Caserta Epatiti Croniche Virali parte 2 - progetto

La gestione del paziente con epatite
cronica HBV nella pratica clinica
Perchè trattare ?
•… per migliorare la qualità di vita e
la sopravvivenza...
•… attraverso la prevenzione della progressione
in cirrosi e delle sue complicanze (ipertensione portale,
scompenso, carcinoma epatocellulare).
Endpoint primario antivirale e
endpoint clinici
Risposta virologica persistente
associata a
Minore progressione
Meno OLT
Meno episodi scompenso
Meno complicanze
Aumento sopravvivenza
Meno HCC
Miglioramento qualità di vita
Riduzione dei costi a lungo termine
Infezioni HBV e HCV a confronto
Obiettivo comune
rallentare o arrestare la progressione
della malattia epatica
•HBV
– Soppressione replicazione
virale
– Eradicazione virale
inverosimile (persistenza
cccDNA, sequenze integrate)
HCV
Soppressione replicazione virale
Eradicazione come obiettivo
“End-points” terapeutici” HBV
•La terapia…
•deve portare l’HBV-DNA idealmente al di sotto della soglia
di detezione con un test real-time PCR (10-15 IU/mL)…
•… al fine di indurre una soppressione completa della
replicazione virale capace di tradursi in una remissione
biochimica ed istologica della malattia ed in una prevenzione
delle complicanze
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
Farmaci a disposizione per il
trattamento dell’epatite B
Composto
Nome
commerciale
Dosaggio
Indicazioni
Entecavir(1)
(ETV)
Baraclude®
1 cp da
0,5 mg/1 mg al dì
Infezione cronica HBV in soggetti adulti con malattia epatica compensata,
attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza
istologica di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi.
Adefovir(2)
(ADV)
Hepsera®
1 cp da
10 mg al dì
Epatite cronica B nell’adulto con malattia epatica compensata, attiva
replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza istologica
di attiva infiammazione epatica e fibrosi. Malattia epatica scompensata da
HBV.
Lamivudina(3)
(LVD)
Zeffix®
1 cp da
100 mg al dì
Malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale,
elevazione persistente delle ALT ed evidenza istologica di attiva
infiammazione epatica e/o fibrosi. Malattia epatica scompensata da HBV.
Telbivudina(4)
(LTd)
Sebivo®
1 cp da
600 mg al dì
Epatite cronica B in soggetti adulti con malattia epatica compensata,
attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza
istologica di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi.
Tenofovir(5)
(TDF)
Viread®
1 cp da
245 mg al dì
Epatite cronica B nell’adulto con malattia epatica compensata, attiva
replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza istologica
di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi.
Combination con altri anti-retrovirali per di soggetti adulti (> 18 anni) con
infeczione di HIV-1
Peginterferon
α 2a(6)
Pegasys®
Iniezione da
180 microgrammi
settimanale per 48
settimane
Trattamento di pazienti adulti con epatite cronica B HBeAg-positivi o
HBeAg-negativi con malattia epatica compensata, attiva replicazione
virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza istologica di attiva
infiammazione epatica e/o fibrosi.
1. Baraclude® (entecavir) Summary of Product Characteristics, January 2008. 2. Hepsera® (adefovir) Summary of
Product Characteristics, March 2008. 3. Zeffix® (lamivudine) Summary of Product Characteristics, December 2007.
4. Sebivo® (telbivudine) Summary of Product Characteristics, February 2008. 5. Viread® (tenofovir) Summary of Product
Characteristics, April 2008. 6. Pegasys® (Peginterferon α 2a), 20 June 2008.
Trattamento del paziente affetto
da epatite cronica B
•2 principali approcci
– Trattamento curativo di durata definita
• per controllare l’infezione e curare l’epatite cronica con un
trattamento di durata limitata nel tempo
– Trattamento soppressivo di durata indefinita
• Per raggiungere e mantenere l’inibizione della replicazione virale
e dell’attività di malattia con un trattamento antivirale
prolungato nel tempo
EASL Practice Guidelines 2009
Indicazioni al trattamento
– Paziente immunotollerante (HBeAg positivo, alta viremia,
transaminasi normali)
• non trattare
– Paziente con epatite cronica B lieve
• non trattare
– Paziente con cirrosi HBV compensata e HBV-DNA
positivo
• trattare sempre
– Paziente con cirrosi scompensata
• trattare urgentemente
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
Terapia dell’Epatite Cronica B:
Come e Chi ?
Malattia attiva e compensata
HBeAg positiva / anti-HBe positiva
Alte ALT / basso HBV-DNA
IFN e PEG-IFN
Priorità per genotipo A e B
Pazienti giovani
No controindicazioni a IFN
∼ 30% of SVR
No resistenza
NUCs
Malattia epatica avanzata/scompensata
Controindicazioni /Non-risposta/Intolleranza a IFN
Pazienti Naive con Epatite cronica B HBeAg positiva
Epatite
Cirrosi
Fibrosi
No
Mite
Moderata
Severa
METAVIR
Ishak
F0
S0
F1
S 1-2
F2
S3
F3
S4
Cirrosi
scompensata
F4
S5-6
Terapia con Nas INDEFINITA
PEG IFN o
Terapia con Nas a termine
HBVDNA : > 2-20000 UI/mL
ALT: >
> 15 UI/mL
qualsiasi livello ALT
Considerare
terapia
Trattare
Risultati della terapia
Pazienti HBeAg-positivi
Sieroconversione HBe
HBV-DNA negativo
Normalizzazione ALT
100
90
77
80
74
67
70
69
68
66
60
48
50
39
39
40
30
30
26
22
22
25
21
21
20
12
10
0
PEG-IFN
ADV
LAM
LdT
ETV
PEG-IFN
TDF
LAM
ADV
LdT
ETV
PEG-IFN
TDF
ADV
LAM
LdT
ETV
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
Risultati della terapia
Pazienti HBeAg-negativi
HBV-DNA negativo
100
90
90
70
Normalizzazione ALT
92
88
78
80
74
72
74
72
77
63
60
(%)
(%)
60
51
50
38
40
30
20
10
0
PEG-IFN
LAM
ADV
LdT
ETV
PEG-IFN
TDF
LAM
ADV
LdT
ETV
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
TDF
TDF
Terapia della Epatite Cronica B HBeAg-
PEG-IFN
NUCs
• Short-term, durata definita (48 sett.)
•Mantenimento long-term (anni)
• Rischio di resistenza, e crossresistenza – monitoraggio stretto
• Benefici Long-term in ~1/3 pts
• HBsAg sieroconversione possibile
• Nessuna resistenza
• Da utilizzare con responsibilità
Per i pazienti che non respondono o nei quali l’IFN e
controindicato si possono usare NAs
Incidenza cumulativa di resistenza
HBV
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Anno 4
Anno 5
100
90
80
67
70
70
(%)
60
49
50
38
40
30
29
24
22
18
20
11
10
0
3
0,2 0,5 1,2 1,2 1,2
4
0
0
LAM
ADV
ETV
LdT
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
TDF
Monitoraggio
Tollerabilità dei trattamenti
– PEG-IFN
• neutropenia, piastrinopenia
• sindrome simil-influenzale (*)
• modificazioni tono dell’umore, depressione (*)
• alterazioni tiroidee (*)
– ADV
• tossicità renale
(filtrazione glomerulare)
– TDF
• tossicità renale
(filtrazione glomerulare) (**)
• sindrome di Fanconi (funzione tubulare) (**)
– LdT
• tossicità muscolare (elevazioni CPK)
(*) Meno frequenti e meno gravi che nel paziente HCV. (**) Rara in pazienti non HIV coinfetti
Raccomandazioni per il monitoraggio
nei pazienti in terapia con
Interferone
ematochimica
Durante la terapia
Ogni 4 sett.
Post terapia
HBV DNA,
TSH
HBeAg,
Anti-HBe
Ogni 12
sett.
Ogni 24 sett.*
HBsAg
Ogni 6 m. †
12 e 24 settimane
*se HBeAg positivo.
†Ise HBeAg negativo con HBV DNA sierico persistentemente non dosabile alla PCR.
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.
Raccomandazioni per il monitoraggio
nei pazienti in terapia con Nucleosidi
Durante terapia
ematochimica
HBV DNA
HBeAg,
Anti-HBe
Ogni 12 sett.w
Ogni 12-24
sett.
Ogni 24 sett*
Creatinina
HBsAg
Ogni 12 sett† Ogni 6-12m‡
*se HBeAg positivo. †per pazienti in terapia con adefovir or tenofovir.
‡se HBeAg negativo con HBV DNA persistentemente non dosabile alla PCR.
Se aumento > 1 log10
dell’ HBV DNA dopo la
risposta(breakthrough)
se diminuzione < 1 log10 dell’HBV DNA
dopo 12 sett. dii terapia(EASL)[1]
o diminuzione di < 2 log10
dopo 24 sett di terapia (AASLD)[2]
(nonrisposta primaria)
Se diminuzione > 1 log10
IU/mL dell’HBV DNA
ma ancora dosabile[1]
(risposta partiale) §
Ricercare la compliance e
Considerare cambio di terapia
Considerare cambio di terapia
la resistenza e
riconsiderare la terapia
con altro farmaco
§Risposta parziale virologica a 24 sett. per lamivudina, telbivudina,e adefovir
a 48 sett. per entecavir and tenofovir.[1]
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Monitoraggio
•Nel paziente cirrotico lo screening periodico
per HCC (US e alfa-fetoproteina ogni 6 mesi) va
continuato indipendentemente dal tipo di
trattamento e dalla risposta terapeutica e va
proseguito dopo il trattamento
VIRUS HCV
EPIDEMIOLOGIA
Genotipi HCV
– I genotipi sono sottoclassi dell’HCV
– Ce ne sono 6.
– Sono i più importanti predittori di risposta alla
terapia .
– Non predicono la percentuale di progressione
,la gravità della malattia epatica o il rischio di
HCC.
Contagio
Infezione acuta
Obiettivi della terapia della epatite da HCV
• Obiettivo Primario
– Eradicare l’infezione da HCV
• Obiettivi Secondari
– Rallentare la progressione della malattia
– Migliorare l’istologia
– Ridurre il rischio di HCC
– Migliorare la qualità di vita
Trattamento di scelta
• La terapia standard è basata sull’interferone +
ribavirina
• E’ il solo metodo di trattamento provato nei trials
clinici per redurre l’HCV a livelli non dosabili
– La risposta sostenuta virale (SVR) complessiva è circa del
50%
Terapia Standard
2 interferoni pegylati
– peginterferon alfa-2a (Pegasys®)
– peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®)
4 ribavirine approvate
– Copegus®
– Rebetol®
– Ribavirina generica
Actività Antivirale della Ribavirina
Limitata attività antivirale se usata in monoterapia
Meccanismo non chiaro
I dati clinici supportano il dato che la ribavirina è fondamentale in tutti gli
stadi della terapia dell’HCV :
La Ribavirina è un
componente chiave per
l’eradicazione virale
Dixit NM and Perelson SA. Cell Mol Life Sci. 2006;63:832-42.
Come agiscono gli interferoni?
• Immunoregulatory activity
• Proliferation, differentiation, activation of
different cell types heavily involved in
immune responses Th1/Th2
Antifibrotic
Antiviral activity
Many cell types
Dendritic cells
Antiproliferative activity
IFN
Natural killer (NK) cells
Activation
Differentiation
T Lymphocytes
Adipocytes
Muscle
Survival
Antiangiogenic
Fibroblasts
B Lymphocytes
Proliferation
Add courtesy of Stewart Cooper, MD
Perchè gli Interferoni Pegylati?
• Il legame covalente ,variamente configurato, al
polyethylene glycol (PEG)
–
–
–
–
Ritarda l’assorbimento
Diminuisce la clearance
Consente una dose settimanale
Prolunga l’attivazione immune e gli effetti antivirali
cytokine-derivati
Risultato: una più elevata efficacia
IFN Concentratione
Limiti dell’Interferone standard
• T1/2 3–8 ore1
• Periodi di tempo
in cui l’IFN non è in
circulazione1
• ri-emergenza virale2
0
24
48
72
96
Tempo (ore)
1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A.
2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.
120
144
168
192
Profilo Concentrazione-Tempo:4 settimana
(pg/mL) Concentrazione Media
20,000
PEG IFN α-2a 180 µg SC una
volta a settimana
10,000
2000
PEG IFN α-2b 1.5 µg/kg SC una
volta a settimana
1000
100
Standard IFN α-2b
3 MIU tre volte a settimana
10
0
0
10
20
40
60
80
120
140
160
ore
Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.
Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
8
PEG IFN/RBV
HCV RNA (IU/mL)
7
Relapse
6
Nessuna Risposta
5
2-Log Diminuzione
4
Parziale Risposta
3
Limite del
Test
2
SVR
1
0
-6
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Settimane
Predittori di Risposta
•
•
•
•
•
•
Principali
genotipi 2/3
assenza di fibrosi
bassa carica virale
Età giovanile
Sesso femminile
Peso
–
–
–
–
–
Aggiuntivi
Assenza di steatosi
Aderenza alla terapia
Precoce risposta virale
Dosaggio di ribavirina
Clearance virale a 4
settimane
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485. Patton HM, et al. J Hepatol. 2004;40:484.
Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958.
SVR con Peg-IFN/RBV:
Genotipo
SVR (%)
76%-82%
42%-46%
Genotipo 1
Adapted from Strader DB et al. Hepatology. 2004;39:1147-1171.
Genotipo NonNon-1
Dosaggio quantitativo HCV RNA
(“carica virale”)
– Lo scopo principale del dosaggio dell’HCV-RNA
è di monitorare la terapia.
– La carica virale non predice la pecentuale di
progressione nè la gravità della malattia
epatica.
Cinetica virale come predittore di risposta durante il
trattamento
Liveli di HCV RNA
NR
PR
SR
cEVR
RVR
4
12
Settimane di trattamento
Slide courtesy of Donald M Jensen, MD, 2005
24
Quando la terapia è fortemente
raccomandata?
Significativa fibrosi alla biopsia epatica
(METAVIR 2-4; stage 3,4)
Genotipo 2,3 (tutti gli stages)
Sintomatologia severa
Crioglobulinemia Clinica (associata più spesso a genotipo 2)
Volontà del paziente
Quando la terapia può essere rimandata
malattia di lunga durata con minime alterazione alla istologia
(specie genotipo 1)
pazienti anziani con malattia lieve
altre patologie con malattia lieve
In questo caso attento follow-up
Terapia Standard
• genotipo 1a/b e genotipo 4
– interferone pegylato alfa-2a o 2b più plus ribavirina (1000-1200 mg/d) per
48 settimane
• genotipo 2, 3
– interferone pegylato alfa-2a o 2b più ribavirina (800 mg/d) per 24
settimane
• Dati emergenti
– genotipo 1 – trattamento per 72 setimane o solo 24 settimane
– genotipo 2, 3 – trattamento per 14-16 settimane
– La durata del trattamento è basata sulla risposta virologica precoce (a 4
settimane)
Dosaggio degli Interferoni Pegylati
– peginterferone alfa-2b – 1.0-1.5µg/kg una volta la settimana
– peginterferon alfa-2a – 180 µg una volta la settimana
Adapted from Ghany MG, et al. Hepatology.
2009;
Interferone: Effetti collaterali
• flu-like symptoms
–
–
–
–
cefalea
Stanchezza o astenia
mialgia, artralgia
febbre, brividi
• nausea
• diarrea
• Sintomi psichiatrici
– depressione
– insonnia
•
•
•
•
•
•
alopecia
Reazioni al sito di iniezione
leucocitopenia
tiroidite
autoimmunità
trombocitopenia
Complicazioni
della terapia con IFN
• survey di 11,241 pazienti trattati con interferone in
Italia1
–
–
–
–
5 morti (0.04%)
2 tentativi di suicidi
Convulsioni (in altre casistiche fino a 1%)
Il trattamento può essere più rischioso della biopsia epatica
• 68,276 biopsie 1973-83 in Italia2
– Morti 3 cirrotici e 3 pazienti con cancro
(mortalità < 1/10,000)
1 Fattovich et al J Hepatol 1996;24,38
2 Piccinino et al J of Hep, 1986;2:165
• incidenza della depressione in corso di terapia con IFN
– 24% sindromi depressive e 12% con depressione
maggiore in 3MU TIW1
– 45% depressioni maggiori in 20MU/m2 per 5d/wk2
– 29-31% depressione con peginterferone3
1
2
3
Castera et al, Hepatology 2002;35:978
Musselman et al NEJM 2001;344:961
Manns et al, Lancet 2001;358:958
Ribavirina: Effetti collaterali
• In genere lievi
• tosse, dispnea, prurito, rash, riduzione dell’appetito
• Eventi avversi gravi:
– Anemia emolitica
– Difetti neonatali
Anemia
• L’anemia è frequente1
– Fattori di rischio di anemia grave:–sesso femminile, età
avanzata, ridotta funzione renale, deficit di ferro
• L’emoglobina diminuisce di 2-3 g/dL entro le prime 4
settimane di pegIFN/ribavirina2
• Il 9%-22 dei pazienti richiede una modifica della dose 1, 3
• Il 36% delle cause di interruzione della terapia è dovuta
all’anemia4
1 Russo MW, et al. Gastroenterology. 2003;124:1711.
2 De Franceschi, et al. Hepatology. 2000;31:997.
3 Rebetol PI. Kenilworth, NJ: Schering Corp; 2001.
4 Gaeta GB, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1633.
Consequenze degli effetti collaterali della
terapia di combinazione
• anemia
– stanchezza, ridotta aderenza alla terapia
– Rischio teorico di ischemia miocardica,
– ↓ della dose di RBV = ↓ SVR
• neutropenia
– ↓ della dose di pegIFN
– Rischio teorico di predisposizione alle infezioni
• trombocitopenia
– ↓ della dose di pegIFN
– Rischio teorico di predispoizione alle emorragie
Depressione e HCV
• La Depressione è presente in persone con HCV in maggiore
percentuale che nella popolazione generale
• A causa del rischio dello sviluppo di depressione o
dell’aggravarsi di una depressioe preesistente questa deve
essere accuratamente ricercata e trattata
• Idee suicide sono una controindicazione alla terapia con IFN
• L’etiologia della depressione associata alla terapia con IFN è
probabilmente legata ad alterazione del metabolismo della
serotonina
– E’ la causa più frequente della interruzione della terapia
– La depressione è la causa più frequente di mancata aderenza alla
terapia
Depressione e terapia con IFN:
Considerazioni Practiche
• Anmnesi psichiatrica
• trattare/stabilizzare le condizioni neuropsichiatriche
prima di iniziare la terapia
• Rivalutare I pazienti ogni settimana nei primi 2 mesi e poi
ogni 2-4 settimane
– antidepressivi
– riduzione/discontinuazione della dose di pegIFN
• Terapia con supporto dello psichiatra ( peroxitina
Seroxat)
Nuove terapie
• Triplice terapia IFN+Riba*+inibitore proteasi
Boceprevil
Telaprevil
Sia in pazienti naife sia nei non responders