Diapositiva 1 - Biotecnologie

Università degli Studi di Torino
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Corso di Immunologia Molecolare
Abciximab
Luca Alessandria
Abciximab
[6]
L'Abciximab ( ReoPro ) è un frammento Fab dell'anticorpo monoclonale
chimerico 7E3.
E' diretto contro il recettore della glicoproteina IIb / IIIa situato sulla
superficie delle piastrine umane.
L'Abciximab inibisce l'aggregazione piastrinica prevenendo il legame del
fibrinogeno.
Inoltre l'Abciximab si lega al recettore della vitronectina (integrina αVβ3)
presente sulle piastrine e sulle cellule endoteliali
GP IIb/IIIa Receptor
È il recettore più abbondante sulla
superficie delle piastrine attivate (50000
recettori per piastrina)
È composto da due subunità (α e β). La
subunità α (136 Kd) è composta da una
catena pesante ed una leggera. La
subunità β (92 Kd) è costituita da una
sola catena
Pazienti con infarto miocardico acuto
presentano il 20% in più di recettori sulla
superficie delle piastrine, e nel 7% dei
casi le piastrine hanno dimensione
maggiore del normale
[7]
Attivazione delle piastrine
La piastrina attivata va incontro a tre processi
fondamentali:
2.Secrezione dei granuli; con rilascio di ADP.
3.Sintesi dei metaboliti dell’acido arachidonico
4.Espressione e attivazione della glicoproteina IIb/IIIa
(GPIIb/IIIa, integrina αIIbβ3), il principale recettore del
fibrinogeno e mediatore dell’aggregazione piastrinica
L’aggregazione piastrinica è un’adesione piastrina-piastrina
mediata dal legame del fibrinogeno alla GPIIb/IIIa che stabilisce
un ponte tra le piastrine aggregate
[7]
Abciximab
Condizioni fisiologiche
[9]
Abciximab
Somministrazione
dell’anticorpo
[9]
ReoPro
Prodotto dalla Centocor
Inc.
Approvato dall’FDA nel
1994
Distribuito in Italia dalla
Eli Lilly Italia Spa
Confezione commerciale
costituita da flaconi da
10mg/5ml
Prezzo di ogni flacone:
536,78 €
[6]
ReoPro
Indicazioni terapeutiche
Il ReoPro è indicato, in associazione con eparina ed aspirina:
•Nell’intervento sull'albero coronarico per via percutanea.
•Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico in pazienti
sottoposti ad intervento sull'albero coronarico per via percutanea
(angioplastica con palloncino, aterectomia e stent).
•Per la riduzione del rischio di infarto del miocardio a breve termine (1 mese),
in pazienti con angina instabile che non rispondono alla terapia medica
convenzionale completa e che sono candidati a un intervento sull'albero
coronarico per via percutanea.
[6]
ReoPro
Posologia e somministrazione
•la dose raccomandata di ReoPro è di 0,25 mg/kg in bolo endovenoso,
seguita immediatamente dalla somministrazione di 0,125 mg/kg/min (fino ad
un massimo di 10 mg/min) per infusione endovenosa continua.
•Per la stabilizzazione dei pazienti con angina instabile, la somministrazione
del bolo seguita dall'infusione endovenosa deve essere iniziata fino a 24 ore
prima del possibile intervento e conclusa 12 ore dopo
•Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico in pazienti
sottoposti ad intervento sull'albero coronarico per via percutanea e che non
stanno ricevendo una infusione di ReoPro, il bolo deve essere somministrato
da 10 a 60 minuti prima dell'intervento e seguito da un'infusione per 12 ore.
[6]
ReoPro
Farmacocinetica e
farmacodinamica
•A seguito della somministrazione endovenosa la concentrazione nel plasma
di Abciximab cala rapidamente, come conseguenza del rapido legame con il
recettore (plasma half-life 15 - 30”)
•La funzionalità delle piastrine viene recuperata a 48h dall’interruzione della
somministrazione di Abciximab, ma l’anticorpo è presente in forma “legata”
per più di 15 giorni
•Dopo la somministrazione del bolo endovenoso e l’infusione continua di
Abciximab, a 96h l’80% dei recettori GPIIb/IIIa risulta essere legata
all’anticorpo e l’attività delle piastrine inibita.
[4,8]
ReoPro
•Controindicazioni: sanguinamento interno attivo, chirurgia maggiore,
chirurgia intracranica o intraspinale o trauma nei 2 mesi precedenti, ictus negli
ultimi 2 anni; neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa o
aneurisma, ipertensione grave, diatesi emorragica, trombocitopenia, vasculiti,
retinopatia ipertensiva; allattamento
•Effetti indesiderati: manifestazioni emorragiche; nausea, vomito, ipotensione,
bradicardia, dolore toracico, dolore alla schiena, mal di testa, febbre, dolore
nel sito di iniezione, trombocitopenia; raramente tamponamento cardiaco,
sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS), reazioni da
ipersensibilità.
[6]
Trials clinici
EPIC
• Studio randomizzato, multicentrico a doppio cieco
• 2099 pazienti in 56 centri
• Lo studio valuta l’importanza dell’inibizione del recettore GPIIb/IIIa in
pazienti ad alto rischio sottoposti ad angioplastica percutanea coronarica
(PTCA) o aterectomia coronaria direzionale (DCA) con somministrazione
contemporanea di eparina e aspirina
• I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base alla somministrazione di
Abciximab:
6. Bolo di placebo – infusione di placebo
7. Bolo di Abciximab (0,25 mg/Kg) – infusione di placebo
8. Bolo di Abciximab (0,25 mg/Kg) – infusione di Abciximab (10 µg/ml per
12h)
[1]
Trials clinici
•L’end-point primario è costituito dal manifestarsi di infarto miocardico,
interventi di bypass coronarico non previsti, interventi di
rivascolarizzazione percutanea coronarica o il decesso del paziente
•Risultati a 30 giorni: il 12,8% dei pazienti del primo gruppo presenta
eventi dell’end-point primario contro l’11,8% del secondo e l’8,3% del
terzo. Complessivamente l’Abciximab riduce il rischio del 35% rispetto ai
pazienti trattati con il placebo
•Nei gruppi trattati con Abciximab l’incidenza di emorragie e doppia
rispetto al placebo
•A 6 mesi i benefici clinici sono ancora evidenti: la riduzione degli eventi
dell’ end-point primario è del 23% rispetto al placebo
•A 3 anni l’Abciximab mostra ancora dei benefici con una riduzione del
13%
[1]
Trials clinici
EPILOG
• Studio randomizzato, multicentrico
• 2792 pazienti
• Lo studio valuta l’effetto dell’Abciximab con diverse dosi di eparina in
pazienti sottoposti a rivascolarizzazione percutanea coronarica
• Ai pazienti sono stati somministrati 325mg di aspirina 2h prima
dell’intervento e il giorno successivo
• I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base alla somministrazione di
Abciximab:
7. placebo + eparina standard (bolo di 100U/Kg)
8. Abciximab (Bolo di 0,25 mg/kg e infusione per 12h di 0.125µg/Kg/min) +
eparina standard (100U/Kg)
9. Abciximab (Bolo di 0,25 mg/kg e infusione per 12h di 0.125µg/Kg/min) +
eparina standard (bolo di 70U/Kg fino ad un massimo di 7000U)
[2]
Trials clinici
•L’end-point primario è costituito dal manifestarsi di infarto miocardico,
interventi di bypass coronarico non previsti, interventi di
rivascolarizzazione percutanea coronarica o il decesso del paziente
•Risultati a 30 giorni: il 11,7% dei pazienti del primo gruppo presenta
eventi dell’end-point primario contro il 5,2% del secondo e il 5,4% del
terzo. Complessivamente l’Abciximab riduce il rischio del 56% rispetto ai
pazienti trattati con il placebo
•Nei gruppi trattati con Abciximab l’incidenza di emorragie è maggiore
del gruppo “placebo” ma non c’è differenza tra i due gruppi a cui è
somministrato l’anticorpo
•A 6 mesi i benefici clinici sono ancora evidenti: la riduzione di eventi
dell’end-point primario è del 13.7% rispetto al placebo per il secondo
gruppo e del 11,7% per il terzo
[2]
Trials clinici
CAPTURE
• Studio randomizzato, multicentrico
• 1266 pazienti in 69 centri
• Lo studio valuta l’efficacia della somministrazione dell’Abciximab in
pazienti con angina instabile prima dell’intervento (PTCA)
• I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 50mg di aspirina prima
dell’intervento
• I pazienti sono stati suddivisi in 2 gruppi in base alla somministrazione di
Abciximab:
7. Bolo di Abciximab 0,25 mg/kg e infusione 10 µg/min per 18-24 ore prima,
durante e per 1h dopo l’intervento
8. Somministrazione del placebo
[3]
Trials clinici
•L’end-point primario è costituito dal manifestarsi di infarto miocardico,
interventi di rivascolarizzazione urgente o il decesso del paziente
•Risultati a 30 giorni: il 11,3% dei pazienti trattati con Abciximab
presenta eventi dell’end-point primario contro il 15,9% del placebo
•La differenza osservata a 30 giorni scompare a 6 mesi (30,8% contro
31,0%)
•Questo studio mette in evidenza l’importanza della somministrazione di
Abciximab per le 12 ore successive all’intervento di rivascolarizzazione
[3]
Trials clinici
[4]
Bibliografia
1. The EPIC investigators. Use of monoclonal antibody directed against the platelet
glycoprotein IIbIIIa receptor in high risk coronary angioplasty. N Engl J Med
1994;330: 956–961.
2. The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and lowdose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med
1997;336: 1689–1696.
3. The CAPTURE Investigators. Randomized placebo-controlled trial of abciximab
before and during coronary intervention in refractory unstable angina: The
CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429–1435.
4. Gibson CM, Moynihan JL, Al-Mousa EN, Campsey M, Gandhi R, Murphy S,
Mattson S, Ryan KA, Mesley R, Swanson J and others. 1999. Glycoprotein IIb/IIIa
receptor inhibition in interventional cardiology. J Thromb Thrombolysis 7:287-302.
5. www.clinicaltrials.gov
6. www.reopro.com
7. Evangelista V, Totani L. 2005. Farmaci anti-trombotici. Bersagli molecolari e uso
clinico. Giornale italiano di Farmacia clinica.
8. Bennett JS. 2001. Novel platelet inhibitors. Annu Rev Med 52:161-184.
9. www.mdambulance.com