Strumenti informatici a supporto dell`attività di ricerca.

“NUTRALP VdA”
Nutraceutici in Valle d'Aosta
13 Marzo 2015
BIODIGITALVALLEY
PRESENTAZIONE AZIENDA
BioDigitalValley
(BDV)
inventa,
sviluppa
e
commercializza soluzioni e
servizi avanzati nel campo
della bioinformatica.
BDV è composta da 9 persone,
tra cui: 3 programmatori, 3
biologi, 1 responsabile vendite,
1 coordinatore amministrativo e
CEO.
_inspired by science
2
Ufficio legale è basato a
Milano. Le operazioni
sono coordinate da
Pont
Saint
Martin
(AO).
Più di 3 milioni di
euro investiti in R & D
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INTRODUZIONE
3
PROGETTI OPERATIVI
L’unità di ricerca “NUTRALP VDA” ha a carico due progetti operativi nell’ambito del settore
agroalimentare: “Longevità in un sorso di mela” e “La vite per la vita”
Obiettivi:
Valorizzare l’eccellenza dei prodotti regionali quali mela ed uva.
-Questi frutti sono ricchi in sostanze nutraceutiche che possono avere un effetto benefico sulla
salute dell’uomo. Per la mela si vogliono individuare le varietà con quantità più elevate di
nutraceutici
-Inoltre il progetto considera e analizza il processo di trasformazione delle materie prime per la
produzione di Sidro e Vino
-Le molecole bioattive di mela e uva potrebbero essere sfruttate per formulare integratori
alimentari da somministrare come coadiuvanti nella cura delle patologie cardiovascolari.
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INTRODUZIONE
4
PROGETTI OPERATIVI
Biodigitalvalley:
Supporto bioinformatico
-Gli strumenti informatici permettono di analizzare e studiare in modo sistematico la dinamica
delle interazioni tra molecole biologiche e come il sistema biologico venga influenzato dalla
presenza di composti antiossidanti e/o nutraceutici presenti in mela e uva
Sito internet dell’Unità di Ricerca
“NUTRALP VDA”
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5
INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO
VARIETA’ DI MELA E MARCATORI CARDIOVASCOLARI
Qualità di mele prese in considerazione:
Annurca-Blanche Neve-Braeburn-Campanina-Costa's Trade-Elstar-Fuji-Golden Delicious-Granny Smith-Imperatore-Jonagold-Pink lady-Red Delicious-Renetta-Renetta Grigia-RennetRome Beauty-Royal Gala-Seuka-Sonaglio-Stark-Stark Delicious-Stayman Winesap-Lady williams-Raventze-Marie Ménard-Northern Spy
In blue le qualità di mela studiate nel progetto Nutralp
In letteratura sono stati pubblicati 499 articoli che citano almeno una delle qualità di mele sopra elencate
Marcatori cardiovascolari analizzati nel progetto:
TNF-NOS3-ICAM1-ACE-AGTR1-MMP9-MMP2-AKT-P38MAPK-ERS1-GPR30-ERK1-ERK2
Tra gli 499 articoli trovati solo 4 parlano anche dei marcatori cardiovascolari usati come controlli nel
progetto
PMID Year
Title
Authors
Journal
Zhang D; Li YH; Mi M; Jiang FL; Yue ZG;
Modified apple polysaccharides suppress the migration and invasion of colorectal
24074742 2013
Sun Y; Fan L; Meng J; Zhang X; Liu L;
Nutr Res
cancer cells induced by lipopolysaccharide.
Mei QB
Keddy PG; Dunlop K; Warford J; Samson
Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of the Flavonoid-Enriched
23251498 2012
ML; Jones QR; Rupasinghe HP;
PLoS One
Fraction AF4 in a Mouse Model of Hypoxic-Ischemic Brain Injury.
Robertson GS
Marie Ménard apples with high polyphenol content and a low-fat diet reduce 1,2- Femia AP; Luceri C; Bianchini F; Salvadori
Mol Nutr Food
22715065 2012 dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats: effects on inflammation M; Salvianti F; Pinzani P; Dolara P;
Res
and apoptosis.
Calorini L; Caderni G
Castagnini C; Luceri C; Toti S; Bigagli E;
Caderni G; Femia AP; Giovannelli L;
Reduction of colonic inflammation in HLA-B27 transgenic rats by feeding Marie Lodovici M; Pitozzi V; Salvadori M;
19622193 2009
Br J Nutr
Ménard apples, rich in polyphenols.
Messerini L; Martin R; Zoetendal EG; Gaj
S; Eijssen L; Evelo CT; Renard CM; Baron
A; Dolara P
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Royal gala
Fuji
Northern
Spy
Golden
Delicious
Marie
Ménard
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6
INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO
VARIETA’ DI MELE E INTERLEUCHINE
Qualità di mele prese in considerazione:
Annurca-Blanche Neve-Braeburn-Campanina-Costa's Trade-Elstar-Fuji-Golden Delicious-Granny Smith-Imperatore-Jonagold-Pink lady-Red Delicious-Renetta-Renetta Grigia-RennetRome Beauty-Royal Gala-Seuka-Sonaglio-Stark-Stark Delicious-Stayman Winesap-Lady williams-Raventze-Marie Ménard-Northern Spy
In blue le qualità di mela studiate nel progetto Nutralp
In letteratura sono stati pubblicati 499 articoli che citano almeno una delle qualità di mele sopra elencate
Interleuchine:
IL10 IL11 IL12A IL12B IL13 IL15 IL16 IL17A IL17B IL17C IL17D IL17F IL18 IL19 IL1A IL1B IL2 IL20 IL21 IL22 IL23A IL24 IL25 IL26 IL27 IL3 IL31 IL32 IL33 IL34 IL36A
IL36B IL36G IL37 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 TXLNA
Tra gli 499 articoli trovati solo 3 parlano di almeno una delle interleuchine sopra elencate
PMID Year
24353343 2014
Title
Dietary Flavonoids from Modified Apple Reduce Inflammation
Markers and Modulate Gut Microbiota in Mice.
Authors
Journal
Espley RV; Butts CA; Laing WA; Martell S; Smith
H; McGhie TK; Zhang J; Paturi G; Hedderley D;
Bovy A; Schouten HJ; Putterill J; Allan AC; Hellens
RP
J Nutr
Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of the FlavonoidKeddy PG; Dunlop K; Warford J; Samson ML;
23251498 2012 Enriched Fraction AF4 in a Mouse Model of Hypoxic-Ischemic Brain
Jones QR; Rupasinghe HP; Robertson GS
Injury.
Marie Ménard apples with high polyphenol content and a low-fat diet Femia AP; Luceri C; Bianchini F; Salvadori M;
22715065 2012 reduce 1,2-dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats: Salvianti F; Pinzani P; Dolara P; Calorini L; Caderni
effects on inflammation and apoptosis.
G
_inspired by science
Northern
Spy
Royal gala
PLoS One
Mol Nutr Food
Res
Marie
Ménard
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INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO
7
MARCATORI CARDIOVASCOLARI E UVE IN LETTERATURA
Qualità di uve prese in considerazione:
Petit Rouge-Fumin-Prenetta-Aglianico-Aglianicone-Aleatico-Alicante-Ancelotta-Barbera-Barbera dell'Emilia-Bombino nero-Bonarda-Bonarda piemontese-Bovale sardo-BrachettoBrunello-Cabernet franc-Cabernet-Sauvignon-Caddiu-Cagnulari-Calabrese-Canaiolo-Cannonau-Carignano-Casetta-Castiglione-Cesanese-Cigliegiolo-Clinton-Colorino-Corvina veroneseCorvinone-Croatina-Dolcetto-Enantio-Fortana-Fragolino-Franconia-Frappato-Freisa-Fumin-Gaglioppo-Gamay-Grappello Ruberti-Greco nero-Grignolino-Groppello-Lacrima-LagreinLambrusco-Magliocco-canino-Malvasia di Casorzo-Malvasia di Schierano-Malvasia nera di Brindisi-Malvasia nera di Lecce-Mammolo-Marzemino-Merlot-Molinara-Monica-MontepulcianoMoscato rosa-Nebbiolo-Negrara-Negroamaro-Nerello-Nerello mascalese-Nero Buono-Nero d'Avola-Neyret-Nieddera-Nocera-Notardomenico-Ottavianello-Perricone-Pignolo-Pinot-Pinot
nero-Primitivo-Prugnolo-Raboso-Rebo-Refosco dal peduncolo rosso-Rondinella-Rossese-Rossignola-Ruchè-Sagrantino-Sangiovese-Schiava-Schioppettino-Sciascinoso-SusumanielloSyrah-Teroldego-Terrano del Carso Triestino-Tintilia-Tocai rosso-Traminer aromatico-Uva-di Troia-Uva rara-Vernaccia-Vespolina-Vin de Nus-Albana-Ansonica-Antiniello-Arneis-AsprinioBaratuciat-Bellone-Biancame-Bianchello-Biancolella-Bombino bianco-Bosco-Bovale grande-Carricante-Catarratto-Chardonnay-Chasselas-Cococciola-Coda di Volpe-Cortese-DurelloErbaluce-Falanghina-Fiano-Forastera-Francavidda-Garganega-Glera (prosecco)-Grecanico dorato-Grechetto-Greco-Greco bianco-Grillo-Guarnaccia-Impigno-Inzolia-Kerner-LumassinaMalvasia-Marchione-Maruggio-Minutolo-Montonico-Montù-Moscato-Moscatello selvatico-Müller Thurgau-Nasco-Nosiola-Nuragus-Ortrugo-Pampanuto-Passerina-Pecorino-Pepella-PicolitPigato-Pignoletto-Pinot bianco-Pinot grigio-Priè blanc-Ribolla gialla-Riesling-Sauvignon-Sylvaner Veltiner-Tocai-friulano-Torbato-Traminer aromatico-Trebbiano-Verdeca-VerdicchioVerduzzo-Vermentino-Vernaccia-Vitovska-Zibibbo
In letteratura sono stati pubblicati 837 articoli che citano almeno una delle varietà di vitigno sopra elencate
Marcatori cardiovascolari analizzati nel progetto:
TNF-NOS3-ICAM1-ACE-AGTR1-MMP9-MMP2-AKT-P38MAPK-ERS1-GPR30-ERK1-ERK2
Tra gli 837 articoli trovati solo 5 parlano anche dei marcatori cardiovascolari usati come controlli nel
progetto (non sono stati considerati gli articoli che trattano di resveratrolo)
Negroamaro
Chardonnay
PMID Year
Pinot noir
Shiraz
Niagara
Concord
24372266
22965995
2012
20722961
2010 Antiangiogenetic effects of 4 varieties of grapes in vitro.
18991694
Cabernet
Sauvignon
Title
Proteolytic Activity of Oenococcus Oeni Enables the Increase in Antioxidant and
2013
Antihypertensive Activities From Wine.
16377741
Effects of red wine and vodka on collateral-dependent perfusion and cardiovascular
function in hypercholesterolemic swine.
Authors
Journal
Apud GR; Stivala MG; Fernández
PA; Rodríguez Vaquero MJ
Chu LM; Lassaletta AD; Robich
MP; Liu Y; Burgess T; Laham RJ;
Sweeney JD; Shen TL; Sellke FW
Liu M; Liu RH; Song BB; Li CF; Lin
LQ; Zhang CP; Zhao JL; Liu JR
Curr Pharm
Biotechnol
Molecular effects elicited in vitro by red wine on human healthy peripheral blood
Magrone T; Panaro MA; Jirillo E;
2008 mononuclear cells: potential therapeutical application of polyphenols to diet-related
Covelli V
chronic diseases.
Identification of the flavonoid hydroxylases from grapevine and their regulation during fruit Bogs J; Ebadi A; McDavid D;
2006
development.
Robinson SP
_inspired by science
Circulation
J Food Sci
Curr Pharm
Des
Plant Physiol
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INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO
8
INTERLEUCHINE E UVE
Qualità di uve prese in considerazione:
Petit Rouge-Fumin-Prenetta-Aglianico-Aglianicone-Aleatico-Alicante-Ancelotta-Barbera-Barbera dell'Emilia-Bombino nero-Bonarda-Bonarda piemontese-Bovale sardo-BrachettoBrunello-Cabernet franc-Cabernet-Sauvignon-Caddiu-Cagnulari-Calabrese-Canaiolo-Cannonau-Carignano-Casetta-Castiglione-Cesanese-Cigliegiolo-Clinton-Colorino-Corvina veroneseCorvinone-Croatina-Dolcetto-Enantio-Fortana-Fragolino-Franconia-Frappato-Freisa-Fumin-Gaglioppo-Gamay-Grappello Ruberti-Greco nero-Grignolino-Groppello-Lacrima-LagreinLambrusco-Magliocco-canino-Malvasia di Casorzo-Malvasia di Schierano-Malvasia nera di Brindisi-Malvasia nera di Lecce-Mammolo-Marzemino-Merlot-Molinara-Monica-MontepulcianoMoscato rosa-Nebbiolo-Negrara-Negroamaro-Nerello-Nerello mascalese-Nero Buono-Nero d'Avola-Neyret-Nieddera-Nocera-Notardomenico-Ottavianello-Perricone-Pignolo-Pinot-Pinot
nero-Primitivo-Prugnolo-Raboso-Rebo-Refosco dal peduncolo rosso-Rondinella-Rossese-Rossignola-Ruchè-Sagrantino-Sangiovese-Schiava-Schioppettino-Sciascinoso-SusumanielloSyrah-Teroldego-Terrano del Carso Triestino-Tintilia-Tocai rosso-Traminer aromatico-Uva-di Troia-Uva rara-Vernaccia-Vespolina-Vin de Nus-Albana-Ansonica-Antiniello-Arneis-AsprinioBaratuciat-Bellone-Biancame-Bianchello-Biancolella-Bombino bianco-Bosco-Bovale grande-Carricante-Catarratto-Chardonnay-Chasselas-Cococciola-Coda di Volpe-Cortese-DurelloErbaluce-Falanghina-Fiano-Forastera-Francavidda-Garganega-Glera (prosecco)-Grecanico dorato-Grechetto-Greco-Greco bianco-Grillo-Guarnaccia-Impigno-Inzolia-Kerner-LumassinaMalvasia-Marchione-Maruggio-Minutolo-Montonico-Montù-Moscato-Moscatello selvatico-Müller Thurgau-Nasco-Nosiola-Nuragus-Ortrugo-Pampanuto-Passerina-Pecorino-Pepella-PicolitPigato-Pignoletto-Pinot bianco-Pinot grigio-Priè blanc-Ribolla gialla-Riesling-Sauvignon-Sylvaner Veltiner-Tocai-friulano-Torbato-Traminer aromatico-Trebbiano-Verdeca-VerdicchioVerduzzo-Vermentino-Vernaccia-Vitovska-Zibibbo
In letteratura sono stati pubblicati 837 articoli che citano almeno una delle varietà di vitigno sopra elencate
Interleuchine :
IL10 IL11 IL12A IL12B IL13 IL15 IL16 IL17A IL17B IL17C IL17D IL17F IL18 IL19 IL1A IL1B IL2 IL20 IL21 IL22 IL23A IL24 IL25 IL26 IL27 IL3 IL31 IL32 IL33 IL34 IL36A
IL36B IL36G IL37 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 TXLNA
Tra gli 837 articoli trovati solo 3 parlano anche di interleuchine (non sono stati considerati gli articoli che
trattano di resveratrolo).
Chardonnay-Pinot
Cannonau
PMID Year
Vermentino
23583258
22428764
18991693
Pinot noir
Negroamaro
Title
Authors
Journal
Biasi F; Guina T; Maina M; Cabboi B; Deiana M;
Phenolic compounds present in Sardinian wine extracts protect
Tuberoso CI; Calfapietra S; Chiarpotto E; Sottero B;
2013 against the production of inflammatory cytokines induced by
Gamba P; Gargiulo S; Brunetto V; Testa G; Dessì
oxysterols in CaCo-2 human enterocyte-like cells.
MA; Poli G; Leonarduzzi G
A pilot randomized trial comparing long-term effects of red and
2012 white wines on biomarkers of atherosclerosis (in vino veritas: Taborsky M; Ostadal P; Petrek M
IVV trial).
Elicitation of immune responsiveness against antigenic
Magrone T; Tafaro A; Jirillo F; Amati L; Jirillo E;
2008 challenge in age-related diseases: effects of red wine
Covelli V
polyphenols.
_inspired by science
Biochem Pharmacol
Bratisl Lek Listy
Curr Pharm Des
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INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO
9
VARIETA’ DI MELA E UVA
“NAVIGANDO AUTOMATICAMENTE” NELLA LETTERATURA SCIENTIFICA (PROTEINQUEST)
PUBBLICATA NEGLI ULTIMI ANNI NON SI TROVANO MOLTI STUDI CHE VALUTINO GLI EFFETTI DI
SPECIFICHE VARIETA’ DI MELA O UVA SU MARCATORI CARDIOVASCOLARI E INFIAMMATORI
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WORKFLOW DESIGN
10
METODO
IDENTIFICAZIONE
TARGET
MOLECOLARI DEI
NUTRACEUTICI
PubChem
Bioassay
IDIVIDUAZIONE DEI
TARGET DI
INTERESSE PER IL
PROGETTO
IDENTIFICAZIONE
DELLE RELAZIONI
BIBLIOGRAFICHE
Target
analysis
Pathway
Il DataBase di PubChem
Bioassay contiene i saggi di
bioattività delle sostanze
chimiche
contenute
in
PubChem Substances. Da
questo DB si possono
ottenere
le
seguenti
informazioni:
Tutti i target individuati
vengono filtrati sulla base
dell’appartenenza
ai
pathway di interesse per il
progetto.
Tale filtro permette di
ottenere:
•
Concentrazione
utilizzata per valutare
l’attività della sostanza
•Un sottogruppo di target da
studiare
•
Targets
_inspired by science
IDENTIFICAZIO
DELLE RELAZIONI
BIOLOGICHE
Individuazione delle proteine
associate bibliograficamente
ai target appartenenti ai
patway di interesse.
•
Interazioni bibliografiche
targets-proteine
System
Biology
Reactome
identifica
le
interazioni biologiche esistenti
tra i target individuati e le
proteine co-citate in letteratura.
Mediante
il
software
Cytoscape
si
possono
visualizzare i network:
•
Le interazioni
biologiche
potenzialmente
alterabili dalla
somministrazione
del nutraceutico
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12
RISULTATI
ANALISI COMPOSTI
20 nutraceutici analizzati in
Bioassay dove concentrazioni e
target sono noti
36 nutraceutici
studiati
-25 procianidine a cui non è ancora
possibile associare un Bioassay
corrispondente
-9 composti non definiti
70 nutraceutici identificati negli
estratti di mela, uva, sidro e vino
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13
Spettro Nutraceutici
RISULTATI
Quercetin 3-OGlucoside
ANALISI TARGET
Dall’analisi dei Bioassay abbiamo individuato 20
nutraceutici che inibiscono o attivano 173 target di cui
44 fanno parte di pathway di interesse e sono regolati
da 14 dei 20 nutraceutici analizzati. Per ogni
Apigenin
Caffeic acid
Catechin
Epicatechin
Epicatechingallate
Epigallocatechin
gallate
Quercetin
Gallic acid
Isorhamnetin
Kaempferol
nutraceutico è stata considerata la concentrazione più elevata
rilevata negli estratti per la scelta del Bioassay da considerare.
Phloretin
Protocatecuic acid
Target regolati da almeno 2 Nutraceutici
Kaempferol-3O-glucoside
4
La Quercetina è il nutraceutico
che regola il maggior numero
di target.
Inoltre ogni Target può essere
regolato da più Nutraceutici.
3
2
1
0
Dei 44 target individuati 25 appartengono ai pathway cardiaci, 17 ai pathway ossidativi e 18 ai pathway
infiammatori
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14
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
MMP9 (matrix metallopeptidase 9) è inibita dall’acido
caffeico e dalla quercetina.
Acido caffeico: Il rage di concentrazione a cui avviene l’inibizione
è 0.01-0.02 µM.
Mela: Buccia, Polpa e Sidro possono inibire la proteina
MMP9. (Tutte le qualità di mela e tutte le varietà di sidro)
Uva: Buccia, Vinaccioli e Vino possono inibire la
proteina MMP9. (Tutte le qualità di uva e tutte le varietà di vino)
Quercetina: La concentrazione a cui avviene l’inibizione è 1.61
µM.
Mela: Buccia e Sidro (tranne Sidro commerciale Raventze,
sidro sperimentale fermo di renetta e il mosto sperimentale)
possono inibire la proteina MMP9
Uva: Buccia, Vinaccioli (tranne vinaccioli Fumin e
Prenetta) e Vino (tranne il vino prenetta) possono inibire la
proteina MMP9.
QUERCETINA
ACIDO
CAFFEICO
_inspired by science
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16
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
Regolazione del tono miogenico:
L'aumento della pressione intraluminale attiva direttamente o
indirettamente le metalloproteinasi 2 e 9 (MMP2/9) che tagliano
Heparin Binding Epidermal Growth Factor (HBEGF) liberando il
ligando EGF. Il ligando EGF attiva il recettore EGFR,
determinando una risposta cellulare alla variazione del tono
miogenico in cellule endoteliali (Lucchesi et al., 2004).
Gli effetti mitogenici e chemiotattici sono stati osservati in cellule
endoteliali, periciti e cellule muscolari lisce (Zania et al., 2008).
Pathway MMP9
QUERCETINA
ACIDO
CAFFEICO
Implicazioni terapeutiche dell’inibizione di HB-EGF:
In letteratura è già noto che il rilascio di HB-EGF da parte di un’altra metalloproteinasi
(ADAM12) gioca un ruolo chiave nei cardiomiociti ipertrofici, suggerendo che l’inibizione di
ADAM12 possa essere utilizzata come strategia terapeutica per curare l’ipertrofia cardiaca
(Asakura et al., 2002).
Allo stesso modo MMP9 potrebbe essere considerato un target
terapeutico per il controllo della funzione vascolare con importanti
implicazioni nella fisiopatologia cardiovascolare.
_inspired by science
CONTROLLO
TONO MIOGENICO IN
CELLULE VSMCS
(Lucchesi et al., 2004)
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17
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
HIF1A (hypoxia inducible factor 1, alpha subunit) è
attivata dalla quercetina e inibita dal kaempferolo.
Quercetina: La concentrazione a cui avviene
l’attivazione è 10 µM.
Mela: non sono presenti concentrazioni sufficienti a
determinare l’attivazione del target.
Uva: Gli estratti di buccia di tutte le varietà
contengono concentrazioni sufficienti per attivare la
proteina HIF1A.
Kaempferolo: La concentrazione a cui avviene
l’inibizione è 1.58 µM
Mela: non sono presenti concentrazioni sufficienti a
determinare l’inibizione del target.
Uva: Gli estratti di buccia di tutte le varietà
contengono concentrazioni sufficienti per inibire la
proteina HIF1A.
_inspired by science
Kaempferolo
Quercetina
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18
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
Pathway HIF1A
In condizioni normali di ossigeno, i livelli di proteina HIF1A
sono mantenuti bassi a causa della massiccia
ubiquitinazione e dalla conseguente degradazione
proteosomiale.
L'ipossia e altri fattori scatenanti possono inibire
l’ubiquitinazione, causando la stabilizzazione della proteina
HIF1A.
HIF1A trasloca nel nucleo, forma un eterodimero con la
subunità beta (HIF1B o ARNT è costitutivamente espresso)
e si lega al DNA attivando la trascrizione di numerosi geni
bersaglio quali il fattore di crescita vascolare endoteliale
(VEGF), il trasportatore del glucosio-1, e l'eritropoietina
(EPO).
Il legame HIF-DNA promuove diversi processi tra i quali
l’angiogenesi, la vasodilatazione e la migrazione cellulare
(Gaber et al., 2005)
Normossia
Attivazione
HIF1A
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20
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
Kaempferolo
Quercetina
Krock BL, Skuli N and Simon C (2011) Hypoxia-induced
angiogenesis: good and evil. Genes Cancer. Dec 2 (12): 1117-1133
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21
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
Pathway HIF1A
HIF1A gioca un ruolo fondamentale nello stress
infiammatorio cronico nelle pareti delle arterie che
portano alla aterosclerosi (Gao et al., 2012).
La quercetina attiva HIF-1a in tutte le fasi del suo
percorso di attivazione, in modo simile all’ipossia.
Wilsor e collaboratori hanno trovato che la quercetina
stabilizza HIF1A e ne provoca la localizzazione a
livello nucleare in uno stato trascrizionalmente attivo
(Wilsor et al., 2002).
Studi in topi hanno dimostrato che HIF1A è essenziale
per l'angiogenesi/vasculogenesi quanto la sua proteina
partner eterodimerica ARNT (Ryan et al.,1998). Questo
fenotipo si spiega con il fatto che HIF1A è un fattore di
trascrizione chiave nell'induzione del fattore di
crescita vascolare endoteliale (VEGF), un importante
fattore angiogenico richiesto per la formazione dei
vasi, in cellule endoteliali cerebrali murine (Wilsor et
al., 2002).
Quercetina
_inspired by science
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22
RISULTATI
ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI
Pathway HIF1A
Cancro
Cellule del carcinoma epatico e cellule tumorali
HeLa trattate con kaempferolo mostrano una
riduzione di HIF1A a livello del nucleo, mentre a
livello citoplasmatico si verifica un aumento. Il
flavonolo presumibilmente regola il trasporto
nucleo-citoplasmatico.
Come risultato si ottiene l’inibizione del
pathway delle MAPK, critico per la
proliferazione cellulare (Triantafyllou et al.,
2008; Mylonis et al., 2010 e 2012)
Kaempferolo
_inspired by science
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23
X
X
Quercetin 3O-Glucoside
Pathway
ossidativo
X
X
P
P
P
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
X
X
X
X
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
X
X
X
X
X
X
X
X
Pathway
infiammatorio
P
P
X
X
_inspired by science
Pathway
cardiaco
P
X
X
X
X
X
X
Quercetin
Protocatecuic
acid
Phloretin
Kaempferol-3O-glucoside
Kaempferol
Isorhamnetin
Gallic acid
Epicatechinga
llate
Epigallocatec
hin gallate
ALDH1A1
ALOX15
ALOX5
AVPR2
BCL2
CA9
CALM1
CDK5
CXCR1
CYP19A1
CYP1A1
CYP1A2
CYP1B1
CYP2C19
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4
DRD1
ESR1
F2
GSK3B
HIF1A
HIF1AN
HPGD
MAOA
MAOB
MMP1
MMP3
MMP9
NFKB1
Nos2
NOS3
P4HB
PLAU
PTGS1
PTGS2
PTPN1
RACGAP1
RGS4
SELP
STAT1
TERT
TP53
Txnrd1
Epicatechin
Aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1
15-lipoxygenase
Arachidonate 5-lipoxygenase
Vasopressin V2 receptor
Apoptosis regulator Bcl-2
Carbonic anhydrase 9
Calmodulin
Cyclin-dependent kinase 5
C-X-C chemokine receptor type 1
Aromatase
Cytochrome P450 1A1
Cytochrome P450 1A2
Cytochrome P450 1B1
Cytochrome P450 2C19 precursor
Cytochrome P450 2C9 precursor
Cytochrome P450 2D6 isoform 1
Cytochrome P450 3A4 isoform 1
D(1A) dopamine receptor
Estrogen nuclear receptor alpha
Prothrombin
Glycogen synthase kinase-3 beta isoform 1
hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit
Hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitor
15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] isoform 1
Amine oxidase [flavin-containing] A [Bos taurus]
Amine oxidase [flavin-containing] B [Bos taurus]
Interstitial collagenase
Stromelysin-1
Matrix metalloproteinase-9
NFKB1 protein
Nitric oxide synthase, inducible [Mus musculus]
Nitric oxide synthase, endothelial [Bos taurus]
Prolyl 4-hydroxylase, beta polypeptide
Urokinase-type plasminogen activator
Prostaglandin G/H synthase 1 [Ovis aries ]
Prostaglandin G/H synthase 2
Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1
Rac GTPase-activating protein 1
Regulator of G-protein signaling 4
P-selectin
Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta
Telomerase reverse transcriptase
Cellular tumor antigen p53
Thioredoxin reductase [Rattus norvegicus]
Catechin
Gene Symbol
Caffeic acid
Target ottenuti da Bioassay
Apigenin
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