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IL PROBLEMA La necessita’ di un linguaggio comune e di una standardizzazione delle procedure. ENRICO TAVANI - RHO A CHE PUNTO SIAMO • I programmi di screening del CCR hanno consentito di evidenziare , in Italia come all’estero, rilevanti problemi di disomogeneita’ sia nell’interpretazione dei quadri morfologici che nel trattamento del materiale. • Dal momento che il ruolo del patologo e’ fortemente condizionante il successivo comportamento clinico, ci si DEVE proporre – imporre, come target primario, la riduzione delle troppo vaste aree grigie tuttora presenti. A CHE PUNTO SIAMO • Trattiamo dell’argomento da quasi 30 anni ed ancora non ne siamo venuti a capo in maniera soddisfaciente. • I diversi parametri qualitativi e quantitativi di valutazione morfologica sono definiti da tempo. • Lo stesso potremmo forse affermare della loro valenza prognostica. • Ben chiari, infine, parrebbero i differenti outcomes clinici. RISPOSTE DIFFICILI....COLPE (?).....DATI DI FATTO...... • Definiti i parametri morfologici e clinici,e’ stata prodotta un’enorme mole di lavori nei quali sono state valutate tutte o quasi le possibili combinazioni. • Si e’ trattato sempre, inevitabilmente ,di studi retrospettivi su casistiche cliniche e dati morfologici raramente omogenei. • Il “fattore umano” e’ stato costante ed inevitabile elemento di “turbativa”. • Il risultato,largamente prevedibile, e’ stato quello di una estrema parcellizazione dei dati, spesso incongruenti e/o difficilmente comparabili. • Ma, soprattutto, si e’ data eccessiva valenza a modalita’ interpretative affatto scontate nonostante un’apparente semplicita’. • In buona sostanza,si e’ dato per scontato l’uso di un linguaggio comune,che comune forse non e’ mai stato. Gli “oggetti” del contendere..... • La definizione di displasia. • Il grading della displasia. • La displasia severa vs adenocarcinoma ben differenziato. • Adenocarcinoma in situ ed intramucoso. • Grading dell’adenocarcinoma • Il superamento della muscolaris mucosae. • La pseudoinfiltrazione stromale. • L’infiltrazione vascolare venosa e/o linfatica e suo significato prognostico. • La definizione delle caratteristiche del margine di resezione endoscopico. • Il fenomeno del “budding” : come definirlo e come valutarlo. COSE OVVIE.. • TUTTO APPARENTEMENTE CHIARO, MA………… In realta’,la letteratura ...…… Thomas e coll.(1983) parlano di tasso di concordanza nella valutazione di una neoplasia scarsamente differenziata (5 osservatori,50 casi con biopsia e pezzo operatorio) non superiore al 33% per le biopsie ed al 40% per il pezzo operatorio. Cooper e coll.(1995) forniscono dati di sostanziale agreement interpretativo dei vari parametri da parte di vari osservatori,su casistiche anche ampie. Komuta e coll. (2004) hanno evidenziato invece significative differenze di valutazione tra osservatori con differenti “competenze” e cioe’ tra patologi “generalisti” e patologi “specialisti”. Ed ancora nel 2008........ • Uno studio multicentrico condotto con la partecipazione di 104 patologi con lo scopo di valutare il tasso di concordanza nel grading della neoplasia,utilizzando sia lo score a 2 che quello a 3 gradi ,ha dimostrato valori appena discreti (valore K medio di 0,35,su una scala da 0,20 a 1,00),con le maggiori discrepanze verificate nella distinzione tra “moderatamente differenziato” e “scarsamente differenziato” (Chandler e Houlston,2008). Ed in effetti come valutiamo il grado di differenziazione di una neoplasia ? Con un criterio a 2 (LGvsHG) o a 3 gradi (1,2,3) ? In base all’aspetto “prevalente” o in base all’area meno differenziata anche se focale ? • Sappiamo ad esempio che il Royal College Of Pathologist raccomanda di graduare facendo riferimento all’aspetto “prevalente”. • Contrariamente,la WHO raccomanda che il grading debba fare riferimento alla “componente meno differenziata”. • La presenza di un carcinoma scarsamente differenziato “intramucoso” e’ da sempre considerato indicatore indipendente di “alto rischio”,pur considerando sempre valida l’assenza di linfatici intramucosi. • Lewin,Montgomery e coll. (2007-2008), pur in uno studio preliminare su soli 15 casi,ci suggeriscono la possibilita’ di intervento conservativo,in neoplasie peduncolate, ANCHE in questo caso......... Ma anche in questo caso.... • Shia e Climstra (2008) ,in replica alle considerazioni di Lewin e Montgomery, riportano due casi di adenocarcinoma scarsamente differenziato intramucoso (pT1) con evoluzione sfavorevole. • Gli autori integrano le loro osservazioni con precisi riferimenti sia alla presenza di vasi linfatici alla base della mucosa e nella muscolaris mucosae (evidenziati con immunoistochimica) , sia all’importanza del numero di sezioni eseguite per poter giunger e a delle conclusioni piu’ sicure. E ancora...... • Ancora Komuta e coll.(2004) e Cooper e coll.(1995) ci parlano di significative differenze nella valutazione dell’infiltrazione vascolare venosa e/o linfatica. • L’infiltrazione vascolare e’ considerata da alcuni un indicatore significativo (17,6% dei polipi maligni, Hassan e coll.,2005) ,ma altri (Mitchell e coll.,2007) ne sottolineano la difficile definizione (“artefatti da retrazione”) mettendo in discussione anche l’uso delle comuni indagini immunoistochimiche. • Lo stesso Hassan (2005) ci dice tuttavia che dai suoi dati non emergono significative differenze di outcome clinico tra polipi maligni low-risk e polipi con la “sola invasione vascolare” E ancora...... • Cooper e coll. (1995) definiscono come ad alto rischio un margine libero inferiore ad 1mm. • Seitz e coll.(2004) parlano di 2mm come misura di sicurezza,pur aggiungendo che nella loro casistica oltre il 70% dei casi operati NON aveva neoplasia residua e dunque,FORSE,2mm erano anche “troppi” (sic !). E ancora... • Chapman e coll.(2000) tirano la “fondamentale” conclusione che la resezione endoscopica e’senza dubbio adeguata nei casi in cui si abbia la certezza della radicalita’ (??), aggiungendo poi che “comunque” 4 DEI 45 POLIPI LOWRISK erano morti per diffusione della malattia. E ancora...... • Il cosiddetto “tumor budding”,indicato da molti come fattore positivamente correlato con la localizzazione linfonodale (Ueno, 2002,2004 Prall ,2005,2007 ),e’ in realta’ un’entita’ metafisica se non si definiscono rigidi paramentri di valutazione morfologica...... Tumour budding • Definizione : piccoli aggregati cellulari e/o singole cellule (max 5),di aspetto fusato, che si “distaccano” dal fronte della neoplasia ed infiltrano lo stroma.Forse rappresentano un segno di sdifferenziazione della neoplasia. • Il quadro puo’ essere chiaro in caso di neoplasie ben o moderatamente differenziate,mentre nel caso di neoplasie indifferenziate a cellule isolate o solide, l’identificazione puo’ essere molto piu’ complicata. Tumour budding • Studi recenti (Kazama et alii,2008) tenderebbero a considerare il tumour budding come fattore prognostico importante ed indipendente dagli altri noti parametri di valutazione. • La presenza contemporanea di chiaro budding e di invasione linfatica in prossimita’ del margine di resezione,avrebbero valenza prognostica negativa e sarebbero indice di elevata probabilita’ di metastasi linfonodali. • Tuttavia ,l’attuale mancanza di sufficiente standardizzazione sia delle procedure che dei criteri diagnostici del tumour budding rappresenta l’ostacolo maggiore ad un routinario utilizzo di questo parametro. Ed infine... • Sempre Hassan e coll.(2005) ci suggeriscono cautela nell’avviare subito al chirurgo i casi “high risk” poiche’ non piu’ del 30% dei casi operati,aveva neoplasia residua, PROBABILMENTE a seguito della distruzione termica dei residui tumorali durante la polipectomia endoscopica........ IL CONVITATO DI PIETRA........ MACRO E MICRO DEL POLIPO ASPORTATO • Oggettiva difficolta’ ad ottenere materiale ottimale : a fresco,fissato,intero o frammentato,con o senza margine contrassegnato......etc. • Oggettive difficolta’ nel trattamento del pezzo : materiale correttamente orientato,sezioni ottimali, artefatti da coartazione, corrette misurazioni relative al margine di resezione. • Mancanza pressocche’ assoluta di indicazioni universalmente condivise sul numero delle sezioni opportune affinche’un certo parametro possa essere descritto in maniera “affidabile” (vedi esperienza del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario). MACRO E MICRO DEL POLIPO ASPORTATO • Persistenza di elevati tassi di variabilita’ valutativa tra osservatori (Douglas e coll.,1999,Chandler e houlston,2008) : second opinion come opportunita’ ?????????????????????? • Uso di tecniche immunoistochimiche non standardizzato.... • VA DA SE’ CHE ALLA LUCE DI TUTTE QUESTE VALUTAZIONI,I 30 ANNI “GRIGI” NON PARE ABBIANO BISOGNO DI ULTERIORI SPIEGAZIONI.... CENNI DI BIBLIOGRAFIA • • • • • • • • • • • • Shia J,Klimstra DS : Intramucosal poorly differentiated colorectal carcinoma : can it be managed conservatively ? Am J Pathol,32,10.1586,2008. Lewin MR,Fenton H,Burkart,Sheridan T,Abu-Alfa AK,Montgomery E : Intramucosal poorly differentiated colorectal carcinoma : can it be managed conservatively ? Am J Surg Pathol,32,10.1586,2008. Chandler I,Houlston RS : Interobserver agreement in gradind of colorectal cancers-findings from a nationwide web based survey of histopathologists.Histopathology,52,494,2008. Thomas GD,Dixon MF,Smeeton NC,Williams NS :Observer variation in the histological grading of rectal carcinoma. J Clin Pathol,36,385,1983. Kazama S,Watanabe T,Ajioka Y,Kanazawa T,Nagawa H : Tumor budding at the deepest invasive margin correlates with lymphnode metastasis in submucosal colorectal cancer detected by anicytokeratin antibody CAM5.2. British Journal of Cancer,94,293,2006. Prall F,Nizze H,Barten : Tumor budding as a prognostic factor in stage I/II colorectal carcinoma.Histopathology,47,17,2005 Washington MK e coll : Protocol for the examination of specimen from patientas with primary carcinomas of the colon and rectum.Arch Pathol Lab Med,132,1182,2008. Prall F :Tumor budding in colorectal carcinoma.Histopathology,50,151,2007 Ueno H e coll : A new prognostic staging system for rectal cancer.Ann Surg 240,832,2004 Ueno H e coll :Risk factors for the adverse outcome in early invasive colorectal carcinoma.Gastroenterology,127,385,2004. Ueno H,Murphy J,Jass JR :tumor budding as an index to estimate the potential of aggressiveness in rectal cancer.Histopathology,40,127,2002. Hassan C,Zullo A,Risio M : Histologic risk factors and clinical outcome in colorectal malignant polyp : a pooled data analysis.Dis Colon Rectum,48,1588,2005.