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bollettino d’informazione sui farmaci
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FARMACOVIGILANZA
Cox 2-inibitori:
le conclusioni dell’EMEA
I COX-2 inibitori comprendono un gruppo relativamente nuovo di sostanze caratterizzate dalla
comune azione farmacologica di inibizione della
cicloossigenasi-2.
I COX-2 sono stati introdotti nella pratica
medica per il trattamento dei pazienti con malattie infiammatorie cronico-degenerative quali
l’artrite reumatoide e l’osteoartrite. I primi ad
essere autorizzati in Europa per queste indicazioni
sono stati rofecoxib e celecoxib; successivamente
rofecoxib ha ottenuto un’estensione delle indicazioni per il trattamento del dolore acuto e del
dolore da dismenorrea primaria.
In seguito sono stati autorizzati l’etoricoxib in
alcuni Stati UE (non in Italia) per malattie reumatiche inclusa l’artrite gottosa, il valdecoxib (non
in commercio in Italia) per indicazioni reumatiche
e dismenorrea primaria, il parecoxib, un profarmaco di valdecoxib, per il trattamento del dolore
a breve termine post-chirurgico (tabella I). Ad
ottobre 2003 il celecoxib ha ricevuto l’indicazione
poliposi adenomatosa familiare (orphan drug).
All’epoca delle prime registrazioni, il beneficio
a lungo termine rispetto ai FANS tradizionali nel
trattamento dell’artrite reumatoide e dell’osteartrite non era sufficientemente documentato,
ed inoltre era limitata la conoscenza sulla tollerabilità nell’utilizzo di queste molecole nella pratica
medica al di fuori degli studi clinici.
Attualmente, in seguito alla conduzione di
grandi trial clinici1,2, si è resa disponibile una notevole quantità di dati tossicologici, farmacologici, clinici ed epidemiologici.
A luglio 2002 le autorità francesi richiesero al
Comitato per le specialità medicinali dell’EMEA
(il CPMP) di esprimersi in merito al mantenimento, cambiamento, sospensione o revoca
dell’autorizzazione all’immissione in commercio
delle specialità medicinali contenenti molecole
COX-2 inibitori a seguito della rivalutazione del
profilo rischio/beneficio. Le motivazioni della richiesta derivavano dalle seguenti considerazioni:
• Numero preoccupante di segnalazioni di
complicazioni gastro-intestinali nei pazienti
che utilizzavano celecoxib e rofecoxib, frequentemente osservate in pazienti a rischio.
• Possibile incremento del rischio di eventi
trombotici arteriosi osservati nello studio
Vigor2 e nell’esperienza post-marketing.
• Il complesso dei dati derivati sia dagli studi
clinici che dalle segnalazioni spontanee sug-
Tabella I – COX-2 inibitori autorizzati in Italia.
Principio attivo
Specialità medicinale
Azienda titolare
CELECOXIB
Artilog
Artrid
Celebrex
Solexa
Pharmacia Italia spa
Sefarma srl
Pharmacia Italia spa
Pfizer Italia srl
PARECOXIB
Dynastat
Rayon
Xapit
Pharmacia Europe EEIG
Pharmacia Europe EEIG
Pharmacia Europe EEIG
ROFECOXIB
Vioxx
Arofexx
Coxxil
Dolcoxx
Dolostop
Miraxx
Merck Sharp & Dohme (Italia) spa
Neopharmed spa
Istituto Gentili spa
Merck Sharp & Dohme (Italia) spa
Neopharmed spa
Istituto Gentili spa
Ministero della Salute
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FARMACOVIGILANZA
geriva una riconsiderazione della sicurezza dei
COX-2 inibitori.
• Poiché le diverse molecole condividevano le
stesse proprietà farmacologiche, le autorità
francesi ritenevano che i segnali emergenti
potessero configurare un “effetto di classe”.
Anche in questo caso è stato deciso di inserire
un’avvertenza sulla sicurezza gastrointestinale delle
specialità medicinali contenenti celecoxib, rofecoxib,
etoricoxib, parecoxib e valdecoxib concernente principalmente l’associazione con ASA.
Tossicità cardiovascolare
Il CPMP decise quindi di attivare una procedura di
arbitrato* per le cinque molecole, focalizzata alla sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare. Ad ottobre 2002, la rivalutazione del CPMP fu ampliata
anche alle reazioni di ipersensibilità (anafilassi ed angioedema) ed alle gravi reazioni cutanee, incluse la
Sindrome di Stevens Johnson, la necrolisi epidermica
tossica, l’eritema multiforme e la dermatite esfoliativa, a seguito delle segnalazioni di tali reazioni in pazienti in trattamento con COX-2 inibitori**.
Nel novembre 2003, a termine della procedura
di arbitrato, il CPMP ha espresso parere favorevole
al mantenimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio di celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib in accordo alle modifiche armonizzate apportate al Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di tutte le specialità
medicinali contenenti COX-2 inibitori.
Tuttavia, il CPMP ha voluto esprimere diverse
precisazioni riguardo la sicurezza e l’efficacia di
questi farmaci.
Nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche, potrebbe essere influente la differente attività anti aggregante piastrinica tra i FANS inibitori COX-1 e inibitori COX-2 selettivi.
Esiste un trend verso un più alto rischio di
infarto del miocardio. Rispetto al rischio cardiovascolare, l’uso dei COX-2 inibitori presenta un
leggero svantaggio rispetto ai FANS convenzionali.
Il Comitato ha deciso di inserire un’avvertenza per
i pazienti con storia di malattie cardiovascolari o che
siano in profilassi con ASA per malattie cardiovascolari tromboemboliche.
Ipersensibilità e reazioni cutanee gravi
Le segnalazioni di reazioni da ipersensibilità
non sono risultate molto frequenti, mentre per
quanto riguarda le gravi reazioni cutanee i valori
assoluti e la frequenza stimata non differiscono
dai valori riscontrati per i FANS tradizionali.
Al fine di richiamare l’attenzione su queste reazioni gravi, che possono mettere in pericolo la vita del
paziente, il Comitato ha deciso di inserire un’avvertenza relativa all’ipersensibilità e alle gravi reazioni
cutanee nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutte le specialità medicinali contenenti
COX-2 inibitori.
Tossicità gastrointestinale
I dati disponibili non hanno dimostrato l’esistenza di un significativo e consistente beneficio
gastrointestinale dei COX-2 inibitori rispetto ai
FANS convenzionali.
Il Comitato ha deciso di inserire una informazione
generale, relativa ai pazienti a rischio di sviluppare
complicanze gastrointestinali con FANS, nelle sezioni
delle avvertenze e delle proprietà farmacodinamiche
del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutte
le specialità medicinali contenenti COX-2 inibitori.
Inoltre, non è noto se la tossicità gastrointestinale dei COX-2 inibitori associati all’acido acetilsalicilico (ASA) sia inferiore a quella derivante
dall’associazione ASA e FANS tradizionali; non c’è,
comunque nessuna evidenza che sia maggiore.
Bibliografia
1. Silverstein FA, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal
toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory
drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS
study: a randomized controlled trial. Celecoxib Longterm
Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284: 1247-55.
2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. for the VIGOR Study
Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.
* Procedura di arbitrato Direttiva comunitaria 2001/38/CE art31.
** Reazioni gravi di ipersensibilità e cutanee, quali la S. di Stevens Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l’eritema multiforme e la dermatite esfoliativa si
erano manifestate in USA con l’uso di valdecoxib all’epoca non ancora disponibile in Europa. Tali manifestazioni sono possibili anche con parecoxib in
quanto profarmaco che dopo la somministrazione, attraverso un’idrolisi enzimatica del fegato, viene rapidamente convertito in valdecoxib. Le reazioni di
ipersensibilità e le gravi reazioni cutanee sono state più frequenti nei pazienti con storia di reazioni di tipo allergico alle sulfonamidi. I Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto delle specialità medicinali contenenti parecoxib sono stati aggiornati al riguardo.
Ministero della Salute