c.venturino - MAF Servizi Srl

Sindromi Mieloproliferative
Croniche Ph negative
Up-date diagnostico-terapeutico
Savona, 6 novembre 2015
Dr.ssa Claudia Venturino
SC Medicina Interna I e Ematologia SS Ematologia
Direttore Dr. R. Tassara
Neoplasie mieloproliferative
croniche ( MPN) Ph negative
MPN Ph‐
Trombocitemia essenziale (TE)
Policitemia vera (PV)
MPN Ph+
Mielofibrosi
primaria Mielofibrosi secondaria post‐PV o post‐TE
Leukemia mieloide acuta MPN: Neoplasie mieloproliferative; Ph: Philadelphia
Elaborazione grafica da Ref 2‐5
1. Komrokji RS, et al. Cancer Control 2012; 2. Tefferi A. N Engl J Med 2000; 342: 1255‐1265; 3. Abdel‐Wahab OI, et al. Ann Rev Med 2009; 60: 233‐45;
4. Moulard O, et al. Eur J Haematol 2014; 92(4): 289‐97; 5. Barbui T, et al. Hematologic Malignancies. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2012.
Leukemia mieloide
cronica (CML)
LE CONOSCENZE DELLA FISIOPATOLOGIA DI QUESTE MALATTIE SI
SONO DI ARRICCHITE MEDIANTE LA SCOPERTA DI MUTAZIONI
GENETICHE RICORRENTI
Mutazione JAK 2 nell’esone 14 ( JAK2V617F): descritta nel 2005, è
la piu’ frequente, in > 95% di PV e nel 50-60% delle TE e PMF.
Mutazione MPL ( recettore della trombopoietina) nella TE
(mutazioni somatiche nel 1-5% dei pz ) e nella PMF ( nel 5-10%
dei pz JAK2 NEG ), le piu’ frequenti sono W515L e W515K
Mutazione del gene calreticulina (CALR): è sul cr.19 e codifica per
proteina multifunzione che puo’ attivare la via JAK/STAT
presente in circa il 20-30% dei pazienti con TE e PMF, pressoche’
esclusiva dei pz non mutati per JAK 2 o MPL.
Policitemia Vera

Malattia clonale: la cellula staminale emopoietica
acquisisce una o più mutazioni genetiche →
proliferazione persistente ed incontrollata della linea
eritropoietica indipendente da EPO, ipersensibilita’ all’
EPO e anche a molti altri fattori di crescita, spesso
accompagnata da leucocitosi, e/o trombocitosi ( nel 50%
dei pz ) e splenomegalia

Geneticamente: mutazione JAK2V617F ( nel 95% dei
casi ). Nel 50-80% dei pz con PV senza mutazione
V617F, riconosciute ulteriori mutazioni di JAK 2
localizzate nell’esone 12
Epidemiologia PV





Incidenza 2,3-2,8/ 100.000 persone all’anno
maschi femmine 1,2:1
Prevalenza: 30 casi per 100.000 persone
Eta’ media alla dg 60 anni ( < 40 anni nel 5% dei casi )
Descritti casi pediatrici, segnalati casi familiari
Diagnosi differenziale:
-
Policitemia da stress ( emoconcentrazione)
Insuff respiratoria, OSAS, cardiopatie con shunt dx sn, alta
montagna, carbossiemoglobina ( ↑ EPO per ipossia tissutale )
Policitemia paraneoplastica ( neoformazioni renale benigne o
tumori renali o extrarenali (↑EPO da produzione impropria )
Forme familiari, Hb anomale con ↑affinita’ per O2 (↑EPO) o
anomalie recettore per EPO con conseguente aumentata
sensibilita’ all’EPO ( EPO sierica normale o ↓ ).
Manifestazioni cliniche

Complicanze CV ( eventi maggiori arteriosi e venosi, causa
principale di morbilita’ e mortalita’ )

Trombosi sedi inusuali ( portali, mesenteriche, sovraepatiche ), ipertensione
polmonare, occlusione microvascolare (eritromelalgia, cefalea e disturbi visivi)

Emorragia: molto piu’ rare, sede principale GI, spesso favorita da ( ASA )

Prurito, acquagenico, frequente e fastidioso
( patogenesi: forse mutazione JAK 2 puo’ indurre attivazione costitutiva e
ipersensibilita’ ai basofili circolanti e tessutali )

Splenomegalia: meno rilevante che nella PMF. Se sintomatica va trattata

Progressione della splenomegalia + anemizzazione + leucocitosi con forme
immature circolanti ( Mielofibrosi post policitemica: nello studio ECLAP durata
della malattia = principale fattore di rischio associato all’evoluzione
mielofibrotica. Terapia simile per la PMF)

<1% pz-anno evolvono in leucemia acuta ( fattori di rischio eta’ e farmaci
alchilanti - non HU da sola - o fosforo radioattivo ). Evoluzione fatale
PV Diagnosi ( criteri diagnostici
WHO 2007 )
Occorrono o entrambi i criteri maggiori e 1 criterio minore o il primo
dei criteri maggiori e 2 criteri minori
Stratificazione rischio CV nei
pz con PV

ALTO RISCHIO: eta’>60 anni o storia di trombosi

BASSO RISCHIO: eta’<60 anni e no storia di trombosi

Leucocitosi: associata ad un aumento del rischio CV ma non è
ancora tra i predittori di rischio

I fattori generici di rischio CV ( fumo, IA, diabete,
ipercolesterolemia, obesita’ ) devono essere tenuti sotto controllo
Trattamento dei pazienti a basso
rischio ( < 60 anni, no trombosi )

SALASSOTERAPIA: per ↓ incidenti cardiovascolari
mantenere HCT < 45% sia nei maschi che nelle
femmine. 250-500 ml di sangue anche ogni 2 giorni
(nell’anziano e nel cardiopatico salassi meno abbondanti
e meno frequenti). Escluso l’utilizzo dei chemioterapici
(solo se il salasso non è efficace)

ASPIRINA A BASSE DOSI ( 100 mg /die ) profilassi
primaria di eventi vascolari sia arteriosi che venosi
( studio ECLAP 2004: significativa riduzione delle morti
cardiovascolari e degli eventi non fatali) - stroke, IMA,
TV e EP , senza aumentare il tasso di emorragie.
Trattamento pz ad alto rischio ( eta’ > 60 anni o precedenti vascolari
maggiori ) o PV con malattia progressiva ( ↑ fabbisogno di salassi,
leucocitosi, splenomegalia progressiva ), sintomi sistemici, prurito
intrattabile ( aggiungere ai salassi terapia mielosoppressiva)

HU: antimetabolita. 1° linea, prevenzione secondaria o primaria di nuovi
eventi CV. Cautela nel giovane per il rischio di leucemia
( farmaco o evoluzione PV ? La somministrazione sequenziale di alchilanti (
Busulfano,clorambucile) e P32 puo’ determinare maggiore frequenza di LA.
10-20% dei pz: resistenti o refrattari a HU → Ruxolitinib

INFα: antiproliferativo attivo su linea granulocitaria, megacariocitaria ed in
minor misura su quella eritroide.
Con 3 MU x 3/ settimana controllo di malattia e sintomi sistemici nel 6070% dei pzi (↓Hct < 45% , ↓splenomegalia, controllo prurito ). Effetti
collaterali (flu-like sindrome, ↓ ponderale, depressione severa, tossicita’
tiroidea ) nel 20-30% dei casi portano a sospensione della cura. Secondo le
linee guida europee prima linea, specie nel giovane ad alto rischio (esiste
anche la forma peghilata, migliore tollerabilita’ ed efficacia). In Italia non è
attualmente autorizzato per la PV
● BUSULFANO: pz > 70 anni, a dosi intermittenti, alchilante potenzialmente
leucemogeno ( cotinuativamente e per lunghi periodi ). NO GIOVANI
Ruxolitinib nella PV

Studio RESPONSE, trial multicentrico internazionale in aperto: pz con
splenomegalia resistenti o intolleranti a HU con necessita’ di salasso.

valutare l’efficacia e la sicurezza di Ruxolitinib (10 mg x 2 al dì )i
confrontando i risultati con quelli derivati dall’impiego della terapia standard
( HU nella maggior parte dei casi o IFN, anagrelide o farmaci
immunomodulatori). Condotto da Alessandro Vanucchi dell’Azienda
Ospedaliera-Universitaria di Firenze, pubblicato su The New England
Journal of Medicine e ha rivelato che nei pz trattati con Ruxolitinib:
↓HCTe del volume della milza n una significativa proporzione di pz
↓flebotomie, generale ↓sintomatologia PV e minore incidenza di eventi
trombotici.

Circa il 25% dei pazienti con PV trattati con HU sviluppa effetti collaterali
o non risponde adeguatamente al trattamento,
Con un trattamento che consenta di mantenere l’ematocrito al di sotto del
45% si riduce di 4 volte il rischio di trombosi o di morte per cause
cardiovascolari.
RUXOLITINIB NEI PAZIENTI GIOVANI CON PV, AD ALTO RISCHIO.
Trombocitemia essenziale
Malattia clonale della cellula staminale emopoietica
caratterizzata da proliferazione persistente ed
incontrollata della serie piastrinopoietica.
Incidenza in Europa: 0,6-2,5 casi ogni 100.000 abitanti
per anno.
Nella maggior parte pz > 50 anni, senza distinzioni di
sesso; secondo picco di incidenza intorno ai 30 anni di
età, con prevalenza di sesso femminile.
PATOGENESI
Le mutazioni del gene MPL
Trombopoietina (TPO) regola megacariocitopoiesi e produzione
piastrinica, tramite il recettore della TPO, c-Mpl. Normalmente TPO
inversamente proporzionale a PLT e massa megacariocitaria.
I pz con TE hanno TPO normale o moderatamente ↑, cio’
sembrerebbe correlato a difetto del recettore piastrinico, c-Mpl,
piuttosto che a iperproduzione di TPO.
Mutazioni costitutive MPL riscontrate in casi di trombocitosi
ereditaria. In una piccola % di pz con TE (1-5%) descritte mutazioni
somatiche attivanti dell’esone 10 del gene MPL. In corso studi.
La mutazione del gene JAK2 (V617F): circa il 50% dei pz con TE
Clonalita’: anomalie citogenetiche: nella TE 5-10% pz, e per lo più
riguardano i cromosomi 8, 9 e 20.
TE quadro clinico
- > parte dg occasionale, pz asintomatico. In genere, ottima QoL.
- Nel 35% sintomi vasomotori ( cefalea, vertigini, ronzii, parestesie,
disturbi della vista, fenomeni Raynaud-simili, eritromelalgia )
- rari i sintomi sistemici (sudorazioni notturne, calo ponderale, febbre).
Prurito raramente presente.
- 20% pz alla dg modesta splenomegalia e il 15-20% epatomegalia
- Eventi CV di natura trombotica arteriosa o venosa (IMA, angina,
ictus cerebri, TIA, TVP o tromboflebiti superficiali, trombosi
splancniche) o emorragica (epistassi, gengivorragia o emorragie
del tratto GI) sono le cause più frequenti di mortalità e morbilità.
All'esordio rispettivamente nel 15-20% e nel 25-30% dei pazienti
- La trasformazione in MF o LA: evento infrequente e per lo più tardivo.
Criteri WHO per la diagnosi di trombocitemia
essenziale
Codificati nel 2008 (includono valutazioni cliniche, morfologiche,
genetiche e molecolari ).
Per la diagnosi devono essere soddisfatti tutti e quattro i criteri.
1 PLT > 450.000/µl
2 Proliferazione prominente della linea megacariocitaria allo
studio midollare
3 Esclusione di policitemia vera, mielofibrosi primaria, leucemia
mieloide cronica, sindrome mielodisplastica.
4 Presenza della mutazione JAK2 (V617F) o di altre anomalie
clonali. Se assenti, è necessario escludere le trombocitosi
secondarie (da carenza di ferro, stati infiammatori, infezioni
croniche, neoplasie)
Diagnosi differenziale
1
trombocitosi reattive: emorragia acuta, sideropenia, infiammazioni o
infezioniacute o croniche, neoplasie, dopo intensa attività fisica, i
postchemioterapia, terapia con vitamine emoattive, post splenectomia
(piastrine anche > 1 milione/µL, poi ↓ e si stabilizzano in 3-6 mesi ).
2
malattie mieloproliferative croniche. PV (compresi i quadri di PV
mascherati da carenza di ferro, in cui HB puo’ essre normale ) e MPF
primaria: necessaria BOM. LMC: ricercare la traslocazione t(9;22)
3
Forme rare di sindrome mielodisplastica associate a piastrinosi.
Sindrome 5q-, decorso favorevole, più frequente nel sesso femminile,
anemia macrocitica, piastrinosi. Anemia refrattaria con sideroblasti ad
anello e trombocitosi (RARS-t), nella classificazione WHO tra sindromi
mielodisplastiche/mieloproliferative: con anemia macrocitica, piastrinosi e
nel 50% circa dei casi JAK 2 mutato.
4
Trombocitosi ereditaria forma rara, AD, si presenta in giovane età:
elegata a mutazioni costitutive del gene TPO o del suo recettore MPL.

Paziente a basso rischio vascolare ( tutti i seguenti fattori):
♦ età < 60 anni
♦ assenza di precedenti eventi trombotici o emorragici
♦ conta piastrinica < 1.500.000/µl

Paziente ad alto rischio vascolare ( almeno uno dei seguenti
fattori):
♦ età ≥ 60 anni
♦ presenza di precedenti eventi trombotici o emorragici
♦ conta piastrinica > 1.500.000/µl
Il 45% circa dei pz ad alto rischio sviluppa a problemi trombotici seri se
non trattato mentre la terapia citoriduttiva ↓sensibilmente questo rischio.
Altri potenziali fattori di rischio trombotico al momento ancora oggetto
di studio, sono la leucocitosi, lo stato di attivazione dei granulociti e
delle piastrine e la presenza della mutazione JAK2 V617F.
Ruolo importante come cofattori i noti fattori di rischio CV: fumo, IA,
dislipidemia, diabete, obesita’), che devono essere tenuti sotto controllo.
TE Terapia

Obiettivo: prevenire le complicanze trombotiche ed emorragiche.

Non tutti i pazienti necessitano di terapia citoriduttiva alla diagnosi.
Secondo le linee guida attualmente in uso (European LeukemiaNet
Guidelines, 2011), solo i pz ad alto rischio vascolare.

I criteri di risposta alla terapia (definiti ad opera dell’European
LeukemiaNet): piastrine < 400.000/µl e GB < 10.000/µl + scomparsa
della splenomegalia e dei sintomi sistemici, se presenti all’esordio.

Farmaci antiaggreganti, ( Aspirina a basse dosi), in tutti i pz, ad
eccezione di quelli con precedenti manifestazioni emorragiche o
patologie GI potenzialmente emorragiche (gastrite ulcerosa).
.
LE DECISIONI TERAPEUTICHE SI BASANO SULLA
CATEGORIA DI RISCHIO DEL SINGOLO PAZIENTE
Diagnosi di TE
Storia di o presentazione
Con trombosi o emorragia >
oppure eta’> 60 anni
oppure PLT>1.500.000/mcL
Th citoriduttiva: HU prima scelta, INF giovani e gravidanza
Anagrelide 2° linea nei giovani, intoll o refratt a HU
+ Asa 100 mg se trombosi maggiori o sintomi microvascolari
Assenza di sintomi
Eta’< 60 anni
PLT inf. 1.500.000/mcL
No terapia citoriduttiva
Riconsiderare se complicanza
Asa 100 mg al dì se sintomi microvascolari
Terapia TE

HU: antimetabolita 15-20 mg/kg/die: dose iniziale di 1000-1500 mg/die
fino a risposta, poi dose modulata in base all’emocromo, in genere 5001000 mg/die. Buon controllo delle complicanze vascolari, buona qualità
di vita. Non fare ↓GB < 2.500/mcL. 1° linea per la TE.

ALFA Interferone controinficato nei disturbi mentali o tiroidei
attività antiproliferativa sulla linea megacariocitaria. Risposta nel 70-80%
dei pz ( inizialmente 3 MU/die poi 9 MU alla settimana.
I problemi:
1) via di somministrazione (sottocutanea tre volte alla settimana)
2) effetti collaterali, interruzione del trattamento nel 20-30% pzi.
L'assenza di rischio mutageno e teratogeno lo rende particolarmente sicuro
nei pz < 40 anni e gravide. Formulazione peghilata monosomministrazione
settimanale ( 0,5 microgrammi/Kg/sett, aumentabili a 1 mcg, attualmente
però non ancora disponibile in Italia.

ANAGRELIDE soppressione selettiva della megacariocitopoiesi.
Controindicazioni severa insufficienza cardiaca, epatica, o renale. 0,5 mg x
2 al dì ( max 10 mg/die in genere 1-2 mg/die ). Effetti collaterali: cefalea,
ritenzione idrica, disturbi GI, cardiovascolari e neurologici. Per i cardiopatici
valutazione ECG ed ecocardiografica prima e durante il trattamento ).

In corso studi con Ruxolitinib
Mielofibrosi

Malattia Clonale della cellula staminale emopoietica,
incremento prevalente della serie mieloide e megacariocitaria.
Nella fase conclamata fibrosi midollare ed emopoiesi
extramidollare.

(Mielofibrosi primaria- PMF ) o (Mielofibrosi post-policitemia e
Mielofibrosi post-trombocitemia)

malattia rara, progressiva e debilitante.

Inc. annuale 0.25-1.5/100.000 ab/anno, prev di 2.7 per 100.000/pers

Eta’ mediana alla dg 65 anni), ( anche casi nel giovane )

sopravvivenza mediana 5,7 anni, ( rischio elevato < 3 anni ).

Tra l’8 e il 28% dei pazienti nella 1° decade dalla dg progredisce a
leucemia acuta e la sopravvivenza post-trasformazione leucemica è
<3 mesi.
Patogenesi, basi molecolari e
clonalita’

Non nota la mutazione genetica, il 50-60% dei pz presenta la
mutazione JAK2 V617F

Nei pz JAK2 negativi: nel 5-10% mutazioni del gene MPL
( codifica per il recettore della TPO ). 20-30% mutazioni CARL

Le mutazioni di JAK2 e MPL non sono specifiche della mielofibrosi,
non sono mutualmente esclusive e probabilmente rappresentano
eventi secondari ad un evento mutazionale non ancora identificato.

La mieloproliferazione clonale della mielofibrosi si accompagna
ad uno stato infiammatorio responsabile della fibrosi midollare
reattiva.

Clonalità: 1/3 circa pz alterazioni cromosomiche (le piu’ frequenti
sono delezioni delle braccia lunghe del cr. 20, delezioni delle
braccia lunghe del cr. 13, trisomie dei cr. 8 e 9 e le anomalie del
cromosoma 1). Ruolo prognostico.
Quadro Clinico

Esordio: 30% dei pz asintomatico, riscontro occasionale di splenomegalia o
anemia, leucocitosi e/o piastrinosi, citopenie. Più raramente dgi posta per
screzio leuco-eritroblastico allo striscio di SP + dacriociti. Oppure per ↑ LDH.
Nella fase prefibrotica iniziale unico dato clinico può essere la piastrinosi:
diagnosi differenziale con la TE.

Nel 50-70% dei casi sintomi sistemici ( sudorazioni notturne, perdita di peso>
10% del peso corporeo in 6 mesi -, febbre). Prognosi negativa (IPSS)

Splenomegalia alla diagnosi nel 90% , epatomegalia nel 50%.
Splenomegalia responsabile dell’insorgenza di gravi complicanze ( dimostrato
che il rischio di morte è aumentato per ogni aumento del volume splenico al
basale

Spesso ↑ cellule CD34 + circolanti ( progenitori mieloidi immaturi ).

Alla BOM (essenziale ): proliferazione di megacariociti atipici, in aggregati
(“clusters”), con fibrosi reticolinica di grado variabile. Nella fase
prefibrotica (“early myelofibrosis”), fibrosi assente ma dg suggerita da
ipercellularita’, ↑megacariociti atipici + iperplasia granulocitaria ed
ipoplasia eritroide.

L'emopoiesi extramidollare: prevalentemente milza e fegato ma a volte sedi
insolite quali il polmone, la pleura, il pericardio etc..
Decorso della malattia

Principali complicazioni delle fasi più avanzate: infezioni,
emorragie, ipertensione portale e insufficienza epatica
secondarie a trombosi splenica o a metaplasia mieloide

Rischio trombotico più elevato rispetto alla popolazione generale,
incidenza pari a 2 eventi per 100 pazienti/anno. Più frequentemente
nei pz> 60 anni ei portatori della mutazione V617F di JAK2.

Evoluzione leucemica: nel 5-30% dei casi ( sensibile ↑ 0 ↓ GB
oppure ↓ piastrine ed HB con febbre o manifestazioni emorragiche).
Tipiche alterazioni del cariotipo, quali delezioni parziali o totali dei
cromosomi 5 e/o 7 e 17.
I criteri WHO 2008 per la diagnosi di mielofibrosi primaria
( vaalutazioni cliniche, morfologiche, genetiche e molecolari.
Per la diagnosi tre criteri maggiori e di almeno due criteri minori.







CRITERI MAGGIORI:
Proliferazione megacariocitaria con atipie, cluster densi e fibrosi
reticolinica; in assenza di fibrosi (mielofibrosi prefibrotica *) le anomalie
megacariocitarie devono essere accompagnate da aumento della
cellularità midollare, proliferazione granulocitaria e riduzione
dell’eritropoiesi
Esclusione di leucemia mieloide cronica, policitemia vera, sindromi
mielodisplastiche ed altre neoplasie mieloidi
Presenza della mutazione JAK2 (V617F) o altro marcatore clonale; se
assenti esclusione delle forme di fibrosi midollare reattiva
CRITERI MINORI:
Screzio leucoeritroblastico
Aumento della latticodeidrogenasi sierica (LDH)
Anemia
Splenomegalia palpabile
*il paziente in fase prefibrotica presenta in genere modesta leuco-piastrinosi,
anemia di grado lieve, non è splenomegalico, ha valori normali o solo
lievemente aumentati di LDH, può avere un valore basso di progenitori CD34
positivi circolanti
Criteri IWG-MRT per la diagnosi di Mielofibrosi post-policitemia vera

Criteri principali

♦ Precedente diagnosi di Policitemia vera (secondo i criteri WHO)
♦ Fibrosi midollare di grado II-III (secondo i criteri europei EUMNET, European
Myelofibrosis Network)

Criteri addizionali

♦ Anemia; oppure non necessità di salasso o chemioterapia
♦ Screzio leuco-eritroblastico allo striscio di sangue periferico
♦ Splenomegalia (alla visita incremento della milza di 5 cm dall’arcata costale; oppure
comparsa di splenomegalia)
♦ Comparsa di almeno 1 sintomo sistemico (calo ponderale, sudorazioni notturne,
febbre)
Criteri IWG-MRT per la diagnosi di Mielofibrosi post-trombocitemia essenziale

Criteri principali

♦ Precedente diagnosi di Trombocitemia Essenziale (secondo i criteri WHO)
♦ Fibrosi midollare di grado II-III (secondo i criteri europei EUMNET, European
Myelofibrosis Network)

Criteri addizionali

♦ Anemia; oppure riduzione dell’emoglobina di almeno 2 g/dL rispetto al valore
riscontrato alla diagnosi di trombocitemia essenziale
♦ Screzio leuco-eritroblastico sullo striscio di sangue periferico
♦ Splenomegalia (alla visita incremento della milza di 5 cm dall’arcata costale; oppure
comparsa di splenomegalia)
♦ Incremento della latticodeidrogenasi serica (LDH)
♦ Comparsa di almeno 1 sintomo sistemico (calo ponderale, sudorazioni notturne,
febbre)

Per la diagnosi sono necessari i due criteri principali e almeno due dei criteri
addizionali sotto riportati.
Terapia
Atteggiamento terapeutico diverso a seconda del QC del paziente.

Paziente asintomatico senza voluminosa splenomegalia è
possibile sola osservazione e controllo senza terapia (watch and
wait)

Nel paziente sintomatico che presenta un quadro clinico
caratterizzato da citopenie periferiche o, al contrario, da marcata
mieloproliferazione (splenomegalia, leucocitosi, piastrinosi) è invece
indicato un trattamento.

Importanza degli score prognostici
IPSS ( 2008) per stimare la sopravvivenza dal momento
della dg. Fattori prognostici sfavorevoli ( ♦ Età > 65 anni,
♦ Hb < 10 g/dl, ♦ WBC > 25.000/µl, ♦ Sintomi costituzionali
♦ Blasti nel sangue periferico ≥ 1%.Per ogni fattore 1 punto.
PZ divisi in 4 gruppi di rischio
DPSS score prognostico tempo-dipendente, applicabile in ogni
momento della storia naturale della malattia, (Dynamic IPSS). Per
ogni parametro 1 punto, eccezione anemia, che incide di più sulla
prognosi (2 punti). Per identificare pz con decorso della malattia più
aggressivo, per orientare correttamente le scelte terapeutiche.
DPSS plus: aggiunta di tre ulteriori fattori di rischio indipendenti (
trasfusione-dipendenza, piastrinopenia, cariotipo sfavorevole)
A riguardo del fenotipo di pazienti con TE e PMF recanti la
mutazione CALR, sono stati sviluppati due score prognostici nuovi,
(MIPSS) che integra informazioni mutazionali con i dati clinici
GIPSS) che integra le alterazioni citogenetiche. Entrambi i sistemi si
dimostrano più efficienti nella predizione del rischio e della prognosi
(sopravvivenza, evoluzione leucemica) rispetto ai modelli (IPSS,
DIPPS) basati sulle sole variabili cliniche (Vannucchi AM et al, ASH
2014) (Tefferi A et al, ASH 2014).
TERAPIA
I trattamenti farmacologici usati ad oggi per la gestione della MF
erano rivolti principalmente al controllo dei sintomi correlati alla
malattia, avevano una efficacia in genere transitoria e non erano
in grado di indurre un beneficio in termini di sopravvivenza
• Idrossiurea (HU)2,3 1° linea
• Irradiazione splenica2,3 (beneficio transitorio)
• Busulfano3 ( mielosoppressione )
• Splenectomia2,3 mortalità perioperatoria del 5‐10% e morbidità per trombosi venose addominali ed infezioni) pari al 25% circa
Splenomegalia
Unica eccezione
TRAPIANTO ALLOGENICO
Opzione riservata ad una minoranza di pazienti ad alto rischio Selezionati per eta’ e caratteristiche cliniche.
E’ gravato da complicanze e
da notevole mortalità: a 1 anno pari al 30% 2
Elaborazione grafica dati testuali da Ref 2‐4
Morte prematura
Sintomi
sistemici
Anemia
Citopenia
1. Komrokji RS, et al. Expert Rev Hematol 2012; 5: 631‐641; 2. Barbui T, et al. J Clin Oncol 2011; 29(6): 761‐70;
3. Komrokji RS, et al. Cancer Control 2012; 19(4 Suppl): 4‐15; 4. Abdel‐Wahab OI, et al. Ann Rev Med 2009; 60: 233‐45;
5. Oncocarbide – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto; 6. Myleran – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 7. Revlimid – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Corticosteroidi4 se non
controindicati
• EPO: risposta variabile
meglio se EPO bassa e no fabbisogno
trasfusionale 2,3
• Immunomodulatori (lenalidomide) 2,3
La MF riduce l’aspettativa di vita del 31% verso popolazione
generale1
A 5 anni dalla diagnosi, +40% del tasso di mortalità rispetto alla popolazione
generale
con caratteristiche demografiche simili2
Curve di sopravvivenza di una serie di pazienti con MF rispetto alla popolazione generale2
Osservato
Relativo (±IC 95%)
Popolazione
1,0
Probabilità
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
6
Anni
1. Barosi G. J Clin Oncol 1999; 17(9): 2954‐70; 2. Cervantes F, et al. Blood 2009; 113(13): 2895‐901.
7
8
9
10
11
12
JAK2V617F: prima mutazione identificata nelle MPN
nel 20051

JAK2V617F è la mutazione più comune
responsabile dell’alterazione della via
JAK/STAT nelle MPN1-3

Presente nel:
95% dei pazienti con PV
60-65% dei pazienti con TE
60-65% dei pazienti con MF
•
•
•
sostituzione della valina con la
fenilalanina alla posizione 617 della
proteina JAK 2;
JAK2 proteina ad attività TK
coinvolta nela trasduzione del
segnale dal recettore di membrana
(ad esempio il recettore EPO o TPO
) al nucleo.
La mutazione (V617F) coinvolge il
dominio autoinibitorio della proteina
JAK2 determinando aumento
dell’attività di JAK2 e conseguente
eccessiva trasduzione del segnale e
mieloproliferazione attraverso la via
JAK STAT
Struttura di JAK chinasi4
Mod da Ref 4
La mutazione V617F di JAK2
è localizzata sul dominio
autoregolatorio della chinasi4
→ PATOGENESI
→ DIAGNOSI
→ PROGNOSI ( studi )
1. Cazzola M, et al. Blood. 2014; 123(24): 3714-9; 2. Kralovics R, et al. N Engl J Med. 2005; 352(17): 1779-90; 3. Levine RL, et al. Cancer Cell 2005; 7(4): 387-97; 4.
Vannucchi AM. N Engl J Med. 2010; 363(12): 1180-2 ; 5. Campbell BJ et al. NEJM 2006; 355: 2452.

Nel 2012 sulla base dei risultati degli studi registrativi di fase III
(COMFORT-I e COMFORT-II ) Ruxolitinib, il primo inibitore
selettivo di JAK1 e JAK2, è stato approvato per il trattamento dei
sintomi correlati alla malattia o della splenomegalia nei pazienti
con MF primaria o secondaria a PV o TE.

sviluppato a seguito della scoperta del ruolo giocato dalle mutazioni JAK2
nella patogenesi delle sindromi mieloproliferative Ph-negative e del ruolo
dell’attivazione continuativa e deregolata della via JAK/STAT, coinvolta
nella differenziazione e nello sviluppo delle cellule emopoietiche (mediante
iperattivazione di tale via ), nonché una delle principali vie di trasduzione del
segnale delle citochine.
JAK 2 regola proliferazione cellulare ( →LEUCOCITOSI; PIASTRINOSI,
EPATOSPLENOMEGALIA)
JAK1: mediatore della produzione di citochin durante le infezioni e le
infiammazioni (→ SINTOMI, SPLENOMEGALIA; FIBROSI MIDOLLARE )
STAT: proteine trasduttrici del segnale e fattori di trascrizione. Una volta
attivate migrano nel nucleo e attivano l’espresione genica.
DAL 2014: RUXOLITINIB E’ DISPONIBILE IN ITALIA
L’attivazione costitutiva della via
JAK/STAT rappresenta
un’alterazione biologica comune
nelle MPN
AUMENTATA
MIELOPROLIFERAZIONE
AUMENTATA
SOPRAVVIVENZA
CELLULARE
AUMENTATA
PRODUZIONE DI
CITONICHE
INFIAMMATORIE
L’attivazione costitutiva della via JAK/STAT rappresenta
un’alterazione biologica comune nelle MPN1

La deregolazione della
via JAK/STAT può
dipendere da diversi
meccanismi:2

mutazione
JAK2V617F, a carico
del gene JAK 2 ,3

altre mutazioni
geniche
fra cui MPL e CALR
Alterazione della via JAK/STAT nella MF 6
3,4

elevata
concentrazione
di citochine
proinfiammatorie 3
1. Quintas Cardama A, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(8); 1‐8; 2. Levine RL, et al. Nat Rev Cancer 2007; 7(9): 673‐83; 3. Komrokji RS, et al. Cancer Control 2012;
4. Levine RL. N Engl J Med. 2013; 369(25): 2451‐2; 5. Savona MR. Leuk Res 2014. pii: S0145‐2126(14)00123‐4. doi: 10.1016/leukres.2014.04.012; 6. Vannucchi AM. N Engl J Med.2010; 363(12): 1180‐2. 
Ruxolinitib: blocca differenziazione e funzionalità delle cellule
dendritiche (DC) che causa un’alterata attivazione dei linfociti T.
Notevole attività antinfiammatoria e immunomodulante degli inibitori di
JAK utilizzati nel trattamento della mielofibrosi (MF) e delle malattie
autoimmuni, - studio (Heine A et al. Blood, 2013, 122:1192-1202)
condotto in vitro e in vivo su DC umane e modelli murini.

«I pz con MF hanno uno stato iper-infiammatorio, elevati livelli di
citochine pro- infiammatorie e pro-angiogeniche»,«Il trattamento con
ruxolitinib normalizza lo stato pro-infiammatorio e migliora i sintomi
costituzionali, indipendentemente dallo stato mutazionale di JAK2,
suggerendo che potenziali effetti sul sistema immune e DC possano
essere alla base dell’efficacia terapeutica».

Possibile ruolo di ruxolitinib come nuovo farmaco immunomodulante nei
pazienti con alterate risposte immuni, inclusa la GVHD e la sepsi. i
pazienti trattati a lungo termine con ruxolitinib andrebbero
attentamente monitorati per le possibili complicanze infiammatorie
e lo sviluppo di neoplasie, a causa degli effetti inibitori del farmaco
sulle risposte protettive T cellulari.
Ruxolitinib: caratteristiche farmacocinetiche nell’uomo

ASSORBIMENTO: Picco massimo entro 1 ora dalla somministrazione,
Assorbimento orale pari o superiore a 95%, Nessuna variazione
farmacocinetica rilevante dopo l’assunzione di un pasto ricco di grassi

DISTRIBUZIONE: Legame alle proteine plasmatiche in vitro circa 97%

ELIMINAZIONE: Emivita media di eliminazione (T1/2) di circa 3 ore, 74%
renale, 22% fecale

SOMMINISTRAZIONE: Due volte al giorno
JAKAVI. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Indice
Dose iniziale raccomandata in
base alla conta piastrinica
>200.000/mcL → 20 mg bid
 100.000/mcL-200.000/mcL →15 mg bid
 50.000/mcL-100.000/mcL → 5 mg bid
DOSE MASSIMA 25 MG BID

Dose iniziale ridotta del 50% se:
Deficit renale grave
scompenso epatico di qualsiasi grado
Potenti inibitori di CYP3A4 ( itraconazolo, claritromicina, anti-retrovirali )
o inibitori sia di CYP2C9 che di CYP3A4 ( fluconazolo )
-
Nel caso di uso di forti induttori di CYP3A4 (carbamazepina,
fenobarbital, fenitoina, rifampicina…) è possibile sia necessario
aumentare la dose
-
Terapia sospesa se PLT < 50.000/mcl o N < 500/mcL. Nella PV quando
Hb < 8 g/dl
COMFORT-I
 COMFORT:
COntrolled MyeloFibrosis study with ORal JAK
inhibitor Treatment1
 Studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III
condotto in USA, Canada e Australia1 (309 pz)
Pazienti con PMF, PPV-MF, o PET‐MF1
n=3091
Randomizzazione1
1:1

IPSS: 2 (rischio intermedio) o ≥3 (rischio
alto)1

Milza palpabile ≥5 cm1

Conta piastrinica ≥100 x 109/L1
Ruxolitinib 15 o 20 mg BID per via orale1
n=1551
134 ongoing1
21 interruzioni2
Placebo1
n=154*1
78 ongoing1
37 interruzioni2
36 crossover1
Estensione in aperto con ruxolitinib
In caso di aumento del 25% del volume splenico
dal basale (prima della settimana 24, in
associazione
a peggioramento dei sintomi)1,2

Endpoint primario: riduzione del volume splenico ≥35% dal basale alla settimana 241

Endpoint secondari: durata della risposta splenica, variazione del punteggio totale dei sintomi, sopravvivenza globale1
*3 pazienti non valutabili per il parametro della sicurezza – inclusi nell’analisi ITT dell’efficacia.
IPSS, International Prognostic Scoring System.
Indice
1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366:799-807. 2. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366:799-807 (supplemental appendix).
COMFORT-II
 COMFORT:
COntrolled MyeloFibrosis study with ORal JAK
inhibitor Treatment1
 Studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase III condotto
in Europa2 (219 pz)
Pazienti con PMF, PPV-MF, o PET‐MF1
n=2191
Randomizzazione1
2:1

IPSS: 2 (rischio intermedio) o ≥3 (rischio alto)1

Milza palpabile ≥5 cm1

Conta piastrinica ≥100 x 109/L1

JAK2V617F positivo o negativo1
Ruxolitinib 15 o 20 mg BID per via orale1
n=146
Best available therapy (BAT)*1
n=73
91 ongoing1
26 interruzioni2
29 fase di estensione2
31 ongoing1
24 interruzioni2
18 crossover1
Crossover a ruxolitinib ed estensione
dello studio1
Splenectomia o splenomegalia progressiva
(aumento del volume splenico del 25% dall’inizio
dello studio)

Endpoint primario: riduzione ≥35% del volume splenico dal basale alla settimana 481

Endpoint secondari: risposta splenica alla settimana 24, durata della risposta splenica1

Endpoint esplorativo: QoL2
*BAT selezionata dall’investigator, includeva la possibilità di terapie di combinazione, nessuna terapia, o cambi di trattamento
nel corso dello studio.1
Indice
1. Harrison CN, et al. N Engl J Med. 2012;366:787-98. 2. Harrison CN, et al. N Engl J Med. 2012;366:787-98 − Supplementary Appendix.
COMFORT-I
Endpoint primario: percentuale di pazienti con una riduzione
della splenomegalia ≥35% alla settimana 24
Pazienti con una riduzione della splenomegalia ≥35% alla settimana 24
50
41,9%
P<0,001
Odd Ratio (IC
95%)
134,4 (18,0,
1004,9)
Responders (%)
40
30
20
10
0,7%
0
Ruxolitinib (n=155)
Placebo (n=153)
I pazienti che hanno interrotto il trattamento prima della settimana 24 o che hanno effettuato il crossover prima della settimana 24
sono stati considerati non-responder.

Riduzione della splenomegalia ≥35% in una percentuale di pazienti significativamente superiore nel gruppo di trattamento con ruxolitinib rispetto a placebo
Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807.
Indice
COMFORT-II
Variazione della splenomegalia Migliore variazione percentuale del volume splenico dal basale alla settimana 48
Ruxoliniti
BAT
Migliore riduzione percentuale del volume splenico dal
basale
132
(97%)
35
(56%)
Migliore aumento percentuale del volume splenico dal
basale
4 (3%)
28
(44%)
Miglior variazione percentuale
dal basale
Ruxolitinib (N=136)
BAT (N=63)
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80

Nel corso delle 48 settimane di trattamento, la quasi totalità dei pazienti che ha ricevuto ruxolitinib
ha presentato riduzione della splenomegalia

Alla settimana 28, nei pazienti trattati con ruxolitinib si è registrata una riduzione media della splenomegalia del 30,1%; contrariamente, nei pazienti trattati con placebo si è registrato un aumento medio della splenomegalia del 7,3% (p<0,001)
Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-98.
Indice
COMFORT-II
Variazione del volume splenico
Variazione nel tempo del volume splenico rispetto al basale ( dati a 3 anni )
Variazione % media dal basale
Ruxolitinib
BAT (escluso il crossover)
BAT (incluso il crossover)
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
132
144
156
Settimane

I pazienti in trattamento con BAT che sono passati a ruxolitinib hanno mostrato
riduzione del volume splenico dopo il crossover
Cervantes F, et al. Blood. 2013;122(25):4047-53.
Indice
COMFORT-I
Variazione individuale del carico sintomatico
-40
-80
0
4
8
12
16
20
-80
0
4
8
12
16
20
Prurito
Dolore osseo/
muscolare
160
120
80
40
0
-40
0
-40
Tempo (settimane)
200
-80
0
Tempo (settimane)
4
8
12
16
20
Tempo (settimane)

24
40
24
120
24
40
0
-40
0
4
8
12
16
20
Tempo (settimane)
120
80
40
0
-40
-80
0
4
8
12
16
20
24
Tempo (settimane)
80
-80
Sazietà
precoce
24
Variazione % media ± ESM
0
80
Variazione % media ± ESM
40
120
Dolore intercostale
lato sinistro
Variazione % media ± ESM
80
Variazione % media ± ESM
Fastidio
addominale
Variazione % media ± ESM
Variazione % media ± ESM
Variazione % media ± ESM
Variazione individuale nel tempo del carico sintomatico valutato secondo MFSAF v2.0 modificato
Sudorazione
notturna
160
120
80
40
0
-40
-80
0
4
8
12
16
20
24
Tempo (settimane)
Inattività
160
120
Ruxolitinib
Placebo
80
40
0
-40
-80
0
4
8
12
16
20
24
Tempo (settimane)
Ruxolitinib ha migliorato il punteggio dei singoli sintomi a ogni time point di 4 settimane,
mentre i pazienti che hanno ricevuto placebo hanno manifestato un peggioramento dei sintomi
Mesa RA, et al. J Clin Oncol. 2013;31(10):1285-92.
Indice
COMFORT-I – follow-up a 2 anni
EORTC QLQ-C30
Variazione media
rispetto al basale (IC 95%)
Variazione media del punteggio EORTC QLQ‐C30 a 2 anni
Ruxolitinib
Placebo
Stato di salute globale/QoL
20
15
5
10
0
-5
-5
0
-10
-5
-15
-10
-20
-15
BL
12
24
Variazione media
rispetto al basale (IC 95%)
48
60
72
84
96
Attività nel ruolo
15
-25
BL
12
24
36
48
60
72
84
96
72
84
96
Prestazioni fisiche
15
10
10
5
0
5
-5
0
-10
-5
-15
-20

36
Stanchezza
10
BL
12
24
36
48
60
Settimane
72
84
96
-10
BL
12
24
36
48
60
Settimane
Il miglioramento della funzionalità e dei sintomi osservato con il trattamento
con ruxolitinib alla settimana 24 si è mantenuto nel tempo
Verstovsek S, et al. Haematologica. 2013;98(12):1865-71.
Indice
Sintomi e QoL
 Miglioramento
dei sintomi e della QoL nei pz
con MF1-3
 Parametro
valutato attraverso strumenti utilizzati in campo
oncologico e attraverso strumenti specifici per la
determinazione della QoL nella MF1-4



EORTC-QLQ-C30 (generalmente utilizzata in campo oncologico)
FACT-Lym (il linfoma presenta sintomi comparabili con quelli della
MF)
MFSAF (specifico per la valutazione della QoL nella MF)
I pazienti affetti da MF presentano dei sintomi disabilitanti che
possono essere alleviati in modo significativo con il trattamento
con ruxolitinib1-3
1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. 2. Mesa RA, et al. J Clin Oncol. 2013;31(10):1285-92.
Indice
3. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-98. 4. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807 – Supplementary Appendix.
COMFORT-I – follow-up a 3 anni
Benefici in termini di sopravvivenza rispetto a placebo
Sopravvivenza globale per gruppi di trattamento
Randomizzati a ruxolitinib
Randomizzati a placebo
ruxolitinib*
Probabilità di sopravvivenza
1,0
0,8
0,6
HR= 0,69
IC 95%: 0,46−1,03
p=0,067
0,4
N. di morti: ruxolitinib = 42; placebo = 54
Follow‐up mediano: 149 settimane
0,2
Percentale di pazienti del gruppo placebo a rischio che è passato al trattamento attivo o ha interrotto.
0
0
4
13 22 35 54 73 88 97 99 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176
Settimane
*Entro la settimana 80, tutti i pazienti inizialmente randomizzati a placebo hanno interrotto il trattamento o sono passati a ruxolitinib

Beneficio in termini di sopravvivenza globale nei pazienti originariamente randomizzati
a ruxolitinib rispetto a placebo
Verstovsek S. American Society of Hematology − 55th Annual Meeting. Abstract 396. Available at:
https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper59759.html
Indice
Studi COMFORT – Pooled Analysis della sopravvivenza globale
Benefici in termini di sopravvivenza rispetto a BAT
Ruxolitinib
Control
Probabilità di sopravvivenza
1,0
0,8
Riduzione del
35%
0,6
del rischio di
morte
0,4
vs controllo
0,2
0
0
24
48
72
96
120
144
Settimane
N.
Ruxolit
301
inib
286
264
241
221
213
184
Contro
227
llo
205
170
154
140
122
99

I pazienti trattati negli studi COMFORT con ruxolitinib hanno presentato una sopravvivenza maggiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo o BAT
Vannucchi AM, et al. Abs presented at ASH 2013 #2820; available at https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper62231.html
Indice

Principale tossicità associata al trattamento con ruxolitinib
è ematologica: trombocitopenia, anemia, neutropenia
giudicate gestibili con riduzioni del dosaggio, interruzioni del
trattamento o trasfusioni in entrambi gli studi.

Gli aventi avversi non-ematologici (stanchezza, diarrea, dispnea,
cefalea, vertigini, nausea e confusione) sono rari e generalmente
di grado lieve. Possibile comparsa di eventi avversi gravi
(recidiva acuta dei sintomi di mielofibrosi, ingrossamento rapido
della milza e anche scompenso emodinamico acuto) durante la
sospensione del trattamento con ruxolitinib, suggerendo
l’opportunità di una riduzione graduale del dosaggio.
Fonte: New England Journal of Medicin
COMFORT-I – follow-up a 2 anni
Livelli di emoglobina
Valori medi di emoglobina nel tempo
Ruxolitinib
Placebo
Variazione percentuale media
dal basale
5
0
-5
-10
-15
-20
BL
12
24
36
48
60
72
84
96
Settimane
Emoglobina media al basale: ruxolitinib, 105 g/L; placebo, 105 g/L2

L’emoglobina media ha raggiunto il valore minimo dopo 8–12 settimane di terapia e si è
ristabilizzata a un nuovo valore che è rimasto costante nel tempo durante la terapia a lungo termine1
1. Verstovsek S, et al. Haematologica. 2013;98(12):1865‐71. 2. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799‐807.
Indice
COMFORT-II – follow-up a 3 anni
Eventi avversi di particolare interesse osservati
nell’intervallo di 6 mesi
Ruxolitinib
Randomizazione +
estensione, %
0−24
(n=146)
24−48
(n=134)
SMQ - Parametro
48−72
(n=116)
Settimana
72−96
(n=101)
96−120
(n=93)
120−144
(n=81)
144−168
(n=72)
Percentuale di pazienti
Anemia
34,9
12,7
8,6
13,9
8,6
7,4
8,3
Trombocitopenia
43,2
22,4
15,5
12,9
10,8
12,3
2,8
Sanguinamento
17,1
14,2
9,5
11,9
7.5
9,9
6,9
Epistassi
6,8
1,5
0,9
4,0
0
1,2
1,4
Ematoma
5,5
4,5
3,4
1,0
0
2,5
1,4
50,0
35,1
37,9
25,7
43,0
33,3
25,0
Bronchite
3,4
6,7
8,6
3,0
10,8
4,9
4,2
Gastroenterite
5,5
3,0
0,9
1,0
2,2
1,2
0
Rinofaringite
13,7
5,2
7,8
4,0
10,8
3,7
4,2
Infezione delle vie
urinarie
4,8
2,2
5,2
4,0
5,4
3,7
2,8
Aumento di peso
8,2
8,2
5,2
5,0
2,2
0
0
Infezioni
Eventi avversi di qualsiasi grado in ≥5% dei pazienti. I pazienti sono stati inclusi solo una volta per ogni categoria. Gli eventi avversi di particolare interesse includono il questionario standardized MedDRA (SMQs) di sanguinamento, livelli elevati di transaminasi, embolia e trombosi, eritropenia, aumento della pressione sistolica, infezioni, leucopenia, patologie maligne, trombocitopenia e aumento di peso.
Cervantes F, et al. Blood. 2013;122(25):4047‐53.
Indice
Conclusioni Comfort - I e II

Ruxolitinib superiore rispetto al placebo
e alla migliore terapia disponibile (BAT), in termini di
- ↓ splenomegalia effetto rapido che si puo’ mantenere nel tempo
- ↓ sintomi correlati alla malattia. effetto rapido e duraturo

Risultato ancora più importante, supportato da una serie di evidenze,
riguarda il beneficio indotto da Ruxolitinib in termini di
- ↑ sopravvivenza.

Inoltre puo’ migliorare la qualita’ di vita: effetto mantenuto nel tempo.

Anemia e piastrinopenia: gli eventi avversi piu’ frequenti, possono portare a
sospensione del trattamento. Nel primo periodo di th possibile che il
fabbisogno trasfusionale ↑ o che i pz inizino a essere trasfusi

Altro evento avverso infezioni: informare tempestivamente il medico
curante e l’ematologo in caso di febbre o sospetto di infezione.
RUXOLITINIB PUO’ DARE UN BENEFICIO CLINICO ANCHE
SIGNIFICATIVO IN UNA QUOTA DI PZ CON MIELOFIBROSI.
NON TUTTI I PAZIENTI CON MIELOFIBROSI SONO CANDIDATI A
TALE TERAPIA E NON TUTTI OTTENGONO UN BENEFICIO CLINICO
Grazie per l’attenzione