrogeni da soli (Flutamide,
Finasteride) e delle associazioni EP con l’utilizzo
di progestinici antiandrogenici (Ciproterone
acetato, Drospirenone, Dienogest, Clormadinone)
risolvono, per il periodo di assunzione dei farmaci,
il problema dell’iperadrogenismo.
PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi a medio termine
squilibri metabolici, squilibri endocrini, irregolarità del ciclo,
anovulatorietà, sterilità
Un obiettivo di medio termine è rappresentato dal
tentativo
di
correggere
le
condizioni
dismetaboliche:
l’uso
dei
correttori
dell’iperinsulinismo (es. Metformina), e la
normalizzazione
dietetica,
sono le
armi
terapeutiche oggi a disposizione il cui uso va
correttamente programmato nel contesto degli
interventi previsti.
PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi a medio termine
squilibri endocrini, squilibri metabolici, irregolarità del ciclo,
anovulatorietà, sterilità
• La definitiva correzione degli * squilibri endocrini
e delle irregolarità del ciclo rappresentano ancora
oggi un problema parzialmente irrisolto, mentre il
* miglioramento della ovulazione o l’induzione
della ovulazione con finalità del superamento
della infertilità, sono facilmente perseguibili con il
Clomifene, il Serofene o le Gonadotropine
sintetiche o estrattive.
•
PRINCIPI DI TERAPIA: obiettivi a termine
complicanze cardiache, complicanze vascolari,
complicanze diabetiche
Ancora tutta da impostare culturalmente e
sperimentalmente è la strategia terapeutica a lungo
termine finalizzata alla prevenzione dei danni
diabetici e cardiocircolatori che prevedono sempre
e comunque una impostazione corrette delle
abitudini di vita e di quelle alimentari.
•
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