Sindromi da anomalie dell`innervazione gli StraBiSmi

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Capitolo 2 • Gli strabismi | 135
GLI STRABISMI
Anna Dickmann
Professore Aggregato di Oftalmologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
Domenico Di Nicola
Sindromi
da anomalie
dell’innervazione
Oftalmologo – Roma
Sergio Petroni
Ospedale Pediatrico IRCCS Bambino Gesù
Roma
Sono comprese sotto questo termine tutte le alterazioni della motilità oculare derivanti da errori nell’innervazione dei muscoli extraoculari. Il
gruppo quantitativamente più numeroso è quello
delle forme congenite (Congenital Cranial Dysinnervation Disorders o CCDD), legate ad anomalie di sviluppo dell’innervazione dei muscoli
extraoculari e di altre strutture controllate dai
nervi cranici (Gutowsky et al., 2002).
Si tratta di un gruppo di entità patologiche la cui
eziopatogenesi era stata ricondotta in passato a
condizioni di fibrosi primitiva dei muscoli extraoculari. In realtà, grazie a recenti studi neuroanatomici e genetici, si è appurato che le CCDD
riconoscono come origine primaria anomalie innervazionali che comportano secondariamente
alterazioni della funzionalità dei muscoli oculari
(Tabella 1).
Un secondo gruppo di patologie, più rare, comprende le forme acquisite.
136 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Sindrome
Nervi Cranici/Nuclei
coinvolti
Sindrome di Duane
Abducente
CFEOM
Oculomotore
CFEOM2
Oculomotore e
Trocleare
Ptosi congenita
Oculomotore
Paralisi congenita del faciale
Faciale
HGPPS
Abducente
Sindrome di Möbius
Faciale ed abducente
Sindrome di Marcus-Gunn
Tabella 1. Sindromi da anomalie dell’innervazione: forme
congenite. CFEOM: fibrosi congenita dei muscoli extraoculari. HGPPS: Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva
Sindrome di Stilling-Türk-Duane
Il nucleo delle caratteristiche cliniche della sindrome fu individuato oltre cento anni fa da Stilling (1887), Türk (1896) e, in modo particolare,
da Duane (1905). Egli per primo riportò gli elementi essenziali costitutivi:
•assenza, o meno frequentemente, riduzione
dell’abduzione nell’occhio affetto;
•parziale, o più raramente completo, deficit di
adduzione dell’occhio affetto;
•retrazione oculare nel movimento di adduzione
dell’occhio affetto;
•restringimento della fessura palpebrale (pseudo-ptosi) dell’occhio affetto nel movimento di
adduzione;
•movimenti verticali (up o down shoot) dell’oc
chio affetto in adduzione;
•paresi o marcato deficit di convergenza dell’oc
chio affetto.
Epidemiologia
Dal punto di vista epidemiologico la sindrome
di Duane (DRS) è una condizione in larga par-
te sporadica (95-98%) che interessa 1-4% della popolazione strabica. È prevalente nel sesso
femminile (58%), è bilaterale nel 18% dei casi e,
considerando i soli casi monolaterali, interessa
maggiormente l’occhio sinistro (72%) (De Respinis, 1993).
Sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da
sindrome di Duane non presenti alcuna patologia oculare o sistemica associata, alcuni studi
hanno documentato un rischio 10-20 volte maggiore di presentare altre malformazioni congenite, principalmente a carico dell’apparato scheletrico, uditivo, oculare e neurologico (Cross,
1972) (Tabella 7). L’analisi embriogenetica delle
malformazioni (oculari e non) lascia supporre
che l’insulto malformativo agisca tra la quarta e
l’ottava settimana di gestazione.
Eziopatogenesi
Breinin (1957) individuò, tramite l’elettromiografia, la presenza di co-contrazione del retto
mediale e laterale nel movimento di adduzione e
l’assenza di potenziali elettrici a carico del retto
laterale nel tentativo di abduzione.
Huber (1974) propose, su criteri clinici ed elettromiografici, una classificazione che ancora
oggi, sia pur arricchita di particolari, è la più utilizzata:
•Tipo I: marcata limitazione dell’abduzione con
movimenti di adduzione normali o solo lievemente limitati, retrazione del bulbo oculare e
restringimento palpebrale in adduzione, allargamento dell’apertura palpebrale nel tentativo
di abdurre. L’elettromiografia (EMG) documenta una innervazione paradossa del retto laterale in adduzione con impulsi innervazionali
deficitari in abduzione. L’attività elettrica del
retto mediale è normale. L’incidenza di questa
forma è stimata nel 78% dei casi.
•Tipo II: marcata limitazione dell’adduzione
con exotropia dell’occhio affetto, abduzione
normale o lievemente limitata, restringimento
palpebrale e retrazione del bulbo in adduzione. L’EMG documenta un fisiologico picco innervazionale sul retto laterale in abduzione e
un picco paradosso nel tentativo di adduzione.
L’attività elettrica del retto mediale è normale.
L’incidenza di questa forma è del 7%.
Capitolo 2 • Gli strabismi | •Tipo III: limitazione o assenza sia dell’abduzione che dell’adduzione. È sempre presente
il restringimento palpebrale e la retrazione del
bulbo nel tentativo di adduzione. L’EMG documenta un’intensa attività elettrica a carico del
retto laterale e del retto mediale sia in posizione primaria che in abduzione o adduzione.
L’incidenza è del 15%.
Negli anni sono state segnalate alcune varianti
cliniche associate o meno ad una forma orizzontale classica. Una di queste evidenzia una retrazione del bulbo nei movimenti di verticalità con
limitazioni variabili dell’elevazione o dell’abbassamento e restringimento della rima palpebrale; la patogenesi di questa forma sembra simile
a quella della sindrome di Duane “orizzontale”
(Spielmann, 1988; Khodadoust, 1967).
Una forma particolare, più simile alla Duane di II
tipo, è la Divergenza Sinergica, caratterizzata
da un deficit di adduzione, abduzione normale e,
nel tentativo di addurre l’occhio affetto, una paradossa abduzione dello stesso con conseguente
incremento dell’exotropia. Anche in questo caso
fenomeni di co-contrazione sono responsabili
della patologia (Wilcox, 1981; Wagner, 1987).
Dal punto di vista eziopatogenetico abbiamo visto come l’origine della DRS sia da ricercare in
fenomeni di co-contrazione conseguenti ad anomalie innervazionali. Ma cosa differenzia le varie
forme fra loro? Probabilmente tutto ruota intorno alla quantità di innervazione che ricevono il
retto mediale e il retto laterale. Una convincente
ipotesi interpretativa è stata proposta da Wilcox
(1981).
Nelle forme di tipo I si suppone l’assenza di un’innervazione diretta da parte del VI nervo cranico
sul retto laterale. Il retto mediale è normalmente
innervato da un ramo del III nervo cranico. Sul
retto laterale giungono però alcune ramificazioni
del III n. c. Il movimento di abduzione è impossibile proprio in mancanza di un’innervazione diretta. Il movimento di adduzione invece avviene
normalmente ma contemporaneamente si ha una
contrazione paradossa del retto laterale che viene
innervato dalle ramificazioni del III n.c. Il risultato
di questa contemporanea contrazione è che, associato al movimento di adduzione, si verifica la
retrazione del bulbo (i muscoli retti sono retrat-
137
tori) ed un apparente restringimento delle palpebre. La variabilità della retrazione e dell’eventuale deficit di adduzione, già segnalata da Duane,
è in relazione diretta alla quantità di stimolo innervazionale ricevuta dal retto laterale durante
l’adduzione. Maggiore innervazione sul retto laterale equivale a maggiore difficoltà di adduzione,
maggiore retrazione e maggiore probabilità, come
vedremo, di un movimento verticale in adduzione
(up/down-shoot o fenomeno del leash).
Nelle forme di tipo III si verifica una sostanziale amplificazione dell’innervazione paradossa,
da parte del III n.c., sul retto laterale. In questi
casi l’impulso sul retto laterale in adduzione è
talmente intenso da ostacolare in modo marcato
la stessa adduzione. I fenomeni di retrazione e
di leash sono, come comunemente riscontrabile,
particolarmente frequenti ed evidenti.
Al di là della barriera classificativa potremmo
considerare le due forme come un continuum
con gradi variabili di compromissione dell’adduzione in relazione a quante fibre anomale del III
n.c. innervano il retto laterale.
Nel tipo II, il VI nervo cranico non risulta affetto
per cui è in grado di innervare il muscolo retto laterale. Sullo stesso retto laterale arrivano
rami del terzo che lo faranno contrarre durante
l’adduzione. Il risultato di questa innervazione
paradossa è la sostanziale normalità di abduzione, dove il retto laterale non trova ostacolo nel
retto mediale rilassato, mentre in adduzione la
contemporanea contrazione del retto mediale e
laterale determina un deficit di adduzione con
retrazione del bulbo, restringimento palpebrale
e, frequentemente, leash.
Così come i tipi I e III possono essere associati tra
loro in una scala di gravità anche il tipo II si può
associare alla divergenza sinergica dove il nervo
oculomotore appare bilateralmente ipoplasico,
il VI nervo assente dal lato affetto, con il retto
laterale che riceve fibre nervose dal III nervo
cranico. L’anomalia innervazionale determina un
deficit di adduzione e contemporaneamente una
prevalenza degli stimoli sul retto laterale che,
contraendosi maggiormente del retto mediale,
determina un aumento dell’abduzione e quindi
dell’exodeviazione dell’occhio affetto proprio nel
tentativo di addurre.
138 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Gli aspetti segnalati hanno ricevuto diverse conferme elettromiografiche e, più recentemente, conferme anche da neuroimmagini ad alta
definizione che evidenziano l’alterato sviluppo
del nervo abducente e/o del nucleo del VI n.c.
e la contemporanea innervazione compensatoria dell’oculomotore comune a livello periferico
(Kim e Hwang, 2005; Yuksel, 2005). I rari riscontri autoptici, da quello storico di Matteucci
(1946), hanno evidenziato un’ipoplasia del nucleo dell’abducente e del nervo. Il nucleo non
contiene motoneuroni normali ma solo alcuni
piccoli neuroni (interneuroni); a livello dell’orbita si riscontra una divisione del III nervo cranico in diverse branche che innervano sia il retto
mediale che il retto laterale (Hotchkiss, 1980;
Miller, 1982).
Clinica
•Posizione anomala del capo (PAC): l’osservazione del paziente evidenzia in genere una
posizione anomala del capo; il torcicollo ha
lo scopo di mantenere una visione binoculare
talvolta anche con fissazione bifoveale (corrispondenza retinica normale – CRN) e tende a
compensare la deviazione oculare presente in
posizione primaria. La rotazione del capo tende ad allontanare lo sguardo, come nelle forme
paretiche, dal muscolo ipofunzionante (Figure 1 e 6). Nel caso in cui in posizione primaria
si abbia un’ortotropia (questo accade quando
si crea un bilanciamento fra il deficit di abduzione e quello di adduzione) il paziente non
adotta una posizione anomala del capo. Una
PAC (come tutte le forme ad insorgenza precoce e di lunga durata) può determinare una
asimmetria facciale ed una scoliosi del rachide
compensatoria.
•Deficit di abduzione e/o adduzione: rappresenta un elemento principale nell’esame della
motilità oculare ed ha la sua genesi, nei diversi
tipi di sindrome di Duane, nelle anomalie innervazionali che sono state descritte (Figure
2 e 3).
•Retrazione del bulbo e restringimento palpebrale in adduzione: rappresentano una delle
componenti più caratteristiche della sindrome
(Figura 4). Si ritiene che la loro presenza sia
Figura 1. Sindrome di Duane Tipo I OS. Capo ruotato a
sinistra
direttamente correlata alla co-contrazione del
retto mediale e laterale (effetto retrattore sul
bulbo dovuto alla contrazione dei retti orizzontali e conseguente restringimento passivo della
rima palpebrale). Nel 52% dei casi si verifica
un cambiamento della posizione di entrambe
le palpebre, nel 18% si ha un abbassamento
della sola palpebra superiore, nel 21% un’ elevazione della palpebra inferiore e nel 7% non si
riscontra alcun cambiamento palpebrale (Isenberg, 1977)
•Esotropia ed exotropia: la deviazione va ricercata in posizione primaria (Figura 5). La
deviazione secondaria (occhio affetto fissante)
è maggiore della deviazione primaria come in
altre forme di strabismo incomitante. La presenza di una deviazione, che può comunque
essere parzialmente legata anche a fattori non
collegati alla DRS (come una componente refrattiva- accomodativa), dipende dall’equilibrio
innervazionale che si crea tra retto mediale e
retto laterale. L’esotropia, più frequente nel
tipo I, ha l’incidenza maggiore.
•Movimenti verticali anomali (upshoot e
downshoot): questi caratteristici movimenti di
elevazione o abbassamento in adduzione (Figure 6 e 7) deriverebbero da uno scivolamento del retto laterale co-contratto sul bulbo oculare determinandone un innalzamento o un abbassamento (Rogers, 1984). Il fenomeno si verifica quanto più, nel movimento di adduzione,
è co-contratto il retto laterale. Il movimento è
spesso ampio, esagerato e si associa alla retra-
Capitolo 2 • Gli strabismi | 139
Figura 2. Deficit di abduzione e restringimento palpebrale in adduzione in Sindrome di Duane bilaterale
Figura 3. Deficit di adduzione in Sindrome di
Duane II tipo OS
Figura 4. Sindrome di Duane I tipo OS. Restringimento palpebrale in adduzione
140 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Figura 5. Sindrome di Duane I tipo OS. (a): posizione anomala del capo: riflessi corneali centrati; (b): posizione primaria:
esotropia dell’occhio affetto
Figura 6. Sindrome di Duane II tipo OD. Movimenti verticali anomali nel tentativo di
adduzione (fenomeno del
guinzaglio). Capo ruotato a
sinistra
zione oculare e al restringimento palpebrale. Si
è ipotizzato anche che questi movimenti verticali fossero il risultato di una co-innervazione
sui muscoli verticali durante il movimento di
adduzione. In realtà la chirurgia sui retti verticali e sugli obliqui è insoddisfacente, mentre
procedure chirurgiche sul retto laterale e una
sua “stabilizzazione” sul bulbo oculare offrono
ottimi risultati. Gli stessi risultati si ottengono
iniettando un anestetico, Xilocaina, nei muscoli obliqui o verticali oppure nel retto laterale
(Magoon, 1982). Studi di risonanza magnetica
non hanno offerto risultati conclusivi.
•Pattern in A e V: il pattern in V risulta più frequente, mentre quello in A è più rappresentato
nelle forme bilaterali.
Capitolo 2 • Gli strabismi | 141
Figura 7. Duane II Tipo OS. Deficit di adduzione. Movimenti verticali anomali nel tentativo di adduzione
Diagnosi differenziale
Benché la diagnosi di sindrome di Duane sia relativamente semplice, soprattutto in relazione ala
presenza patognomonica del restringimento della rima palpebrale in adduzione, è utile ricordare
alcuni quadri che potrebbero maggiormente prestarsi ad errori diagnostici (Tabella 2).
Terapia non chirurgica
Il trattamento dell’anisometropia e dell’ambliopia nella DRS non differisce da quello routinariamente effettuato. L’ambliopia è presente, a
seconda dei diversi studi, nel 3-25% dei casi ed
è dovuta principalmente a strabismo più che ad
anisometropia. Attenzione va riservata ad impedire che l’occhio affetto diventi fissatore, evidenziando in tal modo l’ampia deviazione secondaria. In caso di PAC lieve, l’utilizzo dei prismi può
essere un valido aiuto.
Terapia chirurgica
Indicazioni all’intervento chirurgico sono:
•Deviazione strabica e PAC (se quest’ultima
invalidante o determinante patologie a carico del rachide). La recessione mono o bilaterale del retto mediale in una DRS con esotropia o del retto laterale dell’occhio affetto (con
eventuale miopessia retroequatoriale) in una
142 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Paresi VI nervoa
S. di Möbiusb
EEIc
Pseudo Duaned
Insorgenza
acquisita
(raramente congenita)
congenita
precoce
acquisita
Abduzione
limitata
limitata
modicamente limitata/
normale
(test testa di bambola)
limitata
Adduzione
normale (o iper)
normale
iper/normale
lievemente limitata
Restringimento rima
palpebrale
no
no
no
in abduzione
Retrazione del bulbo
no
no
no
parziale
Up- down-shoot
no
no
iper/ipo obliqui
no
Diplopia
si (in relazione all’età)
no
no
si
Test duzione forzata
normale (inizialmente)
normale
normale
limitata
Tabella 2. Diagnosi differenziale. (a): nella paresi del VI n.c., il retto mediale può essere iperfunzionante e la convergenza è conservata; (b): nella Sindrome di Möbius è presente la caratteristica facies amimica; (c): esotropia essenziale
infantile; (d): quadro clinico secondario generalmente a frattura orbitaria mediale ed incarceramento del retto mediale.
La genesi è meccanica/restrittiva (traumi, tumori, flogosi o chirurgia sulla cavità orbitaria, chirurgia della congiuntiva
o anomalie congenite quali bande fibrose), ad eccezione di rare forme collegate ad una rigenerazione aberrante del III
nervo cranico
DRS con exotropia rappresentano delle indicazioni in grado di correggere sia la deviazione
strabica che la posizione anomala del capo. È
importante sottolineare che non è opportuno
eccedere in una DRS di tipo I con esodeviazione con la recessione del retto mediale per
evitare che, in conseguenza dell’indebolimento muscolare, l’adduzione diventi clinicamente
difficoltosa trasformando una DRS di tipo I in
una del tipo III o si assista ad un’ipercorrezione
della deviazione strabica in posizione primaria.
La percentuale di successo nell’eliminare la
PAC, con appropriata chirurgia orizzontale, è
riportata intorno all’80% dei casi, con un miglioramento nella totalità (Presman e Scott,
1986).
Alla luce delle valutazioni ezio-patogenetiche,
aldilà di alcuni lavori che riportavano un certo beneficio con la resezione del retto laterale
in alcuni casi di Duane di tipo I (Kaufmann,
1981), è sconsigliabile la resezione del retto
orizzontale deficitario perché ciò determinerebbe un aumento della retrazione del bulbo,
del restringimento palpebrale e dei movimenti
verticali in adduzione con scarsi benefici sulla
deviazione oculare e sulla posizione anomala
del capo.
Alcuni Autori (Gobin, 1974; Laby, 1994), nel
tentativo di ampliare l’abduzione, consigliano
una trasposizione dei retti verticali accanto al
retto laterale. Il miglioramento reale dell’abduzione è variabile mentre si assiste ad un peggioramento dell’adduzione, alla comparsa di
squilibri verticali (10%) e ad un rischio aumentato di ischemia del segmento anteriore. Buoni
risultati sono segnalati da Rosenbaum (2004),
anche per il trattamento del leash in adduzione, combinando la trasposizione dei retti verticali (potenziata da una sutura posteriore) con
il distacco del retto laterale con suo ancoraggio
alla parete orbitaria.
- Retrazione del bulbo. In caso di marcata re-
Capitolo 2 • Gli strabismi | trazione del bulbo oculare l’ampia recessione
del retto laterale (talora è consigliabile il suo
ancoraggio al periostio della parete laterale
dell’orbita) dà buoni risultati. Ovviamente nelle
forme di tipo I la recessione non influenza minimamente l’abduzione e, tantomeno, l’angolo
di deviazione in posizione primaria, perché il
retto laterale non riceve alcuno stimolo innervazionale a contrarsi nel tentativo di abdurre.
•Upshoot e downshoot. Il trattamento dell’updownshoot si basa sul fatto che è il muscolo
retto laterale teso nella co-contrazione in adduzione che scivola sul bulbo inducendo un
movimento verticale. La stabilizzazione del
retto laterale sul bulbo offre ottimi risultati;
questa può essere raggiunta tramite diverse
procedure:
- recessione del retto laterale (anche molto
ampia se il muscolo non è fibrotico) (Kraft,
1988);
- miopessia retro equatoriale (von Noorden,
1986);
- Splitting muscolare (Rao, 2003).
Fibrosi Congenita dei Muscoli
Extraoculari (Congenital Fibrosis of the
Extraocular Muscles - CFEOM)
Il termine “Fibrosi Congenita dei Muscoli Extraoculari” (Congenital Fibrosis of the Extraocular
Muscles - CFEOM) comprende almeno 7 sindromi (Doherty et al., 1999; Nakano et al., 2001; Yamada et al., 2003; Aubourg et al.; 2005, Tischfield
et al., 2010):
•CFEOM1A
•CFEOM1B
•CFEOM2
•CFEOM3A
•CFEOM3B
•CFEOM3C
•la sindrome di Tukel
Clinica
La CFEOM è caratterizzata da oftalmoplegia
congenita non progressiva con e senza ptosi dovuta a deficit parziale o totale dei nuclei e nervi
oculomotore e trocleare e dei muscoli extraocu-
143
lari da loro innervati.
In genere, gli individui affetti da CFEOM mostrano gravi limitazioni dello sguardo verticale (solitamente nello sguardo verso l’alto) e variabili
limitazioni dello sguardo orizzontale. Per compensare il deficit di sguardo verticale, i pazienti
mantengono una posizione anomala del capo a
riposo e muovono il capo più che gli occhi per
seguire gli oggetti (Figura 8).
La distinzione tra i diversi tipi di CFEOM è basata su differenze cliniche (Tabella 3) e genetiche
(vedi Tabella 6).
CFEOM1 è la forma classica di CFEOM, ed è
suddivisa, sulla base dei riscontri genetici, in
CFEOM1A e CFEOM1B.
La CFEOM3 è divisa in CFEOM3A, CFEOM3B e
CFEOM3C sulla base di riscontri clinici e genetici. Individui con CFEOM3A possono avere anche
dei ritardi intellettivi, disabilità sociali, debolezza
dei muscoli faciali e/o neuropatia periferica assonale progressiva (una forma della malattia di
Charcot-Marie-Tooth). Individui con CFEOM3C
presentano anche disabilità intellettiva e dismorfismo faciale che ricordano la Osteodistrofia ereditaria di Albright. Individui con la malattia di
Tukel possono avere oligodattilia postassiale o
oligosindattilia delle mani.
Diverse sono le associazioni con patologie oculari e sistemiche rilevabili in queste forme (Tabella 4).
Nonostante la rarità delle CFEOM, è utile ricordare alcuni quadri che potrebbero maggiormente prestarsi ad errori diagnostici (Tabella 5).
Terapia
La Terapia delle CFEOM si divide in chirurgica e
non chirurgica.
Il trattamento non chirurgico comprende:
•uso di occhiali o lenti a contatto per correggere
gli errori rifrattivi;
•trattamento dell’ambliopia con occlusione o
penalizzazione;
•lubrificazione della superficie oculare.
Il trattamento chirurgico ha come obiettivi:
•correzione della ptosi;
•chirurgia dei muscoli extraoculari:
- per correggere o migliorare la posizione anomala del capo compensatoria.
144 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3 (A, B, C)
Clinica
Lateralità
Bilaterale
Bilaterale
Possibile
monolateralità
Ptosi
congenita nonprogressiva bilaterale
Ptosi congenita nonprogressiva bilaterale
Ptosi congenita nonprogressiva assente o
bilaterale
Movimenti verticali oculari
Incapacità di elevare
gli occhi oltre la linea
orizzontale
Riduzione importante
dello sguardo verso
l’alto
Da normali a limitati.
Deviazione in posizione
primaria
ortotropia, esotropia
o exotropia
exotropia o
raramente fissi in
ortotropia
ortotropia, esotropia
o exotropia. Possibile
infraduzione
Movimenti orizzontali oculari
da lievemente limitati
ad assenti
Ridotti, l’abduzione è
variabile
da normali a limitati
Pupille
Miotiche e iporeattive
miotiche e
scarsamente reattiva
normali
Duzione forzata
positiva
positiva
positiva
Visione binoculare:
solitamente assente
assente
assente o presente
Errori refrattivi
frequentemente
astigmatismo elevato
frequenti
assenti o presenti
Ambliopia
di natura strabica o
refrattiva
frequente
possibile
Movimenti oculari aberranti
presenti
se presenti, di scarsa
ampiezza.
presenti o assenti
assenza del III e VI
nervo cranico
ipoplasia dei muscoli
oculomotori e dei
muscoli elevatori ed
assenza del ramo
superiore del III nervo
cranico
RMN
assenza o ipoplasia III
nervo cranico
Tabella 3. Caratteristiche delle fibrosi congenite dei muscoli extraoculari (CFEOM)
RMN: Risonanza Magnetica Nucleare
- per migliorare la deambulazione e lo sviluppo
motorio dei giovani pazienti.
Principi di approccio chirurgico:
•Correzione dello strabismo. La correzione dello
strabismo deve sempre precedere quella della
ptosi per due motivi: la correzione della ptosi
con bulbo ipotropico può comportare un’indesiderata esposizione corneale e, in secondo
luogo, la correzione dell’ipotropia può comportare un miglioramento più o meno importante
dell’entità della ptosi. La correzione chirurgica
della ptosi in seconda battuta permette, quindi, una programmazione più mirata del dosag-
Capitolo 2 • Gli strabismi | Associazioni oculari
Neurogenici
Errori rifrattivi/ambliopia
Misdirezione neurale
Displasia o ipoplasia del nervo ottico
Coloboma corioretinico
Microftalmia
Albinismo Oculocutaneo
Fenomeno di Marcus Gunn
Paralisi congenita del III nervo cranico
Paralisi completa o parziale del VI nervo cranico
Oftalmoplegia esterna progressiva cronica
Associazioni sistemiche
Anomalie altri nervi cranici
Dismorfismo faciale
Deficit nello sviluppo neurale
Ernia inguinale
Criptorchidismo unilaterale
Sindrome di Joubert
Sindrome di Prader-Willi
Tabella 4. CFEOM: associazioni oculari e sistemiche
145
Restrittivi
Sindrome di Brown
Fratture del pavimento orbitario
Oftalmopatia tiroidea
Doppia paralisi dei muscoli elevatori
Sindrome di Möbius
Sindrome atipica di Duane
Miogenici con interessamento sistemico
Miastenia gravis
Sindrome di Kearns-Sayre
Tabella 5. CFEOM: diagnosi differenziale
Figura 8. CFEOM: ipotropia fissa di entrambi gli occhi e posizione anomala del capo compensatoria
gio dell’intervento.
L’esecuzione preoperatoria di Imaging Orbitario
è fondamentale per determinare la posizione e la
grandezza dei muscoli extraoculari.
Il test della duzione forzata ha una importanza
fondamentale nella quantificazione della restrizione.
La chirurgia potrebbe essere difficoltosa per la
tensione passiva dei muscoli da indebolire (Retto Inferiore, generalmente estremamente fibrotico) e per la sottigliezza dei muscoli da eventualmente rinforzare (Retto Superiore).
Le resezioni muscolari tendono ad essere poco
efficaci.
146 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Le recessioni devono essere maggiori rispetto ai
nomogrammi.
La trasposizione del tendine dell’obliquo superiore può essere utile nella correzione dell’ipotropia.
In generale è necessario negli interventi di indebolimento applicare dosaggi sovramassimali.
L’uso della tossina botulina può essere utile nel
correggere il disallineamento residuo.
•Correzione della ptosi. Si avvale sia di tecniche
di resezione dell’elevatore palpebrale che di
metodiche di sospensione al frontale.
È essenziale evitare le ipercorrezioni in quanto in queste forme il rischio di cheratopatia da
esposizione è elevato (Magli et al., 2003).
Paralisi orizzontale di sguardo e scoliosi (HGPPS)
Nei soggetti affetti da HGPPS è presente un’impossibilità a muovere gli occhi sul piano orizzontale, mentre i movimenti verticali sono conservati. Nell’infanzia o nell’adolescenza si sviluppa
una scoliosi da moderata a grave, con andamento ingravescente. L’ereditarietà è autosomica
recessiva, è coinvolto il gene ROBO3 (Chang
et al., 2006) che probabilmente gioca un ruolo
importante nella formazione di una proteina implicata nello sviluppo di nervi motori e sensitivi
comportando una mancata decussazione a livello
del troncoencefalo: questo comporterebbe la paralisi di sguardo orizzontale, mentre non è ben
chiara la patogenesi della scoliosi.
Sindrome di Möbius
La sindrome di Möbius è rara (da 2 a 20 casi per
milione di nati) (Verzijl et al., 2003) ed è caratterizzata da paralisi facciale e dall’impossibilità a
muovere gli occhi sul piano orizzontale (Figura
9). È presente spesso strabismo convergente di
entità elevata; tipicamente i pazienti, non potendo muovere gli occhi sul piano orizzontale, girano il capo per esplorare lo spazio circostante.
Talora si associano anomalie delle braccia e del-
la parete toracica (sindrome di Poland-Möbius).
Poiché esiste la paralisi facciale molto spesso i
pazienti sono affetti da lagoftalmo paralitico e
sono totalmente amimici: per tale motivo, pur
in presenza di facoltà intellettive normali, sono
scambiati per soggetti affetti da ritardo mentale
più o meno importante. L’amimia facciale, determinando la difficoltà di succhiare durante la
nutrizione, rende la diagnosi alla nascita relativamente facile.
Patogenesi
Ipoplasia o aplasia dei nuclei del VI e VII o mancato o carente sviluppo dei relativi nervi (talora
coinvolgimento del V e dell’VIII, con conseguente sordità).
Eziologia
In generale si pensa ad una situazione prenatale temporanea di ipoafflusso ematico cerebrale
(ischemia, ipossia). Le cause possibili in gravidanza sono traumi, assunzione di farmaci come
thalidomide, misoprostol e cocaina. Sono state
implicate mutazioni genetiche (13q12.2 e 1p22)
e traslocazioni cromosomiche. Quando la sindrome di Möbius si presenta con un’ereditarietà autosomica dominante sono coinvolti solo il VI ed il
VII nervo cranico.
Terapia
Il problema terapeutico principale è legato alla
presenza di lagoftalmo che, a seconda della gravità, richiede una protezione corneale che può
andare dalla semplice instillazione di lubrificanti
alla tarsorrafia. La terapia dello strabismo è chirurgica (sottolineiamo, comunque, l’importanza
della prevenzione e terapia dell’ambliopia che
può essere sempre associata): a seconda della
gravità dello strabismo si va dalla semplice recessione dei muscoli retti mediali all’associazione con una resezione dei retti laterali fino agli
interventi di trasposizione muscolare.
Sindrome di Marcus Gunn
Descritta da Marcus Gunn per la prima volta nel
1883.
Capitolo 2 • Gli strabismi | 147
Figura 9. Sindrome di Möbius
Si tratta di una Ptosi congenita in cui, tipicamente durante la suzione o la masticazione (ma comunque in tutte le situazioni in cui il muscolo
pterigoideo è stimolato), la palpebra interessata
si retrae. È una sindrome da misdirezione neurale in cui le fibre motorie trigeminali si dirigono
erroneamente nel muscolo pterigoide superiore
e sull’elevatore palpebrale
Quasi sempre monolaterale, spesso coinvolge il
lato sinistro (in questo caso è associata spesso
un’ipofunzione del RS); generalmente la funzione dell’elevatore è normale (Kirkham, 1969)
È una condizione che tende al miglioramento
spontaneo con l’età.
È sporadica, solo raramente familiare (in
quest’ultimo caso autosomica dominante a penetranza incompleta). Rappresenta circa il 4-6%
delle ptosi congenite (Pratt et al., 1984).
Dal punto di vista della gestione va ricordato che
in una discreta percentuale di casi è presente
ambliopia dell’occhio interessato. Per quanto riguarda la terapia chirurgica della ptosi bisogna
ricordare che:
•è conveniente attendere in relazione alla possibilità di miglioramento spontaneo;
•se esiste uno strabismo associato, soprattutto
verticale, è consigliabile intervenire prima sulla deviazione oculare (un’eventuale ipotropia
dell’occhio affetto può accentuare l’entità della
ptosi);
•nei casi di moderata entità si procede a sezione
dell’elevatore e sospensione al frontale dell’occhio interessato;
•nei casi più gravi, allo scopo di ottenere un
buon risultato cosmetico, si interviene su tutte
e due le palpebre mediante sezione dell’elevatore affetto e sospensione bilaterale al muscolo
frontale (Demirci et al., 2010).
148 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Sindrome da deficit unilaterale dell’elevazione (MED: Monocular Elevation Deficiency)
prevede ampie recessioni del Retto Inferiore,
l’intervento di Knapp ed, eventualmente, ampie
recessioni del Retto Superiore controlaterale.
Nota in passato come “doppia paralisi degli elevatori” è caratterizzata da un deficit di elevazione
monolaterale, può essere congenita o acquisita e
riconosce svariate eziologie. La forma congenita
viene inclusa in questo capitolo poiché recentemente si tende ad includerla nelle sindromi da
disinnervazione cranica (Assaf, 2011). Si manifesta spesso con una posizione anomala del capo
caratterizzata da mento elevato; in posizione primaria è presente un’ipotropia dell’occhio affetto
e l’elevazione è limitata più o meno gravemente
sia in adduzione che in abduzione. Una ptosi è
presente nel 50% dei soggetti affetti (è necessario, soprattutto nell’ottica di una correzione chirurgica della palpebra, porre attenzione a quantificare l’entità della ptosi vera dalla componente
di falsa ptosi legata alla presenza di ipotropia del
bulbo, Figura 10). In elevata percentuale (circa il 70%) è presente una restrizione, primitiva
o secondaria, a carico del Retto Inferiore ipsilaterale (questa può porre problemi di diagnosi
differenziale con le CFEOM, che sono, però, generalmente bilaterali, con compromissioni muscolari multiple ed in cui la restrizione è molto
più accentuata). In un discreto numero di casi è
associata una Sindrome di Marcus Gunn (Pratt et
al., 1984) ed una Deviazione verticale Dissociata
(Olson e Scott, 1998). La gestione terapeutica
Strabismi da anomalie innervazionali
acquisite
Figura 10. Doppia paralisi degli elevatori OS. Falsa ptosi
Le Sindromi da anomalie dell’innervazione acquisite sono forme sincinetiche decisamente rare,
talora spontanee ma, generalmente, legate ad
eventi acquisiti che coinvolgono principalmente
il III nervo cranico, comportando quadri definiti
come “rigenerazione aberrante”. Sono, inoltre,
descritte forme di rigenerazione aberrante tra III
n.c. e V n.c. e tra III n.c. e VI n.c. (Buckley et
al., 2005) e tra VI n.c. e V n.c. (Krzizok e Gräf,
1994). Rara è la remissione spontanea.
Eziopatogenesi
Le ipotesi patogenetiche ad oggi più seguite
sono:
1)Errata direzione. È l’ipotesi più antica ma,
attualmente, anche la più accreditata. In pratica i neuroni, nel corso della rigenerazione
post-lesione, si dirigerebbero erroneamente
su muscoli non di competenza (reinnervazione anomala).
2)Riorganizzazione centrale. Questa teoria
ipotizza che il danno periferico induca cambiamenti retrogradi tali da determinare una
riorganizzazione a livello del SNC.
Capitolo 2 • Gli strabismi | 3)Cortocircuito assonale. Un’interferenza
elettrica tra assoni (cross talk o cortocircuito) in sedi in cui la mielina sia stata danneggiata. produrrebbe le sincinesie.
4)Ipersensibilità da denervazione. Fenomeno per cui le fibre muscolari denervate risultano ipersensibili anche a minime quantità di
neurotrasmettitore.
Le sincinesie acquisite del III n.c. riconoscono
come cause più frequenti traumi e fratture della
base cranica, aneurismi intracranici, meningiomi, emicrania oftalmoplegica, trombosi del seno
cavernoso.
La fenomenologia clinica è varia, tra le manifestazioni più frequenti ricordiamo:
•elevazione palpebrale in adduzione e/o abbassamento palpebrale in abduzione
•adduzione e retrazione del bulbo nel tentativo
di elevazione
•miosi nel tentativo di adduzione (Pseudo Argyll–Robertson)
•retrazione palpebrale nello sguardo in basso
(Pseudo Graefe).
Genetica delle Sindromi da anomalie
dell’innervazione
I disordini oculari congeniti da disinnervazione craniale (Congenital Cranial Dysinnervation
Disorders - CCDD) mostrano frequentemente
un’origine genetica (Tabella 6).
La genesi della sindrome di Duane (DRS), la più
comune delle CCDD (Engle et al., 2007), è legata sia a fattori genetici, che a fattori ambientali.
La maggior parte dei casi di DRS sono di origine
sporadica e solo il 2-5% dei pazienti mostrano un
pattern familiare. Sono state documentate forme
di DRS sia a trasmissione dominante che recessiva. Inoltre, in alcuni casi di DRS dominante, la
malattia può saltare una generazione (penetranza incompleta) e può variare nella gravità dei segni (espressività variabile).
Recentemente, mediante analisi di linkage, è stato individuato il gene della DRS: precisamente il
DURS2 (noto anche come CHN1) localizzato sul
cromosoma 2 (2q31) (Appukuttan et al., 1999;
Evans et al 2000). Ciascun bambino di un indivi-
149
duo con DRS risultante da una mutazione CHN1
ha il 50% di possibilità di ereditare la condizione.
Studi citogenetici hanno mostrato la presenza
di nuove alterazioni genetiche, suggerendo che
possa esistere più di un gene causante la DRS.
Delezioni di materiale cromosomico sul cromosoma 4 e 8, e la presenza di un extra marker cromosome, reputato derivante dal cromosoma 22,
è stato documentato negli individui con DRS.
Il gene CHN1 fornisce istruzioni per la formazioni di due proteine molto simili chiamate α1chimerina and α2-chimerina. Queste 2 proteine
svolgono un ruolo importante nello sviluppo del
sistema nervoso. In particolare aiutano la regolazione dei complessi pathways chimici durante
la formazione e lo sviluppo dei neuroni. Queste
proteine guidano la crescita degli assoni e dei
dendriti. La α2-chimerina, in particolare, appare
essere fondamentale per la formazioni di alcuni
nervi della testa e del volto. In particolare sono
necessari per lo sviluppo e la funzione del VI nervo cranico e, in maniera minore, del III.
Almeno 7 mutazioni del gene CHN1 sono state
individuate in famiglie con DRS isolata: i ricercatori credono che le differenti caratteristiche fenotipiche di questa condizione derivino da differenti cambiamenti della α2-chimerina. Sebbene
diverse mutazioni siano state individuate anche
in α1-chimerina, nessuna di queste sembrano
causare la DRS isolata.
Le mutazioni di CHN1 alterano la struttura e la
funzione di α2 determinando la sua iperattivazione con conseguente interruzione della normale
crescita neuronale. Il VI e III nervo cranico ed
i muscoli extraoculari da essi controllati non si
sviluppano normalmente (Demer et al., 2007):
tale anormale sviluppo determina il fenotipo della DRS.
Riguardo alla correlazione genotipo/fenotipo,
l’incidenza del coinvolgimento bilaterale e anormalità del movimento verticale negli individui
con mutazione CHN1 è maggiore rispetto ai casi
che non mostrano tale mutazione (Demer et al.,
2007; Engle et al., 2007; Miyake et al., 2008).
L’evidenza clinica mostra che la Duane ed altre
sindromi (come la CFEOM) possono essere disordini primari dell’innervazione. Uno studio
recente (Miyake et al., 2008) mostra che la α2-
150 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Compromissione MOE
Sindrome
CFEOM
Alterazioni prevalenti
della motilità verticale
Loci Genetici
Fenotipo
Localizzazione
citogenetica
Gene
FEOM 1
CFEOM1
(CFEOM3)
11p11.2-q12
KIF21A
FEOM3
CFEOM3
(CFEOM1)
16q24.2-q24.3
FEOM4
CFEOM3
PTOS1
PTOS1
1p32-p34.1
PTOS2
PTOS2
Xp24-27.1
FEOM2
CFEOM2
11q13.2
DURS1
Duane
8q13
DURS2
Duane
2q31
Altri loci
potenziali
Duane+
22pter>22q11.2
Duane+
4q27-31
DRRS
Duane con
raggio radiale
20q13
SALL4
HGPPS
HGPPS
11q23-25
ROBO3
MBS1
MBS1
13q12.2-13
MBS4
MBS4
1p22
Ptosi congenita
CFEOM2
Alterazioni prevalenti
della motilità
orizzontale
Duane
HGPPS
Faciale ed Abducente
Sindrome di
Möbius
PHOX2A
Tabella 6. Genetica delle CCDD. MOE: motilità oculoestrinseca. CFEOM: fibrosi congenita dei muscoli extraoculari.
HGPPS: Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva
Capitolo 2 • Gli strabismi | Gene
151
Sindrome
Fenotipo
Ereditarietà e Penetranza
SALL4a
sindrome di Okihiro
(o Sindrome Duane-radial ray)
Sindorme acro-renal-oculare
Sindrome IVIC
DRS uni o bilaterale
malformazioni al raggio radiale
(ipoplasia del tenar e/o ipolasia del pollice;
ipoplasia o aplasia del radio; accorciamento
e deviazione radiale degli avambracci; pollici
trifalangici; duplicazione dei pollici (polidattilia
preassiale)
Sordità
anomalie renali
ano imperforato
Autosomica Dominante
penetranza variabile
SALL1b
Sindrome di Townes-Brocks
anomalie renali, anali, polmonari e dell’orecchio.
Autosomica Dominante
HOXA1
sindorme di Bosley-SalihAlorainy
sindorme della disgenesia del
troncoencefalo di Athabaskan
una sindrome di Duane di tipo 3 o paralisi dello
sguardo orizzontale
ipoacusia bilaterale
Autosomica Recessiva
Wildervanck syndrome
Sordità
anomalia di Klippel-Feil
(fusione delle vertebre cervicali)
14q32
Goldenhar syndrome
Microsomia emifaciale
Malformazioni dell’orecchio esterno
Dermoidi epibulbari
DRS è associata a questa sindrome, maggiormente
come casi sporadici.
22q11.2d
Sindrome velocardiofaciale,
Sindrome di DiGeorge,
Sindrome cardiofaciale di
Cayler
ritardo dell’apprendimento
facies caratteristica
insufficienza velofaringea
“parlata nasale”
palatoschisi occulta
cardiopatie congenite
c
Tabella 7. Associazioni tra sindrome di Duane ed altre anomalie congenite
(a) Engle et al 2007; Wabbels et al 2004; (b) van der Akker et al 2009; (c) Tischfield et al 2006; (d) Versteeg et al 2000
Nome Locus
Gene
Locus Cromosomico
Nome della Proteina
CFEOM
FEOM1
KIF21A
12q12
Kinesin-like protein KIF21A
88% in CFEOM1
20% in CFEOM3
FEOM2
PHOX2A
11q13.3-q13.4
Paired mesoderm homeobox
protein 2A
~100% in CFEOM2
FEOM3
TUBB3
16q24.3
Tubulin beta-3 chain
27/27 (100%) CFEOM3 isolate
13/13 (100%) in CFEOM3 con
alterazioni neurologiche
FEOM4
Sconosciuto
13q12
Sconosciuto
TUKLS
Sconosciuto
21q22
Sconosciuto
Tabella 8. Geni coinvolti nelle CFEOM
152 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
chimerina ha una funzione fondamentale nello
sviluppo dell’assone oculomotore: infatti la mutazione della stessa α2-chimerina negli embrioni
di pollo determina una incapacità dei motoneuroni di innervare i muscoli extraoculari target.
La sindrome di Duane può essere associata a varie anomalie congenite: circa il 30% degli individui con sindrome di Duane presenta anomalie
congenite in particolare dell’orecchio, rene, cuore, arti superiori e dello scheletro. Tali anomalie
sono riportate in casi singoli, ma si verificano anche in DRS come malformazioni familiari o sindromi genetiche (Tabella 7).
Altre CCDD oculari sono:
•La Fibrosi Congenita dei Muscoli Extraoculari (Congenital Fibrosis of the Extraocular
Muscles - CFEOM), che fa riferimento ad almeno 7 quadri sindromici: CFEOM1A, CFEOM1B,
CFEOM2, CFEOM3A, CFEOM3B, CFEOM3C,
e la Sindrome di Tukel.
Tre geni sono stati riconosciuti cause di CFEOM (Tabella 8):
- KIF21A: correlato con CFEOM1 e CFEOM3.
(Yamada et al., 2003; Yamada et al., 2004)
- PHOX2A: causa di CFEOM2 (Nakano et al.,
2001)
- TUBB3: CFEOM 3e CFEOM1 (Tishfield et al.,
2010)
•Sindrome di Möbius (MBS) (OMIM 157900)
è caratterizzata da paralisi del VI e del VII nervo cranico con conseguente deficit di adduzione e debolezza dei muscoli facciali. La maggior
parte degli individui con Sindrome di Moebius
sono casi isolati e molti casi sono associati a
deficit dello sviluppo delle estremità distali. Il
gene coinvolto è il MBS1, localizzato sul cromosoma 13 (13q12.2-q13) (Verzijl et al., 2003).
•Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva (Horizontal Gaze Palsy
with Progressive Scoliosis - HGPPS) (OMIM
607313) è caratterizzato da paralisi congenita orizzontale di sguardo associata a scoliosi.
HGPPS ha un ereditarietà di tipo autosomico
recessivo ed è causata dalla mutazione del
gene ROBO3 (Jen et al., 2004), mappato sul
cromosoma 11 (11q24.2).
•Ptosi congenita: può essere uni o bilaterale e
può presentarsi come disturbo neuromuscolare isolato o può essere parte di uno spettro
più ampio di anomalie congenite. Generalmente l’ereditarietà è autosomica dominante con
penetranza incompleta. I loci genetici sono 2:
PTOS1 (Engle et al., 1997), localizzato sul cromosoma 1 (1p32-34.1) e PTOS2, localizzato
sul Cromosoma X.
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