La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli
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La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli
Rassegne La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali Quetiapine in Bipolar Disorder: a systematic review of the international studies CESARIO BELLANTUONO*, MICAELA NICOLI*, GIUSEPPE IMPERADORE*, CLAUDIO VAMPINI** *Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona **Dipartimento per la Salute Mentale di Verona RIASSUNTO. Introduzione. Negli ultimi anni, una serie di studi clinici controllati e randomizzati sono stati effettuati per stabilire l’efficacia e la tollerabilità degli antipsicotici (AP) di seconda generazione nel Disturbo Bipolare (DB). Lo scopo di questa revisione della letteratura internazionale è quello di presentare i risultati degli studi finora pubblicati (1995-2005) sull’efficacia della quetiapina (QTP) nelle fasi acute e nella terapia di mantenimento del DB. Risultati. Nella mania bipolare la QTP ha dimostrato in cinque studi controllati, sia in monoterapia sia in terapia aggiuntiva a stabilizzatori dell’umore, di possedere (a dosaggi fino 800 mg/die) una buona efficacia “antimaniacale”. In uno studio multicentrico internazionale (studio BOLDER), la QTP (a dosaggi di 300-600 mg/die) ha dimostrato, inoltre, di possedere una significativa efficacia sui sintomi depressivi e ansiosi, in pazienti affetti da depressione bipolare. Risultati preliminari provenienti da due studi naturalistici a lungo termine hanno di recente documentato una buona attività della QTP anche nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive di pazienti bipolari. Conclusioni. La QTP si è dimostrata una terapia ben tollerata a breve e lungo termine nella maggior parte dei pazienti trattati; sedazione e sonnolenza sono stati gli effetti collaterali più di frequente riportati. L’impiego della QTP nel trattamento delle fasi acute (maniacale e depressiva) del DB è stato proposto anche dalle recenti linee-guida pubblicate dal CANMAT e dal TIMA. PAROLE CHIAVE: quetiapina, disturbo bipolare, mania bipolare, depressione bipolare, studi controllati randomizzati. SUMMARY. Introduction. A number of randomized controlled clinical trials have been conducted in the last years with the aim of assessing the efficacy of the second-generation antipsychotic drugs (AP) in Bipolar Disorder (BD). The aim of this comprehensive review is to present the results of the studies so far published (1995-2005), supporting the efficacy of quetiapine (QTP) in the acute phases of the disease as well as in the long-term treatment. Results. In the bipolar mania, five randomized controlled trials have well documented the “antimanic” efficacy of QTP (at dosages up to 800 mg/die), both in monotherapy as well as in add-on with the mood-stabilizers. In a large multicenter placebo-controlled trial, it has also been documented a clear antidepressant and antianxiety effect of QTP (300-600 mg/die) in patients affected by bipolar depression (BOLDER study). Preliminary positive results on the effectiveness of QTP in the prevention of manic and depressive episodes in a small sample of bipolar patients have been recently documented in two long-term naturalistic studies. Conclusions. QTP has shown to be welltolerated in the vast majority of patients; the most common side-effect reported were sedation and somnolence. The use of QTP in the treatment of acute mania and depression, both in monotherapy and as adjunctive therapy in bipolar patients, has recently been supported by the CANMAT and TIMA guidelines. KEY WORDS: quetiapine, bipolar disorder, bipolar mania, bipolar depression, randomized controlled trials. INTRODUZIONE Diverse sono, infatti, le classi di farmaci proposte nel tempo per il trattamento in acuto e a lungo termine di questa patologia tendenzialmente cronica e caratterizzata da livelli significativi di disabilità sociale. Il trattamento farmacologico del Disturbo Bipolare (DB) rappresenta uno degli interventi più complessi e difficili nell’ambito della pratica psichiatrica. E-mail: [email protected] Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 1 Bellantuono C, et al. La scelta del trattamento farmacologico più adeguato, del dosaggio ottimale e la pianificazione della durata del trattamento costituiscono le basi di un approccio farmacologico razionale al paziente con DB. Sin dalla loro introduzione, i farmaci antipsicotici (AP) tradizionali sono stati ampiamente impiegati nella pratica clinica, sia nel trattamento della mania acuta sia nella fase di mantenimento del DB, nonostante la carenza d’evidenze forti che ne sostenessero l’efficacia. Altrettanto chiari erano, inoltre, i limiti relativi alla loro tollerabilità, con un elevato rischio di indurre disturbi extrapiramidali (EPS) invalidanti e talora irreversibili (nel 30% circa dei casi), e alla loro capacità di influire negativamente sull’evoluzione della patologia di base determinando o favorendo l’induzione di “viraggi” verso la polarità depressiva. Il successivo impiego dei sali di litio e di alcuni anticonvulsivanti come stabilizzatori dell’umore ha generalmente favorito il passaggio degli AP tradizionali da trattamento di prima scelta a trattamento aggiuntivo (add-on), soprattutto negli stati maniacali caratterizzati dalla presenza di sintomi psicotici e/o d’agitazione psicomotoria. La complessità del DB e la parziale risposta ai trattamenti disponibili, sia nelle fasi acute sia nel mantenimento, hanno indirizzato la ricerca clinica verso la sperimentazione di nuove strategie terapeutiche. L’introduzione sul mercato dei nuovi AP (o AP di seconda generazione) ha rappresentato, anche per il trattamento del DB, un indubbio vantaggio clinico sia perché l’efficacia di questi farmaci è stata ben documentata da studi controllati e randomizzati, sia per la loro bassa o assente (quetiapina e clozapina) propensione a indurre EPS. Nel corso di questa rassegna saranno valutate le evidenze scientifiche disponibili in letteratura che supportano l’efficacia della quetiapina (QTP) nel trattamento delle diverse fasi del disturbo bipolare (mania, depressione e mantenimento). Verrà, inoltre, definito, sulla base delle indicazioni fornite dalle più recenti linee-guida internazionali, il ruolo di questo nuovo AP nell’ambito delle strategie di trattamento proposte nel paziente bipolare. Cochrane Library; dalla consultazione di periodici e riviste internazionali e italiane; dagli abstract di convegni e congressi internazionali, dalla consultazione di alcuni siti web specifici per la psichiatria e per il trattamento farmacologico del DB, identificati tramite i motori di ricerca medici più usati e dalla bibliografia dei principali articoli selezionati con le suddette ricerche. PROFILO FARMACOLOGICO DELLA QUETIAPINA Farmacodinamica La QTP è un AP che appartiene chimicamente alla classe delle dibenzotiazepine. La QTP è un antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT2A (di cui determina una down-regulation); agisce, inoltre, come agonista parziale dei recettori 5HT1A e antagonista dei recettori D2 (bassa percentuale di occupazione recettoriale D2 e rapida cinetica di dissociazione). QTP è anche un bloccante dei recettori noradrenergici, in particolare degli 1, e dei recettori istaminici H1, con una debole azione anticolinergica di scarsa rilevanza clinica. Studi effettuati con la PET dopo somministrazione in acuto nell’uomo hanno dimostrato che l’occupazione dei recettori D2 varia dal 40% al 53%, mentre quella relativa ai 5-HT2 è del 70% circa. Come altri AP di seconda generazione, la QTP dimostra una maggiore affinità nei confronti dei recettori D2 del sistema limbico (area A10) rispetto a quelli del nigrostriatale (area A9) e tuberoinfundibolare. Secondo una recente ipotesi sul meccanismo d’azione degli AP di seconda generazione (1), l’efficacia e il miglior profilo di tollerabilità e sicurezza di tali farmaci rispetto ai tradizionali (soprattutto per quanto riguarda gli EPS) troverebbero spiegazione nella peculiare modalità di questi farmaci di legare i recettori D2 postsinaptici. Tale legame sarebbe caratterizzato da un’alta cinetica di dissociazione, perciò il legame ai recettori D2 sarebbe di breve durata, ma sufficientemente stabile e duraturo per produrre l’azione antipsicotica (teoria della Fast Dissociation). Secondo questa teoria la dissociazione sarebbe particolarmente rapida per farmaci quali QTP e clozapina (2,3). Vista la superiore affinità di QTP per i recettori 5-HT2A rispetto ai D2, quando si richiede un maggiore antagonismo dei recettori D2 (fase maniacale) è opportuno utilizzare dosaggi più elevati di QTP rispetto a situazioni (fase depressiva) in cui si richiede principalmente un antagonismo sui recettori 5-HT2A. METODOLOGIA IMPIEGATA NELLA REVISIONE DELLA LETTERATURA I lavori utilizzati nella presente rassegna provengono da una ricerca bibliografica effettuata nella banca dati Med-line (1995-2005) (parole chiave: quetiapine, randomized clinical trial, bipolar mania, bipolar depression, bipolar disorder); dalla consultazione della Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 2 La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali Farmacocinetica 70 La QTP è ben assorbita ed estensivamente metabolizzata a livello epatico, con un elevato first pass effect che determina una bassa biodisponibilità. Il picco plasmatico è raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione di una dose orale. Il legame alle proteine plasmatiche è dell’ordine dell’83%. L’isoenzima 3A4 del citocromo P-450 è il principale responsabile del suo metabolismo epatico. Nonostante siano stati identificati almeno 20 metaboliti, nessuno sembra farmacologicamente attivo. Solo una porzione minima del farmaco (meno del 5%) viene escreta immodificata nelle urine e nelle feci. L’emivita plasmatica è di circa 7 ore, con una cinetica di tipo lineare. L’uso di farmaci induttori del citocromo P-450 3A4 può determinare, a parità di dose somministrata, una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di QTP. Nella terapia del DB, è fondamentale tenere presente che l’utilizzo di un’associazione tra QTP e carbamazepina (potente induttore del P-450 3A4, spesso utilizzato come stabilizzatore dell’umore) potrebbe richiedere un aggiustamento (incremento) del dosaggio di QTP. La clearance della QTP può essere ridotta del 30-50% negli anziani rispetto agli adulti giovani e del 25% in soggetti con insufficienza epatica; pertanto, in questi pazienti è opportuno l’impiego di dosaggi ridotti rispetto a quelli utilizzati in soggetti adulti. Non sono, invece, necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. % di pazienti “responder” * * 60 50 NS 40 NS 30 20 10 0 21° giorno QTP 84° giorno PBO ALO *P < 0.001 vs placebo NS = non significativo vs placebo Figura 1. Quetiapina (QTP) vs aloperidolo (ALO) vs placebo (PBO) nella mania bipolare. McIntyre, et al. (4). antimaniacale di QTP in monoterapia è supportata, inoltre, dai risultati di uno studio multicentrico placebo-controllato e randomizzato di confronto diretto con il litio (5). Nel suddetto studio, metodologicamente simile al precedente, QTP (impiegata fino a un dosaggio di 800 mg/die), litio (impiegato fino a un dosaggio di 900 mg/die, con concentrazioni plasmatiche comprese tra 0,6 e 1,4 mEq/L) e placebo sono stati somministrati in modo randomizzato a 302 pazienti bipolari con episodio maniacale per un periodo di 12 settimane. QTP ha dimostrato un’efficacia analoga al litio e significativamente superiore al placebo, con tassi di risposta alla YMRS al 21° giorno di trattamento pari al 50% per QTP e 53% per litio (Figura 2). STUDI NELLA MANIA BIPOLARE Studi in monoterapia Dati provenienti da un recente studio controllato hanno documentato l’efficacia di QTP in monoterapia nel trattamento della mania acuta in pazienti affetti da DB tipo I (4) (Figura 1). In questo studio, della durata di 12 settimane, QTP (impiegata fino a un dosaggio di 800 mg/die) è stata confrontata con placebo e aloperidolo (impiegato fino a un dosaggio di 8 mg/die) su un campione di 302 pazienti maniacali, di cui il 42% con sintomi psicotici. Non sono stati, invece, inclusi pazienti con attuale episodio misto o decorso a cicli rapidi. Nel periodo d’osservazione entrambi i trattamenti attivi sono risultati significativamente superiori al placebo nel controllo della sintomatologia maniacale sia come response (riduzione del 50% rispetto al punteggio basale) sia come remission (punteggio alla YMRS<12). Il miglioramento clinico dei pazienti trattati con QTP era confermato anche dalle misure d’efficacia “secondarie” (GAS, MADRS e PANSS). L’efficacia Variazione dal baseline nel punteggio YMRS — 25 Quetiapina (N = 107) Placebo (N = 95) Litio (N = 98) — 20 † * † — 15 * — 10 —5 0 4 7 14 21 28 42 56 70 84 giorni Figura 2. Quetiapina vs litio vs placebo nella mania bipolare. Bowden, et al. (5). Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 3 Bellantuono C, et al. Vieta, et al. (6), per valutare l’efficacia e la tollerabilità di QTP in monoterapia nella mania bipolare, hanno condotto un’analisi combinata (pooledanalysis) dei dati provenienti dai due studi placebocontrollati. L’analisi includeva un totale di 403 pazienti di cui 208 erano stati trattati con QTP e 198 con placebo. I risultati dell’analisi hanno evidenziato un significativo miglioramento alla YMRS nei pazienti che assumevano QTP rispetto al gruppo con placebo già al quarto giorno di trattamento. Successivamente, la differenza tra i due gruppi in termini di miglioramento continuava ad aumentare fino al termine dello studio. Anche i dati relativi alla response e alla remission sostengono l’efficacia di QTP nel trattamento della mania acuta. Alla terza settimana il tasso di risposta risultava pari al 48% per i pazienti trattati con QTP, la maggior parte dei quali (89%) manteneva la risposta fino al termine dello studio. I tassi di remissione erano significativamente più alti nei pazienti in trattamento attivo rispetto al placebo sia alla terza settimana (37,5%) sia alla fine dello studio (65,4%). Tabella 1. Quetiapina in add-on con SU vs SU in monoterapia nella mania bipolare QTP + Li/DVP n (%) Randomizzati Popolazione ITT Ritiro al 21° giorno Mancanza di efficacia Ritiri concordati Eventi avversi o patologie concomitanti Persi al follow-up Mancata adesione al protocollo Altro Pazienti che hanno completato lo studio PBO + Li/DVP n (%) 197 185 (93,6) 52 (26,4) 22 (11,2) 16 (8,1) 6 (3,0) 205 185 (90,2) 71 (34,6) 30 (14,6) 22 (10,7) 8 (3,9) 2 (1,0) 4 (2,0) 4 (2,0) 4 (2,0) 2 (1,0) 133 (67,5) 3 (1,5) 114 (55,6) % di pazienti “responder” SU = stabilizzatori dell’umore (litio, valproato di sodio); Li = litio; DVP = valproato di sodio. Yatham, et al. (8) Studi in terapia aggiuntiva Due studi controllati hanno valutato l’efficacia di QTP come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore. Nel primo, della durata di 3 settimane, effettuato su 191 pazienti con episodio maniacale, la QTP, associata al valproato di sodio o al litio si è dimostrata più efficace dei soli stabilizzatori dell’umore, con tassi di risposta alla YMRS rispettivamente del 54% e del 33% (7). L’efficacia antimaniacale è stata confermata anche da un lavoro successivo condotto da Yatham, et al. (8), i quali hanno condotto un’analisi combinata dei dati provenienti da questo studio e da quelli emersi da un nuovo studio, metodologicamente simile, in cui l’efficacia di QTP è stata valutata nel corso di 6 settimane. In questa analisi, i 185 pazienti trattati in add-on con valproato o litio evidenziavano un miglioramento (sia in termini di risposta sia di remissione), alla YMRS e alla CGI, maggiore e statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo in monoterapia con lo stabilizzatore. Un maggior numero di pazienti che riceveva QTP in add-on ha completato lo studio, rispetto a quelli in monoterapia (67,5% vs 55,6% rispettivamente) (Tabella 1, Figura 3). 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * * QTP + Li/DVP * PBO + Li/DVP Risposta alla YMRS Remissione alla YMRS Risposta alla CGI-BP *P < 0.01 vs PBO + Li/DVP SU = stabilizzatori dell’umore Li = litio DVP = Valproato di sodio Figura 3. Quetiapina in add-on con SU vs SU in monoterapia nella mania bipolare. Yatham, et al. (8). pine: the BipOLar DEpResion study)] ha evidenziato una significativa efficacia della QTP in monoterapia nel trattamento della depressione bipolare (9) (Tabella 2). Nello studio sono stati inclusi 542 pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-IV per DB tipo I (360 pazienti) o DB tipo II (182 pazienti), sia a cicli rapidi sia non, con attuale episodio depressivo maggiore. I criteri d’esclusione erano la comorbilità per disturbo in Asse I, un attuale episodio depressivo di durata superiore a 12 mesi o inferiore a 4 settimane e l’anamnesi di non-risposta, nell’episodio depressivo in corso, a un adeguato trattamento (6 settimane) con almeno due antidepressivi di classe diversa. Dei pazienti arruolati, 180 sono stati assegnati in maniera randomizzata al trattamento con QTP a un dosaggio di 600 STUDI NELLA DEPRESSIONE BIPOLARE Recentemente uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato [studio BOLDER (Quetia- Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 4 La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali Variazione media dal baseline nel punteggio totale della Montgomery-Åsberg Depression Scale Tabella 2. Schema riassuntivo dello studio BOLDER: quetiapina vs placebo in monoterapia nella depressione bipolare Pazienti esaminati (N = 838) Pazienti selezionati per l’assegnazione randomizzata (N = 542) Pazienti bipolari I (N = 360) Pazienti bipolari II (N = 182) Pazienti assegnati random a quetiapina, 600 mg/die (N = 180) Drop-out (N = 82) Persi al follow-up (N = 21) Eventi avversi (N = 47) Non compliance al protocollo (N = 4) Ritirati con consenso informato (N = 6) Mancanza di efficacia (N = 1) Altro (N = 3) Pazienti che hanno completato lo studio (N = 98) Pazienti assegnati random a quetiapina, 300 mg/die (N = 181) Drop-out (N = 60) Persi al follow-up (N = 12) Eventi avversi (N = 29) Non compliance al protocollo (N = 10) Ritirati con consenso informato (N = 5) Mancanza di efficacia (N = 4) Pazienti che hanno completato lo studio (N = 121) Pazienti assegnati random a placebo (N = 181) Drop-out (N = 74) Persi al follow-up (N = 11) Eventi avversi (N = 16) Non compliance al protocollo (N = 11) Ritirati con consenso informato (N = 12) Mancanza di efficacia (N = 24) Pazienti assegnati al placebo (N = 169) Pazienti assegnati a quetiapina, 300 mg/die (N = 172) Pazienti assegnati a quetiapina, 600 mg/die (N = 170) 0 –5 a a – 10 a a a a – 15 a a a a a a a a 6 7 a a – 20 0 1 2 3 4 5 8 Settimane di studio Figura 4. Studio BOLDER: quetiapina vs placebo in monoterapia nella depressione bipolare. Calabrese, et al. (9). mento nei pazienti che ricevevano QTP rispetto al placebo per quanto riguarda la tristezza apparente, la tristezza riferita, l’apatia, l’ideazione pessimistica e l’ideazione suicidaria (Figura 5). In particolare, al termine della valutazione, l’ideazione suicidaria risultava ridotta quasi della metà. Complessivamente, dei 10 item della MADRS, 9 item nel gruppo trattato con QTP (600 mg) e 8 item nel gruppo trattato con QTP (300 mg) hanno mostrato un significativo miglioramento dei punteggi rispetto al basale. Le misure d’efficacia “secondarie” hanno evidenziato, inoltre, un significativo miglioramento dei sintomi depressivi e ansiosi, della qualità del sonno e della qualità della vita nei pazienti con il trattamento attivo rispetto al placebo; la QTP, infine, non è risultata diversa dal placebo nell’indurre viraggi maniacali. Per quanto riguarda i dati relativi al profilo di tollerabilità e sicurezza dello studio BOLDER, la QTP si è dimostrata decisamente ben tollerata: gli effetti collaterali più comunemente osservati erano rappresentati da modica sedazione, sonnolenza, vertigini e stipsi. L’incidenza di sintomi extrapiramidali e di acatisia, valutati rispettivamente con la Simpson-Angus Rating Scale e la Barnes Rating Scale for Drug-Induced Akathisia risultava sovrapponibile nei tre gruppi. Pazienti che hanno completato lo studio (N = 107) Calabrese, et al. (9). mg/die, 181 a un dosaggio di 300 mg/die e 181 al trattamento con placebo. Il protocollo prevedeva un’osservazione di 8 settimane, utilizzando come principale misura d’efficacia la MADRS. Nella valutazione dell’efficacia sono state considerate anche la HAM-D, la CGI, la HAM-A, la Pittsburgh Sleep Qualità Index (PSQI) e la Qualiy of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q). I risultati ottenuti hanno dimostrano un’efficacia antidepressiva superiore al placebo per QTP a entrambi i dosaggi. Entrambi i gruppi trattati mostravano, infatti, un significativo miglioramento alla MADRS già alla prima settimana di trattamento rispetto al gruppo assegnato al placebo. Tale miglioramento si accresceva, inoltre, fino all’ottava settimana (Figura 4). Il tasso di risposta è risultato pari al 36% per il placebo, al 57,6% e al 58,2% per dosaggi rispettivamente di 300 e 600 mg/die; il tasso di remissione era del 28% per il placebo e del 53% per la QTP a entrambi i dosaggi. Sia la response sia la remission sono risultate più elevate nei gruppi che assumevano il trattamento attivo. Considerando poi ciascun item della MADRS (item analisys), è stato osservato un significativo migliora- STUDI NELLA FASE DI MANTENIMENTO L’efficacia della QTP nella prevenzione delle ricadute depressive e maniacali nei pazienti bipolari (fase Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 5 Bellantuono C, et al. TOLLERABILITÀ E SICUREZZA Tristezza apparente I dati sulla tollerabilità e sicurezza della QTP si riferiscono a un database di 3393 pazienti che hanno partecipato al programma dei trial clinici sui pazienti schizofrenici e bipolari (12). Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati la sonnolenza e la sedazione; nel 5% dei pazienti sono stati osservati vertigini, stipsi, secchezza delle fauci e tachicardia. Un incremento ponderale (incremento 7% del peso basale) è stato osservato nell’11-17% dei pazienti trattati. Riportati case report di iperglicemia, diabete tipo II e leucopenia. Nell’intero ambito dei dosaggi impiegati negli studi clinici, la QTP presenta un’incidenza di EPS sovrapponibile a quella dei pazienti trattati con placebo. Per quanto concerne il rischio di discinesia tardiva, nello studio di Glazer (13) in pazienti trattati con QTP per due anni si è riscontrata un’incidenza molto bassa di discinesia, pari a 0,004 casi/anno. Nessuna modificazione di rilevanza clinica è stata riscontrata, per quanto riguarda la conduzione, il ritmo e la frequenza cardiaca. Anche ai dosaggi più elevati la QTP è risultata sovrapponibile al placebo nell’incremento dei livelli plasmatici di prolattina. Tristezza riferita Tensione interna Riduzione del sonno Riduzione dell’appetito Difficoltà di concentrazione Apatia Incapacità di provare emozioni Ideazione pessimistica Ideazione suicidaria 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Variazione media percentuale nel punteggio agli item della Montgomery-Åsberg Depression Scale IMPLICAZIONI PER LA PRATICA CLINICA Pazienti assegnati a quetiapina, 600 mg/die (N = 170) L’insieme dei dati provenienti dagli studi clinici controllati effettuati nelle diverse fasi del DB permette di trarre alcune indicazioni importanti sul ruolo della QTP nella pratica psichiatrica attuale (Tabella 3). Nel trattamento dell’episodio maniacale la QTP in monoterapia a dosaggi variabili dai 600 agli 800 mg/die si è dimostrata efficace e sicura sul breve-medio termine, riducendo significativamente la sintomatologia maniacale rispetto a pazienti di controllo trattati con placebo. Anche nei trial di confronto diretto con aloperidolo e litio, la QTP ha dimostrato di possedere una sostanziale equivalenza nell’efficacia “antimaniacale”, ma un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza. La QTP può essere utilizzata (a dosaggi fino a 800 mg/die), anche come trattamento aggiuntivo a un classico stabilizzatore dell’umore. Studi controllati e randomizzati hanno, infatti, documentato come questa strategia terapeutica possa migliorare circa del 30% la risposta dei pazienti bipolari in fase maniacale nei quali la monoterapia con litio o valproato non abbia dato risultati clinicamente soddisfacenti (pazienti poor-responder o resistenti). Questi dati sostengono, di fatto, il punto di vista delle più recenti guideline ed expert consensus internazionali, che inseriscono la QTP tra i trattamenti di prima scelta da impiegare nella mania bipolare, sia in monoterapia sia come terapia aggiuntiva al litio o valproato (14,15) (Figura 6a). Pazienti assegnati a quetiapina, 300 mg/die (N = 172) Pazienti assegnati a placebo (N = 169) Figura 5. Studio BOLDER: quetiapina vs placebo in monoterapia nella depressione bipolare. Analisi per singoli item alla MADRS. Calabrese, et al. (9). di mantenimento) è sostenuta da evidenze provenienti da due studi clinici. Risultati a favore di un’azione preventiva sulle ricadute a lungo termine sono state, infatti, riportate da uno studio della durata di 88 settimane, condotto su un piccolo campione di pazienti adolescenti con diagnosi di disturbo schizoaffettivo o bipolare con sintomi psicotici, utilizzando dosaggi compresi tra 300 e 800 mg/die (10). Più di recente, Hardoy, et al. (11) hanno pubblicato uno studio naturalistico a lungo termine (da 28 fino a 78 settimane) per valutare l’effectiveness della QTP come terapia aggiuntiva in 21 pazienti bipolari non-responder ad AP e/o stabilizzatori dell’umore. I risultati di questo studio hanno evidenziato una riduzione del numero di ricadute sia depressive sia maniacali, con un miglioramento del quadro clinico globale valutato alla CGI. Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 6 La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali Tabella 3. Studi sull’efficacia della quetiapina nel Disturbo Bipolare Autori Trattamento Studi nella mania: monoterapia McIntyre, et al. (4) QTP vs placebo e vs ALO Bowden, et al. (5) QTP vs placebo e vs Li Vieta, et al. (6) QTP vs placebo Studi nella mania: add-on Sachs, et al. (7) Yatham, et al. (8) QTP+Li/DVP vs placebo+Li/DVP QTP+Li/DVP vs placebo+Li/DVP Studi nella depressione bipolare Calabrese, et al. (9) QTP 600 mg/die (studio BOLDER) vs QTP 300 mg/die vs placebo Studi nel mantenimento Delbello, et al. (10) QTP Hardoy, et al. (11) QTP+AP/SU Tipologia dello studio Numero pazienti Durata Risultati RCT 320 12 sett. QTP ~ ALO > placebo RCT 302 12 sett. QTP ~ Li > placebo pooled analysis studi 1 e 2 403 12 sett. QTP > placebo; tasso di risposta: 48% vs 31,3% RCT 191 3 sett. QTP+Li/DVP>P+Li/DVP pooled analysis 402 6 sett. QTP+Li/DVP>P+Li/DVP RCT 542 8 sett. QTP 600-300 mg >placebo; tassi di risposta: 58,2%, 57,6%, 36% in aperto naturalistico 10 21 88 sett. da 28 a 78 sett. Risultati positivi per QTP; rischio di ricaduta senza QTP=2,9 (RR) SU: stabilizatori dell’umore; AP: antipsicotici; Li: litio; DVP: sodio valproato; ALO: aloperidolo; RR: rischio relativo. Mania euforica Stato misto 1A: Li, VPA, ARP, QTP, RIS, ZIP 1A: VPA, ARP, RIS, ZIP Fase 1 Monoterapia Non risposta: monoterapia alternativa 1B: OLZ o CBZ 1B: OLZ o CBZ Risposta Risposta CONT Risposta parziale Non risposta: monoterapia alternativa Risposta parziale Li, VPA, AAP Fase 2 Scegli 2 (non 2 AAP, non ARP o CLOZ) Terapia combinata Risposta CONT Risposta parziale o non risposta Fase 3 Li, VPA, AAP, CBZ, OXC, TAB Scegli 2 (non 2 AAP, non CLOZ) Terapia combinata Risposta Risposta parziale o non risposta Fase 4 ECT o Add CLOZ o Li + [VPA o CBZ o OXC] + AAP Figura 6a. Linee-guida del TIMA sul trattamento della mania bipolare. Suppes, et al. (15). Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 7 CONT Bellantuono C, et al. Fase 1 Con Li Con altro antipsicotico Aumentare a ≥ 0.8 mEq/L (Continua) Senza antipsicotico, senza storia di mania grave e/o recente Senza antipsicotico, con storia di mania grave e/o recente Antipsicotico + LTG LTG Risposta CONT Risposta parziale o non risposta QTP o OFC Fase 2 Risposta CONT Risposta parziale o non risposta Combinazione da Li, LTG, QTP o OFC Fase 3 Risposta CONT Risposta parziale o non risposta Li, LTG, QTP, OFC, VPA o CBZ + SSRI, BUP o VEN o ECT Fase 4 Risposta CONT Risposta parziale o non risposta MAOI, triciclici, pramipexolo, altri AAP, OXC, altre combinazioni di farmaci a tappe, inositolo, stimolanti, tiroide Fase 5 LTG: lamotrigina; OFC: olanzapina e fluoxetina in combinazione; BUP: bupropione; VEN: venlafaxina; OXC: oxacarbazepina; CBZ: carbamazepina; OLZ: olanzapina; ARP: aripiprazolo; ZIP: ziprasidone; RIS: risperidone. Figura 6b. Linee-guida del TIMA sul trattamento della depressione bipolare. Suppes, et al. (15). 2. Vieta E, Goikolea JM: Atypical antipsychotics: newer options for mania and maintenance therapy. Bipolar Disorders, 2005, 7 (suppl. 4), 21-33. 3. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Shammi CS, Remington G, Seeman P: A positron emission tomography study of quetiapine in schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic effect with only transiently high dopamine D2 receptor occupancy. Archives of General Psychiatry, 2001, 57, 553-559. 4. McIntyre RM, Brecher M, Paulsson B, Huizar K, Mullen J: Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania: a 12 week, double-bind, randomized, parallel-group, placebo-controlled trial. European Neuropsychopharmacology, 2005, 15, 573-585. 5. Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. Journal of Clinical Psichiatry, 2005, 66, 111-121. 6. Vieta E, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M: Quetiapine Nella depressione bipolare, l’impiego della QTP è sostenuto dai recenti risultati dello studio BOLDER, che hanno documentato una buona efficacia antidepressiva di questo AP a dosaggi di 300 e 600 mg/die. Tali evidenze giustificano l’interesse per l’impiego di QTP nei pazienti con depressione in corso di DB (16,17) e l’inserimento nelle più recenti linee-guida internazionali della QTP tra i farmaci da considerare sia in monoterapia sia in add-on (con SSRI, litio o lamotrigina), nei pazienti poor-responder o resistenti a una monoterapia (14,15) (Figura 6b). BIBLIOGRAFIA 1. Kapur S, Seeman P: Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. American Journal of Psychiatry, 2001, 158, 360-369. Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1 8 La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali 7. 8. 9. 10. 11. monotherapy for mania associated with bipolar disorder: analysis of two international, double-blind, randomised, placebo-controlled studies. Current Medical Research and Opinion, 2005, 6, 923-934. Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, Mullen JA, Brecher M, Devine NA, et al.: Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disorders, 2004, 6, 213-223. Yatham LN, Paulsson B, Mullen J, Vagero AM: Quetiapine versus placebo in combination with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania. Journal of Clinical Psichopharmacology, 2004, 24, 599-606. Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, et al.: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. American Journal of Psychiatry, 2005, 162, 13511360. 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