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Congresso Regionale
SID AMD Lazio 2013
Tecnologia Nuove Terapie e Gestione Complessa del Paziente Diabetico
10-11 Maggio 2013
Sessione Operatori
L’approccio multidisciplinare
La neuropatia diabetica
Vincenza Spallone
Dipartimento di Medicina dei Sistemi
Università di Tor Vergata, Roma
Outline
Neuropatia diabetica
• Rilevanza clinica
• Aspetti particolari
• lʼinsensibilità
• il dolore
• lʼinstabilità
Classificazione
Neuropatie diabetiche: classificazione
Neuropatie focali e multifocali
• mononeuropatie (craniali e focali degli arti)
• radiculopatie toracoaddominali
• amiotrofia o radiculoplessopatia lombosacrale
Polineuropatie simmetriche
• sensitivomotoria cronica (dolorosa e non)
• dolorosa acuta
• autonomica
Neuropatie non diabetiche associate al diabete
• neuropatie da intrappolamento
• CIDP (poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante cronica)
Adattata da: Thomas PK. Diabetes 46 Suppl 2:S54-S57, 1997; Boulton A et al Diabetes Care 28: 956-962, 2005
Definizioni
Polineuropatia Diabetica
Polineuropatia simmetrica sensitivo-motoria lunghezza-dipendente nei
pazienti diabetici attribuibile ad alterazioni metaboliche e microvascolari
conseguenti all’esposizione a iperglicemia cronica e a cofattori di rischio
cardiovascolare.
Neuropatia Diabetica Dolorosa
Forma di polineuropatia simmetrica sensitivomotoria cronica in cui è presente
dolore neuropatico* come diretta conseguenza delle anormalità del sistema
somatosensitivo periferico in persone diabetiche.
Tesfaye S et al for The Toronto Neuropathy Expert Group. Diabetes Care 33:2285-2293, 2010
*Definizione di dolore neuropatico: “dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del
sistema somatosensitivo” (Treede R-D et al. Neurology 70: 1630-1635, 2008)
La clinica della polineuropatia diabetica
Polineuropatia Diabetica: clinica e stadiazione
• >80% delle neuropatie diabetiche
• esordio insidioso
• polineuropatia sensitivomotoria lunghezza dipendente simmetrica
distale cronica
• comorbilità: retinopatia e nefropatia diabetica
Boulton A. Diabetes Metab Suppl 3:55-65, 1998
MC di 57 anni, diabete di tipo 2 da
20 anni
• cardiopatia ischemica
• pregressa amputazione minore a
destra
• flemmone pianta piede sinistro
dopo lesione da caduta accidentale
• scarsa sintomatologia dolorosa
• polineuropatia diabetica con
insensibilità al monofilamento 10 g
e alla puntura di spillo
Epidemiologia
Polineuropatia Diabetica e Neuropatia Diabetica
Dolorosa: epidemiologia
15%
15%
70%
• il 30% dei pazienti diabetici ha la polineuropatia diabetica
• il 15% ha la forma dolorosa di polineuropatia diabetica
Shaw JE et al In: Gries FA et al Textbook of diabetic neuropathy 2003: p. 64-82.
Fedele D et al Diabetes Care 1997;20:836-43.
Daousi C et al Diabet Med 2004;21:976-82.
Davies M et al Diabetes Care 2006;29:1518-22.
Ziegler D et al Pain Med 2009;10:393-400.
Van Acker K et al Diabetes Metab 2009;35:206-13.
PND: polineuropatia diabetica
Rilevanza clinica della neuropatia diabetica
Patogenesi dell'ulcera: ruolo della neuropatia
DIABETE MELLITO
Neuropatia
motoria
Limitata
Mobilità
Articolare
Angiopatia
sensitiva
autonomica
alterazioni posturali e ipoestesia
coordinazione
dolorifica e
propriocettiva
anomala
regolazione
del flusso
deformità e
alterato carico
biomeccanico
macro
anidrosi
cute secca
fissurazioni
ischemia
callosità
trauma
trauma
trauma
ulcera
calzature inadeguate
trascuratezza
scarsa educazione
infezione
gangrena
amputazione
gangrena
Types of ulcers
Neuropathic
Neuropathic
Neuro-ischemic
Neuro-ischemic
Ischemic
Ischemic
Note: > 50% infected
Diabetic neuropathy in 86%
Other neuropathic deficits in 7%
Rilevanza clinica della neuropatia diabetica
Impatto clinico della Polineuropatia Diabetica
PND (30%)
Dolore
neuropatico
(15%)
Deficit
neuropatici
Disabilità
↑ mortalità
Ulcere
↑ costi
↓ QoL
Infezioni
Mod. da Gries FA et al Textbook of Diabetic Neuropathy, 2003
Forsblom CM et al Diabetologia 1998; 41:1253-1262
Coppini D et al J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-523
Hsu W-Cet al Eur J Neurol 2012; 19: 1192–1198
Charcot
Amputazioni
NDD e QoL
Impatto della NDD sulla qualità di vita (QoL)
La NDD si associa a peggiore QoL rispetto a
• popolazione generale
• diabetici senza NDD
• diabetici con PND non dolorosa
• diabetici con dolore cronico non neuropatico.
Compromessi molti aspetti della QoL con decurtamento
rilevante della percezione soggettiva di salute.
Non definito in maniera chiara il ruolo confondente delle
comorbilità sulla relazione tra NDD e QoL.
Galer BS et al. Diabetes Res Clin Pract 2000
Gore M et al. J Pain Symptom Manage 2005; Gore M et al. J Pain 2006;
Tölle T et al. J Diab Compl 2006; Davies M et al Diabetes Care 2006;
Van Acker K et al. Diabetes & Metabolism 2009; Doth AH et al. Pain 2010;
NDD e comorbilità
, 2006
80% of 255 patients with PDPN reported ≥1 chronic medical comorbidity
PVD: peripheral vascular disease
COPD: chronic obstructive pulmonary disease
CHD: congestive heart disease
PDPN is associated with sleep disturbance, depression and anxiety
Relazione tra dolore, sonno e depressione nel diabete
Relazione tra dolore, sonno e depressione nel diabete
depressione
diabete
problemi
sonno
dolore cronico
Circolo vizioso con disturbi del sonno e dolore cronico che si alimentano
e potenziano l’un l’altro.
Spallone V. La neuropatia diabetica dolorosa. Elsevier Srl 2011, p.24
Quanto costa
la PND?
Each 1-point increase in
NTSS-6-SA score (range
0-22) predicted a 6%
increase in primary and
secondary care costs
and a 3% increase in
drug costs.
Spesa annua farmaceutica da 951 a 1481 €
Spesa annua totale da 2573* a 5136 €
La PND sintomatica
comporta il
raddoppio della
spesa sanitaria
* 2991 in Italia (CODE-2)
Rilevanza clinica della neuropatia diabetica
Impatto clinico della neuropatia diabetica
alta prevalenza
↑ rischio ulcere e amputazioni
↑ rischio dolore neuropatico
↑ morbilità
↑ costi medici diretti e indiretti
↑ costi sociali
Indagine su assistenza diabetologica
in Piemonte
Poche Strutture eseguono lo screening della neuropatia autonomica
La diagnosi della neuropatia diabetica
Percorso diagnostico nella
polineuropatia diabetica
Diagnosi
Modalità diagnostiche della Polineuropatia Diabetica
1. Valutazione sintomi neuropatici
positivi e negativi
sensitivi e motori
2. Esame neurologico
sensibilità
forza muscolare
riflessi
3. Valutazione quantitativa delle sensibilità
4. Studio elettroneurografico
5. Test autonomici
6. Valutazione morfologica delle fibre nervose
Diagnosi clinica
Elementi della diagnosi della PND e NDD
Diagnosi della Polineuropatia Diabetica
• Valutazione dei sintomi e segni neuropatici
• questionari validati per sintomi (MNSI-Q, NSS)
• sistemi a punteggio per esame neurologico (MNSI/DNI, NDS, MDNS)
• dispositivi di screening maneggevoli (diapason 128 Hz,
monofilamento 10 g)
• Diagnosi e valutazione del dolore neuropatico
• screening tool (LANSS Pain scale, DN4, NPQ, painDETECT, ID-pain)
• assessment tool (NPSI) e scale del dolore (VAS, NRS)
• questionari per impatto sul sonno (MOS Sleep Scale) e su QoL (BPI)
• Diagnosi differenziale vs altre cause di neuropatia o dolore
• anamnesi ed esame clinico, esami di laboratorio (come vitamina B12 e
immunofissazione) e strumentali se necessari
MNSI-Q: Questionario del Michigan Neuropathy Screening Instrument; NSS: Neuropathy Symptom Score; MNSI: Michigan Neuropathy
Screening Instrument; DNI: Diabetic Neuropathy Index; NDS: Neuropathy Disability Score; MDNS: Michigan Diabetic Neuropathy Score;
LANSS Pain Scale: Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Pain Scale; NPQ: Neuropathic Pain Questionnaire;
DN4: Douleur Neuropathique en 4 questions;
NPSI: Neuropathic Pain Symptom Inventory; VAS: visual analog scale; NRS: numerical rating scale;
MOS Sleep Scale: Medical Outcomes Study Sleep Scale ; BPI: Brief Pain Inventory;
Adattata da: Argoff CE et al. Mayo Clin Proc 81 (4 Suppl):S12-S25, 2006; Belgrade MJ et al. Mayo Clin Proc 81 (4 Suppl): S26-32, 2006;
Quattrini C et al. Diabetes Metab Res Rev 19 Suppl 1:S2-S8, 2003
Valutazione dei sintomi neuropatici
Il Questionario del Michigan Neuropathy Screening Instrument
Per favore risponda alle domande seguenti su come sente di solito le sue gambe e i suoi piedi,
segnando la casella del sì o del no
si
1. Sente le gambe e/o i piedi addormentati?
2. Ha mai bruciori alle gambe e/o ai piedi?
3. I suoi piedi sono ipersensibili al tatto?
4. Ha crampi alle gambe e/o ai piedi
5. Ha mai punture di spillo alle gambe e/o ai piedi?
6. Le dà fastidio il contatto delle lenzuola sulla pelle?
7. Quando entra nella vasca o nella doccia, è incapace
di distinguere tra acqua calda e fredda?
8. Ha mai avuto ulcere ai piedi?
9. Il suo medico le ha mai detto che lei ha la neuropatia diabetica?
10. Si sente debole per la maggior parte del tempo?
11. I suoi sintomi peggiorano di notte?
12. Le fanno male le gambe quando cammina?
13. Non è in grado di sentire i piedi quando cammina?
14. La pelle dei suoi piedi è così secca da rompersi?
15. Ha mai avuto un’amputazione?
Totale punteggio
no
/15
Feldman EL et al. Diabetes Care 17:1281-1289, 1994
Valutazione dei segni neuropatici
Diabetic Neuropathy Index (DNI)
Punteggio (per ogni lato)
Ispezione del piede
• deformità
• cute secca, callosità
• infezione
• ulcera
Riflesso achilleo
Sensibilità vibratoria all’alluce
(diapason)
Assenti = 0
Presenti = 1
(se ulcera + 1)
Presente = 0
Con rinforzo* = 0.5
Assente = 1
Presente = 0
Ridotta* = 0.5
Assente = 1
Punteggio finale = 0-8
* presente solo con manovra di Jendrassik
** se la vibrazione non è più avvertita dal paziente ma lo è ancora dall’esaminatore sul pollice per ≥10 sec
Anormale se >2
In 8757 diabetici il DNI ha dimostrato semplicità di uso, breve durata e accuratezza diagnostica
accettabile rispetto ad una diagnosi con esame neurologico completo e studio della conduzione
nervosa.
Fedele D et al. Diabetes Care 20:836-843, 1997
Il monofilamento 10 g
Sensibilità alla pressione con filamento 10 g
Filamento
10 g
Modalità
pre-stressare il filamento
premere su cute integra
perpendicolarmente fino
a piegarlo per 2 secondi
e rimuoverlo
Sedi
dorso dellʼalluce
Stimoli
10 (3 sham) per sede
Anormale
<8 risposte corrette
In accordo con il MIchigan Diabetic Neuropathy Score. Feldman E et al. Diabetes Care 17:1281-1289, 1994
Insensibilità al monofilamento e rischio ulcerazione
RR per ulcera
RR per amputazione
3.1-9.99
2.9-17
La diagnosi della PND secondo le linee guida
ADA Statement sulle Neuropatie Diabetiche
Raccomandazioni per lo screening della polineuropatia
diabetica
Come
1. Sintomi neuropatici
2. Ispezione accurata di piedi e arti inferiori
3. Esame neurologico
sensibilità termica
sensibilità alla puntura di spillo
sensibilità pressoria (filamento 10 g)
sensibilità vibratoria (diapason 128 Hz)
riflessi achillei
Chi
alla diagnosi nei diabetici di tipo 2
dopo 5 anni nei diabetici di tipo 1
Quando ogni anno
Boulton AJ et al. Diabetes Care 28:956-962, 2005
Grading di certezza diagnostica
Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group:
Criteri per la diagnosi di PND
Sintomi neuropatici
o
Deficit sensitivi distali e simmetrici
o
Riduzione riflessi achillei
PND possibile
Sintomi neuropatici
e
Deficit sensitivi distali e simmetrici
o
Riduzione riflessi achillei
PND probabile
più
Anormalità Conduzione Nervosa
o
Anormalità Studio piccole fibre
(biopsia cute o soglie termiche)
PND confermata
Tesfaye S et al for The Toronto Neuropathy Expert Group. Diabetes Care 33:2285-2293, 2010
Indicazioni all’esame elettrodiagnostico
Presentazione atipica di sintomi e segni suggestiva di
neuropatie diverse dalla PND
Necessità di invio al neurologo e di indagini elettrodiagnostiche
•
Presenza di segni motori
•
Distribuzione asimmetrica e/o prossimale
•
Progressione rapida
•
Piede cadente
•
Dolore al rachide cervicale o lombare
•
Familiarità per neuropatie
Il dolore neuropatico
Definizione di dolore neuropatico
Dolore che nasce come diretta conseguenza
di una lesione o malattia del sistema
somatosensitivo
Treede R-D et al Neurology 70: 1630-1635, 2008
Caratteristiche del dolore neuropatico
Definizione di dolore neuropatico
Dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del sistema somatosensitivo
Treede R-D et al Neurology 70: 1630-1635, 2008
Caratteristiche del dolore neuropatico nella NDD
Tipo
urente, scattante, trafittivo, tagliente, a
scossa elettrica, puntura di spillo, lancinante,
crampiforme, come un gelo, come pizzico,
come mal di denti, pulsante
Durata
continuo-permanente, parossistico (dolore
spontaneo)
Localizzazione
simmetrica distale, arti inferiori prima, poi
mani
Andamento
esacerbazione notturna
Manovre Interferenti
alleviato da raffreddamento
accentuato da appoggio plantare
parestesie, disestesie, iperestesie, allodinia,
iperalgesia (dolore evocato)
Sintomi Associati
Ricadute Cliniche
insonnia, inabilità, depressione, ↓QoL
disestesia: sensazione anormale spiacevole, sia spontanea sia evocata
allodinia: dolore evocato da stimoli non dolorosi
iperalgesia: risposta dolorosa esagerata a stimoli dolorosi di lieve intensità
Screening tool: DN4
Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4): versione italiana
• 2 domande con 7 item su tipo di dolore
e sintomi sensitivi positivi associati
(DN4-Interview)
• 3 item di esame neurologico nell’area
del dolore
• Cut-off 4 suggerisce un dolore
neuropatico
• Sensibilità 82-83%, specificità 78-90%
rispetto alla diagnosi clinica
Bouhassira D et al. Pain 2005
Perez C et al. Health Qual Life Outcomes 2007
Scale del dolore
Scale del dolore: scale analogiche visive e ordinali numeriche
Visual Analogue Scale (VAS)
(Huskisson EC, Lancet 1974)
Please rate your current neuropathic pain by making one mark on the 100mm line below:
Scala di Likert a 11 punti
No
dolore
0
Fai un cerchio intorno a quel numero che descrive meglio
ll tuo dolore
1
2
3
4
5
6
7
8
Dolore peggiore
immaginabile
9
10
VRS easier for patients, VAS more apt to treatment trials because it allows parametric
statistics, 11-point Likert NRS is a good compromise (EFNS grade C recommendations)
Cruccu G et al. Eur J Neurol 11: 153-162, 2004
Assessment tool: BPl
Brief Pain Inventory: versione italiana
Body map, 8 item sul dolore e 7 sulla sua interferenza sulla vita quotidiana
Caraceni A et al. Pain 1996
Valutazione della risposta al trattamento
Impressione globale di cambiamento del paziente
(PGIG: Patient’s Global Impression of Change)
Spunti la casella corrispondente alla definizione che
descrive meglio la variazione del suo stato generale da
quando ha iniziato ad assumere il farmaco
 molto molto migliorato
 molto migliorato
 un po’ migliorato
 nessun cambiamento
 un po’ peggiorato
 molto peggiorato
 molto molto peggiorato
Algoritmo diagnostico della NDD
Percorso diagnostico in un paziente diabetico con dolore agli arti inferiori
Dolore agli arti inferiori in un paziente diabetico
Diagnosi di PND
• sistemi a punteggio per sintomi
• sistemi a punteggio per segni
• monofilamento 10 g
• valutazione quantitativa sensibilità
• esame elettroneurografico
Esclusione di altre cause
di polineuropatia
• storia generale
• esame clinico
• esami ematochimici se
necessari
Diagnosi di dolore neuropatico
• screening tool per dolore neuropatico
(DN4, painDETECT, etc)
• storia clinica ed esame obiettivo
Valutazione qualità e intensità del dolore
• scale intensità dolore (VAS, NRS)
• questionari del dolore (BPI, NPSI, ecc)
PND + dolore neuropatico
nella stessa sede
Neuropatia Diabetica Dolorosa
Trattamento e valutazione della risposta (NRS, BPI, PGIC)
Spallone V et al Clin J Pain 2012;28:726-43
Trattamento della PND
Trattamento patogenetico
della NDD
Correlati clinici della PND
Polineuropatia Diabetica: fattori di rischio e correlati clinici
• Durata diabete
• Controllo glicemico
• Retinopatia, nefropatia, neuropatia autonomica
• Ipertensione arteriosa (tipo 1)
• Età 9
• Fumo (tipo 1)
• Altezza 7, 9
• BMI. peso
9
• Obesità addominale 1, 2, 7
• Dislipidemia (basso HDL 3, alti Trigliceridi 3, 8, alto Colesterolo 6)
• Inattività fisica 2
• Grave chetoacidosi
• Malattia cardiovascolare
• Vasculopatia arti inferiori 1, 2
• Bassi livelli peptide C (tipo 1) 4
• Ipoinsulinemia e terapia insulinica (tipo 2) 5
• Alcol
• Deficit vitamina D 9, 10
Shaw JE et al. Textbook of Diabetic Neuropathy Thieme 2003; Tesfaye S et al. NEJM 2005;
1Ziegler D et al. Diabetes Care 2008; 2 Ziegler D et al. Eur J Pain 2009; 3Van Acker K et al. Diabetes & Metabolism 2009;
4Panero F et al. Diabetes Care 2009; 5Pop-Busui R et al J Peripheral Nerv Syst 2009; 6 Sibal L et al Ann NY Acad Sci 2006;
7Davis TME et al Diabetologia 2008; 8Wiggin TD et al Diabetes 2009; Sun JK et al Diabetes Care 2011;
9 Shebab D et al Diabet Med 2012; 10 Soderstrom LH et al Diabet med 2012
Controllo glicemico e PND
Effetti del controllo glicemico su sviluppo e progressione della PND
Studio clinico
Tipo
diabete
Follow-up
(anni)
Efficacia
protettiva
DCCT Study
1
6.5
sì
Stockholm D.I. Study
1
10
sì
Oslo Study
1
8
sì
UKPDS Study
2
15
sì (solo su anormalità VPT)
Kumamoto Study
2
7
sì
VADT Study
2
6
no
Steno 2 Study
2
7.8
no
ACCORD Study
2
5
sì (solo su anormalità
achillei, MNSI, filamento 10 g)
ADVANCE Study
2
5
no
Trattamento intensivo dell’iperglicemia
• evidenza netta di efficacia nel diabete di tipo 1 con beneficio persistente (studio
EDIC) per memoria metabolica “attiva” o prolungamento del beneficio acquisito
• evidenze limitate e non univoche nel diabete di tipo 2
Farmaci utilizzati per la terapia patogenetica della PND: indicazione del
meccanismo patogenetico su cui intervengono i farmaci ed evidenze cliniche
Terapie patogenetiche della PND
Anormali t à
Farmaco
Target terapeuti c o
↑ attività della via dei
polioli
Inibitori aldosoreduttasi
Sorbinil
Tolrestat
Ponalrestat
Zopolrestat
Zenare s t a t
Lidoresta t
Epalres t a t
Ranire s t a t
↓ sorbitolo e fruttosio
nel ner v o
↑Stress ossidativo
Acido -Lipoic o
Vitamina E e C
↓ RO S
Ipossia nervo
Vasodilatato r i
Trandolapril
VEGF1 6 5
↑ flusso ematico
Inibitori PKCRubossistauri n a
↑ flusso ematico
↓L-acetilcarnitin a
L-acetilcarniti n a
↑ ATPasi Na -K
↓ disfunzione
mitocondrial e
↓ Sintesi GLA
Acido -linoleni c o
↑ metabolismo EF A
sospes o
↑ AGE
Aminoguanidi n a
↓ accumulo AGE
sospes o
↓ C-pepti d e
C-peptid e
↑ flusso ematico
efficace in 2 trial di fase II
↓ Neurotrofism o
NGF
rigenerazion e
↑ cresci t a
ineffi c a c e
↓ Insulina
Actovegina
azione simil-insulini c a
efficace in 1 RCT
↑ PKC
PKC: proteinchinasi C;
GLA: acido γ-linolenico;
AGE: prodotti finali glicosilazione;
EFA: acidi grassi essenziali;
EA: evento avverso;
RCT: studio clinico randomizzato
controllato
VEGF: Vascular Endothelial
Growth Factor
Mod. da Spallone V. La neuropatia
diabetica dolorosa. Elsevier Srl 2011,
p.51
Evidenze clini c h e
sospeso (EA)
sospeso (EA)
ineffi c a c e
sospeso
sospeso (EA)
sospeso (EA)
in commercio in Giappone
efficace in 1 trial di fase II e
studio di estensione
inefficace in 1 RCT
efficace in 4 su 5 RCT
inefficaci
↑ angiogenesi
↑ neurotrofismo
efficace in 1 trial di fase II
efficace in 1 trial di fase II
scarsa efficac i a
+
+
efficace in 1 RCT
inefficace in 2 RCT
Trattamento della NDD
Il trattamento del dolore neuropatico
Trattamento della NDD
Gestione terapeutica della NDD
Obiettivi
Ridurre il dolore
Ridurre disagio
psichico
Migliorare QoL
Migliorare
funzione fisica
Attenzione a
• Controllo diabete e patologie associate
• Cura dei piedi
Strumenti
• farmaci: efficacia, sicurezza
• educazione del paziente
Caveat
• età
• comorbilità
Spallone V MeDia 2009;9:1-14
Trattamento della NDD
Meccanismi del dolore neuropatico
Definizione di dolore neuropatico
“dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del sistema
somatosensitivo” (Treede R-D et al. Neurology 70: 1630-1635, 2008)
Meccanismi e livelli interessati
Recettore o terminale nervoso
• sensibilizzazione periferica/infiammazione neurogenica
• iperespressione canali Nav e TRPV
Fibre nervose
• generazione ectopica di scariche ad alta frequenza
in fibre danneggiate o rigeneranti
Sinapsi
• sensibilizzazione centrale
• ↑ attivazione canali Ca++ e ↑ eccitabilità
Neuroni centrali (alterazioni anatomiche
postsinaptiche)
• reinnervazione aberrante
• perdita di interneuroni inibitori
Sistema di modulazione discendente
• disfunzione con disinibizione
Trattamento della NDD
I farmaci per la terapia sintomatica della NDD
Farmaci di 1° livello
antidepressivi triciclici
antidrepessivi serotoninergici noradrenergici (SNRI)
α2-δ ligandi dei canali del calcio
Farmaci di 2° livello
oppioidi, tramadolo
Farmaci di 3° livello
antidepressivi serotoninergici
antiepilettici
Terapie locali
capsaicina
Terapie fisiche
neurostimolazione
Trattamento della NDD
Criteri per la scelta e
individualizzazione del trattamento
Trattamento della NDD
Terapia sintomatica della NDD: farmaci di 1ª e 2ª linea
Classe
1ª line a
TCA
Farmaco
Amitriptilina
Imipramina
SNRI
Venlafaxina RP
Duloxetina
Gabapen t i n
2 ligan d i
Pregabali n
2ª line a
Oppioid i
Tramadol o
Ossicodone CR
Dose
(mg/d i e )
NNT
NNH
Eventi
avv e r s i
25→150
25→150
150-22 5
60-120
900→3600
150→60 0
1.3-3
2.4
4.5-5.2
5.2
2.9
4.2
2.8
2.7
ND
7.9
3.7
5.2
++++
++++
++
++
++
++
50→400
10–6 0
3.4
2.6
7.8
ND
++ +
++++
TCA: antidepressivi triciclici
SNRI: antidepressivi serotoninergici, noradrenergici
NNT: number needed to treat
NNH: number needed to harm
Spallone V. La neuropatia diabetica dolorosa. Elsevier Srl 2011, p 74-75
ND: non disponibile
Trattamento della NDD
Vantaggi e limiti dei farmaci per la NDD
Farmaco
Vantaggi
Limiti
TCA
Basso costo
Efficacia
Lunga titolazione
Bassa tollerabilità
Duloxetina
Monosomministrazione
No titolazione
Azione antidepressiva
Interazioni farmacologiche
Effetti noradrenergici
Gabapentin
No interazioni farmacologiche
Lunga titolazione
3 somministrazioni
Farmacocinetica non lineare
Pregabalin
No interazioni farmacologiche
Breve titolazione
Azione ansiolitica
2-3 somministrazioni
Edema, aumento di peso
Tramadolo
Uso in terapia rescue
Dipendenza
Ossicodone
Basso costo
Efficacia
Dipendenza
Limitata tollerabilità
Trattamento della NDD
Fattori da considerare nella scelta dei farmaci
Comorbilità
TCA
SNRI
(duloxetina)
α2-δligandi
(gabapentin,
pregabalin)
Insufficienza renale
evitare
aggiustare dose
Insufficienza epatica
evitare
Anormalità cardiache o
ECG
evitare
Intolleranza ortostatica
evitare
Depressione
preferire
Disturbo d’ansia
generalizzato
preferire
preferire
Interazioni
farmacologiche
evitare
Aumento ponderale
evitare
preferire
evitare
Edemi
Età avanzata
Oppioidi
evitare
evitare
cautela
TCA: antidepressivi triciclici
SNRI: antidepressivi noradrenergici, serotoninergici
cautela
Modificata da Argoff CE et al Mayo Clin Proc 2006
Gestione farmacologica stepwise del dolore neuropatico
STEP 1
• Valutare e accertare diagnosi dolore neuropatico
• Stabilire e trattare le cause
• Identificare comorbilità rilevanti
• Spiegare diagnosi e strategia terapeutica al paziente, stabilire aspettative realistiche
STEP 2
• Terapia eziologica se indicata
• Iniziare terapia sintomatica con
TCA o SNRI
(nortriptilina, desipramina/
venlafaxina, duloxetina)
STEP 3
gabapentin o
pregabalin
• lidocaina topica
• oppioidi in terapia
rescue
• terapie non
farmacologiche
• Valutare frequentemente dolore e QoL
• Se dolore sceso a ≤3/10 con eventi avversi tollerabili proseguire con farmaco
• Se dopo adeguato trial dolore ≥4/10 aggiungere 2° farmaco 1ª linea
• Se a dose target riduzione dolore <30% passare a farmaco alternativo 1ª linea
STEP 4 Se trial di farmaci 1ª linea da soli o in combinazione inefficaci, considerare
farmaco 2ª linea o 3ª linea o ricorso a terapista o centro dolore
Mod. da Dworkin RH et al. Consensus IASP. Pain 2007
Definizioni
Neuropatia Autonomica Diabetica: definizione
Disordine
del
sistema
nervoso
autonomo
nell’ambito del diabete o delle alterazioni
metaboliche del prediabete, dopo esclusione di altre
cause.
Tesfaye S et al for The Toronto Neuropathy Expert Group. Diabetes Care 33:2285-2293, 2010
Epidemiologia
Neuropatia Autonomica Diabetica: epidemiologia
20%
Un diabetico su 5 ha la NAD
Prevalenza aumenta con
• età: fino al 38% nel tipo 1 e 44% nel tipo 2 a 40-70 anni
• durata del diabete: fino al 35% nel tipo 1 e 65% nel tipo 2
Neil HAW et al. Diabetic Med 1989
Ziegler D et al. Diabetic Med 1993
Valensi P et al. Metabolism 1993
Stephenson J et al. Diabetologia 1994
O’Brien IAN et al. Q J Med 1986
Töyry JP et al. Diabetes 1996
May O et al. J Intern Med 2000
Low P et al. Diabetes Care 2004
Ko S-H et al Diabetes Care 2008
Pop-Busui R et al. Circulation 2009
Abbott C et al. Diabetes Care 2010
Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27:639–653,2011
Clinica della neuropatia autonomica diabetica
Manifestazioni cliniche della NAD
Quadro clinico multiforme che interessa in misura e tempi diversi le molteplici
funzioni controllate dal sistema nervoso autonomo.
• Sistema cardiovascolare
• Sistema respiratorio
Sistema gastrointestinale
• Sistema urogenitale
• Secrezione ormonale
• Funzione pupillare
• Funzione sudomotoria
Sintomi cardiovascolari
• tachicardia
• intolleranza all’esercizio
• sintomi ortostatici
Sintomi gastrointestinali
• sintomi gastrici
• diarrea, incontinenza fecale, stipsi
Sintomi urinari
Disfunzione erettile
Anormalità sudorazione
www.biologyreference.com
NAD e prognosi
Significato prognostico della NAD
La Neuropatia Autonomica Cardiovascolare ha significato prognostico
negativo
La diagnosi certa di NAD (2 test dei riflessi cardiovascolari patologici) è
predittore indipendente di mortalità (rischio relativo triplicato)
Meta-analisi di 15 studi
RR = 3.65
2900 pazienti seguiti per 1-16 anni
(95% C.I. 2.66-4.47)
Maser RE et al. Diabetes Care 2003; Vinik A and Ziegler D. Circulation 2007
I test dei riflessi cardiovascolari e altri indici di funzione nervosa cardiovascolare
(come variabilità della frequenza cardiaca e intervallo QT) sono
• predittori di mortalità per tutte le cause e per cause cardiovascolari
• anche in studi recenti di grande numerosità (studio ACCORD)
• in maniera indipendente da altri fattori di rischio cardiovascolare
• con rischio relativo da 1.5 a 7
Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27:639–653,2011
NAD e prognosi
Significato prognostico della NAD
La Neuropatia Autonomica Cardiovascolare è predittore di morbilità
cardiovascolare
•
Associazione con instabilità perioperatoria (in 7 su 8 studi)
•
Associazione con o predittore indipendente di
– ischemia miocardica silente (meta-analisi di 12 studi in 1468
pazienti con rischio relativo raddoppiato; studio DIAD)
– malattia coronarica
– morbilità cardiovascolare
– ictus nel diabete di tipo 2 (in 4 studi)
•
Promotore di progressione della nefropatia diabetica (in 6 su 7
studi).
Sundkvist G et al. Diabetes Care 1993; Weinrauch LA et al. Am J Hypertens 1998;
Burger AJ et al. Int J Cardiol 2002; Forsèn et al. 2004;
Maguire AM et al Diabetes Care 2007; Brotman DJ et al. J Am Soc Nephrol 2010
Burgos LG et al Anesthesiology 1989; Linstedt U et al Anaesthesist 1993;
Kitamura A et al Anesthesiology 2000; Keyl C et al. Anesth Analg 1999
Vinik A et al. Diabetes Care 2003; Wackers FJ et al Diabetes Care 2004;
Young LH et al JAMA 2009; Liao P et al. Diabetes 2002;
Astrup et al Diabetes Care 2006;
Toyry JP et al Stroke 1996; Cohen JA et al, Autonomic Neuroscience 2003;
Cordolo CRL et al Stroke 2003; Ko SH et al Diabetic Med 2008
Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27:639–653,2011
Modalità diagnostiche NAD
Metodi di valutazione della Neuropatia Autonomica
Cardiovascolare (CAN)
•
•
•
Valutazione dei sintomi
Valutazione dei segni
Test dei riflessi cardiovascolari della frequenza
cardiaca e pressione arteriosa (PA)
•
Monitoraggio ambulatoriale della PA (ABPM) per
nondipping
Indici di variabilità della frequenza cardiaca (HRV) nel
dominio del tempo e della frequenza
Misure di sensibilità del baroriflesso
Studi scintigrafici dell’innervazione cardiaca
Valutazione dell’attività muscolare simpatica (MSNA)
Valutazione delle catecolamine
•
•
•
•
•
Diagnosi
clinica
Utilità
clinica
Ricerca
Mod. da Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27: 639-653, 2011
Modalità diagnostiche CAN
Segni clinici di CAN
Tachicardia
Ipotensione ortostatica
(caduta ortostatica PAS ≥30 mmHg)
Allungamento intervallo QT (>440 ms)
ABPM 24Reverse
ore in diabetica
dipping con NA
Courtesy of Simona Maule
Modalità diagnostiche CAN
Test Cardiovascolari per la diagnosi di CAN
• valutano la risposta cardiovascolare all’attivazione di un arco riflesso
• sono indici affidabili della funzione globale del sistema nervoso autonomo
• hanno alta sensibilità (tranne ipotensione ortostatica) e specificità
Anonymous. Neurology 46: 873-880, 1996; England JD et al. Neurology 72:177-184, 2009;
Spallone V et al. on behalf of Diabetic Neuropathy Study Group of the Italian Society of Diabetology. Nutr Metab Cardiovasc Dis 21:69-78, 2011.
Test della Frequenza Cardiaca
respirazione profonda (Deep Breathing)
ortostatismo (Lying to Standing)
manovra di Valsalva
Deep Breathing
Test dell’Ipotensione Ortostatica
Lying to standing
Manovra di Valsalva
Ten Harkel ADJ et al. J Appl Physiol 1990;
Lawrence GP et al. Diabetic Med 1992
Stadiazione CAN
Stadi Neuropatia Autonomica Cardiovascolare
possibile
precoce
definita
confermata
severa
avanzata
sintomatica
Stadi
Anormalità Test 1° test FC
Cardiovascolari
2° o 3° test FC
ipotensione ortostatica
Sintomi
cardiovascolari
sintomi
Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27: 639-653, 2011
Terapia della NAD
Trattamento della Neuropatia Autonomica Diabetica
Interventi sullo stile di vita
calo ponderale (efficace nel prediabete e diabete tipo 2)
attività fisica (efficace nel prediabete e diabete tipo 2)
Terapie patogenetiche
controllo glicemico (nel diabete di tipo 1)
trattamento dei fattori di rischio cardiovascolare (nel diabete di tipo 2)
antiossidanti, inibitori aldoso-reduttasi (dati preliminari)
Trattamenti farmacologici mirati a conseguenze CAN
assetto sfavorevole del bilancio simpatovagale: evitare farmaci che danno
attivazione simpatica e riduzione HRV
tachicardia: uso di β bloccanti
nondipping: somministrazione bedtime di un farmaco antiipertensivo
ipertensione notturna
ipotensione ortostatica
Terapia delle forme sintomatiche non cardiovascolari
CAN: neuropatia autonomica cardiovascolare
HRV: variabilità della frequenza cardiaca
Trattamento della NAD
Trattamento delle forme sintomatiche di NAD
La terapia sintomatica della NAD può alleviare sintomi debilitanti e
migliorare la qualità di vita del paziente
Terapia Ipertensione Clinostatica
comportamentale
tilt-up del letto
snack o alcol al momento di coricarsi
farmacologica
nitrati transdermici a basse dosi
calcioantagonisti con breve durata
d’azione
Terapia Ipotensione Ortostatica
comportamentale
introito di liquidi e sale
contromanovre fisiche
tilt-up del letto
calze elastiche
farmacologica
fluoroidrocortisone, midodrina,
desmopressina, EPO, octreotide,
caffeina, acarbosio
Terapia Disfunzione Gastrointestinale
gastroparesi: gastrocinetici, stimolazione
elettrica gastrica (GES)
diarrea: loperamide, antibiotici, colestiramina,
octreotide
stipsi: lassativi
Terapia Disfunzione Urogenitale
vescica iperattiva-vescica neurogena:
anticolinergici, autocateterismo intermittente,
neuromodulazione sacrale
disfunzione erettile: inibitori PDE-5
Terapia Iperidrosi
ionoforesi
tossina botulinica
anticolinergici
Sottodiagnosi della NAD
Il caso dellʼIpotensione Ortostatica
•
•
•
•
•
•
Comune nella popolazione generale e ancor più in quella diabetica
Associata ad aumentata mortalità sia nella popolazione generale sia in
quella diabetica
Causa riconosciuta di cadute, specie negli anziani, e di morbilità nei
pazienti ospedalizzati
Diagnosticabile molto facilmente (con misurazione accurata della PA in
clino e ortostatismo)
Raccomandata dalle società scientifiche
Di fatto molto lontana dall’essere valutata rutinariamente
Fedorowski A et al Eur J Epidemiol 2011; 26:537–546
Feldstein C, Weder AB J Am Soc Hypertens 2012;6:27-39
Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:639–653
Misurare la PA a 1 e 5 minuti dall’assunzione
dell’ortostatismo negli anziani, nei diabetici e nelle
situazioni in cui l’ipotensione ortostatica è frequente o
sospetta.
La PA in clino e ortostatismo deve essere misurata
periodicamente negli ipertesi >50 anni.
L’ipotensione ortostatica è una barriera al trattamento
antiipertensivo intensivo che deve essere chiaramente
documentata.
Se presente, la terapia deve essere adattata di conseguenza e
avvertenze adeguate date ai pazienti (National High Blood
Pressure Education Program. Report No.: 04-5230, 2004).
Il braccio deve essere posto a livello dell’atrio destro (4°
spazio intercostale o parte media dello sterno).
Tenere il braccio al di sotto dell’atrio destro porta a
sovrastima della PA di circa 0.7 mmHg per ogni cm di
deviazione dal livello dell’atrio destro.
Ne deriva SOTTOSTIMA della ipotensione ortostatica.
Fino al 60% dei pazienti ospedalizzati hanno ipotensione ortostatica.
I pazienti ospedalizzati sono particolarmente vulnerabili alle conseguenze
dell’ipotensione ortostatica (cadute) per gli effetti di malattie acute,
allettamento, terapia farmacologica.
L’ipotensione ortostatica si associa a rischio aumentato di eventi
cardiovascolari e mortalità.
Poichè l’ipotensione ortostatica è frequente, facilmente diagnosticabile,
trattabile, e con importanti implicazioni cliniche, i caregiver dovrebbero
monitorale le variazioni posturali della PA durante il ricovero.
Conclusioni
Neuropatia diabetica: la complicanza silenziosa
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Per evitare che la neuropatia diabetica sia una complicanza ignorata