Beyond undetectable - Cure

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ISSN 2420-7764 - Registrazione al tribunale di Bologna al n. 8365 del 13/11/14
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N°2
CURE
Anno 1 . Giugno 2015 . Rivista Trimestrale
Beyond undetectable
Excellence in long term survival
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Depositato presso AIFA in data 28/02/14
Summary
Editoriale / Editorial
“CURE” – HIV e gestione delle cronicità
“CURE” - HIV and management of chronicity
Pag. 29
Articoli Originali / Original Articles
I nuovi trials clinici presentati al CROI 2015
New clinical trials presented at CROI 2015
Massimo Andreoni
Pag. 31
HIV, persistenza, reservoirs, eradicazione, inclusa la terapia genica
HIV persistence, reservoirs, eradication, including Gene Therapy
Carlo Federico Perno, Maria Mercedes Santoro
Pag. 38
Daclatasvir in pazienti di genotipo 3: studio Ally 3
Daclatasvir in genotype 3 patients: Ally-3 Study
David R. Nelson
Pag. 44
Report
Up to date sull’uso dei farmaci innovativi per l’epatite c
Up to date on the use of innovative drugs for hepatitis C
Claudio Zanon
Pag. 51
Linee guida per gli Autori
Pag. 56
Guidelines for Authors
Pag. 58
CURE
Editoriale/Editorial
“CURE” – HIV
E GESTIONE DELLE
CRONICITà
“CURE” - HIV
AND MANAGEMENT
OF CHRONICITY
Marco Borderi
Unità Malattie Infettive - Ospedale S. Orsola-Malpighi - Bologna
[email protected]
E’ evidente che, di fronte a regimi antiretrovirali che ormai
garantiscono in percentuali sempre più prossime al 100%
il successo virologico, la sfida del prossimo decennio sarà
incentrata sulla gestione accurata e corretta delle comor-
bilità connesse al processo di cronicizzazione, in virtù del
progressivo invecchiamento delle persone con infezione da
HIV in terapia antiretrovirale.
Al momento attuale una gran parte dell’organizzazione
logistica relativa alla presa in carico e alla gestione dei
pazienti in HAART non è strutturata per rispondere a questa tipologia di problematiche, né il personale medico a
questo preposto risulta formato specificatamente alla risoluzione delle suddette tematiche.
Lo scenario relativo alla gestione di tutte le complesse problematiche che ruotano intorno alla persona con infezione
da HIV è attualmente interessato da profondi cambiamen-
ti strutturali con cui la nostra realtà deve necessariamente
misurarsi.
Poiché è inevitabile dovere avere a che fare con il fenome-
no dell’aging, delle comorbilità e delle conseguenti drugdrug interactions, è strategico e tattico insieme attivarsi
pro-attivamente nello studio delle principali problematiche
renali, ossee e cardiovascolari connesse alla dissociazione
anagrafico-biologica che riguarda gran parte delle persone
con infezione da HIV over-fifty.
La cronicità si muove nel difficile e delicato confine tra
complessità e sostenibilità, tra la necessità di leggere i
bisogni sociosanitari dei pazienti, e quella di offrire nel
mentre concrete prospettive operative da indagare e approfondire.
Questo è il senso che sottende una parte dell’attività legata
a Cure e al progetto editoriale connesso, congiunto appunto
alla consapevolezza che sia oggi necessaria una maggiore
CURE ~ 2015
Clearly given that antiretroviral regimens now ensure per-
centages ever closer to 100% in terms of virological suc-
cess, the challenge in the next decade will focus on accurate and proper management of comorbidities related to the
process of chronicity, owing to the progressive ageing of
people infected by HIV using antiretroviral therapy.
At present most of the logistical organization regarding
treatment and management of HAART patients
is not
structured to meet this typology of problem, neither are the
medical staff in charge of this system suitably trained to
solve these issues.
The scenario for managing all the complex issues for
people with HIV is currently undergoing major structural
changes which our reality should take stock of.
Since it is inevitable to have to deal with the ageing phe-
nomenon, comorbidities and resulting drug-drug interac-
tions, it is strategic and tactical to come together pro-actively in the study of major kidney, bone and cardiovascular
problems linked to the population-biological dissociation
which covers most people with HIV infection over fifty
years of age.
Chronicity moves in the difficult and delicate line between
complexity and sustainability, including the need to read
the health and social needs of patients, and offer concrete
operational prospects to investigate further.
This is the meaning that underlies some of the activity re-
lated to treatment and associated editorial projects, connected in fact by the awareness that it is now necessary to
obtain greater efficiency and uniformity as far as possible
in organizing and managing treatment and the prevention
of this problem.
In this light, we can point to the project Atelier of Feder-
sanità - ANCI on organizational, economic and manage-
29
Editoriale/Editorial
efficienza ed una quanto più possibile uniformità di offerta
ment aspects of HIV, to which we will return on several
zione di queste problematiche.
The project essentially aims to deepen HIV treatment, and
nell’organizzazione e gestione della cura e della preven-
In quest’ottica si embrica il progetto Atelier di Federsanità
–ANCI sugli aspetti organizzativi, economici e gestionali
dell’HIV, su cui avremo modo di tornare in più occasioni.
Il progetto ha essenzialmente l’obiettivo di approfondire il
trattamento dell’HIV, le modalità organizzativo-gestionali
nelle diverse Aziende sanitarie o ospedaliere del SSN, in
collaborazione con SIMIT e ISS, al fine di un recupero
quanto più possibile e mirato dell’appropriatezza dei modi,
luoghi e tempi della cura, insieme all’adesione ottimale dei
pazienti alla stessa.
Per questo sarà prodotto in primis un libro verde con
l’obiettivo di porre in essere un quadro dell’attuale assenza
di uniformità dell’assistenza sociosanitaria della persona
con infezione da HIV, per poi produrre un libro bianco con
occasions.
organizational and management modalities in the various
health agencies or hospitals of the NHS in partnership with
SIMIT and ISS, to obtain as far as possible a targeted resto-
ration of the suitability of treatment modes, places and timing, together with optimal patient adhesion to the same.
Firstly for this a Green paper will be prepared to institute
a framework of the absence of uniformity in socio-health
care to patients with HIV, and then to prepare a white paper
to offer some answers to problems identified in the green
paper, identifying within productive treatment processes
experiences worthy of dissemination, in order not only to
improve patients’ conditions but also to allow all available
resources to be used more appropriately.
l’obiettivo di offrire alcune risposte alle criticità emerse
nel libro verde, individuando all’interno dei processi produttivi di cure le esperienze meritevoli di diffusione, ai
fini non solo di migliorare le condizioni dei pazienti, ma
anche per consentire un impiego più idoneo di tutte le risorse
disponibili.
30
CURE ~ 2015
Articolo Originale/Original Article
I nuovi trials clinici
New Clinical Trials
presentati al CROI 2015 presented at CROI 2015
Massimo Andreoni
Dipartimento di Medicina dei Sistemi - Università Tor Vergata - Roma
[email protected]
Riassunto
Abstract
Vengono discussi i principali studi presentati all’ultima
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI) 2015. Sono trattati gli studi relativi alla prevenzione
dell’infezione da HIV che hanno dimostrato la validità della
profilassi pre-esposizione che si è dimostrata in grado di conferire una protezione del 86%. Parte della trattazione riporta
i dati relativi allo sviluppo di nuovi farmaci antiretrovirali.
In particolare sono presentati gli studi che hanno confermato
la scarsa tossicità di TAF anche in pazienti che iniziavano la
terapia in presenza di un modesto danno renale (eGFR 3069 mL/min), l’efficacia dei inibitori della maturazione quali
il BMS-955176, che può essere somministrato una volta al
giorno e il GSK-2828232 che presenta una spiccata attività
antivirale (IC50 0,8-4,3 nM) e l’efficacia del fostemsavir un
nuovo farmaco in grado di inibire l’attachment virale.
The article looks at the main studies presented at the last
2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). HIV prevention studies reported on the
efficacy of pre-exposure prophylaxis that provides protection rates of 86%. Other studies gave updates on the development of new antiretroviral drugs. In particular, the
low toxicity of TAF was confirmed even in patients starting
therapy with modest renal failure (eGFR 30-69 ml/min),
as was the efficacy of one-a-day maturation inhibitors like
BMS-955176, and the marked antiviral activity (IC50 0.84.3 nM) of GSK-2828232 and fostemsavir, a new drug able
to inhibit viral attachment.
Parole chiave: HIV, profilassi, nuovi farmaci
Al CROI 2015, che si è svolto questo anno a Seattle (USA),
sono stati presentati diversi studi che hanno riguardato alcuni trial clinici relativi a strategie sia alla prevenzione
dell’infezione da HIV che allo sviluppo di nuovi farmaci
antiretrovirali.
Studi sulla prevenzione dell’infezione da HIV
a. Studio PROUD
I risultati dello studio PROUD sono stati presentati nella
sessione orale di apertura del congresso dalla Professoressa Sheena McCormack della UK Medical Research Council
Clinical Trial Unit (MRC CTU) della University Colllege
di Londra [1]. Lo studio ha arruolato 545 uomini che fanno
sesso con uomini (MSM) randomizzati a ricevere immediatamente una profilassi pre-esposizione (PrEP) con una dose
giornaliera di tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) (276 soggetti) o ritardare l’avvio della PrEP di un anno (269 soggetti). A tutti i pazienti sono stati dati consigli finalizzati
alla riduzione del rischio di trasmissione dell’infezione.
All’arruolamento un terzo dei soggetti (184/545) aveva fat-
CURE ~ 2015
Key words: HIV, prophylaxis, new drugs
At CROI 2015, held this year in Seattle (USA), the results
of several clinical trials investigating prevention of HIVinfection and new antiretroviral drugs were presented.
HIV-prevention Trials
a. The PROUD Study
The PROUD Study results were presented at the oral latebreaker session by Professor Sheena McCormack of the
UK Medical Research Council Clinical Trial Unit (MRC
CTU), University College London [1]. 545 men who had
sex with other men (MSM) were randomized to immediate pre-exposure prophylaxis (PrEP) comprising a daily
dose of tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) (276 subjects)
or to deferred treatment after one year (269 subjects). All
patients received counseling on reducing the risk of sexually transmitted infection. At the time of enrollment in the
study one third of all subjects (184/545) had already used
TDF/FTC for post-exposure prophylactic purposes (PEP)
during the previous year. During the study, 5% (13/276)
of the PrEP patients and 31% (83/269) of the non-PrEP
patients made use of PEP at least once.
In October 2014 the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) issued indications to offer PrEP to all trial
31
Fig. 1 Incidenza di infezioni da HIV nei soggetti in profilassi pre-espesione
(PrEP, Immediate) e nei soggetti non in PrEP (Deferred)
Fig. 1 HIV infection rates in subjects undergoing pre-exposure (PrEP,
Immediate) and non pre-exposure (Deferred) prophylaxis
Fig. 2 Infezioni sessualemnte trasmesse nei due gruppi di soggetti in profilassi
pre-espesione (PrEP, Immediate) e non in PrEP (Deferred)
Fig. 2 Sexually transmitted infections in the two groups undergoing preexposure (PrEP, Immediate) and non pre-exposure (Deferred) prophylaxis
32
CURE ~ 2015
to uso di TDF/FTC come profilassi post-esposizione (PEP)
nell’anno precedente. Durante lo studio il 5% (13/276) dei
pazienti in PrEP e il 31% (83/269) dei pazienti non in PrEP
avevano fatto uso almeno una volta della PEP.
Nell’ottobre del 2014 il comitato indipendente del monitoraggio dei dati (IDMC) ha dato indicazione di offrire a tutti
i partecipanti allo studio la PrEP per il significativo maggior
numero di nuove infezioni nel gruppo di soggetti in cui i
farmaci non erano stati ancora somministrati. In particolare
lo studio ha potuto analizzare il 96% (523/545) dei pazienti
arruolati per un totale di 453 anni/persona (PYFU).
Durante il follow-up 22 persone sono diventate sieropositive (Fig. 1): 3 nel gruppo sottoposto a PrEP e 19 nel gruppo
non trattato con una incidenza di 1,3 e 8,9 per 100/PYFU.
Questo risultato è altamente significativo dimostrando che
la PrEp è in grado di ridurre del 86% (90% CI 58%-98%) il
rischio di infezione da HIV (p=0.0002). Dei 3 soggetti che si
sono infettati in corso di PrEP uno si è infettato nelle prime
4 settimane, quando probabilmente non erano stati ancora
raggiunti livelli efficaci dei farmaci, gli altri due soggetti
non erano aderenti al trattamento.
Relativamente alla tossicità legata ai farmaci, 28 soggetti
hanno interrotto la terapia lamentando effetti collaterali che
solo in 13 casi erano effettivamente ascrivibili al trattamento. Undici dei tredici pazienti hanno potuto comunque riprendere regolarmente la terapia. Relativamente allo sviluppo di mutazioni di resistenza, tre di sei pazienti analizzati
presentavano lo sviluppo di M184V o M184I; in nessun caso
è stata dimostrata la mutazione K65R correlata allo sviluppo
di resistenza a tenofovir.
Nel corso del follow-up il 57% dei soggetti in PrEP e il 50%
dei soggetti non in profilassi hanno presentato almeno un
episodio di malattia sessualmente trasmessa (Fig.2). In particolare le infezioni da gonococco a da chlamydia sono risultate le più frequenti.
In conclusione lo studio ha dimostrato l’efficacia della PrEP
in pazienti ad alto rischio di infezione e propone di utilizzare
tale strategia nella normale pratica clinica.
b. Studio IPERGAY
Jean Michel Molina dell’Università di Parigi Diderot ha
presentato i dati dello studio franco-canadese IPERGAY
[2] in cui la PrEP era lasciata a richiesta del soggetto in
esame. Lo studio prevedeva la somministrazione di una
doppia dose di TDF/FTC (due pillole) prima del rapporto
sessuale a rischio. La terapia veniva somministrata in un
intervallo temporale compreso tra 24 ore e due ore prima
del rapporto sessuale. Lo studio di tipo randomizzato prevedeva anche un braccio in cui veniva somministrato placebo.
Lo studio ha arruolato 206 soggetti nel braccio TDF/FTC e
208 soggetti nel braccio placebo. A tutti i partecipanti allo
CURE ~ 2015
participants on account of the significantly higher number
of new infections being reported in the group that had not
yet received treatment. Of note is the fact that the trial was
able to analyze 96% (523/545) of all patients enrolled for a
total of 453 person years of follow up (PYFU).
During follow-up 22 men became seropositive (Fig. 1): 3
in the PrEP treated group and 19 in the untreated group,
with an incidence of 1.3 and 8.9 respectively per 100/
PYFU. This highly significant result demonstrates that
PrEP is able to reduce the risk of HIV infection by 86%
(90% CI 58%-98%) (p=0.0002). Of the 3 subjects who became infected while on PrEP, one contracted the infection
during the first 4 weeks when drug levels were not yet
efficacious, while the other two failed to comply with the
treatment regimen.
With regard to drug toxicity, 28 subjects suspended treatment on account of side effects that only in 13 cases were
found, however, to be effectively ascribable to the treatment in question. 11 of the 13 patients were able to resume therapy. 3 of 6 patients analyzed developed resistant
mutations, namely M184V or M184I. In no cases was the
tenofovir-resistant mutation K65R found.
During follow-up 57% of all PrEP patients and 50% of
those not receiving prophylaxis had at least one episode
of a sexually transmitted disease (Fig.2). Gonococcal and
chlamydia infections presented most frequently.
In conclusion, the study showed PrEP efficacy in patients
at high risk of infection, and as a result, advocates its use
in normal clinical practice.
b. The IPERGAY Study
Jean Michel Molina of the Paris Diderot University presented the results of the French-Canadian IPERGAY trial
[2] during which PrEP was administered on demand to
enrolled subjects. Drug treatment entailed a double TDF/
FTC dose (two tablets) before high-risk sex. Treatment
was given at intervals ranging from 24 to 2 hours before
sex. This randomized trial also had a placebo-receiving
arm. The TDF/FTC treated group comprised 206 subjects
against a placebo arm of 208 subjects. All participants
were offered the possibility of receiving post-exposure
prophylaxis (PEP) consisting of a single tablet the day after high-risk sex. The final data included 176 (88%) and
177 (88%) subjects in the two arms respectively. At 13
months follow up there have been 16 cases of acquired
infection: 2 in the treated group (incidence: 0.94 cases per
100 person years of follow up) and 14 cases in the placebo
group (incidence: 6.6 cases per 100 person years of follow
up) with an 86% reduction of infection risk (95% CI: 4099, p=0.002).
Compliance was similar in both groups with a median re-
33
studio veniva offerta la possibilità di una profilassi postesposizione (PEP) con una singola pasticca del farmaco il
giorno dopo il rapporto a rischio. I dati finali includevano
176 (88%) e 177(88%) soggetti nelle due braccia rispettivamente. Dopo un follow-up di 13 mesi ci sono stati 16 casi
di trasmissione dell’infezione: 2 nel braccio trattato farmacologicamente (incidenza 0,94 casi per 100 anni/persona) e
14 casi nel gruppo placebo (incidenza 6,6 casi per 100 anni/
persona) con una riduzione del rischio di infezione del 86%
(95% CI:40-99, p=0,002).
L’aderenza al trattamento è stata simile nei due gruppi con
una richiesta mediana di 16 pillole/mese. La PEP è stata richiesta da 48 soggetti equamente suddivisi nei due gruppi:
13% nei trattati e 11% nel gruppo placebo. I dati sulla tossicità sono stati modesti e prevalentemente con nausea, vomito e dolori addominali. Un aumento della creatinina di grado
1 è stato registrato nel 14% dei pazienti in PrEp rispetto al
7% dei pazienti in placebo e trattati solo per la PEP
In conclusione i due studi PROUD e IPERGAY hanno ambedue dimostrato la validità della profilassi pre-esposizione assicurando una protezione del 86%. Nei due studi il numero di
soggetti da trattare per prevenire una infezione all’anno è stata rispettivamente di 13 soggetti nel PROUD e di 18 soggetti
nell’IPERGAY. Anche sotto l’aspetto della tollerabilità i due
studi hanno fornito dati rassicuranti. Rimane aperta l’applicabilità di tale strategia in una realtà quale quella italiana.
Studi su nuovi farmaci antiretrovirali
a. Tenofovir alafenomide (TAF)
David Wohl dell’Università del North carolina, USA ha presentato i dati relativi a due studi GS104/111 randomizzati che prevedevano l’uso di di un nuovo farmaco: tenofovir alafenomide
(TAF) [3]. I due studi randomizzati in doppio cieco, controllati
con placebo e di non inferiorità, prevedevano l’uso della coformulazione in singola pillola di elvitegravir/cobicistat/TAF/
FTC (866 pazienti) o elvitegravir/cobicistat/TDF/ FTC (Stribild) (867 pazienti). L’end point primario era la soppressione
virale (< 50 copie HIV-RNA/mL) alla settimana 48.
Dopo un anno di terapia il 92% dei pazienti in TAF e il 90% dei
pazienti in TDF avevano una viremia non rilevabile. Quando
stratificati in relazione ai livelli di viremia al basale nei pazienti
con < 100.000 copie/mL una viremia non rilevabile era rispettivamente nel 94% (TAF) e 91% (TDF), mentre nei pazienti
con viremia > 100.000 copie/mL nel 87% (TAF) e 89% (TDF).
L’incremento dei linfociti CD4 è stato significativamente maggiore nel gruppo TAF (+211 cellule/mm3) che nel gruppo TDF
(+181 cellule/mm3) (p00.024).
Nei pazienti con fallimento della terapia, 16 pazienti (1,8%)
nel gruppo TAF e 19 pazienti (2,2%) nel gruppo TDF avevano
un test di resistenza che mostrava solo in una bassa percentuale
34
quest of 16 tablets/month. PEP was requested by 48 subjects equally divided between the two groups: 13% of the
treated patients and 11% of the placebo group. Toxicity
was mild, consisting prevalently of nausea, vomiting and
abdominal pains. An increase in creatinine Grade 1 was
reported in 14% of all PrEp patients compared with 7% of
the placebo group treated exclusively with PEP.
In conclusion, the PROUD and IPERGAY trials both demonstrate the validity of pre-exposure prophylaxis, showing
protection rates of 86%. The number of subjects requiring
infection-prevention treatment per year was respectively
13 in the PROUD and 18 in the IPERGAY trial. Reassuring
results were also had in terms of treatment tolerability. The
question of whether a similar strategy is applicable in the
Italian situation remains an open question, however.
New Antiretroviral Drug Trials
a. Tenofovir alafenomide (TAF)
David Wohl of the University of North Carolina (USA)
presented the results of two randomized GS104/111 trials
employing a new drug: tenofovir alafenomide (TAF) [3].
These randomized, double blind, placebo controlled, noninferiority trials administered a co-formulation in a single
tablet of elvitegravir/cobicistat/TAF/ FTC (866 patients)
or elvitegravir/cobicistat/TDF/ FTC (Stribild) (867 patients). The primary end-point was viral suppression (<
50 copies HIV-RNA/ml) at week 48.
After one year of treatment 92% of patients receiving
TAF and 90% of TDF-receiving patients had undetectable viremia. Of the patients with baseline viremia of <
100.000 copies/ml, 94% of the TAF and 91% of the TDF
group presented undetectable viremia values at the conclusion of the trial period. Undetectable viremia was observed in 87% of the TAF and 89% of the TDF patients
who had initial viremia counts of > 100.000 copies/ml.
CD4 lymphocyte increase was significantly higher in the
TAF group (+211 cells/mm3) than in the TDF arm (+181
cells/mm3) (p 00.024).
Of the patients in treatment failure [16 (1.8%) in the TAF
group and 19 patients (2.2%) in the TDF group] only a
small percentage were positive for the presence of mutations resistant to NRTI (7 TAF and 5 TDF patients) and to
NNRTI (5 TAF and 3 TDF patients).
Side effects were similar in both arms and mainly comprised diarrhea (18%), nausea (16%), headache (13%) and
upper airways infections (12%). Only 1% of all patients
presented with severe Grade 3 or 4 adverse effects.
The renal and bone toxicity and altered lipid metabolism
found during the trials were presented by Paul Sax of the
CURE ~ 2015
di casi la presenza di mutazioni di resistenza per NRTI (7 pazienti TAF e 5 pazienti TDF) e per NNRTI (5 pazienti TAF e 3
pazienti TDF).
Gli effetti collaterali erano simili nelle due braccia e rappresentati principalmente da diarrea (18%), nausea (16%), mal di
testa (13%) e infezioni del tratto respiratorio superiore (12%).
Solo 1% dei pazienti ha presentato effetti collaterali seri di grado 3 o 4.
La tossicità renale, ossea e le alterazioni del metabolismo lipidico registrate nei due studi sono state presentate da Paul Sax
del Brigham Women’s Hospital and Harvard Medical School di
Boston, USA [4].
La riduzione del filtrato renale glomerulare (eGFR, CockroftGault) è stata minore nel braccio TAF (-6,6 mL/min) che nel
braccio TDF (-11,2 mL/min) (p=0,001) (Fig. 3). Quattro pazienti tutti nel braccio TAF hanno dovuto interrompere la terapia per tossicità renale. Anche altri marcatori di danno renale
quali proteinuria (-3% vs +20%), albuminuria (-3% vs +7%),
proteine leganti il retinolo (+9% vs +51%) e beta2 microglobinuria (-32% vs +24%) erano tutte a favore del braccio trattato
con TAF.
Anche il metabolismo osseo misurato con la DEXA a livello della colonna vertebrale (-1,30% vs -2,86%) e dell’anca
(-0.66% vs -2,95%) (p=0,001) è risultato stato favorevole a
TAF [5].
Infine per quanto riguarda il metabolismo lipidico i parametri
analizzati sono aumentati maggiormente nel braccio TAF ri-
Brigham Women’s Hospital and Harvard Medical School,
Boston, USA [4].
Reduced glomerular filtration rate (eGFR, Cockroft-Gault)
was lower in the TAF arm (-6.6 ml/min) than in the TDF
group (-11.2 ml/min) (p=0.001) (Fig. 3). 4 patients, all in
the TAF group, had to suspend treatment on account of kidney toxicity. Other kidney damage markers such as proteinuria (-3% vs +20%), albuminuria (-3% vs +7%), retinol
binding proteins (+9% vs +51%) and beta 2-microglobulinuria (-32% vs +24%) were all less evident in the TAF
treated group.
DXA-measured bone metabolism in the spine (-1.30% vs
-2.86%) and hip (-0.66% vs -2.95%) (p=0.001) was also
better in the TAF group TAF [5].
Lipid metabolism parameters increased more in the TAF
group than in the TDF group: total cholesterol +29 vs +14;
LDL +14 vs +5; HDL +7 vs +4 (p=0.001); triglycerides
+19 vs +8 (p=0.027).
Overall, the results showed both TAF and TDF to have
equal virological efficacy while the TAF group presented a
better kidney and bone metabolic profile.
Several other posters presented at CROI confirmed TAF’s
low toxicity even in patients with mild kidney damage at
treatment outset (eGFR 30-69 ml/min).
Fig.3 Andamento del filtrato glomerulare in pazienti trattati con TAF o
con TDF
Fig.3 Glomerular filtration rates in TAF and TDF treated patients
CURE ~ 2015
b. Maturation Inhibitors
The preliminary results of a phase-two study involving a
35
spetto a quello TDF: colesterolo totale +29 vs +14; LDL +14 vs
+5; HDL +7 vs +4 (p=0,001); trigliceridi +19 vs +8 (p=0,027).
I dati globalmente hanno dimostrato una pari efficacia virologica di TAF rispetto a TDF con un migliore profilo metabolico
a livello renale e osseo.
Diversi altri poster presentati nel congresso hanno confermato
la scarsa tossicità di TAF anche in pazienti che iniziavano la
terapia in presenza di un modesto danno renale (eGFR 30-69
mL/min).
b. Inibitori della maturazione
Sono stati presentati i risultati preliminari di uno studio di fase
due, relativi all’utilizzo per 10 giorni in monoterapia di un
nuovo inibitore della maturazione , BMS-955176 [6]. Il nuovo
farmaco rappresenta una evoluzione del bevirimat, farmaco
sempre della stessa ditta farmaceutica la cui sperimentazione
è stata interrotta per l’alta percentauale di fallimenti (50%) dovuta alla presenza di polimorfismi naturali nel codone 370 del
gene gag che conferivano resistenza al farmaco.
Il nuovo farmaco (BMS-955176), può essere somministrato
una volta al giorno, ha un’attività antivirale maggiore rispetto
a bevirimat (IC50 2-13 nM) ed è stato utilizzato a sei diversi dosaggi (5,10,20,40,80 e 120 mg). Sono stati arruolati 60
pazienti quasi tutti naive (92%), suddivisi in 8 pazienti per
braccio, un gruppo di pazienti è stato trattato con placebo. Con
i tre dosaggi più alti, dopo 10 giorni di terapia, si è registrata
una riduzione di 1,4 log di viremia che si è mantenuta nei 7
giorni successivi all’interruzione del trattamento. In particolare
la massima riduzione (-1,7 log) si è registrata nel braccio a 40
mg. Il farmaco si è dimostrato attivo anche nei confronti di
virus resistenti al bevirimat. Il farmaco è stato ben tollerato, in
due casi si è manifestata una transitoria neutropenia.
Anche GSK ha presentato i dati relativi allo sviluppo di un
nuovo inibitore della maturazione (GSK-2828232) con grande
attività antivirale (IC50 0,8-4,3 nM) nei confronti di 26 ceppi
virali provenienti da pazienti trattati precedentemente con inibitori della proteasi [7]. Studi finalizzati a valutare il dosaggio
del farmaco sono attualmente in corso in volontari sani.
c. Inibitori del “attachement”
Sono stati presentati i risultati di uno studio di fase due finalizzato a trovare il dosaggio di un nuovo inibitore del attchement
della BMS, il fostemsavir (BMS-663068 che è in grado di bloccare la gp-120 virale [8]. Sono stati arruolati 251 pazienti suddivisi in 5 gruppi tutti trattati con raltegravir e tenofovir più
atazanavir/ritonavir (braccio di controllo) oppure fostemsavir
a 4 diversi dosaggi (400 mg o 800 mg due volte al giorno, 600
mg o 1200 mg una volta al giorno). Le caratteristiche viroimmunologiche dei pazienti suddivisi nelle 5 braccia erano
omogenee; il 43% dei pazienti aveva una viremia maggiore
di 100.000 copie HIV-RNA/mL e il 38% un numero di CD4
36
10-day single therapy regimen with the new maturation
inhibitor, BMS-955176, were presented [6]. The new
drug was developed from bevirimat, owned by the same
pharmaceutical firm, for which study had been stopped on
account of the high failure rate (50%) due to natural polymorphisms of gag codon 370 that led to drug resistance.
Administered once a day, the new drug (BMS-955176) exhibited greater antiviral activity than bevirimat (IC50 2-13
nM) when employed in 6 different doses (5,10,20,40,80
and 120 mg) in a total of 60 patients – almost all of them
treatment-naive (92%) – enrolled and divided into 8 patients per group, one of which received only placebo. After
10 days of treatment the groups receiving the three highest
doses recorded a 1.4 log fall in viremia that was maintained for 7 days following treatment withdrawal. The
greatest reduction (-1,7 log) was seen in the arm receiving 40 mg. The drug proved active also against bevirimat
resistant viruses. It was well tolerated, with two cases of
transient neutropenia.
GSK also presented data for its new maturation inhibitor,
GSK-2828232, that has demonstrated considerable antiviral activity (IC50 0.8-4.3 nM) against 26 viral strains
coming from patients previously treated with protease inhibitors [7]. Drug-dosage evaluation studies are now underway in healthy volunteers.
c. Attachment Inhibitors
The results of a phase-two study to define the correct dose
for a new BMS attachment inhibitor, fostemsavir (BMS663068), able to block viral gp120 were presented [8].
251 patients were enrolled and divided into 5 groups. All
received raltegravir and tenofovir, plus either atazanavir/
ritonavir (control arm) or fostemsavir in 4 different doses
(400 mg or 800 mg twice a day, 600 mg or 1200 mg once
a day). All patients in the 5 groups were matched for viral
and immunological characteristics. 43% presented with
viremia counts of 100.000 copies HIV-RNA/ml and 38%
had CD4 counts < 200 cells/mm 3. About 50% of all patients had a virus with at least one mutation resistant to
NRTI, NNRTI or PI. The intention-to-treat analysis (FDA
snapshot) showed the percentage of patients with viremia values of <50 copies/ml in the 4 groups treated with
different doses of fostemsavir to be 82%, 61%, 69% and
68% respectively, while the percentage in the atazanavir/r
treated control group was 71%. Patients with a baseline
viremia of >100.000 copies HIV-RNA/ml showed a lower virologic response in all groups, including the control
arm. Drug response was not affected by the levels of viral
sensitivity (IC50).
Two other conference posters reported promising clinical and virologic results for fostemsavir. In fact BMS
CURE ~ 2015
minore a 200 cellule/mm3. Circa il 50% dei pazienti aveva
un virus con almeno una mutazione di resistenza agli NRTI,
NNRTI o PI. All’analisi intention to treat (FDA snapshot) la
percentuale di pazienti con una viremia <50 copie/mL è stata
rispettivamente nei 4 gruppi trattati con fostemsavir a diverso
dosaggio 82%, 61%, 69% e 68% mentre nel gruppo di controllo
trattato con atazanavir/r del 71%. Nei pazienticon una viremia
a basale >100.000 copie HIV-RNA/mL la risposta virologica è
stata inferiore in tutte le braccia compresa quella di controllo.
La risposta al farmaco non è stata influenzata dai livelli di sensibilità virale (IC50).
Altri due poster presentati al convegno relativamente al
fostemsavir hanno presentato risultati clinici e virologici tali per cui
BMS continuerà la sperimentazione clinica usando la posologia di
600 mg due volte al dì [9,10]. Il farmaco infine ha dimostrato buoni
dati di farmacocinetica quando associato a darunavir/r e etravirina.
will continue clinical trials of this drug at doses of 600
mg twice a day [9,10]. Fostemsavir has also demonstrated good pharmacokinetic behavior when combined with
darunavir/r and etravirine.
REFERENCES
1. McCormack S et al on behalf of the PROUD Study. Pragmatic open-label randomised trial of preexposure prophylaxis: the
PROUD study. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015), 23-26 February 2015, Seattle,
Washington, USA. Oral late breaker abstract 22LB.
2. Molina JM et al. On demand PrEP with oral TDF-FTC in MSM: results of the ANRS Ipergay trial. CROI 2015. 2015 Confer-
ence on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015), 23-26 February 2015, Seattle, Washington, USA. Oral late
breaker abstract 23LB.
3. Wohl D et al. Tenofovir alafenamide (TAF) in a single-tablet regimen in initial HIV-1 therapy. 2015 Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections (CROI 2015), 23-26 February 2015, Seattle. Oral late breaker abstract 113LB.
4. Pozniak A et al. Safety of tenofovir alafenamide in renal impairment. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI 2015), 23-26 February 2015, Seattle. Poster abstract 795.
5. Sax P et al. Renal and bone safety of tenofovir alafenamide vs tenofovir disoproxil fumarate. 2015 Conference on Retro-
viruses and Opportunistic Infections (CROI 2015), 23-26 February 2015, Seattle. Oral late breaker abstract 143LB.
Abstract:
6. Hwang C et al. Antiviral activity/safety of a second-generation HIV-1 maturation inhibitor. CROI, 23-26 February 2015, Seattle. Oral late breaker abstract 114LB.
7. Jeffrey J et al. GSK2838232, a second generation HIV-1 maturation inhibitor with an optimized virology profile. CROI, 23-26
February 2015, Seattle. Poster abstract 538.
8. Thompson M et al. Attachment inhibitor prodrug BMS–663068 in ARV-experienced subjects: week 48 analysis. CROI, 23-26
9. Savant Landry I et al. HIV-1 Attachment inhibitor prodrug BMS-663068: model-based dose selection. CROI, 23-26 February
2015, Seattle. Poster abstract 509.
10. Savant Landry I et al. HIV-1 attachment inhibitor prodrug BMS-663068: interactions with DRV/r and/or ETR. CROI, 23-26
CURE ~ 2015
37
HIV, persistenza,
HIV Persistence,
reservoirs,
Reservoirs,
eradicazione, inclusa Eradication, including
la terapia genica
Gene Therapy
Carlo Federico Perno, Maria Mercedes Santoro
Università Tor Vergata - Roma
[email protected]
Riassunto
Abstract
L’attuale terapia antiretrovirale (ART) è in grado di sopprimere con successo la replicazione del virus dell’immunodeficienza
acquisita umana (HIV) in un elevato numero di pazienti affetti
da tale virus, bloccando l’altrimenti inevitabile progressione
della malattia. Tuttavia la ART non è curativa, e non può
prevenire il danno infiammatorio causato da HIV. Inoltre, i
farmaci ad oggi disponibili non sono in grado di eradicare
il virus. Il primo ostacolo all’eradicazione dell’HIV è la sua
capacità di rimanere integrato per anni nel DNA dei linfociti
CD4 resting. La latenza virale e l’attivazione occasionale di
tali CD4 infetti e quiescenti sono tra le principali cause della
viremia residua, ossia di quel bassissimo livello di HIV che
persiste in tutti gli individui anche se completamente responsivi alla ART. Un’evidenza che il reservoir persista nel tempo è
fornita dal fatto che la viremia residua non si abbatte neppure
intensificando la ART con farmaci potenti. Inoltre tale reservoir ha anche la capacità di espandersi rapidamente dopo
sospensione della terapia stessa, come dimostrano la costante
e rapida risalita dell’HIV-RNA all’interruzione dell’ART.
L’esistenza di tale reservoir di HIV capace di produrre infezioni virali che ristabiliscono l’infezione attiva nel momento in
cui i farmaci antivirali non sono più presenti nel corpo, evidenzia l’importanza di sviluppare strategie di cura. Possibili
nuovi approcci mirati alla viremia residua e alla riduzione del
reservoir al di sotto di una soglia clinicamente rilevante sono
stati messi in evidenza in occasione dell’annuale Conferenza
sui retrovirus e sulle infezioni opportunistiche (Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI) tenutasi a
Current antiretroviral therapy (ART) successfully suppresses
the replication of acquired human immunodeficiency virus
(HIV) in a large number of infected patients, blocking an
inevitable progression to full-blown AIDS. However, ART is
not curative and does not prevent the inflammatory damage
caused by HIV. In addition, the drugs available today are unable to eradicate the virus. The first obstacle to completely
eliminating HIV is its ability to remain for years in the DNA
of ‘resting’ CD4 lymphocytes. Viral latency and occasional
activation of these infected yet quiescent CD4 cells are the
main causes of residual viremia, i.e., the very low HIV titers
persisting in all individuals even if fully responsive to ART.
That the reservoir persists in time is shown by the fact that
residual viremia is not lowered or wiped out even with more
intensive ART treatment using more powerful drugs. Moreover the reservoir is susceptible of rapid expansion if therapy
is withdrawn, as is shown by the prompt, steady rise of HIVRNA once ART is stopped. The existence of HIV reservoirs
triggering active infection as soon as antiviral drugs are no
longer present in the body underlines the importance of developing curative strategies. Possible new approaches targeting residual viremia and reducing the viral reservoir below
the threshold of clinical relevance were presented at the annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Seattle (USA) nel febbraio 2015.
Parole chiave: reservoir, HIV-DNA, persistenza di HIV
L’utilizzo della terapia antiretrovirale combinata (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) nell’ultimo ventennio
ha determinato un forte progresso nel trattamento dell’infezione del virus dell’immunodeficienza acquisita umana
(HIV), con una forte riduzione delle mortalità e della morbilità negli individui affetti da tale virus [1]. L’attuale terapia
antiretrovirale (ART) inibisce la replicazione di HIV e ridu-
38
(CROI) held in Seattle (USA) in February 2015.
Key words: reservoir, HIV-DNA, HIV persistence
In the last 20 years combination antiretroviral therapy
(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) has allowed great progress in the treatment of infection by the virus causing acquired immunodeficiency syndrome (HIV),
with a sharp fall in both the mortality and morbidity of
infected subjects [1]. Current antiretroviral therapy (ART)
inhibits HIV replication and significantly reduces plasma
viral concentrations below the detection threshold of available assays. Today ART is successful in a high percentage (approximately 90%) of treated patients. However,
although current ART treatment is able to suppress HIV
CURE ~ 2015
ce significativamente la concentrazione virale nel plasma al
di sotto della soglia di non rilevabilità dei saggi disponibili
per la quantificazione del virus. Oggi la ART funziona con
successo in un elevata percentuale di pazienti trattati (circa il 90%). Tuttavia, sebbene l’attuale ART sia in grado di
sopprimere la replicazione di HIV e bloccare l’altrimenti
inevitabile progressione in AIDS, essa non è curativa, e non
può prevenire il danno infiammatorio causato da HIV. A tal
riguardo, il lavoro presentato da Netanya S. Utay e colleghi
in occasione dell’annuale Conferenza sui retrovirus e sulle
infezioni opportunistiche (Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections, CROI) tenutasi a Seattle (USA) nel
febbraio 2015, ha evidenziato che in individui in infezione
acuta da HIV-1 l’infiammazione, la traslocazione microbica
e la fibrosi rimangono elevate, nonostante un inizio precoce
della ART [2].
Inoltre, nonostante il profondo effetto antivirale della ART,
i farmaci attualmente disponibili non sono in grado di eradicare il virus. Il primo ostacolo all’eradicazione dell’HIV è la
sua capacità di rimanere integrato per anni nel DNA dei linfociti CD4 definiti resting, in quanto si trovano in uno stato
di quiescienza e inattività. Diversi stimoli possono tuttavia
di tanto in tanto “risvegliare” queste cellule, che iniziano
a produrre proteine virali, e quindi permettono al sistema
immunitario di riconoscerle come estranee e di innescare i
meccanismi che porteranno alla loro distruzione. Questo serbatoio virale è piccolo, ma le sue reali dimensioni non sono
note, data la difficoltà nel misurarlo. Le conoscenze acquisite
fino ad oggi portano a concludere che sarebbero necessari
oltre 73 anni di HAART per “ripulire” questo deposito, ma
probabilmente si tratta di una sottostima [3], facendo pensare che l’obiettivo eradicazione completa rimanga pressoché’
irraggiungibile.
La latenza virale e l’attivazione occasionale dei CD4 infetti
e quiescenti sono tra le principali cause della viremia residua, ossia di quel bassissimo livello di HIV che persiste in
tutti gli individui anche se completamente responsivi alla
ART. Un’evidenza che il reservoir persista nel tempo è fornita dal fatto che la viremia residua non si abbatte neppure
intensificando la ART con farmaci potenti. Inoltre tale reservoir ha anche la capacità di espandersi rapidamente dopo
sospensione della terapia stessa, come dimostrano la costante
e rapida risalita dell’HIV-RNA all’interruzione dell’ART e il
fallimento di tutti gli studi che, con schemi e disegni diversi,
hanno verificato la possibilità di interrompere la ART per periodi più o meno brevi.
L’esistenza di reservoir di HIV capaci di produrre infezioni
virali che ristabiliscono l’infezione attiva nel momento in cui
i farmaci antivirali non sono più presenti nel corpo, evidenzia
l’importanza di sviluppare strategie di cura. Il lavoro mostrato
da Jonathan Li e colleghi al CROI 2015 ha messo in evidenza
CURE ~ 2015
replication and block the otherwise inevitable progression
to full-blown AIDS, it is not curative and does not prevent
the inflammatory damage caused by HIV. To this regard,
the study presented by Netanya S. Utay and co-workers at
the annual Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI), held in Seattle (USA) in February 2015,
found that individuals with acute HIV-1 have persistently
high inflammation, microbial translocation and fibrosis despite the early initiation of ART [2].
Furthermore, despite ART’s far-reaching antiviral effect,
the drugs currently available are unable to eradicate the
virus. The first obstacle to eradicating HIV lies in its ability to remain in the DNA of so-called ‘resting’ or quiescent,
inactive CD4 lymphocytes. These cells can on occasion,
however, be ‘re-awakened’ by a series of different stimuli,
at which they begin producing viral proteins, thereby allowing the immune system to recognize them as foreign
bodies and trigger defense mechanisms leading to their
destruction. Although small, the actual size of this latent
reservoir is not known, quantification being a problem. On
the basis of current understanding though, it has been estimated that it would take more than 73 years of HAART to
‘clean up’ this reservoir. This is probably an underestimation [3], with the result that complete viral eradication is
most likely an unattainable goal.
Viral latency and the occasional activation of infected quiescent CD4 cells are among the main causes of residual
viremia, i.e. the very low HIV titers persisting in all individuals even if fully responsive to ART. That the reservoir
persists in time is shown by the fact that residual viremia
is not lowered or wiped out even with more intensive ART
treatment using more powerful drugs. Moreover, the reservoir can expand rapidly on treatment withdrawal, as has
been shown by the constant and rapid HIV-RNA increases
witnessed on the interruption of ART, as well as by the
failure of all studies, whatever their design or treatment
approach, attempting to withdraw ART for even short periods.
The existence of HIV reservoirs triggering active infection
as soon as antiviral drugs are no longer present in the body
underlines the importance of developing curative strategies. The study presented by Jonathan Li and co-workers
at CROI 2015 evidenced that the higher the cell-associated
HIV-1 RNA and residual viremia values at the time of ART
interruption, the shorter the time to virologic rebound [4].
These findings suggest that cell-associated HIV-1 RNA and
residual viremia could be used as biomarkers to assess the
efficacy of therapies aiming to achieve sustained HIV remission in the absence of ART. Again at CROI 2015, John
Frater and co-workers presented their study along the same
lines in which they looked at 47 individuals enrolled in the
39
che una più alta concentrazione cellulare di HIV-1 RNA e più
alti valori di viremia residua al tempo dell’interruzione della
ART sono associati in maniera significativa ad un tempo più
breve di rialzo virologico [4]. Tali risultati suggeriscono che
l’HIV-1 RNA cellulare e la viremia residua possono essere
utilizzati come biomarcatori utili per la valutazione dell’efficacia di terapie mirate al raggiungimento di una sostenuta remissione di HIV in assenza di ART. Sulla stessa linea, sempre
al CROI 2015, John Frater e colleghi, tramite una analisi di
47 individui in interruzione terapeutica arruolati allo studio
SPARTAC, hanno mostrato che l’espressione delle molecole
regolatrici PD-1, Lag3 e Tim-3 e la quantità totale di HIV-1
DNA possono aiutare a predire il tempo di rialzo viremico in
pazienti in interruzione terapeutica [5].
Possiamo affermare che con il CROI2015 è migliorata la conoscenza sull’origine della viremia residua e sulla natura e
sulle dimensioni dei reservoir di HIV? Con il CROI 2015
è stato chiarito il ruolo della ART nella riduzione delle dimensioni dei reservoir, anche in prospettiva di prevenire una
riattivazione del virus dopo interruzione terapeutica?
E’ da tenere in considerazione che i reservoir di HIV-1 attivi
durante la terapia costituiscono solo una piccolissima parte
delle cellule infettate dal virus (forse l’1%, o anche meno), la
maggior delle quali contiene virus difettivo, con grandi delezioni interne o ipermutazioni da G ad A mediate dalla proteina cellulare APOBEC. Per queste ragioni, per ben definire la
grandezza reale del reservoir patogeneticamente rilevante, si
rende necessario sia caratterizzare i ceppi provirali in grado
di produrre virus replicanti, sia definire correttamente le cellule produttrici HIV.
Sebbene il genoma di HIV-1 contenga mutazioni letali, le
sequenze regolatrici LTR (Long Terminal Repeat), coinvolte nella trascrizione, nell’integrazione e nel controllo
dell’espressione del genoma virale, possono rimanere intatte,
indicando che l’HIV-1 RNA può ancora essere ancora trascritto. In linea con questa considerazione, lo studio presentato da Ya-Chi Ho al CROI 2015 ha mostrato che provirus di
HIV-1 difettivi possono essere trascritti durante l’inversione
della latenza e che le cellule che contengono tali provirus difettivi possono espandersi durante l’attivazione dei linfociti
T [6]. La trascrizione dell’HIV-RNA da provirus difettivi può
precludere dunque una corretta misurazione della quantità
del reservoir latente ed il suo ruolo nella patogenesi.
Gli studi di Mary F. Kearney e Marta E. Bull presentati al
CROI 2015 sono stati mirati a cercare di definire se l’espressione di HIV-1 durante il trattamento fosse dovuta ad una
spontanea riattivazione dalla latenza o ad una continua trascrizione virale, seppur a bassi livelli [7,8]. In entrambi gli
studi sono stati comparati l’HIV-1 RNA cellulare, l’HIV-1
DNA cellulare e l’HIV-1 RNA plasmatico, tramite il test del
single genome. I risultati emersi da entrambi gli studi hanno
40
SPARTAC trial who had interrupted HIV treatment. The
authors found that the expression of the regulatory molecules PD-1, Lag3 and Tim-3 as well as total HIV-1 DNA
can help predict the virologic rebound time interval in patients suspending treatment [5].
Did it transpire at CROI 2015 that we now have a better
knowledge of the origin of residual viremia and the nature
and size of the HIV reservoir? Did the Conference clarify
the role of ART in reducing reservoirs, also with a view
to preventing virus reactivation following treatment interruption?
It should be borne in mind that the HIV-1 reservoirs active
even during therapy are only a very small component of
the overall number of virus-infected cells – perhaps 1% or
even less. Most infected cells contain defective virus with
large internal deletions or G to A hypermutations mediated
by the cellular protein APOBEC. This is why if the true
order of magnitude of the pathogenically relevant reservoir
is to be accurately defined, the proviral strains able to produce replicating virus must be characterized and the HIV
producing cells correctly defined.
Although the HIV-1 genome contains lethal mutations,
the LTR (Long Terminal Repeat) regulatory sequences involved in the transcription, integration and control of viral
genome expression can remain intact, with the result that
HIV-1 RNA can still be transcribed. The study presented
by Ya-Chi Ho at CROI 2015 shows that defective HIV-1
proviruses can be transcribed when latency is reversed, and
that cells containing defective proviruses can expand during lymphocyte T activation [6]. Transcription of HIV-RNA
by defective proviruses can therefore hinder correct quantification of the latent reservoir and its pathogenic role.
Studies presented by Mary F. Kearney and Marta E. Bull
at CROI 2015 aimed to define whether HIV-1 expression
during treatment is due to spontaneous reversal of latency
or to continued - albeit low-level - viral transcription [7,8].
Both studies compared cell-associated HIV-1 RNA, HIV1 DNA and plasma HIV-1 RNA using the single genome
test. Both confirmed that low-level viremias or blips often
originate from proliferating cells induced to transcribe proviral sequences, and that continuous replication and viral
evolution are observed even if on-going therapy maintains
viral levels under the detectability threshold. Bull and coworkers also reported that in many cases the presence of
defective proviral strains can produce viremia with the infection of new cells [8], thereby confirming the data presented by Ho [6].
Francesco Simonetti and co-workers from Frank Maldarelli’s group at NIH elegantly described the first case of residual viremia associated with expanded cells carrying a
specific intact HIV provirus [9]. On analyzing 317 HIV
CURE ~ 2015
confermato che i bassi livelli di viremia o i blips spesso si
originano da cellule in proliferazione indotte a trascrivere
sequenze provirali, e che una continua replicazione ed evoluzione virale può essere osservata nonostante la terapia in atto
mantenga i livelli del virus al di sotto della soglia di non rilevabilità. Bull e colleghi hanno anche riportato che in molti
casi la presenza di ceppi provirali difettivi può produrre una
viremia senza infezione di nuove cellule [8], confermando in
questo modo i dati presentati da Ho [6].
Francesco Simonetti e colleghi, del gruppo di Frank Maldarelli all’NIH, hanno elegantemente descritto il primo caso
di viremia residua associata con un’espansione di cellule
contenenti un singolo specifico provirus di HIV intatto [9].
Dall’analisi di 317 sequenze di HIV da plasma, cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC, peripheral blood mononuclear cell), milza, linfonodi e tessuti tumorali infiltrati
con linfociti T CD4 + e T CD8 +, gli autori hanno scoperto
che le varianti di HIV erano omogeneamente intersperse nel
sangue e nei tessuti, e non vi era alcuna evidenza di replicazione localizzata. Un solo provirus era la causa della maggior
parte dell’HIV-RNA rilevato nel plasma. Le cellule di questo
clone erano accumulate specificamente nelle metastasi tumorali, suggerendo che lo stimolo immunitario, così come gli
antigeni tumorali, possono contribuire all’espansione delle
cellule, e forse all’attivazione del provirus e al rilascio dei
virioni nel plasma [9].
Studi recenti hanno evidenziato come i siti di integrazione
di HIV giochino un ruolo fondamentale sull’espansione e la
persistenza di cellule infettate [10-13]. A tal riguardo, Frank
Maldarelli, Stephen Hughes e colleghi hanno identificato
più di 2500 siti di integrazione nei PBMC e nelle cellule T
CD4+ di individui infetti sotto ART, circa il 40% dei quali
era localizzato in cloni di cellule espanse [10,12]. In un individuo, circa il 50% delle cellule infettate originava da un
singolo clone, e alcuni cloni persistevano per più di 10 anni.
Gli autori hanno trovato integrazioni multiple indipendenti
in diversi geni, tra cui MKL2 e BACH2 (geni coinvolti nella
regolazione della crescita cellulare), molte delle quali si trovavano in cellule espanse [10,12]. I riarrangiamenti del DNA
che coinvolgono questi geni sono presenti in tumori umani.
Questi risultati hanno importanti implicazioni per lo sviluppo
ed il mantenimento del reservoir virale, per il disegno e l’implementazione di strategie mirate ad eliminare l’infezione
persistente di HIV, per l’uso di vettori lentivirali nella terapia genica, ed eventualmente per una migliore comprensione
dell’origine di alcuni tumori relazionati all’HIV.
Infine, è noto che nelle primissime settimane dell’infezione
primaria HIV stabilisce un reservoir latente nei linfociti T
CD4+ in stato di riposo ed inattività. Al fine di determinare
l’impatto della somministrazione immediata della terapia antiretrovirale sul decadimento dell’HIV-DNA nell’uomo, Jade
CURE ~ 2015
sequences from plasma, PBMC (peripheral blood mononuclear cells), spleen, lymph nodes and tumor-infiltrating
T CD4 + and T CD8 + lymphocytes, the authors found
that the HIV variants were evenly distributed in blood and
tissues and that there was no evidence of localized replication. Just one provirus was the cause of most of the
HIV-RNA found in plasma. The cells of this clone were
specifically found in tumor metastases, suggesting that an
immune stimulus, like tumor antigens, may contribute to
cell expansion and perhaps provirus activation, with the
release of virions into plasma [9].
Recent studies have shown that specific HIV integration
sites play a major role in the clonal expansion and persistence of infected cells [10-13]. To this regard, Frank Maldarelli, Stephen Hughes and co-workers have identified
more than 2500 integration sites in PBMC and T CD4+
cells of infected individuals undergoing ART treatment,
approximately 40% of which are located in expanded cell
clones [10,12]. Approximately 50% of the infected cells in
one patient were from one single clone, and some clones
persisted for more than 10 years. There were multiple independent integrations in several genes, including MKL2
and BACH2; many of these integrations were in clonally
expanded cells [10,12]. The DNA rearrangements involving these genes are present in human tumors. These findings have important implications for the development and
maintenance of the viral reservoir, for the design and implementation of ad hoc strategies to eliminate persistent
HIV infection, and for the use of lentiviral vectors in gene
therapy and, eventually, for a better understanding of the
origin of some HIV-related tumors.
Finally, it is known that in the very first weeks of primary infection, HIV establishes a latent reservoir in resting,
inactive T CD4+ lymphocytes. In order to determine the
impact of immediate antiretroviral therapy on HIV-DNA
decay in man, Jade Ghosn and co-workers measured 1305
PMMC HIV-DNA samples from 327 subjects with primary
infection enrolled in the PRIMO cohort who had started
ART therapy within one month of enrollment, achieving a
viral load of less than 50 copies/ml in the first 6 months of
treatment [14]. The quantitative data allowed the authors
to conclude that HIV-DNA decay in the first 8 months of
treatment is much more rapid in those individuals who had
started therapy within 15 days of contracting the infection.
Decay rates were found to be slower in individuals who
initiated ART one month after becoming infected. Decay
rates were even lower when therapy was started within 3
months following initial infection. Moreover, even after
5 years of successful ART therapy (i.e. with plasma viral
loads continually below 50 copies/ml), the patient group
that had started ART within 15 days of infection had a low-
41
Ghosn e colleghi hanno effettuato 1305 misurazioni di HIVDNA da PBMC di 327 individui in infezione primaria arruolati alla coorte PRIMO che iniziavano una ART entro il primo mese dall’arruolamento e che raggiungevano una carica
virale al di sotto le 50 copie/mL nei primi sei mesi di trattamento [14]. Tali misurazioni hanno permesso di stimare che
il declino dell’HIV-DNA nei primi otto mesi di trattamento è
molto più rapido in quegli individui che avevano iniziato la
terapia entro 15 giorni dall’infezione. I tassi di decadimento risultavano più lenti in individui che avevano iniziato la
ART solo dopo un mese dall’infezione, ed erano ancor meno
sostenuti in coloro che iniziavano la terapia entro tre mesi
dall’infezione. Inoltre, dopo cinque anni di ART sempre in
successo (quindi con carica virale plasmatica sempre al di
sotto delle 50 copie/mL), il gruppo di pazienti che aveva iniziato la ART entro 15 giorni dall’infezione aveva la media
di HIV-DNA intracellulare più bassa rispetto al gruppo che
iniziava la terapia dopo tre mesi dall’infezione (1,62 vs. 2,24
log10 copie/milioni di PBMC, p=0,0006) [14]. Tutti questi risultati sono a supporto di un inizio della ART il più rapido
possibile, immediatamente dopo l’infezione, e dunque sono
in favore anche di uno screening precoce dell’infezione.
In conclusione, molte delle ricerche presentate all’ultimo
CROI sono state finalizzate ad una migliore comprensione
e caratterizzazione della persistenza dei reservoir latenti di
HIV nel corpo, anche negli individui trattati con ART. Nonostante siamo ancora lontani dal raggiungere risultati clinicamente rilevanti, tuttavia tutti gli studi discussi sono di notevole interesse, in quanto indicano possibili nuovi approcci
mirati alla viremia residua e alla riduzione del reservoir al di
sotto di una soglia clinicamente rilevante.
42
er average intracellular HIV-DNA compared to the group
starting treatment 3 months after becoming infected (1.62
vs. 2.24 log 10 copies/millions of PBMC, p=0.0006) [14].
All these findings support initiating ART treatment as early
as possible following infection, and consequently, strongly
advocate early screening for infection.
In conclusion, many of the studies presented at this year’s
CROI aimed to improve our understanding and ability to
characterize persistent latent HIV reservoirs in the body
even in individuals undergoing ART. Even if we are far
from achieving clinically significant results, the studies
presented were all of considerable interest, indicating possible new approaches to residual viremia and reducing the
reservoir below clinically detectable thresholds.
CURE ~ 2015
REFERENCES
1.
Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income
2.
NS Utay, J Ananworanich, B Slike, N Michael, S Pinyakorn, D Sutthichom, S Puttamaswin, D Douek, I Sereti, A Rupert. Inflammation
countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet. Jul 26 2008;372(9635):293-299.
Persists Despite Early Initiation of ART in Acute HIV Infection. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.
Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 47.
3.
JD Siliciano, J Kajdas, D Finzi, TC Quinn, K Chadwick, JB Margolick, C Kovacs, SJ Gange, RF Siliciano. Long-term follow-up studies
4.
B Etemad, H Ahmed, E Aga, R Bosch, JW Mellors, D Kuritzkes, M Para, RT Gandhi, J Li. The Size of the Active HIV Reservoir
confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nat Med. 2003 Jun;9(6):727-8. Epub 2003 May 18.
Predicts Timing of Viral Rebound. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015.
Abstract 110LB.
5.
J Hurst, J Williams, JP Thornhill, M Pace, C Willberg, E Hamlyn, A Babiker, R Phillips, S Fidler, J Frater. Biomarkers to Predict Viral
Rebound at Antiretroviral Therapy Interruption in SPARTAC. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle,
February 23-24, 2015. Abstract 111LB
6.
YC Ho, R Pollack, P Yong, RF Siliciano. Defective HIV-1 Proviruses Can Be Transcribed Upon Activation. 2015 Conference on
7.
A Wiegand, J Spindler, W Shao, F Hong, AR Cillo, E Halvas, E Fyne, JM Coffin, JW Mellors, MF Kearney. Analysis of HIV RNA
Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 392
in Single Cells Reveals Clonal Expansions and Defective Genomes. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.
Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 106.
8.
ME Bull, J Mullins, L Frenkel, S McLaughlin, H Huang, S Styrchak, J Soria, E Ticona, A La Rosa, C Mitchell. Low-Level HIV
Viremias Originate in Part From Infected Proliferating Cells. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle,
February 23-24, 2015. Abstract 107.
9.
F Simonetti, S Hill, X Wu, S Hughes, F Maldarelli, M Sobolowski, E Fyne, J Mellors, W Shao, J Coffin. Residual Viremia Caused by
Clonally Expanded Tumor-Infiltrating CD4+ Cells. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February
23-24, 2015. Abstract 105.
10. F Maldarelli, X Wu, L Su, FR Simonetti, W Shao, S Hill, J Spindler, AL Ferris, JW Mellors, F Kearney, JM Coffin, SH Hughes.
HIV latency. Specific HIV integration sites are linked to clonal expansion and persistence of infected cells. Science. 2014 Jul
11;345(6193):179-83. doi: 10.1126/science.1254194. Epub 2014 Jun 26.
11. TA Wagner, S McLaughlin, K Garg, CY Cheung, BB Larsen, S Styrchak, HC Huang, PT Edlefsen, JI Mullins, LM Frenkel. HIV latency.
Proliferation of cells with HIV integrated into cancer genes contributes to persistent infection. Science. 2014 Aug 1;345(6196):570-3.
doi: 10.1126/science.1256304. Epub 2014 Jul 10.
12. Stephen H. Hughes Specific HIV Integration Sites Linked to Clonal Expansion and Persistence of Cells. 2015 Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 21.
13. S Laufs, D Schenkwein, N Kootstra, FA Giordano, C Stephan, HG Kraeusslich, W Kern, S Usadel, M Schmidt, Cvon Kalle. Large-
Scale Analysis of HIV-1 Integration Sites in Untreated and Treated Patients. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 381.
14. M Laanani, J Ghosn, A Essat, A Mélard, R Seng, E Mortier, C Goujard, L Meyer, C Rouzioux. The Earlier cART Is Initiated During
PHI, the More Intracellular HIV-DNA Decreases. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February
23-24, 2015. Abstract 373.
CURE ~ 2015
43
Late Breaker 3 - The Liver Meeting, 7-11 Nov. 2014 - Boston
Daclatasvir in
pazienti di genotipo 3:
studio Ally 3
Daclatasvir in
genotype 3 patients:
Ally-3 Study
David R. Nelson
UF Health - Division of gastroenterology, hepatology and nutrition
[email protected]
Il DCV è un inibitore di NS5A altamente selettivo per
HCV [1,2]
44
DCV is a highly selective HCV NS5A inhibitor [1,2]
CURE ~ 2015
DCV: un inibitore complesso di replica altamente attivo con
una copertura pan-genotipica
DCV: a highly active replication complex inhibitor with pangenotypic coverage
Gli studi in vitro dimostrano valori EC50 nel range picomolare a
basso nanomolare in tutti i genotipi di HCV [1,2].
In vitro studies demonstrate EC50 values in the picomolar to low
nanomolar range across all HCV genotypes [1,2].
Assay [2]
EC
50
HCV replicon genotype 1a, WT
0.020 nM
HCV replicon genotype 1b, WT
0.004 nM
HCV replicon genotype 2a, JFH
0.071 nM
HCV replicon genotype 3a
0.15 nM
0.012 nM
0.033 nM
0.054 nM
DCV: pharmacokinetic profile
DCV: profilo farmacocinetico
Pharmacokinetics
Once-daily dosing
Summary
• Terminal half-life: ~12–15 h [3]
• Single dose PD: beyond 24 h (potency) [4]
• ≈ 99% protein-bound in HCV-infected subjects [3]
• Time-dependent inhibitor of CYP3A4 [5]
Metabolism
(Primarily mediated by CYP3A4) [5]
Elimination
(hepatic metabolism and direct biliary
excretion) [6]
CURE ~ 2015
• Weak inducer of CYP3A4 [5]
• P-gp substrate [5]
• Moderate inhibitor of P-gp and OATP1B1/B3 [5]
• Moderate to weak inhibitor of BCRP [5]
≈ 88% of dose excreted in feces (as parent a
and metabolites) [7]
• ≈ 5% in urine [8]
45
Attualmente sono in corso tre studi, ALLY 1, 2 e 3, volti ad esplorare il valore clinico della combinazione di daclatasvir e sofosbuvir.
Three studies, ALLY 1, 2, an 3 are currently being conducted in
order to explore the clinical value of the combination of Daclatasvir
and Sofosbuvir.
I risultati dello studio ALLY 3 sono stati presentati in occasione di
AASLD 2014. ALLY 3 è uno studio randomizzato di daclatasvir +
sofosbuvir per 12 settimane in pazienti naïve e già trattati.
Alla fine del trattamento quasi tutti i pazienti avevano replicazione
virale soppressa.
At AASLD 2014 the results of ALLY 3 study has been presented.
ALLY 3 is a randomized study of Daclatasvir + Sofosbuvir for 12
weeks in treatment naïve and treatment experienced patients.
At the end of treatment almost all patients had suppressed viral
replication.
46
CURE ~ 2015
L’SVR12 era pari al 90% nei pazienti naïve e all’86% nei pazienti
già trattati.
The SVR12 was 90% in treatment naïve and 86% in treatment
experienced patients.
La cirrosi ha influito sulla risposta al trattamento sia nei pazienti
naïve, sia in quelli già trattati.
Cirrhosis had an impact on treatment response both in naïve and
treatment experienved patients.
CURE ~ 2015
47
La combinazione di daclatasvir e sofosbuvir era sicura e gli
eventi avversi più frequenti erano cefalea, stanchezza e nausea.
The combination of Daclatasvir and Sofosbuvir was safe with headache, fatigue and nausea being the most frequent adverse events.
La variante Y93H associata a resistenza è stata rilevata in 9
pazienti su 16.
Resistance associated variant Y93H was found in 9 out of
16 patients.
48
CURE ~ 2015
Il fatto che alla fine del trattamento il 99% dei pazienti naïve
e il 100% dei pazienti trattati in precedenza manifestassero una carica virale suggerisce che una durata maggiore o
l’aggiunta di ribavirina può migliorare l’SVR12 nei pazienti
cirrotici.
È in corso un ulteriore studio, chiamato ALLY +3, volto a
valutare sofosbuvir/daclatasvir/ribavirina per 12 vs. 16 settimane nei pazienti cirrotici. I risultati saranno presentati
all’AASLD 2015.
The fact that at the end of treatment 99% of naïve patients and
100% of treatment-experienced patients had undetectable viral
load suggests that longer duration of treatment or addition of
Ribavirin may improve SVR12 in cirrhotic patients.
An additional study, called ALLY-3+ is being conducted with
the aim of evaluating Sofosbuvir/Daclatasvir/Ribavirin for 12
vs. 16 weeks in cirrhotic patients. Results will be presented
at AASLD 2015.
COMMENTO di / COMMENT by
Marco Borderi
Unità Malattie Infettive - Ospedale S. Orsola-Malpighi - Bologna
[email protected]
Lo studio clinico in aperto di fase 3 ALLY 3 ha arruolato 152 pazienti HCV di genotipo 3; 101 pazienti naïve al trattamento e 51
pazienti pre-trattati sono stati suddivisi in 2 coorti, attribuite ciascuna alla somministrazione di daclatasvir 60 mg e sofosbuvir 400 mg
una volta al giorno per 12 settimane, con 24 settimane di follow-up. L’endpoint primario erano i tassi di SVR12, definiti come RNA
HCV < target LLOQ rilevato o non rilevato al follow-up di 12 settimane in pazienti naïve e pre-trattati. Il regime di associazione
è stato ben tollerato, senza decessi, eventi avversi gravi correlati al trattamento, o interruzione a causa di eventi avversi. Gli effetti
collaterali più frequenti (≥5%) sono stati cefalea (19,7%), affaticamento (19,1%), nausea (11,8%), diarrea (8,6%), insonnia (5,9%),
dolore addominale e artralgia (entrambi a 5,3%). Inoltre, si sono manifestati 17 fallimenti terapeutici (11,2%), con 16 recidive posttrattamento e 1 effetto rebound alla fine del trattamento. Non si sono verificati progressi virali in questo regime senza ribavirina.
L’HCV è una malattia complessa e la comunità terapeutica necessita di diverse opzioni per affrontare le esigenze mediche ancora
insoddisfatte: daclatasvir ha dimostrato un’attività pan-genotipica nella ricerca di laboratorio, un fattore che sta diventando sempre
più importante mentre si apprendono maggiori informazioni sulla complessità dell’HCV. Inoltre, il potenziale dell’associazione di
daclatasvir con molti altri agenti, tra cui sofosbuvir, è significativo per la prosecuzione dello sviluppo di ulteriori opzioni di trattamento che possano contribuire alla cura di pazienti di tutti i genotipi.
ALLY-3 phase 3 open-label clinical trial enrolled 152 genotype 3 HCV patients; 101 treatment-naïve patients and 51 treatmentexperienced patients in 2 cohorts each received daclatasvir 60 mg and sofosbuvir 400 mg once daily for 12 weeks, with 24
weeks of follow-up. The primary endpoint was SVR12 rates, defined as HCV RNA < LLOQ target detected or not detected at
follow-up week 12 in treatment-naïve and treatment-experienced patients. Combination regimen was well tolerated, with no
deaths, treatment-related serious adverse events, or discontinuations due to adverse events. The most frequent side effects (≥5%)
were headache (19.7%), fatigue (19.1%), nausea (11.8%), diarrhoea (8.6%), insomnia (5.9%), abdominal pain and arthralgia
(both 5.3%). Additionally, there were 17 (11.2%) treatment failures, with 16 relapses post-treatment and 1 rebound at the end
of treatment. There were no viral breakthroughs in this ribavirin-free regimen. HCV is a complex disease, and the treatment
community needs multiple options to address the remaining unmet medical needs: daclatasvir has shown pan-genotypic activity
in bench research, a factor which is becoming increasingly important as we learn more about the complexity of HCV. Further,
daclatasvir’s potential to be combined with many other agents, including sofosbuvir, is significant in continuing to develop
additional treatment options that may help patients of all genotypes achieve cure.
CURE ~ 2015
49
REFERENCES
1. Gao M, et al. Nature 2010;465:96–100;
2. Gao et al. Curr Opin Virol. 2013;3:514;
3. Nettles et al. Hepatology 2011;54:1956;
4. Gao M, et al. Nature 2010;465:96;
5. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2014/02/WC500160498.pdf;
6. Lee. Drug Design, Development and Therapy 2013; 7:1223;
7. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2014/02/WC500160499.pdf;
8. Jiang et al. J Chromatogr A 2012;1245:117;
50
CURE ~ 2015
Report
Istituto Superiore di Sanità - 25 Maggio 2015 - Roma
UP TO DATE SULL’USO DEI UP TO DATE ON THE USE OF
FARMACI INNOVATIVI PER INNOVATIVE DRUGS FOR
l’EPATITE C
HEPATITIS C
Claudio Zanon
Direttore Scientifico - Motore Sanità
[email protected]
Riassunto
Abstract
L’epatite C è tra le principali cause di cancro al fegato, nonché
di trapianto di fegato.
Il Sofosbuvir rientra in una nuova categoria di farmaci efficaci
nel trattamento dell’epatite C autorizzati dall’EMA (Agenzia
Europea per i medicinali).
A seguito della introduzione del farmaco sul territorio nazionale,
partendo da una analisi iniziale sulla qualità d’uso del Sofosbuvir e dalle prime esperienze di alcune regioni, si sono valutati
aspetti quali prospettive di implementazione in riferimento ai
tempi di erogazione, ai centri prescrittori, alla ripartizione tra
spesa farmaceutica e territoriale, alla sostenibilità dei costi.
Hepatitis C is a leading cause of liver cancer and liver
transplantation.
Sofosbuvir is part of a new class of drugs effective in treating hepatitis C approved by the EMA (European Medicines
Agency).
Following the introduction of the drug in the country, starting from an initial analysis on the quality of sofosbuvir use
and the first experiences of some regions, we considered
aspects such as implementation in reference to delivery
times, the prescription centres, breakdown between pharmaceutical and territorial spending, cost sustainability.
Parole chiave: sofosbuvir, epatite c, farmaci innovativi
Key words: sofosbuvir, hepatitis c, innovative medicines
Il caso Sofosbuvir è considerato da tutti i partecipanti come un
utile paradigma di riferimento su cui basare la politica nazionale
del farmaco per i farmaci ad alto costo. Si dà atto all’AIFA di aver
saputo ottenere il prezzo più concorrenziale in ambito europeo,
grazie alla combinazione della trattativa sul meccanismo prezzo/
volume unita alla verifica di efficacia derivata dai Registri di
monitoraggio AIFA, attraverso un sistema di pay back progressivo,
anche se l’impatto burocratico sui prescrittori risulta gravoso.
Alcuni partecipanti, pur riconoscendo la validità del possibile
utilizzo futuro della linea del prezzo determinato dal libero
mercato come in Germania, il cui prezzo è conseguentemente
calmierato dal prezzo reale pagato dalle casse mutue dei Lander,
riconosce che l’approccio vigente nel nostro Paese sia attualmente
l’unico possibile in Italia considerando la situazione economica ed
il sistema sanitario universale a fiscalità diretta.
Le modalità di negoziazione avranno in futuro la capacità di
indirizzare le scelte delle aziende farmaceutiche anche per ciò
che concernerà i campi applicativi della ricerca.
È quindi auspicabile l’attuazione di una politica europea comune per
l’introduzione nel mercato dei futuri farmaci ad alto costo e nello
stesso tempo una valutazione comune tramite indicatori consolidati
sull’innovazione reale dei farmaci ammessi dall’EMA.
La Regione Veneto ha impostato una filiera applicativa e di
controllo sull’uso del Sofosbuvir e cioè, la valutazione della terapia
tramite HTA, la programmazione e la monitorizzazione dei casi. Si
The sofosbuvir case is considered by all participants as a useful
reference paradigm on which to base a national drug policy
for high-cost drugs. AIFA is recognized as having obtained the
most competitive price in Europe, thanks to the combination
of the negotiation mechanism on price / volume combined
with verification of effectiveness taken from AIFA monitoring
registries, through a system of progressive pay back although
the bureacratic impact on prescribers is burdensome. Some
participants, while acknowledging the validity of the possible
future use of the price line determined by the free market as in
Germany, where the price is consequently offset by the actual
price paid by the health insurance funds of the Lander, recognize
that the current approach in our country is currently the only
one possible in Italy considering the economic situation and the
universal health care system with direct taxation.
In the future, trading mechanisms will be able to direct the choices
of pharmaceutical companies even in terms of application fields
of research.
It is therefore desirable to implement a common European policy
for the market introduction of future high-cost drugs and at the
same time introduce a common assessment via consolidated
indicators on the real innovation of drugs allowed by the EMA.
The Veneto Region has set a chain of control over the use and
application of sofosbuvir namely, evaluation of therapy by HTA,
programming and monitoring of cases. It also emphasizes the
CURE ~ 2015
51
Report
sottolinea anche l’importanza della messa in rete anche dei centri
non autorizzati al fine di analizzarne i dati.
Il trattamento dei pazienti avviene secondo i criteri definiti dalla CTS
dell’AIFA trattando i pazienti più gravi secondo priorità tramite coorti
suddivise in priorità alta, intermedia, intermedia/bassa, bassa. Non
si ha una stima reale della spesa, problema comune ad altre regioni.
La stima nel primo semestre per la Regione Veneto attualmente si
colloca al 5% della spesa del pari periodo 2014 (circa 35 milioni
di Euro). L’introduzione nel mercato dei farmaci complementari e
gli sconti progressivi prezzo/volume concordati con l’AIFA per la
cura dell’epatite C, ridurranno i prezzi accelerando l’accrual dei
pazienti affetti da epatite C. Il monitoraggio in Regione Veneto
avviene utilizzando i dati raccolti dal Registro di monitoraggio
AIFA coadiuvato da un osservatorio regionale.
AIFA rassicura circa il fatto che il fondo per i Farmaci Innovativi
è destinato ai farmaci di classe A per cui di fatto, in ragione dei
farmaci attualmente in commercio classificati come innovativi, sarà
principalmente destinato ai farmaci per la cura dell’epatite C. Le
informazioni sui futuri risparmi generati dal meccanismo prezzo/
volume sono ancora confidenziali.
L’AIFA renderà man mano note i soggetti interessati, le modalità
di definizione e restituzione del pay back dei farmaci per la cura
dell’epatite C, attraverso la pubblicazione di apposite determine.
La Regione Toscana ha individuato non solo i centri prescrittori, ma
anche dei drivers che ne guidano l’azione: in particolare ai centri
prescrittori è stata richiesta una stima dei trattamenti per i primi
dodici mesi. Quest’ultima si è basata soprattutto sui casi seguiti,
“residenti” presso le diverse Unità Cliniche, in realtà il trattamento
dovrà includere anche i nuovi casi “incidenti” rappresentati dai
pazienti, che non erano in monitoraggio presso centri specialistici
(ad esempio perché seguiti dal medico di Medicina Generale)
e che verranno ora inviati per la disponibilità di nuove terapie. È
quindi verosimile che il numero complessivo dei pazienti da trattare
cresca.
E’ assolutamente necessario che a tal proposito tutte le regioni
mettano a disposizione i farmaci che saranno presenti sul mercato.
L’AIFA fornisce un aggiornamento circa il fatto che dopo un inizio
lento per la prescrizione di Sofosbuvir, con l’introduzione sul
mercato di ulteriori farmaci da utilizzare in combinazione (id est
simeprevir e daclatasvir) si è osservata una crescita progressiva del
numero di pazienti registrati nel sistema di Monitoraggio AIFA,
tanto che a fine Maggio il numero dei pazienti in cura è giunto a circa
ottomila unità. L’andamento prescrittivo in realtà riflette la volontà,
da parte dei clinici, di garantire appropriatezza prescrittiva grazie
alla combinazione dei diversi farmaci che si sono resi gradualmente
disponibili dal gennaio al maggio 2015.
Non è facilmente prevedibile quali saranno gli effetti della
competitività del mercato, soprattutto in termini di distribuzione dei
pazienti rispetto alle diverse terapie. Tuttavia bisogna considerare ora
che sono disponibili tutti i farmaci per la cura dell’epatite C cronica,
con conseguente aumento delle opzioni terapeutiche, aumenteranno
52
importance of networking also of unauthorized centers in order
to analyze data.
Patient treatment is carried out according to the criteria defined
by the CTS of AIFA treating the sickest patients according to
priority by cohorts divided into high priority, intermediate,
intermediate / low, low. There is a no true estimate of the cost,
common problem in other regions. The estimate in the first half
for the Veneto Region currently stands at 5% of expenditure for
the same period in 2014 (about 35 million Euro). The market
introduction of complementary medicines and progressive
discounts price / volume agreed with the AIFA for hepatitis
C treatment will reduce prices by accelerating the accrual of
patients with hepatitis C. The monitoring in the Veneto Region is
done using the data collected from the AIFA monitoring registry
supported by a regional observatory.
AIFA ensures that funds for Innovative Medicines is for Class A
drugs that in fact, because of the drugs currently on the market
classified as innovative, will be mainly intended for drugs for
treating hepatitis C. The information on future savings generated
by the mechanism price / volume are still confidential.
The AIFA will gradually inform stakeholders, how to define
and return the pay back of drugs to treat hepatitis C, through the
publication of specific determinates.
The Tuscany Region has identified not only prescription centers,
but also drivers to guide action: in particular the prescription
centres were requested to provide an estimate of treatment
for the first twelve months. The latter was based mainly on
registered cases, “resident” at the different Clinical Units, in
fact the treatment should also cover the new cases of “incidents”
represented by the patients, who were not being monitored at
specialist centers (because for example they were being treated
by the General Practitioner) and who will now be sent for the
availability of new treatments. It is therefore likely that the total
number of patients to be treated may grow.
It is absolutely necessary that in this respect all regions make
available drugs that are on the market.
The AIFA provides an update about the fact that after a slow
start for prescription sofosbuvir, with the market introduction
of more drugs to be used in combination (id est simeprevir and
Daclatasvir) there has been a progressive growth in the number
of patients registered in the AIFA monitoring system, so that at
the end of May the number of patients under treatment came
to about eight thousand units. The trend prescriptive actually
reflects the will, by clinicians, to ensure appropriateness
prescriptive through a combination of different drugs that have
become available gradually from January to May year 2015.
It is not easy to predict what will be the effects of market
competition, especially in terms of distribution of patients with
respect to different therapies. However you have to consider now
that all drugs are available for the treatment of chronic hepatitis
C, resulting in increased therapeutic options, will increase and
CURE ~ 2015
Report
e i meccanismi negoziali svilupperanno appieno i propri effetti
economici, consentendo, unitamente alla competitività sul mercato
che si genererà, di trattare più pazienti a costi decrescenti. In ogni
caso è presumibile che maggiore sarà la velocità di uptake dei nuovi
farmaci e prima si revisioneranno le attuali negoziazioni dell’area
terapeutica dell’epatite C. Relativamente ai criteri di rimborsabilità
del trattamento, considerata l’incidenza della malattia e l’elevato
impatto dei costi dei farmaci ad azione antivirale diretta di una nuova
generazione sul SSN, l’accesso alle nuove terapie è stato modulato
in base ad un criterio di urgenza clinica. Di seguito si aggiunge,
infatti, che gli accordi negoziali per la fornitura di questi farmaci al
SSN hanno una durata predefinita al termine della quale è possibile
richiamare le aziende titolari per concordare nuove condizioni
negoziali. In questo momento di passaggio è importante che siano
trattati i pazienti a maggior rischio, per poi allargare il programma
terapeutico anche alle altre categorie di pazienti.
I partecipanti concordano sull’uso di step per il trattamento per
cui, curate le urgenze, diventa auspicabile cercare di trattare tutti i
pazienti con lobiettivo di eradicare la malattia in Italia che è il paese
a più alta incidenza in Europa.
In ogni caso il sistema negoziale AIFA è considerato dai presenti
tra i più efficienti a livello europeo essendo in grado di negoziare
prezzi adeguati unendo altresì il controllo sul vero impatto curativo
dei farmaci introdotti grazie ai Registri, seppur con un impegno
amministrativo e gestionale non di scarsa entità.
La Regione Campania sottolinea la maggiore difficoltà per le regioni
in piano di rientro, considerando inoltre la maggior incidenza della
malattia in rapporto alle altre regioni, all’attenzione alla sicurezza
delle farmacie ospedaliere per evitare furti di farmaci estremamente
costosi; nonché oltre all’individuazione dei centri prescrittori,
all’approntamento di un software dedicato ed alla utilizzazione del
Registro AIFA, pone il problema di una ulteriore stratificazione
nell’arruolamento in base all’età con la conseguente variazione del
finanziamento.
I relatori pongono anche il problema di una metodologia europea
con indicatori condivisi per una valutazione oggettiva del grado
di innovazione dei farmaci, essendo l’individuazione dell’impatto
innovativo dei nuovi farmaci introdotti nel mercato un aspetto
attualmente non sottoposto a valutazione da parte dell’EMA.
Si raccomanda una più veloce introduzione del farmaco, dopo
approvazione e negoziazione AIFA, a livello regionale al fine di
creare un modello di early engagement regionale, mantenendo i
prezzi negoziati ed applicando le conseguenti revisioni in rapporto
ai criteri prezzo/volume.
L’engagement ritardato con grande variabilità regionale, induce una
distorsione dell’equità distributiva.
Nella Regione Toscana sono stati sviluppati presso alcune Unità
Operative, nel rispetto del Registro di monitoraggio AIFA, dei
modelli di gestione finalizzati: 1) a definire la priorità terapeutica
grazie all’utilizzo di uno score per la stratificazione oggettiva dei
pazienti candidati al trattamento (avvalendosi di dati clinici utili
CURE ~ 2015
negotiating mechanisms will fully develop their economic effects,
allowing more patients to be treated at lower cost, together with
the competitiveness in the market generated. In any case it is
presumable that the greater the speed of Uptake of new drugs and
the sooner current therapeutic negotiations for hepatitis C will
be reviewed. In terms of reimbursement criteria for treatment,
given the incidence of the disease and the high cost impact of
direct, new generation antiviral drugs on the SSN, access to new
therapies has been modulated according to a clinical urgency
criterion. Consequently we can add, in fact that negotiations
for supplying these drugs to the SSN have a default duration
after which the companies can be called up on again to agree
new terms of business. In this transition phase, it is important
that patients at greater risk are treated, and then the therapeutic
program can be expanded to other patient categories.
The participants agreed on the use of the step in treatment in
which, after emergencies have been treated, it becomes desirable
to try and treat all patients with the goal of eradicating the
disease in Italy which is the country with the highest incidence
in Europe.
In any case, the AIFA negotiating system is considered here
as among the most efficient in Europe being able to negotiate
appropriate prices also combining control on the true impact of
curative drugs introduced through the Registrar, albeit with a fairly
considerable administrative and management commitment.
The Campania Region highlights the greater difficulty for
regions in terms of the repayment plan, considering also the
higher incidence of the disease compared to other regions, in
terms of attention to hospital pharmacy safety to prevent theft of
very expensive drugs; and in addition to identifying prescription
centres, the preparation of dedicated software for the use of the
AIFA Registry, it raises the question of a further stratification
in recruitment according to age, with the consequent changes in
financing.
The authors also pose the problem of a European methodology
with shared indicators for an objective assessment of a drug’s
degree of innovation, given that defining the innovative impact
of new drugs introduced onto the market is not a feature currently
evaluated by the EMA .
Faster introduction of the drug is recommended, after AIFA
approval and negotiation, at regional level to create a model
for early engagement at regional level, maintaining negotiated
prices and applying subsequent revisions based on price/volume
criteria.
The engagement delayed with large regional variability, causes
a distortion of equity distribution.
In the Tuscany Region, certain Operational Units have developed
management models in compliance with AIFA monitoring
Registry, aimed at: 1) defining priority treatment by using a score
for objective stratification of patients eligible for treatment (using
useful clinical data to prioritize therapeutic - life expectancy,
53
Report
per definire la priorità terapeutica - aspettativa di vita, riserva
funzionale epatica, velocità di evoluzione della malattia -); 2) a
garantire al meglio l’appropriatezza prescrittiva (id est second
opinion condivisa tra i centri – doppia opinione per l’accrual -).
I clinici toscani concordano sulla deliberazione della Regione
Toscana per un trattamento allargato dei pazienti, partendo dalla
cura dei pazienti urgenti secondo le indicazioni AIFA. In Italia,
col costo stabilito in regime di libero mercato ed una applicazione
generalizzata il costo si aggirerebbe sui 60 miliardi, insostenibile
per il sistema. In realtà col criterio Costo/QALY il prezzo del
Sofosbuvir risulterebbe, considerandone l’impatto curativo, meno
pesante di altri farmaci con minor impatto su aspettativa, qualità
di vita e anni di vita guadagnati, in primis i farmaci orfani ed
alcuni farmaci oncologici. Visto l’impatto sulla sostenibilità del
sistema è chiaro che una negoziazione con libero mercato (come in
Germania) sarebbe non sostenibile, mentre un sistema basato solo
sulla negoziazione del prezzo senza una analisi a posteriori del dato
clinico sul livello di innovazione (come in Inghilterra) non sarebbe
in grado di valutare appieno l’effetto dei futuri farmaci sulla salute
anche in considerazione dell’implementazione della Target Therapy
e/o Smart Drugs. Il rapporto Costo/QALY dovrà progressivamente
diventare uno degli indicatori di riferimento per studi sempre più
cogenti di economia sanitaria per l’introduzione dei futuri farmaci ad
alto costo (per esempio i nuovi farmaci anticolesterolemici, i nuovi
farmaci oncologici, i nuovi farmaci per le malattie degenerative del
sistema nervoso e sulle demenze senili). - Epa C -, associazione
rappresentativa dei pazienti, mette in risalto la frammentarietà
della prescrizione tra le varie regioni, con tempistica differenziata
nella nomina dei centri prescrittori (solo 7 regioni hanno deliberato
criteri per l’individuazione dei centri prescrittori), molte regioni
non hanno una normativa per la mobilità o per il trattamento degli
stranieri senza permesso di soggiorno (spesso inviati ad un unico
centro regionale). Tutto ciò comporta una variabilità nel trattamento
non conforme all’equità ed all’universalità a cui è ispirato il SSN.
Stanno terminando la raccolta dei dati basati su atti ufficiali che
invieranno, in seguito, alle istituzioni centrali e regionali competenti.
Concordano col trattamento di tutti i pazienti affetti ma partendo
da quelli urgenti secondo i criteri AIFA. Trattasi di un accordo
temporaneo, compatibile con la situazione presente a dicembre
2014. Ma l’allargamento a tutti i pazienti deve essere accordato al
più presto, con criteri di accesso compatibili con la gravità della
patologia. L’Epa C, inoltre, sostiene che dovrebbe essere posto
in essere un PDTA unico nazionale per uniformare l’accesso al
trattamento, uniformazione necessaria in particolare anche in ambiti
delicati come quello della mobilità interregionale. I partecipanti,
esclusa l’associazione EpaC Onlus, per la sostenibilità futura del
SSN, più che ad una variazione del medesimo verso un sistema
misto (pubblico/privato), ritengono che in futuro possa essere
rivisto il criterio di erogazione dei farmaci in Classe A, ponendone
alcuni a carico degli utenti al fine di sostenere il costo dei farmaci
innovativi.
54
hepatic functional reserve, rate of disease progression -); 2)
ensuring prescriptive suitability (id est second opinion shared
between centers - double opinion for accrual -). Clinicians agree
on the resolutions of the Tuscan Region for expanded patient
treatment, starting with treatment for urgent patients in line with
AIFA recommendations. In Italy, if costs were determined by free
market conditions and generalized application, the cost would
hover around 60 billion, which is unsustainable for the system.
In fact with the cost / QALY criterion, and given its curative
impact, the price of sofosbuvir would be less than other drugs
with less impact on expectancy, quality of life and life-years
gained, primarily orphan drugs and some cancer drugs. Given
the impact on system sustainability, it is clear that free market
negotiations (like in Germany) would not be sustainable, and a
system based solely on price negotiation without a subsequent
analysis of clinical data in terms of level of innovation (as in
England ) would not be able to fully evaluate the effect of future
drugs on health also in consideration of the implementation of
Target Therapy and / or Smart Drugs. The cost / QALY ratio will
gradually become one of the reference indicators for ever more
demanding health economic studies in terms of the introduction
of high cost future drugs (for example, new anti cholesterol drugs,
new anti cancer drugs, new drugs for degenerative diseases of
the nervous system and senile dementia). - Epa C -, association
representing patients, highlights how prescription is fragmented
among the different regions, with different time intervals in
setting up the prescription centres (only 7 regions have approved
criteria for identifying prescription centres), many regions
have no norms for mobility or for treating foreigners without
residence permits (often sent to a single regional centre). All this
results in a variability in treatment which does not conform to
the equity and universality which inspired the SSN. They are
finalizing data collection based on official documents which will
subsequently be sent to the relevant central and regional bodies.
There is agreement on treating all patients affected but starting
with urgent patients in line with AIFA criteria. This is a temporary
arrangement, compatible with the present situation in December
2014. But expansion to all patients should be granted as soon as
possible, with access criteria matching disease severity. Hepatitis
C also requires the institution of a single national PDTA to
equalize access to treatment, uniformity required in particular in
sensitive areas such as inter-regional mobility. The participants,
excluding the non-profit association EpaC, in terms of making
the SSN sustainable in the future, rather than a variation of
the SSN to a mixed system (public / private), believe that the
criterion for delivery of Class A drugs can be reviewed in the
future, placing some at the charge of users so as to support the
cost of innovative drugs.
CURE ~ 2015
Linee guida per gli autori
Il Comitato Scientifico necessita approssimativamente di 4 settimane di tempo per una valutazione dei manoscritti.
Agli autori potrà essere richiesto di rispondere a quesiti avanzati dai membri del Comitato Scientifico e di procedere
a una revisione del manoscritto come da loro indicazione.
Il processo di valutazione del manoscritto potrà risultare in:
– una accettazione, con o senza revisione
– un rifiuto, con richiesta di revisione e rinvio
– un rifiuto, con richiesta di rinvio in altro formato
– rifiuto
Categorie degli articoli
Editoriale – l’editoriale può trattare articoli pubblicati nella rivista stessa o qualunque altro argomento di competenza
e interesse. L’editoriale non deve superare le due pagine e non necessita di un abstract.
Articolo originale – un articolo originale non deve superare le 3500 parole (spaziatura singola) e può al massimo
contenere 6 tra figure,tabelle e/o grafici. Deve essere preceduto da un abstract e deve contenere 3 o 4 parole chiave.
Possono essere indicate fino a 30 note bibliografiche.
Articolo di rassegna – un articolo di rassegna non deve superare le 4000 parole (spaziatura singola) e può al massimo
contenere 8 tra figure, tabelle e/o grafici. Deve essere preceduto da un abstract e deve contenere 3 o 4 parole chiave.
Possono essere indicate fino a 30 note bibliografiche.
Report – il report rappresenta una analisi approfondita di un evento, di uno studio o caso clinico. Il report non deve
superare le 6500 parole (spaziatura singola) e può al massimo contenere 8 tra figure, tabelle e/o grafici. Deve essere
preceduto da un abstract e deve contenere 3 o 4 parole chiave. Possono essere indicate fino a 40 note bibliografiche.
Lettera all’editore – la lettera all’editore non deve superare le 900 parole (spaziatura singola). Non sono necessarie
figure, abstract e note bibliografiche.
Formato del manoscritto
Il manoscritto deve essere obbligatoriamente inviato in formato elettronico, si incoraggia l’invio del file in formato
doc.
Il manoscritto deve presentare la seguente struttura:
Titolo – il titolo non deve superare le 50 lettere se possibile. Al di sotto del titolo devono essere indicati i nome degli
autori, la loro qualifica e affiliazione istituzionale e almeno l’indirizzo e-mail dell’autore referente del manoscritto.
Abstract – l’abstract non deve superare le 300 parole. Deve sintetizzare l’argomento trattato nel manoscritto, descrivere gli eventuali studi svolti, i risultati raggiunti e le conclusioni. Meglio evitare le abbreviazioni, ma se presenti
esplicarle. Debbono fare seguito all’abstract dalle 3 alle 4 parole chiave per una indicizzazione.
Parole chiave – gli autori debbono indicare dalle 3 alle 4 parole chiave al termine dell’abstract di ogni manoscritto,
con l’eccezione degli editoriali e delle lettere all’editore.
Testo – il testo del manoscritto deve presentare il seguente ordine:
56
• INTRODUZIONE – la introduzione deve costituire una breve descrizione della materia trattata e deve fornire al
lettore una visione d’insieme sull’attuale stato dell’arte dell’argomento trattato.
CURE ~ 2015
• METODI – questa sezione deve dare una chiara e concisa descrizione del materiale, strumenti e metodi utilizzati,
nonché di eventuali analisi statistiche effettuate.
• RISULTATI – questa sezione devi riepilogare i risultati prodotti dallo studio. I risultati possono essere rappresentati
con tabelle, diagrammi e figure.
• TABELLE, GRAFICI E FIGURE – tutte le tabelle e figure presenti nel testo debbono avere un titolo e una
numerazione sequenziale. Ogni figura deve avere una legenda corrispondente. Tutte le abbreviazione, simboli,
frecce, numeri e lettere usate in figura debbono essere comprensibili e contestualizzate. I grafici debbono essere
leggibili e corredati da una corrispondete scheda dati. Gli autori debbono sincerarsi della correttezza dei dati
riportati in tabella. Le figure devono essere inviate nei seguenti formati: TIF, EPS, PDF, o JPG, se possibile in alta
risoluzione per garantire una corretta visualizzazione per le dimensioni di stampa.
• CONCLUSIONI – questa sezione deve indicare le conclusioni dedotte dallo studio/ricerca.
Ringraziamenti – possono essere ringraziate nel testo le istituzioni e le organizzazioni che hanno fornito supporto,
anche di tipo finanziario. I nomi debbono essere indicati per esteso e gli eventuali acronimi in parentesi.
Riferimenti – le fonti debbono essere indicate alla fine del testo con una numerazione sequenziale e con lo stesso ordine con cui vengono citate nel testo o alternativamente in ordine alfabetico. Le fonti citate nel corpo del testo debbono
essere indicate con un un numero tra parentesi. La bibliografia può comprendere esclusivamente lavori pubblicati o in
attesa di pubblicazione e solo se citati nel testo. Considerazioni personali e/o manoscritti non pubblicati non possono
essere citati tra le fonti.
Non è possibile riportare note a piè di pagina. E’ possibile citare tutti gli autori di una fonte se presenti in numero pari
o inferiore a sei, se più di sette, indicare solo i primi tre seguiti dalla dicitura ‘et al’.
La bibliografia deve essere redatta con lo stesso ordine utilizzato dalla National Library of Medicine e Index Medicus. La veridicità delle fonti è responsabilità degli autori.
esempi:
articolo – Bryan F.L., Doyle M.P. – Health risks and consequences of Salmonella and Campylobacter jejuni raw poultry. J. Food Protect. 1995, 58:326-344.
libro e monografia – Kleinbaum D.G., Kuppler L.L. Applied regression analysis and other multivariable methods.
Duxbury Press Boston USA. 1995.
capitolo di un testo – Olson J.A. Molecular action of carotenoids. In: Caufield L.M. Krinsky N.I. Olson J.A. (Eds)
Carotenoids in human health. Annals of the New York Academy of Science 1993, vol 691.
documento online – Cartwright J. Big stars have weather too. IOP Publishing PhysicsWeb. 2007. http://physicsweb.
org/articles/news/11/6/16/1. Accessed 26 June 2007.
dissertazione – Trent JW. Experimental acute renal failure. 1975. Dissertation, University of California.
Revisione linguistica
Il manoscritto deve essere redatto nella lingua italiana e inglese. Se l’inglese non è lingua madre, si suggerisce prima
dell’invio del manoscritto una revisione linguistica per un corretto utilizzo di un inglese/americano di stampo medicoscientifico. Una opportuna revisione linguistica può facilitare la corretta comprensione del manoscritto da parte dello
staff editoriale e del Comitato Scientifico. Alternativamente il manoscritto può essere presentato nella solo lingua italiana, se accettato dal Comitato Scientifico lo staff editoriale procederà a una traduzione nella lingua inglese. Una corretta revisione linguistica da parte degli autori non necessariamente comporta una accettazione per la pubblicazione.
CURE ~ 2015
57
The Scientific Committee requires approximately 4 weeks to review manuscripts for publication.
Authors shall be required to provide answers and clarifications to referee queries, and proceed to revise the manuscript
as indicated.
Outcome of the evaluation process may be:
– acceptance, with or without revision;
– rejection, with an invitation to revise and resubmit;
– rejection, with an invitation to resubmit in another format;
– rejection.
Categories of articles
Editorial – the Editorial can cover articles published in the Journal or any other topic of interest. Editorials should not
exceed two pages and do not require an abstract.
Original article – an original article should not exceed 3500 words (single spaced) and 6 figures (charts, graphs). It
must be accompanied by an abstract and 3 or 4 key words. Up to 30 references may be given.
Review article – a review article should not exceed 4000 words (single spaced) and 8 figures (charts, graphs). It must
be accompanied by an abstract and 3 or 4 key words. Up to 30 references may be given.
Report – a Report is an in-depth analysis of a special event, clinical case or study. Reports should not exceed 6500
words (single spaced) and 8 figures (charts, graphs). They must be accompanied by an abstract and 3 or 4 key words.
Up to 30 references may be given.
Letter to the editor – letters to the Editor should not exceed 900 words (single spaced). No figures, abstract or
references are required.
Manuscript format
Submission of manuscript files in electronic format is essential, expecially in doc format.
The manuscript must have the following layout:
Title Page – the title page must contain the complete title (no more than 50 letters if possible), each contributor’s
name, their qualification and institutional affiliation and the e-mail address of the contributor responsible for the
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Abstract – the abstract may be up to 300 words. It should summarize the subject dealt with, describe the studies
undertaken, their results and conclusions. Abbreviations should be avoided or at least explained. The abstract is be
followed by the 3 or 4 words chosen for indexing purposes.
Key words – authors should include 3 or 4 key words at the end of the abstract of all manuscripts, with the exception
of editorials and letters to the editor.
Text – the text of the manuscript should have the following layout:
58
• INTRODUCTION – the introduction should provide a brief description of the subject matter and give the reader a
brief overview of current thinking/state-of-the art in the sector.
• METHODS – this section should give a clear and concise description of the material, instruments and methods
used, and any statistical analyses employed.
CURE ~ 2015
• RESULTS – this section must give an account of what the study has produced. This can be presented as tables,
diagrams or figures.
• TABLES, GRAPHS AND FIGURES – all tables and figures in the text must be given a title and numbered
sequentially. Each figure must have a corresponding legend. All abbreviations, symbols, arrows, numbers or letters
used in the figures must be explained and information provided regarding scale and/or magnification. Each graph
should be legible and must have a corresponding data sheet. Authors are required to ensure that the data given in
tables are correct. Figures should be submitted in TIF, EPS, PDF, or JPG formats at sufficient resolution to be clear,
sharp images when reduced to print size.
• CONCLUSIONS – this section must indicate the conclusions deduced from the study.
Aknowledgments – specific institutions and organizations providing financial support may be acknowledged in
writing. Names must be written extensively, with any acronyms indicated in parenthesis.
References – the list of references should be given at the end of the text and numbered consecutively either in the same
order as they appear in the text or in alphabetic order. Sources cited in the text should be indicated by their reference
list number, given in brackets. The list of references should only include works published or accepted for publication
that are cited in the text. Personal communications and unpublished works may not be included in the references.
Footnotes or endnotes may not be used instead of a reference list. All authors should be listed when six or less. If there
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The reference list should comply with the style used by the National Library of Medicine and Index Medicus. All
references must be verified by the author(s).
examples:
journal article – Bryan F.L., Doyle M.P. – Health risks and consequences of Salmonella and Campylobacter jejuni raw
poultry. J. Food Protect. 1995, 58:326-344.
books and monographs – Kleinbaum D.G., Kuppler L.L. Applied regression analysis and other multivariable methods.
Duxbury Press Boston USA. 1995.
chapter in book – Olson J.A. Molecular action of carotenoids. In: Caufield L.M. Krinsky N.I. Olson J.A. (Eds)
Carotenoids in human health. Annals of the New York Academy of Science 1993, vol 691.
online document – Cartwright J. Big stars have weather too. IOP Publishing PhysicsWeb. 2007. http://physicsweb.
org/articles/news/11/6/16/1. Accessed 26 June 2007.
dissertation – Trent JW. Experimental acute renal failure. 1975. Dissertation, University of California.
Language editing
Manuscripts should be presented in both English and Italian. If English is not your first language, you may wish to
have your manuscript edited for correct American English before submission. This may help ensure that the academic
content of your paper is fully understood by the Journal editors and reviewers. Manuscripts may also be presented in
Italian only. If accepted by the scientific committee, we will proceed to have them translated into English. Language
editing does not guarantee that your manuscript will be accepted for publication.
CURE ~ 2015
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