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metastasi cerebrali
G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI RADIOTERAPIA NEL TRATTAMENTO MULTIMODALE DELLE METASTASI OSSEE E CEREBRALI Presidente: dott. G. Silvano Taranto, 16 - 17 Marzo 2007 1 2 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI definizione definizione Le metastasi cerebrali sono neoplasie che originano in tessuti al di fuori del cervello e solo in un secondo momento si localizzano in tale sede. 3 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Tre Tre differenti differenti tipi: tipi: 1. 1. Metastasi Metastasi cerebrali cerebrali singole singole oo multiple multiple 2. 2. Metastasi Metastasi del del midollo midollo spinale spinale 3. 3. Metastasi Metastasi nel nel fluido fluido spinale spinale 81% 81% 5% 5% 4% 4% 4 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Incidenza Incidenza Cervello: Cervello: Cervelletto: Cervelletto: Tronco Tronco encefalico: encefalico: 80 80 % % 13 -16 % 13-16 % 44-7 -7 % % 5 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Incidenza Incidenza E E’’ stimata stimata essere essere circa circa 170.000 170.000 casi/anno casi/anno negli negli USA USA E ’incidenza 10 E’’ un un’incidenza 10 volte volte superiore superiore aa quella quella dei dei tumori tumori maligni maligni primitivi primitivi del del cervello cervello G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica 6 METASTASI CEREBRALI Sede Sede dei dei tumori tumori primitivi: primitivi: Uomo Uomo:: polmone, polmone, rene, rene, cute, cute, colon, colon, prostata, prostata, linfoma linfoma non non H., H., LLA. LLA. Donna Donna:: mammella, mammella, rene, rene, cute, cute, polmone, polmone, colon, colon, ovaio, ovaio, LLA, LLA, linfoma linfoma non non H. H. 7 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia IlIl processo processo metastatico metastatico aa livello livello cerebrale cerebrale non non èè casuale casuale ma ma altamente altamente selettivo selettivo ee consiste consiste in in una una serie serie di steps), tra di eventi eventi sequenziali sequenziali ((steps), tra loro loro intimamente intimamente connessi. connessi. Per Per ii diversi diversi cambiamenti cambiamenti molecolari molecolari ee genetici genetici che che nel nel processo processo neoplastico neoplastico intervengono, intervengono, la la disseminazione ù tappe disseminazione tumorale tumorale si si realizza realizza aa pi più tappe ((multistep). multistep). 8 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia--Steps Steps Gli Gli steps steps includono: includono: ““Escape” Escape” dal dal tumore tumore primitivo primitivo tramite tramite invasione invasione del del tessuto tessuto circostante. circostante. Entrata Entrata della della cellula cellula nel nel circolo circolo sanguigno sanguigno facilitata facilitata da: da: neoangiogenesi neoangiogenesi,, elevata elevata pressione pressione interstiziale interstiziale ee vicinanza vicinanza ai ai capillari. capillari. G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica 9 METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia--Steps Steps Sopravvivenza, Sopravvivenza, nella nella circolazione circolazione sanguigna, sanguigna, variabile variabile ee dipendente dipendente da: da: • • validit à del validità del Sistema Sistema Monocitico Monocitico -- Macrofagico Macrofagico integrit à cellulare integrità cellulare (forze (forze meccaniche meccaniche aspecifiche aspecifiche,, come come la la turbolenza turbolenza emodinamica emodinamica)) 1 0 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia LL’adesione ’adesione endoteliale endoteliale ed ed alla alla membrana membrana basale basale sottostante sottostante favoriscono favoriscono ilil flusso flusso di di uscita uscita ((extravasation) extravasation) delle delle cellule cellule tumorali tumorali grazie grazie aa molecole molecole eterodimeriche eterodimeriche della della famiglia famiglia delle delle integrine integrine Scelto ’organo ee quindi Scelto ll’organo quindi llìì fermatesi, fermatesi, le le cellule cellule possono possono proliferare proliferare subito subito oo rimanere rimanere in in G G00 per per un un periodo ù oo meno periodo di di tempo tempo pi più meno lungo lungo 1 1 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia-Steps Steps Realizzandosi Realizzandosi la la proliferazione proliferazione ee una una volta volta raggiunto raggiunto ilil numero numero di di 10 1099 cellule, cellule, può può comparire comparire clinicamente clinicamente la la metastasi. metastasi. Una Una cellula, cellula, per per formare formare con con successo successo metastasi metastasi ematogene ematogene nel nel cervello, cervello, deve deve completare completare ogni ogni passo passo dei dei vari vari steps steps.. 1 2 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia Le Le neoplasie neoplasie primitive, primitive, come come ilil melanoma, melanoma, sono sono costituite costituite da da cellule cellule geneticamente geneticamente eterogenee eterogenee ee tra tra queste, queste, alcune alcune provviste provviste di di potenziale potenziale metastatico à invasiva, metastatico,, di di capacit capacità invasiva, adesiva, adesiva, angiogenica à per homing). angiogenica ed ed affinit affinità per ilil SNC SNC ((homing). 1 3 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia E sui generis ” E’’ noto noto che che ilil cervello cervello èè un un organo organo ““sui generis” perch è: perchè: • • • circondato circondato dalla dalla BEE BEE mancante mancante di di drenaggio drenaggio linfatico linfatico provvisto provvisto di di microambiente microambiente tipico tipico ee differente differente da da tutti tutti gli gli altri altri organi, organi, quali quali polmone, polmone, fegato fegato od od ossa. ossa. 1 4 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia IlIl fluido fluido interstiziale interstiziale cerebrale, cerebrale, ricco ricco in in Cl Cl--,, realizza realizza un un ““milieu” milieu” che che può può non non essere essere conduttivo conduttivo aa molti molti cloni cloni di di cellule cellule di di origine origine epiteliale, epiteliale, potenzialmente potenzialmente metastatici metastatici E ’altro ilil microambiente E’’ senz senz’altro microambiente cerebrale cerebrale ad ad attrarre attrarre cellule microcitoma cellule di di origine origine neuroepiteliale neuroepiteliale ((microcitoma polmonare polmonare ee melanoma) melanoma) 1 5 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia IlIl coinvolgimento coinvolgimento frequente frequente del del SNC SNC nel nel melanoma melanoma metastatico ’influenza di metastatico èè ilil risultato risultato di di un un’influenza di tipo tipo ““homing”, homing”, perch è melanociti perchè melanociti ee popolazioni popolazioni neuronali neuronali condividono ’origine embriologica condividono ll’origine embriologica comune comune (cresta (cresta neurale). neurale). 1 6 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Patobiologia Patobiologia Fattori Fattori molecolari molecolari possono possono essere essere organo organo -- specifici specifici ed ed influenzare influenzare le le cellule cellule tumorali tumorali nei nei diversi diversi aspetti aspetti della: della: • • • espressione espressione genica genica dinamica dinamica di di crescita crescita risposta risposta alla alla terapia terapia 1 7 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Geni Geni soppressori soppressori Un Un aspetto aspetto cruciale cruciale della della proliferazione proliferazione metastatica metastatica èè la la regolazione regolazione della della crescita crescita cellulare. cellulare. Attenzione Attenzione particolare particolare èè stata stata dedicata dedicata ai ai geni MSGs), geni soppressori soppressori delle delle metastasi metastasi ((MSGs), ben ben distinti distinti dagli dagli oncogeni oncogeni ee che che spontaneamente spontaneamente sopprimono steps”. sopprimono la la crescita crescita metastatica metastatica nei nei vari vari ““steps”. G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica 1 8 METASTASI CEREBRALI Tre Tre sono sono ii momenti momenti che che intervengono intervengono nella nella patogenesi patogenesi dei dei sintomi: sintomi: ““Effetto Effetto massa ” con massa” con aumento aumento della della pressione pressione intracranica intracranica ““Pressione Pressione focale ” focale e/o e/o dislocamento dislocamento del del parenchima parenchima” dovuto dovuto alla alla crescita crescita tumorale tumorale ““Irritazione Irritazione oo distruzione ” di distruzione” di cellule cellule nervose nervose G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI S I N T O M A T O L O G I A 1. 1. Cefalea Cefalea 2. 2. Debolezza Debolezza muscolare muscolare 3. 3. Cambiamenti Cambiamenti comportamentali comportamentali 4. 4. Segni Segni fisici fisici 5. 5. Sintomi Sintomi da da ipertensione ipertensione endocranica endocranica 1 9 2 0 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Sintomatologia Sintomatologia Triade ù frequente: Triade sintomatologica sintomatologica pi più frequente: • Cefalea Cefalea • Debolezza Debolezza muscolare muscolare • Disturbi Disturbi comportamentali comportamentali 2 1 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Sintomatologia Sintomatologia Sintomi Sintomi propri propri delle delle metastasi metastasi nel nel liquido liquido cerebrospinale: cerebrospinale: • Dolore Dolore aa livello livello nucale nucale ee del del dorso dorso • Deficit Deficit sensitivi sensitivi dovuti dovuti aa coinvolgimento coinvolgimento di di nervi nervi spinali spinali ee cranici. cranici. • Idrocefalo à dei Idrocefalo in in circa circa la la met metà dei pazienti pazienti con con metastasi metastasi nel nel liquor liquor 2 2 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Sintomatologia Sintomatologia Sintomi Sintomi propri propri delle delle metastasi metastasi nel nel midollo midollo spinale: spinale: • Dolore: ’area delle Dolore: direttamente direttamente sull sull’area delle metastasi metastasi oo irradiato irradiato lungo lungo ilil nervo. nervo. IlIl dolore dolore di di solito solito precede precede altri altri sintomi sintomi per per giorni giorni oo settimane. settimane. 2 3 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Sintomatologia Sintomatologia • Sintomi ù tardivi: Sintomi pi più tardivi: Progressiva Progressiva debolezza debolezza muscolare muscolare Deficit Deficit sensitivi sensitivi Perdita Perdita del del controllo controllo sfinteriale sfinteriale 2 4 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Diagnosi Diagnosi La La diagnostica diagnostica differenziale differenziale si si pone pone con: con: • Tumori Tumori cerebrali cerebrali primitivi primitivi • Infezioni Infezioni • Cisti Cisti • ““Stroke” Stroke” • Effetti Effetti collaterali collaterali oo effetti effetti secondari secondari da da farmaci farmaci Determinazione Determinazione della della localizzazione localizzazione esatta esatta delle delle metastasi, metastasi, tramite tramite TC TC oo RM RM 2 5 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Diagnosi Diagnosi Elementi Elementi diagnostici diagnostici utili: utili: • Anamnesi Anamnesi accurata accurata • Esame Esame neurologico neurologico • Esame Esame del del liquido liquido cerebrospinale cerebrospinale • TC TC • RM -DTPA): strumento RM con con mdc mdc (come (come ilil Gadolinio Gadolinio-DTPA): strumento diagnostico diagnostico primario primario per per le le metastasi metastasi cerebrali. cerebrali. • Rx Rx,, esami esami di di routine routine 2 6 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Diagnosi Diagnosi Caratteristiche Caratteristiche delle delle metastasi: metastasi: Margini Margini ben ben definiti, definiti, aa consistenza consistenza solida solida ed ed aspetto aspetto sferico. sferico. Cellule Cellule in in necrosi necrosi al al centro centro ee cellule cellule in in attiva attiva proliferazione proliferazione in in periferia periferia (immagine (immagine ad ad anello anello alla alla RM) RM) Sede Sede di di sviluppo: sviluppo: giunzione giunzione tra tra la la sostanza sostanza bianca bianca ee la la sostanza sostanza grigia grigia (ricca (ricca di di vasi vasi sanguigni) sanguigni) 27 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Trattamento Trattamento Nel Nel 15% 15% dei dei casi, casi, metastasi metastasi multiple, multiple, tipiche tipiche del del ca ca polmonare polmonare non non aa piccole piccole cellule, cellule, ca ca mammario mammario ee melanoma melanoma Tumori Tumori renali renali ee del del colon colon generano generano metastasi metastasi singole. singole. 2 8 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Trattamento Trattamento • Istotipo Istotipo della della neoplasia neoplasia primitiva primitiva Le Le metastasi metastasi da da microcitoma microcitoma polmonare polmonare oo da da linfoma linfoma sono sono molto molto radiosensibili radiosensibili ee spesso spesso la la chirurgia chirurgia non non viene viene nemmeno nemmeno considerata considerata come come scelta scelta terapeutica. terapeutica. Altri Altri tipi tipi di di tumori tumori rispondono rispondono meglio meglio alla alla chemioterapia chemioterapia sistemica sistemica • Et à del performance status" Età del paziente paziente ee ““performance status" 2 9 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Trattamento Trattamento • Tempo Tempo intercorso intercorso tra tra diagnosi diagnosi del del tumore tumore primitivo primitivo ee riscontro riscontro delle delle metastasi metastasi • Presenza Presenza oo assenza assenza di di cellule cellule cancerose cancerose nel nel liquido liquido cerebrospinale cerebrospinale 3 0 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Trattamento Trattamento Approccio Approccio terapeutico: terapeutico: -80% dei Steroidi Steroidi efficaci efficaci nel nel 60% 60%-80% dei casi casi mannitolo ee glicerolo Terapia Terapia osmotica osmotica ((mannitolo glicerolo)) Terapia Terapia antiepilettica antiepilettica Radioterapia Radioterapia convenzionale convenzionale Radioterapia Radioterapia stereotassica stereotassica se se << 33 cm cm Radioterapia Radioterapia interstiziale, interstiziale, specie specie nei nei tumori tumori radioresistenti radioresistenti ee per per neoplasie neoplasie << 55 cm cm Chirurgia Chirurgia G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica 31 METASTASI CEREBRALI Trattamento Trattamento Medico Farmaci Farmaci impiegati, impiegati, sia sia singolarmente singolarmente che che in in Medico associazione associazione alla alla radioterapia: radioterapia: Thalidomide Thalidomide Temozolomide Temozolomide Fotemustina Fotemustina Hanno à di Hanno tutti tutti la la capacit capacità di penetrare penetrare attraverso attraverso la la BEE BEE nel nel SNC SNC grazie grazie alla alla loro loro elevata elevata lipofilia lipofilia 32 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Talidomide Talidomide Immunomodulatore à anti -angiogenetica Immunomodulatore con con attivit attività anti-angiogenetica Somministrata Somministrata sia sia per per via via endovenosa endovenosa che che per per via via orale orale Dosaggio: Dosaggio: singola singola dose dose di di sera sera prima prima di di coricarsi coricarsi 33 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Temozolomide Temozolomide Ha Ha la la caratteristica caratteristica di di essere essere somministrata somministrata per per via via orale orale Utilizzata Utilizzata anche anche in in associazione associazione al al Docetaxel Docetaxel ee al al Cis Cis-platino platino,, oltre oltre che che singolarmente singolarmente E E’’ un un profarmaco profarmaco,, analogo analogo strutturale strutturale della della Dacarbazina Dacarbazina Nel Nel fegato fegato viene viene subito subito metabolizzato metabolizzato 34 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Fotemustina Fotemustina Non Non distrugge distrugge le le cellule cellule tumorali, tumorali, ma ma inibisce inibisce la la loro loro moltiplicazione moltiplicazione Non à epatica Non ha ha effetti effetti avversi avversi sulla sulla funzionalit funzionalità epatica ee polmonare polmonare Svolge Svolge azione azione sinergizzante sinergizzante con con la la radioterapia radioterapia Oltre Oltre che che nel nel melanoma, melanoma, èè stata stata usata usata in in associazione associazione con con altri altri farmaci farmaci oo singolarmente singolarmente nella nella disseminazione disseminazione cerebrale cerebrale 35 G. Troccoli - Cattedra di Oncologia Medica METASTASI CEREBRALI Fotemustina Fotemustina Sin Sin dalla dalla prima prima somministrazione somministrazione endovenosa, endovenosa, attraversa attraversa la la BEE BEE La La dose dose successiva successiva alla alla prima prima viene viene effettuata effettuata dopo dopo un un intervallo intervallo di di 88 settimane, settimane, quella quella di di mantenimento mantenimento èè somministrata somministrata ogni ogni 33 settimane settimane Dopo Dopo 22 ore ore dalla dalla somministrazione somministrazione èè possibile possibile riscontrare riscontrare nausea nausea ee vomito. vomito.
