relazione clinico scientifica 2002 - Centro di Riferimento Oncologico

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relazione clinico scientifica 2002 - Centro di Riferimento Oncologico
Centro di Riferimento Oncologico Aviano
ISTITUTO NAZIONALE TUMORI
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA
A CARATTERE SCIENTIFICO DI DIRITTO PUBBLICO
Decreto Interministeriale 31 luglio 1990
RELAZIONE
CLINICO
SCIENTIFICA
2002
Centro di Riferimento Oncologico Aviano
ISTITUTO NAZIONALE TUMORI
33081 Aviano (Pordenone) - Italy
Via Pedemontana Occidentale
Tel. 0434 / 659111
Fax 0434 / 652182
e-mail: [email protected]
Sito Web: www.cro.it
COMITATO DI REDAZIONE
M. Boiocchi, M. De Cicco, L. De Marco, M.G. Trovò, U. Tirelli e L. Menegoz
Segreteria di redazione:
Sig.ra M.E. Gislon
Aviano, 10 luglio 2003
La “Relazione Clinico-Scientifica 2002” illustra in sintesi il prodotto globale dell’attività di ricerca clinica e di ricerca sperimentale prestata presso il Centro di Riferimento
Oncologico (CRO) di Aviano, nell’anno 2002. E’ importante sottolineare come il CRO in
questo periodo abbia continuato a realizzare un elevato grado di interazione fra ricerca clinica e preclinica nell’ambito delle linee di ricerca corrente approvate dal Ministero della
Salute.
L’attività effettuata nel 2002, nell’ambito anche della programmazione regionale e di
“Area Vasta” territoriale, riguardante le prestazioni assistenziali e terapeutiche, ha registrato un incremento delle prestazioni effettuate in ambito regionale ed extraregionale. Valuto
estremamente positiva la determinazione che ha sostenuto il personale clinico-scientifico nel
corso del 2002 e mi auguro che l’Istituto, nell’ambito del network “Alleanza Contro il
Cancro” degli IRCCS oncologici, possa esprimere ancor meglio ed a più alto livello tutte le
potenzialità di assistenza e di ricerca di cui è dotato.
Dr. Piero Della Valentina
Commissario Straordinario
Aviano, 10 luglio 2003
Al fine di favorire la ricerca oncologica nazionale e poter acquisire una posizione di
eccellenza anche a livello Comunitario, gli Istituti nazionali oncologici di ricovero e cura a
carattere scientifico hanno fondato nel 2002 un’Associazione che istituisce la loro “organizzazione a rete”. “Alleanza Contro il Cancro” è stata fondata sotto l’egida del Ministro della
Salute nell’aprile dell’anno scorso e ha cominciato ad operare collegando gruppi di ricercatori dei diversi Istituti e affidando loro progetti di ricerca condivisi. Sedici progetti di ricerca
sono stati selezionati e attivati nell’anno passato. I ricercatori del Centro di Riferimento
Oncologico di Aviano hanno dato la loro adesione a tutti i progetti con entusiasmo, pur
diversificando il loro impegno da posizioni di capofila, a partecipazioni con impegno di peso
differente in funzione delle priorità istituzionali. L’impegno principale della Direzione
Scientifica, insieme ai ricercatori, comunque è stato quello di 1) costruire realmente una cultura di organizzazione a rete, 2) sostanziarla e, 3) contribuire a diffonderla.
L’attività di ricerca clinica e sperimentale messa in atto nel 2002 dai ricercatori
dell’Istituto è stata incentrata nel consolidare standards assistenziali di eccellenza,
perseguendo finalità di ricerca prevalentemente traslazionale.
Sono continuati gli studi pilota di post-genomica e proteomica nella diagnostica e prognostica dei tumori ematologici e solidi. E’ stata intensificata la linea di ricerca tradizionale
dell’Istituto rivolta a protocolli di terapia in funzione dell’ospite. La linea di ricerca avente
come tema i “tumori correlati ad agenti infettivi e protocolli innovativi di ricerca e diagnostica virologica” ha trovato un rilevante impatto clinico-scientifico nella gestione del paziente.
In particolare, il trapianto di midollo con uso di cellule staminali e alte dosi di chemioterapia
è stato applicato, in via sperimentale, anche a pazienti HIV e HCV infetti.
Terapie oncologiche innovative su base immunologica e molecolare hanno trovato
applicazione nell’ambito del melanoma e del carcinoma colo-rettale. Un programma di farmacogenetica e farmacogenomica è stato avviato e focalizzato in primo luogo alla ricerca di
fattori predittivi di tossicità e, in genere, di farmacosensibilità alle terapie antitumorali.
Strategie terapeutiche convenzionali hanno trovato le loro massime espansioni tecnologiche nella radioterapia conformazionale, così come nella chirurgia conservativa associata
a IORT finalizzata all’organ preserving (nei tumori della mammella, nei sarcomi, nei tumori
del retto e nei tumori avanzati della cervice).
Nell’anno in corso tutti questi programmi stanno producendo forti stimoli per la ricerca
clinica e di laboratorio. Il loro potenziale applicativo è destinato ad espandersi nel prossimo
futuro grazie al progetto infrastrutturale di EURECANET proposto per la ricerca oncologica
Europea a cui il nostro Istituto aderisce attraverso la rete di Alleanza Contro il Cancro.
Prof. Antonino Carbone
Direttore Scientifico
COLLEGIO DEI DIRETTORI
Dr. Piero DELLA VALENTINA, Commissario Straordinario
Dr. Daniele CAUFIN, Vice-Commissario Straordinario
Prof. Antonino CARBONE, Direttore Scientifico
Dr. Giovanni DEL BEN, Direttore Sanitario
Sig. Franco CADELLI, Segretario Generale
COLLEGIO DEI REVISORI
Dott. Marco BIANCHI, Presidente
Dott. Cesare Beniamino STUMPO
Dr.ssa Maria LINETTI
NUCLEO DI VALUTAZIONE
Dr. Claudio MASTROCOLA, Presidente
Dr. Emanuele CARABOTTA
Prof. Riccardo DALLA FAVERA
Dott. Filiberto IEZZI
Dott. Paolo SPOLAORE
Dott.ssa Loretta MENEGOZ
Dr. Marino CIMITAN
COMITATO ETICO
Prof. Don Luciano PADOVESE, Presidente
Dott. Marco CASTELLETTO
Dr. Maurizio D’INCALCI
Sig.ra Donata HAUSER IRNERI
Prof.ssa Franca SOLDANO
Dott.ssa Gianna MILANO
Sig. Giuseppe PERLIN
Dr. Salvatore TUMOLO
Prof. Antonino CARBONE
Dr. Giovanni DEL BEN
SOMMARIO
DIREZIONE SCIENTIFICA
-
-
Articolazione delle strutture organizzative della Direzione Scientifica
Principali linee di ricerca dell'Istituto
Rapporti con il Ministero della Salute
Alleanza Contro il Cancro
Educazione Continua in Medicina
Rapporti con l'Università
Collegamenti operativi con Organizzazioni e Strutture SanitarioScientifiche Nazionali ed Internazionali
Boards Editoriali
Collegamenti con Associazioni Volontaristiche
Attività dei Comitati
- Comitato Tecnico-Scientifico
- Comitato Etico
- Commissione Aggiornamento
Biblioteca Scientifica
Pag.1
4
5
8
9
11
13
14
18
18
18
18
19
21
22
DIREZIONE SANITARIA
- Segreteria della Direzione Sanitaria
- Archivio e documentazione sanitaria
- Ufficio sorveglianza sanitaria del personale
- Ufficio organizzativo gestione valutazione attività sanitaria
- Ufficio igiene ospedaliera
- Servizio infermieristico
- Ufficio relazioni con il pubblico
- Area di psicologia sanitaria
- Ufficio sorveglianza sanitaria del personale
- Ufficio accreditamento e qualità
27
29
29
29
29
30
30
31
32
34
34
DIREZIONE AMMINISTRATIVA
35
ATTIVITA’ CLINICO-SPERIMENTALE
39
Attività dell’Area della ricerca preclinica
- Epidemiologia e Biostatistica
- Oncologia Sperimentale 1
- Oncologia Sperimentale 2
41
42
46
59
Attività dell’area della ricerca clinica
- Oncologia Chirurgica
- Oncologia Chirurgica Ginecologica
63
64
68
-
Oncologia Medica A
Oncologia Medica C
Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva
Farmacia
Oncologia Radioterapica
73
84
88
92
93
Attività dell’area della ricerca clinico-diagnostica
- Anatomia Patologica e Citopatologia
- Medicina Nucleare
- Cardiologia
- Immunoematologia Trasfusionale e Analisi Cliniche
- Radiologia
- Microbiologia, Immunologia e Virologia
- Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
- Fisica Sanitaria
107
108
113
118
122
129
133
140
144
Nuclei di ricerca
- Nucleo di Ricerca Clinica e Laboratoristica in Ematologia
- Nucleo di Ricerca Sperimentale e Clinica in Immunologia
149
150
158
Gruppi
- Gruppo Sarcomi
- Gruppo Neoplasie Gastrointestinali
- Gruppo di Diagnostica Preventiva e Counselling Genetico
- Gruppo di Farmacologia Sperimentale-Clinico
- Gruppo Neoplasie O.R.L.
163
164
168
170
174
177
Gruppi cooperativi con sede al C.R.O.
- G.I.C.A.T.
181
182
PUBBLICAZIONI 2002
Articoli pubblicati su riviste recensite, con Impact Factor
Articoli pubblicati su riviste recensite, senza Impact Factor
Capitoli di libro in lingua inglese
Articoli pubblicati su riviste non recensite
Capitoli di libro in lingua italiana
185
187
197
198
198
198
ATTIVITA’ DELLA
DIREZIONE SCIENTIFICA
1
2
Direttore Scientifico:
prof. A. Carbone
Personale clinico-scientifico della Segreteria Scientifica:
Assistente Amministrativo:
Assistente Amministrativo Linguista:
Operatore Tecnico per la Ricerca:
dr.ssa F. Lollo
sig.ra M.E. Gislon, dr.ssa R. Merighi
rag. S. Saracchini
Personale clinico-scientifico della Biblioteca Scientifica:
Responsabile biblioteca (Coll. amm.vo):
Coadiutore amministrativo:
Operatore Tecnico per la Ricerca:
Aus. Spec. Socio-Assistenziale:
dr.ssa I. Truccolo
sig.ra O. Turrin
sig.ra L. Ciolfi
sig. A. Parro
3
ARTICOLAZIONE DELLE STRUTTURE ORGANIZZATIVE DELLA
DIREZIONE SCIENTIFICA
La strutturazione della Direzione Scientifica è quella rappresentata dall’art. 7 del Regolamento
Organico. Nel presente documento sono riportate le strutture organizzative della Direzione Scientifica
e le loro funzioni.
DIREZIONE SCIENTIFICA
GRUPPI DI STAFF ALLA DIR. SCIENTIFICA
SEGRETERIA
SCIENTIFICA
BIBLIOTECA
SCIENTIFICA
- Segreteria di Direzione,
- Comitato Etico,
- Rapporti internazionali
- Catalogazione e guida
alla consultazione
- Gestione RF e RC,
- Commissione
Aggiornamento
- Documentazione e banche
dati
- Rapporti con il CTS,
- Rapporti con il GOCNE
- Gestione amministrativa e
informatica del servizio
- Editoria
- Segreteria Scuola Spec.
Oncologia Univ. Udine
- Supporto alle attività
dei Gruppi di staff
Gruppo di
valutazione
dell’attività
tecnico-scient.
Gruppo di
coordinam.
per le tecnol.
biomediche e
nuovi farmaci
Gruppo Att.
Informatica per
la ricerca
Ufficio
stampa
Gruppo
attività
didattiche e
formative
Gruppo
Clinical Trials
- Comitato Biblioteca
UNITA’ OPERATIVE PRECLINICHE
COMMISSIONI
CTS
Comitato Etico
Commissione Aggiornamento
4
PRINCIPALI LINEE
DELL'ISTITUTO
DI
RICERCA CORRENTE E FINALIZZATA
Ogni singola linea si articola in vari progetti. Le linee di “ricerca istituzionale” in oggetto, che
complessivamente comprendono 37 progetti, sono elencate di seguito:
LINEA 1
PROGETTI
LINEA 2
PROGETTI
LINEA 3
PROGETTI
LINEA 4
PROGETTI
LINEA 5
PROGETTI
Alterazioni geniche associate alla trasformazione e progressione neoplastica e studi
di applicazione clinica. (Responsabile: M. Boiocchi)
Alterazioni genetiche ereditarie predisponenti a tumori (Responsabile: A. Viel)
Meccanismi molecolari e cellulari della progressione neoplastica e dell’apoptosi
(Responsabile: R. Maestro)
Modelli umani di trasformazione e progressione neoplastica (Responsabile: R. Maestro)
Genetica di diversi istotipi tumorali (Responsabile: M. Boiocchi)
Post-genomica (Responsabile: A. Colombatti)
Adesione cellulare nella trasformazione e progressione neoplastica. (Responsabile:
A. Colombatti)
Caratterizzazione e ruolo di componenti la ECM (Responsabile: R. Doliana)
Meccanismi delle interazioni recettori-ligandi (Responsabile: A. Colombatti)
Aspetti diagnostici e prognostici dei fenomeni adesivi (Responsabile: L. De Marco)
Epidemiologia, eziologia e prevenzione dei tumori più rilevanti, in termini di salute
pubblica, in Italia. (Responsabile: R. Talamini)
Studi caso controllo sui fattori di rischio dei tumori più rilevanti, in termini di salute
pubblica, in Italia, con enfasi sul ruolo dell’alimentazione (Responsabile: R. Talamini)
Studi sull’incidenza e mortalità neoplastica in Friuli Venezia Giulia, e a livello
nazionale e internazionale (Responsabile: G. Vicario)
Programma di diagnosi precoce e monitoraggio di soggetti a rischio neoplastico elevato
(Responsabile: A. Veronesi)
Eziopatogenesi, diagnostica e terapia delle malattie emolinfoproliferative.
(Responsabile: A. Carbone)
Linfoproliferazioni EBV-correlate: aspetti biologici e virologici di potenziale rilevanza
applicativa (Responsabile: R. Dolcetti)
Caratterizzazione dei processi linfoproliferativi associati al virus dell’epatite C
finalizzati ad un intervento diagnostico e terapeutico (Responsabile: V. De Re)
Identificazione di nuovi circuiti paracrini nella regolazione della proliferazione di
neoplasie emolinfopoietiche (Responsabile: D. Aldinucci)
Implicazioni diagnostiche e prognostiche nella valutazione della malattia minima
residua in patologie emolinfopoietiche a fenotipo B (Follicular lymphoma, Mantle cell
lymphoma, B-chronic lymphocytic leukemia, Primary Effusion Lymphoma e Multiple
Myeloma) (Responsabile: V. Gattei)
Costituzione di un database di immagini e di dati clinico-patologici di patologia
linfoproliferativa (Responsabile: V. Canzonieri)
Progetto clinico dei linfomi con problematiche connesse con gli anziani (Responsabile:
U. Tirelli)
Studi clinici controllati (Responsabile: M. Spina)
Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia
clinica e sperimentale. (Responsabile: A. Veronesi)
Farmacologia sperimentale e applicata (Responsabile: G. Toffoli)
Diagnostica per immagini (Responsabile: S. Morassut)
Diagnostica e terapia endoscopica (Responsabile: R. Cannizzaro)
Problematiche farmacologiche cliniche complesse (Responsabile: G. Cartei)
Nuovi approcci radioterapici (Responsabile: M.G. Trovò)
Terapie immunologiche innovative (Responsabile: M. Maio)
Studi clinici controllati (Responsabile: A. Veronesi)
5
LINEA 6
PROGETTI
Problematiche chirurgiche in oncologia generale (Responsabile: C. Rossi)
Problematiche chirurgiche in oncologia ginecologica (Responsabile: C. Scarabelli)
Terapie di supporto (Responsabile: M. De Cicco)
Problematiche cardiovascolari in oncologia (Responsabile: C. Lestuzzi)
Epidemiologia, nuove strategie diagnostiche e terapeutiche nei tumori associati ad
agenti infettivi. (Responsabile: U. Tirelli)
Ruolo di alcuni fattori infettivi, farmacologici e fisiopatologici nelle neoplasie del tratto
digestivo (Responsabile: S. Franceschi)
Epidemiologia dei tumori in soggetti con infezione da HIV e con AIDS conclamato
(Responsabile: L. Dal Maso)
Carcinoma indifferenziato del rinofaringe in un’area non endemica: ruolo di EBV,
caratterizzazione biologica e clinico-patologica (Responsabile: R. Dolcetti)
Studio delle caratteristiche istopatologiche, immunofenotipiche in situ, genotipiche e
virologiche dei linfomi associati all’infezione da HIV (Responsabile: A. Gloghini)
Studio dei parametri virologici ed immunologici in pazienti sieropositivi per HIV o per
altri virus generalmente HIV-associati (HHV8) ed effetti delle terapie antiretrovirali e
antiblastiche (Responsabile: P. De Paoli)
Studio degli aspetti radiologici e di medicina nucleare delle neoplasie in soggetti HIVpositivi e loro correlazione con dati anatomo-patologici e clinici (Responsabile: M.
Cimitan)
Terapie farmacologiche nei tumori virus HIV-associati (Responsabile: E. Vaccher)
Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche fra inibitori delle proteasi (HAART) e
farmaci antitumorali (Responsabile: G. Toffoli)
I progetti di Ricerca finalizzata in corso durante l'anno 2002 sono stati i seguenti (fra parentesi
indichiamo l'anno di attivazione):
6
Componenti della matrice extracellulare quali targets diagnostiche (1999).
Responsabile: A. Colombatti.
Interazione multivalente piastrina leucocita-cellula tumorale quale bersaglio per terapie
antiangiogenetiche e anti-metastatiche di supporto (1999).
Responsabile: L. De Marco.
Identificazione e caratterizzazione del determinante antigenico responsabile delle
linfoproliferazioni preneoplastiche nei pazienti con crioglobulinemia mista tipo II ed infezione
da HCV. Possibile uso di Ab ricombinanti per il blocco dello stimolo antigenico e per il targeting
specifico della popolazione linfomatosa (1999).
Responsabile: M. Boiocchi
HPV e patologia preneoplastica e neoplastica correlata del tratto anogenitale ed ORL: studio
biologico e clinico-epidemiologico (2000).
Responsabile: U. Tirelli.
Tumori neuroendocrini dell’apparato digerente: caratterizzazione clinico-patologica, molecolare
ed ottimizzazione terapeutica (2000).
Responsabile: R. Cannizzaro.
Nuove interazioni a livello di microambiente che condizionano l’aggressività delle neoplasie
umane (2000).
Responsabile: V. Gattei
Identificazione di marcatori associati ai fenomeni neoangiogenetici e valutazione del potenziale
ruolo anatomo-clinico (2001)
Responsabile: A. Colombatti
Meccanismi molecolari nello sviluppo dell’epatocarcinoma: implicazioni clinico-diagnostiche
(2001)
Responsabile: P. De Paoli
Determinanti farmacogenetici, farmacogenomici e biochimici di tossicità e risposta ad agenti
antofolici e fluoropirimidinici (2001)
Responsabile: G. Toffoli
L’instabilità genetica nei tumori: studio dei meccanismi molecolari e applicazioni in oncologia
predittiva (2001)
Responsabile: A. Viel
Nel corso del 2002 l'Istituto ha presentato al competente Ministero, ottenendone l'approvazione, i
seguenti progetti finalizzati, a testimonianza di un impegno continuo ed al tempo stesso in grado di
rinnovarsi seguendo le esigenze più attuali della ricerca biomedica:
Metilazione aberrante del DNA nei linfomi a cellule B. Dalla patogenesi alla terapia.
Responsabile: A. Carbone
Molecole di adesione, meccanismi di adesione/migrazione e significato prognostico in neoplasie
del sistema emopoietico
Responsabile: V. Gattei.
Nuove strategie terapeutiche di combinazione: ipometilazione del DNA e bioimmunoterapia
Responsabile: M. Maio.
Relazione tra misura dello stato nutrizionale e sopravvivenza in una coorte di soggetti in tre
diverse aree geografiche d’Italia
Responsabile: R. Talamini
Si elencano, di seguito, alcuni Progetti finalizzati che sono stati supportati anche nel 2002 dall’Istituto
Superiore di Sanità in tema di AIDS:
Progetto “Patologia, clinica e terapia dell’AIDS”
Trattamento del Sarcoma di Kaposi: ruolo della terapia antiretrovirale e della chemioterapia con
taxolo, vinorelbina e idarubicina: studi prospettici del GICAT.
Responsabile: U. Tirelli
Chemioterapia intensiva, conservativa e palliativa in base ai fattori prognostici, in associazione
alla terapia antiretrovirale nei linfomi HIV-correlati: studi clinici controllati del GICAT.
Responsabile: U. Tirelli
Altri tumori diagnostici e non diagnostici per AIDS: epidemiologia, clinica ed approccio
terapeutico.
Responsabile: U. Tirelli
Caratterizzazione patologica e biologica di due nuove entità linfomatose HIV associate: il
linfoma primario delle cavità corporee/Body Cavity Based Lymphoma (BCBL) e il linfoma
plasmoblastico (PBL) del cavo orale.
Responsabile: A. Carbone
Marcatori virologici ed immunologici di risposta a terapia con IL2 + HAART versus HAART in
pazienti HIV+.
Responsabile: P. De Paoli
Obiettivo 1 – sviluppi del registro di sorveglianza AIDS – incrocio sistematico dei dati del
sistema di sorveglianza nazionale per l’AIDS e dei registri tumori italiani.
Responsabile: S. Franceschi
7
Progetto “Aspetti preventivi, diagnostici e terapeutici delle infezioni microbiche associate alle
protesi vascolari ad impianto temporaneo”
Infezioni associate al cateterismo vascolare in soggetti immunocompromessi
Responsabile: P. De Paoli
Altri progetti
Valutazione comparativa multicentrica di tecniche di mammografia a risonanza magnetica
(MRM) e di imaging convenzionale nella diagnosi precoce di tumori mammari in soggetti a
rischio genetico
Responsabile: S. Morassut
Programma cooperativo italo-americano per la terapia dei tumori
Responsabile: M. Maio
Si aggiungono, inoltre, alcuni Progetti finanziati dalla Comunità Europea nell’ambito del V
Programma Quadro:
Spectral imaging application for melanoma diagnosis support (Prof. A. Veronesi)
Ente capofila: Prof. G. Storme, all’interno dell’EEIG-LINC
Identification and mechanism of action of new selective and non-selective retinoids for nuclear
retinoic acid receptors with antineoplastic and/or antiviral activities of potential clinical
applications (Dr. R. Dolcetti)
Ente capofila: Università di Vigo, Spagna
Improving treatment of HIV patients by detection of drug-resistant HIV variants using mass
spectrometric analysis of expressed proteins (Prof. P. De Paoli)
Ente capofila: Div. Biotecnologie e Applied Biosystem, Uberlingen, Germania
European Human Frozen Tumor Tissue Bank (Prof. A. Carbone)
Ente capofila: Erasmus University Medical Center (Dep. Pathology), Rotterdam, Olanda
Evaluation of the role of infections in cancer using biological specimen banks (Prof. P. De Paoli)
Ente capofila: Karolinska Institut, Stoccolma, Svezia
Alcohol related cancers. Genetic susceptibility in Europe (Dr. R. Talamini)
Ente capofila: IARC (Unit of Environmental Cancer Epidemiology), Lione, Francia
Agenzia Spaziale Europea. A novel system for in vitro detection of gravity effects on primary
haemostasis. (Prof. L. De Marco)
Ente capofila: CRO Aviano, Prof. L. De Marco
RAPPORTI CON IL MINISTERO DELLA SALUTE
I rapporti con il Ministero della Salute si sono articolati tramite la partecipazione del Direttore
Scientifico alle periodiche riunioni degli altri Direttori degli IRCCS e la preparazione delle
documentazioni necessarie per l'acquisizione dei finanziamenti per la Ricerca Corrente e Finalizzata.
8
ALLEANZA CONTRO IL CANCRO
L’Associazione Alleanza Contro il Cancro è stata fondata nel 2002 dai Commissari Straordinari dei
sette Istituti oncologici nazionale IRCCS. Il Consiglio direttivo è formato dai sette Direttori Scientifici
pro tempore. L’Associazione per conseguire la sua finalità principale, cioè quella di elevare il livello
della ricerca oncologica biomedica italiana ha individuato dei progetti di ricerca in rete e ha disegnato
un progetto informatico.
Il progetto è stato definito e-ONCOLOGY ed è già stato riservato un dominio definito “e-oncology.it”.
E’ stato unanimemente confermato che il portale è solo uno strumento che consentirà una più stretta
collaborazione tra gli IRCCS oncologici italiani; si tratterà, quindi, di una porta virtuale, che darà
accesso ad una vera realtà operativa.
Il portale sarà strutturato in due aree: una pubblica, cui tutta la popolazione avrà accesso e che conterà
informazioni utili a definire il ruolo le specifiche competenze di ciascun Istituto, e una privata
riservata ai soli operatori istituzionali. Questa seconda area sarà a sua volta divisa in due parti: una
dedicata alla gestione delle conoscenze, l’altra strutturata a supporto delle attività di ricerca di base e
clinica collaborative. L'attività riguarderà all'inizio solo gli IRCCS Oncologici e, in tempo
immediatamente successivo, sarà aperta anche agli IRCCS con diversa missione primaria che si
occupano anche di oncologia (ad esempio gli IRCCS Pediatrici, Dermatologici etc.). Lo scopo di
questa operazione è di fare in modo che e-ONCOLOGY diventi un punto d'incontro per istituire un
raccordo organico tra tutti gli attori dell'oncologia nazionale, aperto alla collaborazione internazionale.
PROGETTI APPROVATI NELL’AMBITO DI ALLEANZA CONTRO IL CANCRO
Titolo
Leader
Ricercatori partecipanti
1
Studio multicentrico cooperativo Aviano-CRO
finalizzato alla verifica della fattibilità M. Trovò
della metodica di radioterapia con
intensità modulata del fascio anche con
tecnica stereotassica, con particolare
enfasi sulla sicurezza, adeguatezza della
dose erogata ed alla ricaduta nel
Servizio Sanitario Nazionale, anche
attraverso interscambio e condivisione
dei parametri di trattamento tra i vari
centri
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Milano INT
Na Pascale
Roma IRE
- A. Timurian
- V. Vitale
- R. Orecchia
- P. Olmi
- B. Morrica
- G. Arcangeli
2
Progetto AZALEA: biblioteca virtuale Aviano-CRO
in oncologia per pazienti, familiari e I.Truccolo
cittadini
Roma-IRE
G. Cognetti
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Milano INT
Na Pascale
-
M. De Lena
A. Bogliolo
G. Della Porta
A. Codonesu
A. Giudice
3
Il controllo di qualità nel laboratorio Bari-IO
oncologico: e-oncology per lo sviluppo A. Paradiso
di linee guida di appropriatezza di
utilizzo clinico e di CQ dei biomarcatori
Aviano CRO Genova IST Milano IEO Milano INT Na Pascale Roma IRE -
L. De Marco
W. Giaretti
M.T. Sandri
M.G. Daidone
G. Beneduce
M. Mottolese,
F. Guadagni
4
Standardizzazione della tecnica di Milano-IEO
biopsia del linfonodo sentinella nel U. Veronesi
carcinoma mammario
Aviano CRO Bari IO
Genova IST Milano INT Na Pascale Roma IRE -
E. Candiani
F. Schittulli
G. Canavese
M. Greco
G. D’Aiuto
F. Di Filippo,
C.L. Maini
9
5
Organizzazione di un servizio di Milano-IEO
proteomica per la diagnosi molecolare P.G. Pelicci
dei tumori
Milano-INT
M. Pierotti
Aviano CRO - M. Mazzucato,
A. Gloghini,
A. Colombatti
Bari IO
- A. Paradiso
Genova IST - A. Rubartelli
Na Pascale - A. Budillon
Roma IRE - A. Sacchi,
F. Guadagni
6
TESEO
(telepatologia
e Milano-INT
scannerizzazione degli Enti Oncologici J. Rosai
Italiani): progetto per un collegamento
via telematica fra dipartimenti di
patologia degli IRCCS oncologici a
scopo di consulenza diagnostica, attività
didattica, controllo di qualità e riunioni
di consenso
Aviano CRO Bari IO
Genova IST Milano IEO Na Pascale Roma IRE -
7
L’epidemiologia per l’informazione e Milano-INT
l’educazione sanitaria. Progetto “I A. Micheli
TUMORI IN ITALIA”, un sito di
epidemiologia in e-oncology.it
Aviano CRO
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Na Pascale
Roma IRE
-
G. Vicario
M. Quaranta
M. Vercelli
P. Maisonneuve
M. Montella
E. Conti
8
START – stato dell’arte in oncologia
Milano-INT
L. Licitra
Aviano CRO
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Na Pascale
Roma IRE
-
U. Tirelli
V. Lorusso
P. Bruzzi
F. De Braud
V. R. Iaffaioli
C. Garufi
9
Rete Italiana Tumori Rari
Milano-INT
P. Casali
Aviano CRO
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Na Pascale
Roma IRE
A. Carbone
G. Simone
G. Nicolò
G. Viale
G. Botti
R. Perrone Donnorso
- S. Frustaci
- M. Guida
- P. Bruzzi
- T. De Pas
- N. Mozzillo
- V. Ferraresi
10 Allestimento di una unità GLP/GMP per Napoli-Pascale
la
produzione
di
s o s t a n z e G. Castello
biologicamente attive per trials clinici
Aviano CRO Bari IO
Genova IST Milano IEO
Milano INT
Roma IRE
-
11 Classificazione molecolare per Roma-IRE
migliorare la diagnosi, prognosi e cura A. Sacchi
dei tumori epiteliali (genomica)
Aviano CRO
12 SOS Tumori – Numero verde telefonico Genova-IST
e sito Internet
G. Morasso
Aviano CRO - M.A. Annunziata
Bari IO
- A.D. Colasanto
Milano IEO - G. Della Porta
Milano INT - I. Spagnoli
Na Pascale
- A. Tripodi
Roma IRE
- P. Pugliese
10
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Milano INT
Na Pascale
M. Maio
A. Paradiso
B. Parodi
M. Rescigno
M. Pierotti
F. Guadagni
- M. Boiocchi,
V. Gattei
- S. Tommasi
- R. Notaro
- K. Helin
- M. Pierotti
- G. Chiappetta
13 Progetto OMERO (Oncotipo Mammario Milano-INT
HER2 Overesprimente): studio sui S. Menard
carcinomi mammari HER2 positivi.
Indirizzato alla impostazione di un
percorso diagnostico terapeutico
specifico per questo tipo di tumore
14 Progetto globale per la valutazione ed il Roma-IRE
miglioramento della QoL nei pazienti P. Pugliese,
A.Fabi,
oncologici a lunga aspettativa di vita
A.Pietrangeli
15 Network per l’analisi epidemiologica,
etiopatogenetica ed economica-sanitaria
della popolazione con tumore della
tiroide e patologia tiroidea d’interesse
neoplastico afferente agli IRCCS
Roma-IRE
E. Conti
Milano-INT
E. Bombardieri
16 Studio osservazionale sui pazienti Milano-INT
oncologici anziani
P. Olmi
Aviano CRO - A. Carbone,
A. Veronesi,
A. Gloghini
Bari IO
- A. Zito
Milano IEO
- G. Viale
Genova IST
- M. Venturini
Na Pascale
- F. Perrone
Roma IRE
- M. Mottolese,
M. Milella
N.
Aviano CRO - P. Zotti,
U. Tirelli
Bari IO
- V. Lorusso
Genova IST
- A. Gottlieb
Milano IEO
- M. Intra
Milano INT
- M. Tamburini
Na Pascale
- F. De Falco
Aviano CRO
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Na Pascale
-
L. Barzan
L. Grammatica
G. Margarino
F. Chiesa
N. Mozzillo,
A. Mastro
Aviano CRO
Bari IO
Genova IST
Milano IEO
Na Pascale
Roma IRE
- da definire
- D. Galetta
- R. Rosso
- F. Nolè
- G. Comella
- M. Rinaldi
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
In accordo con il fatto che il CRO annovera fra i suoi scopi istituzionali l’addestramento e la
formazione permanente in oncologia, nonché l’insegnamento teorico pratico in collaborazione con le
Università, è stato sviluppato il ruolo di “provider” che spetta all’Istituto nel programma ministeriale
di “Educazione Continua in Medicina”.
Nel 2002 sono stati assegnati, complessivamente n°244 crediti relativi a 15 eventi con destinatari
multipli (medici, fisici, tecnici di laboratorio biomedico, tecnici di radiologia, infermieri, ecc.). Tra gli
eventi più significativi si citano i “Seminari in oncologia”, “La comunicazione con il malato
oncologico”, “La responsabilità deontologica dell’infermiere nell’azienda sanitaria”.
Di seguito sono elencati gli eventi formativi / progetti aziendali di cui l’Istituto è stato promotore.
N°
8600
Seminari in oncologia del CRO di Aviano – periodo aprile-giugno (per
medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo)
Aziendale
Crediti
assegnati
10
9600
Seminari in oncologia del CRO di Aviano - periodo luglio-settembre (per
medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo)
Aziendale
4
10855
Seminari in oncologia del CRO di Aviano – periodo ottobre-dicembre (per
medico, biologo, chimico, farmacista, psicologo)
Aziendale
5
riferimento
Titolo
Tipo evento
11
2223
La responsabilità deontologica dell’infermiere nell’azienda sanitaria (per
infermiere)
Residenziale
15
2206
L’infermiere di fronte ai dilemmi etici: una lettura in chiave eticodeontologica (per infermiere)
Residenziale
15
2241
Metodologie e strumenti per la progettazione e la valutazione della qualità
(per infermiere)
Residenziale
6
2246
Metodologie e strumenti per la progettazione e la valutazione della qualità
(per medico, biologo, chimico)
Residenziale
7
2281
Metodologie e strumenti per la progettazione e la valutazione della qualità
(per fisico)
Residenziale
6
2285
Metodologie e strumenti per la progettazione e la valutazione della qualità
(per tecnico sanitario di laboratorio biomedico)
Residenziale
7
2287
Metodologie e strumenti per la progettazione e la valutazione della qualità
(per tecnico sanitario di radiologia medica)
Residenziale
7
2330
Aspetti etici, deontologici e medico legali durante il trattamento e nella fase
terminale della vita: informazione al cittadino assistito e consenso alle cure
(per medico, chirurgo, biologo, chimico)
Residenziale
11
2385
Aspetti etici, deontologici e medico legali durante il trattamento e nella fase
terminale della vita: informazione al cittadino assistito e consenso alle cure
(per tecnico sanitario di laboratorio biomedico)
Residenziale
10
2389
Aspetti etici, deontologici e medico legali durante il trattamento e nella fase
terminale della vita: informazione al cittadino assistito e consenso alle cure
(per tecnico sanitario di radiologia medica)
Residenziale
8
2356
Aspetti etici, deontologici e medico legali durante il trattamento e nella fase
terminale della vita: informazione al cittadino assistito e consenso alle cure
(per infermiere)
Residenziale
11
9663
La relazione con l’utente (per infermiere, tecnico sanitario di laboratorio e di
radiologia medica
Aziendale
24
9662
La comunicazione con il malato oncologico (medico, biologo, chimico,
farmacista)
Aziendale
21
3127
Istruzione all’uso di pubmed e medline cancer cd su winspirs (per tutte le
professioni)
Aziendale
9
3351
Corso di informatica di base: windows, word, excel, publisher (per tutte le
professioni)
Aziendale
26
10020
La responsabilità deontologica dell’infermiere nell’azienda sanitaria (per
infermiere)
Aziendale
13
10021
L’infermiere di fronte ai dilemmi etici: una lettura in chiave eticodeontologica (per infermiere)
Aziendale
13
12100
Stesura e implementazione di atti di indirizzo operativo in strutture
ospedaliere (per medico, biologo, farmacista, psicologo, chimico)
Aziendale
9
12111
La gestione del rischio clinico e degli eventi avversi (per medico, biologo,
farmacista, psicologo, chimico)
Aziendale
7
12
RAPPORTI CON L'UNIVERSITA' DI UDINE
A. Colombatti
Professore Associato di Immunopatologia, Università degli Studi di
Udine.
Insegnamenti presso la Scuola di Specializzazione in Oncologia dell'Università di Udine – Anno
Accademico 2002-2003
Affidamento ai sensi dell’art.6, comma 2, Legge 502/92
M. Boiocchi
Patologia molecolare diagnostica
A. Carbone
Diagnostica istocitopatologica
M. Cimitan
Radiobiologia
L. De Marco
Patologia clinica applicata
P. De Paoli
Microbiologia e microbiologia clinica
S. Morassut
Radiologia
U. Tirelli
Radioterapia oncologica
M.G. Trovò
Radioterapia
A. Veronesi
Oncologia clinica
Docenza integrativa con contratto di diritto privato per la didattica integrativa
A. De Paoli
Radioterapia intraoperatoria – contratto nell’insegnamento di
Radioterapia
V. Gattei
Biotecnologie in emato-oncologia – contratto nell’insegnamento di
Metodologie molecolari in patologia clinica
M. Roncadin
Stadiazione e fattori prognostici nei tumori cerebrali – contratto
nell’insegnamento di Radioterapia Oncologica
G. Toffoli
Patologia molecolare dei linfomi – contratto nell’insegnamento di
Patologia molecolare diagnostica
E. Vaccher
La chemioterapia nella patologia oncologica genito-urinaria –
contratto nell’insegnamento di Urologia
A. Viel
Determinazione del rischio genetico di cancro – contratto
nell’insegnamento di Metodologie molecolari in patologia clinica
Altri insegnamenti
A. Carbone
M.T. Parpinel
Docente per affidamento alla Scuola di Specializzazione in Anatomia
Patologica, Facoltà di Medicina e Chirurgia.
Professore a contratto per l’insegnamento al Corso Integrato di Igiene
della Facoltà di Agraria.
Insegnamenti presso il Diploma Universitario per in Infermiere dell'Università di Udine, sedi di
Udine e Pordenone – Anno Accademico 2002-2003
A. Colombatti
R. Doliana
E. Fonsatti
V. Gattei
M.T. Parpinel
P. Spessotto
Presidente
Professore a contratto
Professore a contratto
Professore a contratto
Professore a contratto
Professore a contratto
13
RAPPORTI CON ALTRE UNIVERSITA’
M. Boiocchi
R. Bortolus
A. Carbone
R. Dolcetti
M. Maio
G. Toffoli
Docente esterno, Dottorato di Ricerca in Oncologia XIX Ciclo,
Università degli Studi di Catania.
Professore a contratto per l’insegnamento di “Oncologia
Radioterapica” III-IV Anno per la Scuola di Specializzazione in
Radioterapia dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia.
Docente-responsabile dell’attività teorico-pratica degli specializzandi
della Scuola di Specializzazione in Oncologia, Università degli Studi
di Catania.
Docente esterno, Dottorato di Ricerca in Oncologia XIX Ciclo,
Università degli Studi di Catania.
Professore a contratto per l’insegnamento del corso di “Patologia
Molecolare” per la Scuola di Specializzazione in Oncologia
dell’Università di Ferrara.
Docente al Corso di “Biotecnologie cellulari: aspetti biotecnologici di
ematologia applicata”, Corso di Laurea in Scienze Biologiche
dell’Università dell’Isubria.
Adjunct Associate Professor of Microbiology and Immunology presso
il New York Medical College, Valhalla, NY, USA.
Insegnamento di “Farmacologia oncologica” per la Facoltà di
Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Trieste.
COLLEGAMENTI OPERATIVI CON ORGANIZZAZIONI E STRUTTURE SANITARIOSCIENTIFICHE NAZIONALI ED INTERNAZIONALI
Il CRO di Aviano ha importanti collegamenti operativi con l’Associazione Italiana per la Ricerca
sul Cancro che ha approvato e finanziato, per il 2002, i seguenti sette progetti:
14
Premalignant and malignant HCV-associated lymphoproliferations: pathogenetic mechanisms
and clinical immunological approaches.
Responsabile: M. Boiocchi
Role of EMILINS in elastic fiber formation, neoangiogenesis and tumor spread.
Responsabile: A. Colombatti
Retinoids as inhibitors of microenvironmental stimuli promoting the growth of B-cell
lymphomas.
Responsabile: R. Dolcetti.
Biochemical mechanisms and biologic relevance of the anti-apoptotic activity of the putative
oncogene twist.
Responsabile: R. Maestro.
Biological and immunotherapeutic potential of DNA hypometylation in human cutaneous
melanoma..
Responsabile: M. Maio.
Role of hepatitic C virus (HCV) in the etiology of hepatocellular carcinoma (HCC) and nonHodgkin’s lymphomas in Italy.
Responsabile: R. Talamini
Non-Hodgkin’s lymphoma: impact of chemotherapy of immune system and on viral dynamics in
HCV+, HIV+ and in elderly patients.
Responsabile: U. Tirelli.
Altri collegamenti di rilievo sono in corso con:
Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori, A. Carbone membro del Comitato Scientifico, nonché
membro della Commissione sui Tumori della Prostata.
Gruppo Oncologico Cooperativo del Nord-Est, Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale
(GOCNE-ONLUS), G. Perlin, Presidente; A. Veronesi, Segretario e Tesoriere.
L’Associazione Gruppo Oncologico Cooperativo del Nord-Est (G.O.C.N.E.), è sorta presso il Centro
di Riferimento Oncologico di Aviano nel Febbraio 1986, con lo scopo di fornire un sistema
organizzato di coordinamento tra gli oncologi operanti in quest'area geografica. L’Associazione
G.O.C.N.E. ha acquisito, con l’entrata in vigore del D. Lgs 460/1997 e ufficialmente in data
28.09.1998 in presenza del Notaio Dott. Guido Bevilacqua, la natura giuridica e l’acronimo di
O.N.L.U.S. (Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale). L’acquisizione della denominazione di
O.N.L.U.S. vuole premiare fiscalmente l’utilità sociale in senso solidaristico, quale fattore di
accentuazione del merito di operare senza fini di lucro, riscontrando un alto tasso di defiscalizzazione.
I Soci Fondatori sono: A. Carbone, A. Veronesi, S. Franceschi, G. Cartei, E. Galligioni, S. Monfardini,
G. Mustacchi, C. Rossi, M.G. Trovò, P. Zorat.
Gli scopi statutari non si differenziano da quelli originariamente perseguiti sino ad ora con l’unica
eccezione dell’inserimento dell’organizzazione di convegni, seminari, workshop sempre in campo
oncologico.
Organi della Associazione G.O.C.N.E. – O.N.L.U.S sono:
- Il Presidente;
- I Soci Fondatori che hanno partecipato insieme al Presidente all’atto costitutivo della
Associazione;
- Il Consiglio Scientifico composto da Membri nominati dall’Assemblea e presieduto dal
Presidente, che si identifica con il Direttore Scientifico del C.R.O.;
- Il Segretario, nominato dal Presidente;
- Il Tesoriere, nominato dal Consiglio Scientifico;
- Il Collegio dei Revisori composto tra tre Membri di provata capacità professionale. L’organo è
stato nominato nella seduta dei Soci Fondatori della Associazione G.O.C.N.E.-O.N.L.U.S. del
15.11.1999, ed è composto dal Dott. Roberto Bortolin, dal Rag. Dino Cozzarin e dall’Avv. Gian
Caro Zucchiatti;
- L’Assemblea dei Membri composta da tutti i Membri componenti l’Associazione;
L’attività scientifica consiste nella programmazione e conduzione di studi cooperativi volti ad
esplorare aspetti controversi della diagnosi e terapia dei tumori e nell’organizzazione di iniziative
scientifiche e culturali. I diversi Comitati di Patologia, già esistenti nella Associazione prima della
trasformazione statutaria, hanno attivato numerosi studi, randomizzati e non, parte dei quali sono già
stati chiusi, analizzati, presentati oralmente a diverse manifestazioni scientifiche oncologiche e
pubblicati.
Ministero degli Affari Esteri, G. Vicario consulente per il Progetto di cooperazione internazionale
per l’istituzione e l’avvio del Registro Tumori Nazionale Libanese.
Gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori (GICAT), U. Tirelli, Coordinatore. Vedi sezione
dedicata.
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), U. Tirelli, segretario del Consiglio Direttivo
Regione Friuli Venezia Giulia.
Società Italiana di Psico-Oncologia (SIPO), M.A. Annunziata, tesoriere del Consiglio Direttivo
Nazionale e Coordinatore del Consiglio Direttivo Regionale.
Società Italiana di Chirurgia Oncologica (SICO), C. Rossi, membro del Consiglio Direttivo
Nazionale.
15
Agenzia Regionale della Sanità per il Registro Tumori, G. Vicario, responsabile del gruppo di
lavoro.
Comitato Tecnico Scientifico AIRC, R. Maestro, membro.
Gruppo Oncologico per lo Studio dei Retinoidi, R. Dolcetti, membro.
Gruppo Regionale Diagnosi Precoce Melanoma Cutaneo, A. Veronesi, Segretario.
Società Italiana di Cure Palliative (SICP), R. Bortolussi, membro del Consiglio Direttivo.
Gruppo aperto di studio GAVeCeLT “Gli accessi venosi centrali a lungo termine”, M. De Cicco,
membro del Consiglio Direttivo.
Società Italiana Endoscopia Digestiva - Sezione Friuli-Venezia Giulia, R. Cannizzaro, Presidente.
Gruppo Italiano Tumori Colo-Rettali Ereditari, M. Fornasarig, membro.
Società Triveneta di Chirurgia, C. Rossi membro del Consiglio Direttivo.
Gruppo di Studio e Consenso “Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico
per i melanomi”, C. Rossi membro.
Gruppo Regionale Diagnosi Precoce Melanoma Cutaneo, A. Veronesi, Segretario.
Intergruppo Melanoma Italiano (IMI), Area Diagnostico-Preventiva, M.A. Pizzichetta.
Società Italiana Tumori, M. Maio membro del Comitato Tecnico Scientifico.
Gruppo Italiano per lo Studio e la Terapia del Mesotelioma Maligno, M. Maio, membro.
Associazione Italiana per lo studio delle familiarità ed ereditarietà dei tumori gastroenterici
(AIFEG-ONLUS), A. Viel, Vice-Presidente
Associazione Italiana Diagnostica non Invasiva Dermatologica, M.A. Pizzichetta, Vice-Presidente.
Numerosi sono i collegamenti operativi instaurati da ricercatori del C.R.O. di Aviano con gli altri
Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Italiani di tipo Oncologico ed altri Istituti
Scientifici, quali l'Istituto per la Ricerca Farmacologica "Mario Negri" di Milano. In particolare, il
CRO partecipa all’Italian Sarcoma Group (ISG). Numerosi rapporti vengono anche intrattenuti con
Università Italiane, tra cui Ancona, Bologna, Firenze, Milano, Modena, Napoli, Novara, Padova,
Parma, Perugia, Piemonte Orientale-Vercelli, Pisa, Roma, Siena, Torino, Trieste, Verona, Udine.
Altri rapporti sono tenuti con l'Istituto Superiore di Sanità su settori specifici, in particolare con il
Centro Operativo AIDS, con il Gruppo di Studio della Sindrome da Stanchezza Cronica (CFS), con il
Sistema Informativo Malattie Infettive e, sempre con l'Istituto Superiore di Sanità, con il
Laboratorio di Virologia, per gli studi sulla terapia antiretrovirale.
Inoltre, sono in atto collaborazioni l’Istituto Internazionale di Genetica e Biofisica del CNR di
Napoli, con il Centro di Biotecnologie Avanzate di Genova e con l’Ospedale di Belluno.
16
Il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano è membro della Organization of the European
Cancer Institutes (OECI). E’ membro, inoltre, della Union International Contre le Cancer
(UICC).
Per quanto attiene alle Organizzazioni Internazionali, numerosi ricercatori del C.R.O. partecipano
attivamente a gruppi di studio, gruppi multicentrici di terapia o intrattengono relazioni su specifiche
tematiche con ricercatori di molteplici università europee e nordamericane (Columbia University,
MD Anderson Cancer Center-Houston, Vanderbilt-Ingram Cancer Center-Nashville, Rosewell
Park Cancer Institute-Buffalo, Jefferson Medical College-Philadelphia, Cold Spring Harbor
Laboratory-New York, Massachussets General Hospital-Boston, The Johns Hopkins Oncology
Center-Baltimora, Ben Gurion University of the Negev-Israel, Università di Marburgo, Institut
Bergonié, Università di Groeningen, The Royal Marsden Hospital and the Institute of Cancer
Research, Centre Hospitalier Lyon Sud-Lione, Catholic University of Leuven-Lovanio, The
Institute of Cancer Research-Londra, Università di Marburgo). Le principali organizzazioni
internazionali con cui il C.R.O. collabora sono le seguenti:
Organization of the European Cancer Institutes (OECI). Nell’ambito di questa organizzazione è
stato costituito un gruppo europeo d’interesse economico denominato “European Economic Interest
Group – Liaison Network for Cancer (EEIG-LINC)” avente per scopo l’informazione, la ricerca, la
riabilitazione nel campo oncologico, ed in particolare l’anatomia patologica, la redazione di
guidelines, la registrazione e la valutazione dei dati, la riduzione dei costi (cost-benefit), la ricerca preclinica e clinica (traslazionale), la telemedicina e la telematica, l’educazione e la comunicazione in
oncologia. L’Istituto è membro fondatore di questo gruppo.
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). I seguenti medici sono
membri attivi di vari gruppi cooperativi sotto l'egida dell'EORTC: A. Carbone, U. Tirelli, M.G. Trovò,
Lymphoma Cooperative Group, Farmacokinetics and Metabolism project Group and AIDS and Tumor
Study Group; M.G. Trovò, Lymphoma Cooperative Group e Radiotherapy Cooperative Group; V.
Attadia, Leukemia Cooperative Group; M. Maio, Melanoma Cooperative Group; R. Sorio, New Drug
Development Office, Early Clinical Studies Group, Gynecological Group; R. Cannizzaro,
Gastrointestinal Study Group; V. Gattei, Theme Group Molecular Biology for Lymphomas.
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO), M.G. Trovò, membro della
Commissione Europea.
European Retinoids Research Group, R. Dolcetti, membro.
International Breast Cancer Study Group (IBCSG), Divisioni di Anatomia Patologica, Oncologia
Chirurgica, Oncologia Radioterapica, Oncologia Medica C. A. Veronesi, membro del Foundation
Council. D. Crivellari membro dello Scientific Committee.
European Space Agency (ESA), A. Colombatti, membro del Life Sciences Working Group dello
Space Station Utilization Panel.
International Association for Research on Epstein-Barr Virus and Associated Diseases, R.
Dolcetti, membro del Consiglio Direttivo
Consensus Net Meeting on Dermatoscopy (CNMD), M.A. Pizzichetta, membro
17
BOARDS EDITORIALI
Fanno parte di boards editoriali i seguenti Ricercatori dell'Istituto:
M.A. Annunziata
A. Carbone
M. De Cicco
R. Maestro
M. Maio
U. Tirelli
M.G. Trovò
A. Veronesi
“Giornale Italiano di Psico-Oncologia”
“Pathologica”
“International Journal of Biological Markers”
“The European Journal of Cancer”
“The Journal of Experimental and Clinical Research”
“The Journal of Vascular Access”
“Tumori”
“Seminars in Oncology”
“Journal of Immunotherapy”
“Women’s Oncology Reviews”
“Journal of Translational Medicine”
“Hematological Oncology”
“Journal of the Chronic Fatigue Syndrome”
“Oncology Digest”
“Tumori”
“Cancer Report”
“Cancer Radiothérapie”
“Radiology and Oncology”
COLLEGAMENTI CON ASSOCIAZIONI VOLONTARISTICHE
Numerose sono le Associazioni Volontaristiche con cui l’Istituto intrattiene collegamenti operativi
importanti. Tra queste vi sono la Via di Natale, l’Associazione Italiana Leucemie (AIL) – Sezione di
Treviso, l’Associazione Nazionale Guariti o Lungoviventi Oncologici (Angolo), l’Associazione
Insieme, l’Associazione Nazionale Donne Operate al Seno (Andos), l’Associazione Alpha Dem, la
Fondazione Biasotto, l’Associazione Volontari Italiani Sangue di Pordenone, l’Associazione Friulana
Donatori di Sangue della Provincia di Udine, la Croce Rossa Italiana – Sottocomitato di Maniago, il
Gruppo Autonomo Donatori di Sangue di Orsago.
ATTIVITA' DEI COMITATI
Comitato Tecnico Scientifico:
Organo consultivo del Centro di Riferimento Oncologico è il Comitato Tecnico Scientifico (C.T.S.),
la cui attività è regolata dall’art. 10 dello Statuto del C.R.O.
Il Comitato Tecnico Scientifico del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano è così costituito:
- Direttore Scientifico: A. Carbone (Presidente);
- Dirigenti di II° Livello in qualità di Membri di Diritto: M. Boiocchi, M..Cimitan, A. Colombatti,
M. De Cicco, L. De Marco, P. De Paoli, S. Franceschi, N. Meneguzzo, A. Menin, S. Morassut, C.
Rossi, C. Scarabelli, U. Tirelli, M.G. Trovò, A. Veronesi;
- Direttore Sanitario: G. Del Ben;
- Segretario Generale: F. Cadelli;
- Direttore Scuola di Specialità – Oncologia: C.A. Beltrami;
18
-
-
Dirigenti Medici di I° Livello in qualità di Membri Eletti: M. Sozzi (fino a novembre 2002), G.
Basaglia, G. Bertola, G. Boz, D. Fantin, S. Frustaci, G. Giorda, R. .Lazzarini, M. Mazzucato
(Segretario), G. Toffoli(da dicembre 2002), M. Spina;
Personale Tecnico Laureato in qualità di Membri Eletti: R. Maestro, M. Quaia (Vice-Segretario);
Un rappresentante del Personale Tecnico e Sanitario non Laureato in qualità di Membro Eletto: M.
Pitton;
Osservatori esterni: Dr. Campagnutta, Dr. R.. Cannizzaro,
Invitati: Dr. R. Talamini e Dr. G. Vicario.
Ricordiamo brevemente, nell’ordine cronologico delle Sedute, alcuni punti presi in esame e sviluppati
ed approvati in seno alle riunioni CTS svoltesi nell’anno 2002:
-
-
Conferma della Dotazione Organica approvata in data 26.07.01
Piano aziendale annuale 2003.
Convenzione con l’Università di Udine per l’acquisto di un’apparecchiatura di spettrografia di
massa su matrice solida.
Convenzioni da riattivare e/o avviare con Università italiane per attività didattica integrativa
nell’anno accademico 2002/2003:
- Università degli Studi di Udine: Oncologia, Anatomia Patologica, Anestesia e Rianimazione,
Chirurgia Generale, Patologia Clinica, Radiodiagnostica, Gastroenterologia, Corso di Diploma
in Economia ad Amm. delle Imprese per Tirocinio Pratico, Corso di Diploma per Operatore
dei Beni Culturali
- Università degli Studi di Trieste: Ginecologia ed Ostetricia, Chirurgia Toracica,
Dermatologia, Radiologia, Chirurgia Generale, Anestesia e Rianimazione
- Università degli Studi di Bologna: Tirocinio Pratico dei Laureati in Psicologia
- Università degli Studi di Catania: Oncologia per Tirocinio per la formazione professionale
- Università degli Studi di Catanzaro: Oncologia, Patologia Clinica
- Università degli Studi di Ferrara: Oncologia
- Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia: Radioterapia, Chirurgia Generale,
Ginecologia
- Università degli Studi di Napoli: Malattie Infettive
- Università degli Studi di Padova: Anatomia Patologica, Patologia Clinica, Biochimica e
Chimica Clinica, Facoltà di Psicologia per tirocinio pratico laureati, Facoltà di Lettere e
Filosofia per tirocinio pratico laureati, Facoltà di Farmacia per tirocinio di formazione e
orientamento laureati e laureandi
- Università degli Studi di Parma: Gastroenterologia, Corso di Laurea in Biotecnologie per
Attività Didattiche Integrative, Dipartimento di Biologia Evolutiva e Funzionale per
Collaborazione su Temi di Comune Interesse
Protocolli di intesa tra C.R.O. e Università di Udine e Trieste per lo svolgimento di corsi di
Diploma Universitario del settore sanitario
- Diploma Universitario di Infermiere Professionale
- Diploma Universitario di Fisioterapista
- Diploma Universitario di Tecnico Sanitario
- Diploma Universitario di Tecnico Sanitario di Radiologia
Comitato Etico
Nel 2002 il Comitato Etico è stato presieduto dal Prof. Luciano Padovese, Docente di Teologia
Morale.
Le nuove “Linee guida per l’istituzione ed il funzionamento dei Comitati Etici”, contenute nel Decreto
Ministeriale 18 marzo 1998 hanno comportato alcuni cambiamenti anche nel Comitato Etico di
Aviano. La sua composizione è stata ulteriormente arricchita dalla presenza di un nucleo di esperti in
19
parte nuovo e comprendente alcune importanti competenze (oncologo, farmacologo, biostatistico,
esperto in medicina legale, ecc.). Notevole è la rappresentanza di figure esterne all’Istituto.
Nell’arco del 2002 il Comitato si è riunito in 4 sedute ed ha analizzato un totale di 40 protocolli. Dei
protocolli sottoposti, 33 sono stati approvati, 2 sono stati rigettati e 5 sono stati ritirati dallo
sperimentatore.
Inoltre, il comitato si è fatto sempre promotore di un’attiva e propositiva interazione con i ricercatori
responsabili dei progetti per arrivare ad una miglior formulazione dei protocolli stessi ed evitare
sovrapposizioni nell’ambito della patologia neoplastica osservata dal CRO di Aviano.
La costante analisi critica dell’operato e la revisione dei protocolli presentati, nell’intero arco di
attività, ha portato ad un approfondimento etico - scientifico della tematica della sperimentazione e
rappresenta un bagaglio culturale ormai non trascurabile dell’Istituto.
COMPONENTI DEL COMITATO ETICO
Prof. Don Luciano Padovese
Presidente
Dott. Marco Castelletto
Dr. Maurizio D’Incalci
Sig.ra Donata Hauser Irneri
Prof.ssa Franca Soldano
Dott.ssa Gianna Milano
Sig. Giuseppe Perlin
Dr. Salvatore Tumolo
Prof. Antonino Carbone
Dr. Giovanni Del Ben
Docente di Teologia Morale
Presso la Facoltà di Teologia dell’Italia Settentrionale
Sede di Padova
Capo-Settore Medico-legale della Azienda per i Servizi
Sanitari n. 6 “Friuli Occidentale” di Pordenone
Capo Dipartimento di Oncologia, Istituto per la Ricerca
Farmacologica “Mario Negri”, Milano
Presidente AIRC - Comitato Friuli-Venezia Giulia, Trieste
Professore Associato di Statistica Medica, Università di
Medicina e Chirurgia, Udine
Giornalista Scientifica
Presidente, Associazione Nazionale Guariti O
Lungoviventi Oncologici (ANGOLO)
c/o Pro Loco Aviano
Primario Oncologo
Direttore Scientifico CRO Aviano
Direttore Sanitario CRO Aviano
UFFICIO DI SEGRETERIA
Dr. Andrea Veronesi
Dr. Renato Talamini (assistenza elaborazione dati)
Sig.ra M.Elettra Gislon
Il Direttore Scientifico si avvale, dal maggio 1999, della consulenza del “Comitato Interno per la
Revisione dei Protocolli”, composto di personalità interne esperte nell’ambito della ricerca clinica.
Tali esperti sono: M. Cimitan, A.M. Colussi, S. Frustaci, R. Lazzarini, M. Maio, R. Talamini e A.
Veronesi.
20
Commissione Aggiornamento
E’ una delle Commissioni Istituzionali ed ha il compito di predisporre il programma di aggiornamento
sia intra sia extramurario del personale dell’Istituto proponendo anche la ripartizione del fondo ad esso
destinato.
Dopo aver raccolto le richieste dei responsabili delle Unità Operative, la Commissione ha vagliato le
stesse controllandone l’attinenza e l’aderenza alle linee di indirizzo generale dell’Istituto.
Una volta definito e predisposto il programma di aggiornamento per il 2002 dal punto di vista
scientifico la Commissione ha proposto che le risorse fossero suddivise in modo tale da prevedere:
- Una quota assegnata alla Direzione Scientifica per finanziare l’attività scientifico-seminariale
intramoenia di relatori/docenti esterni anche stranieri e comprensiva anche di una quota da
destinare ai programmi di formazione ed aggiornamento specifico del personale della Direzione
stessa.
- Una quota assegnata alla Direzione Sanitaria per programmi di formazione intramoenia del
personale proprio ed infermieristico (incluse le attività formative per rafforzare la cultura
manageriale, e per la partecipazione a corsi, stage, ecc.) correlati all’attività sanitaria, inclusi gli
obiettivi Regionali relativi alla qualità delle cure.
- Una quota assegnata al personale della Direzione Amministrativa per attività di formazione volta
al miglioramento organizzativo ed all’accelerazione delle procedure amministrative.
- Una quota da ripartire tra le varie Unità Operative per iniziative coerenti con gli obiettivi strategici
dell’Istituto o specifici delle singole U.O..
21
BIBLIOTECA SCIENTIFICA
La relazione sull’attività della Biblioteca nel 2002 è suddivisa in sei parti:
1. Premessa
2. Indicatori qualitativi e quantitativi relativi a stato di raggiungimento di obiettivi/risorse/attività
della Biblioteca
3. Breve analisi dei dati esposti nelle tabelle
4. Obiettivi per 2003
5. Aggiornamento staff della Biblioteca
6. Membership
1. Premessa
L’appuntamento annuale della Relazione Clinico-Scientifica è un’utile occasione per fare un bilancio
consuntivo delle attività dell’unità operativa nell’anno appena trascorso e per dichiarare gli obiettivi
che si punta a raggiungere nel corso del 2003.
L’anno 2002 è stato un anno molto importante per le attività intraprese e i risultati conseguiti, in parte
inattesi . Una riflessione su quanto accaduto rispetto agli obiettivi che ci si era posti, è essenziale per
garantire uno sviluppo sostenibile alle attività della Biblioteca:. garantire continuità ai servizi “core”,
affrontare in modo realistico obiettivi necessari ma con permanenti difficoltà e far fronte alle nuove
sfide.
2 a) Tabella Obiettivi prefissati per 2002/Stato di Raggiungimento e Modalità
Obiettivi Biblioteca Scientifica fissati per Stato di Raggiungimento e Modalità
il 2002
1. Prodotto “Banca Dati Risorse Informative sul
Cancro in italiano destinata ai non specialisti”:
ricerca sponsor
2. Catalogo risorse informative Biblioteca CRO testi biomedici e tecnico amministrativi,
periodici, full text - :svecchiamento catalogo,
realizzazione OPAC
3. Programma di gestione informatizzata del
Document Delivery : completamento
personalizzazione e adozione
4. Corsi di istruzione all’uso di programmi di
informatica e di risorse informative biomediche:
qualificazione in vista dell’accreditamento ECM
5. Collaborazione Corso di Laurea in
Infermieristica- Università di Udine - Accordo
per supporto alla formazione, ricerca e
documentazione
6. Base Dati Letteratura grigia prodotta in Istituto in
materia di qualità, sicurezza e prevenzione e
7. Archivio tesi: implementazione
8. Pagina Web Biblioteca sulla nuova piattaforma
d’Istituto
9. Risorse Informative biomediche condivise a
livello regionale
22
•
Obiettivo più che realizzato grazie ai proventi, inattesi, del “Premio
5 stelle”, premio vinto grazie ad un progetto d’Istituto di “qualità
percepita” coordinato dalla Biblioteca
•
Realizzata la “Banca Dati Oncologica per malati e familiari” su CD
ROM.
•
Il prodotto è diventato la “prima pietra” di un progetto nazionale di
Alleanza contro il Cancro, Azalea .
•
Realizzato anche il sotto-obiettivo di aumentare la produzione di
carattere divulgativo da parte degli specialisti del CRO
Obiettivo solo intrapreso ma ancora da realizzare per:
•
assenza della persona addetta alla catalogazione
•
difficoltà a far diventare routine l’obiettivo
Obiettivo parzialmente realizzato:
•
software DDy personalizzato a cura di INSIEL-FVG realizzato
alla fine dell’anno
•
adozione attiva dal 2003
Obiettivo realizzato grazie a:
•
collaborazione tra biblioteca e servizio infermieristico
•
emerse alcune criticità
Obiettivo realizzato grazie a:
•
Disponibilità biblioteca CRO
•
Criticità per carenza di risorse biblioteca CRO
Implementazione ancora molto parziale per entrambi gli archivi
Obiettivo non raggiunto: soluzione d’Istituto non ancora adottabile
Realizzazione primo nucleo di risorse condivise: EBM e CINAHL
(Agenzia regionale sanità + INSIEL-SISR)
2. b) TABELLA RISORSE/ATTIVITA’: Anno 2002 verso i precedenti 5 anni
Indicatori di attività/risorse
1.
2.
3.
4.
5.
Aspetti degli indicatori
a)
b)
a)
Periodici in abbonamento b)
c)
a)
Basi Dati a pagamento
accessibili in rete locale o b)
c)
remota
a)
a)
Libri e altro Materiale
b)
monografico
c)
d)
a)
Document Delivery
Adesione a Progetti
multicentrici
b)
c)
d)
e)
6.
Archivio Pubblicazioni
Staff d’Istituto
a)
b)
Articoli richiesti a esterni
Articoli spediti a esterni
print
online (esclusi i free)
errata corrige
biomediche
infermieristiche
giuridiche, tecniche, fiscali
Biomedici specialistici*
Infermieristici*
Tecnico-amministrativi
Oncologici Divulgativi
Di svago (Bibliobus)
GIDIF-RBM: catalogo coll.
per interscambio articoli
CDS/ISISBiblonauta
FVG-Prontobiblioteca
Ministero: Consorzio risorse
biblioteche IRCCS
ACC: Azalea biblioteca
virtuale in oncologia
N. Pubblicazioni Trattate
Tesi + Lett.Sicurezza-Prev.
N. documenti
7.
Produzioni Biblioteca
2002
2001
2000
1999
1998
985
1995
350
150
--3
11
7
3250
355
240
630
2100
1
979
2225
380*
124
--3
1
7
3236
345
228
320
2023
1
1234
2600
380
62
sì
4
1
7
3505
n.r.
210
315
1422
1
1247
2899
400
54
sì
4
--7
3350
n.r.
145
300
1309
1
1408
2875
450
25
sì
3
---5
3295
n.r.
105
40
45
1
----1
1
1
---
1
-----
-1
-1
1
280
--272
258
412
464
50
1 Cd Rom
1 libretto
1catalogo
1
45
334
40
464
35
684
--1569
1
1
--13
1
1
1
23
32
---
---
---
1
3
1
4
--4
1
a) Relazione Clinico-Scientifica
1
b) Brochure
124
27
a) Windows, Word…
10
3
b) Pubmed, Cochrane, Cinahl
4
4
c) Leggi
9. Corsi in Biblioteca
1
3
d) Micromedex, Reference
Manager
3
--a) Forum Sanità futura, Cernobbio
10. Partecipazione a Mostre
b) Exposanità, Bologna
c) PublicExpo, Trieste
----11. Pagina Web Biblioteca
Creazione/aggiornamento
4
4
Scuola Specialità in Oncologia Funzioni di Segreteria
*Fino al 2000 libri infermieristici non rilevati separatamente ma compresi nei biomedici
8.
Collaborazione a
pubblicazioni d’Istituto
3. Analisi dei dati
Tre parole chiave per interpretare sinteticamente l’anno appena trascorso:
1. Realizzazione di progetti e prodotti. In modalità collaborativa (gioco di squadra)
2. Partecipazione attiva a mostre, organismi regionali e nazionali relativi al settore biomedico
3. Continuità “ragionata” dei servizi “core”
4. Possibili vie d’uscita a persistenti criticità
Il fatto più rilevante del 2002 è senza dubbio la partecipazione al concorso “Premio 5 stelle”
organizzato dall’USL “Bologna Nord” con il progetto d’Istituto coordinato dalla Biblioteca
“Umanizzare la salute: i libri, l’arte e le relazioni come supporto terapeutico”. Tale competizione
23
svoltasi ad ExpoSanità, Bologna maggio 2002, alla sua terza edizione, ha lo scopo di promuovere
progetti realizzati e ideati di qualità percepita in tema di informazione, accoglienza, privacy, comfort
alberghiero (“Star Bene in ospedale”). Al nostro progetto, centrato sulle esperienze realizzate della
Biblioteca per i Pazienti, delle mostre organizzate dall’URP “Arte come supporto terapeutico”,
dell’Accoglienza ai pazienti curata dal volontariato e coordinata dagli psicologi, e sul filo rosso che le
unisce, è stato assegnato il primo premio della categoria “progetti realizzati” pari a 15.000 euro in
lingotti d’oro. La partecipazione a tale evento è avvenuta sulla scia di un precedente coinvolgimento
della Biblioteca nella partecipazione del nostro Istituto al “Forum Sanità Futura”, Cernobbio aprile
2002, e allo scopo dichiarato di ottenere fondi per la realizzazione di un progetto congenito alla
Biblioteca per i pazienti e mancante in Italia: la banca dati del materiale informativo sul cancro in
lingua italiana, raccolto e catalogato negli anni e reso disponibile per rispondere alle domande di
informazione di pazienti, familiari e cittadini.
In effetti i proventi del premio, l’appoggio dell’Istituto nel suo insieme e un ulteriore contributo di
Cittadinanzattiva, l’associazione di tutela dei diritti dei malati, hanno permesso la realizzazione della
“Banca dati oncologica per malati e familiari” su CD ROM. Era questo un “vecchio” obiettivo
della biblioteca, come si può vedere dalle relazioni degli anni precedenti. La versione prototipale di
tale prodotto, che è il primo in Italia di questo genere, è stata presentata alla prima mostra regionale
dei servizi pubblici del Friuli Venezia Giulia, “PublicExpo”, Trieste novembre 2002. La versione
definitiva della prima edizione era pronta per la stampa e la riproduzione entro la fine dell’anno.
La vincita del “Premio 5 stelle” per un progetto di qualità percepita ha avuto un effetto moltiplicatore
essenzialmente in due direzioni:
1. Aumentare la funzione “catalizzatrice” della biblioteca nei confronti di iniziative realizzate da
diversi attori dell’Istituto ma volte all’unico fine di migliorare gli aspetti di informazione,
accoglienza, qualità della vita di pazienti e familiari
2 . Aumentare l’autorevolezza di progetti ideati nei confronti sia dell’interno (stimolo alla
collaborazione che dell’esterno (maggiore visibilità)
Nella pratica ciò ha significato:
a) Un maggior coinvolgimento degli specialisti dell’Istituto – clinici, ricercatori e operatori
sanitari - nella produzione di materiale divulgativo per i pazienti su argomenti non “coperti” in
lingua italiana
b) La possibilità per la Direzione Scientifica dell’Istituto di rendere eleggibile il prodotto “Banca
Dati Oncologica per malati e familiari” quale progetto condiviso multicentrico di Alleanza
Contro il Cancro, la rete degli IRCCS oncologici italiani voluta dal Ministero della Salute,
nata a Roma il 5 aprile 2002 ed espressa dal portale www.e-oncology.it.
c) Una stimolo alla collaborazione con volontari e territorio del Comune di Aviano per la
realizzazione di iniziative di umanizzazione attinenti la mission del CRO.
E così:
1. sono 45 le schede su vari aspetti della patologia prodotte da specialisti dell’Istituto nel
giro di poco tempo, recensite nella “Banca Dati…” e inserite full text come argomenti
correlati ai vari documenti indicizzati
2 . “Azalea: biblioteca virtuale in oncologia” è il titolo del progetto condiviso di Alleanza
basato sulla “Banca Dati Oncologica per malati e familiari” realizzato dal CRO e un primo
incontro dei partner del progetto si è tenuto ad Aviano prima di Natale
3. “Caro G.A.S. volevo dirti che…:quaderno di pazienti e familiari al CRO” è il titolo del
libretto – raccolta di testimonianze di pazienti e familiari intrattenuti presso il CRO da un
gruppo di animatori nel periodo 1998-2001. La pubblicazione di tale quaderno è espressione
della collaborazione fra la Biblioteca scientifica del CRO e la Biblioteca civica del Comune di
Aviano per quanto riguarda la gestione dell’aspetto di svago della Biblioteca per i Pazienti.
Dal febbraio 2002 e grazie ad una borsa di ricerca della Direzione Scientifica per la Biblioteca
Pazienti, si è realizzata non solo una qualificata attività di risposta alle domande di informazione
di pazienti e familiari (circa 450 i nuovi utenti, circa 700 gli argomenti richiesti) ma anche un’intensa
24
attività di ricerca di materiale e di raccordo con le associazioni di pazienti e tutte le organizzazioni
non-profit operanti in Italia in campo oncologico. La presenza della borsista è stata preziosa inoltre,
per la realizzazione della “Banca Dati Oncologica per malati e familiari”, così come la collaborazione
dei tirocinanti psicologi.
Qualche riflessione per quanto riguarda gli altri indicatori:
• il persistere della posizione di “creditore” del CRO nei confronti dell’esterno nel settore della
Fornitura/Richiesta di articoli, testimonia l’interesse rivestito dal suo patrimonio di risorse
informative e la sua vocazione alla collaborazione consolidata dalla sua efficienza in tale
settore;
• la consegna a fine anno del Programma di gestione informatizzata del Document
Delivery, da parte di INSIEL, dovrebbe permettere una gestione più efficiente della
Richiesta/Fornitura articoli
• il riconoscimento di 26 crediti formativi ECM ai corsi di alfabetizzazione informatica
rivolta a infermieri, tecnici, amministrativi e medici dell’Istituto relativi ad un trimestre indica
l’interesse per questa proposta formativa. Un progetto realizzato di tale attività, organizzata e
gestita per tutto l’anno in collaborazione con il servizio infermieristico, è stato anche
presentato ad uno specifico concorso organizzato da Bibliocom 2002, la annuale rassegna di
prodotti e servizi per le biblioteche, Roma ottobre 2002 (unico progetto presentato da
biblioteca biomedica). Per il 2003 si progetta tuttavia una pausa di riflessione: sarà effettuato
un sondaggio per valutare il gradimento e l’utilità dei corsi effettuati, prima di riprendere tale
attività.;
• il riconoscimento di 9 crediti formativi ECM a un modulo di carattere biblioteconomico
(Reference Manager, PubMed, Cochrane, Cancerline+CancerCD, Leggi d’Italia) è un
indicatore dell’interesse che l’aspetto di “teaching library” riveste. E in effetti aumentano sia
il pubblico degli interessati sia la tipologia delle risorse informative;.
• la gestione dell’archivio delle pubblicazioni d’Istituto (database in Reference Manager) è
fra le attività “core” cui si è dato continuità, così come i vari output richiesti (sinergia con la
Segreteria Scientifica)
• la gestione degli acquisti di riviste, libri e basi dati senza intermediari, tramite utilizzo di
carta di credito quale metodo di pagamento aggiuntivo, ha mostrato la necessità di trovare
una modalità complementare di gestione, soprattutto per quanto riguarda l’accesso unificato
ai periodici elettronici (appoggio a consorzi di fulltext)
• l’acquisto di CINAHL e EBM databases in modalità condivisa a livello regionale
(Agenzia Sanitaria Regionale più INSIEL, gestore del Sistema Informativo Sanitario
Regionale) ha significato l’avvio di una gestione consorziale delle risorse documentarie che, è
auspicabile, riceva impulso;
• sempre in questa direzione, appare promettente l’intenzione del Ministero della Salute,
maturata a fine anno, di realizzare un Consorzio delle risorse elettroniche delle Biblioteche
degli IRCCS
• Il persistere della difficoltà di aggiornamento della pagina Web della biblioteca –
strumento essenziale di comunicazione - e di rinnovamento del catalogo automatizzato
delle monografie scientifiche, dimostrano la necessità di soluzioni diverse da quelle
artigianali pensate finora per queste criticità
• La partecipazione al Comitato Nazionale Buone Pratiche in Sanità di Cittadinanzattiva, in
qualità di membro nominato, è stata invece molto importante per la realizzazione della Banca
Dati Oncologica:, progetto che ha subito incontrato il favore della principale associazione
italiana di tutela dei diritti dei pazienti.
In conclusione, è doveroso evidenziare che, raggiungere obiettivi così innovativi, che hanno messo in
gioco a 360° l’expertise specifica della biblioteca, come la realizzazione della “Banca Dati Oncologica
per malati e familiari” e l’approdo al coordinamento del progetto multicentrico Azalea di Alleanza
contro il Cancro (coordinamento condiviso con l’IRE di Roma), ha comportato una concentrazione di
impegno in questa direzione oggettivamente non pari a quella devoluta ad altri importanti argomenti.
25
Gli obiettivi specifici che ci si propone di perseguire nel 2003, e che si aggiungono a quelli generali di
garantire una “continuità ragionata” delle attività “core”, sono: correlati agli investimenti in risorse
umane e in “re-engineering” organizzativo che la Biblioteca riuscirà a mettere in cantiere.
4. Obiettivi specifici per il 2003:
a. Coordinamento progetto Azalea biblioteca virtuale in oncologia
b. Svecchiamento patrimonio monografie scientifiche e realizzazione OPAC (creazione
Comitato ad hoc)
c. Aggiornamento pagina Web della Biblioteca (collaborazione con Informatici)
d. Riorganizzazione del document delivery per una continuità sostenibile del servizio
e. Regolamentazione della collaborazione con il Corso di Laurea in Infermieristica
f. Implementazione database del materiale su Qualità, Sicurezza e Prevenzione
disponibile in Istituto (in collaborazione con apposito servizio dell’Istituto)
g. Implementazione Archivio Tesi (in collaborazione con tirocinanti)
h. Partecipazione a progetto nazionale per gestione condivisa delle risorse documentarie
(collaborazione con Ministero)
i . Partecipazione a progetto regionali e per acquisizione condivisa banche dati
biomediche (collab. con Ministero)
j. Realizzazione indagine sul Gradimento del Punto di Informazione Oncologica (in
collaborazione con psicologi)
k . Realizzazione sondaggio su “Efficacia dei corsi interni di alfabetizzazione
informatica” (in collaborazione con infermieri)
l. Partecipazione a Gruppo Cochrane d’Istituto per le Revisioni sistematiche
26
ATTIVITA’ DELLA
DIREZIONE SANITARIA
27
28
ATTIVITA' GENERALE
Personale clinico-scientifico:
Direttore Sanitario:
Dirigenti Psicologi 1° livello
SEGRETERIA DELLA DIREZIONE
SANITARIA
La segreteria collabora ed assiste il Direttore
Sanitario in tutte le sue attività e affianca, su
mandato del Direttore, gli altri servizi ed uffici
della Direzione.
Oltre alla specifica attività svolge anche
compiti di supporto amministrativo gestionale,
espressamente demandati, a favore
dell'organizzazione complessiva dell'Istituto
(gestione della reperibilità del personale
medico, tecnico-sanitario ed infermieristico,
gestione dei turni di guardia medica, tenuta
delle pratiche amministrative del personale
esposto alle radiazioni ionizzanti, registrazione
e controllo delle assenze del personale dell'area
sanitaria con gestione delle visite fiscali,
gestione procedure per le autorizzazioni alla
frequenza dei volontari e tirocinanti e rilascio
dei relativi certificati, certificazioni varie
riguardanti gli ammalati assistiti nell'Istituto,
registrazione su supporto informativo dei dati
relativi ai progetti aziendali e regionali,
gestione alloggi "Casa di Natale 1", gestione
delle pratiche amministrative relative agli
obiettori di coscienza, gestione per la parte di
competenza delle pratiche attività libero
professionale).
La segreteria ha razionalizzato e ottimizzato le
funzioni ad essa assegnate perseguendo
soprattutto interventi di integrazione tra le
varie componenti di Istituto.
Archivio e documentazione sanitaria.
L'archivio anche per l'anno 2002 ha sviluppato
le consuete funzioni collegate alla gestione
della Cartella C.R.O. (raccolta e invio ai vari
reparti) con la preparazione delle nuove
cartelle, loro numerazione e l'inserimento
risposte esami pazienti.
Nel corso dell'anno si è provveduto a rivedere
le procedure utilizzate per il rilascio della
copia autentica della documentazione sanitaria
dr. G. Del Ben
dott.ssa M.A. Annunziata, dott.ssa P. Zotti
e della cartella clinica alla luce anche della
recente normativa sulla privacy.
Nel 2002 è stata elevata la richiesta di rilascio
della fotocopia di cartella clinica (per un totale
di n° 4048).
I tempi di attesa per la consegna si sono ridotti
(fino ad un massimo di l0 giorni) grazie
all'efficienza raggiunta e garantita dagli
addetti. In casi particolari il rilascio della copia
autenticata avviene nella stessa giornata o nella
giornata successiva alla richiesta.
Ufficio Sorveglianza sanitaria del personale.
L'ufficio sorveglianza sanitaria supporta
l'attività del medico competente e del medico
autorizzato nelle visite preventive e periodiche,
programma (con esecuzione diretta) interventi
di immunoprofilassi vaccinale (antiepatite B,
antitubercolare, antitetanica, antinfluenzale),
supporta l'attività del medico competente negli
infortuni e garantisce la tenuta e
l'aggiornamento dei registri per conto del
Servizio Prevenzione e Protezione
Nel corso dell'anno l'organico dell'ufficio è
stato definito con distacco a tempo pieno a tale
attività di un'Infermiera Professionale con
diploma anche di Assistente Sanitaria ed è
stato mantenuto un distacco parziale di
un'ulteriore unità infermieristica per gli aspetti
collegati alla sorveglianza sanitaria e ai
dipendenti radioesposti.
Il Medico competente nel corso dell'anno ha
visitato n. 112 dipendenti e il medico
autorizzato ha sottoposto a visita
complessivamente n. 312 sanitari.
Ufficio organizzazione gestione valutazione
attività sanitaria.
Tale ufficio nell'ambito della Direzione
Sanitaria fornisce supporto alle unità operative
sulla compilazione della SDO (ai fini
dell'attribuzione dei DRG con attività di
verifica, aggiornamento sul sistema di
29
pagamento), coordina l'attività di monitoraggio
e di verifica dell'appropriatezza sulle
prestazioni sanitarie in regime di degenza
ordinaria e di Day Hospital, fornisce supporto
alla produzione di manuali di buona prassi
operativa, supporta le altre unità operative
coinvolte nella gestione delle liste di attesa e
concorre, per quanto di competenza, alla
gestione della organizzazione di budget e alla
verifica del raggiungimento degli obiettivi
sanitari d'Istituto.
Ufficio igiene ospedaliera.
Tale ufficio sorveglia e controlla la gestione
dei rifiuti ospedalieri e i servizi di albergaggio
in gestione esterna, i servizi di supporto e la
ristorazione collettiva (in collegamento con la
struttura operativa "Tecnologie ed
investimenti"), definisce le strategie sulle
attività di pulizia, disinfezione e sterilizzazione
con verifica della loro applicazione, sorveglia,
controlla l'applicazione degli interventi contro
le infezioni ospedaliere ed occupazionali (in
collaborazione con il Servizio di Prevenzione e
Protezione Aziendale) e con la Commissione
Infezioni Ospedaliere), gestisce le segnalazioni
obbligatorie in tema di igiene ospedaliera e
vigila sul rispetto della normativa in tema di
sicurezza dell'ambiente di lavoro.
Nel corso del 2002 il personale addetto a tale
ufficio ha mantenuto anche il collegamento
funzionale con il Medico Competente e il
Responsabile del Servizio di Prevenzione e
Protezione Aziendale al fine anche di una
maggiore integrazione tra tutti i Servizi.
SERVIZIO INFERMIERISTICO
Il Servizio Infermieristico come è previsto
dalla normativa Regionale e dal regolamento
d’Istituto – coordina tutto il personale
infermieristico e l’attività infermieristica
nonché gli OTA, gli ausiliari socio sanitari e il
personale tecnico sanitario di appartenenza ai
Servizi Sanitari.
L’attività ordinaria svolta nel 2002 dal
Servizio, in piena collaborazione col personale
infermieristico e segretariale della Direzione
Sanitaria, dell’Ufficio Relazioni Col Pubblico,
del S.P.P.A. è stata la seguente:
Attività organizzativa
Costante monitoraggio e rilevazione del
fabbisogno di personale in base all’evoluzione
delle attività dei singoli settori e dei relativi
30
carichi di lavoro nonché alle linee dettate dal
piano annuale; in particolare è stato
sperimentato il metodo del calcolo di
fabbisogno di personale infermieristico e di
supporto sulla base del documento elaborato
dal gruppo Regionale dei Responsabili dei
Servizi Infermieristici (ARS – FVG “Dati,
indicatori, standard per la determinazione del
fabbisogno di infermieri e operatori di
supporto nei servizi sanitari ospedalieri e
territoriali”).
E’ inoltre in atto la sperimentazione di uno
strumento per la valutazione della “complessità
assistenziale”, in base al peso assistenziale di
ogni singolo paziente.
Il Servizio si è inoltre occupato del
monitoraggio del clima organizzativo e della
motivazione del personale delle varie unità
operative ed ha messo in atto tutti i
meccanismi operativi atti a superare gli eventi
critici via via emergenti (mobilità del
personale, formazione degli operatori e
supporto ai Capo Sala in relazione all’alto
turn-over di personale infermieristico, e
gestione della conflittualità intra e
intergruppo).
Una particolare attenzione è stata diretta alla
gestione delle risorse umane soprattutto delle
lavoratrici madri e di tutti gli altri lavoratori
con limitazioni dell’idoneità lavorativa , con
una ricerca delle soluzioni organizzative volte
a tutelare la salute degli interessati.
Da un punto di vista organizzativo il Servizio
ha collaborato con le Direzioni preposte per
l’avvio del processo di dipartimentalizzazione
e della riorganizzazione delle degenze.
Attività progettuale
La Responsabilità del Servizio Infermieristico
è la componente dei seguenti gruppo di lavoro
con valenza istituzionale.
a) Commissione per il controllo delle Lesioni
da Decubito, in cui è referente presso
l’Agenzia Regionale Sanità.
b) Commissione per il controllo delle
Infezioni Ospedaliere.
c) Gruppo per l’accreditamento di cui è
componente. A questo livello il Servizio
Infermieristico ha svolto un’attività di
informazione e formazione rivolta al
personale sanitario al fine di predisporre
gli elementi concettuali e culturali utili alla
continuità del processo e al cambiamento
organizzativo.
d) Gruppo per la prevenzione del rischio
“movimentazione dei carichi e del rischio
chemioterapici antiblastici”.
e) Gruppo per l’Ospedale senza dolore.
La responsabile del Servizio Infermieristico
collabora inoltre con il medico competente per
progetti relativi al controllo dei rischi dei
lavoratori.
Attività formativa
Nel 2002 è stato affidato alla responsabilità del
Servizio Infermieristico l’incarico di
progettare, attuare e valutare i percorsi
formativi del personale afferente alla Direzione
Sanitaria e per tematiche di interesse sanitario.
Pertanto il Servizio Infermieristico si è
occupato di:
- organizzare iniziative formative all’interno
dell’Istituto.
Sono stati progettati percorsi formativi sia
nell’ambito del programma di Educazione
Continua in Medicina in collaborazione
con la Direzione Scientifica (10
corsi/seminari nel 2002) sia nell’ambito
della prevenzione dei rischi (corsi in
relazione al D.lgs. 626/94) in
collaborazione con il SPPA, sia corsi per il
Basic life support.
In particolare con il programma ECM in
Istituto si è privilegiata il momento
formativo interno sia per creare “cultura
organizzativa” sia per dare al personale un
segnale di attenzione nell’ottica sia della
motivazione che dello sviluppo
professionale.
- Svolgere attività di docenza a favore di
alcune di queste iniziative in modo
particolare nell’ambito della qualità e della
deontologia ed etica professionale.
- Coordinare la formazione e le attività di
tutorato clinico dei tutor di 2° livello in
relazione ai percorsi clinici degli studenti
del diploma Universitario di Udine e
Pordenone e ora corso di laurea.
- Svolgere attività di docenza presso il
Diploma Universitario per Infermieri di
Pordenone al fine di contribuire alla
formazione del personale di assistenza.
- Svolgere attività di docenza presso il corso
OTA/ADEST e O.S.S..
- Rappresentare all’esterno il CRO
attraverso altre iniziative di insegnamento
ai Corsi e Convegni, in particolare sui temi
della comunicazione in Azienda della
gestione delle risorse umane, della
deontologia professionale.
La responsabile del Servizio è anche referente
dei rapporti con le Università: pertanto si
occupa di stages e tirocini di studenti sia della
facoltà di Medicina che di altre facoltà (scienza
della Comunicazione, scienze della
Educazione ecc.) in particolare per lo
svolgimento della tesi di laurea.
E’ stato inoltre attivata la convenzione con
l’Università di Verona per il tirocinio degli
studenti del master in Scienze Manageriali.
UFFICIO RELAZIONI CON IL
PUBBLICO
Presupposti normativi
L'U.R.P., istituito con decreto legislativo 3
febbraio 1993 n. 29, concernente la
"Razionalizzazione dell'organizzazione delle
Amministrazioni Pubbliche e la revisione della
disciplina in materia di pubblico impiego",
rappresenta lo strumento attraverso il quale le
Aziende Sanitarie ascoltano e comunicano con
i loro diversi interlocutori: all'interno i
dipendenti e tutto il personale convenzionato;
all'esterno i cittadini-utenti dei Servizi, le altre
Istituzioni Locali, Regionali e Nazionali, le
Associazioni di Volontariato e di Tutela dei
Diritti, la Stampa e gli organi di informazione
locale, e gli altri sensori presenti nel contesto
sociale.
L'Ufficio Relazioni Pubbliche svolge le
funzioni previste dalla Direttiva del presidente
del Consiglio dei Ministri 27/1/1994 corollario
del Decreto Legislativo 29/93 integrate dalle
disposizioni concernenti la realizzazione della
Carta dei Servizi.
Attraverso l'attività dell'U.R.P., il C.R.O. trae
indicazioni strategiche per impostare la propria
organizzazione a tutti i livelli: centrale,
dipartimentale e periferico.
Finalità
Le finalità dell'U.R.P. possono così
sintetizzarsi:
attuazione del principio di trasparenza
amministrativa e diritto di accesso e
informazione.
Rilevazione sistematica dei bisogni e
soddisfazione dell'utenza e collaborazione per
31
l'implementazione della qualità dei servizi
offerti.
Proposta di ammodernamento delle strutture,
semplificazione del linguaggio ed
aggiornamento delle modalità di relazione con
l'utenza.
Promuovere l'immagine dell'Istituto presso le
Aziende Sanitarie e tra l'utenza.
La gestione dell'Ufficio è dinamica e
comprende la rilevazione delle criticità nonché
l'attivazione sistematica di azioni correttive.
Attività dell'U.R.P.
Le attività dell'Ufficio possono così
sintetizzarsi:
1. Tutela;
2. Informazione (interna ed esterna);
3. Analisi della qualità percepita;
4. Gestione dell'accesso;
5 . Formazione continua, a cascata, del
personale;
6. Marketing.
In dettaglio:
1.
L'U.R.P. è chiamato a realizzare:
- la ricezione di osservazioni, opposizioni o
reclami di qualunque forma presentate
dagli utenti;
- la risposta all'utente, su delega del legale
rappresentante dell'azienda, per le
segnalazioni che si presentano di
prevedibile, univoca e certa definizione;
- la predisposizione de attività istruttoria,
con richiesta di pareri e relazioni ai
responsabili delle Unità Operative o Uffici
interessati, e formulazione di pareri o
proposte al Direttore Generale, per la
definizione de reclami che non si
presentano di facile e immediata soluzione;
- l'attivazione delle procedure di riesame dei
reclami da parte della Commissione Mista
Conciliativa qualora l'utente si dichiari
insoddisfatto della risposta ottenuta in
prima istanza;
- la predisposizione della lettera di risposta
all'utente sottoscritta dal legale
rappresentante dell'Azienda.
2.
informazione esterna: si intende con
questo termine quella rivolta agli utenti
attraverso l'attività di sportello improntata alla
massima disponibilità alla comunicazione ed
alla diffusione capillare della Carta dei Servizi,
così come di altro materiale informativo
inerente le attività aziendali.
3.
informazione interna: è quella rivolta
agli operatori del C.R.O. perché attraverso una
32
sempre maggiore circolarità delle informazioni
conoscano le varie attività aziendali. A tal fine
viene proposto oltre ad una capillare diffusione
interna della Carta dei Servizi e delle norme
inerenti doveri e diritti degli operatori, anche
un più facile accesso alle normative ed alle
relative modifiche. Organizza i corsi per tutti
gli operatori a contatto, denominati "La
relazione col pubblico";
4.
analisi della qualità percepita che viene
proposta attraverso la :
- rilevazione del bisogno espresso, mediante
l'analisi della domanda e dei reclami
pervenuti;
- rilevazione del bisogno inespresso, con
l'ausilio di strumenti quali i questionari, le
interviste, le rilevazioni statistiche,
economiche e di valore sociale. Il gruppo,
ai fini di una più efficace interpretazione
dei dati raccolti propone l'apporto
qualificato di figure professionali
specifiche (psicologo, sociologo,
statistico);
5. gestione dell'accesso;
6 . formazione continua "a cascata" del
personale dedicato: in particolare per
quanto attiene agli aspetti attinenti
all'umanizzazione e al counselling
sanitario.
7. marketing:
- rilevazione del bisogno di programmi di
diagnosi e cura in campo neoplastico
presso altre Aziende sanitarie
- offerta di pacchetti diagnostici e/o
terapeutici
AREA PSICOLOGIA SANITARIA
Attività clinica di valutazione e supporto
psicologico, rivolto ai malati, ai familiari,
al personale sanitario, ai volontari
dell'assistenza, agli operatori sociali
dell'ospedale e del territorio
Organizzazione ed attuazione del Progetto
aziendale ‘ I n t e r v e n t o P s i c o l o g i c o
Strutturato per prevenire ed ostacolare il
Burnout nel Personale Infermieristico’ –
incontri G.A.A.P.
Organizzazione ed attuazione del Percorso
Formativo per OTA ADEST ASS
‘Gestione delle relazioni in un Gruppo di
Lavoro’- incontri G.A.A.P.
Attività in qualità di Membro Esperto con
specifica competenza in materia di Rischio
Trasversale del Servizio di Prevenzione e
Protezione del CRO per la tutela della
sicurezza dei lavoratori.
Attività in qualità di membro del gruppo di
lavoro Aziendale per il progetto ‘Ospedale
senza Dolore’.
Attività di coordinamento, promozione,
formazione e supervisione del Volontariato
e dell'Associazionismo coinvolto nell'aiuto
al malato
Interventi psicologici specialistici come
membro delle équipe multi disciplinare di
Terapia del Dolore e Cure Palliative e del
Comitato O.R.L., con Associazione
Laringectomizzati PN.
Coordinamento del "Gruppo di Psicologia"
dell'Istituto.
Direzione della pubblicazione, e
divulgazione, del Bollettino quindicinale
che informa i degenti, ed i loro familiare,
sulle attività che sono loro rivolte
all'interno dell'Istituto
Coordinamento di attività occupazionali
per i degenti
Tutor dell'attività di Tirocinio Post-Laurea
in Psicologia per le Università di Padova e
Trieste.
Co-relatore in Tesi di Laurea in Psicologia
per l’Università di Padova.
Partecipazione ad attività di studio e
ricerca dell'Istituto
Responsabile dei progetti di ricerca su:
Trattamenti per tumore capo-collo. Analisi
della qualità di vita e stato psicologico in
pazienti con tumore alla laringe
Comparazione tra due percorsi terapeutici
Individuazione delle problematiche
caregiving-correlate
nel
setting
oncologico.
Annunziata M. A. I l
contesto
di
assistenza. Convegno su “La morte e il
morire” Gorizia, 6 aprile 2002.
Annunziata M. A. La formazione in
oncologia: strumento di autoconoscenza e
garanzia di qualità. In: Corso di
Aggiornamento
“La
centralità
dell’operatore sanitario nel processo di
miglioramento continuo della qualità in
ambito oncologico” Padova, 23 maggio
2002.
Annunziata M. A. Psiconcologia, un
supporto essenziale nel momento più
difficile della vita. 6° Congresso regionale
della Medicina generale e della Pediatria di
Libera Scelta del Friuli – Venezia Giulia,
Grado, 27 settembre 2002.
Annunziata M. A. C o r s o
Satellite.
Psiconcologia: un supporto essenziale nel
momento di massimo disagio della vita. 6°
Congresso regionale della Medicina
generale e della Pediatria di Libera Scelta
del Friuli – Venezia Giulia, Grado, 27
settembre 2002.
Annunziata M.A. Corso di formazione
per il Personale del comparto: “La
relazione con l’Utente” Centro di
Riferimento Oncologico Aviano, 7, 8, 14
ottobre, 11 novembre 2002.
Annunziata M. A. Corso di formazione
per medici: “La comunicazione con il
malato oncologico Centro di Riferimento
Oncologico Aviano, 21, 22 ottobre, 7, 8
novembre 2002.
Annunziata M. A. Aspetti psicologici nel
paziente oncologico. In “Cure palliative
domiciliari: qualità della vita e dignità
nella morte”. Aggiornamento obbligatorio
per la Medicina Generale, Centro regionale
di Formazione per l’Area della Medicina
Generale (CEFORMED), Monfalcone, 30
novembre 2002.
Annunziata M. A. La comunicazione con
il paziente oncologico. In: Aspetti clinici e
terapeutici in oncologia. Trieste, 10
dicembre 2002
Annunziata M.A. ANDOS Comitato di
Pordenone, 7 marzo, 11 aprile, 15 maggio,
12 giugno, 19 settembre, 17 ottobre, 12
dicembre 2002.
Partecipazione a gruppi di lavoro nazionali ed
internazionali
Annunziata M.A. P a r t e c i p a z i o n e a l
Gruppo di Lavoro degli IRCCS in
Psiconcologia: 14 febbraio 2002.
Annunziata M.A. P a r t e c i p a z i o n e a l
Consiglio Direttivo Nazionale della
Società Italiana di Psico-Oncologia
(SIPO): 12 marzo 2002.
Altre Attività Didattiche Universitarie
Annunziata M.A. Professore a contratto
per l’insegnamento di “Aspetti psicologici
di disabilità conseguenti a patologie
oncologiche” presso il Diploma
Universitario di Fisioterapista, Facoltà di
Medicina e Chirurgia, Università degli
Studi di Udine.
Annunziata M.A. Professore a contratto
per l’insegnamento di “Psicologia Clinica”
33
presso il Diploma Universitario di
Infermiere, Facoltà di Medicina e
Chirurgia, Università degli Studi di Udine.
UFFICIO SORVEGLIANZA SANITARIA
DEL PERSONALE
L’Ufficio di Sorveglianza Sanitaria del
Personale, per l’anno 2002 ha perseguito i
seguenti obiettivi:
Supporto all’attività dei Medici
Competenti nelle visite preventive e
periodiche con programmazione temporale
e compilazione delle richieste degli
accertamenti periodici (secondo protocolli
regionali), gestione delle prescrizioni dei
Medici Competenti
fissando gli
appuntamenti e controllando l’esecuzione
delle visite specialistiche a volte richieste
a completamento delle prime;
aggiornamento del sistema informatico
relativo.
Attuazione di screening con Ergovision,
secondo protocollo regionale, per i
Videoterminalisti o di Audiometrie per gli
esposti a rumore, il tutto sempre a
supporto delle visite mediche preventive e
periodiche
Supporto all’attività dei Medici
Competenti sugli infortuni ed incidenti
professionali
(sorveglianza degli
infortuni secondo protocolli regionali a
scadenze predeterminate) con gestione
informatica dei dati su supporto
informatico Epi/Info dell’Agenzia
Regionale (rilevazione di dati secondo
schemi stabiliti)
- Programmazione ed esecuzione di
interventi di immuno-profilassi vaccinale
(a n t i e p a t i t e
B,
antitubercolare,
antitetanica, antinfluenzale) con
informazione e sensibilizzazione della
popolazione target; programmazione delle
sedute vaccinali e aggiornamento continuo
dati INSIEL e schede personali.
Partecipazione ai gruppi di lavoro presso
l’Agenzia Regionale della Sanità per
rilevazioni e criticità su programma
Epi/Info (Infortuni, Incidenti, Malattie
Professionali)
Gestione ed aggiornamento, con supporto
informatico, dei registri previsti dalla
normativa per conto del Servizio di
Prevenzione Aziendale per ciò che
concerne il personale soggetto a
34
-
sorveglianza sanitaria (d.lgs. 626/94) .
Supporto all’attività del Servizio di
Prevenzione e Protezione Aziendale per
quanto di competenza.
UFFICIO ACCREDITAMENTO E
QUALITA'
L’ufficio Accreditamento e Qualità(A/Q),
nell’anno 2002 ha portato a compimento i
seguenti obiettivi:
Partecipazione da parte di un componente
dell’ufficio al corso di qualificazione
CEPAS “Valutatori dei Sistemi di
Gestione della Qualità nel settore
sanitario” con superamento dell’esame di
finale di certificazione;
Partecipazione da parte di un componente
dell’ufficio come relatore al convegno del
17 e 29 maggio con titolo “Metodologie e
Strumenti per la valutazione e
progettazione di percorsi di qualità in
ambito sanitario” convegno accreditato
ECM;
Consulenza presso il servizio di
Cardiologia sulla stesura del progetto di
miglioramento della qualità “monitoraggio
dei tempi d’attesa” ;
Collaborazione con il Dipartimento di
Radioterapia Metabolica sul processo di
Certificazione in atto;
Collaborazione con il Servizio di
prevenzione e Protezione e l’ufficio
Formazione della Direzione Sanitaria
nella: analisi, valutazione, pianificazione e
realizzo dei programmi formativi per i
dipendenti;
Collaborazione con esperti dell’ISPESL
per la stesura delle procedure di
valutazione dei Dispositivi di Protezione
collettiva e individuale ed analisi
valutativa degli stessi dispositivi già
acquisiti e in fase di acquisizione secondo
sistema ISO 9000;
Partecipazione con il SPPA alle
rivalutazioni dei rischi Biologico,
Chimico e VDT;
Collaborazione con il Servizio di
gastroenterologia per l’implementazione
del processo di certificazione secondo
manuale professionale di categoria del
Servizio
Progettazione
del
sistema
di
miglioramento della sicurezza secondo
l’ottica ISO 9000 in Istituto.
ATTIVITA’ DELLA
DIREZIONE AMMINISTRATIVA
35
L’attività dell’Amministrazione del C.R.O. è
stata caratterizzata nell’anno 2002 da alcune
iniziative che permetteranno all’Istituto di
presentarsi sia organizzativamente che
tecnologicamente con un taglio innovativo.
Nell’anno 2002 l’amministrazione ha
provveduto, in attesa che la Regione fornisse
le linee guida per la predisposizione dell’atto
aziendale, a definire la nuova organizzazione
dell’Istituto.
sulla attribuzione di specifiche funzioni o
specifici incarichi ai singoli dirigenti.
Tale processo ha coinvolto l’intero Istituto,
che ha elaborato attraverso le deliberazioni n.
107 e n. 164/02 il nuovo assetto organizzativo
dell’Istituto stesso. Con le deliberazioni n.
116 e 117 del 12/4/2002, n. 121, 122, 123,
124 e 125 del 26/4/2002, n, 140 del
20/5/2002, n, 154 del 30/5/2002, n. 165 e 171
del 10/6/2002 si è proceduto alla
formalizzazione degli incarichi ai singoli
dirigenti.
Tale organizzazione poggia il suo
presupposto operativo nell’attivazione dei
dipartimenti già in precedenza individuati e
Commissario Straordinario
Direttore Amministrativo/
Segretario Generale
Sig. F. Cadelli
Legenda
Dipartimento
Amministrativo
Dr.ssa L. Menegoz
Dipartimento
Unità
operative
complesse
S.O.
Tecnologie ed
Investimenti
S.O. Programmazione
e Controllo
S.O.
Politiche del Personale
Direttore
Dr. E. Gortanutti
Dr.ssa L. Menegoz
Sig. F. Cadelli
Ufficio
Ufficio
Affari
EconomicoGenerali e
Finanziario
Legali
Ufficio
Ufficio
Stato
Contabilità
Giuridico del Personale
Dirigenti
B1
Ufficio
Provve
ditoratoEconomato
Ufficio
Tecnico
S.O.
Controllo di
Gestione
Servizio Sistema
Informativo
Informatico
Servizio di
Prevenzione e
Protezione
Dirigenti
C
L’assetto organizzativo così delineato
richiederà del tempo prima di trovare una
piena operatività, anche perché le
trasformazione organizzative richiedono
tempo, assunzioni di responsabilità ripartite
e condivise, nonché l’attribuzione di
obiettivi e risorse.
36
Nel corso del 2002 sono stati definiti alcuni
rapporti organizzativi con l’Azienda
Ospedaliera di Pordenone, in particolare per
quanto riguarda la Struttura Operativa di
Radioterapia ivi ubicata.
La Regione ha definitivamente attribuito al
C.R.O. tali funzioni, facendo in modo che
l’Azienda Ospedaliera provvedesse alla
messa a norma dei locali che ospitano sia le
apparecchiature che gli ambulatori. Nel
contempo è stato attribuito al C.R.O. il
compito di sostituire alcune apparecchiature
obsolete.
Nel corso del 2002 si sono perfezionati,
presso il C.R.O., gli acquisti di importanti
apparecchiature quali la PET (diagnostica a
positroni), n. 1 acceleratore lineare ad alta
energia e di nuova generazione ed è entrata
a regime la TAC spirale.
Nello stesso periodo si è proceduto
all’avvio del completamento dei lavori del
4° dente di pettine.
Per quanto concerne invece l’appalto per la
progettazione dei lavori di completamento
dell’Istituto si evidenzia che la
Commissione incaricata di esaminare la
documentazione proposta dalla Società
concorrente, dopo aver esaminato gli
elaborati presentati ha rimesso i verbali di
gara al Commissario per la successiva
determinazione.
37
38
ATTIVITA’
CLINICO - SPERIMENTALE
- Dell’Area della Ricerca Preclinica
- Dell’Area della Ricerca Clinica
- Dell’Area della Ricerca Clinico-diagnostica
- Dei Nuclei di Ricerca
- Dei Gruppi
- Dei Gruppi Cooperativi con sede al C.R.O.
396
40
Attività dell’Area
della Ricerca Preclinica
418
EPIDEMIOLOGIA E BIOSTATISTICA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigente Medico:
Dirigenti Biologi:
Dirigente Statistico:
Borsisti:
Volontari:
Assistente Tecnico Epidemiologo:
prof.ssa S. Franceschi*
dr. G. Vicario
dr. E. Bidoli, dr. R. Talamini
dr. L. Dal Maso
dr. L. Augustin, dr. O. Forgarini, dr. S. Gallus, dr.ssa
D’A. Little, dr.ssa M. Parpinel, dr. J. Polesel
dr. G. Laconca
dr.ssa S. French
* dal 1.11.2002 in aspettativa c/o IARC, Lione, Francia)
La Struttura Operativa di Epidemiologia e la
sua Unità di struttura semplice di
Epidemiologia clinica e valutativa hanno
ulteriormente sviluppato le linee di ricerca
consolidatesi negli anni precedenti, utilizzando
strumenti epidemiologici quali studi analitici di
grandi dimensioni (es., caso-controllo, coorte)
e conducendo studi descrittivi di popolazione
(es., Registro Tumori, analisi di mortalità).
L’attività di ricerca è svolta in collaborazione
con Unità operative cliniche appartenenti sia
all’Istituto che a strutture ospedaliere esterne.
Si avvale inoltre di agenzie esterne quali la
IARC (International Agency on Cancer
Research, Lione), l’ARS (Agenzia Regionale
della Sanità), l’AIRT (Associazione Italiana
Registri Tumori), l’ISS (Istituto Superiore di
Sanità), l’Istituto “Spallanzani”. Ha svolto
attività di Cooperazione Internazionale allo
Sviluppo partecipando al progetto per l’avvio
del Registro Tumori Libanese coordinato dal
Ministero degli Affari Esteri.
Le principali linee di ricerca si articolano su
quattro aree:
(1) Studi sulla relazione tra cancro, dieta, ed
altre esposizioni ambientali
Si tratta di studi di epidemiologia analitica
(i.e., caso-controllo, coorte) rivolti a: (a)
migliorare la misura delle esposizioni a diversi
fattori di rischio attraverso questionari
42
(validati) sempre più mirati a gruppi di fattori
di esposizione esogeni (i.e., abitudini
alimentari; abitudini al fumo di tabacco ed al
consumo di alcool; malattie infettive ed
esposizione ad alcuni virus; esposizione
occupazionale) ed endogeni (i.e., suscettibilità
genetica); (b) aumentare la dimensione, e la
rappresentatività, del campione attraverso studi
cooperativi con lo scopo di raccogliere dati in
diverse province del Nord-Est (Pordenone,
Gorizia, Udine, Padova, Treviso), del Nord
(Milano, Genova, Forlì) e del Centro-Sud
d’Italia (Roma, Latina, Napoli) differenti per
abitudini di vita e rischi ambientali; inoltre ha
contribuito agli studi cooperativi anche
Losanna (Svizzera); (c) allestire una banca
biologica di campioni di sangue e biopsie dei
pazienti arruolati negli studi; (d) utilizzare le
informazioni raccolte dal Registro Tumori
Regionale sia per l’analisi geografica
dell’incidenza che per studi sulla
sopravvivenza e sulla mortalità sia regionale
che nazionale.
La banca dati su cui ruota l’attività di ricerca è
costituita da tumori della mammella (2.569
casi), del colon-retto (1.953 casi), del cavoorale e faringe (754 casi), dell’esofago (304
casi) e dell’ovaio (1.031), comprendenti un
pool di circa 5.155 controlli. I risultati ottenuti
da questi studi sono in parte gia stati pubblicati
su riviste scientifiche nazionali ed
internazionali, ed in parte sono ancora oggetto
di analisi dei dati.
Altri studi sono in fase di conclusione, tra
questi lo studio sul tumore della prostata (1800
casi) e sull’adenoma della prostata (1700 casi).
Altri ancora aperti come gli studi che
concernono il tumore dell’endometrio (250
casi), dell’ovaio (230 casi), del carcinoma del
fegato (210 casi) e del linfoma non-Hodgkin
(NHL) (250 casi) con i relativi controlli. Per
questi studi è stato inoltre raccolto anche un
campione di sangue per la costituzione di una
banca di campioni biologici conservati in frigo
a –80°C su cui successivamente poter fare sia
delle determinazioni di alcuni elementi
biochimici sia dei test di suscettibilità genetica.
Nel corso del 2002 si è analizzato il ruolo del
fumo di tabacco ed il consumo di bevande
alcoliche, della dieta (i.e., macro e
micronutrienti) e di altri dei fattori (i.e., socioeconomici, occupazione, famigliarità)
nell’eziologia dei tumori delle vie aerodigestive superiori (i.e., cavo-orale, faringe,
laringe), ed inoltre il ruolo dei grassi
nell’eziologia del tumore dell’ovaio.
Per quanto riguarda il tumore della laringe,
abbiamo analizzato i dati raccolti nello studio
multicentrico caso-controllo, condotto tra 1992
ed il 2000 in due centri del nord d’Italia
(province di Pordenone e Milano) ed un centro
in Svizzera (Vaudois, Losanna). Sono stati
raccolti 527 casi incidenti di tumore della
laringe e 1297 controlli ospedalieri
(appaiamento per sesso, età ed area di
residenza). In confronto ai mai fumatori i rischi
(odds ratios – ORs) erano 19.8 per i fumatori
correnti e 7.0 per gli ex-fumatori. Il rischio di
cancro della laringe aumenta in relazione al
numero di sigarette fumate (OR=42,9 per ≥25
sigarette/die) e alla durata del fumo (OR=37,2
per ≥40 anni). Per l’alcool il rischio aumenta in
relazione al numero di “drinks” (OR=5,9 per
>56 “drinks”/settimana). L’interazione di
alcool e tabacco sembra supportare un effetto
moltiplicativo (OR=177,0) piuttosto che
additivo. L’analisi per le sottosedi della laringe
evidenzia che per i fumatori ed i bevitori
correnti il rischio e maggiore alla sopraglottide
(ORs 54,9 e 2,6 per fumo ed alcool
rispettivamente) che alla glottide (ORs 7,4 e
1,8 rispettivamente) e altre sottosedi (ORs 10,9
e 1,9 rispettivamente). I nostri dati mostrano
che entrambe le abitudini al fumo e all’alcool
sono fattori indipendenti nel causare il tumore
della laringe. Un altro aspetto che è stato
studiato è il rischio del consumo di alcool nei
mai fumatori ed il fumo di sigarette nei mai
bevitori. Il rischio di cancro della laringe nei
forti fumatori che non bevono è OR=9,4,
mentre nei pesanti bevitori che non fumano è
OR=2,5. Per quanto riguarda le abitudini
alimentari i risultati che si ricavano dallo
stesso studio mostrano, dopo l’aggiustamento
per i principali confondenti, un aumento di
rischio significativo per alti consumi (quintile
alto) verso bassi consumi (quintile basso) di
uova (OR=1,7), carne rossa (OR=3,1),
insaccati (OR=1,7), pesce (OR=1,6) e zuccheri
(OR=1,6). Viceversa un effetto protettivo è
mostrato da alti consumi verso bassi consumi
di legumi (OR=0,7), vegetali crudi (OR=0,2), e
vegetali cotti (OR=0,3), agrumi (OR=0,5).
Inoltre si è osservato una significativa
riduzione di rischio per il consumo di olio di
oliva (OR=0,4). Inoltre si è osservato un
effetto protettivo (diminuzione del rischio) sul
tumore della laringe anche per alti consumi di
fibre verso bassi consumi, in particolare per le
fibre totali (OR=0,3) e quelle solubili
(OR=0,4) e le fibre provenienti dai vegetali
(OR=0,2). Per quanto riguarda i tumori
dell’ovaio (studio caso-controllo multicentrico
Italiano, 1992-1999: 1031 casi e 2411
controlli), alti consumi verso bassi consumi di
olio di oliva hanno mostrato un effetto
protettivo (OR=0,7) nell’eziologia di questo
tumore.
Per quanto riguarda la progettualità 2003 essa
proseguirà secondo le seguenti linee: (a)
completamento della raccolta dei dati relativi
allo studio caso-controllo sul tumore
dell’ovaio, endometrio con la raccolta di
materiale biologico; (b) continuazione della
collaborazione allo studio Europeo casocontrollo sui tumori delle vie aerodigestive
superiori per lo studio della suscettibilità
genetica in relazione ai consumi di alcool e
tabacco (progetto ARCAGE); per questo
studio è prevista la raccolta di un campione di
tessuto tumorale per i casi, e di un campione di
sangue sia per casi che per i controlli.
(2) Ruolo di alcuni agenti infettivi (HPV e
HCV, soprattutto) nell’etiologia di alcuni
tumori
Si tratta di uno studio caso-controllo
ospedaliero (frequency matched) condotto in
due aree italiane (Friuli-Venezia Giulia e
provincia di Napoli) con lo scopo di
43
quantificare il ruolo di HCV, HBV ed abitudini
alimentari nell’insorgenza dell’epatocarcinoma
e dei NHL nel nostro Paese. E’ attualmente in
via di chiusura e si stanno programmando le
prime analisi sui dati raccolti (i.e., sociodemografici, abitudini al fumo ed alcool,
abitudini alimentari, familiarità, anamnesi
patologica remota, ecc.) e sui risultati dei test
sul materiale biologico raccolto (casi e
controlli). A tutt’oggi sono stati raccolti 295
casi di fegato e 263 casi di NHL e di 1280
controlli.
(3) Epidemiologia dell’AIDS e tumori
correlati
Il progetto riguardante l’epidemiologia
dell’AIDS e dei tumori correlati si fonda
principalmente su uno studio d’incrocio
(record-linkage) dei dati dei Registri Tumori
(RT) di popolazione con quelli del Registro
nazionale AIDS (RAIDS).
Nel corso del 2002, il record-linkage ha visto
il completamento delle prime analisi dei dati
relativi al periodo di registrazione dei tumori
1993-1998. Tale periodo coincide interamente
con quello coperto dal volume di “Cancer
Incidence in Five Continents” di prossima
pubblicazione cui presumibilmente
contribuiranno, oltre ai RT già attivi nel
periodo 1987-1992, anche i 7 nuovi RT
attivati dalla metà degli anni ’90. Nelle aree
coperte dai RT si sono verificati circa _ dei
casi di AIDS in Italia e questo ha consentito di
raccogliere informazioni su oltre 1.500
neoplasie in soggetti con HIV/AIDS.
I principali risultati dello studio hanno
riguardato: a) la stima dell’incidenza dei
tumori definitori di AIDS (sarcoma di Kaposi,
linfomi non-Hodgkin e carcinomi invasivi
della cervice) dopo la diagnosi di AIDS e b) la
stima dell’eccesso di rischio tumorale nei
soggetti con HIV/AIDS, con particolare
attenzione ai tumori non-definitori di AIDS.
a) In Italia, l’incidenza dei sarcomi di
Kaposi è calata da 31 a 4 casi per 100
anni-persona (nei maschi e nelle
femmine, rispettivamente), nel periodo
1985-1989, a 4 e 1 caso per 100 anni
persona nel 1997-98. Per i linfomi
non-Hodgkin si è osservata una
diminuzione meno marcata dal 198589 (circa 8 casi per 100 anni-persona
sia nei maschi che nelle femmine) al
1997-98 (3). Infine, l’incidenza dei
carcinomi invasivi della cervice è
44
rimasta costante in tutto il periodo
considerato (1.5 per 100 anni-persona
dal 1993 al 1998). Il risultato più
importante dello studio è stato
mostrare che l’incidenza complessiva
dei tumori definitori dopo la diagnosi
di AIDS è diminuita ma, fino al 1998
l’effetto a livello di popolazione delle
terapie antiretrovirali è emerso solo
per il sarcoma di Kaposi. Infine,
l’incidenza dei tumori in AIDS è ormai
paragonabile nei due sessi.
b) I tumori che hanno mostrato rischi
(SIR) più elevati (statisticamente) della
popolazione generale sono stati: il
tumore dell’ano (SIR=34), del
polmone (2,4), del cervello (4,4), il
linfoma di Hodgkin (16) e le leucemie
(5,3). Complessivamente, per tutti i
tumori non-definitori di AIDS, il
rischio nei soggetti con HIV/AIDS
rispetto alla popolazione generale è
stato di 2,2 nei maschi e 2,5 nelle
femmine. Nei soggetti con HIV/AIDS,
lo studio ha confermato un rischio
aumentato per tutte le neoplasie
emolinfopoietiche e per tutti i tumori
legati (causati) dal papillomavirus
(HPV).
É stata inoltre attivata una collaborazione con
la coorte svizzera di popolazione dei soggetti
HIV-positivi (SHCS) ed i registri tumori
svizzeri per un ampliamento a livello europeo
del progetto fin qui condotto in Italia.
(4) Studi descrittivi sui tumori ed avvio del
Registro Tumori della Regione FriuliVenezia Giulia
Nel corso del 2002, sono stati completati tre
diversi studi di epidemiologia descrittiva: il
primo è inerente la mortalità per malattie
infettive, nelle Regioni italiane, nel periodo
1969-1999; il secondo è una analisi che
utilizza modelli bayesiani per lo studio della
variazione della mortalità per AIDS al livello
dei comuni italiani, per il periodo 1984-2001;
il terzo è rappresentato dalla stesura
dell’Atlante di mortalità della Regione
Campania per il periodo 1993-1998 e
dell’Atlante di Mortalità della Provincia di
Trento per il periodo 1990-1994.
Il Servizio di Epidemiologia collabora, con
l’Agenzia Regionale della Sanità, l’Università
di Trieste e l’IN.SI.E.L. di Udine, alle attività
del Registro Tumori della regione Friuli
Venezia Giulia (RT-FVG).
In particolare il Servizio, a cui è affidata la
Direzione Scientifica del RT-FVG, svolge sia
compiti operativi, riguardanti l’aggiornamento
e la gestione del registro, che quelli inerenti la
conduzione di studi epidemiologici di
popolazione.
Il Registro Tumori del Friuli Venezia Giulia
riguarda la popolazione residente nell’intero
territorio regionale, che è pari a circa
1.197.000 persone.
Conclusasi la prima fase di registrazione con la
raccolta delle incidenze del quadriennio 19951998 (dati pubblicati) è stato avviato
l’aggiornamento per il biennio 1999-2000.
Sono proseguiti gli studi riguardanti l’analisi
geografica delle incidenze di alcuni specifici
tumori (colon retto, cervice uterina,
mammella), la determinazione dello stadio alla
diagnosi per i tumori femminili, già oggetto del
programma di screening regionale (cervice
uterina) o per i quali ne è previsto l’avvio, in
tempi brevi (mammella).
E’ stato, inoltre, attivato lo studio sempre a
livello di popolazione, riguardante il percorso
terapeutico dei soggetti affetti da cancro della
mammella, con particolare riferimento agli
interventi chirurgici, alla radioterapia,
all’utilizzo di farmaci antiestrogeni.
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Bidoli E., La Vecchia C., Montella M., Dal Maso L., Conti E., Negri E., Scarabelli C., Carbone
A., Decarli A., Franceschi S. Nutrient intake and ovarian cancer: an Italian case-control study.
Cancer Causes Control 13: 255-261 (2002).
2 . Regione Autonoma Friuli-Venezia Giulia (per il Centro di Riferimento Oncologico hanno
collaborato: Angelin T., Bidoli E., Forgiarini O., Franceschi S., French S., Vicario G.) Registro
Tumori Regionale. Dati incidenza 1995-1998, Artigraficheriva, Trieste: (2002).
3. Dal Maso L., La Vecchia C., Polesel J., Talamini R., Levi F., Conti E., Zambon P., Negri E.,
Franceschi S. Alcohol drinking outside meals and cancers of the upper aero-digestive tract.
Int.J.Cancer 102: 435-537 (2002).
4. Franceschi S., Castellsagué X., Dal Maso L., Smith J.S., Plummer M., Ngelangel C., Chichareon
S., Eluf-Neto J., Shah K.V., Snijders P.J.F., Meijer C.J.L.M., Bosch X.F., Muñoz N. Prevalence
and determinants of human papillomavirus genital infection in men. Br.J.Cancer 86: 705-711
(2002).
5. Talamini R., Bosetti C., La Vecchia C., Dal Maso L., Levi F., Bidoli E., Negri E., Pasche C.,
Vaccarella S., Barzan L., Franceschi S. Combined effect of tobacco and alcohol on laryngeal
cancer risk: a case-control study. Cancer Causes Control 13: 957-964 (2002).
45
ONCOLOGIA SPERIMENTALE 1
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti:
Contrattisti:
Dottorando di ricerca:
Borsisti:
prof. M. Boiocchi
dr.ssa V. De Re, dr. R. Dolcetti, dr. G. Corona, dr. M. Guidoboni,
dr.ssa R. Maestro, dr. M. Quaia, dr.ssa S. Piccinin, dr.ssa M.
Santarosa, dr. G. Toffoli, dr.ssa A. Viel
sig. A. Armellin, dr.ssa S. Demontis, dr.ssa D. Gasparotto, dr.ssa P.
Zancai
dr. M. Libra
dr. M. Agostini, dr.ssa B. Basso, dr.ssa L. Caggiari, dr.ssa E.
Cecchin, dr.ssa R. Cariati, dr.ssa R. Ferrigato, dr..ssa A. Lettini,
dr.ssa C. Rigo, dr.ssa F.A. Tucci
La Struttura Operativa di Oncologia Sperimentale
1 focalizza la propria attività di ricerca di base ed
applicata sullo studio di:
1)
Alterazioni geniche associate alla
trasformazione e progressione neoplastica
Studi finalizzati ad approfondire le conoscenze
sulla genetica dei tumori umani, individuare
markers molecolari utili a fini diagnosticoprognostici, ed applicare conoscenze genetiche a
fini predittivi.
2)
Eziopatogenesi delle malattie linfoproliferative
Studi finalizzati a caratterizzare l'evoluzione dei
processi linfoproliferativi prelinfomatosi a linfomi
conclamati, con particolare attenzione alla
determinazione del significato biologico delle
interazioni intercorrenti tra le diverse popolazioni
linfoidi (B-clonale, T-policlonare reattiva) che,
generalmente, costituiscono le proliferazioni
prelinfomatose, nonché il ruolo che agenti infettivi
(batteri, es. Helicobacter pylori, virus herpetici ed
epatitici) hanno nella induzione e progressione di
tali processi linfoproliferativi, al fine di pervenire
alla formulazione di terapie specifiche.
46
3) Farmacoresistenza e farmacosensibilità dei
tumori umani
Studi finalizzati alla miglior caratterizzazione dei
fenomeni
biochimici-molecolari
della
farmacoresistenza
pleiotropica
e
della
farmacosensibilità cellulare al fine di sviluppare
più
efficaci
protocolli
di
trattamento
farmacologico in vivo.
1)
Alterazioni geniche associate alla
trasformazione e progressione neoplastica
1a) Gruppo "Meccanismi molecolari della
progressione neoplastica (MMNP)" (coordinatore
Dr.ssa R. Maestro)
Il Gruppo di lavoro trova la sua collocazione
nell'Unità Operativa Meccanismi Molecolari della
Progressione Neoplastica (B3) di cui la Dr.ssa
Roberta Maestro è responsabile.
L’Unità Operativa Meccanismi Molecolari della
Progressione
Neoplastica
si
occupa
fondamentalmente di individuare i fenomeni
molecolari che stanno alla base del processo di
trasformazione e progressione tumorale. In
particolare gli studi condotti dall’Unità si
articolano in 2 principali linee di ricerca,
strettamente connesse tra loro:
1. Modelli umani di trasformazione e
progressione neoplastica.
2. Meccanismi molecolari e cellulari di
resistenza all’apoptosi.
Il processo di trasformazione neoplastica è
considerato un processo multistep in cui
l’acquisizione da parte di una cellula non
terminalmente differenziata di multiple alterazioni
genetiche comporta una progressiva insensibilità’
ai meccanismi di controllo omeostatico
dell’organismo. Tale processo si presume si
concluda nell’acquisizione di un fenotipo
trasformato completo, caratterizzato da indefinita
capacità proliferativa, ridotta sensibilità’ a fattori
inibitori della crescita, tolleranza di danni
genomici e eventualmente capacità di
metastatizzazione. Alterazioni a carico di singoli
oncogeni spesso comportano l’innesco di una
risposta di salvaguardia omeostatica che scatena
dei fenomeni di morte cellulare per apoptosi.
L’acquisizione di fenomeni genetici che
contrastino questo meccanismo di sorveglianza
cellulare rappresenta quindi non solo uno degli
eventi cruciali del processo neoplastico ma
costituisce anche un importante meccanismo di
resistenza ai farmaci antiblastici. Infatti, molti
farmaci antiblastici esplicano il loro potenziale
terapeutico mediante scatenamento di fenomeni di
apoptosi. Ne consegue che l'individuazione dei
meccanismi molecolari che conferiscono
resistenza all' apoptosi ha un'estrema rilevanza non
solo per quanto concerne la comprensione delle
basi biologiche della trasformazione neoplastica
ma anche in quanto può fornire la base per nuovi
approcci diagnostici e terapeutici.
1) Il processo di trasformazione neoplastica è stato
ampiamente studiato nel modello murino. In
questo modello è stato dimostrato fin dal 1983 che
almeno due eventi genetici sono necessari perchè
una cellula primaria di topo si trasformi in cellula
tumorale. I vari tentativi di riprodurre i risultati di
trasformazione ottenuti nel modello murino su
cellule di derivazione umana si sono rivelati
fallimentari. Ciò ha indicato una profonda
diversità tra i meccanismi di trasformazione in
uomo e topo, confermata anche da evidenze che
indicano che l’ ablazione funzionale di p53 e/o
ARF è sufficiente per indurre immortalizzazione
di cellule murine mentre non lo è per cellule
umane. Queste vengono invece immortalizzate
dall’espressione della telomerasi, che è viceversa
inefficace in cellule murine. Queste evidenze
sollecitano sempre di più lo sviluppo di modelli
autologhi, che consentano di comprendere i
possibili pathway di trasformazione umana. Questi
modelli autologhi in cui il numero di alterazioni
genetiche coinvolte nel processo di trasformazione
sia ben definito (poichè stabilito dal ricercatore),
consentiranno più efficacemente di saggiare
l’efficacia, mediante high throughput screenings,
di farmaci “alterazione genetica-specifici”, come
lo sono quelli di nuova generazione.
Nel 1999 veniva generato il primo modello di
trasformazione neoplastica umana. Questo
modello mostrava tuttavia di alcune limitazioni, in
quanto prevedeva che la cellula fosse previamente
immortalizzata, (mediante attivazione della
telomerasi)
perchè
potesse
poi
essere
efficacemente trasformata da 3 oncogeni. Inoltre i
vari eventi oncogenici venivano introdotti
sequenzialmente nell’arco di circa 60 divisioni
cellulari, rendendo quindi estremamente probabile
l’acquisizione di ulteriori alterazioni genetiche
spontanee, non controllate.
Noi abbiamo generato un modello di
trasformazione
neoplastica
in
cui
1)
l’immortalizzazione non costituisce un evento
necessario per l’acquisizione del fenotipo
trasformato; 2) le alterazioni genetiche da noi
adottate sono introdotte contemporaneamente,
minimizzando in questo modo la probabilità di
acquisizione di ulteriori alterazioni spontanee
compensative (Seger et al., Cancer Cell (2002) 2:
401-413). Nel modello di trasformazione umana
da noi generato i fibroblasti primari umani sono
trasformati in seguito ad espressione ectopica
degli oncogeni Ha-RasV12, MDM2 ed E1A.
Come indicato, questa combinazione si rivela
oncogenica senza necessità di attivazione della
telomerasi e conseguente immortalizzazione.
Questo ci ha portato ad ipotizzare che, in aggiunta
all’ampiamente noto modello di trasformazione
sequenziale proposto da Vogelstein, possa esistere
un modello di trasformazione bi-step in cui ad una
fase iniziale, sequenziale e francamente clonale,
segua una fase di crisi conseguente alla deplezione
dei telomeri, a sua volta causata dalla assenza di
attività telomerasica. Da questa fase di crisi
possono eventualmente emergere dei cloni che,
profondamente riarrangiati nel loro assetto
cromosomico per fenomeni di deplezione
telomerica, posso dal luogo ad una seconda fase di
ripresa della crescita neoplastica. Poichè un solo
evento (l’attivazione della telomerasi) è sufficiente
per catalizzare questa ripresa è plasusibile che alla
prima fase clonale di crescita tumorale segua una
seconda fase francamente policlonale.
Noi intendendiamo approfondire ulteriormente il
modello umano di trasformazione neoplastica
sviluppato mediante i seguenti approcci:
47
a) approfondire le modalità attraverso le quali
MDM2 complementa il fenotipo pre-trasformato
indotto da E1A+Ras. Ciò mediante 2 aprocci: a)
mediante l’utilizzo di mutanti di MDM2 in cui
specifiche funzioni (inibizione dell’apoptosi p53mediata; inibizione del binding a p300; inibizione
della capacità di interferire con il patwhay di
TNFalfa, etc) sono state rimosse; b) mediante la
sostituzione di MDM2 con altri oncogeni. Questo
permetterà di comprendere quali pathway siano
rilevanti nel processo di trasformazione
neoplastica umana;
b) valutare quale sia il ruolo dell’attivazione della
telomerasi nel processo di ripresa tumorale
mediante espressione ectopica dell gene hTERT in
cellule trasformate dalla combinazione E1A, Ras,
MDM2;
c) ricostruire un modello di trasformazione in cui
gli oncogeni utilizzati siano esclusivamente
oncogeni umani o quanto meno di mammifero.
Per questo si cercheranno delle combinazioni
oncogeniche che risultino efficaci anche in
assenza dell’oncogene virale E1A utilizzato nel
modello originario;
d) ricapitolare situazioni che si avvicinino quanto
più possibile a situazioni di trasformazione reali,
in termini di oncogeni attivati, in termini di
temporalità di attivazione e infine in termini di
entità di espressione. Questo per diversi modelli di
trasformazione, partendo in particolare da cellule
epiteliali normali e cellule di origine mesodermica
normali.
2) La seconda linea di ricerca dell’Unità Operativa
Meccanismi Molecolari della Progressione
Neoplastica si focalizza sui meccanismi genetici
che determinano resistenza all’ apoptosi.
L'apoptosi costituisce un meccanismo di morte
cellulare programmata che viene attivato a livello
organismico per la rimozione di popolazioni
cellulari superflue, nocive o alterate. L'apoptosi
rappresenta quindi un meccanismo essenziale nel
controllo dell'omeostasi, e tramite morte cellulare
programmata vengono eliminate dall'organismo
quelle popolazioni cellulari che, in quanto alterate,
posso dar luogo a processi neoplastici. Inoltre, la
maggior parte dei farmaci antiblastici deve il suo
potenziale terapeutico proprio alla proprietà di
innescare processi apoptotici. L'abolizione di
questo strumento di sorveglianza cellulare
rappresenta quindi non solo uno degli eventi
cruciali del processo neoplastico, ma costituisce
anche un importante meccanismo di resistenza ai
farmaci antiblastici. Mediante la tecnologia del
phenotype screen nel sistema MaRX (Hannon et
48
al., Science (1999) 283:1129-1130), l’Unita di
Meccanismi Molecolari della Progressione
Neoplastica ha identificato un serie di nuovi geni
che mostrano potenziale anti-apoptotico. Tra
questi il gene Twist (Maestro et al., Genes Dev
(1999) 13: 2207-2217). Twist è un fattore di
trascrizione, originariamente identificato in
Drosofila, che viene prevalentemente espresso da
tessuti di origine mesodermica. L'assenza di Twist
determina sia in Drosofila che in topo il mancato
sviluppo del foglietto intermedio, con conseguente
letalità embrionale. Il nostro studio ha evidenziato
che l'espressione ectopica di Twist e Dermo1
(altro membro della famiglia di Twist isolato dal
phenotype
screen)
conferisce
resistenza
all'apoptosi indotta dagli oncogeni e p53. Twist,
inoltre, è anche in grado di indurre il bypass
dell'arresto della crescita indotto in seguito ad
attivazione di p53. Questa capacità da parte di
Twist di antagonizzare due delle principali
proprietà biologiche di p53 (apoptosi ed arresto
della crescita) correla con la capacità di interferire
con l'attività transattivante di p53 e la trascrizione
di p19ARF, gene oncosoppressore che media
l'attivazione di p53 da parte di oncogeni quali myc
o E1A. Ciò suggerisce che la capacità
antagonistica di Twist nei confronti di p53 si
esplichi, almeno in parte, tramite un'interferenza
sul pathway myc/E1A → p19ARF→ p53. Twist,
infine, è risultato iperespresso in circa il 50% dei
rabdomiosarcomi umani, candidandosi quale
potenziale oncogene in questo tipo di neoplasia.
Mediante la generazione di un elevato numero di
mutanti per mutazione e delezione, abbiamo
raccolto evidenze che suggeriscono che Twist sia
in grado di esercitare il suo potere anti-apoptotico
non mediante l’attivazione diretta di un pathway
protettivo, ma piuttosto per antagonismo di un
partner di interazione, probabilmente coinvolto in
una cascata pro-apoptotica. Infatti, mediante la
creazione di mutanti specifici abbiamo evidenziato
che sebbene Twist abbia caratteristiche di fattore
di trascrizione, esso esercita il suo potenziale
antiapoptotico con meccanismo trascrizioneindipendente. Infatti la delezione della regione
basic-helix-loop-helix (bHLH), che lo caratterizza
come fattore di trascrizione, non altera la capacità
di Twist di antagonizzare l’apoptosi. Ulteriori
studi di mappatura mediante creazione di mutanti
dominio-specifici suggeriscono che la regione No C-terminale siano più direttamente coinvolte in
questo processo. E probabile quindi che esista un
fattore X, che viene legato da Twist tramite la sua
regione N- o C-terminale, che direttamente o
indirettamente regola il processo apoptotico.
Sulla base del fatto che Twist interferisce con
l’apoptosi p53-indotta presumibilmente mediante
una down-regolazione p19ARF, ci siamo chiesti
quale potesse essere tra i geni noti il probabile
mediatore di quest’effetto. È noto che oncogeni
quali myc ed E1A attivano ARF e che questo
porta ad attivazione di p53. Come myc ed E1A
esercitino quest’effetto attivatorio non è chiaro,
ma ci sono dati a supporto del fatto che almeno
uno dei mediatori di quest’azione sia il fattore di
trascrizione E2F. Abbiamo quindi verificato se
Twist fosse in grado di interagire con E2F. I dati
in vivo finora prodotti sembrano escludere
un’interazione diretta E2F-Twist, tuttavia dati di
reporter assay indicano che Twist è di fatto in
grado di interferire con l’induzione del promotore
di ARF indotta da E2F. I nostri dati quindi
supportano l’ipotesi che Twist antagonizzi
l’induzione di ARF da parte di oncogeni mediante
un’interferenza del signaling di E2F su ARF.
Stiamo vagliano se Twist sia in grado, proprio per
questa capacità di antagonizzare la trascrizione
E2F dipendente, di proteggere
anche
dall’apoptosi indotta da E2F.
Altro partner noto di Twist è p300. E’ stato
precedentemente dimostrato che Twist lega p300
mediante la sua regione N-terminale. Noi abbiamo
dimostrato che questa regione di interazione si
localizza nello stretch di aminoacidi che coincide
con il nuclear localization signal (NLS) di Twist
(aa 37-40). La rimozione dell’ NLS si traduce in
una perdita della funzione antiapoptotica di Twist.
Questo indica che Twist esercita il suo potere
protettivo a livello nucleare. Tuttavia la proteina
Twist in cui il NLS endogeno, sito di binding per
p300, è stato rimosso e rimpiazzato da un NLS
esogeno riconquista il potere di antagonizzare
l’apoptosi. Questo quindi ci permette di escludere
p300 come mediatore chiave della capacità
antiapoptotica di Twist, come invece era stato
suggerito da altri autori.
Collateralmente abbiamo anche verificato che p53
stessa interagisce direttamente con Twist sia in
vitro che in vivo, ancora coinvolgendo la regione
N-terminale di Twist.
Intendiamo quindi vagliare quanto l’interazione
diretta con p53 sia cruciale per la capacità
antiapotpotica di Twist mediante creazione di
mutante difettivi per questo legame.
Per cercare altri parterns non noti di Twist
abbiamo quindi condotto un two-hybrid screen. Il
two hybrid screen è stato condotto utilizzando
Twist come bait e una libreria di cervello fetale
umano per il fishing out. Numerosi cloni sono stati
isolati e riconfermati essere interattori di Twist.
Tra questi gli isolati più frequenti (oltre il 90%)
sono stati i prodotti del gene E2A, E12 e E47, noti
interattori di Twist. Altri interattori di twist emersi
dal two-hybrid screen e non previamente
identificati come tali sono stati i geni TCF4, 14-33- e Fbx-14.
Intendiamo quindi approfondire queste possibili
interazione. Intendiamo in particolare vagliare se
Twist gioca un ruolo nella regolazione
trascrizionale di TCF-4 e viceversa e, mediante
reporter assay, intendiamo investigare se Twist
interferisca con l’attività trascrizionale TCF-4dipendente. Similmente cercheremo di indagarne
il ruolo di 14-3-3-, noto target trascrizionale di
p53, nella capacità antiapoptotica di Twist. In
particolare 14-3-3 verrà ectopicamente espresso
in cellule di mammifero e si valuterà se la
copespressione di Twist è in grado di inibire
fenotipi mediati da 14-3-3 (apoptosi, arresto della
crescita, attivazione trascrizionale di geni).
L’isolamento dei noti partner di Twist E12 ed
E47, sebbene abbia validato il two-hybrid screen ,
ha anche saturato il sistema. Infatti E12 ed E47
costituivano oltre il 90% dei cloni isolati. E12 ed
E47 interagiscono con Twist tramite la regione
helix loop helix. Abbiamo dimostrato che questa
regione è irrilevante per il conferimento della
proprietà antiapoptotica di Twist. Intendiamo
quindi condurre un secondo Two-hybrid screen
utilizzando questa volta come bait un mutante
deleto di Twist che, pur conservando le capacità
di protezione, sia privo della regione HLH di
interazione con E12 ed E47.
Intendiamo inoltre proseguire gli studi volti a
vagliare il ruolo dell’attività anti-apoptotica di
Twist nella tumorigenesi e sviluppo embrionale.
Sono in corso gli esperimenti per la generazione
di topi transgenici condizionali per Twist. Sono
stati prodotti topi esprimenti il transgene nella sua
forma silente. Questi verranno incrociati con topi
esprimenti il gene CRE per generare i topi
costitutivamente esprimenti il transgene Twist in
tessuti diversi.
I nostri dati indicano che Twist è un antagonista
dell’apoptosi p53-indotta. La condizione null per
Twist è letale come lo è anche la condizione null
per un altro antagonista di p53, mdm2. Si è
dimostrato che la letalità in topi MDM2 null ed in
dopi difettivi per BRCA1 è la conseguenza di un
mancato tamponamento dell’apoptosi p53dipendente durante lo sviluppo embrionale da
parte di questi antagonisti. E’ quindi possibile che
anche la condizione letale per i topi Twist null sia
49
il riflesso di un’incontrollata apoptosi p53dipendente.
Mediante incroci selettivi di topi knockout per p53
e topi aplo-insufficienti per Twist (esprimenti un
solo allele di Twist) si intende quindi indagare
questa possibilità.
In uno studio precedentemente pubblicato
abbiamo dimostrato che Twist è iperespresso in
circa il 50% dei rabdomiosarcomi umani. Quali
fenomeni siano alla base di questa iperespressione
non è noto. Poco infatti si sa sui meccanismi di
regolazione di Twist sia a livello genico che a
livello proteico. Noi abbiamo evidenziato che la
proteina Twist va incontro a fenomeni di
degradazione durante l’apoptosi. Abbiamo inoltre
evidenziato che esiste un sito di taglio per le
caspasi nella regione C-terminale della proteina.
Intendiamo quindi valutare se Twist venga
effettivamente tagliato dalle caspasi durante il
processo apoptotico e se questo taglio svolga un
qualche ruolo nel controllo dei livelli di
espressione della proteina Twist.
Lo screen fenotipico condotto ha inoltre consentito
l’isolamento oltre che di Twist di altri 2 geni con
potenzialità’ di fattori anti-apoptoci, Fra-1 e Fra-2.
Fra-1 e Fra-2 appartengono alla famiglia dei fattori
di trascrizione AP1 e la loro espressione risulta
sovente aumentate in tumori umani di diverso
istotipo. Cercheremo di indagare più in dettaglio
le modalità’ attraverso le quali Fra-1 e Fra-2
esercitano la loro capacità di antagonizzare
l’apoptosi. In particolare, poichè p53 gioca un
ruolo chiave nel controllo di diverse vie
apoptotiche valuteremo Fra-1 e Fra-2 regolino in
qualche modo le funzioni di p53 e se siano in
grado di interferire con altri fenotipi p53dipendenti.
1b) Gruppo "Genetica dei Tumori" (coordinatore
Dr.ssa A. Viel).
Rientrano nell’attività di ricerca di questo gruppo
gli studi molecolari sulle alterazioni genetiche
responsabili dell’insorgenza e dello sviluppo di
tumori in pazienti geneticamente predisposti.
Questi studi mirano ad individuare i pathway
molecolari coinvolti e allo stesso tempo le
caratteristiche clinicopatologiche associate a questi
specifici processi molecolari. Particolarmente
sviluppato è il filone di ricerca inerente la
cancerogenesi legata ad alterazioni dei sistemi di
riparo del DNA, quali quelle contraddistinte da
instabilità dei microsatelliti (MSI) e da rotture e
50
ricombinazioni cromosomiche. Inoltre questo
gruppo si occupa dei test genetici e del counselling
in pazienti con predisposizione ereditaria ai
tumori.
Tumori colorettali
La maggior parte dei tumori colorettali ereditari e
il 15% circa di quelli sporadici si sviluppa e
progredisce attraverso un meccanismo molecolare
causato da difetto germinale o somatico in un gene
del mismatch repair (MMR) che comporta
l’accumulo di numerose mutazioni disperse
nell’intero genoma, evidenziabile come MSI. Il
pathway molecolare dei tumori MSI è peculiare e
comporta il coinvolgimento di numerosi geni
target, solitamente contraddistinti da sequenze
ripetitive (1-4 nucleotidi) al loro interno. Tuttavia
il sistema MMR umano sembra essere deputato in
parte anche ad altre funzioni, quali il riparo dei
danni al DNA, il controllo della ricombinazione
omologa e l’attivazione dei checkpoint cellulari e
dell’apoptosi. Uno studio sui geni MUC,
progettato nell’ottica di cercare anomalie
molecolari alternative e riconducibili alla perdita
di tali funzioni, ha indicato l’esistenza di
ricombinazioni anomale a carico delle sequenze
ripetute in tandem VNTR di alcuni di questi geni,
ampliando quindi la tipologia dei geni target
coinvolti nel processo patogenetico dei tumori
colorettali con difetto MMR.
Poiché le suddette mutazioni somatiche si
associano
alla produzione
di
proteine
strutturalmente alterate (troncate e/o modificate)
dotate di nuove proprietà antigeniche, questi
tumori hanno la potenziale capacità di indurre una
risposta
immunitaria.
I
nostri
studi
immunoistochimici e in vitro suggeriscono che il
cospicuo infiltrato linfocitario nei tumori MSI,
prevalentemente di tipo citotossico, possa essere
responsabile della miglior prognosi di questi
tumori.
I progetti in corso e futuri sui tumori colorettali
prevedono di: a) Approfondire i processi
molecolari coinvolti nello sviluppo e progressione
dei tumori MSI attraverso lo studio di nuovi
potenziali geni target; b) Individuare le
caratteristiche clinicopatologiche associate a
tumori MSI sporadici ed ereditari; c ) Studiare i
geni che codificano per le proteine potenzialmente
implicate nel riconoscimento immunitario.
Tumori ovarici
Il 5% circa dei tumori ovarici si sviluppano per la
presenza di mutazioni costituzionali in geni ad alta
penetranza (BRCA1 e BRCA2, geni MMR) e sono
associati a sindromi ereditarie ben definite, mentre
altri geni sono in grado di conferire una lieve
predisposizione e/o di modulare la penetranza dei
geni BRCA e MMR. Mentre le proteine MMR
sono deputate principalmente al riparo degli errori
di replicazione, quelle codificate dai geni BRCA
sono coinvolte nella riparazione dei danni/rotture
del doppio filamento di DNA (DSBs) mediante
ricombinazione omologa. Si ritiene che attraverso
i DBSs e la riparazione non accurata di questi, si
originino le traslocazioni, la perdita di
eterozigosità e l’amplificazione di importanti loci
genetici che caratterizzano molti tumori. In tumori
associati a BRCA1 e BRCA2 abbiamo infatti
rilevato un numero elevato di sbilanciamenti
allelici, suggestivi di delezioni e amplificazioni, a
carico di altri geni chiave nei processi di riparo dei
danni e del checkpoint del ciclo cellulare.
I progetti in corso e futuri sui tumori ovarici
sporadici ed ereditari prevedono di: a) indagare il
ruolo dei geni MMR e i pathways molecolari
associati; b) valutare il contributo di altri geni a
bassa penetranza e/o modificatori; c)
approfondire il pathway molecolare di risposta ai
danni del DNA e di controllo del ciclo cellulare
mediante ricerca di anomalie (perdita di
eterozigosi/sbilanciamento allelico e mutazioni) di
alcuni geni coinvolti in questi processi.
Modelli in vitro
Il coinvolgimento di BRCA1 nella riparazione dei
DSBs solleva la questione di come pazienti
portatori di mutazioni inattivanti di BRCA1
rispondano alla radioterapia e ai chemioterapici
che causano DSBs. Inoltre, ci si chiede se pazienti
portatori di mutazioni BRCA1 germinali e quindi
in eterozigosi siano sensibili alle radiazioni
ionizzanti. Uno studio adeguato sulla sensibilità ai
farmaci e alle radiazioni di cellule con specifici
difetti genetici richiede la disponibilità di coppie di
linee cellulari isogenetiche che differiscano solo
per lo stato mutazionale del gene in esame. In
collaborazione con il Prof. Ashworth direttore del
“The Breakthrough Toby Robins Breast Cancer
Research Centre, Institute of Cancer Research” di
Londra stiamo preparando un modello
sperimentale costituito da linee cellulari umane
con e senza mutazioni in BRCA1. A tal fine
stiamo ottenendo linee cellulari neoplastiche di
mammella e di ovaio in cui l’espressione di
BRCA1 è silenziata mediante RNA interference.
Inoltre abbiamo preparato dei vettori plasmidici da
utilizzarsi per il gene targeting di BRCA1, che ci
permetteranno di creare mutazioni in eterozigosi
di BRCA1.
I progetti in corso e futuri prevedono di: a)
Ottenere linee cellulari di mammella e di ovaio
con inattivazione o silenziamento di BRCA1. Si
utilizzeranno linee cellulari caratterizzate sia da
p53 mutata sia da p53 wild type; b) Studiare la
sensibilità alle radiazioni ionizzanti e a diversi
chemioterapici; c) Analizzare il profilo di
espressione genica, dopo trattamento con
chemioterapici, radiazioni ionizzanti, ormoni.
Genetica dei tumori ereditari
Il Gruppo di “Genetica dei tumori ” è coinvolta in
una attività diagnostica sui tumori ereditari che è
inserita in un progetto di ricerca multidisciplinare
rivolto soprattutto a individui affetti da neoplasie
del colon-retto, endometrio, mammella, ovaio,
tiroide e melanoma. Il gruppo si occupa dei test
genetico-molecolari e, in collaborazione con altri
specialisti clinici dell’Istituto, di counselling
genetico. Si rimanda pertanto alla relazione del
“Gruppo di Genetica dei tumori e test predittivi”
per il consuntivo dell’attività svolta nel 2002 in
questo programma.
2)
Eziopatogenesi
linfoproliferative
della
malattie
2a) Articolazione e funzioni clinico-scientifiche
Il Gruppo di lavoro trova la sua collocazione
nell'Unità Operativa Semplice di Valenza
Dipartimentale “Immunovirologia e Bioterapie”
(B2) di cui il Dr. Riccardo Dolcetti è
Responsabile.
L’attività clinico-scientifica dell’U.O. Semplice di
Valenza Dipartimentale “Immunovirologia e
Bioterapie” (B2) è principalmente incentrata sullo
studio dell’eziopatogenesi e della biologia dei
tumori correlati ad agenti infettivi e si prefigge
come obiettivo finale il disegno ed il trasferimento
nella pratica clinica di nuove strategie di bio- ed
immunoterapia per tali neoplasie. Tale attività si
inserisce nell’ambito delle linee di ricerca
istituzionali 4 e 6. Le principali aree di interesse
sono le seguenti:
- Ruolo eziopatogenetico di agenti infettivi e delle
risposte immuni dell’ospite nello sviluppo di
neoplasie umane con particolare riferimento ai
disordini linfoproliferativi e al carcinoma
indifferenziato del rinofaringe.
51
- Sviluppo di terapie immunologiche innovative
per neoplasie virus-correlate.
- Identificazione e caratterizzazione di agenti
biologici ad attività antiproliferativa e proapoptotica
nei
confronti
di
disordini
linfoproliferativi a cellule B.
Personale dell’U.O. (Dr. R. Dolcetti) è inoltre
attivamente coinvolto nelle attività del Gruppo di
Diagnostica Preventiva e Counselling Genetico,
ed in particolare per quanto concerne l’attività
ambulatoriale di consulenza genetica oncologica
offerta a famiglie con carcinoma della mammella
e/o dell’ovaio a base ereditaria, neoplasie
endocrine multiple di tipo 2 e carcinoma midollare
della tiroide di tipo familiare.
2b) Attività clinico-scientifica per il 2002
L’attività di ricerca nel 2002 è stata focalizzata
sulle seguenti tematiche:
Ruolo eziopatogenetico di agenti infettivi e delle
risposte immuni dell’ospite nello sviluppo di
neoplasie umane con particolare riferimento ai
disordini linfoproliferativi e al carcinoma
indifferenziato del rinofaringe.
a Presenza di sequenze del virus SV40 in linee
linfoblastoidi umane immortalizzate da EBV.
Studi precedenti del nostro gruppo e di altri hanno
dimostrato la presenza di sequenze di SV40 in
disordini linfoproliferativi umani, suggerendo un
possibile contributo di SV40 alla linfomagenesi
umana. In colaborazione con il gruppo del Prof.
M. Tognon dell’Università di Ferrara è stata
analizata un’ampia serie di linee B-linfoblastoidi
umane immortalizzate da EBV (LCLs) per la
presenza di sequenze codificanti per l’antigene T
(Tag) di SV40. L’analisi ha rivelato che tale
regione di SV40 era presente in 22/42 (52.3%)
delle LCLs studiate, con prevalenza simili in
LCLs ottenute per immortalizzazione “spontanea”
(7/15, 46.7%) e in LCLs indotte sperimentalmente
con il ceppo di EBV B.95.8 (15/27, 55.5%).
Sequenze di Tag sono state riscontrate anche in
cellule mononucleate circolanti ottenute da due
donatori sani (DPPI-16 e DFM-17) da cui sono
state derivate 2 LCLs SV40+. L’analisi dei
linfociti B circolanti CD19+ purificati per
separazione immunomagnetica dal donatore
DPPI-16 ha confermato la presenza in tali cellule
di sequenze di SV40. Inoltre, tutte le 6 biopsie
linfonodali da cui sono state ottenute 6 LCLs
SV40- sono risultate SV40-, mentre in 2 casi
l’analisi ha rivelato la presenza di SV40 sia nelle
52
linfoadenopatie reattive che nelle corrispondenti
LCLs da cui sono derivate. Il sequenziamento dei
prodotti di amplificazione condotto in tutti i casi
ha confermato la specificità del protocollo di PCR
usato, indicando altresì una completa omologia di
sequenza con quella del ceppo wild-type 776 di
SV40. Esperimenti di ibridizzazione in situ hanno
rivelato la presenza di sequenze di DNA di SV40
nel nucleo di una limitata frazione di cellule
(1/250). In seguito ad infezione di 4 LCLs SV40con il ceppo 776 di SV40 (m.o.i. di 0.1 p.f.u./cell),
è stato dimostrato il rilascio di virioni infettanti, in
assenza di effetti citopatici evidenti. Tuttavia, le
LCLs infettate rimanevano positive per SV40
soltanto per un periodo di tempo limitato (circa 46 mesi). L’analisi mediante RT-PCR ha
evidenziato la presenza di RNAm di Tag in 5
LCLs SV40+, mentre nessuna delle 4 LCLs
SV40- testate mostrava l’espressione di RNAm di
Tag. Poiché le LCLs sono eterogenee per quanto
concerne la capacità di originare tumori in topi
immunocompromessi, è stato infine verificato se
l’infezione da SV40 delle LCLs correlasse con la
tumorigenicità in topi scid/scid di tali linee. Questi
esperimenti hanno mostrato come rispetto alle
LCLs SV40-, un più elevato numero di LCLs
SV40+ era tumorigenico nell’animale (4/5, 80%
vs. 2/4, 50%), anche se tale differenza non era
statisticamente significativa (p=0.4, Fisher’s test).
Questi risultati confermano ed estendono
osservazioni precedenti indicative della presenza
di SV40 in cellule mononucleate circolanti e
suggeriscono come i linfociti B possano costituire
un possibile serbatoio di infezione da SV40
nell’uomo. I dati derivanti da questo studio,
inoltre, costituiscono una base per ulteriori
approfondimenti tesi a stabilire se e attraverso
quali meccanismi SV40 può contribuire alla
formazione di tumori nell’uomo (R. Dolcetti et al.,
J Virol 77: 1595-1597, 2003).
b Eziopatogenesi e biologia del carcinoma
nasofaringeo (UCNT).
Nel corso dell’anno 2002 è proseguita la
rivalutazione retrospettiva della casistica di UCNT
afferiti al nostro Istituto per quanto attiene gli
aspetti istopatologici, immunofenotipici e
virologici. In tale contesto è stato inoltre realizzato
un database informatico comprendente le
caratteristiche istopatologiche, virologiche e
cliniche relative ai pazienti con UCNT riferiti al
CRO di Aviano dal 1994. Ciò costituisce un prerequisito di fondamentale importanza per una
corretta valutazione degli attuali parametri di
valenza prognostica e per un’adeguata
pianificazione di ulteriori studi clinici. In
collaborazione con l’U.O. di Anatomia Patologica
del CRO è stata analizzata l’espressione di
proteine di EBV mediante immunoistochimica in
una casistica preliminare di UCNT. I risultati
finora ottenuti sembrano indicare come
l’espressione di LMP-1 ed LMP-2 sia riscontrabile
soltanto in una frazione limitata di casi,
suggerendo la possibile esistenza di sottogruppi
diversi di UCNT. L’analisi di un più ampio
numero di casi potrà consentire di evidenziare
possibili correlazioni tra l’espressione di tali
proteine e le caratteristiche clinico-patologiche ed
immunologiche della neoplasia. Al fine di
consentire un’ottimale caratterizzazione delle
varianti di sequenza di LMP-1 è stata messa a
punto una metodica di touch-down PCR che
consente di amplificare un’ampia regione Cterminale del gene comprendente sia la regione dei
33-bp repeats (marcatore surrogato di clonalità)
che la frequente delezione di 30/69 bp. E’ stata
inoltre sviluppata un’analoga metodica per
l’analisi sia del DNA che dell’RNAm dell’intero
gene di LMP-2. Tali protocolli verranno utilizzati
sul DNA e, ove possibile, sul cDNA ottenuto da
cellule di UCNT ottenute per microdissezione da
sezioni tissutali. I prodotti di amplificazione
saranno successivamente sequenziati e i dati
derivanti da tale analisi saranno paragonati con
quelli ottenuti a partire da cellule non neoplastiche
degli stessi pazienti (PBMCs o biopsie di mucosa
rinofaringea normale).
Sviluppo di terapie immunologiche innovative per
neoplasie virus-correlate.
a Utilizzo di cellule dendritiche autologhe per
l’induzione di risposte citotossiche nei confronti di
linfoproliferazioni
HCV-correlate:
immunizzazione
con
immunoglobuline
clonotipiche ricombinanti
Questo studio è parte integrante di un progetto
svolto in collaborazione con l’U.O. Oncologia
Sperimentale 1, in particolare con il gruppo della
dott.ssa V. De Re, teso alla caratterizzazione dei
processi
linfoproliferativi
HCV-correlati
finalizzata all’identificazione e attuazione di
interventi diagnostici e terapeutici innovativi. Si
rimanda pertanto alla relazione dell’attività
scientifica per il 2002 di suddetta U.O. per una più
organica descrizione dei risultati ottenuti.
L’osservazione che la maggior parte dei pazienti
con patologia linfoproliferativa HCV-associata è
caratterizzata dall’espressione ristretta di un
particolare idiotipo, o di una serie limitata di
idiotipi affini, costituisce il razionale per valutare
la possibilità di indurre risposte citotossiche antilinfoma pulsando cellule dendritiche (DC)
autologhe con proteine ricombinanti che
ricostruiscano la specificità del sito di legame
dell’antigene dell’idiotipo espresso dal clone B
cellulare neoplastico. E’ stato pertanto intrapreso
uno studio teso a stabilire se proteine Ig
clonotipiche ricombinanti derivate da NHL HCVcorrelati siano in grado di evocare risposte immuni
di possibile valore terapeutico. A tal fine, cellule
dendritiche ottenute da monociti circolanti da 10
donatori sani tipizzati per alleli HLA di Classe I
sono state pulsate con diverse proteine ScFv o Fv
e successivamente utilizzate come stimulators in
colture miste linfocitarie autologhe. Dopo restimolazione con DC pulsate con le varie proteine
ricombinanti, le colture linfocitarie sono state
caratterizzate dal punto di vista fenotipico e
funzionale. In tutti e 4 i donatori analizzati finora
l’analisi immunofenotipica ha mostrato che la
maggior parte delle cellule presenti nelle colture
stimolate era costituita da linfociti T CD8+
(>95%), co-esprimenti il CD4 in circa il 20-30%
delle cellule, coerentemente con uno stato di
attivazione funzionale. Inoltre, la determinazione
delle produzione di IFN-γ ha dimostrato in tutti i
casi la presenza di una significativa frazione di
linfociti T antigene-specifici (4.10 ± 9.9%). Le
colture ottenute da 7 donatori sono state analizzate
anche per l’attività citotossica specifica utilizzando
come target cellule DC autologhe pulsate e non. In
tutti questi casi le colture hanno mostrato elevati
livelli di citotossicità specifica nei confronti delle
proteine ricombinanti usate per la stimolazione.
Sono attualmente in corso ulteriori esperimenti
tesi ad espandere ed approfondire i risultati fin qui
acquisiti, in modo da pervenire alla formulazione
di adeguati schemi di vaccinoterapia da verificare
in
campo
clinico
per
pazienti
con
linfoproliferazioni HCV-correlate.
Identificazione e caratterizzazione di agenti
biologici ad attività antiproliferativa e proapoptotica
nei
confronti
di
disordini
linfoproliferativi a cellule B.
a Attività antiproliferativa e pro-apoptotica del
mofarotene in cellule di linfoma di Burkitt.
Nel corso del 2002 è stato completato uno studio
finalizzato a definire il meccanismo di azione del
mofarotene (Ro 40-8757), retinoide di sintesi che
esplica attività antiproliferativa e pro-apoptotica
sia in linee stabilizzate che in colture a breve
53
termine ottenute da pazienti affetti da linfoma di
Burkitt (BL). Tale composto non altera la
distribuzione delle cellule nelle varie fasi del ciclo,
ma induce un rallentamento globale della cinetica
proliferativa L’attività pro-apoptotica del
mofarotene è associata ad un’aumentata
produzione di specie reattive del’ossigeno (ROS)
ed è inibita dal trattamento con antiosssidanti. Tali
effetti erano correlati ad una precoce downregulation trascrizionale del gene codificante la
subunità 1 della NADH deidrogenasi, un enzima
costituente il Complesso I della catena respiratoria
mitocondriale (MRC). Ciò risultava in una
transitoria deplezione del contenuto intracellulare
di ATP che non veniva inibito dagli antiossidanti.
Inoltre, il trattamento con inibitori della MRC
sopprimeva sia il recupero dei livelli di ATP che
l’apoptosi indotta dal mofarotene. Linee di BL
EBV+ mostravano una minore suscettibilità
all’apoptosi da mofarotene rispetto alle linee
EBV-. Inoltre, l’infezione da parte di EBV e
l’espressione ectopica dell’oncogene virale LMP1 incrementavano la resistenza delle cellule di BL
all’apoptosi da mofarotene, presumibilmente
tramite up-regulation di bcl-2. E’ stato infine
dimostrato che inibitori dell’enzima detossificante
superossido
dismutasi,
quali
il
2metossiestradiolo, sono in grado di incrementare
sensibilmente gli effetti pro-apoptotici esercitati
dal mofarotene nelle linee di BL (R. Cariati et al.,
Oncogene 22: 906-918, 2003).
b Effetti dell’acido retinoico su signalings
intracellulari attivati dall’interleuchina 6 (IL-6) e
promuoventi la proliferazione di linfociti B
immortalizzati da EBV.
Studi precedenti del nostro gruppo hanno
dimostrato che isomeri dell’acido retinoico (RA)
inducono una marcata inibizione proliferativa di
LCLs, suggerendo un possibile ruolo di tali
composti nel trattamento dei disordini
linfoproliferativi dei pazienti immunodepressi.
Numerose evidenze indicano come l’IL-6 sia in
grado di promuovere la proliferazione di linfociti
B infettati da EBV sia in vitro che in vivo.
Abbiamo pertanto intrapreso uno studio teso a
stabilire se RA inibisca la proliferazione delle
LCL interferendo con vie di transduzione del
segnale attivate da IL-6. In tutte le LCLs finora
analizzate, RA induceva una marcata downregulation della subunità gp80 del recettore per IL6 (IL-6R), mentre i livelli della subunità gp130
non erano sostanzialmente modificati dal
trattamento. Nel surnatante delle cellule trattate
con RA era inoltre osservabile una ridotta
54
produzione di gp80 solubile (agonista di IL-6) ed
un lieve ma significativo aumento dei livelli di
gp130 solubile (antagonista di IL-6). RA induceva
anche un marcato aumento della produzione di IL6, come risultato di una esaltata attività
trascrizionale del gene codificante per IL-6. Tutte
queste modificazioni persistevano anche dopo
rimozione del farmaco dal terreno di coltura e si
associavano ad una ridotta responsività delle
LCLs allo stimolo proliferativo mediato da IL-6.
Infatti, la somministrazione di IL-6 esogena non
era in grado di rimuovere il blocco proliferativo
indotto da RA e non esercitava alcun antagonismo
nei confronti dell’attività antiproliferativa di RA.
Sono in corso approfondimenti relativi agli effetti
esercitati da RA sugli eventi post-recettoriali quali
la fosforilazione di gp130 e l’attivazione di STAT1 e -3. Saranno inoltre indagati i possibili effetti di
RA su altre vie di transduzione del segnale
(MAPK/ERK e PI3K/Akt) attivate da IL-6 e
coinvolte nella regolazione dei livelli della
proteina p27kip1. I risultati di questo studio
potranno consentire una migliore comprensione
dei
meccanismi
responsabili
dell’attività
antiproliferativa esercitata da RA nei confronti
delle LCLs, chiarendo in modo particolare se RA
sia in grado di interferire con uno o più signalings
attivati da IL-6.
2c. Risultati più rilevanti dal punto di vista
conoscitivo e clinico-applicativo ottenuti nel 2002
a La dimostrazione che circa la metà delle linee
linfoblastoidi B immortalizzate da EBV è positiva
per sequenze di DNA ed RNA del virus SV40
supporta l’ipotesi che i linfociti B umani possano
costituire un serbatoio di infezione da parte di
questo virus potenzialmente pericoloso per
l’uomo. Questi risultati stimolano ulteriori ricerche
volte a chiarire se i linfociti B possano costituire
un veicolo di diffusione di SV40 ad altri tessuti
dell’ospite e di infezione da SV40 nella
popolazione umana. Inoltre, la dimostrazione che
la presenza di SV40 incrementa la capacità delle
linee cellulari di linfociti B umani di indurre
tumori in modelli animali stimola ulteriori studi
tesi a stabilire se e attraverso quali meccanismi
SV40 può contribuire alla formazione di linfomi
nell’uomo.
b L’osservazione che proteine Ig clonotipiche
ricombinanti derivati da linfomi HCV-correlati
sono in grado di evocare risposte citotossiche
specifiche in donatori sani costituisce un risultato
di potenziale rilevanza applicativa nell’ottica di
utilizzare tali proteine in schemi di vaccinoterapia.
La dimostrazione che un limitato numero di
proteine Ig ricombinanti può indurre risposte
immuni antitumore in un ampio numero di
pazienti con linfoproliferazioni HCV-correlate
supporta la fattibilità di approcci di immunoterapia
basati sull’utilizzo di tali proteine, in quanto
sarebbero evitate le laboriose procedure di
clonaggio ed espressione del recettore Ig per
ciascun paziente come effettuato in trials clinici di
immunoterapia per altri tipi di linfoma.
c L’identificazione del mofarotene come
retinoide attivo nei confronti del linfoma di Burkitt
e la comprensione dei meccanismi responsabili
degli effetti antiproliferativi e pro-apoptotici
forniscono il razionale per valutare la possibile
efficacia clinica del mofarotene in pazienti affetti
da tale linfoma. Questi risultati suggeriscono
inoltre che la combinazione del mofarotene con
inibitori dei sistemi di difesa dallo stress ossidativo
possano costituire un approccio terapeutico
promettente per un più efficace controllo del
linfoma di Burkitt.
2d. Progettualità specifica dell’U.O.
a Gli studi relativi alle neoplasie EBV-correlate
proseguiranno con l’analisi delle variazioni di
sequenza di LMP-1 e LMP-2 eseguita sul DNA
purificato da cellule di carcinoma nasofaringeo
ottenute
per
microdissezione.
Particolare
attenzione sarà rivolta alle regioni comprendenti
gli epitopi immunogenici per linfociti T citotossici
LMP-1 e LMP-2 specifici. I risultati ottenuti
saranno valutati in rapporto all’espressione di tali
proteine virali da parte delle cellule neoplastiche
ed analizzati in relazione all’aplotipo HLA di
Classe I dei vari pazienti. Verrà inoltre completata
la tipizzazione di un ampio numero di pazienti con
carcinoma nasofaringeo indifferenziato per quanto
concerne gli alleli HLA di Classe I e II con
l’intento di definire il possibile ruolo di fattori
genetici predisponenti lo sviluppo di tali tumori
nella popolazione italiana.
b La progettualità relativa allo sviluppo di
terapie immunologiche innovative per neoplasie
virus-correlate comprende la
valutazione
dell’esistenza di risposte immuni memoria nei
confronti delle Ig clonotipiche in pazienti con
disordini
linfoproliferativi
HCV-correlati.
Verranno inoltre messi a punto e validati sistemi
di valutazione delle risposte immuni nei confronti
delle Ig clonotipiche ricombinanti finalizzati ad un
ottimale monitoraggio di tali risposte in pazienti
vaccinati con tali proteine quali antigeni tumorespecifici.
c Gli studi relativi ad agenti biologici attivi nei
confronti di disordini linfoproliferativi a cellule B
proseguiranno con ulteriori approfondimenti sugli
effetti dell’acido retinoico sulle linee linfoblastoidi
immortalizzate da EBV. Ciò in particolare per
quanto riguarda i possibili effetti sulle vie di
transduzione del segnale che controllano la
proliferazione di tali cellule. Verranno inoltre
sudiati in maggior dettaglio i meccanismi
responsabili dell’attività pro-apoptotica del
mofarotene nei confronti del linfoma di Burkitt ed,
in particolare, gli effetti esercitati da tale composto
su c-myc e telomerasi. Verrà inoltre verificato se il
mofarotene è in grado di indurre effetti
antiproliferativi e pro-apoptotici anche in cellule
derivate da leucemie linfoidi acute e da linfomi ad
alto grado di malignità. Infine, sulla base di dati
preliminari ottenuti recentemente dal nostro
gruppo che indicano come l’acido retinoico sia in
grado di inibire la proliferazione di cellule di
linfoma mantellare stimolate dal triggering del
CD40, verranno approfonditi gli effetti biologici
indotti dai retinoidi nei confronti di colture a breve
termine e di linee cellulari derivate da cellule di
tale linfoma.
2e. Contributo progettuale dell’U.O. all’interno
delle varie linee di ricerca dell’Istituto per il 2003.
La progettualità dell’U.O. si inserisce nelle linee di
ricerca 4 e 6 dell’Istituto e si basa sia su contributi
originali che sull’attività integrata e sinergica con
altre U.O. intramurali ed extramurali. In
particolare, per quanto concerne la linea 4, l’U.O.
continuerà ad approfondire le conoscenze relative
agli effetti di vari retinoidi sulle linfoproliferazioni
a cellule B ponendosi come obiettivo finale il
disegno di nuovi schemi di terapia comprendenti
tali composti da attuarsi in Istituto di concerto con
l’U.O. di Oncologia Medica A. Per quanto attiene
alle neoplasie virus-correlate (linea 6), il
progressivo approfondimento delle potenzialità
terapeutiche delle proteine Ig clonotipiche
ricombinanti dei linfomi HCV+ vedrà l’U.O.
potenziare sia le interazioni intradipartimentali
(OS1) che quelle con U.O. di altri Dipartimenti,
quali
l’Oncologia
Medica
A,
55
l’Immunotrasfusionale e l’Anatomia Patologica.
Infine, il prosieguo della caratterizzazione
genotipica (HLA), virologica (variazioni di
sequenza di LMP-1/2) ed immunologica
(meccanismi di “immunoescape”) del carcinoma
indifferenziato del nasofaringe (linea 6) sarà
effettuato grazie alle sempre maggiori sinergie con
le U.O. afferenti al Gruppo Neoplasie ORL,
l’U.O. di Anatomia Patologica e l’U.O. di
Microbiologia.
Sotto il coordinamento della Dr.ssa De Re il
gruppo di lavoro ha sviluppato le seguenti
ricerche:
Studio di malattie HCV-associate a rischio di
complicanze linfoproliferative maligne come
modello per l’interpretazione patobiologica della
linfomagenesi.
L’infezione da virus dell’epatite C (HCV)
rappresenta un rilevante problema sanitario per
la forte tendenza alla cronicizzazione (85%) e per
le possibili complicanze cronico-degenerative del
fegato, cirrosi e carcinoma epatocellulare, nonché
per la sua implicazione nei processi
linfoproliferativi
responsabili
della
crioglobulinemia mista di tipo II (CM), di alcuni
subset di linfomi B non-Hodgkin's (NHL) e nelle
espansioni oligoclonali reattive riscontrabili a
livello epatico nei pazienti infetti.
E’ stato verificato che genomi e/o proteine di
HCV sono presenti nei tessuti prelinfomatosi e
nelle sedi più frequenti d’insorgenza del linfoma
(tessuto gastrico, epatico, midollare e salivare).
HCV si ritrova nel tessuto circostante la
linfoproliferazione e solo, in un subset di NHL-B
è stata riscontrata un’infezione diretta delle cellule
neoplastiche da parte di HCV. Tuttavia, in questi
casi la percentuale di infezione è risultata inferiore
ad un genoma per cellula, e pertanto i dati ottenuti
supportano l’ipotesi di un meccanismo indiretto di
attivazione dei linfociti B da parte di HCV. La
presenza di “intraclonal-diversity” a livello dei
geni del IgR ed il numero ridotto di mutazioni
somatiche introdotte a livello delle regioni FR
necessarie per il mantenimento della struttura del
recettore, suggeriscono il coinvolgimento del
recettore delle Ig (IgR) nel meccanismo di
stimolazione B. Gli studi molecolari condotti sui
geni degli IgR utilizzati dai cloni B prelinfomatosi
e linfomatosi hanno sottolineato l’uso di un
numero limitato di segmenti genici e di mutazioni
somatiche all’interno di una stessa famiglia di geni
56
VH utilizzati. Questi dati indicano il
riconoscimento di un numero ridotto di epitopi da
parte dei cloni B proliferanti. Dallo stesso studio
risulta che il IgR potrebbe avere una struttura di
riconoscimento per il frammento Fc delle IgG e
pertanto essere coinvolto nell’attività di fattore
reumatoide evidenziabile a livello clinico nella
maggior parte delle patologie HCV-associate. Le
analogie fra le sequenze e le caratteristiche dei IgR
espressi nella linfoproliferazioni begnine e
maligne di soggetti HCV-infetti ed in quelle di
soggetti con sindrome di sjogren (SS), assieme
alle caratteristiche cliniche e biologiche
evidenziate in questi pazienti, hanno suggerito una
cross-reattività fra i determinanti antigenici
responsabili dello stimolo linfoproliferativo
presente in queste patologie. Gli epitopi
responsabili dello stimolo proliferativo sono
ancora ignoti, anche se HCV è riportato associato
alla quasi totalità dei pazienti con MC. Isolando le
IgM monoclonali presenti nel crioprecipitato di
pazienti con MC e/o NHL-MC, e confrontando la
sequenza di queste IgM con quella dedotta dai
geni delle Ig presenti nelle popolazioni B
monoclonali degli stessi pazienti, abbiamo
dimostrato che la popolazione B monoclonale era
responsabile, o dava origine a plasmacellule a loro
volta responsabili, della produzione delle IgM
costituente il crioprecipitato. Abbiamo testato in
ELISA la reattività di queste IgM monoclonali
verso proteine strutturali e non di HCV e
dimostrato che le IgM presentavano una reattività
verso la proteina non strutturale NS3 di HCV. È
stato quindi dimostrato indirettamente e per la
prima volta il riconoscimento di NS3 da parte del
recettore delle Ig presente nelle popolazioni
clonali-B di soggetti HCV-positivi, in accordo con
il modello della stimolazione antigenica cronica da
parte di HCV. L’analisi del riarrangiamento dei
geni delle Ig in uno dei pazienti con SS studiati
presentava invece una similitudine con un
anticorpo anti B19. Le caratteristiche di questo
virus erano compatibili con un suo
coinvolgimento nella SS, e pertanto siamo andati a
verificare in situ se questo virus era presente. Il
genoma virale B19 non è stato identificato nelle
ghiandole salivari di questo paziente né negli altri
casi di NHL studiati in soggetti con SS, l’agente
stimolante rimane pertanto ignoto in questa
patologia.
Differenze genetiche presenti nei locus HLA di
classe II, noti mediatori nella risposta antigenica,
possono indurre delle reazioni immunologiche
differente nei pazienti. E’ pertanto possibile che le
differenze cliniche manifestate in seguito ad
infezione da HCV siano dovute anche all’assetto
genetico del paziente. La tipizzazione HLA è stata
messa a punto nel nostro laboratorio e gli alleli
HLA DRB1 e DQB1 sono stati determinati nei
vari gruppi oggetto di studio (NHL in soggetti
HCV-positivi, epatocarcinomi (HCC) in soggetti
HCV-positivi e in un gruppo di controllo di
soggetti senza NHL o HCC, HCV-negativi).
L’allele DRB1*04 è risultato significativamente
più frequente nel gruppo dei soggetti con NHL
(13,83%), rispetto agli HCC (1,72%) e al gruppo
di controllo (5,56%, p=0,009). Sebbene questo
allele è presente solo in una parte dei linfomi
HCV-positivi, e quindi la sua frequenza non è tale
da poter essere utilizzato come marker
prognostico di evoluzione neoplastica, è
interessante notare che lo stesso allele è
incrementato in maniera significativa nell’artrite
reumatoide e nell’infezione da parvovirus B19:
due malattie con caratteristiche comuni alla MC e
ai NHL HCV-associati. L’allele HLA DRB1*11,
che è stato descritto come fattore predisponente
all’ eliminazione spontanea del virus HCV, non si
associa in modo significativo né agli HCC né ai
NHL, anche se una significativa differenza
emerge nella frequenza del sottotipo DRB1*1101
nei pazienti con NHL (25% ) rispetto al gruppo di
controllo (51%, p= 0,03).
Studi recenti hanno ipotizzato che la t(14;18),
evidenziabile nelle cellule mononucleate del
sangue periferico di gran parte di soggetti HCVpositivi, potrebbe favorire lo sviluppo dei linfomi
HCV-associati. Tuttavia, i risultati ottenuti nei
linfomi HCV-positivi da noi analizzati non
giustificano il suo utilizzo come marker
prognostico di evoluzione a NHL. La causa
dell’aumento della presenza della t(14;18) nei
soggetti con NHL, e in particolare quelli HCVinfetti, rimane oggetto di studio.
In accordo con l’ipotesi di un meccanismo
eziopatogenetico HCV-associato comune ai
processi linfoproliferativi presenti nella MC e
nella sua complicanza linfomatosa, si è ipotizzato
un trattamento simile per i linfomi a basso grado
HCV-associati e i pazienti con MC resistenti al
trattamento con interferone-alpha. I risultati dello
studio clinico hanno dimostrato l’efficacia clinica
e biologica del rituximab come nuovo trattamento
per i pazienti con MC. Tuttavia, si è verificato
un’aumento della viremia HCV nei pazienti che
rispondono alla terapia. L’influenza di
quest’aumento non sembra avere implicazioni
immediate per il pazienti (follow up di 7 mesi), ma
deve essere valutato a lungo termine. L’aumento
della viremia HCV conseguente a questo
trattamento richiede allo stato attuale cautela
nell’uso del farmaco ed è indicativo per un
impiego del rituximab in combinazioni con altri
farmaci (antivirali?). I pazienti che non rispondono
alla terapia, non modificano il loro carico virale e
a questo si associa la persistenza di una
popolazione monoclonale B nel periferico. Queste
popolazioni B potranno essere utili in futuro per
capire il meccanismo d’ azione, tutt’ora
sconosciuto, dell’anti-CD20.
L’evidenza
che
le
linfoproliferazioni
preneoplastiche e neoplastiche HCV-associate
sono caratterizzate dall’espressione di recettori
dell’antigene la cui parte variabile risulta essere
simile, per quanto concerne la sequenza
aminoacidica, in diversi pazienti, suggerisce la
possibilità di identificare questa struttura quale
antigene specifico delle linfoproliferazioni HCVassociate. Sono pertanto in corso progetti
sperimentali finalizzati allo sviluppo di reagenti
immunologici (anticorpi antiidiotipo) e di terapie
vacciniche per questa struttura condivisa dalle
linfoproliferazioni HCV-associate. Inoltre è in
corso la determinazione cristallografica del
recettore delle immunoglobuline presente nelle
proliferazioni monoclonali B HCV-associate e la
determinazione del sito recettoriale responsabile
dell’attività di fattore reumatoide.
Gli studi sono stati condotti dalla Struttura
Operativa in collaborazione con le Divisioni di
Anatomia Patologica e di Oncologia Medica del
C.R.O., con gli Istituti di Medicina Interna ed
Anatomia Patologica dell’Università di Udine, con
l’Istituto
di
Istologia
ed
Embriologia
dell’Università di Ferrara, con l’Istituto di
Medicina Interna e Oncologia Clinica
dell’Università di Bari, il Servizio di
Microbiologia e Immunologia dell’Ospedale di
Pordenone,
il
Servizio
di
Anatomia
dell’Ospe*dale di Belluno, il Dipartimento di
Oncologia e Scienze Chirurgiche dell’Università
di Padova, il Department of Microbiology and
Immunology dell’Università di Montreal, Canada.
3) Farmacoresistenza e farmacosensibilità dei
tumori umani
Nel 2002 è continuata l'operatività del Gruppo di
Farmacologia Sperimentale e Clinica a cui la
Struttura Operativa di Oncologia Sperimentale 1
ha fornito la componente sperimentale coordinata
57
dal Dr. G. Toffoli. Si rimanda pertanto alla
relazione del "Gruppo di Farmacologia
Sperimentale e Clinica" per il consultivo
dell'attività svolta dalla Struttura Operativa in
questo programma.
Pubblicazioni che caratterizzano la Struttura Operativa
1. Viel A, Petronzelli F, Della Puppa L, Lucci-Cordisco E, Fornasarig M, Pucciarelli S, Rovella V,
Quaia M, Ponz de Leon M, Boiocchi M, Genuardi M: Different molecular mechanisms underlie
genomic deletions in the MLH1 Gene. Hum Mutat.;20(5):368-74 2002.
2. Seger YR, Garcia-Cao M, Piccinin S, Cunsolo CL, Doglioni C, Blasco MA, Hannon GJ, Maestro
R. Transformation of normal human cells in the absence of telomerase activation. Cancer Cell.
Nov; 2(5):401-13 2002.
3. Dolcetti R, Martini F, Quaia M, Gloghini A, Vignocchi B, Cariati R, Martinelli M, Carbone A,
Boiocchi M, Tognon M. Simian virus 40 sequences in human lymphoblastoid B-Cell lines.
Journal of Virology, 77; 2: 1595-1597, 2002.
4. De R, V, De Vita S, Gasparotto DF, Marzotto AF, Carbone AF, Ferraccioli GF, Boiocchi M: Salivary gland B cell lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome present a restricted use
of antigen receptor gene segments similar to those used by hepatitis C virus-associated nonHodgkins's lymphomas. - Eur J Immunol; 32(3): 903-10. 903, 2002
5. Toffoli G, Sorio R, Sartor F, Raffin L, Veronesi A, and Boiocchi M, Carboplatin and topotecan
combination and myelosuppression, J.Clin.Oncol. 20: 3558, 2002.
58
ONCOLOGIA SPERIMENTALE 2
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigente Biologo:
Borsisti:
prof. A. Colombatti
dr. G. Baldassarre, dr. R. Doliana, dr.ssa P. Spessotto
dr.ssa S. Bot, dr.ssa A. Canton, dr.ssa S. Cattaruzza, dr.ssa M.
Cervi, dr.ssa C. Gazziola, Sig.ra E. De Lorenzo
La Struttura Operativa di Oncologia
Sperimentale 2 svolge programmi di ricerca di
base ed applicata. I settori nei quali la Struttura
Operativa é funzionante sono i seguenti:
1) Biologia e patologia cellulare e
molecolare: studio dei fenomeni di migrazione
cellulare, della struttura e dei meccanismi con
cui i componenti della matrice extracellulare
(ECM) ed i recettori di membrana
interagiscono. Lo scopo é di ottenere
informazioni di base che servano a chiarire
fenomeni di migrazione delle cellule
neoplastiche, la formazione di metastasi e lo
sviluppo dei neovasi.
2) Modelli neoplastici e preneoplastici
umani: lo scopo é di identificare marcatori di
proliferazione, malignità e di comportamento
biologico con valenza diagnostico-prognostica,
focalizzando la nostra attenzione in particolare
sui sarcomi.
3) Tecnologie cellulari ed applicazioni
innovative: valutazione dell'applicabilità di
approcci tecnologici che misurano vari aspetti
del comportamento biologico delle cellule
neoplastiche con lo scopo di utilizzare le
informazioni ricavate in senso prognostico.
Identificazione e funzione di molecole della
ECM : EMILINs (Linea 2)
Le EMILINs rappresentano delle proteine
multimodulari composte da un dominio gC1q,
da sequenze di tipo coiled-coil. e, all’N-
terminale, da un dominio (EMI) caratteristico
ricco in cisteine. EMILIN-1 è un componente
della matrice extracellulare (ECM) associato
alla fibra elastica che sembra esplicare una
funzione chiave nel processo di organizzazione
di questa complessa struttura a livello vasale,
come suggerito da alterazioni della parete
dell’aorta nel modello murino KO per questa
proteina.
Per studiare la funzione delle EMILINE si sta
procedendo alla produzione di modelli murini
KO per i relativi geni. La preparazione di
costrutti utili all'inattivazione nel modello
murino del gene per EMILIN-2, EMILIN-3, e
Multimerin (EMILIN-4) è stata completata per
le prime due ed è in via di completamento per
l’ultima. I costrutti verranno trasfettati in
cellule ES, e i cloni ottenuti testati
estensivamente con tecniche di Southern per
selezionare gli eventi di ricombinazione
omologa. I cloni positivi, attesi nell’ordine
dell’1-5%, verranno ulteriormente analizzati,
ed alcuni di essi utilizzati infine per la
generazione prima di chimere e poi per di topi
omozigoti, di modelli cioè in cui i geni
d’interesse risultino deleti.
Sia EMILIN-1 che il proprio dominio gC1q
sono in grado di funzionare come substrati
adesivi e migratori per numerosi tipi di cellule.
La ricerca del recettore cellulare responsabile
dell’adesione ad EMILIN-1, o meglio al
dominio gC1q-1, ha portato all’individuazione
di un'integrina con subunità beta1 e subunità
alfa4. Sull’EMILIN-1 il pattern morfologico di
adesione è completamente diverso da quello su
substrati classici, quali la fibronectina: le
cellule sono infatti adese ma non riescono a
59
formare le tipiche placche di adesione,
suggerendo il coinvolgimento di vie di
traduzione del segnale diverse rispetto alle
altre proteine investigate.
Questi approcci permetteranno di verificare
l'ipotesi che le proteine della famiglia EMILIN
siano coinvolte nella normale elastogenesi e
nella corretta struttura dei vasi e che difetti od
alterazioni di queste componenti alterino la
fisiologia dei vasi e dei processi di neovascolarizzazione e suggeriscono anche la
possibilità di ulteriori funzioni rispetto a quelle
inizialmente ipotizzate.
Funzione dei proteoglicani di tipo Versican e e
di proteoglicani di membrana (NG2) (Linea 2)
I PG-M/Versicani sono PG appartenenti alla
famiglia degli ialectani, la cui denominazione
riporta alla tipica capacità di legame all’acido
ialuronico (HA) e a strutture glicolipidiche e
carboidratiche. All’estremità N-terminale è
presente il dominio G1 che ha capacità di
legare l’acido ialuronico e che sembrerebbe
coinvolta nel mediare le principali interazioni
cellula-cellula e cellula-ECM. Un costrutto
corrispondente all’intera sequenza del dominio
G1, comprensivo del proprio peptide segnale, è
stato clonato in pEGFP-N1, una variante della
famiglia di vettori codificanti per la Green
Fluorescent Protein e trasfettato stabilmente in
cellule di sarcoma (SK-LMS-1). I dati finora
ottenuti sono concordi nel suggerire come la
sovraespressione del dominio G1 del PGM/Versicano
alteri
l’equilibrio
proliferazione/sopravvivenza delle cellule SKLMS-1 in vitro. Tale dominio potrebbe essere
quindi implicato nella regolazione della
progressione di questi tumori.
Di recente abbiamo centrato la nostra
attenzione sul ruolo svolto dal proteoglicano
transmembranico NG2/MSCP (Melanoma Cell
Surface Proteoglycan), originariamente
denominato “High Molecular Weight
Melanoma Antigen”,
per
la
sua
sovrabbondanza in questo tumore. Studi
riportati in letteratura suggeriscono che il
proteoglicano costituisce un marcatore di
malignità, specificamente responsabile di
conferire capacità metastatiche alle cellule
neoplastiche che lo sovraesprimono. Studi in
corso in cellule primarie e linee cellulari di
sarcomi delle parti molli evidenziano una
funzione multivalente dell’NG2 ed implicano
la macromolecola nei principali processi
60
cellulari, quali proliferazione in risposta a certi
fattori di crescita, adesione e migrazione su
vari
componenti
della
ECM
e
farmacoresistenza, ipotizzando pertanto un
coinvolgimento anche nella regolazione
dell’apoptosi.
Ruolo dei proteoglicani vascolari nei processi
emostatici e trombotici (Linea 2)
I PG vascolari promuovono l'attacco e
l'aggregazione piastrinica sotto vari livelli di
flusso. Un precedente studio ha individuato
proteoglicani del sottoendotelio quali
componenti implicati nell’ancoraggio delle
piastrine in piccoli vasi venosi ed in possibili
condizioni di aterosclerosi. I PG-M/versican
mediano l'interazione a basso flusso e questa
funzione sembra essere mediata dalle catene di
dermatan-solfato in quanto trattamenti con liasi
ed esperimenti di competizione con PG
purificati sono in grado di impedire il
“tethering”. Questa interazione dinamica è di
breve durata, a basa affinità e con rapido "onoff rate". Studi paralleli mirano all’isolamento
e caratterizzazione del corrispondente recettore
plasmatico responsabile per il legame
piastrinico a queste strutture carboidratiche. La
scoperta del coinvolgimento dei proteoglicani
del sottoendotelio nell’adesione piastrinica in
condizioni di danno vascolare e formazione di
placche aterosclerotiche ha suggerito la
formulazione di una nuova teoria per spiegare
in termini biofisici l’attivazione delle prime
fasi della cascata trombotica e/o accumulo
illecito di piastrine in prossimità delle placche.
La biologia dei sarcomi umani. (Linea 2)
Il ciclo cellulare nei sarcomi.
Gli studi, sono volti ad approfondire i
meccanismi molecolari alla base di queste
funzioni ed anche a valutare la possibilità di
usare queste proteine come strumento di
terapia genica nei fibrosarcomi umani che,
molto spesso, non trovano trattamenti
convenzionali adeguati.
In precedenza si era dimostrato che, nelle
cellule di fibrosarcoma HT-1080,
l’overespressione di p27 o di p21 determinava
arresto della crescita, e questo si traduceva
nella selezione di cloni stabili resistenti
all’antibiotico che non esprimono più le
proteine inibitrici p21 e p27. E' stato messo a
punto un sistema tetraciclina inducibile in cui
l’espressione degli inibitori delle CDK è
regolata dalla presenza o assenza di
tetraciclina, e prodotto una serie di cloni stabili
in cui siamo in grado di attivare l’espressione
della proteina p27 in cellule derivate da
leiomiosarcoma (SKUT-1) ed in misura
minore in cellule HT-1080. L’analisi
funzionale è in corso e dati preliminari
indicano che nelle cellule HT-1080 l’aumento
di espressione di p27 blocca il ciclo cellulare
alla transizione G2/M. Risultati analoghi sono
stati ottenuti analizzando le cellule trasfettate
transientemente.
Si è dimostrato che p21 e p27 sono entrambi in
grado di inibire la migrazione di queste cellule
su diverse proteine componenti della ECM
usate come substrati. L’obiettivo era
determinare quali domini delle proteine CKI
sono necessari a questa nuova funzione di p21
e p27. Usando mutanti di delezione di p27
sono state identificate le regioni necessarie
all’inibizione della migrazione esercitata da
questa proteina. La nostra analisi è stata
condotta usando delezioni progressive della
proteina a partire sia dall’estremità Nterminale che C-terminale, in modo da
eliminare di volta in volta un diverso dominio
funzionale. Abbiamo così dimostrato che il
dominio di binding ai complessi ciclina-CDK è
necessario ma non sufficiente per l’inibizione
di questa nuova funzione delle proteine CKI.
Infatti un mutante che conserva questo
dominio ma perde gli ultimi 27 aminoacidi
(parte del cosiddetto QT domain di funzione
ancora ignota) non è più in grado di inibire la
migrazione in cellule HT-1080. I nostri dati,
per quanto preliminari, indicano in p27 una
proteina le cui funzioni legano strettamente il
controllo della proliferazione al controllo del
movimento cellulare e ci incitano a proseguire
nell’approfondimento dei meccanismi
molecolari alla base di queste funzioni.
Identificazione di marcatori molecolari per il
fibroistiocitoma maligno (MFH)
Mediante la tecnica del differential display
sono stati confrontati i profili di espressione
genica delle cellule staminali mesenchimali
(MSC), possibile origine cellulare del tumore,
e di cellule messe in coltura da un espianto
operatorio di una recidiva di sarcoma
fibroistiocitario retroperitoneale (111916). Tra
le 70 bande differenzialmente espresse in MSC
e 111916, 30 bande sono risultate più espresse
nelle cellule 111916 e circa 15 bande più
espresse nelle MSC. 20 bande corrispondono a
geni con funzione nota, le rimanenti sono
identiche a sequenze umane presenti in
database la cui funzione non è finora stata
scoperta. I geni più interessanti che sono stati
individuati sono una proteina nucleare
(NP220), un recettore per l’interferone e varie
proteine coinvolte nelle vie di segnalazione.
Questi geni sono stati analizzati mediante RTPCR su altre cellule di sarcoma, su cellule
normali, su prelievi sanguigni da pazienti con
sarcoma e su sangue di donatori sani. Si è
anche valutata la risposta delle cellule MFH
esprimenti il recettore dell'interferone a
stimolazioni da parte della citochina e verrà
analizzata quantitativamente l'espressione
differenziale delle isoforme del recettore per
compararla con il comportamento biologico. E'
risultato che il recettore può essere costituito
da due forme (lunga e corta) ed è espresso in
rapporti diversi nei diversi MFH. Si sta
valutando il significato di tale espressione in
relazione alla funzione apoptotica o antiproliferativa dell'interferone alfa. E' stata,
inoltre, messa in evidenza una forte
espressione di CDK-2 e CDK-4 sia in linee
cellulari prodotte in laboratorio che in estratti
di MFH.
Utilizzo di tecnologie basate sul "phage
display" per l'identificazione di nuovi
marcatori nei sarcomi
La messa a punto ed impiego della tecnica del
phage display basata su librerie fagiche
random ci ha permesso di identificare sequenze
peptidiche che legano con alta affinità ad una
specifica cellula di leiomiosarcoma e quando
riprodotte sinteticamente permettono l’efficace
e selettivo trasferimento di un gene reporter
GFP all’interno della cellula bersaglio. La
procedura del phage display per l’isolamento
di sequenze con alta affinità e/o capacità
internalizzante in una cellula bersaglio è stata
anche sfruttata per il targeting di cellule
staminali del tipo mesenchimale multipotente
provenienti dal midollo osseo (MSC). Due
peptidi, riprodotti sulla base di sequenze
identificate quali preferenziali ligandi di MSC,
risultano possedere una particolare
propensione a traslocare nel nucleo delle
cellule.
61
Interazione cellula-ECM e cellula-cellula nelle
neoplasie delle cellule B ed in altri modelli
neoplastici emopoietici (Linea 2)
Le B-CLL rispondono nel 50% dei casi con
una elevata motilità se confrontate con LN-5 e
LN-10 ma anche LN-8 rispetto alle altre
laminine utilizzate come substrati. In
particolare, la LN-5 è risultata la più
appropriata nel favorire la motilità di queste
cellule. Si è valutata inoltre la possibilità che le
cellule delle B-CLL con geni delle
immunoglobuline altamente mutati abbiano
comportamenti differenziati rispetto ai casi
tipo germ-line. In effetti, da una analisi su una
prima serie di casi tipizzati, vi è la netta
prevalenza di cellule con attività motoria sulla
LN-5 tra i casi con geni delle Ig molto mutati e
quindi post centro germinativo. Per
convalidare quindi una possibile correlazione
tra abilità migratoria e lo stato mutazionale, si
procederà alla raccolta di un numero
considerevole di campioni.
Studi di interazione tra cellule PEL e cellule
mesoteliali hanno permesso di definire che
cellule di PEL, nonostante una bassa
potenzialità adesiva su varie proteine della
matrice extracellulare, sono in grado di aderire
su monostrati di cellule mesoteliali in modo
preferenziale rispetto ad altre cellule aderenti
saggiate (es. cellule endoteliali, fibroblasti).
Dati preliminari dimostrano che queste cellule
non migrano sui vari componenti della ECM
neanche in presenza di stimoli quali il TNF-_ o
varie interleuchine. Convalidata la forte
interazione con le cellule del mesotelio, è
possibile però che le cellule di PEL abbiano la
necessità per migrare di interagire con fattori
specifici prodotti da cellule mesoteliali.
Utilizzando un sistema cellulare (FLG 29.1),
utile per studiare il differenziamento degli
osteoblasti in osteoclasti (OC), si è dimostrato
che l’interazione del CD44 con il suo ligando,
l’acido ialuronico (HA), porta ad una
regolazione negativa della MMP-9. La
diminuita espressione della MMP-9 comporta
una forte inibizione della migrazione di queste
cellule su proteine della ECM, quali la FN, la
VN e la LN. Queste osservazioni sollevano una
serie di quesiti che riguardano sia la funzione
di CD44, che è noto dalla letteratura in quanto
rappresenta un recettore funzionante su
numerosi tipi di cellule sia nei fenomeni
adesivi che migratori, che le eventuali funzioni
inibitorie che questo fenomeno può svolgere
nei confronti delle effettive capacità migratorie
delle cellule OC-like. Un altro punto da
considerare riguarderà la possibilità che questa
dicotomia nel comportamento di CD44 sia
presente anche in altri tipi di cellule
neoplastiche e se questa funzione inibitoria
riguardi
esclusivamente
l’azione
downregolatoria sulla MMP-9 o anche su altre
MMPs, quali la MMP-2, coinvolte nei
fenomeni migratori e metastatici.
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Spessotto P, Rossi FM, Degan M, Di Francia R, Perris R, Colombatti A, Gattei V. HyaluronanCD44 interaction hampers migration of osteoclast-like cells by down-regulating MMP-9. Journal
of Cell Biology 158:1133-1144, 2002.
2. Cattaruzza S, Schiappacassi M, Ljungberg-Rose A, Spessotto P, Perissinotto D, Morgelin M,
Mucignat MT, Colombatti A, Perris R. Distribution of PG-M/Versican Variants in Human
Tissues and de Novo Expression of Isoform V3 upon Endothelial Cell Activation, Migration, and
Neoangiogenesis in Vitro. Journal of Biological Chemistry 277: 47626-47635, 2002.
62
Attività dell’Area
della Ricerca Clinica
639
ONCOLOGIA CHIRURGICA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Specializzando:
Dirigente psicologo:
Frequentatore:
prof. C. Rossi
dr. G. Bertola, dr. G. Bötner, dr. E. Candiani, dr. P. Dal
Mas, dr. S. Massarut, dr. I. Pasqualucci, dr. B. Pasquotti,
dr. R. Sigon
dr.ssa V. Fettucciari
prof.ssa M.A. Annunziata
dr. A. Cattelan
L’Unità Operativa di Oncologia Chirurgica La
Divisione di Oncologia Chirurgica, è una
divisione di chirurgia oncologica generale.
Come tale ha un approccio alla patologia
neoplastica molteplice, ma alcune linee,
suggerite anche dalla frequenza di
presentazione e dagli interessi clinicoscientifici comuni a diverse Unità Operative
operanti in questa Istituzione, hanno trovato
una preminente caratterizzazione diagnosticoterapeutica.
Questo si attua, ad esempio, nel “Modulo”
organizzativo nell’ambito della patologia
mammaria in cui la stretta collaborazione in
fase diagnostica con le Unità Operative di
Radiologia, di Medicina Nucleare e di
Anatomia Patologica ha permesso il
conseguimento di ragguardevoli risultati nella
identificazione delle patologie mammarie a
rischio e nella diagnosi precoce del cancro
della mammella. Su una considerevole
casistica di mammelle operate dal 1984 ad
oggi sono stati impostati numerosi studi di
valutazione retrospettiva, tra i quali l'incidenza
di manifestazione neoplastica in pazienti
operate per iperplasie epiteliali atipiche; i
risultati del trattamento conservativo del
carcinoma duttale "in situ"; la correlazione tra
aspetti diagnostici e quadri isto-patologici nelle
lesioni non palpabili della mammella;
l'interessamento linfonodale ascellare nel
minimal breast carcinoma.
64
Per la fase terapeutica del carcinoma
mammario, in collaborazione con le Unità
Operative di Oncologia Medica e di Oncologia
Radioterapica, questa Unità Operativa aderisce
all'International Breast Cancer Study Group
(IBCSG) e ha fornito, a partire dal 1986 circa
1500 pazienti per i vari studi.
Vanno pure segnalati gli ottimi risultati
estetici ottenuti dopo intervento di
quadrantectomia
dovuti
a
piccoli
accorgimenti di tecnica maturati dall'intera
équipe chirurgica e gli ottimi risultati ottenuti
nella ricostruzione o integrazionne protesica,
contestuale all'intervento curativo o differita,
negli interventi radicali per neoplasia
mammaria.
Particolare attenzione è stata rivolta alla
conservazione del nervo intercostobrachiale
con riduzione delle sindromi algiche
paraestesiche della spalla e del braccio. Dal
2000 a tutt’oggi sono stati eseguiti 200 casi di
biopsia del linfonodo sentinella che oramai è
diventata pratica routinaria nel trattamento del
carcinoma iniziale della mammella.
Sono stati effettuati 15 interventi di
quadrantectomia
e
radioterapia
intraoperatoria all’interno dello studio pilota
che comprende anche la radioterapia
dall’esterno (50 Gy/5 wks/25 frs) con ottimi
risultati in termini di tollerabilità e risultato
estetico. E’ in corso attento follow-up per
valutare i risultati in termini di controllo locale
di malattia in queste pazienti.
Le neoplasie del tratto gastroenterico hanno
costituito il secondo campo di interesse
specifico dell’Unità Operativa. In particolare,
il cancro gastrico è stato trattato con razionali
scelte chirurgiche formulate su diversi
parametri per un approccio selezionato e non
contrapposto, tra gastrectomia totale e
gastrectomia sub-totale. Un particolare
interesse di ricerca è rivolto all'Early Gastric
Cancer che ha costituito oggetto di
pubblicazioni e comunicazioni.
Per il colon e retto, ci si è impegnati nella
esecuzione di interventi conservativi degli
sfinteri avvalendosi sia di approfondite
tecniche chirurgiche sia del trattamento
chemio/radioterapico
preoperatorio.
Contemporaneamente il trattamento combinato
ha offerto lo spunto per una valutazione della
effettiva riduzione dell'incidenza delle recidive
loco-regionali. In casi selezionati si è anche
introdotta, in collaborazione con l’unità
Operativa di Radioterapia, la radioterapia
intraoperatoria metodica altamente sofisticata
che permette di estendere l’operabilità a
neoplasia altrimenti inoperabili radicalmente.
È’ stato attivato uno studio in collaborazione
con la Divisione di Oncologia Medica sui
risultati dell'incidenza di metastasi epatiche in
pazienti a rischio trattati con chemioterapia
adiuvante.
Stanno sensibilmente aumentando le neoplasie
del fegato primitive e secondarie che possono
giovarsi di trattamenti di resezione chirurgica
associate o meno a terapie complementari
come
la
chemoembolizzazione,
l'alcoolizzazione, la chemioterapia selettiva
m e d i a n t e l ' a p p l i c a z i o n e d i sistemi
impiantabili mediante termoablazione in
corso di laparotomia o terapia interstiziale
con laser a diodi sotto guida TAC.
Nel campo della chirurgia toracica si è notato
un consolidamento dell’impiego della Video
Toraco Scopia diagnostica e operativa.
Particolare attenzione è stata rivolta al
trattamento e allo studio del mesotelioma
pleurico. Sono state altresì attivate delle
collaborazioni con altri Istituti per progetti di
ricerca sul trattamento delle neoplasie
primitive e secondarie del polmone.
Prosegue la partecipazione al Gruppo Sarcomi
con il trattamento chirurgico conservativo
per i sarcomi delle parti molli sia delle
estremità che dei sarcomi retroperitoneali
trattati con radioterapia pre-operatoria,
exeresi chirurgica e trattamento IORT.
Di notevole rilevanza clinica, visto il costante
incremento del numero dei pazienti osservati, è
l'attività svolta nella diagnosi e cura delle
lesioni sospette per melanoma. Tale attività si
prefigge di puntualizzare i comportamenti
diagnostici e terapeutici da adottare sia di
fronte al nevo displastico che al melanoma
maligno. A tale scopo è attivo un ambulatorio
che effettua il follow-up dei pazienti con
melanoma e la valutazione dermatoscopica
delle lesioni sospette. Inoltre, è stata attivata la
stadiazione del melanoma cutaneo tramite la
valutazione del linfonodo sentinella
drenante con l’esecuzione ad oggi di oltre
200 casi. Al programma partecipano le Unità
Operative di Oncologia Medica, di Medicina
Nucleare, di Radiologia e il Nucleo di Ricerca
in Immunologia per quanto riguarda i
protocolli di immunoterapia attiva specifica
con anticorpi antiidiotipo e i protocolli di
terapia genica con cellule tumorali autologhe
o allogeniche secernenti citochine a seguito di
transfezione genica.
Anche la patologia neoplastica tiroidea, sia
per le note difficoltà diagnostiche che per
l'interesse culturale riservato a questa patologia
trova, nell'ambito della Divisione e in
collaborazione con l’Unità Operativa di
Medicina Nucleare e Radioterapia, ampio
spazio.
Linea di ricerca n. 5:
Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei
tumori solidi. Studi di farmacologia clinica e
sperimentale.
Progetto 5h:
Problematiche chirurgiche in Chirurgia
Generale.
Nel corso del 2003 ci si propone di proseguire
e di attivare le seguenti linee di ricerca:
• Trattamento chirurgico conservativo e
radicale con eventuale ricostruzione dei
tumori della mammella. Particolare
attenzione verrà rivolta ai carcinomi
intraduttali, alle modalità di stadiazione
del cavo ascellare e al significato
biologico delle micrometastasi
linfonodali, alla conservazione del nervo
intercostobrachiale ed al trattamento
integrato delle neoplasie localmente
avanzate. Continuerà altresì la
partecipazione agli studi IBCSG. Verrà
65
•
•
attivato il protocollo TARGIT-A
Radioterapia intra-operatoria adattata al
bersaglio vs. radioterapia post-operatoria già approvato dal Comitato Etico.
Introduzione di nuove metodiche
diagnostiche e di stadiazione
(ecoendoscopia esofagea)nel tumore
primitivo del polmone. Utilizzo della
Video Toraco Scopia (VATS) nella
diagnosi ed, in casi selezionati, nel
trattamento delle neoplasie pleuropolmonari primitive e secondarie.
Trattamento del versamento pleurico
recidivo. Trattamento resettivo delle
neoplasie polmonari stadio I e II
preceduto da chemioterapia neoadiuvante
(Protocollo Nazionale CH.E.S.T.
coordinato dall’ Istituto Europeo di
Oncologia di Milano).
Approccio
diagnostico e resettivo delle neoplasie
mediastiniche. Trattamento chirurgico
integrato (radio/chemioterapia ed
immunoterapia) nel mesotelioma pleurico
stadio I e II. Trattamento chirurgico delle
lesioni
primitive
del
mediastino.Trattamento palliativo delle
neoplasie primitive del polmone e della
pleura. Attuazione di un programma di
diagnosi precoce delle lesioni
neoplastiche della trachea e bronchi
principali mediante broncoscopia a
f l u o r e s c e n z a . nonché successivo
trattamento
mediante
terapia
fotodinamica.
• Trattamento palliativo delle lesioni
secondarie
epatiche
mediante
termoablazione in corso di laparotomia o
terapia interstiziale con laser a diodi sotto
guida TAC. Valutazione del trattamento
delle lesioni primitive del fegato non
resecabili con terapia interstiziale laser
associata a chemoembolizzazione o
chemioterapia loco-regionale.
• Trattamento
integrato
(chemio/radioterapia e chirurgia) delle
lesioni localmente avanzate del retto.
• Trattamento integrato (radioterapia
intraoperatoria e chirurgia) in varie
neoplasie addominali localmente avanzate
(sarcomi retroperitoneali, carcinoma del
pancreas non resecabile, recidive di
neoplasie del retto, adenopatie
retroperitoneali etc.).
• Trattamento conservativo integrato
(chemio/radioterapia e chirurgia) dei
sarcomi degli arti.
Progettazione di un gruppo multidisciplinare
per la diagnosi ed il trattamento delle neoplasie
tiroidee.
Protocolli clinici di ricerca in atto presso l’Unità Operativa
-
Trial randomizzato di dissezione ascellare versus nessuna dissezione ascellare per le pazienti con
carcinoma mammario con linfonodi clinicamente negativi e micrometastasi nel linfonodo
sentinella: dissezione ascellare versus non dissezione ascellare. IBCSG-trial 23-01 Sentinel Node
Biopsy Trial. Responsabili: Prof. Carlo Rossi, dr. E. Candiani
-
Studio di fase III, multicentrico, randomizzato, comparativo con Onconase+Doxorubicina in
confronto a Doxorubicina in pazienti con mesotelioma maligno. Responsabile: dr. B. Pasquotti
-
Identificazione e biopsia del linfonodo sentinella nel piccolo carcinoma mammario. Responsabili:
dr. E. Candiani, Prof. C. Rossi.
-
Studio randomizzato di fase III: sola chirurgia contro trattamento preoperatorio con gemcitabinacisplatino nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule in stadio clinico iniziale.
Responsabile: Prof. C. Rossi
-
TARGIT-A Radioterapia intra-operatoria adattata al bersaglio vs. radioterapia post-operatoria.
Responsabili: dr. E. Candiani, dr. M. Roncadin
66
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELLA ATTIVITÀ
2001
2002
Attività Ambulatoriale Divisionale
N° prime Visite (nuovi pazienti)
N° Visite di controllo
N° Interventi operatori diagnostici e/o terapeutici
N° Broncoscopie
Attività di Reparto
1818
3212
1699
68
1591
2788
1595
72
N° Ricoveri ordinari
N° Ricoveri in Day Hospital
N° Interventi operatori oncologici maggiori
N° Interventi in Day Hospital (Ambulatorio)
CHIRURGIA DELLA TIROIDE
1161
462
1197
771
23
1092
400
1294
179
19
50
28
22
1
38
20
16
2
146
24
7
2
77
11
10
13
2
155
27
11
1
68
3
16
10
1
18
833
453
270
183
65
273
64
155
13
43
CHIRURGIA TORACICA
Tumori primitivi polmonari
Metastasi polmonari
Mediastino
CHIRURGIA ADDOMINALE
Stomaco
Pancreas
Vie biliari
Colon-retto
Fegato
Recidive addominali
Sarcomi retroperitoneali
Rene
Altri interventi su addome
CHIRURGIA DELLA MAMMELLA
Patologia Maligna
Interventi Conservativi
Interventi Radicali
di cui con ricostruttiva
Patologia Benigna
Ricostruzioni mammarie
Biopsia di Linfonodi sentinella
IORT
Svuotamenti ascellari complementari
CHIRURGIA DEL TRONCO E ARTI
Sarcomi
CHIRURGIA DEL MELANOMA
Asportazione tumore primitivo e radicalizzazioni
Svuotamenti linfonodali
Linfonodo sentinella
ALTRO
697
414
247
167
82
230
60
17
179
115
23
41
103
26
96
72
24
53
98
67
ONCOLOGIA CHIRURGICA GINECOLOGICA
Personale clinico-scientifico
Direttore: f. f.
Dirigenti Medici:
dr. E. Campagnutta
dr. G. De Piero, dr. G. Giorda, dr. L. Martella, dr.ssa M.
Quaranta, dr. F. Sopracordevole, dr.ssa M. C. Visentin.
Campi di Ricerca della Struttura Operativa
di Oncologia Chirurgica Ginecologica.
La Struttura Operativa di Oncologia Chirurgica
Ginecologica, dalla sua costituzione avvenuta
15 anni fa, ha sempre privilegiato la ricerca
chirurgica integrata per la cura non solo delle
neoplasie ginecologiche non precedentemente
trattate, ma anche e soprattutto per tutte le
forme di recidiva, anche di quelle considerate
inoperabili.
Il trattamento di tali pazienti ha coinvolto in
modo organico le Divisioni di Oncologia
Medica B e Radioterapia per l’utilizzo di
associazioni
chemioterapiche
e/o
radioterapiche anche innovative (farmaci
sperimentali e radioterapia intraoperatoria).
Il servizio di Gastroenterologia da anni
collabora per il trattamento palliativo delle
pazienti in occlusione intestinale da neoplasia
ginecologica avanzata.
La laparoscopia operativa ha acquisito
importanza nel trattamento mirato
mininvasivo, sia di lesioni preneoplastiche
ovariche, che nella stadiazione chirurgica di
tumori endometriali e cervicali con buoni
fattori prognostici.
In questo ambito è iniziata la nuova tecnica di
linfadenectomia laparoscopica.
Notevole impulso in senso qualitativo e
quantitativo è stato dato alla diagnosi e al
trattamento delle lesioni precancerose o
inizialmente invasive del basso tratto genitale,
all’interno del Programma Regionale di
Screening con trattamenti sempre più mirati e
68
conservativi, attuati quasi tutti in regime di
Day-surgery.
La patologia endometriale, associata o meno
all’utilizzo del Tamoxifene, rappresenta un
campo interessante per l’aspetto scientifico ma
anche per il continuo, incessante aumento delle
richieste di pazienti provenienti non solo dalla
nostra regione che, dall’isteroscopia
diagnostica, eseguita ambulatorialmente
ottengono risposte rapide, precise e
tranquillizzanti.
Nell’anno 2002, come negli anni precedenti, la
Struttura Operativa di Oncologia Chirurgica
Ginecologica ha svolto attività clinica e di
ricerca per le patologie oncologiche di
pertinenza ginecologica.
Sono state ricoverate pazienti per interventi
chirurgici convenzionali (di stadiazione,
radicanti, palliativi ed urgenti), per trattamenti
di supporto (gastrostomia percutanea, terapia
antalgica e nutrizionale) e per interventi
relativi a protocolli di ricerca clinica.
Sono state trattate tutte le patologie di
pertinenza ginecologica e si è avuto particolare
interesse per il trattamento dei tumori avanzati,
persistenti e recidivi dell’ovaio e della portio
uterina.
In collaborazione con la Radioterapia,
nell’ambito delle forme localmente avanzate e
delle recidive del carcinoma della cervice
uterina è in atto lo studio sul trattamento
radioterapico intraoperatorio (I.O.R.T.).
Nell’ambito della diagnostica ambulatoriale
sono state effettuate visite ginecologiche e
prestazioni ad esse correlate: indagini di
screening, colposcopia, isteroscopia, controlli
in pazienti sieropositive per HIV, visite di
follow-up per pazienti oncologiche
ginecologiche.
L’attività di consulenza oncologica
ginecologica è stata rilevante sia quando
rivolta alle pazienti ricoverate presso altre
Unità Operative dell’Istituto, che quando
richiesta da altri Ospedali.
In ambito ambulatoriale, ampio spazio viene
dato ai trattamenti mediante laser (conizzazioni
e vaporizzazioni) per lesioni pre-neoplastiche
del basso tratto genitale femminile.
Particolare attenzione è stata riservata
all’utilizzo dell’indagine isteroscopica per
patologia endometriale associata o no a
pazienti in trattamento con Tamoxifene.
Sono tuttora in corso :
lo studio sul trattamento dell’iperplasia
endometriale con un farmaco ad azione
progestinica versus placebo;
in collaborazione con l’Oncologia Medica
c lo studio sulla valutazione dell’effetto
del Tamoxifene sull’endometrio in corso
di trattamento adiuvante per carcinoma
mammario (sono state arruolate 718
pazienti).
nell’ambito della sorveglianza delle
pazienti affette da carcinoma della
mammella e in trattamento con terapia
ormonale (Tamoxifene), particolare
attenzione viene data ad un approccio
diagnostico integrato mediante l’ecografia
transvaginale, l’isteroscopia diagnostica
associata alla biopsia endometriale mirata.
Le pazienti con evidenza di lesioni
endometriali vengono successivamente
trattate mediante isteroscopia operativa.
partecipazione al programma regionale
sullo screening del cervico-carcinoma
come centro di 2° livello (555 pazienti
arruolate fino a tutto il 2002);
lo studio sull’uso della gastrostomia
endoscopica percutanea (P.E.G.) nel
trattamento palliativo della subocclusione
ed occlusione intestinale da carcinosi
peritoneale, nel carcinoma dell’ovaio in
collaborazione con il servizio di
Gastroenterologia ed Endoscopia
Digestiva. Il numero totale delle pazienti
sottoposte a PEG è superiore 150.
lo studio clinico randomizzato sul ruolo
della linfadenectomia radicale nel
-
carcinoma endometriale sottoposato a
chirurgia ( Lince);
studio del linfonodo sentinella nel
carcinoma
vulvare
mediante
l’integrazione di linfoscintigrafia,
ecografia small-parts e colorante vitale.
Nella Struttura Operativa di Oncologia
Chirurgica Ginecologica è attivo il modulo
organizzativo:
DIAGNOSTICA DEL BASSO TRATTO
GENITALE FEMMINILE E LASERTERAPIA.
L’attività diagnostica dell’ambulatorio di
patologia del basso tratto genitale femminile e
di laser-terapia è stata incentrata soprattutto nel
trattamento conservativo delle lesioni genitali
di alto grado e nei casi con iniziale invasione
stromale (carcinosi della portio stadio I A e
carcinoma vulvare microinvasivo). Ciò ha
permesso l’esecuzione di interventi non
mutilanti con conservazione della integrità
funzionale specie nelle pazienti giovani.
E’ significativamente aumentato il numero
delle laparoscopie operative nelle patologie
espansive utero-ovariche oltre che
all’annessiectomia sia in fase di recidiva di
carcinoma mammario che di consolidamento
dell’endocrino terapia a lungo termine. Parte
dell’attività laparoscopica viene attualmente
finalizzata allo sviluppo di tecniche
chirurgiche integrate sempre meno invasive
per l’effettuazione della linfadenectomia con il
preciso intento di ridurre la morbilità e la
degenza post operatoria, rispetto alle procedure
chirurgiche convenzionali.
Nel corso dell’anno è stata attivata la
convenzione con la Università di Trieste che
comporta la possibilità di avere studenti
specializzandi presso la nostra Struttura
Operativa e di tenere lezioni di oncologia
ginecologica.
Cancro ovarico
-
Importanza dell’approccio chirurgico
radicale in prima istanza con citoriduzione
massima e linfadenectomia sistematica
prima di qualsiasi trattamento
chemioterapico
(continua
la
partecipazione a studi cooperativi
nazionali).
69
-
-
Ruolo della chirurgia di seconda istanza
nel trattamento delle recidive addominopelviche e retroperitoneali.
Studio del rischio genetico in pazienti con
familiarità per il cancro ovarico.
-
del Tamoxifene in pazienti affette da
carcinoma mammario.
Collaborazione per un progetto
internazionale per la valutazione del ruolo
della linfadenectomia sistemica nella
chirurgia radicale (Lince).
Cancro della cervice uterina
Carcinoma vulvare
-
-
-
-
Partecipazione al Progetto Regionale per
lo Screening di 2° livello delle lesioni
precancerose della cervice uterina
associato alla laser-terapia delle stesse.
Studio delle lesioni precancerose del
basso tratto genitale femminile in pazienti
HIV positive.
Proseguimento dello studio del
trattamento integrato fra chemioterapia
loco-regionale pre chirurgia radicale, nelle
fasi localmente avanzate e nelle recidive
pelviche e dello studio sul trattamento
integrato tra chirurgia e radioterapia
intraoperatoria (I.O.R.T.) delle stesse.
-
Terapie palliative in pazienti con cancro
ginecologico avanzato
-
Recidive inoperabili
-
Trattamento delle recidive inoperabili da
carcinoma della cervice uterina e
dell’ovaio mediante chemioterapia
intrarteriosa con infusione in ipossia
(stop-flow pelvico e addominale).
Carcinoma dell’endometrio
-
-
Stadiazione isteroscopica pre-chirurgica
per l’identificazione dei casi suscettibili di
chirurgia integrata per via laparoscopica e
vaginale.
Valutazione mediante isteroscopia
ambulatoriale dell’effetto sull’endometrio
Studio sulla correlazione clinica del
linfonodo sentinella identificato con l’uso
combinato
di
linfoscintigrafia,
ecotomografia small-parts e colorante
vitale intraoperatorio.
Trattamento integrato radio-chemiochirurgico per le fasi avanzate e le
recidive.
Utilizzo della Gastrostomia Percutanea
Endoscopica decompressiva più o meno
associata all’uso degli analoghi della
Somatostatina in pazienti occluse, non più
operabili con aspettativa di vita limitata;
assistenza domiciliare delle stesse pazienti
in collaborazione con la Fondazione
Biasotto (ONLUS).
Unità di Psico-Oncologia
-
L’attività dell’Unità di Psico-Oncologia è
rivolto all’ informazione e al supporto
psicologico sia per le pazienti che per i
familiari.
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1 . Giorda G, Crivellari D, Veronesi A, Perin T, Campagnutta E, Carbone A, Scarabelli C.
Comparisonof ultrasonography, hysteroscpy, and biopsyin the diagnosis of endometrial lesions in
postmenopausal tamoxifen-treated patients. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Oct; 81(10): 97580.
2. Crivellari D, Lombardi D, Scuderi C, Spazzapan S, Magri MD, Giorda G, Berretta M, Veronesi A.
Brest cancer and pregnancy. Tumori 2002. May-Jun; 88 (3): 187-92. Review.
70
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella 1: Attività di ambulatorio
Agopuntura per anestesia
Anoscopia
Laser su app. genitale femminile
Asportazione caruncola uretr.le
Asportazione polipo utero/cervice
Balanoscopia
Biopsia ano
Biopsia portio guida colposc.
Biopsia cute e sottocute
Biopsia endocervicale
Biopsie endometriali
Biopsia mirata della vagina
Biopsia pene
Biopsia uretra
Biopsia vulvare/perineale
Cateterismo vescicale
Cistoscopia trans-uretrale
Colposcopia
Cons. ginecol. post chir
Consulto def. complessivo
Controllo oncologico
Diatermocoagulazione
Isteroscopie
Medicazioni vaginali
Medicazione ferita chirurgica
Pap-test
Prelievo sangue venoso
Rimozione catetere vescicale
Rimozione drenaggio peritoneale
Rimozione sutura
Sutura estetica
Tamponamento vaginale
Visite oncologiche ginecologiche
Vulvoscopie
2
3
65
1
30
53
1
104
1
17
240
70
1
2
65
4
4
921
3
106
164
14
114
5
21
1906
1
4
1
2
1
1
3054
7
71
Tabella N°2: Consulenze interne
TOTALE CONSULENZE
Oncologia Chirurgica
Oncologia Medica C
Oncologia Medica A
Oncologia Radioterapica
9
10
19
22
PRESTAZIONI EFFETTUATE
Visite ginecologiche
Pap-test
Colposcopie e vulvoscopie
Biopsie
Anestesia loco-regionale
Diatermocoagulazione
Asportazione polipo canale cervicale
Rimozione punti
Drenaggio linfocele
Altre prestazioni
57
7
8
6
1
1
1
1
1
1
Tabella N°3: Attività di reparto
numero di ricoveri
72
1030
Ordinari
Day hospital
503
527
Regionali
Extraregionali
618
412
ONCOLOGIA MEDICA A
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Borsisti:
Specializzandi:
prof. U. Tirelli
dr. D. Bernardi, dr. G. Di Gennaro, dr.ssa M. Michieli, dr. G.
Nasti, dr. M. Rupolo, dr.ssa O. Schioppa, dr.ssa C. Simonelli, dr.
M. Spina, dr. M. Tavio, dr.ssa E. Vaccher
dr.ssa R. Cinelli, dr.ssa A. Giacalone, Dr. F. Martellotta, dr. G.
Vultaggio
dr. M. Berretta, r.ssa I. Milan, dr.ssa M. Zanetti
La Struttura Operativa Complessa Oncologia
Medica A nei suoi tre ambiti di attività, il
reparto, l'ambulatorio ed il servizio di
assistenza domiciliare, svolge attività clinica e
di ricerca nelle aree che seguono:
ATTIVITA' CLINICA
Infezione da HIV e neoplasie HIV-correlate.
Le tabelle 1-4 riportano i dati relativi alla
patologia HIV, quali il numero dei nuovi
soggetti sottoposti a visita ed indagine
sierologica divisi per anno, percentuale di
sieropositività, patologie maggiori (tumori,
AIDS), la valutazione quantitativa dell'attività
del reparto e dell'ambulatorio e l'attività svolta
in regime di assistenza domiciliare per i
pazienti con AIDS della provincia di
Pordenone e Udine. Complessivamente, dal
1984 al 2002 sono stati diagnosticati 831 casi
di AIDS conclamato, di cui 39 nel corso del
2002. I casi di tumori HIV-correlati sono stati
globalmente 697, di cui 43 (6%) diagnosticati
nell'anno in esame (Tab. 1). Lo spettro della
patologia tumorale HIV-correlata comprende
339 casi di NHL, 172 SK, 57 HD e 129 casi di
una miscellanea di tumori solidi.
Negli ultimi quattro anni la diffusione delle
nuove terapie antiretrovirali di combinazione
(nota come “Highly Active Antiretroviral
Therapy”, o HAART) ha modificato
drasticamente la storia naturale dell’infezione
da HIV, con una riduzione significativa della
morbidità e della mortalità per infezioni
opportunistiche. In accordo con questi dati, la
tipologia dei pazienti HIV-positivi afferenti
alla Struttura Operativa si é progressivamente
modificata nel corso degli anni. A partire dal
1997, è stata infatti documentata una costante
diminuzione delle infezioni opportunistiche
diagnostiche per AIDS e un progressivo
aumento del numero di pazienti in terapia con
HAART, mentre il numero delle patologie
neoplastiche è sostanzialmente stabile o in
lieve diminuzione a seconda della tipologia.
Globalmente, l’attività ambulatoriale e di
reparto della patologia HIV sono diminuite
entrambe del 2% nel corso del 2002, quale
verosimile conseguenza della riduzione della
morbidità secondaria alla diffusione
dell’HAART (Tab. 1, 2).
Assistenza domiciliare AIDS
Nel corso del 2002 il reparto ha garantito il
proseguimento dell’attività di assistenza
domiciliare ai pazienti con AIDS e sindromi
correlate, residenti nelle provincie di
Pordenone e Udine.
Complessivamente sono stati seguiti 23
pazienti della provincia di Pordenone e 3
pazienti della provincia di Udine. Nella
provincia di Pordenone l’équipe di assistenza
domiciliare ha effettuato globalmente 411
73
interventi a domicilio assicurando l’erogazione
di 1342 prestazioni sanitarie tra counselling,
prelievi, terapia parenterale, medicazioni e
monitoraggio. Per quanto attiene la tipologia
delle prestazioni, nella provincia di Pordenone
si è verificato un aumento dei prelievi ematici
e delle terapie infusorie, probabilmente come
conseguenza della presa in carico di pazienti
più impegnativi, da un punto di vista clinico,
rispetto all’anno precedente; nella provincia di
Udine si è registrata una pressochè globale
diminuzione di tutte le tipologie di prestazione,
ad esclusione delle terapie infusorie, aumentate
di 35 unità rispetto al 2001.
Patologia oncologica.
Nel corso del 2002 l’attività di reparto ha
registrato un incremento sia del numero di
pazienti ricoverati (+25%) che del numero di
ricoveri complessivi (+27%). L’incremento
massimo è stato documentato per i tumori
genitourinari (+81%), nella maggioranza dei
casi neoplasie renali, per i tumori ematologici
(+57%) e per i tumori miscellanei (+30%).
Globalmente la durata mediana della degenza è
rimasta stabile ed è risultata pari a 6 giorni
(range 1 – 55).
L'attività ambulatoriale per le patologie
oncologiche non-HIV e per la CFS sono
riportate nella tabella 5. Complessivamente,
l’attività è aumentata significativamente nel
corso del 2002, con un +42% di visite mediche
globali, un +4% di prime visite ed un +26%
dei day hospital. Va sottolineato il notevole
aumento di attività ambulatoriale che rientra
sotto la tipologia “neoplasie miscellanee”, con
un 162% in più di visite mediche rispetto al
2001; tale dato esprime efficacemente
l’allargamento dello spettro di patologie che
vengono ormai routinariamente gestite dalla
Struttura Operativa e l’inclusione della
patologia polmonare a partire dal mese di
settembre. Per quanto attiene i tumori della
sfera ORL è stato confermato il costante
aumento documentato negli anni precedenti, in
termini di visite ambulatoriali globali (+ 12%),
ma non di prime visite (-39%). La patologia
neoplastica esofagea è stata conteggiata
insieme alla patologia ORL. Vi è infine da
sottolineare il notevole aumento di cicli di
chemioterapia (+61% rispetto all’anno 2001),
in quanto è correlato ai pazienti con maggior
carico assitenziale sia per il personale medico
che infermieristico.
74
Patologia CFS.
Nel corso del 2002 la sindrome da fatica
cronica ha continuato ad essere oggetto di
interesse da parte della Struttura Operativa, che
é uno dei sei centri di riferimento nazionale
individuati dall'Istituto Superiore di Sanità.
Rispetto all’anno precedente, si è osservato un
notevole incremento sia nel numero totale che
nelle prime visite (rispettivamente +137% e
+53%). Anche la cancer-related fatigue è
diventata oggetto di interesse clinico e di
ricerca.
ATTIVITÀ SCIENTIFICA E
COLLABORAZIONI
Le principali patologie sulle quali verte
l’attività di ricerca della Struttura Operativa
sono le seguenti: patologie neoplastiche
associate all’infezione da HIV (sia diagnostici
di AIDS che HIV-associati), linfomi maligni,
tumori della sfera ORL, tumori genito-urinari,
tumori nell'anziano, neoplasie del polmone
(dal settembre 2002), malattia da HIV/AIDS,
sindrome da stanchezza cronica e cancerrelated fatigue e terapie oncologiche non
convenzionali. Tra le collaborazioni più
importanti va sottolineata la partecipazione del
Direttore della divisione alla Commissione
Nazionale AIDS e alla Commissione
Nazionale Oncologica (su nomina
ministeriale), e la partecipazione alla
Commissione Scientifica dell’Agenzia
Nazionale per la Protezione dell’Ambiente
(ANPA, su nomina del Commissario
Straordinario dell'ANPA).
In particolare, per quanto riguarda la patologia
HIV-correlata nel corso del 2002 é continuata
l'attività di ricerca, iniziata nel corso degli anni
precedenti e focalizzata sui seguenti obiettivi:
1 . Lo studio di nuove strategie terapeutiche
che prevedono l'associazione della
chemioterapia con la terapia antiretrovirale
e con i fattori di crescita per il midollo
osseo (G-CSF), nella terapia di prima linea
delle più comuni neoplasie associate
all'infezione da HIV.
2 . Lo studio di terapie di salvataggio con
nuovi farmaci e/o nuovi regimi
specificatamente ideati per le neoplasie
non responsive alla terapia di prima linea.
3 . Lo studio di terapie innovative per il
sarcoma di Kaposi, il cui razionale risiede
nelle nuove scoperte in termini di
eziopatogenesi.
4. Lo studio del danno immunologico indotto
dalla chemioterapia ed il ruolo
dell’HAART nel recupero postchemioterapia.
5. Lo studio di terapie di supporto in corso di
chemioterapia.
6 . Lo studio delle caratteristiche clinicopatologiche-biologiche e terapeutiche di
particolari sottogruppi istologici di NHL
(Burkitt's, anaplastici a grandi cellule
CD30+, linfomi primitivi delle cavità
sierose e la nuova entità del linfoma
plasmoblastico del cavo orale) e del
linfoma di Hodgkin.
7 . Lo studio delle caratteristiche clinicopatologiche ed immunologiche del gruppo
di pazienti lungo-viventi con infezione da
HIV e neoplasia, trattati con intento
guaritivo.
8. Lo studio dei fattori prognostici nelle più
comuni neoplasie HIV-correlate.
Le recenti acquisizioni in tema di patogenesi,
di diagnostica dell'infezione da HIV e la
disponibilità
dell’HAART,
hanno
rivoluzionato il trattamento dell'infezione da
HIV. Queste tematiche hanno continuato ad
essere oggetto delle nuove linee di ricerca
attivate a partire dal 1998. Gli obiettivi di
questi nuovi studi sono stati in particolare:
1 . la valutazione della fattibilità
dell'associazione CT-HAART sia in
termini di tossicità che di compliance nel
corso del trattamento e nel follow-up.
2 .L o
studio
delle
interazioni
farmacocinetiche e farmacodinamiche fra
inibitori delle proteasi e farmaci
antiblastici.
3 . Lo studio dell’impatto dell’HAART sul
mantenimento della risposta antiblastica.
4 . La valutazione delle modificazioni dello
spettro e della storia naturale dei tumori
diagnostici e non diagnostici per AIDS,
nell’era dell’HAART.
In particolare questa area di ricerca propone
delle linee guida di terapia che rientrano nella
linea 6 della ricerca corrente dell’Istituto e che
hanno come obiettivo lo studio di nuove
strategie terapeutiche nei tumori HIV-associati.
Le linee guida vengono fornite con specifici
protocolli di terapia di prima e seconda linea
nelle più comuni neoplasie associate ad HIV,
quali i linfomi, il sarcoma di Kaposi ed il
carcinoma del polmone. Le acquisizioni
ottenute attraverso questi studi clinici
controllati, elaborati all’interno della Struttura
Operativa e diffusi su tutto il territorio
nazionale attraverso il Gruppo Cooperativo
AIDS e Tumori (GICAT), presentano un’alta
potenzialità di trasferibilità nella pratica
clinica. I principali risultati ottenuti nel corso
del 2002 sono riportati nell’attività del GICAT
(sezione gruppi cooperativi).
Nel 2002 é proseguita la collaborazione
europea nell'ambito dell'”European Intergroup
Study on AIDS and Tumors”, di cui il nostro
Istituto é uno dei promotori. Sono altresì
proseguiti gli studi cooperativi con l'Istituto
Superiore di Sanità e con altri Istituti
Scientifici (H. San Raffaele, IRCCS
Spallanzani) per quanto riguarda alcuni
protocolli di terapia antiretrovirale, lo studio di
coorte dei pazienti con sieroconversione
documentata, lo studio delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche del distretto
anogenitale ed ORL associate ad HPV e i
protocolli di studio per il trattamento del
sarcoma di Kaposi HIV-sieronegativo.
Nel corso del 2002 é continuata inoltre la
collaborazione con l'ICONA (“Italian Cohort
Naive Antiretrovirals”), un gruppo
multicentrico coordinato dalla Clinica di
malattie Infettive di Milano, il cui obbiettivo é
il monitoraggio della terapia antiretrovirale nei
pazienti sieropositivi naive.
Nell'anno in esame la Struttura Operativa ha
continuato a svolgere il ruolo di referente
nazionale nei tumori HIV-correlati, mediante
attività di consulenza (telefonica e/o diretta)
con i principali centri afferenti al GICAT.
Alcuni Specialisti in malattie infettive si sono
inoltre alternati per un periodo di
aggiornamento presso la stessa Struttura
Operativa.
L'attività di referente Regionale per l'infezione
da HIV ha continuato a svolgersi mediante la
gestione dei pazienti HIV-sintomatici afferenti
da tutta la regione, periodiche visite presso le
carceri (PN) e numerose conferenze rivolte alla
popolazione, alle scuole e ai medici di base.
Nel corso dell'anno é continuata la
collaborazione fra la Direzione Regionale alla
Sanità e la Struttura Operativa di Oncologia
Medica A nella persona del Dr. Marcello
Tavio. E’ proseguita inoltre l'attività di
coordinamento
e
organizzazione
dell'Assistenza domiciliare AIDS per le
province di Udine e Pordenone.
75
Per quanto attiene l’oncologia geriatrica sono
stati proseguiti i seguenti studi:
1 . Valutazione Multidimensionale Geriatrica
(VGM) in campo oncologico.
2. Attivazione di un protocollo di fase II nei
pazienti anziani con età >70 anni per il
trattamento dei linfomi in base allo score
geriatrico.
3 . Valutazione dell’incidenza e della storia
naturale delle neoplasie della sfera ORL
nell’anziano.
Risultati preliminari. I pazienti anziani con
linfoma in genere non sono trattati in modo
ottimale. Con l’obiettivo di creare un equilibrio
fra terapia antiblastica e qualità di vita, è stato
attivato uno studio prospettico di fase II in
pazienti di età >70 anni con linfoma nonHodgkin, in cui il trattamento viene stratificato
in base ad uno score ottenuto con una
Valutazione Geriatrica Multidimensionale
(VGM). I pazienti con score geriatrico < 5 ed
adeguata riserva funzionale d’organo sono stati
trattati con intento curativo con CHOP se in
buone condizioni generali, CEOP o CVP in
presenza rispettivamente di una cardiopatia
moderata o severa e CEO in presenza di
diabete mellito. Le dosi di chemioterapia sono
state a loro volta aggiustate in base alla VGM.
Al dicembre 2002 sono stati arruolati 23
pazienti, con età mediana di 64 anni (range 7089). Globalmente il tasso di risposte obiettive è
pari al 90% (remissione complete 79%), con
una tossicità tollerabile (leucopenia G1-G2
38%, piastrinopenia G1-G2 16%, tossicità
cardiaca G2 5%, tossicità gastrointestinale G2
4%, tossicità neurologica periferica G2-G3
14% ed infettiva G3 5%). Le conclusioni
preliminari di questo studio dimostrano la
fattibilità di un trattamento antiblastico anche
nei pazienti anziani con linfoma non Hodgkin,
76
purchè selezionato in base ad uno score
geriatrico adeguato.
Per l’attività di ricerca nei linfomi e nei tumori
del distretto ORL si rinvia alle sezioni delle
rispettive Unità Semplici.
Nel corso dell’anno é continuata la
collaborazione multidisciplinare con il Servizio
di Epidemiologia, la Struttura Operativa di
Anatomia Patologica, il Servizio di
Immunologia e Microbiologia, la Radiologia e
l'Oncologia Sperimentale I per la diagnostica e
la ricerca di base sui tumori HIV-correlati.
Nel corso dell’anno 2002 la divisione ha
attivamente partecipato ad uno studio
multicentrico sull’efficacia e utilità degli
strumenti di informazione per il paziente
neoplastico italiano, coordinato dall’AIMAC
(Associazione Italiana Malati di Cancro).
Nel corso del 2002 sono proseguite inoltre
alcune collaborazioni multicentriche e
multidisciplinari, già attivate negli anni
precedenti, sia in ambito nazionale che
internazionale,
sulla
patologia
oncoematologica, ORL, genitounitaria e
polmonare. Sono così continuate le
collaborazioni con l’EORTC, per quanto
riguarda i trattamenti combinati di chemio e
radioterapia nei pazienti con linfoma, tumori
genitourinari ed ORL. È inoltre proseguita la
collaborazione con l’Istituto Humanitas di
Milano per la stesura di protocolli di terapia
nei linfomi e recentemente anche nelle
neoplasie del polmone, rispettivamente nei
gruppi GOL (Gruppo Oncologico Linfomi) e
GOLP (Gruppo Oncologico del Polmone).
Infine, è in corso di svolgimento uno studio
finanziato dall’Istituto Superiore di Sanità sulle
terapie non convenzionali in campo
oncologico.
Tabella 1: Nuovi soggetti sottoposti a visita e indagine HIV per anno
CASISTICA
Attività ambulatoriale
Visite mediche
Prime visite
N° pazienti in terapia antiretrovirale
N° nuovi soggetti/anno
Sieropositivi
AIDS
Tumori HIV-associati
*26 (67%) casi extraregionali
2001
n°
2002
n°
Differenza 2001-2002
n°
%
1537
95
341
1409
92
310
-128
-3
-31
-8
-3
-9
48
6
42
115
39*
43
+67
+33
+1
+139
+550
+2
Tabella 2: Attività di reparto
Tipologia pazienti
HIV
ORL + ca esofago
Genito-urinario
Ematologici
CFS
Miscellanei
Totale pazienti
Ricoveri complessivi
Durata mediana degenza (gg)
(range)
2001
n°
2002
n°
Differenza 2001 - 2002
n°
%
86
56
11
86
6
27
272
658
84
64
20
135
3
35
341
838
-2
+8
+9
+49
-3
+8
+69
+180
-2
+14
+81
+57
-50
+30
+25
+27
5
(1-48)
6
(1-55)
+1
--
Tabella 3: Infezione da HIV – Assistenza domiciliare provincia di Pordenone
N° pazienti/anno
Categoria interventi
Medico-infermieristici
Infermieristici
Tipologia interventi
Prelievi ematici
Terapie infusorie
Medicazioni
Solo monitoraggio
Counselling
2001
n°
17
2002
n°
23
Differenza 2001-2002
n°
%
+5
+29
68
378
124
287
+56
-91
+82
-24
155
55
410
383
404
187
78
310
376
391
+32
+23
-100
+7
-13
+21
+42
-24
-2
-3
77
Tabella 4: Infezione da HIV – Assistenza domiciliare provincia di Udine
N° pazienti/anno
Categoria interventi
Medico-infermieristici
Infermieristici
Tipologia interventi
Prelievi ematici
Terapie infusorie
Medicazioni
Solo monitoraggio
Counselling
2001
n°
4
2002
n°
3
Differenza 2001-2002
n°
%
-1
-25
70
75
51
36
-21
-39
-30
-52
93
4
131
122
132
77
39
76
73
78
-16
+35
-55
-49
-54
-17
+875
-42
-40
-41
Tabella 5: Patologia neoplastica non-HIV e CFS
Patologia
Neoplasie urologiche
Visite mediche
Prime visite
Neoplasie ORL-GI∇
Visite mediche
Prime visite
Neoplasie linfoproliferative
Visite mediche
Prime visite
Neoplasie miscellanee
Visite mediche*
Prime visite
CFS
Visite mediche
Prime visite
Attività globale
Visite mediche
Prime visite
Day-hospital
Cicli chemioterapia
∇
*
2001
n°
2002
n°
1081
175
864
159
-217
-16
-20
-9
1720
339
1932
206
+212
-133
+12
-39
2489
134
3325
166
+836
+32
+34
+24
862
208
2266
240
+1404
+32
+162
+15
341
234
811
359
+470
+125
+138
+53
6493
1090
360
1235
9198
1130
452
1984
+2759
+40
+92
+749
+42
+4
+26
+61
neoplasie esofagee; 418 carcinomi del polmone.
78
Differenza 2001-2002
n°
%
UNITÀ SEMPLICE: TRATTAMENTO
CHEMIOTERAPICO NEI TUMORI ORL
Responsabile: Dr.ssa Emanuela Vaccher
L’Unità Semplice (B3) in oggetto è parte
integrante del Comitato ORL, un comitato
multidisciplinare di patologia, a cui aderiscono
la Divisione ORL dell’A.O. di Pordenone e le
Strutture Operative del CRO (Oncologia
Medica A, Radioterapia ed Epidemiologia)
coinvolte nella gestione dei tumori del distretto
ORL.
La strategia operativa si identifica con quella
del Comitato ORL e si articola in tre fasi:
- consolidamento ed attivazione dell’attività
multidisciplinare sia in ambito intra- che
extra-istituzionale, con particolare
riferimento all’attivazione di una
collaborazione fra ricerca clinica e ricerca
di base;
- stesura di linee guida di diagnosi e terapia;
- attivazione e sviluppo di studi clinici
controllati.
I progetti di studio specifici dell’unità in esame
hanno come principale obiettivi:
- valutazione dell’efficacia e della tossicità
della chemioterapia nei trattamenti
combinati con radioterapia e/o chirurgia in
a) pazienti con malattia localmente
avanzata operabile, trattati con intento di
preservazione d’organo; b) pazienti con
neoplasie localmente avanzate inoperabili;
c) pazienti con carcinoma indifferenziato
del rinofaringe (UCNT); d) pazienti con
carcinoma metastatico e/o con recidiva
loco-regionale.
- Studio di marcatori prognostici clinicimolecolari e virologici (EBV, HPV).
- Studio clinico-immunologico-virologico
dell’UCNT.
- Studio della patologia oncologica ORL
nell’anziano.
Gli studi in corso sono riportati nella sezione
del gruppo neoplasie ORL.
Risultati principali:
* Neoplasie ORL nell’anziano. La storia
naturale e la gestione della patologia
oncologica ORL nell’anziano è poco
conosciuta. Per definire le caratteristiche
cliniche d’esordio e l’”outcome” dei
pazienti anziani (età >75 anni), il gruppo
ORL dell’Istituto ha valutato in modo
retrospettivo la sua casistica di 2143
pazienti, di cui 181 (8%) anziani,
diagnosticati e trattati tra il 1975 e il 1998.
L’età media dei pazienti anziani era di 79
anni (range 75-92), 162 (90%) di essi era
inquadrabile nel gruppo “older old” (75-84
anni) e 19 (10%) nel gruppo “oldest old”
(>85 anni). La prevalenza di soggetti
anziani è progressivamente aumentata nel
tempo, passando dall’8% del triennio
1975-78 al 24% nel triennio 1994-98
(p=0.003). Dal confronto con i 1962
soggetti più giovani (età <75 anni) è
emerso che la distribuzione delle
caratteristiche demografiche, sedi di
malattia e lo stadio di T e di M sono
risultate sovrapponibili fra i due gruppi. Lo
stadio N0 è invece risultato molto più
frequente negli anziani e di contro meno
frequente lo stadio N2-N3 rispetto ai più
giovani (72% vs 54% e 14% vs 27%,
rispettivamente, p<0.001). Come
prevedibile la comorbidità per patologia
polmonare e cardiaca è risultata più
frequente nel gruppo degli anziani (28% vs
8%, p<0.001). Le terapie di tipo radicale
sono state maggiori negli anziani (31% vs
21%, p=0.01) e fre le terapie radicali
impiegati in questo gruppo, la radioterapia
(RT) è stata la più frequente, mentre i
trattamenti integrati di chirurgia-RT e
chemioterapia (CT)-RT sono stati solo
dell’11.6% (p=0.001). Come prevedibile,
la sopravvivenza globale a 5 anni è
risultata significativamente inferiore negli
anziani rispetto ai più giovani (31% vs
44%, p<0.001). Però, quando è stata
valutata la sopravvivenza cancro-specifica
la differenza fra i due gruppi è risultata
solo “borderline” (a 5 anni 55% vs 59%,
p=0.08). La sopravvivenza cancrospecifica è risultata simile nei due gruppi
per il cancro del cavo orale (37% vs 50%,
p=0.4) e dell’orofaringe (44% vs 44%), ma
non per il cancro della laringe (negli
anziani 71% vs 78%, p=0.02) e
dell’ipofaringe (30% vs 42%, p=0.05).
Analogamente a quanto documentato per
l’intera casistica, anche per il gruppo degli
anziani è stato documentato un trend
positivo della sopravvivenza nel corso del
ventennio di studio. La sopravvivenza
attuariale a 2 anni è infatti migliorata dal
51% del 1975-78 all’89% del 1994-98. In
conclusione i risultati più importanti di
questo studio dimostrano che il tasso di
79
curabilità dei tumori ORL nell’anziano
sono migliorati nel tempo. Nei tumori a
prognosi più sfavorevole come il cancro
dell’ipofaringe e della laringe, debbono
essere attivati nuovi protocolli terapeutici,
in cui il trattamento deve essere
“aggiustato” secondo uno score geriatrico
standardizzato e non secondo l’età
anagrafica del paziente.
* UCNT. Nel protocollo di CT adiuvante
con BEC e RT iperfrazionata nel ca del
rinofaringe e del Waldever localmente
avanzato sono stati arruolati al dicembre
2002, 53 pazienti. L’analisi preliminare dei
primi 30 pazienti ha documentato la
presenza di malattia avanzata in stadio N2N3 e T3-T4 rispettivamente nel 33% e
54% dei casi. La principale tossicità doselimitante (G3-G4 secondo WHO) dopo CT
è risultata la tossicità gastroenterica, con
nausea-vomito nel 46% dei cicli e
mucosite nel 12%. Una leucopenia grave è
risultata presente nel 20% dei cicli, seguita
da anemia e piastrinopenia entrambe nel
10%. Una mucosite G3 è risultata la
principale tossicità acuta da RT (87%),
mentre la principale tossicità tardiva è
risultata la xerostomia, presente nel 76%
dei pazienti. Il tasso di risposte obiettive
dopo CT è risultato dell’86% (77%
remissioni complete [RC]) e dopo RT del
100% (91% RC). Dopo un follow-up
mediano di 32 mesi, la mediana di
sopravvivenza globale e sopravvivenza
l i b e r a d a m a l a t t i a è risultata
rispettivamente di 19 e 25 mesi. Questi
risultati sono molto incoraggianti, ma
meritano di essere confermati sull’intera
casistica.
Per gli altri risultati preliminari si rimanda
all’attività del Gruppo Neoplasie ORL.
Il personale adibito all’Unità semplice è lo
stesso personale dell’Unità Complessa di
Oncologia Medica A.
Il tabulato delle prestazioni assistenziali è
riportato nella sezione Gruppo ORL per
l’attività ambulatoriale e nella sezione
dell’Oncologia Medica A per l’attività di
ricovero.
80
UNITA’ SEMPLICE: TERAPIA
CELLULARE E CHEMIOTERAPIA AD
ALTE DOSI
Responsabile: Dr. Mariagrazia Michieli
Dirigenti Medici: Dr. Maurizio Rupolo
a) Articolazione dell’Unità e sue funzioni
clinico–scientifiche:
La terapia cellulare e la chemioterapia ad alte
dosi sono tecniche ad alta specializzazione, che
si basano su percorsi multidisciplinari che
generalmente si articolano in più fasi quali:
Selezione del paziente e chemioterapia di
debulky a dosi standard (1)
mobilizzazione e raccolta dei progenitori
emopoietici (2)
somministrazione di chemioterapia ad Alte
Dosi o di chemioterapia immunosopressiva (3)
reinfusione dei progenitori emopoietici (4)
sorveglianza del paziente in fase di aplasia
(5)
follow up della ricostituzione emopoietica
e immunologica (6)
prevenzione delle complicanze infettive
Alcune
fasi
sono
di
pertinenza
prevalentemente clinica (fasi 1,3,5e 6) altre
(fasi 2 e 4) necessitano di una stretta
collaborazione e di una precisa coordinazione
con U. O. con pertinenze di laboratorio o
immunotrasfusionali (U.O. di Attività
immunOtrasfusionali relativa alle Alte Dosi e
Nucleo di ricerca clinica e di laboratorio in
Ematologia).
L’U.O. semplice di TERAPIA CELLULARE
E CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI ha
come funzione clinico-scientifica peculiare
l’organizzazione, il coordinamento d e l l e
diverse fasi inerenti ai
programmi di
chemioterapia ad Alte Dosi, l’integrazione
delle tecniche di auto e allotrapianto di cellule
staminali emopoietiche nei programmi
assistenziali e di ricerca relativi ai pazienti
affetti da linfomi, Mieloma e tumori solidi
particolarmente chemiosensibili. Compito
dell’U.O. è anche la gestione clinica delle fasi
di raccolta e reinfusione di precursori
emopoietici (fasi 1,3,5e 6) e lo sviluppo
clinico di nuove tecniche di terapia cellulare
in collaborazione a programmi di vaccinoterapia cellulare adottiva o a processi di
riparazione tissutale mediante infusione di
cellule staminali.
candidati a terapia ad Alte Dosi. Nel 2002 sono
stati trattati 3 casi (linea di ricerca 5).
b) Attività Clinico-Scientifica per il 2002
Nell'anno 2001, sono stati raggiunti gli
standard richiesti per la registrazione del
CRO quale centro italiano (Registro GITMO,
Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo)
ed europeo (registro EBMT European Group
for Blood and Marrow Transplantation) per il
trapianto di cellule staminali autologhe con
numero di riferimento CIC 162 (membri di
riferimento la Dr Mariagrazia Michieli, il Dr
Maurizio Rupolo e il Dr Mario Mazzuccato).
Questi standard sono stati mantenuti nel 2002 e
il CRO èstato riconfermato quale centro
accreditato dai registri EBMT e GITMO.
Sempre nel 2002 è proseguito il progetto di
ricerca sull’applicazione dell’autotrapianto
in soggetti con coinfezioni da HIV, HCV e
HBV sono stati arruolati 7 casi, di cui 4 hanno
completato le procedure con l’autotrapianto.
(Questo progetto è inserito nel progetto
AIRC 2002, responsabile Prof. Umberto
Tirelli, linea di ricerca 6)
Nel 2002 è stato attivato un programma di
autotrapianto modulato nell’anziano che ha
finora reclutato 8 pazienti di cui 5 con LNH e 3
con Mieloma. (Questo programma è parte
integrante di un progetto di più ampio respiro
volto alla terapia del paziente anziano con
cancro promosso dal Prof U. Tirelli ).
Prosegue la collaborazione con la Struttura
Operativa di Gastroenterologia per la
caratterizzazione e prevenzione delle mucositi
iatrogene, con la Struttura Operativa di
Medicina Nucleare per lo sviluppo di indagini
scintigrafiche nella sorveglianza della
chemioterapia dei mielomi.
Prosegue l’arruolamento dei pazienti con LH
ricaduto (4 casi) e LNH ad Alto Rischio
all’esordio (3 casi) in progetti di studio nel
gruppo di lavoro GOL (linea di ricerca 4).
Nel settembre 2002 è iniziata una
collaborazione clinica di supporto per
programmi di terapia che includano prestazioni
a particolare impegno specialistico quale
l’autotrapianto, con il Nucleo Ematologico
Operativo diretto dal Dr F. Ballerini (Ospedale
De Gironcoli, Conegliano). Queste competenze
collaborano ad incrementare l’indice di
attrazione del Cro nei confronti delle regioni
limitrofe. Nel 2002 sono stati supportati 4
pazienti di cui 1 ha completato il percorso con
l’autotrapianto e 3 hanno completato la fase di
raccolta e congelamento dei precursori
emopoietici.
Prosegue il programma di ricerca sul recupero
immunologico post trapianto in pazienti HIV
positivi e negativi in collaborazione con
l’Unità di microbiologia, immunologia e
virologia. (Progetto inserito nell’AIRC 2002
responsabile Prof. Umberto Tirelli, linea di
ricerca 6).
In collaborazione con l’ OMA, si è aperto un
nuovo studio sull’applicazione di una
immunoterapia
adottiva
associata
all’autotrapianto in pazienti con LNH
follicolare o mantellare in prima o successiva
ricaduta (linea di ricerca 4).
c) Risultati rilevanti di tipo conoscitivo e/o
applicativo.
Considerata la recente formazione dell’U.O. e
il numero di casi trattati, non è ancora possibile
trarre risultati conoscitivi o applicativi
definitivi nei due campi di maggior interesse
scientifico quale il trapianto autologo in
pazienti anziani o in soggetti con infezioni
virali coesistenti. Tuttavia, i risultati
preliminari sull’applicabilità dell’autotrapianto
in HIV sono già stati più volte presentati come
comunicazione orale a congressi nazionali o
internazionali (congresso annuale europeo
EBMT 2002 e annuale ASH 2002).
d) Progettualità dell’ U.O.
Nel 2003 si intende proseguire i numerosi
studi già avviati e analizzare i risultati ottenuti
dalle 47 procedure di Autotrapianto già
effettuate negli anni 2000-2002. Si intende poi
rafforzare il gruppo di lavoro interdisciplinare
inerente la terapia cellulare e la chemioterapia
ad alte dosi con una stesura di protocolli e
percorsi scritti comuni in previsione delle
norme europee di accreditamento dei Centri
Trapianto.
E’ proseguito il programma di supporto ai
pazienti con sarcoma di Ewing o osteosarcoma
81
e) Progettualità all’interno delle linee di
ricerca dell’Istituto
Si rimanda al punto b.
a scopo di mobilizzazione e raccolta dei
precursori emopoietici già presenti nei tabulati
OMA.
f)Tabulati delle prestazioni assistenziali.
Si allega l’elenco dei tabulati relativi alle
prestazioni assistenziali precisando che tali
procedure sono già riportate nei resoconti
relativi all’attività assistenziale dell’ OMA in
quanto il personale dell’UO in oggetto lavora
in stretta collaborazione con l’ OMA con la
quale condivide le risorse, gli spazi e il
personale paramedico.
Lo specchietto sottostante riassume l'attività
assistenziale relativa agli anni 2000-2002 e
riporta il numero di procedure di raccolta e
reinfusione di cellule staminali, le patologie
dei pazienti sottoposti alle procedure, i tempi
di degenza, il supporto trasfusionale e il
numero di complicanze infettive. Non sono
riportati i dati relativi ai cicli di chemioterapia
Come evidente dallo schema, l'attività di
ricovero è aumentata progressivamente, i tempi
di degenza si sono ottimizzati e il numero di
complicanze è rimasto basso e stabile
nonostante la maggior complessità delle
patologie trattate (pazienti co-infetti e pazienti
anziani). Va sottolineato che nel 2002 due
raccolte aferetiche di cellule staminali sono
state eseguite in regime di DH con una
riduzione dei tempi di degenza e un
abbattimento dei costi.
Sono state inoltre eseguite 115 visite
ambulatoriali per i pazienti dimessi dal reparto
entro i primi 100 di recupero emopoietico
post-trapianto (attività già inclusa nelle tabelle
OMA).
TABELLA RIASSUNTIVA 2000-2002: Procedure di Autotrapianto
Patologie
LNH
LH
MM
S. Ewing
UCNT
Ca. Germinale
LH HIV
LNH HIV
Totale
Pazienti arruolati in
2000
1
1
2
1
0
0
0
0
5
2001
6
5
2
1
1
1
0
1
17
2002
9
4
6
3
1
0
1
1
25
Tempi di degenza per autotrapianto
Mediana (giorni)
Range
20
16-24
14
11-22
14
11-21
Complicanze infettive
N° Episodi infettivi/ pazienti trattati
5/5
6/17
10/25
4
2-10
3
2-10
4
1-8
2
2-4
13
1
2
2-4
18
1
1
0-4
31
2
Supporto Trasfusionale
Aferesi Piastrine
Mediana
Range
Unità Emazie concentrate
Mediana
Range
Mobilizzazioni per raccolte Aferetiche
Espianti di midollo
82
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1 . Tirelli U, Bernardi D, Spina M, Vaccher E. AIDS-related tumors: integrating antiviral and
anticancer therapy. Crit Rev Oncol Hemat 41: 299-315, 2002.
2. Spina M, Gabarre J, Rossi G, Fasan M, Schiantarelli C, Nigra E, Mena M, Antinori A, Ammassari
A, Talamini R, Vaccher E, di Gennaro G, and Tirelli U. Stanford V regimen and concomitant
HAART in 59 patients with Hodgkin disease and HIV infection. Blood 100: 1984-1988, 2002.
3. Spina M, Sparano JA, Jaeger U, Rossi G and Tirelli U. Rituximab and chemotherapy is highly
effective in patients with CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma. AIDS 17: 137-138, 2002.
4. Vaccher E, Talamini R, Franchin G, Tirelli U, Barzan L. Elderly head and neck (H-N) cancer
patients: a monoinstitutional series. Tumori 88 (suppl. 1): S63-6, 2002.
5. Tavio M, Milan I, and Tirelli U. Cancer-related fatigue. Int J Oncol 21: 1093-1099, 2002.
83
ONCOLOGIA MEDICA C
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Contrattisti:
Borsisti:
Specializzandi:
prof. A. Veronesi
dr.ssa D. Crivellari, dr.ssa A. Buonadonna, dr.ssa C. De
Giacomi, dr. V. Di Lauro, dr. A. Freschi, dr. S. Frustaci,
dr.ssa M.D. Magri, dr.ssa M.A. Pizzichetta, dr.ssa S.
Scalone, dr. R. Sorio
Dr. D. Lombardi, dr.ssa A. Spada, dr. S. Spazzapan
dr.ssa F. Mellina Bares, dr.ssa G. Tabaro
dr.ssa N. La Mura, dr.ssa M. Zanetti
Articolazione della Struttura Operativa
Complessa e sue funzioni clinico-scientifiche
La Struttura Operativa Complessa, risultante
dall'accorpamento nel Luglio 2002 delle
Strutture Operative di Oncologia Medica B
(Direttore f.f.: Dr. Sergio Frustaci) e Oncologia
Medica C, è dotata di N. 20 posti letto di
degenza ordinaria e di N. 20 posti letto di Day
Hospital.
Essa si articola in:
- una componente di oncologia clinica
(carcinoma mammario, melanoma,
neoplasie
ginecologiche
e,
in
collaborazione con l'Unità Operativa
Semplice Dipartimentale ad Elevata
Complessità preposta, neoplasie
gastrointestinali, sarcomi e neoplasie rare)
- una componente di diagnostica precoce
delle neoplasie, con particolare riferimento
alle lesioni preneoplastiche e neoplastiche
della cute.
La Struttura Operativa Complessa comprende
un'Unità Operativa Semplice B3
(Responsabile Dr. R. Sorio) preposta alla
farmacologia clinica e alla gestione dei
pazienti ambulatoriali ed interagisce con
l'Unità Operativa Semplice Dipartimentale
B2 (Responsabile Dr.ssa D. Crivellari)
preposta alle terapie precauzionali dei
tumori della mammella e con l'Unità
84
Operativa Semplice ad Elevata Complessità
B1 (Responsabile Dr. S. Frustaci) preposta alle
neoplasie gastrointestinali, sarcomi e
neoplasie rare, fornendo a quest'ultima il
necessario supporto in termini di posti letto e
di Personale medico e non medico.
Attività clinico-scientifica per il 2002.
L'attività della Struttura Operativa Complessa
Oncologia Medica C è iniziata come
Prevenzione Oncologica nell'Aprile 1993 e si è
estesa nel Novembre 1996 al follow-up e
terapia medica nelle pazienti affette da
carcinoma mammario. Nel mese di Settembre
1999 è subentrato il cambiamento di
denominazione con assegnazione di posti-letto
di degenza ordinaria e di Day Hospital ed
estensione delle attività cliniche al melanoma
e, successivamente, alle neoplasie
ginecologiche. Nel Luglio 2002, con la
sospensione dell'operatività dell'Oncologia
Medica B e la confluenza nell'Oncologia
Medica C di parte del suo organico (mentre
un'altra parte è confluita nell'Oncologia
Medica A), l'attività si è ulteriormente estesa e
qualificata.
Le attività clinico-scientifiche svolte nel primo
semestre del 2002 separatamente
dall'Oncologia Medica B e dall'Oncologia
Medica C sono state, per semplificazione di
lettura, accorpate.
L'entità numerica dell'attività clinica
dell'Oncologia Medica C e, finché attiva,
dell'Oncologia Medica B, comparata con
quella svolta nel 2001, è dettagliata in Tabella
1. L'attività di degenza ordinaria ha visto 1.184
ricoveri. Nell'ambito ambulatoriale e di DayHospital, l'attività di oncologia clinica, rivolta
alle patologie di competenza, è stata svolta 5
giorni alla settimana dalle ore 8.30 alle ore 14
(il martedì e giovedì anche il pomeriggio) su
appuntamento, per un totale di 16.607
prestazioni ambulatoriali e 7.665
somministrazioni in Day Hospital di
chemioterapia. Gli indici considerati
dimostrano, tenuto conto dei vari passaggi di
patologie dall'Oncologia Medica B alle
Oncologie Mediche C e A, una stazionarietà o
incremento dell'attività rispetto al 2001. In
particolare,
va
tenuto
presente
nell'interpretazione dei dati che l'attività
correlata alle malattie ematologiche maligne e
alla chemioterapia ad alte dosi è stata attribuita
alla fine del 2001 all'Oncologia Medica A con
relativo spostamento di personale medico a tale
Divisione.
Nel corso del 2002 è stata svolta una attività
di divulgazione su aspetti di prevenzione
oncologica (con particolare riferimento agli
stili di vita pericolosi) tramite interventi sui
media, incontri con la popolazione e
conferenze su richiesta di associazioni di
volontariato, autorità amministrative e
scolastiche e altri.
Per quanto attiene all'attività scientifica, nel
corso del 2002:
- è proseguita la partecipazione attiva agli
studi dell'International Breast Cancer
Study Group (IBCSG) con la produzione
di dati di rilievo pubblicati o accettati per
pubblicazione;
- è proseguito l'arruolamento dei pazienti in
diversi studi (dei quali quelli ancora in
corso sono elencati a parte) riguardanti la
patologia mammaria, ginecologica e
gastrointestinale, il melanoma, i sarcomi e
i tumori rari con presentazione di dati
preliminari in diverse sedi e pubblicazione
di dati maturi.
- prosegue l'attività del gruppo
multidisciplinare interessato allo studio,
caratterizzazione e trattamento dei tumori
neuroendocrini; in questo ambito, l'unità
operativa si colloca come riferimento
clinico per lo studio di correlazione fra
risposta clinica e fattori prognostici
nell'ambito del progetto di ricerca
finalizzata 2000, tuttora in corso.
Risultati più rilevanti di tipo conoscitivo e/o
clinico-applicativo.
- nell'ambito dell'IBCSG, al quale la
Struttura Operativa Complessa ha
contribuito nel 2001 con 24 pazienti
randomizzate (56 pazienti randomizzate
nel 2001) sono stati prodotti importanti
dati riguardanti diversi aspetti del
trattamento del carcinoma mammario sia
in fase adiuvante che metastatica. Il calo
numerico delle pazienti randomizzate nel
2002 è legato ad una situazione di
passaggio tra una generazione e l'altra di
protocolli.
- nell'ambito di studi interni all'Istituto, la
Struttura Operativa Complessa ha
cooperato nell'individuazione dei casi con
familiarità per carcinoma mammario da
valutare con test genetici anche nell'ambito
di programmi di diagnosi precoce, ha
partecipato agli studi sulla relazione tra
assetto genico e tossicità della
chemioterapia adiuvante per carcinoma
mammario e ha proseguito la valutazione
di diversi regimi di chemioterapia in
infusione prolungata nel carcinoma
mammario metastatico.
- per quanto riguarda le funzioni di
diagnostica precoce, il contributo più
rilevante fornito dalla Struttura Operativa
Complessa nel 2001 ha riguardato il ruolo,
l'indicazione e le potenzialità della
microscopia ad epiluminescenza
(dermatoscopia) nella diagnostica precoce
delle lesioni cutanee premelanomatose e
melanomatose.
- nell'ambito della caratterizzazione
diagnostica dei tumori neuroendocrini,
sono maturati i risultati di correlazione tra
la cromogranina A sierica e
immunoscintigrafia, in fase di
pubblicazione.
- per quanto attiene allle neoplasie
gastrointestinali, si sono completati studi
su base cooperativa nella fase adiuvante e
metastatica del carcinoma del colon e si
sono attivati studi sul carcinoma gastrico
ed intestinale con una componente di
studio farmacocinetico.
85
-
proseguono gli studi cooperativi su base
internazionale nei sarcomi ossei e delle
parti molli.
Progettualità interna alla Struttura
Operativa.
La progettualità per il 2003 include:
- per quanto attiene al carcinoma
mammario, una partecipazione ancora più
attiva agli studi IBCSG, con particolare
riferimento alla nuova generazione di studi
che, essendo in doppio cieco secondo
procedure di good clinical practice,
abbisognano di un supporto di data
managing. A livello intraistituzionale,
prosecuzione e potenziamento dei rapporti
collaborativi con diverse componenti
cliniche (chirurgia, radioterapia,
ginecologia, anatomia patologica, servizi
diagnostici) e sperimentali, queste ultime
particolarmente focalizzate alla
valutazione dei test genetici e agli studi
farmacocinetici.
- la prosecuzione di programmi
intraistituzionali e cooperativi sul
melanoma, neoplasie gastroenteriche e
ginecologiche e sui tumori rari.
- il mantenimento dei rapporti con Gruppi e
Agenzie europee impegnate nello sviluppo
di nuove molecole antitumorali con
conseguente accesso a farmaci innovativi.
- per la componente di diagnostica precoce,
un'intensificazione della collaborazione
con Istituzioni dermatologiche nazionali ed
internazionali (con particolare riferimento
alla Clinica Dermatologica dell'Università
di Graz) al fine di consolidare i dati
ottenuti nel settore della diagnosi precoce
del melanoma, con particolare riferimento
86
-
alle forme amelanotiche e ai melanomi
falsi negativi alla dermoscopia.
queste attività si potranno giovare della
recente attivazione di un Ufficio Studi
Clinici Controllati coordinato dal Dirigente
della Struttura Operativa Complessa.
Contributo progettuale all'interno delle
varie linee di ricerca.
- La Struttura Operativa si propone di
contribuire nel corso del 2002 con le sue
attività cliniche nell'ambito del carcinoma
mammario, del melanoma, delle neoplasie
ginecologiche e gastrointestinali, dei
sarcomi e delle neoplasie rare, alia linea di
ricerca 5 (Eziopatogenesi, diagnostica e
terapia dei tumori solidi. Studi di
farmacologia clinica e sperimentale). Per
la numerosità della casistica afferente, la
Struttura Operativa Complessa è in grado,
oltre che di condurre direttamente studi di
tipo clinico-terapeutico, di partecipare a
studi clinici di tipo diagnostico (ruolo delle
diverse procedure di immagini),
anatomopatologico (studio del valore
prognostico di parametri morfologici e
funzionali), terapeutico (studi di natura
chirurgica e/o radioterapica), oltre che a
studi preclinici o "borderline" quali la
valutazione del ruolo dei test genetici o la
farmacocinetica.
- Inoltre, nella sua componente di
diagnostica precoce, la Struttura Operativa
prevede per il 2002 di continuare a
contribuire alla linea di ricerca 3
(Epidemiologia, eziologia e prevenzione
dei tumori più rilevanti, in termini di salute
pubblica, in Italia) con la sua attività di
diagnostica precoce del melanoma e
lesioni precursori.
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Ridolfi R, Chiarion-Sileni V, Guida M, Romanini A, Labianca R, Freschi A, Lo Re G, Nortilli R,
Brugnara S, Vitali P, Nanni O. Cisplatin, dacarbazine with or without subcutaneous interleukin-2
and interferon alpha-2b in advanced melanoma outpatients: results from an Italian multicenter
phase III randomized clinical trial. J Clin Oncol 2002; 20(ó):1600-1607.
2 . Frustaci S, Gherlinzoni F, De Paoli A, Bonetti M, Azzarelli A, Comandone A, Olmi P,
Buonadonna A, Pignatti G, Barbieri E, Apice G, Zmerly H, Serraino D, Picci P. Adjuvant
chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremity and girdles: results of the Italian
randomized cooperative trial. JCO: Classic Paper and Current Comments 2002; 7(4):868-877.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella I: Attività di oncologia clinica e diagnostica precoce oncologica
(Somma attività Oncologia Medica B -finchè attiva- e Oncologia Medica C)
2001
2002
N° ricoveri ordinari
1.304
1.184
N° ricoveri Day Hospita l
1.387
996+
N° Prestazioni ambulatoriali
15.662
16.607+
N° chemioterapie
9.527
7.665
DRG ricoveri ordin. + DH (Euro)
7.864.605
6.683.399+
Valore prestazioni ambul. (Euro)
338.222
485.448
+ A differenza dal 2001, nel 2002 le chemioterapie di un solo giorno sono state registrate come attività
ambulatoriale e non come Day Hospital.
87
ANESTESIA, RIANIMAZIONE E TERAPIA INTENSIVA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Specializzanda:
dr. M. De Cicco
dr. R. Bortolussi, dr.ssa M. Caserta, dr. F. Fabiani, dr. D.
Fantin, dr. A. Fracasso, dr.ssa C. Santantonio
dr.ssa M. Matovic
La Struttura Complessa di Anestesia,
Rianimazione e Terapia Intensiva è articolata
in diverse funzioni: 1) Anestesia; 2)
Rianimazione; 3) Terapia Intensiva; 4) Terapia
Antalgica e Cure palliative; 5) Nutrizione
Artificiale; 6) Applicazione presidi (cateteri
venosi centrali parzialmente e totalmente
impiantati sottocute, cateteri pleurici a
permanenza, cateteri peritoneo-cavali).
La Struttura ha svolto anche quest’anno un
ruolo determinante nel raggiungimento dei fini
istituzionali, e si sono potuti raggiungere
inoltre impegnativi obiettivi interdisciplinari,
tra i quali ricordiamo la radioterapia
intraoperatoria, le terapie ad alte dosi/trapianto
di midollo e le terapie con vaccini cellulari e/o
proteici.
Nel 2002 l’attività anestesiologica globale
(anestesie generali, spinali, loco-regionali, e
sedazioni profonde, per interventi chirurgici e
per attività ambulatoriali diagnostiche ed
interventistiche) ha sostanzialmente
confermato il trend degli ultimi anni.
Nell’ambito dell’anestesia generale, oltre alle
tecniche con anestetici volatili, alle anestesie
bilanciate (gas + anestetici endovenosi) e
blended (epidurale + narcosi), si è dato più
spazio alla “TIVA” (total intravenous
anesthesia) ed alla targeted anesthesia che
hanno avuto complessivamente un impatto
positivo sulla stabilità emodinamica
intraoperatoria e sui tempi di risveglio. Si è
inoltre implementato l’utilizzo della maschera
laringea.
Nello stesso anno in Terapia Intensiva sono
stati ricoverati 274 pazienti con una degenza
88
media di 3.13 giorni. I pazienti trasferiti ai
reparti sono stati 230, i dimessi 29, i deceduti
15. Le indicazioni al ricovero in T.I. sono state
nell’ 70% dei casi la necessità di monitoraggio
e di assistenza intensiva in soggetti sottoposti a
chirurgia demolitiva con ampio shift di liquidi
e/o fattori di rischio maggiori per eventi
cardio-respiratori e metabolici avversi nel
perioperatorio; nel 20% dei casi l’insufficienza
mono o multiorgano (MODS) conseguente a
trattamenti oncologici di tipo medico (CT e/o
RT), e nel
10% il monitoraggio
elettrocardiografico ed emodinamico in corso
di trattamenti chemioterapici ad elevata
cardiotossicità.
Le prestazioni di Terapia Antalgica e Cure
Palliative ambulatoriali o in day hospital sono
state 338, quelle erogate a pazienti degenti
presso le Strutture Operative Cliniche 230.
Complessivamente sono state praticate 105
prestazioni antalgiche strumentali (blocchi
neurolitici, anestetici, cateterismi spinali,
ecc…).
La Nutrizione Artificiale, di cui la Struttura
coordina i trattamenti più complessi e quelli
oggetto di ricerca, ha avuto ulteriore sviluppo
qualitativo con l’introduzione di nuovi
nutrienti volti al miglioramento dello stato
immunitario dei pazienti critici ed alla
prevenzione delle complicanze settiche postoperatorie. Le prestazioni specialistiche
nell’ambito della nutrizione artificiale sono
state complessivamente 620 di cui 302 in
regime ambulatoriale o di day hospital. La
nutrizione parenterale totale è stata praticata a
90
pazienti degenti presso le Strutture
Operative Cliniche. E’ stato possibile
deospedalizzare 15
nuovi pazienti in
Nutrizione Parenterale Domiciliare (NPD).
Complessivamente sono stati seguiti in NPD
21 pazienti, per un totale di 1220 giornate di
trattamento. La nutrizione enterale totale o di
supporto è stata praticata a 22 pazienti, 3 dei
quali hanno proseguito il trattamento a
domicilio.
Nel campo dell’applicazione e della gestione
dei presidi
sono state
eseguite 1961
prestazioni specialistiche. Tra queste si
segnalano 681 cateterismi venosi centrali e 17
drenaggi pleurici a permanenza.
Tutta
l’attività
clinico-scientifica
interdisciplinare, dove il supporto della
Struttura di Anestesia, Rianimazione e Terapia
Intensiva è stato fondamentale, è riportata nel
dettaglio all’interno delle relazioni delle
singole Strutture Complesse.
Nel 2002 è proseguita la programmazione del
progetto “Ospedale senza dolore” i cui risultati
potranno avere ampia ricaduta clinica
esportabile ad altre istituzioni sanitarie.
Nel corso dello stesso anno sono proseguite
alcune attività di ricerca specifiche iniziate
negli anni precedenti, e si è dato inizio a
nuove attività di studio e ricerca qui di seguito
elencate.
• Studio sulla sensibilità e predittività della
scheda APACHE II modificata. Lo studio si
propone di valutare la sensibilità e la
predittività in termini di morbilità e mortalità
di una scheda multiparametrica nei soggetti
afferenti all’Unità di Terapia Intensiva.
• Correlazione tra profilo psicologico e
grading del dolore post-operatorio dopo
chirurgia elettiva oncologica. E’ noto che
l’habitus psicologico o le modificazioni della
sfera psicologica indotte dalla diagnosi di
tumore e dalle sequele dei trattamenti
oncologici possono influenzare sia la soglia
che il modo di sentire il dolore. Lo studio, che
è svolto in collaborazione con il Servizio di
Psicologia, utilizzando la Patient Controlled
Analgesia,
si propone di valutare la
correlazione tra i profili psicologici dei
pazienti ed il grado di sofferenza postoperatoria.
• Nutrizione preoperatoria
con dieta
arricchita con arginina, acidi grassi ω3 ed
RNA nei pazienti da sottoporre a chirurgia
oncologica maggiore.
La depressione
immunitaria post-operatoria può aumentare il
rischio di complicanze infettive postoperatorie. Scopo dello studio, prospettico e
randomizzato, è valutare il ruolo dell’apporto
preoperatorio di una miscela di
immunonutrienti orali nel modulare lo stato
immunitario post-operatorio dei pazienti
oncologici, e il suo impatto sulle complicanze
chirurgiche e infettive post-operatorie.
• Studio comparativo fra nitroprussiato e
clampaggio aorto-cavale temporalmente
differenziato sulle modificazioni emodinamiche
nello stop-flow addominale per chemioterapia
in circolazione extracorporea anossica. E’ uno
studio che mette a confronto un metodo
classico (nitroprussiato) ed uno innovativo
(clampaggio aorto-cavale temporalmente
differenziato) ideato dalla nostra Struttura
Operativa, per il controllo delle variazioni
emodinamiche, registrate con cateterismo
dell’arteria polmonare, prodotte dal
clampaggio e declampaggio aorto-cavale in
corso di stop-flow in pazienti sottoposti a
chemioterapia locoregionale in circolazione
extracorporea anossica.
• Valutazione dell’efficacia di due differenti
regimi di profilassi nel ridurre la
prevalenza della trombosi da catetere venoso
centrale long-term.
Studi recenti hanno evidenziato trombosi di
vario grado occlusivo correlata al catetere
venoso centrale (CVC) in oltre il 50% dei
soggetti portatori di catetere, e che il fenomeno
trombotico si sviluppa prevalentemente entro i
primi 8 giorni successivi al cateterismo
venoso. Lo scopo dello studio, controllato e
randomizzato, è valutare se una profilassi
antitrombotica short-term (primi 8 gg dopo il
CVC; studi precedenti suggerivano una
profilassi per l’intero periodo del cateterismo)
sia adeguata a prevenire o ridurre l’incidenza
di tale complicanza. Sono stati già arruolati
350. E’ in corso una ad interim analysis.
• Studio sulla qualità della vita nel paziente
oncologico con insufficienza intestinale
cronica sottoposto a nutrizione parenterale
domiciliare (NPD) . Le indicazioni alla NPD
nel paziente oncologico sono oggetto di
costante dibattito, soprattutto in merito al
rapporto tra gli alti costi economici ed
organizzativi ed i benefici per il paziente. Se i
costi della NPD sono noti, cosi come alcune
interessanti modificazioni dello stato
nutrizionale, mancano ancora dati riguardanti
gli effetti della NPD sulla qualità di vita,
considerato l’end-point più importante nei
soggetti non più suscettibili di guarigione. Al
31 dicembre 2002 sono stati studiati 101
89
pazienti per un periodo medio di 113 gg (range
30-605). E’ in via di espletamento l’analisi dei
dati relativi alla valutazione della qualità di
vita mediante le quattro aree del Rotterdam
Symptom Check List.
• “Rotazione degli oppioidi nel dolore cronico
da cancro in pazienti resistenti alla morfina”.
Nel dolore cronico da cancro non è infrequente
l’osservazione di soggetti resistenti alla
morfina. L’utilizzo di metadone e/o del più
nuovo fentanil, dopo la comparsa di resistenza
alla morfina, sembrerebbe, in studi non
controllati, essere in grado di assicurare la
copertura analgesica in questa tipologia di
pazienti. Lo studio si propone di valutare
l’efficacia di questo approccio e di stabilire le
scale equianalgesiche tra i tre differenti
farmaci.
• Studio multicentrico internazionale su
nutrizione parenterale domiciliare vs sola
idratazione in pazienti neoplastici incurabili.
L’utilizzo della nutrizione parenterale (NPD)
nei pazienti neoplastici incurabili è largamente
diffuso in Europa e negli Stati Uniti, sebbene
vi sia scarsa evidenza del beneficio in termini
di durata e qualità della sopravvivenza. In
molte casistiche la sopravvivenza media va da
3 a 6 mesi e gli estremi possono essere meno di
un mese o più di un anno. L’esperienza
precedente ha dimostrato che i criteri di
previsione della sopravvivenza sono tutt’altro
che precisi e una breve sopravvivenza è di
solito più prevedibile di una superiore ai 2-3
mesi. Lo scopo dello studio clinico è di
valutare quali (tipo di tumore, istologia, stadio,
sede metastasi, PS, ecc…) tra i pazienti definiti
“incurabili” sottoposti a NPD traggono un
reale beneficio (sopravvivenza e qualità di
vita) dal trattamento.
• Monitoraggio e controllo delle reazioni
avverse in corso di terapia ambulatoriale con
90
vaccini cellulari e/o proteici in pazienti affetti
da neoplasia solida. Il trattamento con vaccini
e/o proteici può essere responsabile di reazioni
avverse localizzate o sistemiche. Lo studio si
propone di valutare la frequenza e l’entità delle
reazioni avverse al trattamento e la
pianificazione delle metodologie di controllo
delle reazioni. Lo studio prevede il
monitoraggio non invasivo e la registrazione,
dopo la somministrazione del vaccino, dei
parametri cardiocircolatori (ECG, FC, PA),
della SaO2 periferica, della temperatura
corporea, dei sintomi gastrointestinali, delle
alterazioni cutanee e neurologiche. Il
monitoraggio è continuo con la registrazione
dei dati rilevati ai tempi TO, T1 (5 min), T2
(30 min), T3 (60 min), T4 (120 min). Sono
stati arruolati 73 pazienti.
• Efficacia della gabapentina nel controllo
delle paretsesie e disestesie secondarie a CT.
La neurotossicità del taxolo e del carboplatino
si manifesta con parestesie e disestesie
localizzate in genere alle estremità, la cui
intensità, ingravescente con il progredire della
CT, comporta talvolta l’interruzione del
trattamento. Gli antideporessivi triciclici e gli
anticonvulsivanti costituiscono il trattamento
di scelta per il controllo del dolore neuropatico,
ma si accompagnano spesso (specie
nell’anziano) a pesanti effetti collaterali. La
gabapentina è un anticonvulsivante ben
tollerarto. Lo studio è volto a valutarne
l’efficacia sia sulle parestesie che sulle
disestesie da CT.
Si segnala infine la collaborazione che la
Struttura Operativa ha con le cattedre di
Anestesia e Rianimazione delle Università di
Udine, Trieste, Padova, l’Aquila e Roma con
progetti in via di espletamento.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITA’
2002
Anestesia
Anestesie generali e/o periferiche
Visite anestesiologiche + assistenza anestesiologica
Controlli post-operatori
Terapia intensiva
Ricoveri
pz trasferiti ai reparti d’origine
pz dimessi
pz deceduti
Terapia antalgica e cure palliative
Prestazioni (totale)
Prestazioni ambulatoriali e Day Hospital
Prestazioni degenti
Prestazioni strumentali
Nutrizione artificiale
Prestazioni (totale)
Prestazioni ambulatoriali e Day Hospital
Prestazioni degenti
Pazienti in NPD
Pazienti in NED
Applicazione e gestione presidi
Prestazioni (totale)
Prestazioni ambulatoriali e Hay Hospital
Prestazioni degenti
Cateterismi venosi centrali
CVC short-term
CVC long-term
Port
Drenaggi pleurici a permanenza
Assistenza pazienti per immunoterapia
Prestazioni (totale)
Prestazioni ambulatoriali e DH
Prestazioni degenti
1794
2106
1580
274
230
29
15
568
338
230
105
620
302
318
21
3
1961
1578
314
581
86
462
23
17
279
247
32
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1.
De Cicco M. Supportive therapy of elderly cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2002, 42 (2): 189-211.
2.
Bozzetti F., Cozzaglio L., Biganzoli E., Chiavenna G., De Cicco M., Donati D., Gilli G., Percolla S., Pironi
L. Quality of life and lenght of survival in advanced cancer patients on home parenteral nutrition. Clin Nutr
2002, 21 (4): 281-288.
3.
Bozzetti F., Mariani L., Bertinet DB, Chiavenna G., Crose N., De Cicco M., Gigli G., Micklewright A.,
Moreno Villares JM, Orban A., Pertkiewicz M, Pironi L., Planas Vilas M., Prins F., Thul P., Espen-Han
Working Group. Central venous catheter complications in 447 patients on home parenteral nutrition: an
analysis of over 100.000 catheter days. Clin Nutr 2002, 21 (6): 475-485.
4.
Balzola F., Gervasio S., Fadda M., De Francesco A., Orban A., Giraldi B., De Cicco M., Percolla S., Palmo
A. La nutrizione parenterale domiciliare nel paziente neoplastico: dati del registro italiano. Rivista Italiana
di Nutrizione Parenterale ed Enterale 2002, (2): 77-83.
91
FARMACIA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigente Farmacista:
Il Servizio ha movimentato nel 2002 merci per
12,5 milioni di euro (di cui 8,6 per farmaci, 3,9
per diagnostici e presidi).
Dal mese di maggio è stato aperto il servizio
centralizzato per la diluizione farmaci
antiblastici (U.F.A.) che ha completato il
processo in agosto. La centralizzazione ha
richiesto la formazione di tecnici di laboratorio
e di personale ausiliario, la riorganizzazione
dei magazzini e dei movimenti di scarico ma
soprattutto ha permesso la raccolta dei dati di
prescrizione e gestione delle registrazioni di
produzione che è innovativa rispetto alle
condizioni operative precedentemente adottate.
Significativi sono i risultati ottenuti in termini
di diminuzione dei costi, di costituzione di
scorte di magazzino e di sprechi. La
produzione annua prevista sarà di 24.000
soluzioni. ed é al centro delle strategie di
minimizzazione dei costi e ottimizzazione di
scorte e consumi.
I consumi di antibiotici (rispetto alle strategie a
suo tempo concordate con le S.O. di
Microbiologia e chirurgiche) ed emoderivati
(in collaborazione con la Commissione per il
buon uso del Sangue) sono allineati con gli
92
dr. R. Lazzarini
dr. P. Baldo
anni precedenti a conferma di una situazione
ben consolidata di controllo della spesa
farmaceutica per queste categorie.
Implementata la funzione di Farmacovigilanza,
secondo indicazioni del Ministero della Salute,
l’Informazione sui Farmaci (53 interventi
d’informazione interna ed esterna).
Nell’ambito delle attività della S.O. sono state
intraprese attività di conferenza e di attività per
la Cochrane Collaboration (una conferenza e
un protocollo pubblicato, inoltre costituzione
di un gruppo di lavoro interno).
In collaborazione con L’ufficio di
Provveditorato ha curato l'allestimento delle
perizie tecniche su farmaci, materiali e presidi;
ha partecipato ai lavori di Commissioni interne
di rilievo clinico e gestionale (Commissione
per il Prontuario farmaceutico ospedaliero,
Comitato di revisione per i protocolli clinicosperimentali, Lesioni da decubito, Controllo
delle Infezioni, Buon uso del sangue)
Attività strategica nell'ambito della
sperimentazione scientifica è costituita dalla
gestione dei farmaci sperimentali secondo
GCP (12 protocolli sperimentali per il 2002).
ONCOLOGIA RADIOTERAPICA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
prof. M.G. Trovò
dr. I. Abu Rumeileh, dr. M. Arcicasa, prof. R. Bortolus, dr. G.
Boz, dr. A. De Paoli, dr. G. Franchin, dr. C. Gobitti, dr. R.
Innocente, dr. M. Mascarin, dr. E.Minatel, prof. M. Roncadin
La Struttura Operativa Complessa di
Oncologia Radioterapica comprende 2 Unità
Operative Semplici
Dipartimentali (B2)
preposte rispettivamente alla radioterapia
intraoperatoria e alla radioterapia
conformazionale e 2 Unità Operative Semplici
di Struttura Complessa (B3) preposte al
trattamento dei tumori del sistema nervoso
(stereotassi) e della mammella
e alla
radioterapia pediatrica.
L’équipe dei dirigenti medici è suddivisa in
gruppi specializzati per patologie in modo da
favorire una attività clinica orientata alla
ricerca ed assicurare ad ogni singolo paziente
un riferimento costante sia nella cura che nel
follow-up. Ogni dirigente medico ha la
funzione specifica per una o più patologie e
questo gli consente di interagire con gli altri
specialisti dell’Istituto e di altri Centri,
costituire comitati di patologia e seguire
direttamente i trials clinici istituzionali,
nazionali ed internazionali.
La Struttura Operativa complessa è costituita
strutturalmente in diversi settori (degenze,
degenze protette, day-hospital, sezione alte
energie, curieterapia HDR, curieterapia
metabolica, laboratorio tecnico) ed opera in
due strutture diverse: CRO di Aviano e
Azienda Ospedaliera di Pordenone.
Al CRO di Aviano si svolge assistenza e
soprattutto ricerca clinica finalizzata allo
sviluppo di metodologie radioterapiche
particolari quali radioterapia conformazionale,
IMRT, stereotassi, radioterapia intraoperatoria,
radioterapia metabolica e brachiterapia,
radioterapia intraoperatoria-dedicata della
mammella; vengono sviluppati studi clinici
controllati, viene svolta la didattica (corsi di
specializzazione in Oncologia dell’Università
di Udine e riferimento per la formazione e
l’aggiornamento di oncologi radioterapisti,
tecnici e fisici di altri Centri italiani e studenti
in Medicina).
La finalità della Struttura Operativa presso
l’Azienda Ospedaliera di Pordenone è di
garantire un’ottimale assistenza clinica ai
pazienti oncologici dell’Ospedale di Pordenone
e della Provincia attraverso una collaborazione
con tutti i reparti clinici ed i servizi
dell’Azienda stessa seguendo gli stessi trials
clinici in atto in Istituto. Questa collaborazione
si esplica attraverso i vari comitati di patologia
con le Divisioni di Pneumologia, ORL,
Urologia, Stomatologia, Medicine, Chirurgie,
Neurologia, Oncologia Medica e Pediatrica.
Presso l’Azienda Ospedaliera di Pordenone
sono funzionanti 2 Acceleratori Lineari (1 da 6
MV e 1 da 18 MeV), 1 simulatore universale,
1 planning system, 1 laboratorio tecnico ed
ambulatori per visite e terapie mediche
integrate. La obsolescenza di alcune
attrezzature in questa sede ha costretto, in
alcuni periodi dell’anno, ad una riduzione del
numero di trattamenti causa fermi-macchina
per guasti e per manutenzioni straordinarie.
Nella sede istituzionale vi sono: reparto
degenze, day-hospital, degenze protette,
ambulatori, sezione alte energie (2 Acceleratori
Lineari, rispettivamente di 6 MV e 21 MeV),
sezione per lo studio e la pianificazione dei
93
trattamenti (1 Simulatore universale, 1
Simulatore-TAC, 2 Plannyng System,
laboratorio tecnico), sezione di brachiterapia
con 1 HDR-microselectron, sala operatoria
dedicata alla brachiterapia e alla radioterapia
intraoperatoria, sezione di curieterapia
metabolica.
In questi ultimi 6 anni, si è stabilizzata
l’attività della Struttura Operativa di Oncologia
Radioterapica sia nel numero di nuovi pazienti
che nella quantità e qualità delle prestazioni,
come si può rilevare dalle figure 1-5.
Nell’anno 2002 sono stati trattati
complessivamente nelle due sedi con
acceleratore lineare 1808 pazienti di cui 1666
nuovi pazienti. L’elevato numero dei campi di
trattamento con acceleratore lineare (circa
100.000) sta a dimostrare la buona qualità
delle prestazioni.
Nella tabella sono riportati i dati delle
prestazioni effettuate presso l’Azienda
Ospedaliera di Pordenone e l’Istituto.
Nell’anno 2002 si sono consolidati gli
importanti progetti di radioterapia
intraoperatoria, brachiterapia ad alto dose-rate,
terapia metabolica e si è incrementato il
numero di pazienti sottoposti a radioterapia
conformazionale. Dall’Ottobre 2002 è stata
attivata la metodica di radioterapia
intraoperatoria della mammella con
l’apparecchiatura denominata “Intrabeam”.
Sono già state trattate 16 pazienti senza
complicazioni.
Nel corso dell’anno 2002 le varie figure
professionali della Struttura Operativa (medici,
tecnici, infermieri,ecc.) con la collaborazione
dell’U.O. di Fisica Medica, hanno collaborato
per attuare il Sistema di Garanzia della Qualità.
STRUTTURA SEMPLICE
DIPARTIMENTALE “RADIOTERAPIA
INTRAOPERATORIA”
Responsabile Dr. Antonino De Paoli
La Radioterapia Intraoperatoria (IORT) è una
modalità innovativa di trattamento che
consente di eseguire una irradiazione limitata e
conformata alla neoplasia, con la possibilità di
risparmiare le strutture sane contigue
dislocabili dal fascio di irradiazione al
momento stesso dell’intervento chirurgico.
Nell’ambito delle moderne strategie
terapeutiche multidisciplinari in Oncologia, la
IORT rappresenta un interessante modello di
integrazione terapeutica che trova indicazione,
94
in modo particolare, nelle neoplasie localmente
avanzate per i possibili limiti della radicalità
chirurgica e la necessità di impiegare dosi di
irradiazione che superano la tolleranza dei
tessuti normali quando somministrate con
modalità di trattamento convenzionale.
Il progetto IORT è stato attivato nel nostro
Istituto nell’Aprile 1999 all’interno di una
collaborazione multidisciplinare per lo studio e
trattamento delle neoplasie Gastrointestinali,
Ginecologiche e Sarcomi tra le U.O. di
Oncologia Radioterapica, Chirurgica,
Ginecologica, di Anestesia-Terapia Intensiva e
Fisica Medica.
La U.O. Semplice
Dipartimentale di
Radioterapia Intraoperatoria è stata definita
all’interno della U.O. Complessa di Oncologia
Radioterapica con l’obiettivo di:
1) Sviluppare e coordinare il Progetto
Radioterapia Intraoperatoria e consolidare
l’attività interdisciplinare.
2) Sviluppare la ricerca clinica nelle patologie
di propria competenza (Gastrointestinali,
Ginecologiche e Sarcomi) e coinvolgere
nel Progetto IORT altri Gruppi di
Patologia interessati al programma di
studio.
3) Attivare collaborazioni interistituzionali.
L’attività della U.O. si avvale della
collaborazione di uno Staff medico-tecnicoinfermieristico definito all’interno della U.O.
di Oncologia Radioterapica e, per la sua
caratteristica multidisciplinare, si avvale
inoltre della collaborazione di uno stesso Staff
definito all’interno delle altre U.O. coinvolte
(Oncologia Chirurgica, Ginecologica,
Anestesia-Terapia Intensiva e Fisica Medica).
In questi tre anni di attività sono state avviate
delle collaborazioni nazionali con altri Centri
operativi sulla IORT e sono stati mantenuti i
collegamenti internazionali con le Istituzioni
di maggiore autorità ed esperienza in questo
campo di ricerca clinica. Il diretto
coinvolgimento nel Consiglio Direttivo del
gruppo di lavoro IORT-AIRO (dal 2001) e nel
Board della ISIORT (dal 2002) rappresenta un
importante riconoscimento dell’impegno
scientifico e della attività clinica svolta finora.
In Istituto sono in corso diversi studi clinici
con un arruolamento di circa 30 pazienti /anno
(l’attuale programma prevede un intervento-
IORT alla settimana) ed una casistica
complessiva al Dicembre 2002 di 105 pazienti.
L’alta complessità ed il carattere chirurgico
specialistico di alcune delle patologie trattate,
ha portato ad un coinvolgimento operativo
delle Unità Specialistiche convenzionate (U.O.
di Urologia – O.C. Pordenone) con conduzione
dell’intervento e della procedura IORT in
equipe estendendo l’interesse e la
collaborazione interdisciplinare. In questa
collaborazione operativa sono state coinvolte
anche la Clinica Chirurgica dell’Università di
Udine e la U.O. di Ortopedia dell’Ospedale di
Gorizia con la partecipazione all’intervento
chirurgico delle rispettive equipe per i pazienti
riferiti da questi Centri e inclusi nei programmi
di studio attivati.
Attualmente sono in corso i seguenti studi
clinici:
Sarcomi del Retroperitoneo - Studio di
Fase II con RT Pre-op CHIR+ IORT
(Collaborativo). Resp. A.De Paoli
Carcinoma del Retto T3 – Studio di Fase
II con Tomudex +RT pre-op
CHIR+IORT (Collaborativo). Resp. A.De
Paoli
Recidive da Ca. Retto – Studio di Fase I
con 5FU+RT pre-op CHIR+IORT Dose
Finding (Collaborativo). Resp. A.De Paoli
Carcinoma del Pancreas – Studio Pilota
con
Gemcitabina+RT
pre-op
CHIR+IORT. Resp. G.Boz
Ca.della Cervice Uterina IIIb/Rec.- Studio
di Fase II con 5FU-DDP+RT pre-op
CHIR-IORT. Resp. G.Boz
Carcinoma gastrico IIIa/b– Studio Pilota
con CT pre-op (ECF) + CHIR-IORT e
RT+5FU c.i. post-op. Resp. A.De Paoli
L’attività scientifica del 2002 è stata
caratterizzata dalla partecipazione alla
definizione e stesura delle Linee Guida sulla
Assicurazione di Qualità della IORT promossa
e coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità,
in pubblicazione nel 2003, e dalla
organizzazione al CRO del Convegno sul
Trattamento Multidisciplinare del Carcinoma
Gastrico con la partecipazione dei maggiori
esperti in campo nazionale e internazionale
sugli approcci innovativi di diagnosi e
trattamento di questa complessa patologia.
Nel corso del 2002 inoltre, sono stati riportati a
congressi nazionali ( SICU-Torino) e
internazionali (ISIORT- Aachen) i risultati
preliminari dello studio sui Sarcomi
Retroperitoneali che per numerosità della
casistica e approccio terapeutico rappresentano
un interessante contributo per il trattamento di
queste rare e complesse neoplasie.
L’attività scientifica con relazioni e
comunicazioni a congressi, pubblicazioni e
l’attività didattica sono riportate nella relazione
della UO Complessa di Oncologia
Radioterapica.
Il contributo della UO alle linee di ricerca
istituzionali riguarda la linea numero 5 con i
programmi di studio sui trattamenti integrati
innovativi che includono la IORT nelle
neoplasie gastrointestinali e sarcomi. Nel 2003
continueranno i programmi in corso ed è
prevista l’attivazione di nuovi studi.
L’attività clinica come numero di InterventiIORT eseguiti nel 2001 e 2002 è riportata nelle
relazioni delle UO Complesse di Oncologia
Radioterapica, Oncologia Chirurgica e
Oncologia Ginecologica. In tabella sono
riportati gli Interventi-IORT suddivisi per le
principali patologie in cui sono stati attivati dei
studi clinici. La recente attivazione, infine,
della IORT nel Carcinoma della Mammella
con Apparecchiatura Dedicata rappresenta un
importante contributo al programma di studio
intrapreso in Istituto ed è prevedibile un
raddoppiamento della casistica complessiva
per il 2003.
Numero di Interventi Chirurgici-IORT
anno 2001-2002
Patologia
Ca Retto
Sarcomi
Retroperit.
Ca Utero
Ca Gastrico
Altri
Totale
2001
17
12
2002
10
6
1
1
4
35 (IORT 30)
6
6
3
31(IORT 27)
STRUTTURA SEMPLICE
DIPARTIMENTALE ”RADIOTERAPIA
CONFORMAZIONALE”
Responsabile Dr. GIOVANI FRANCHIN
La radioterapia tradizionale (2D) ipotizza uno
sviluppo cilindrico della neoplasia; ciò
95
comporta una insufficiente definizione sia dei
tessuti neoplastici che dei tessuti sani
circostanti, con conseguente non vantaggiosa
distribuzione della dose radiante nei due
distretti, con dose disomogenea al tumore ed
elevata tossicità agli organi sani. Il passaggio
dalla tecnica 2D a quella 3D, attraverso
Acceleratori Lineari integrati con sistemi
computerizzati per la ricostruzione tridimensionale del target (utilizzando immagini
TAC o RNM) ha permesso di “conformare” il
trattamento radiante all’area neoplastica con
risparmio dei tessuti sani. Con questa
metodica di radioterapia “conformazionale”
sono stati trattati, durante il 2002, i pazienti
affetti da neoplasie che interessavano la base
cranica e il distretto ORL (con particolare
attenzione ai carcinomi del rinofaringe) e i
tumori polmonari stadio I°-II° non operabili
per condizioni generali. E’ stato possibile
effettuare trattamenti radianti radicali con
riduzione di tossicità agli organi a rischio o di
rispetto (ipofisi, lobi frontali, parotidi, midollo
allungato, nervi ottici, esofago). Questo
programma di radioterapia conformazionale è
stato ed è propedeutico alla introduzione della
tercnica ad intensità modulata della dose
(IMRT) nel nostro reparto.
La IMRT considera infatti nel modo più
adeguato la configurazione tri-dimensionale sia
del tumore che dei tessuti sani contigui,
permettendo l’erogazione di dosi elevate (dose
intensity) all’area neoplastica, riducendo a
livello minimo la dose agli organi a rischio o di
rispetto. Con la IMRT è possibile quindi
raggiungere il massimo di vantaggio
terapeutico nella erogazione della radioterapia
con un probabile aumento di controllo di
malattia senza tossicità inaccettabile.
Situazione attuale ed obiettivi
Attualmente è in fase di avanzata
realizzazione il training di formazione
culturale del personale tecnico, fisico,
medico necessario all’approccio a questa
metodica. Si svolgono riunioni a tema, con
cadenza quindicinale, a cui partecipano
tutti i componenti del gruppo.
E’ in fase di installazione l’Acceleratore
Lineare dedicato alla esecuzione
quotidiana della IMRT.
Nei mesi prossimi è prevista la
realizzazione del programma IMRT sia in
termini di fattibilità tecnica, con
appropriato piano di controllo di qualità,
96
che di individuazione delle patologie più
indicate a trarre vantaggio da questa
metodologia radiante. La realizzazione
conclusiva è prevista a step successivi, con
collegamenti i n i t i n e r e sia con gruppi
nazionali che internazionali in grado di
contribuire alla più rapida messa a punto
del progetto.
L’obiettivo è di trattare i primi pazienti
oncologici all’inizio del 2004.
Obiettivo di non minore importanza è
quello di costituire una equipè mista,
composta da personale tecnico-fisicoinfermieristico e medico, motivata al
progetto, gratificata, sperimentando così
un modello innovativo di costituzione di
unità di lavoro in radioterapia.
ATTIVITA’ CLINICA
Reparto Degenze
Nel corso dell'anno sono stati effettuati
complessivamente 460 ricoveri (361 ordinari e
99 in day-hospital), con una degenza media di
5,1 giorni. Il 60% circa dei ricoveri ha
riguardato pazienti extra regionali, a
sottolineare il forte potere attrattivo del nostro
Reparto anche al di fuori della nostra Regione.
A settembre 2001, a seguito dell’accorpamento
della sezione degenze con l’Oncologia Medica
B e C, i posti letto ordinari sono stati ridotti a
8, riducendo quindi la capacità recettiva in
regime di ricovero del nostro Reparto.
La tipologia dei ricoveri ha riguardato
prevalentemente pazienti sottoposti a
trattamenti combinati radio-chemioterapici, o a
trattamenti radioterapici non convenzionali
(frazionamenti multipli giornalieri). Sono state
inoltre gestite in ricovero le tossicità più gravi
secondarie alla terapia ed i pazienti pediatrici
afferenti al nostro Istituto per il trattamento
radiante. Per questi ultimi è stata
prevalentemente utilizzato iul regime di Day
Hospital. L'intero staff, medico e
infermieristico,
si
è
impegnato
nell'applicazione dei protocolli regionali sulle
infezioni ospedaliere e sulle lesioni da
decubito.
Nel corso del precedente anno sono state
attivate le degenze protette per la radioterapia
metabolica, tuttavia la carenza di personale ha
costretto ad una apertura parcellare del servizio
(1 settimana al mese, circa).
STRUTTURA SEMPLICE:
“TRATTAMENTO DEI TUMORI DEL
SISTEMA NERVOSO ANCHE CON
TECNICA STEREOTASSICA E DELLA
MAMMELLA”
Responsabile Dr. Mario Roncadin
parte dei pazienti. Con questa apparecchiatura
innovativa, che eroga raggi X, il C.R.O. di
Aviano, è il primo centro in Italia ad utilizzarla
e partecipa a protocolli clinici internazionali, in
collaborazione con l’University College di
London (U.K.) (UCL).
Sistema Nervoso
E’ stato concluso il protocollo che prevedeva
il trattamento combinato chirurgico-radiochemioterapico per i gliomi ad elevato grado di
malignità (192 pazienti valutabili con un F.U.
medio di 8 anni). Continua l’accrual dei
pazienti, con la stessa patologia, in scadute
condizioni generali, per il protocollo che
prevede trattamento radiante ipofrazionato
palliativo.
Dall’Ottobre 2002 è iniziato un nuovo
protocollo combinato chirurgico radiochemioterapico che prevede l’utilizzo della
combinazione polichemioterapica con
Cisplatino + Temozolomide nei gliomi ad
elevato grado di malignità. Al momento sono
entrati nello studio 9 pazienti.
Prosegue la gestione, nell’ambito del Gruppo
Oncologico Clinico del Nord-Est, del
“Progetto Ulisse”, relativo alla patologia
neoplastica del sistema nervoso. Tale gruppo
multidisciplinare cooperativo raccoglie,
nell’ambito regionale, la collaborazione clinica
e scientifica di molti reparti specialisti del
settore, con costituzione di una banca dati,
avente sede in Istituto.
STRUTTURA
SEMPLICE:
“RADIOTERAPIA PEDIATRICA”
Responsabile Dr. Maurizio Mascarin
Patologia Mammaria
In collaborazione con altre Strutture Operative
dell’Istituto prosegue l’inserimento dei pazienti
nei vari protocolli dell’International Breast
Cancer Study Group (I.B.C.S.G.).
Al fine di poter distinguere le vere recidive
dopo trattamento radioterapico da eventuale
persistenza di malattia, dopo chirurgia
conservativa e prima della radioterapia,
soprattutto per i casi con multifocalità
neoplastica, continua uno studio che prevede
l’esecuzione sistematica di una mammografia
post-chirurgia e pre-radioterapia sulla
mammella operata.
Dalla fine di settembre 2002, è stata inoltre
attivata la Radioterapia Intraoperatoria (IORT)
sui tumori della mammella allo stadio iniziale,
mediante l’apparecchiatura INTRABEAM. In
collaborazione con l’U.O. di Oncologia
Chirurgica, finora sono stati trattati 17 casi,
senza complicazioni e con soddisfazione da
L’U.O. semplice di Radioterapia Pediatrica si
pone l’obbiettivo di trattare con tecniche
moderne di radioterapia, i bambini affetti da
tumore. Il reparto è impegnato attivamente
nell’ambito della Associazione Italiana di
Oncologia Pediatrica (AIEOP), in particolare
per i protocolli per il trattamento dei pazienti in
età pediatrica e dell’adolescenza. L’U.O.
semplice di Radioterapia Pediatrica, si pone
come riferimento per la nostra Regione e per
alcuni Centri extraregionali con i quali è in atto
una consolidata collaborazione. Le principali
linee di ricerca collaborative con altri Istituti
italiani ed europei hanno riguardato i sarcomi
delle parti molli localizzati e metastatici, i
linfomi,
i
tumori
cerebrali
(medulloblastoma/PNET, ependimomi,
gliomi). Abbiamo proseguito nel corso
dell’anno l’applicazione di tecniche quali la
radioterapia “3D-conformal” e la radioterapia
stereotassica, che sono diventate patrimonio
clinico operativo per i pazienti pediatrici. La
radioterapia nei bambini presuppone una
particolare attenzione sia nella pianificazione
del trattamento che nella sua esecuzione,
questo al fine di limitare al massimo i possibili
effetti collaterali a distanza. Per poter attuare
ciò è necessario disporre sia di adeguate risorse
umane (il trattamento di un bambino prevede
un tempo macchina mediamente due-tre volte
superiore a quanto richiesto per un adulto), sia
di un adeguato supporto tecnologico. A tale
riguardo l’acquisizione e l’implementazione
clinica della IMRT, rappresenta uno degli
obbiettivi principali per consentire uno
sviluppo futuro della radioterapia pediatrica
nel nostro Istituto.
Il responsabile della struttura semplice
“Radioterapia Pediatrica” è stato chiamato
come relatore, al primo corso italiano di
radioterapia dei tumori pediatrici, corso che si
è svolto a Padova e a Roma nel 2002. Al III°
convegno nazionale “Star bene in Ospedale”
(Bologna 24-25 maggio 2002) ed al Premio
97
“Daniele Sardella” (San Giovanni Rotondo 11
novembre 2002), sono stati presentati in
collaborazione con il Servizio di Psicologia
(Dr.ssa Zotti), due progetti finalizzati a
migliorare l’accoglimento ed il percorso di un
bambino in un ospedale oncologico per adulti.
Durante quest’ultimo anno è proseguita la
stretta collaborazione con l’Oncologia
Pediatrica di Pordenone, per la gestione
integrata dei bambini oncologici della nostra
provincia. Complessivamente nel corso
dell’anno 2002, sono stati seguiti e trattati
presso le due strutture, 23 nuovi casi di
pazienti di età alla diagnosi compresa fra 1 e
17 anni. In collaborazione con il Reparto di
Anestesia del nostro Istituto è stato possibile
irradiare in sedazione i bambini più piccoli
(<5anni). Il Servizio di Psicologia, grazie ad
una borsa di studio dell’AIL (Associazione
Italiana Leucemie) di Treviso, fornisce una
psicologa che si occupa specificatamente di
questi piccoli pazienti. Ai bambini e alle
famiglie viene fornito un supporto psicologico
durante le varie fasi della malattia e nel followup. I bambini affetti da tumori cerebrali
vengono monitorati con test psicologici e
neuro-intelletivi, prima e dopo l’esecuzione
della radioterapia. Per i bambini che
necessitano di soggiorni prolungati presso il
CRO, è stato attuato il progetto la Scuola in
Ospedale con il contributo di Insegnanti
volontarie.
Brachiterapia - HDR
Nel corso del 2002 sono stati trattati 24
pazienti per un totale di 24 simulazioni e 69
trattamenti: 20 pazienti con neoplasie
ginecologiche (corpo dell’utero, cervice e
recidive da primitivo endometriale o vaginale);
mediante tecnica di brachiterapia endocavitaria
è stato erogato un sovradosaggio dopo un
trattamento RT con fasci esterni ; in 4 pazienti
il trattamento brachiterapico era esclusivo.
Anche quest’anno ha proseguito la
collaborazione con il Servizio di
Gastroenterologia del nostro Istituto, che ha
permesso di erogare trattamenti palliativi o
come sovradosaggio in pazienti con neoplasie
o recidive dell’esofago mediante tecnica di
brachiterapia endoluminale.
Inoltre è stata trattata una paziente affetta da
lesione cutanea non neoplastica (Emangioma),
mediante tecnica di brachiterapia superficiale
con un applicatore personalizzato.
98
E’ stata sviluppata in collaborazione con l’U.
O. di Fisica Medica la dosimetria relativa agli
applicatori endocavitari con schermatura
parziale per il trattamento delle recidive su
parete vaginale o rettale .
Radioterapia Metabolica
La Struttura Operativa di Oncologia
Radioterapica ha attivato la Sezione di
Radioterapia Metabolica nel luglio 2000. Sino
ad ora sono stati trattati esclusivamente
pazienti affetti da tumore della tiroide in un
ambito multidisciplinare che vede coinvolti
assieme alla Radioterapia altri reparti del CRO
(Medicina Nucleare e Oncologia Chirurgica) e
dell’Ospedale di Pordenone ( Medicina
Nucleare, Servizio di Endocrinologia della 2a
Medicina, Div. ORL, 2a Chirurgia). Nel 2000
sono stati trattati 19 pazienti, nel 2001: 30
pazienti e nel 2002: 36, tutti in regime di
ricovero.
Nel 2002 si è provveduto alla stesura definitiva
delle linee guida, la prosecuzione dei
trattamenti in ricovero per i pazienti affetti da
tumore della tiroide e la individuazione di
eventuali nuove aree di applicazione per
trattamenti radiometabolici quali linfomi
CD20+. Nell’ambito del follow-up è iniziato
l’utilizzo del dosaggio della tireoglobulina
(con eventuale successiva scintigrafia con I131) dopo stimolazione con TSH umano
ricombinante, al fine di evitare i sintomi da
ipotiroidismo conseguenti alla sospensione
della terapia con ormoni tiroidei.
Sistema Qualità e Certificazione ISO
9000:2000
Il progetto di implementazione di un “Sistema
Qualità”, all’interno del nostro Dipartimento
ha raggiunto la fase finale che comporta la
certificazione secondo le norme ISO 9000 :
2000. L’atto di certificazione è previsto entro
l’estate 2003.
Ad oggi, sono state individuate e scritte le
procedure legate al percorso del paziente e le
procedure gestionali. E’ stato inoltre redatto il
“Manuale Qualità”, come previsto dalla
norma. Tutta la documentazione del “Sistema
Qualità” è stata pubblicata in un sito web
interno
con
indirizzo
IP:
http://193.42.83.110/radioterapia/, accessibile
a tutto il personale del Dipartimento e dell’
Istituto. E’ stata effettuata, da parte della BVQI
(Azienda che seguirà la fase di certificazione
del nostro Dipartimento), una verifica sui
documenti del “Sistema Qualità” oltre ad una
pre-verifica, sul campo, riguardante i processi
che interessano la nostra attività quotidiana.
Il S ISTEMA DI G ARANZIA DELLA Q UALITÀ,
implementato presso il Dipartimento di
Terapia Metabolica e Radiante ed esteso, per
ora, alle U.O. di Oncologia Radioterapica e
Fisica Medica, si pone l’intento di perseguire i
seguenti obiettivi:
Ottenere e mantenere la certificazione di
conformità alla norma ISO 9001:2000
Realizzare un alto livello di soddisfazione
del Paziente, migliorando le metodiche di
comunicazione con l’utente e adottando un
alto livello tecnologico nell’erogazione
delle prestazioni;
Perseguire il miglioramento continuo dei
processi interni del Dipartimento;
Ricercare la soddisfazione e il
coinvolgimento del personale del
Dipartimento.
STUDI DI RICERCA CLINICA
Neoplasie Bronco-polmonari
1. Partecipazione al Comitato di patologia per
le neoplasie polmonari presso l’Azienda
Ospedaliera di Pordenone; una volta alla
settimana si riunisce tale comitato per
valutare tutti i casi di neoplasia polmonare
che afferiscono all’Azienda stessa.Tale
comitato per il 2003 sarà accreditato.
2 . Partecipazione al Gruppo ATOM (Alpe
Adria
Thoracic
Oncology
Multidisciplinary Group) in stretta
collaborazione con l’Oncologia del
Policlinico universitario di Udine.
Prossimi impegni:
2° congresso del
Gruppo ATOM il 19 maggio 2003,
organizzato a Pordenone.
3. Partecipazione al neo comitato polmone di
istituto.
4 . In pazienti selezionati, con lesioni
polmonari al I° e II° stadio non operabili
viene utilizzata la radioterapia
conformazionale.
5. Revisione delle linee guida radioterapiche
per il trattamento dei tumori polmonari.
6. Protocolli in atto:
studio clinico controllato multicentrico
nazionale di fase III PITCAP. Lo studio
prevede l’associazione concomitante
radio-chemioterapica nel trattamento del
tumore polmonare non a piccole cellule,
inoperabile, in stadio III. Sono stai inseriti
10 pazienti in collaborazione con
l’oncologia di Udine.
studio di fase II di induzione con Taxotere
settimanale concomitante a radioterapia
toracica (TRT) seguito, dopo chirurgia
radicale, da chemioterapia adiuvante con
Cisplatino e Taxotere in pazienti affetti da
tumore polmonare non a piccole cellule
(NSCLC) in stadio IIIA N2 (Gruppo
ATOM).
studio di fase II per il trattamento
sequenziale con ciclofosfamide,
adriamicina e vincristina (CAV) seguito da
cisplatino, etoposide e taxolo (PET)
concomitante a radioterapia toracica in
pazienti affetti da tumore polmonare a
piccole cellule, malattia limitata (LDSCLC) (Gruppo ATOM).
Neoplasie del Distretto ORL
E’ proseguito l’arruolamento dei pazienti
eleggibili per i protocolli inerenti alla
preservazione d’organo nei tumori localmente
avanzati:
1) laringe - ipofaringe (protocollo
EORTC n° 24954);
2) orofaringe: radioterapia iperfrazionata
e chemioterapia concomitante;
3) laringe-ipofaringe non eleggibili per
protocollo
EORTC
24954:
chemioterapia
neoadiuvante
accelerata seguita da radioterapia a
frazionamento non convenzionale
della dose;
4) E’in atto un trattamento adiuvante con
chemio-radioterapia in pazienti
operati con fattori prognostici
sfavorevoli, con l’associazione
radioterapica/cisplatino ogni
3
settimane.
5) Nei trattamenti con finalità radicale
che prevedevano l’impiego della sola
radioterapia, si è assunto come
trattamento di routine un trattamento
radiante accelerato “concomitantboost” che, come dimostrato da uno
studio dell’RTOG, si è dimostrato lo
schema terapeutico più efficace per
ottenere un elevato controllo locale di
malattia.
Continua l’interesse per le neoplasie
rinofaringee. Prosegue il trattamento con
chemioterapia neoadiuvante (BEC) seguita da
99
radioterapia
iperfrazionata nei tumori
localmente avanzati - UCNT.
Si sono sviluppate metodiche di irradiazione
con RT conformazionale per il raggiungimento
di un miglior controllo locale mediante
aumento della dose erogata sul target con
riduzione della tossicità attesa ai tessuti sani.
Linfomi-Mielomi
I linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin rientrano
nei protocolli multidisciplinari nazionali e
dell’E.O.R.T.C., mentre continua l’adesione al
protocollo nazionale per i mielomi multipli.
Nei pazienti non responsivi ai comuni regimi
antiblastici viene proposta l'Half Body
Irradiation.
E’ attiva la clinica oncoematologica con la U.O. di Medicina II
dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone. Si
sono ulteriormente rafforzati i rapporti
collaborativi con l’Ematologia dell’Azienda
Ospedaliera di Udine.
Melanoma
Continua lo studio con le alte dosi split-course
di 2 settimane nelle forme localizzate.
Continua il trattamento nel melanoma
metastatico con l’infusione continua in 24 ore
di Dacarbazina mentre è iniziato uno studio
con l’associazione della Fotemustina e
dell’infsione continua, in 24 ore, della
Dacarbaziona. E’ iniziato anche un protocollo
nazionale (fase II) con radioterapia ad alte dosi
(2400 cGy / 4 fraz.) + Temozolamide nel
trattamento delle metastasi cerebrali.
Neoplasie Genitourinarie
Prostata:
Nei trattamenti radicali si è
incrementata la dose al bersaglio con
l'erogazione di 76 Gy in 38 sedute con
l’utilizzo della Simul-TAC e del multi-leaf
collimator; in alcuni casi selezionati, ad alto
rischio di recidiva, la dose al target è stata di
80 Gy. E’ attivo un protocollo di radioterapia
nei pazienti operati con stadio C patologico
con l’erogazione di 60 Gy in 30 sedute,
proposto come linee guida al GUONE (Gruppo
Uro-Oncologico del Nord-Est).
E’attiva la Clinica Uro-Oncologica in
collaborazione con l’Urologia e l’Oncologia
dell’Azienda Ospedaliera di Pordenone con
discussione multidisciplinare dei casi clinici
presso lo stesso Ospedale.
Si è concluso uno studio di fattibilità con la reirradiazione della loggia prostatica dopo
recidiva locale in pazienti irradiati
100
radicalmente, in precedenza, sul primitivo.
Questa innovativa tecnica (B.R. Technique)
prevede la re-irradiazione con basso dose-rate.
L’assenza di tossicità nei 10 casi trattati ha
consentito di porre le basi per lo studio
attualmente in atto nelle recidive locali
istologicamente evidenziate con la B.R.
Technique preceduta, 24 ore prima, dalla
somministrazione come radiosensibilizzante di
40 mg/mq di Taxotere. Il ciclo completo viene
ripetuto dopo 4 settimane. Sono stati trattati 8
pazienti, non evidenziata tossicità. Il followup successivo definirà le risposte cliniche e
biochimiche. Nei pazienti ormonorefrattari
metastatici, sintomatici, viene proposto uno
schema con il Taxotere (giorno 1,8,21,28, ecc)
+ Estracit dal giorno 1 8, dal 21 28, ecc.
Dopo 6 pazienti trattati, i risultati sembrano
incoraggianti (non tossicità, risposte al dolore e
biochimiche >70%).
Vescica: Prosegue lo studio di fase II con
l'associazione del Carboplatino settimanale e
radioterapia nelle forme T2-4 della vescica in
pazienti ≥70 anni. Deve ancora partire uno
studio randomizzato, in collaborazione con la
Clinica Urologica dell’Università di Trieste nei
pT1 G3 dell’anziano,
RT vs B.C.G.
endovescicale. A breve partirà uno studio di
fase II di trattamento conservativo nel K
vescicale con radioterapia + Platino e
Gemcitabina concomitante.
Metastasi ossee
Prosegue lo studio dell'half body irradiation
nelle metastasi ossee diffuse.
In collaborazione con la U.O. di Medicina
Nucleare, è in corso uno studio di Fase II
nell’uso del Samario nella palliazione del
dolore da metastasi ossee multiple.
Neoplasie Gastrointestinali
a) carcinoma dell'esofago: sono in corso i
seguenti protocolli di trattamento: 1)
radioterapia definitiva , per via esterna
+brachiterapia endocavitaria HDR, nei
pazienti con tumori in stadio iniziale T1T2 N0, con controindicazioni
all’intervento chirurgico; 2) trattamento
radiochemioterapico definitivo e chirurgia
di salvataggio nel Ca dell’esofago
cervicale;
3) trattamento chemioradioterapico + chirurgia o radioterapia
definitiva nel Ca dell’esofago localmente
avanzato, non resecabile (T3-N1, T4).
Studio collaborativo inter-istituzionale.
b)
c)
d)
e)
E’ stato attivato lo studio che prevede
trattamento radiochemioterapico preoperatorio vs. chirurgia nel ca dell’esofago
toracico operabile (T2 N0-1, T3 N0) studio
EORTC;
carcinoma gastrico: sono in corso i
seguenti studi: 1) trattamento integrato
con chemioterapia preoperatoria chirurgia e radiochemioterapia post-op
nelle neoplasie localmente avanzate non
resecabili alla diagnosi.
2)
Radiochemioterapia post-operatoria dopo
chirurgia precauzionale nei pazienti operati
con stadio di malattia “a rischio” (stadio
III-IVA).
carcinoma del pancreas: sono in corso i
seguenti studi: 1) studio di fase II con
radioterapia e 5FU in i.c. +Gemcitabina
nelle neoplasie localmente avanzate non
resecabili; 2) trattamento precauzionale
post-operatorio con radioterapia e 5FU in
infusione continua nei pazienti sottoposti a
chirurgia radicale. E’ iniziato uno studio
prospettico di fase II, aperto, a braccio
singolo (F-FDG PET nella valutazione
dell’efficacia della chemio-radioterapia
neoadiuvante nell’adenocarcinoma duttale
del pancreas localmente invasivo, senza
metastasi epatiche: confronto con la TC
spirale e marcatori biochimici) in
collaborazione con L’U.O. di
Endocrinochirurgia dell’Università di
Verona, la U.O. di Radiologia
dell’Università di Verona, l’U.O. di
Medicina Nucleare dell’Ospedale di
Castelfranco Veneto.
epatocarcinoma: è in corso un protocollo
di trattamento con radioterapia
conformazionale nei pazienti non
eleggibili a chirurgia.
carcinoma del retto:
1) Trattamento
conservativo negli stadi iniziali T1-T2
"early" N0, con localizzazione distale.
Protocollo di trattamento con
radiochemioterapia esterna e brachiterapia
interstiziale dopo escissione locale
transanale. Pazienti selezionati per fattori
rischio. Protocollo di trattamento condotto
in collaborazione con Centre Hospitalier
Lyon Sud e U.O. Brachiteterapia
dell’Ospedale di Mestre; 2) Trattamento
conservativo negli stadi T2-T3 N0 con
localizzazione distale. Studio di fattibilità,
in pazienti selezionati, con trattamento
radiochemioterapico pre-operatorio ed
f)
escissione locale trans-anale +
brachiterapia; 4) Capecitabina in
combinazione con radioterapia preoperatoria nel trattamento del carcinoma
del retto localmente avanzato, operabile
(stadio T3-T4); studio di fase II; 5)
Radioterapia iperfrazionata pre-operatoria
combinata a chemioterapia concomitante
nelle recidive locali da neoplasia del retto
in pazienti precedentemente sottoposti a
radioterapia.
Studio collaborativo
interistituzionale di fase II.
carcinoma canale anale: studio
multicentrico di fase III che confronta il
trattamento
conservativo
radiochemioterapico standard versus una
combinazione radiochemioterapica
potenzialmente meno tossica e di pari
efficacia.
Sarcomi
a) Sarcomi delle parti molli degli arti e
tronco superficiale: 1) Studio pilota sulla
fattibilità del trattamento integrato
chemioradioterapico pre- o post-operatorio
dei sarcomi delle parti molli degli arti e del
tronco superficiale;
2)
Approccio
integrato comprensivo di chemioterapia
adiuvante per tre o cinque cicli. Studio
prospettico controllato randomizzato.
b) Sarcomi delle parti molli in età pediatrica:
trattamento
integrato
con
chemioradioterapia e chirurgia con intento
conservativo nei pazienti in età pediatrica
(studio RMS '96);
c) Sarcomi di Ewing: trattamento integrato
con chemioradioterapia +/- chirurgia in
pazienti con "rischio standard" e ad "alto
rischio" (studio AIEOP '97).
Neoplasie Ginecologiche
a) carcinoma della cervice uterina, stadi IbIIa con fattori di rischio.
Studio
multicentrico di fase III che prevede
l’impiego della radioterapia postoperatoria
versus chemioterapia precauzionale.
b) carcinoma della vulva. Protocollo di
trattamento chemioradioterapico pre- o
postoperatorio negli stadi a rischio.
Consulenza Radioterapica presso l’Ospedale
di Portogruaro
La collaborazione con il servizio di Oncologia
presso l’Ospedale di Portogruaro, intesa come
101
consulenza Radioterapica in sede, ha
proseguito per il 6° anno consecutivo. Nel
corso dell’anno scorso sono state eseguite 70
prime visite con l’intestazione di 41 cartelle di
pazienti avviati a trattamento RT presso la
nostra U.O., 51 visite di controllo sia come
follow up che come valutazione per eventuale
re-irradiazione.
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Franchin G., Vaccher E., Talamini R., Gobitti C., Minatel E., Politi D., Sartor G., Trovò M.G.,
Barzan L. Nasopharyngeal cancer (NPC) W.H.O. type II-III. A monoinstitutional experience
with standard radiation therapy (SRT) and accelerated hyperfractionated radiation therapy
(HART) with or without chemotherapy (CT). Oral Oncology, 38: 137-144, 2002
2. Olmi P., Crispino S., Fallai C., Torri V., Rossi F., Bolner A., Amichetti M., Signor M., Taino R.,
Squadrelli M., Colombo A., Ardizzoia A., Ponticelli P., Franchin G., Minatel E., Gobitti C.,
Atzeni G., Gava A., Flann M., Marsoni S. Locoregionally advanced carcinoma of the
oropharynx: conventional radiotherapy vs. accelerated hyperfractionated radiotherapy vs.
concomitnat radiotherapy and chemotherapy - a multicenter randomized trial. Int. J. Radiat.
Oncol. Biol Phys. 55: (1): 78-92, 1993.
3. Innocente R., De Paoli A., Boz G., Mascarin M., Trovò M.G. Radiochemotherapy (RT-CT) in
operable and non-operable esophageal squamous cell cancer (ESCC). 21st Annual ESTRO
Meeting. Praha, 17-21 September, 2002. Radiother. Oncol. 64(Suppl. 1): S181, 2002. # 584
4. Mascarin M., Canale V., Abu Rumeileh I., Innocente R., Minatel E., Spaziante R., Borsatti E.
Relapse of central PNET treated with Octreotide. XXXIV Meeting SIOP. Porto (Portugal) 18-21
Settembre 2002. Medical and Pediatric Oncology 39 (4): 341, 2002. #P257
5. Boz G., De Paoli A., Innocente R., Rossi C., Tosolini G.C., Bassi C., Falconi M., Pederzoli P.,
Cannizzaro R., Talamini R., Trovò M.G. Gemcitabina bi-settimanale e radioterapia concomitante
in pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato. XXVI Congresso Nazionale
AISP. Roma, 19-21 Settembre 2002. p. 74
102
Tab. 1: Prestazioni assistenziali
2001
PN
C.R.O.
N° pazienti trattati / anno (con Acc.
Lineare)
N° nuovi pazienti trattati / anno (con
Acc. Lineare)
N° nuove cartelle intestate
1062
N° visite ambulatoriali
7099
6902
54479
55028
2081
1200
N° controlli portali
1788
N° campi personalizzati
2020
2002
TOT.
PN
C.R.O.
1904
721
1783
TOT.
1808
780
886
1221
1666
1116
5440
7394
12834
109507 33847
64540
93387
3281
1331
1305
2636
1327
3115
891
1593
2484
2550
4570
1287
3000
4287
41
41
24
24
N° trattamenti - HDR
104
104
69
69
N° simulazioni - HDR
44
44
24
24
N° trattamenti RT intraoperatoria
28
28
27
27
N° trattamenti stereotassici (sedute)
79
79
3
3
13
13
36
36
N° campi di tratt. con Acceleratore
Lineare
N° simulazioni
N° pazienti trattati / anno con HDR
14001
N° trattamenti IORT mammella
N° pazienti trattati / anno con
curieterapia metabolica
30
30
1624
1645
3269
543
2447
2990
1020
1213
2233
666
1815
2481
N° totale ricoveri - sez. degenze
437
437
361
361
Durata media delle degenze
5,6
5,6
N° totale ricoveri in day-hospital
70
70
N° sedute chemioterapia + terapia
supporto
N° prelievi ematici
5,1
99
99
103
Figura 1
5.000
4.485
4.332
4.500
4.570
4.513
4287
4.209
4.037
4.000
3.676
3.396
3.281
3.201 3.207
3.500
3.227
3.000
3.155
3.097
3.084
1996
2.847
2636
2.538
2.500
1997
2484
2.294
1998
1999
2.000
2000
2001
1.500
2002
1.000
500
0
SIM ULAZIONI
( RX + CT)
CONTROLLI PORTA LI
CAM PI PERSONALIZZATI
Figura 2
120
107
104
100
87
76
80
79
69
1996
1997
60
1998
1999
2000
40
2001
36
31
28 27
23
2002
19
20
12
13
4
3
0
H.D.R. (sedut e)
I.O.R.T.
M ETABOLICA
(paz.)
STEREOTASSI
(sedut e)
INTRA BEAM
Figura 3
2.500
2.000
2.009
1.935
1.904
1.808
1.843
1.783
1.723
1.666
1996
1.500
1.318
1.221
1.183
1.116
1.000
1997
1998
1999
2000
2001
2002
500
0
PAZIENTI TRATTATI
104
NUOV I PAZIENTI TRATTATI
NUOVE CARTELLE INTESTATE
Figura 4
Pro venienza pazienti trattati presso
la
Divisione di Oncologia Radio tera
pica
Sede di Pordenone - Anno 200 2
EXTRA F.V.G.
39%
PN
45%
UD,TS,GO
16%
Figura 5
Provenienza pazienti trattati presso
la Divisione
di Oncologia Radioterapica
Sede di Aviano - Anno 2002
EXTRA F.V.G.
51%
PN
28%
UD,TS,GO
21%
105
106
Attività dell’Area
della Ricerca Clinico-diagnostica
10
107
ANATOMIA PATOLOGICA E CITOPATOLOGIA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti medici:
Dirigenti biologi:
prof. A. Carbone
dr. V. Canzonieri, dr.ssa T. Perin, dr.ssa R. Volpe
dr.ssa A. Cilia, dr.ssa M. Cozzi, dr.ssa A. Gloghini
La Divisione di Anatomia Patologica (Struttura
Operativa Complessa, Responsabile: Prof.
Antonino Carbone) é articolata in diversi settori
operativi, i principali dei quali sono: 1)
Citopatologia diagnostica e di screening
(Struttura Operativa Semplice a valenza
Dipartimentale, Responsabile: Dr.ssa Rachele
Volpe); 2) Immunoistochimica diagnostica e
patologia molecolare (Struttura Operativa
Semplice a valenza Dipartimentale,
Responsabile: dr.ssa Annunziata Gloghini); 3)
Surgical
Pathology
e
diagnostica
intraoperatoria; 4) Citogenetica classica e
molecolare e colture cellulari; 5) Banca di
tessuti; 6) Telepatologia; 7) Settore autoptico.
La Struttura Operativa di Anatomia Patologica
supporta l'attività di ricerca clinica attraverso la
caratterizzazione delle neoplasie di maggiore
interesse istituzionale (linfoma, carcinoma della
mammella, melanoma, sarcoma delle parti
molli, e carcinoma del colon-retto).
I progetti di ricerca intradivisionali sono
orientati ai disordini linfoproliferativi e al
carcinoma della mammella, i) integrando
l'approccio immunoistochimico con quello
delle tecniche di single cell PCR e ii)
potenziando gli studi correlativi clinicomolecolari.
1)
Relazione sulla attività svolta
La Struttura Operativa di Anatomia Patologica
del C.R.O. di Aviano è collegata per motivi di
ricerca alla rete europea "Tubafrost" che
collega in un progetto di banca di tessuti
tumorali con certificazione diagnostica
mediante telepatologia nove Anatomie
108
Patologiche di centri Tumori e Università
Europee. Tale progetto è finanziato per i
prossimi 3 anni dall'Unione Europea, ed è
destinato a proseguire anche negli anni
successivi.
La struttura sarà collegata, tramite un
sistema di rete informatica (portale: eoncology) con le Anatomie Patologiche degli
altri sei Istituti Oncologici Nazionali, con le
quali gestirà un progetto di Telepatologia
supportato da Alleanza Contro il Cancro.
La Struttura Operativa di Anatomia Patologica
opera con finalità monotematiche in Oncologia
per quanto riguarda le prestazioni di disciplina,
ma ha anche una funzione cruciale nei
collegamenti fra la ricerca clinica e la
ricerca sperimentale di laboratorio,
rendendo così praticabile la ricerca
"traslational".
La Struttura Operativa inoltre ha la funzione
specifica di sperimentare nella pratica
diagnostica assistenziale le tecnologie
proprie della ricerca di base. Per tali funzioni
si avvale di collaborazioni con i laboratori
sperimentali dell'Istituto e di collegamenti
esterni con Istituti Universitari Nazionali ed
esteri.
Funzioni
• Diagnostica in oncologia con impatto
sulla programmazione terapeutica
• Caratterizzazione morfopatologica dei
tumori e ricerca biomedica in
Anatomia Patologica
• Interfaccia con la ricerca clinica
• Interfaccia con la ricerca sperimentale
• Citogenetica classica e colture cellulari
•
•
Telepatologia
Attività didattica
La Tabella seguente elenca gli ambiti di
interesse, le tipologie di prestazione erogate,
per grandi linee, e le tecnologie impiegate.
Obiettivi, tipologie di prestazione erogate, per
grandi linee, e tecnologie impiegate dalla
Struttura Operativa di Anatomia Patologica del
C.R.O.
1) Citologia e Istologia nella patologia delle neoplasie benigne e maligne umane
2) Con particolare riferimento alle patologie con diagnostica complessa:
a) Linfomi maligni
b) Sarcomi delle parti molli
c) Nevi e melanomi
d) Neoplasie dell'ovaio
e) Neoplasie della mammella
3) Con particolare riferimento a tumori associati ad agenti infettivi:
a) Tumori HIV-correlati
b) Tumori EBV-correlati
c) Tumori HCV-correlati
d) Tumori HPV-correlati
e) Tumori HHV8-correlati
4) Tecniche di ibridizzazione in situ finalizzata alla identificazione di agenti infettivi su tessuto tumorale
5) Tecniche di immunoistochimica dedicate alla caratterizzazione e diagnosi di:
a) Linfomi
b) Sarcomi
c) Melanomi
6) Tecniche di immunoistochimica correlate alla detenzione di marcatori molecolari indicatori di prognosi e
discriminanti di strategie terapeutiche (es. ER, PgR, Her2/c-erbB-2, CD20, CD117/C-KIT……).
Tecniche di immunoistochimica per la validazione / nuova identificazione di marcatori diagnostici, prognostici
terapeutici;
7) Tecniche di immunoistochimica per il supporto alla tecnologia della microdissezione, a ricerche postgenomiche di gene profile e di biologia molecolare (tissue microarrays)
8) Colture cellulari
9) Citogenetica molecolare (FISH) per lo studio di:
Linfomi
Leucemie
Sarcomi
Gli obiettivi descritti sono perseguiti attraverso
la stretta collaborazione con i Ricercatori della
Struttura Operativa Semplice Dipartimentale di
Citopatologia e della Struttura Operativa
Semplice
Dipartimentale
di
Immunoistochimica Diagnostica e Patologia
Molecolare.
Presso il laboratorio di Citopatologia
diagnostica e di screening si espletano le
attività di citopatologia cervico-vaginale,
citologia mammaria per agoaspirazione in
sintomatici, esame morfologico del liquor e dei
versamenti.
Nell'ambito dell'attività di surgical pathology
sono stati aggiornati i protocolli di
campionamento e diagnostici per le seguenti
neoplasie: linfoma, melanoma, sarcoma delle
parti molli, carcinoma dell'ovaio e carcinoma
del colon-retto. Tali protocolli sono anche
finalizzati alla distribuzione di campioni
tissutali significativi (e prelevati in condizioni
109
standard) ai laboratori sperimentali per studi
biologici.
La struttura semplice di Immunoistochimica
diagnostica e patologia molecolare, operante
funzionalmente nell' ambito della Struttura
Operativa complessa di Anatomia Patologica,
è articolata in due settori principali: il settore
di Immunoistochimica ed il settore Patologia
Molecolare (prevalentemente in situ).
Entrambi i settori svolgono una funzione sia
di supporto diagnostico che di ricerca.
Funzioni
• Strumentali alla diagnostica in
oncologia con impatto sulla
programmazione terapeutica
• Caratterizzazione biologica dei tumori
quale strumento di ricerca biomedica
in Anatomia Patologica
• Interfaccia con la ricerca clinica
• Interfaccia con la ricerca sperimentale
• Citogenetica molecolare
Obiettivi principali dell'Unità comprendono
la messa a punto, interpretazione e
refertazione di tecniche speciali di
immunoistochimica, immunocitochimica,
biologia/virologia molecolare in situ. Altri
obiettivi dell'Unità comprendono il raccordo
con le attività di citogenetica molecolare e
colture cellulari e citofluorimetria a flusso, e
la gestione di un'archivio computerizzato
della casistica dei linfomi, sarcomi, melanomi
e di tutti i casi che sono stati sottoposti ad
approfondimenti (immunoistochimico e/o
molecolare) in termini di risultati
multiparametrici e di materiali biologici
criopreservati.
I risultati scientifici più rilevanti e con
maggiore impatto clinico hanno riguardato
uno studio sulla correlazione fra
l’ipermetilazione del gene che codifica per un
enzima che protegge dal danno genotossico
[06-methylguanine-DNA-methyltransferase
(MGMT) e la sopravvivenza, in pazienti con
linfoma diffuso a grandi cellule a fenotipo B
(BDLCL) . MGMT è un gene “transcriptionally
silenced” dalla ipermetilazione del promotore
in molti tumori umani, compresi i BDLCL. In
pazienti con tumori cerebrali trattati con agenti
alchilanti l’ipermetilazione del promotore di
MGMT è un marker prognostico favorevole.
In uno studio retrospettivo, abbiamo usato una
PCR metilazione-specifica per analizzare lo
status di metilazione del promotore di MGMT
110
nel DNA delle cellule tumorali dei pazienti con
BDLCL che hanno ricevuto ciclofosfoammide
come
componente
di
regimi
polichemioterapici.
I dati molecolari sono stati paragonati,
mediante test statistici, alle informazioni
cliniche (risposta alla terapia, sopravvivenza
libera da malattia, sopravvivenza complessiva)
.
Trenta (36%) su 84 pazienti con B-DLCL
avevano ipermetilazione del promotore di
MGMT nei loro linfomi. La presenza di
metilazione di MGMT era associata con un
aumento, statisticamente significativo, della
sopravvivenza complessiva. L’ipermetilazione
del promotore di MGMT era un fattore
prognostico indipendente e più forte dei fattori
prognostici stabiliti, quali l'età, lo stadio della
malattia, il livello di lattico deidrogenasi nel
siero e la performance status. I nostri risultati
hanno dimostrato che la metilazione del
promotore di MGMT è un indicatore utile per
la predizione della sopravvivenza in pazienti
con B-DLCL trattati con regimi
polichemioterapici che comprendono la
ciclofosfoammide.
E’ stato inoltre completato uno studio per
verificare il pattern di espressione di
MUM1/IRF4 nella popolazione neoplastica e
reattiva del linfoma di Hodgkin. MUM1/IRF4
(Multiple M yeloma-1/Interferon Regulatory
Factor-4), aggiunto recentemente al pannello
di marcatori fenotipici disponibili per la
caratterizzazione dell'istogenesi dei linfomi a
cellule B, è stato identificato per il suo
coinvolgimento nella traslocazione
cromosomica t(6;14)(p25;q32) nel mieloma
multiplo. MUM1 è un membro linfocitaspecifico della famiglia dei fattori di
trascrizione denominati IRF (interferon
regulatory factor). MUM1 è anche noto come
ICSAT (Interferon C onsensus Sequence
binding protein for Activated T cells) o Pip
(PU.1 Interaction Partner). Studi biologici e
clinici hanno indicato che il linfoma di
Hodgkin (HD) include due categorie
principali: la variante a predominanza
linfocitaria nodulare (NLP HD) e HD classico
(CHD). All'interno di CHD i seguenti quattro
sottotipi sono stati distinti: sclerosi nodulare, a
cellularità mista, ricco in linfociti e a
deplezione linfocitaria. Per definire l'istogenesi
dello spettro patologico di HD, settantacinque
casi di CHD e 13 casi di NLP HD sono stati
analizzati per il pattern di espressione di
MUM1.
MUM1 era espresso dalle cellule di ReedSternberg e di Hodgkin (HRS) in tutti i casi di
CHD (75/75 di casi). L’intensità di staining
variava da moderata a forte. Per contro, le
cellule L&H, le cellule presunte neoplastiche
di NLP HD, risultavano negative per
l’espressione di MUM1 (9/13 di casi) o
presentavano una reattività debole per
l'antigene in una bassa percentuale di cellule
neoplastiche (4/13 di casi). Per quanto riguarda
il microambiente, nei casi di NLP HD
numerosi T-linfociti MUM1 positivi erano
situati in stretta vicinanza delle cellule L&H,
mentre in CHD i T-linfociti MUM1 positivi
erano distribuiti random senza alcun rapporto
specifico con le cellule HRS.
Nel complesso, questo studio ha indicato che
l'espressione di MUM1 differisce nelle cellule
L&H rispetto alle cellule HRS. Questo dato
conferma ulteriormente il fatto che NLP HD e
CHD rappresentano fasi differenti di
differenziazione della cellula B. Il fatto che i
linfociti T MUM1 positivi formano rosette
intorno alle cellule tumorali di NLP HD, ma
non di CHD, rafforza il concetto che differenze
esistono nel microambiente di NLP HD e di
CHD e suggerisce che un ruolo interattivo
possa intervenire fra i linfociti T MUM1
positivi e le cellule L&H.
La progettualità interna alla Struttura
Operativa per il 2002-2003 è in linea con
quella degli anni precedenti. I progetti di
ricerca che hanno coinvolto e che
coinvolgeranno la maggior parte dei ricercatori
della Struttura Operativa di Anatomia
Patologica saranno orientati ai disordini
linfoproliferativi e al carcinoma della
mammella. Da un punto di vista metodologico
si
intende
integrare
l'approccio
immunoistochimico con quello delle tecniche
di biologia molecolare e quello di citogenetica
con tecniche di citogenetica molecolare. Si
intende, infine, correlare i risultati morfologici
con l'espressione differenziale di proteine
codificate da proto-oncogeni o geni
oncosoppressori
e
correlate
alla
differenziazione cellulare o al ciclo cellulare.
Contributo della Struttura Operativa alle
linee di ricerca istituzionali. Il contributo
progettuale che si prevede di dare nel 2003
sarà principalmente all'interno della linea di
ricerca numero 4 e a quella numero 6.
Per quanto riguarda i tumori solidi, il
contributo progettuale che si prevede di dare
nel 2003 sarà all'interno della linea di ricerca
numero 5. I contributi saranno all'interno del
gruppo di studio sui sarcomi. Continueranno i
progetti focalizzati sulla valutazione di fattori
istoprognostici nel carcinoma della mammella.
111
Pubblicazioni che caratterizzano l'attività della Struttura Operativa.
1. Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, Zagonel V, Capello D, Botto B, Rossi D, Gloghini A, Vitolo
U, Carbone A, Baylin SB, Herman JG: Hypermethylation of the DNA repair gene O6methylguanine DNA methyltransferase and survival of patients with diffuse large B-cell
lymphoma. Journal of the National Cancer Institute 94: 26-32, 2002
2. Clodi K, Asgari Z, Younes M, Palmer JL, Cabanillas F, Carbone A, Andreeff C, Younes A:
Expression of CD40 Ligand (CD154) in B and T Lymphocytes of Hodgkin’s Disease. Potential
Therapeutic Significance. Cancer 94: 1-5, 2002
3. Carbone A, Gloghini A, Aldinucci D, Gattei V, Dalla-Favera R, Gaidano G: Expression pattern of
MUM1/IRF4 in the spectrum of pathology of Hodgkin's disease. British Journal of Haematology
117:366-372, 2002
4. Carbone A: AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas. From pathology and molecular pathogenesis
to treatment. Human Pathology 33:392-404, 2002
5 . Gloghini A, Gaidano G, Larocca LM, Pierconti F, Cingolani A, Dal Maso L, Capello D,
Franceschi S, Tirelli U, Libra M, Niu H, Dalla-Favera R, Carbone A: Expression of cyclinKip1
in AIDS-related diffuse large cell lymphomas is associated
dependent kinase inhibitor p27
with EBV-encoded latent membrane protein 1. American Journal of Pathology 161: 163-171, 2002
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
ANNO
N. TOTALE ESAMI ISTOCITOPATOLOGICI
n. esami istopatologici
n. esami di citopatologia extravaginale
n. consulenza
n. esami intraoperatori
n. esami di citopatologia vaginale
N. TOTALE INCLUSIONI
n. inclusioni istologiche in paraffina
n. inclusioni istologiche (cell block)
N.
TOTALE
DETERMINAZIONI
ANTIGENICHE
(IMMUNOISTOCHIMICA)
su tessuto incluso in paraffina
su tessuto criostatato
su sospensioni cellulari
N. TOTALE FRAMMENTI STOCCATI A -80° C
N. TOTALE DETERMINAZIONI DI CITOGENETICA
N. TOTALE BIOLOGIA MOLECOLARE IN SITU (EBER, HPV,
HHV- 8, Kappa mRNA, LAMBDA mRNA, FISH)
No. reazioni PCR
N. TOTALE RICERCA HELICOBACTER PYLORI
112
2001
10.403
8.343
1.575
485
528
4.749
47.238
46.903
335
14.938
2002
11.208
9.000
1.747
461
451
4.180
45.573
45.403
170
12.373
13.926
881
131
345
15
298
11.574
479
320
304
11
528
1.392
1.536
1.624
2.031
MEDICINA NUCLEARE
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Prof. M. Cimitan
dr. E. Borsatti, dr. R. Ruffo
ARTICOLAZIONE DELLA STRUTTURA
OPERATIVA
•
Sostenere la diagnostica ecografia nella
stadiazione e follow- up delle neoplasie.
La struttura operativa di Medicina Nucleare è
una struttura complessa del Dipartimento di
Terapia Radiante e Metabolica, finalizzata a
potenziare e promuovere le tecniche di
medicina nucleare nella diagnostica e terapia
dei tumori. Alla Medicina Nucleare compete,
inoltre, la funzione di diagnostica ecografica
oncologica. Insieme alla Oncologia
Radioterapica, la Medicina Nucleare promuove
e svolge attività di curieterapia metabolica
nell’ambito di nuove opzioni terapeutiche
integrate dei tumori.
Le attività cliniche e di ricerca di medicina
nucleare sono strettamente integrate e sono
correlate con le altre attività dell’area di ricerca
clinico-diagnostica dell’Istituto.
•
Sviluppare le procedure medico nucleari
per la curieterapia metabolica dei tumori
Progettualità
interna della Struttura
Operativa
• Promuovere e potenziare il ruolo
dell’imaging nucleare metabolico e/o
recettoriale:
1) nel management dei linfomi e dei tumori
AIDS correlati.
2) nella stadiazione pre e post-chirurgica
del carcinoma mammario, del carcinoma
colon-retto, dei tumori tiroidei, del
melanoma, dei tumori neuroendocrini,
dei tumori ginecologici.
3) nella valutazione della risposta al
trattamento farmacologico e/o radiante
dei tumori solidi e dei linfomi
Risultati di tipo conoscitivo e/o clinicoapplicativo
Diagnostica medico-nucleare (tabella 1)
Nel 2002 sono stati valutati con radioindicatori
metabolici o recettoriali 1093 pazienti con
diagnosi di malattia neoplastica e 139 pazienti
con sospetto clinico di patologia tumorale
tiroidea o mammaria. Globalmente sono state
eseguite 1505 scintigrafie: 60% scintigrafie
total-body; 24 % scintigrafie planari; 14 %
tomoscintigrafie SPET (cerebrali, toracoaddominali, ossee); 1.5% scintigrafie
dinamiche.
•
Scintigrafia con Gallio-67
nel
management dei linfomi
Nel 2002 sono stati sottoposti a scintigrafia
con Gallio-67 (67Ga) 110 pazienti con
linfoma per stadiazione, follow-up e
valutazione di persistenza o recidiva della
malattia dopo chemio/radioterapia al fine
di promuovere una maggior efficacia
terapeutica. L’utilità della scintigrafia con
67Ga si basa sulla esperienza clinica che
una scintigrafia positiva indica presenza di
tumore vitale, mentre una scintigrafia
negativa indica remissione completa della
malattia anche in presenza di massa
residua allo studio RX o CT. E’ dimostrato
che in circa la metà dei pazienti affetti da
linfoma la massa residua dopo terapia non
113
è indice di tumore attivo. La persistenza di
massa residua è in relazione allo sviluppo
di tessuto fibrotico e necrotico e/o allo
sviluppo
di
cellule
tumorali
chemio/radioresistenti. Una massa residua
che non contiene cellule vitali in
replicazione si riduce nel tempo senza
ulteriore trattamento e circa la metà di
queste non è più visibile a distanza di un
anno.
Sono in corso di revisione i dati dell’intera
casistica del nostro centro (805 scintigrafie
Gallio-67 whole body e 969 scintigrafie
Gallio-67 SPECT torace-addome.) per
valutare il ruolo della scintigrafia gallio-67
nel management dei linfomi in termini di
valore prognostico e rapporto
costo/efficacia del test
•
•
Scintigrafia del midollo osseo con 99mTcsestamibi nei pazienti con mieloma
multiplo
Nel nostro Centro è in atto uno studio con
scintigrafia midollare con 99mTcsestamibi dei pazienti con mieloma
multiplo (indicatore di proliferazione
cellulare) per valutazione dello stato di
malattia ed efficacia della cura. Tale
metodica sembra avere maggior sensibilità
nel definire la sedi di attività e la
estensione della malattia rispetto agli studi
radiologici (MR inclusa) ed alla biopsia
midollare.
Nel 2002 sono stati studiati 19 pazienti,
complessivamente sono stati finora
eseguiti 44 studi-paziente.
114
Studio con Indium-111 octreotide
(OCTREOSCAN)
dei
tumori
neuroendocrini
Nel 2002 sono stati eseguiti 24 studi di
imaging nucleare con analogo della
somatostatina (Octreoscan) per diagnosi,
stadiazione e follow-up dei tumori
neuroendocrini. E’ in fase di studio la
correlazione tra espressione dei recettori
per la somatostatina e la secrezione di
cromogranina A. differenziando i tumori
neuroendocrini per tipo istologico e stadio
di malattia. L’intera casistica comprende
137 studi di imaging dei recettori della
somatostatina
•
Mammoscintigrafia con 99mTc-MIBI
Nell’ambito della diagnostica del
carcinoma mammario, le pazienti con
lesioni mammarie indeterminate alla
mammografia e/o ecografia, vengono
sottoposte a scintigrafia mammaria con
radioindicatore di proliferazione cellulare
9 9 m T c - M I B I . Nel 2002 sono state
effettuate 48 scintigrafie mammarie per
escludere malignità in pazienti con
displasia nodulare indeterminata ed evitare
interventi chirurgici bioptici non necessari.
Nella nostra casistica (233 pazienti) le
pazienti con scintigrafia negativa hanno
dimostrato una istologia negativa per
carcinoma nel 94% dei casi.
•
Scintigrafia del linfonodo sentinella.
Nel nostro centro sono operativi due
protocolli clinico-diagnostici che
prevedono lo studio scintigrafico per
localizzazione del linfonodo sentinella in
pazienti con melanoma cutaneo (di
spessore > a 0.7 mm) e in pazienti con
carcinoma mammario (< 1.5 cm).
Nel 2002 sono state eseguite 126
linfoscintigrafie per linfonodo sentinella
del melanoma e del carcinoma mammario.
Complessivamente sono stati finora
esaminati 381 pazienti. E’ ancora in fase di
studio la metodica della linfoscintigrafia
per visualizzare il linfonodo sentinella del
carcinoma vulvare.
•
Scintigrafia con doppio tracciante
metabolico
1 . Uso combinato del Gallio e Tallio
per la diagnosi definitiva di
malignità AIDS correlata
La sindrome da immunodeficienza
acquisita si caratterizza per la comparsa di
infezioni opportunistiche a carico dei
polmoni,
encefalo
e
apparato
gastrointestinale, talora mal differenziabili
dai tumori HIV-correlati (Sarcoma di
Kaposi, linfomi, tumori solidi. Lo studio
scintigrafico con doppio tracciante Gallio67, indicatore di infezione e di linfoma, e
Tallio-201, indicatore specifico di tumore,
è risultato di utilità per la diagnosi
definitiva di neoplasia HIV-correlata. La
positività scintigrafica con entrambi gli
indicatori gallio e tallio è indicativa di
malattia linfomatosa; diversamente la sola
positività gallio con test tallio negativo è
indicativa di infezione mentre il test tallio
positivo con test gallio negativo è
patognomonico di sarcoma di Kaposi. La
combinazione della determinazione
dell’EBV-DNA liquorale con la
diagnostica radioisotopica SPET
rappresenta un potente strumento
finalizzato alla diagnosi definitiva delle
lesioni cerebrali HIV-correlate.
Al 31.12.2002, sono stati eseguiti 62 studi
scintigrafici in soggetti HIV-positivi: 19
per sospetto di malattia cerebrale, 33 per
sospetta o nota localizzazione toracica, 8
per localizzazioni addominali, 1 per
malattia primitiva del SNC e 1 per tessuti
molli. Sono state globalmente eseguite 28
SPET cerebrali, 66 SPET toraciche, 16
SPET addome. Nell’anno 2002 sono stati
arruolati solo 3 soggetti HIV +, uno per
patologia cerebrale e due per patologia
polmonare.
2. Studi di farmaco resistenza con
99mTc-MIBI e Ga-67
L’indentificazione della “overexpression”
della glicoproteina P-gp, trasportatore di
membrana proteico responsabile della
“multi drug resitance”, mediante test di
immunoistochimica ha come fattore
limitante la presenza di forme mutate della
proteina prive di funzionalità. Maggiore
sensibilità e specificità diagnostica hanno
dimostrato studi in vitro che impiegano
marcatori radioattivi. In particolare il
Tc99m-sestamibi, radiofarmaco di uso
corrente nella diagnostica medico nucleare
presenta caratteristiche di carica e
lipofilicità che lo rendono ideale quale
substrato per la P-gp. Sulla base di tali
osservazioni la scintigrafia con Tc99msestamibi è stata proposta come test in vivo
per diagnosi di farmaco-resistenza.
Nel nostro Centro nel 2001 è iniziato uno
studio con doppio tracciante Ga-67 e
Tc99m-MIBI per riconoscere la comparsa
di farmaco resistenza (test gallio positvo
con test MIBI negativo) dei soggetti con
linfoma-HIV refrattario o recidivato dopo
il primo trattamento. Sono stati finora
reclutati sei pazienti.
•
tiroide. Nel 2002 sono stati sottoposti a
scintigrafia con radioiodio total-body, 43
pazienti tiroidectomizzati per carcinoma
differenziato delle tiroide e 31 pazienti
sono stati successivamente selezionati per
radioiodioterapia di residui tiroidei e/o di
metastasi.
Nel 2002 è proseguito lo studio
osservazionale multicentrico sulla Terapia
Radiometabolica del dolore da metastasi
ossee, II fase 2001-2003, con esecuzione
di 6 terapie con Sm153 EDTMP.
Diagnostica ecografica (Tabella 2).
Anche nell'anno 2002 sono state numerose le
richieste di esami ecografici per stadiazione e
follow-up dei pazienti affetti da tumori;
complessivamente sono state effettuate 5599
ecografie, 4367 (78 %) per pazienti
ambulatoriali e 1232 (22 %) per pazienti
ricoverati o in day hospital.
In particolare sono state eseguite 2827
ecografie per rapida valutazione di malattia
neoplastica addominale; 799 ecografie per
diagnosi differenziale tra lesioni benigne e
lesioni maligne delle patologie nodulari
mammarie; 819 ecografie per patologie
nodulari tiroidee e collo; 245 ecografie tessuti
molli e 542 ecografie dei linfonodi cavo
ascellare e inguinali. Sono state inoltre
eseguite 130 ecografie vasacolari color-doppler
e 212 agoaspirati ecoguidati. E’ in corso lo
studio sul ruolo dell’ecografia endoscopica del
carcinoma ano-rettale prima e dopo
trattamento chirurgico e radioterapico.
Curieterapia metabolica
La terapia con radioiodio Iodio-131
rimane a tutt’oggi il trattamento di
elezione del carcinoma differenziato della
115
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tab. 1: N° esami medico-nucleari eseguiti nel 2001 vs 2000
SCINTIGRAFIE
SCHELETRO
Scintigrafia ossea/midollare (
total body + SPET +
segmentaria + trifasica)
INDICATORI di NEOPLASIA
Gallio-67(total body + SPET)
Immunoscintigrafia (total body+SPET)
Octreoscan-In-111 (total body + SPET)
Tallio-201/ Tc-99m-MIBI / Tc99m-tetrafosmina/ DMSA(V)
RENI
Scintigrafia renale funzionale (DTPA)
TIROIDE
Scintigrafia tiroidea
Ricerca focolai neoplastici tiroidei
Scintigrafia paratiroidi
FEGATO
Scintigrafia epatica (radiocolloide)SPET
Angioscintigrafia epatica con emazie marcate
POLMONE
Scintigrafia perfusoria con MAA
LINFONODI
Linfoscintigrafia linfonodo sentinella
VARIE
TOTALE ESAMI MEDICO NUCLEARI
anno 2001
Anno 2002
918
826
230
58
107
220
1
47
63
14
6
102
71
3
91
74
2
1
2
2
6
13
21
87
28
126
20
1634
1505
anno 2001
284
774
912
280
614
3
2
98
110
244
401
94
1601
150
192
50
5809
Anno 2002
245
819
799
403
464
1
75
139
212
486
125
1509
172
130
20
5599
Tab. 2: N° Esami ecografici eseguiti nel 2001 vs 2000
Sede
Cute e Tessuti Molli
Tiroide-collo
Mammella
Cavo ascellare (linfonodi)
Fegato
Milza
Pancreas
Apparato urinario (rene-vescica)
Inguine (linfonodi)
Apparato genitale maschile/femminile
Addome superiore
Addome inferiore
Addome completo
endorettali/endovaginali
color-doppler vascolare
Altri
TOTALE
116
Progetti che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
•
Miglioramento della qualità e dell’efficacia delle cure oncologiche mediante l’uso clinico della
PET e la ridefinizione dei protocolli di diagnosi e terapia (Piano aziendale anno 2003)
Comunicazioni a Convegni
Borsatti E, Candiani E, Perin T, Ruffo R, Massarut S, Carbone A, Cimitan M. Permanent formalinfixed sections instead of intraoperative frozen sections pathological examination of sentinel node in
small breast cancer: nodal staging accuracy and clinical role. The Quarterly Journal of Nuclear
Medicine; Vol. 46 (suppl. 1 to No 4): 65, 2002
Protocolli clinici di ricerca in atto presso la Struttura Operativa
•
Identificazione e biopsia del linfonodo sentinella nel piccolo carcinoma mammario.
Responsabile: E. Candiani, C. Rossi
Ricercatori associati: E. Borsatti, M. Cimitan, R. Volpe, A. Gloghini
•
INTERNATIONAL BREAST CANCER STUDY GROUP – Trial 23-01 Sentinel Lymph Node
biopsy Trial. Trial randomizzato di dissezione ascellare versus nessuna dissezione ascellare per le
pazienti con carcinoma mammario con linfonodi clinicamente negativi e micrometastasi nel
linfonodo sentinella: Dissezione ascellare versus non dissezione ascellare.
Responsabile: C. Rossi, E. Candiani,
Ricercatori associati: A. Carbone, S. Massarut, R. Volpe, T. Perin, E. Borsatti.
•
Valutazione dell’efficacia e tollerabilità di 90Y-ibritumonab tiuxetano (“Zevalin”) alla dose
singola di 14,8 MBq/kg (0,4mCi/kg) in pazienti affetti da linfoma non Hodgkin diffuso a grandi
cellule, ricaduti o refrattari, non candidabili al trapianto di cellule staminali autologhe. Studio
clinico aperto (Zevalin in Aggressive Lymphoma – Study Protocol 304947, Shering)
Responsabile: U.Tirelli, M. Cimitan
Ricercatori associati: M.Rupolo, R. Ruffo, C. Gobitti
•
Valutazione dell’efficacia e tollerabilità di 90Y-ibritumonab tiuxetano (“Zevalin”) alla dose
singola di 14,8 MBq/kg (0,4mCi/kg) in pazienti affetti da linfoma non Hodgkin diffuso a grandi
cellule, ricaduti o refrattari, non candidabili al trapianto di cellule staminali autologhe. Studio
clinico aperto (Zevalin in Aggressive Lymphoma – Study Protocol 304947, Shering)
Responsabile: U.Tirelli, M. Cimitan
Ricercatori associati: M.Rupolo, R. Ruffo, C. Gobitti
117
CARDIOLOGIA
Personale clinico scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
dr. N. Meneguzzo
dr.ssa C. Lestuzzi, dr.ssa E. Viel
ARTICOLAZIONE DELLA STRUTTURA
OPERATIVA
La Struttura Operativa di Cardiologia è una
struttura complessa inserita nell’area della
ricerca clinica-diagnostica.
Al suo interno si riconoscono tre articolazioni:
• ambulatorio clinico - ecg.grafico
• diagnostica ecocardiografica (referente
Dr.ssa C. Lestuzzi)
• cardiologia funzionale (Holter, ergometria)
(referente Dr.ssa E.Viel)
Gli esami che si eseguono presso la Struttura
Operativa sono i seguenti:
- elettrocardiogramma
- visita cardiologica
- ecocardiogramma
- ecg.dinamico secondo Holter
- ecg.da sforzo al Treadmill
- ecg.ad alta risoluzione
ATTIVITA’ CLINICO-SCIENTIFICA
DELL’ANNO 2002
Nell’anno 2002 il volume di attività del
Servizio di Cardiologia è stato
complessivamente di 13.769 prestazioni rivolte
sia a pazienti ambulatoriali esterni (6.684) che
in regime di ricovero o di day-hospital (7.085).
Le prestazioni eseguite hanno un’indubbia
valenza clinica, ma sono altresì propedeutiche
all’attività di ricerca, finalizzata allo sviluppo
della cardio-oncologia.
118
• la visita clinico-cardiologica ha
complessivamente interessato 3.449
pazienti.
• la valutazione ecg.grafica 7.250
La diagnostica e la ricerca clinica ed
ecg.grafica è stata particolarmente orientata ad
individuare, prevenire e trattare i potenziali
effetti tossici cardiovascolari delle
chemioterapie o della radioterapia.
Particolare e specifica attenzione è stata rivolta
alle seguenti tipologie di chemioterapia:
- pazienti trattati con antracicline, in
particolare le pazienti con carcinoma
mammario in chemioterapia antraciclinica
vengono sottoposte a controlli seriati.
- pazienti in trattamento con Taxolo sono
controllati in particolare per le potenzialità
aritmiche del chemioterapico.
- la valutazione ecg.grafica è costante nei
chemiotrattati con 5-FU sia per osservare il
comportamento ritmologico sia per
controllare la reattività coronarica. Nei
pazienti che presentano angina durante
infusione di 5-FU sono in corso anche
studi genetici per poter individuare le
categorie a rischio.
• Diagnostica ecocardiografica (referente
Dr.ssa C. Lestuzzi)
Questa metodica ha confermato la sua
peculiare attualità e necessità in ambito clinico
e di ricerca.
2.179 sono stati gli esami ecocardiografici
eseguiti nel 2002.
L’immaging cardiovascolare ha interessato
trasversalmente, i vari reparti di degenza e gli
ambulatori, coinvolgendo situazioni polimorfe
ed esigenze pluridisciplinari.
Nel campo della ricerca l’utilizzo di questa
metodica ha riguardato il follow-up di pazienti
in trattamento con antracicline; lo studio di
revisione di un’ampia casistica di pericarditi
neoplastiche e dei linfomi valutati in rapporto
alla presenza o meno di versamento
pericardico. L’esame è comunque essenziale in
tutto l’ambito della ricerca cardio-oncologica.
Nell’anno 2002 è stato acquisito un nuovo e
moderno ecocardiografo con sonda
transesofagea per cui nel 2003 si cercherà di
sviluppare ulteriormente la metodica
ecocardiografica
• Cardiologia funzionale (referente Dr.ssa
E.Viel)
L’anno 2002 riconosce per questo settore il
proseguo di un’attività già collaudata, rivolta
sia alle necessità cliniche (in particolare per
valutazione del rischio in pazienti ischemici o
aritmici), sia orientata alla ricerca.
541 pazienti sono stati sottoposti a valutazione
Holter e 350 a stress test al Treadmill
La valutazione cardiologica funzionale ha
interessato allo scopo di ricerca clinica, in
particolare pazienti in trattamento con 5-FU
allo scopo di slatentizzare o documentare
eventi ischemici o aritmici.
RISULTATI PIÙ RILEVANTI DI TIPO
CONOSCITIVO
E
CLINICOAPPLICATIVO NEL 2002
• Pericarditi neoplastiche. La casistica
comprende 92 pazienti trattati con approcci
terapeutici diversi; è stata confermata una
maggiore sopravvivenza e una migliore
capacità di prevenire le recidive nei pazienti
trattati con chemioterapia intrapericardica
rispetto alla sola chemioterapia sistemica.
I dati sono stati presentati al Congresso
Europeo di Cardiologia che si è svolto a
Berlino nel Settembre 2002.
• Linfomi e versamenti pericardici. Questo
studio conta più di 1000 pazienti. Si conferma
come già evidenziato anche in passato che vi è
una maggiore incidenza
di versamento
pericardico, statisticamente significativo, nei
pazienti con linfoma HD rispetto ai linfomi
NHL, in quelli con massa mediastinica rispetto
a quelli senza massa, nei linfomi Bulky versus
non Bulky e nei pazienti HIV-AIDS rispetto ai
non HIV.
Al contrario risulta scarsa la presenza di
reazione liquida intrapericardica nei soggetti
sottoposti a radioterapia mediastinica.
•
Studio osservazionale dell’angina
vasospastica in pazienti in trattamento
continuativo con 5-FU. Anche i dati del 2002
confermano un rischio anginoso specifico. In
alcuni casi con dolore toracico insorto durante
infusione di 5-FU, sottoposti a test
ergometrico, l’ecg.ha dimostrato una specifica
peculiarità: sopraslivellamento del tratto ST
associato a dolore toracico con caratteristica
comparsa sia della sintomatologia come delle
alterazioni del tratto ST-T nella fase di
recupero post stress-test. Finora sono stati
arruolati 72 pazienti che sono stati sottoposti a
test da sforzo per valutare l’incidenza del
fenomeno e anche a una valutazione Holter
per l’aspetto ritmologico.
• Cardiomiopatia da antracicline. Continua
un’analisi in parte retrospettiva e in parte
prospettica sulle pazienti con cardiopatia da
antracicline per valutare la prognosi della
cardiopatia e confrontarla con altre forme di
miocardiopatia in rapporto alla sua evoluzione
ed in relazione anche al trattamento
farmacologico. La casistica comprende oltre
100 pazienti; sull’argomento, in collaborazione
con la Cardiologia di Trieste è stata inviata una
comunicazione al Congresso ANMCO di
Cardiologia per il 2002.
• 60 pazienti con melanoma metastatico sono
stati valutati ecocardiograficamente, i dati
attuali evidenzierebbero che l’interessamento
cardiaco risulta inferiore rispetto a quello
riscontrato nei reperti autoptici e ciò sembra
confermare l’ipotesi che il coinvolgimento
cardiaco rappresenti un evento terminale. Una
comunicazione sull’argomento è stata inviata
al Congresso ANMCO di Cardiologia a
Firenze a Maggio 2002.
• HIV ed ipertensione polmonare. Sono stati
reclutati negli anni scorsi oltre 210 pazienti
HIV o AIDS per la valutazione della pressione
arteriosa polmonare (PAP). Se le condizioni di
operatività lo consentiranno l’intenzione
sarebbe quella di ricontrollare a distanza i
pazienti per analizzare l’evoluzione nel tempo
della PAP.
Allo stato attuale i nostri dati, in accordo con la
letteratura, confermano la maggiore incidenza
di ipertensione polmonare in questa categoria
di malati. 13 dei nostri pazienti presentano
infatti valori di PAP patologici; allo stato
attuale l’incidenza di ipertensione polmonare
119
non risulta statisticamente correlabile con la
causa presunta di infezione.
Nel 2003 la progettualità clinica si propone di
avviare l’ecocardiografia transesofagea e gli
studi ecocardiografici con stress farmacologico
PROGETTUALITA’ 2002-2003
B) La ricerca proseguirà nel 2003 come sotto
specificato:
A) Aspetti clinico-diagnostici:
La Struttura Operativa di Cardiologia per la
sua specificità rimane necessariamente
imperniata sulla valutazione di tipo clinico dei
pazienti afferenti all’Istituto e in particolare sul
monitoraggio
dei potenziali rischi di
cardiotossicità da chemioterapia e nella
valutazione dei pazienti chirurgici. Tuttavia
per le sue caratteristiche si colloca in un
settore peculiare di sviluppo della cardiologia
tradizionale nei confronti della quale può
offrire un apporto di grande selettività senza
tuttavia rinunciare agli aspetti classici. Il
Servizio di Cardiologia cerca di incentivare la
diffusione e la conoscenza delle problematiche
cardiovascolari nei pazienti neoplastici.
-
-
osservazione del rischio coronarico ed
aritmico nei pazienti in trattamento con 5FU
studio a lungo termine degli aspetti
cardiolesivi della radioterapia mediastinica
risposta agli antiblastici somministrati
localmente nella terapia delle pericarditi
neoplastiche
indagine sull’incidenza dei versamenti
pericardici nei linfomi
ricerca e valutazione della cardiopatia
tossica da antracicline.
ricerca sull’incidenza dell’interessamento
cardiaco nei melanomi metastatici
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Massa L, Lestuzzi C, Di Lenarda A, Viel E, Carniel E, Driussi M, Vitali Serdoz L, Meneguzzo N,
Sabadini G, Sinagra G. Storia naturale della cardiopatia ipocinetica da antracicline e confronto con
la cardiomiopatia dilatativa idiopatica. Firenze 18-22 Maggio 2002 – Italian Heart Journal Vol.3,
Supp.2
2. Lestuzzi C, Lombardi D, Viel E, Pizzichetta M, Veronesi A, Morassut S, Meneguzzo N. Metastasi
cardiache da melanoma maligno. Firenze 18-22 Maggio 2002 – Italian Heart Journal Vol.3,
Supp.2
3. Massa L, Lestuzzi C, Di Lenarda A, Viel E, Driussi M, Meneguzzo N, Sabbadini G, Sinagra G.
Clinical course of antracyclines-induced versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Berlin 31
August – 4 September 2002 – European Heart Journal Vol.23, pag.233
120
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella N°1 : Pazienti esterni e donatori
Elettrocardiogramma
Visita cardiologica
Ecocardiogramma
Ecg.dinamico secondo Holter
Test da sforzo
2.967
1.728
1.196
495
298
TOTALE
6.684
Tabella N°2: Pazienti ricoverati e in day hospital
Elettrocardiogramma
Visita cardiologica
Ecocardiogramma
Ecg.dinamico secondo Holter
Test da sforzo
4283
1.721
983
46
52
TOTALE
7.085
TOTALE COMPLESSIVO: 13.769 prestazioni
121
IMMUNOEMATOLOGIA, TRASFUSIONALE E
ANALISI CLINICHE
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti:
Medico collaboratore:
Biologo collaboratore:
prof. L. De Marco
dott. L. Abbruzzese, dott. Da Ponte, dr. L. De Appollonia, dott.
P. Del Ben, dott. M. Mazzucato, dr.ssa P. Pradella, dott. A.
Steffan
dr. R. Tassan-Toffola
dr.ssa M.R. Cozzi
E’ di seguito descritta l’articolazione della
Struttura Operativa Complessa:
• Aree Funzionali: assolvono a competenze
logistico-organizzative:
Segreteria: l’Area Funzionale Segreteria
riguarda la gestione della documentazione
ufficiale del Servizio e il rapporto con
l’Utenza, sotto la responsabilità diretta del
Direttore.
Urgenza: l’Area Funzionale Urgenza riguarda i
dosaggi finalizzati alla refertazione a carattere
d’urgenza ed al supporto trasfusionale, sotto la
responsabilità diretta del Direttore.
Prelievi: l’Area Funzionale Prelievi riguarda
prelievi di sangue venoso su pazienti esterni,
sotto la responsabilità diretta del Direttore.
Magazzino: l’Area Funzionale Magazzino
riguarda la gestione dell’approvvigionamento
dei reagenti e dei consumabili del Servizio,
sotto la responsabilità del Direttore coadiuvato
dal Capotecnico incaricato.
Accettazione: le operazioni di accettazione
sono effettuate in due ambiti distinti:
Accettazione Sportello Esterni e Accettazione
in ambito Laboratorio.
122
Donazione: l’Area Funzionale “Donazione”
riguarda la selezione del Donatore, la
donazione, l’autodonazione e l’aferesi
produttiva, sotto la responsabilità diretta del
Dirigente Medico incaricato.
• Funzioni Specifiche: rispondono a peculiari
esigenze organizzative di supporto.
Informatizzazione (Resp. Dr. Steffan): la
Funzione Specifica Informatizzazione del
Servizio riguarda le funzioni operative
specifiche di supporto agli operatori, sotto la
responsabilità diretta del Dirigente Medico.
Qualità (Resp. Dr. De Appollonia): la
Funzione Specifica Qualità riguarda le
funzioni operative specifiche di supporto ai
responsabili dei vari Settori, sotto la
responsabilità diretta del Dirigente Biologo
incaricato.
• Unità Produttive: sono identificate
dall’omogeneità di prodotto e/o finalità.
Laboratorio
Trasfusionale
di
Immunoematologia (Res. Dr. Da Ponte):
l’Unità Produttiva “Laboratorio Trasfusionale
di Immunoematologia” riguarda la terapia
trasfusionale, i tests di laboratorio finalizzati
alla refertazione a scopo diagnostico,
tipizzazione, la validazione, conservazione,
compatibilità,
distribuzione
degli
emocomponenti e la diagnostica delle anemie,
sotto la responsabilità diretta del Dirigente
Medico incaricato.
• Strutture Operative Semplici: identificate
per la specificità dell’obiettivo, ex Unità
Operative Semplici
Immunometria e Dosaggi Ormonali (Res. Dr.
De Appollonia): l’Unità Produttiva
Immunometria e Dosaggi Ormonali riguarda i
dosaggi immunometrici finalizzati alla
refertazione a scopo diagnostico ed alla
validazione degli emocomponenti, sotto la
responsabilità diretta del Dirigente di I livello
incaricato.
Struttura Operativa Semplice (B3) “Analisi
Cliniche Automatizzate” (Res. Dr. Del Ben):
L’attività della Struttura Operativa Semplice
riguarda test chimico-clinici finalizzati alla
refertazione a scopo diagnostico ed alla
validazione degli emocomponenti, sotto la
responsabilità diretta del Dirigente Medico
incaricato.
Ematologia di Laboratorio (Res. Dr.
Abbruzzese): L’attività dell’Unità Produttiva
“Ematologia di Laboratorio” riguarda i dosaggi
ematologici finalizzati alla refertazione a scopo
diagnostico, sotto la responsabilità diretta del
Dirigente di I livello incaricato.
Struttura Operativa Semplice a valenza
Dipartimentale
(B2)
“Attività
Immunotrasfusionale relativa alle Terapie ad
Alte Dosi (Res. Dr. Mazzucato): L’attività
della Struttura Operativa riguarda la raccolta,
la selezione, il congelamento, conservazione e
scongelamento delle cellule staminali del
sangue periferico da utilizzare a scopo di
autotrapianto nei pazienti trattati con alte dosi
di chemioterapia, sotto la responsabilità diretta
del Dirigente Medico incaricato. La Struttura
Operativa a valenza Dipartimentale, istituita
nel corso del 2002, non essendo stato
identificato un budget proprio, ha usufruito
delle risorse della Struttura Operativa
Complessa Servizio Immunotrasfusionale e
Analisi Cliniche.
Laboratorio dell’emostasi (Res. Dr. Steffan):
l’Unità Produttiva “Laboratorio dell’Emostasi”
riguarda i dosaggi per la diagnostica delle
malattie emorragiche e trombotiche e
monitoraggio delle terapie anticoagulanti sotto
la responsabilità diretta del Dirigente di I
livello incaricato.
Biologia vascolare (Res. Dr. Mazzucato):
L’attività dell’Unità Produttiva “Biologia
Vascolare” riguarda lo studio della
fisiopatologia dell’adesione cellulare in sistemi
di flusso, relativo a progetti di ricerca corrente
e finalizzata, sotto la responsabilità diretta del
Dirigente di I livello incaricato.
Biochimica dell’Emostasi (Res. Dr.ssa M.R.
Cozzi): Dal febbraio del 2002, a causa del
trasferimento della Dr.ssa Pradella presso altro
incarico (S.I.T. Trieste), l’attività dell’Unità
Operativa è stata coordinata dalla Dr.ssa M.R.
Cozzi.
L’attività dell’Unità Produttiva “Biochimica
dell’Emostasi” riguarda lo studio dei processi
biochimici dell’omeostasi coagulativa, relativo
a progetti di ricerca con produzione di dati
sperimentali relativi ai progetti di ricerca
corrente e finalizzata; inoltre riguarda il
dosaggio qualitativo e quantitativo del Fattore
di Von Willebrand plasmatico ed il dosaggio
semiquantitativo delle proteine di membrana
dei globuli rossi, sotto la responsabilità diretta
del Dirigente incaricato.
Attività Clinico-Scientifica per il 2002.
Il nostro Istituto ha come obiettivi primari la
prevenzione e la cura della patologia
oncologica. Il miglioramento delle strategie di
prevenzione e di cura delle malattia
neoplastiche avviene attraverso l’integrazione
delle attività assistenziali, di ricerca clinica e
di ricerca sperimentale. Nel 2002 sono stati
implementati i settori diagnostici e produttivi
in genere.
Informatizzazione
Il Dr. Steffan Agostino in qualità di
Responsabile del Settore Informatico del
Servizio ha completato la programmazione per
l’ interfacciamento delle apparecchiature di
Laboratorio e relativa archiviazione
informatizzata dei dati. Inoltre quale membro
del Gruppo Informatica ha partecipato al
gruppo di studio sul portale italiano
dell’oncologia per l’attivazione dei Forum di
discussione.
In qualità di membro della Commissione
Regionale sull’Informatizzazione dei Servizi
123
Trasfusionali ha partecipato agli aggiornamenti
del sistema di Gestione ACT3. Sono inoltre
iniziati i lavori per la realizzazione di un
Dizionario unico delle prestazioni di
laboratorio in “Area Vasta” territoriale e il
CRO sarà il centro pilota per la realizzazione
delle richieste informatizzate direttamente dai
vari Reparti.
Laboratorio
Trasfusionale
di
Immunoematologia
L’anno 2002 ha rappresentato per l’attività di
Medicina Trasfusionale un anno di
consolidamento e di ottimizzazione delle
nuove procedure quali la leucodeplezione
totale mediante filtrazione in linea, la
donazione multicomponent e l’utilizzo per uso
clinico del solo plasma da aferesi sottoposto “a
quarantena” oltre all’affinamento della già
buona interazione clinico-laboratoristica con i
Reparti di degenza per garantire una costante
ed efficace politica di emovigilanza ed un
ottimale beneficio dalla terapia con
emocomponenti.
L’attività di raccolta si è mantenuta
globalmente su buoni livelli tali da garantire
sempre per i pazienti la possibilità di essere
trasfusi con l’emocomponente più idoneo e si è
continuata la politica, in accordo con le
associazioni del volontariato, di personalizzare
la donazione del sangue in base alle
caratteristiche del donatore ed al fabbisogno
contingente dell’ospedale e dell’”Area Vasta”
territoriale: conseguentemente nell’anno
appena concluso abbiamo raccolto, nella
stabilità globale delle donazioni, meno unità di
sangue
intero
e
più
unità
di
plasmapiastrinoaferesi cercando così anche di
collaborare fattivamente al raggiungimento di
quell’autosufficienza nazionale di plasma che
si auspica presto seguirà quella già raggiunta,
ma da consolidare, di emazie concentrate.
Sempre a tal fine è stato incrementato il
volume raccolto con la donazione di sangue
intero, nella più rigorosa attenzione alla salute
del donatore e al rispetto dei parametri di
legge, essendo passati, senza riscontrare alcun
aumento delle reazioni avverse post donazione,
da un volume di 410 ml a 450 ml per singola
donazione di sangue intero, incremento che ha
permesso un ulteriore miglioramento,
quantitativo in questo caso, degli
emocomponenti prodotti. Il contributo di
emazie concentrate alle strutture ospedaliere
regionali ed extraregionali (rispettivamente
124
1735 e 166 unità di emazie concentrate) è stato
pari al 48% del raccolto e anche sul versante
delle piastrine da plasmapiastrinoaferesi sono
state cedute ad altri centri 58 unità (pari al
7.5% del raccolto).
L’attività di supporto trasfusionale ai pazienti
ricoverati è stata ulteriormente migliorata dal
consolidamento della leucodeplezione con
filtrazione in linea che garantendo
emocomponenti contenenti meno di 1x106
leucociti per unità ha di fatto reso disponibili
come CMV negative tutte le unità di emazie
concentrate ed eliminato la necessità degli
studi sierologici sui donatori per ricercare
quelli CMV negativi. Solo per i pazienti CMV
negativi in attesa di trapianto allogenico, tanto
più se da donatore anch’egli CMV negativo,
vengono utilizzati, se disponibili,
emocomponenti provenienti da donatore
testato sierologicamente come negativo per
CMV.
La procedura di quarantena del plasma prima
di essere utilizzato a scopo clinico
trasfusionale è diventata, grazie anche alla
sensibilità e disponibilità dimostrata dai
donatori e dalle associazioni di volontariato,
una procedura ormai standardizzata e che
garantisce ai pazienti il massimo della
sicurezza possibile permettendo un notevole
risparmio per l’Istituto non essendo così
necessario l’acquisto del costoso plasma virus
inattivato mediante trattamento con solventedetergente.
Nella stessa logica della massima riduzione del
rischio trasfusionale e dell’ottimizzazione
dell’utilizzo della risorsa “sangue” abbiamo
proseguito nella strada della donazione
multicomponent che, offrendo maggiore
flessibilità rispetto alla raccolta del sangue
intero, ha permesso un’attività di raccolta
mirata che a fronte di un maggior impegno
risulta vantaggiosa sia per il donatore che per
il ricevente.
E’ proseguita l’integrazione con il
Dipartimento di Immunoematologia e
Trasfusione del Sangue della Provincia di
Pordenone sia sul versante dell’unificazione
delle procedure che della condivisione della
banca dati informatizzata oltre che
dell’accentramento dell’esecuzione del test
NAT HCV e dell’identificazione e titolazione
degli anticorpi irregolari.
La fornitura di buffy coats a vari laboratori
dell’Istituto ha supportato studi di
immunologia e biologia molecolare per la
prevenzione e trattamento delle neoplasie ed è
stato esteso lo studio sull’impatto della
leucodeplezione totale sulle reazioni avverse
post trasfusione.
Immunometria e Dosaggi Ormonali
Oltre all’attività “storica”, per quanto riguarda
i dosaggi immunometrici finalizzati alla
refertazione a scopo diagnostico, nell’anno
2002 l’Unità Produttiva “Immunometria e
Dosaggi Ormonali” ha continuato, fino a
scadenza dei termini di legge, l’esecuzione del
test per la ricerca diretta dell’antigene Core del
virus HCV, marker precoce di infezione nei
casi di epatite C, necessario alla validazione
degli emocomponenti. Tale dosaggio è stato
sostituito per lagge dal test HCV NAT eseguito
presso il S.I.T dell’A.O. di Pordenone.
Collegamenti operativi
L’unità Immunodosaggi ha inoltre mantenuto
in particolare rapporti di fattiva collaborazione
con la Struttura Operativa di Gastroenterologia
(per il dosaggio della Gastrina 17 e
Cromogranina)
Per l’anno 2003, sono in corso valutazioni di
fattibilità per l’inserimento in routine dei tests
per la determinazione di Gastrina, Pepsinogeno
ed anticorpi anti-H.pilori nell’ottica di diagnosi
di cancro gastrico “early” o di precancerosi.
Ematologia di Laboratorio
Nel 2002 sono stati eseguiti 39244 esami
emocromocitometrici che ricalcano
l’andamento del numero complessivo degli
esami degli anni precedenti. Sono in aumento
gli esami emocromocitometrici eseguiti come
esterni rispetto a quelli eseguiti come interni
indicativi di una miglior gestione
ambulatoriale del paziente.
Il dosaggio dei reticolociti continua ad essere
un esame sempre più richiesto sia nella
gestione dei pazienti ricoverati, ed in questo
caso vanno annoverati i pazienti che vengono
sottoposti alle terapie ad alte dosi ai quali è
richiesto un monitoraggio più accurato del
recupero emoglobinico, sia per i pazienti
esterni verso i quali probabilmente c’è una
maggiore attenzione da parte dei Curanti per
quelle forme di anemie o di policitemie finora
non sufficientemente considerate. Infatti, il
numero dei dosaggi dei reticolociti per i
pazienti esterni è passato dai 100 dell’anno ’99
ai 167 del 2001 sino ai 203 per l’anno 2002.
Laboratorio dell’emostasi
L’attività Laboratorio dell’Emostasi ha
implementato nell’anno 2002 le indagini per lo
screening trombofilico e emorragico. Tale
settore ha avuto un notevole aumento dei test
effettuati sia per l’aumento delle richieste
interne (protocolli di ricerca) sia per richieste
provenienti da altri Ospedali Regionali e
Extraregionali.
Biochimica dell’emostasi
Nel corso dell’anno 2002 l’Unità Produttiva
Biochimica dell’emostasi ha svolto attività di
ricerca nell’ambito dell’emostasi, in
collaborazione con gli Istituti di Biochimica e
di Semeiotica medica dell’Università degli
Studi di Padova, con l’I.R.C.C.S.- Policlinico
dell’Università degli Studi di Milano. L’Unità
Produttiva Biochimica dell’emostasi ha inoltre
integrato l’attività del Laboratorio
dell’emostasi per la diagnostica delle patologie
coagulative, in particolare per quanto riguarda
le trombocitopatie e le alterazioni qualitative e
quantitative del fattore di von Willebrand.
Biologia vascolare
Nel corso dell’anno 2002 l’Unità Produttiva
Biologia vascolare ha continuato l’attività di
ricerca relativa ai meccanismi di interazione
delle cellule con vari substrati in condizioni di
flusso controllato. In particolare sono stati
presi in esame i fenomeni biofisici e
biochimici conseguenti all’adesione e
all’attivazione piastrinica su componenti della
matrice extracellulare, quali fattore di von
Willebrand, proteoglicani; a tale finalità è
stato ampliamente migliorato il sistema di
analisi di immagine computerizzato, che ha
consentito l’aumento di performance del
software atto ad analizzare modificazioni
funzionali di cellule in rapido movimento. Le
migliorie, attuate nell’analisi d’immagine,
hanno permesso di estendere il campo
d’interesse alla progettazione di nuove camere
di perfusione a microcanali in particolari biomateriali plastici polimerici, e di una nuova
pompa pulsatile per lo sviluppo di nuovi
metodi analitici dell’omeostasi coagulativa in
condizioni di microgravità. Il lavoro è
condotto nell’ambito dei progetti di ricerca
ESA (Agenzia Spaziale Europea) "A novel
system for in vitro detection of gravity effects
on primary haemostasis"; il progetto di ricerca
125
dell’ASI (Agenzia Spaziale Italiana) "A new
“in vitro” closed filtration device which
detects thrombus formation under different
shear forces. L’U.O. svolge la sua attività in
collaborazione con l’U.O. Oncologia
Sperimentale 2, lo Scripps Research Institute
La Jolla (CA, USA), l’I.R.C.C.S. Mario Negri
Sud di S. Maria Imbaro (CH), il Dipartimento
di Principi e Impianti di Ingegneria Chimica,
Università Di Padova e con l’I.R.C.C.S.Policlinico dell’Università degli Studi di
Milano.
Analisi Cliniche Automatizzate
La struttura Operativa Analisi Cliniche ha
avuto come obiettivo il miglioramento della
qualità delle prestazioni di Laboratorio,
mediante la riduzione dei tempi di esecuzione
delle analisi sia urgenti che quelle destinate
alle esigenze del Day H. e Radioterapia,
fornendo in tempo reale quei parametri
ematochimici ed ematologici necessari per le
decisioni diagnostiche e terapeutiche. Gli stessi
vantaggi hanno avuto gli esami di routine.
Questi risultati sono conseguenza dell'accordo
tra la Laboratorio ed Oncologia Medica C ,
anticipando l'orario di inizio dell'attività da
parte del personale tecnico del Laboratorio e
l'invio dei campioni biologici da parte del D.H.
Anche i pazienti ambulatoriali hanno ricevuto
migliore qualità delle prestazioni sia per
l'ampliamento dell'orario di accesso
all'accettazione prelievi sia per la possibilità di
ricevere il referto di esami urgenti a breve
distanza di tempo dal momento del prelievo.
Si è proceduto inoltre alla introduzione
sperimentale di nuovi test diagnostici, quali i
marcatori di lesioni del miocardio, in accordo
con il Servizio di Cardiologia.
La sicurezza della qualità dei risultati
ematochimici ed ematologici è garantita dai
nuovi controlli esterni a dall'aggiornamento
continuo della strumentazione e dei programmi
di gestione.
Attività Immunotrasfusionale relativa alle
Terapie ad Alte Dosi
Nell’anno 2002 si sono consolidate state le
procedure relative al trapianto autologo delle
cellule staminali al fine di supporto alla
chemioterapia ad alte dosi. Sono state eseguite
37 procedure di raccolta aferetica di cellule
staminali dal sangue periferico e 2 procedure
di raccolta cellule staminali attraverso espianto
126
di midollo osseo con relativo “purging”, con
un incremento rispetto al 2001 del 44%. Sono
stati reinfusi 25 pazienti (+32% riapetto al
2001) i quali hanno ottenuto un pronto
recupero emopoietico post-reinfusione.
Durante il 2002 la Struttura ha notevolmente
implementato le capacità operative, allestendo
le procedure e attuando la parte di competenza
per estendere ai pazienti affetti da patologie
infettive e tumori la possibilità di attuare
chemioterapie ad alte dosi, con l’ausilio
dell’autotrapianto da cellule staminali
periferiche, in ottemperanza a quanto stabilito
dal Piano Aziendale.
Risultati rilevanti ottenuti nel 2002.
• Caratterizzazione
del meccanismo di
attivazione piastrinica “a due stadi”
mediante la mobilizzazione del Ca+ + dai
depositi interni, conseguente all’interazione
tra GPIbα sulla superficie cellulare e il
fattore von Willebrand immobilizzato.
• Individuazione
della
funzione
“trombogenica” dei proteoglicani vascolari
di tipo Versicano, sovraespressi nella
placca aterosclerotica.
• Consolidamento del programma relativo
alle “alte dosi di chemioterapia”.
• Attuazione del progetto “alte dosi di
chemioterapia” in pazienti oncologici affetti
da malattie infettive.
• Avvio di progetto per la realizazione di un
Registro Regionale sulla Patologia
dell’Emostasi.
• Leucodeplezione di tutte le unità
trasfusionali per ridurre il rischio di
trasmissione di malattie infettive, per
prevenire le reazioni post-trasfusionali da
liberazioni
di
citochine
e
dell’alloimmunizzazione.
Progettualità Clinico-Scientifica per l’anno
2003
Per il 2003 si prevede di:
• Senza una definizione del budget ed un
aumento delle risorse disponibili la
Struttura Operativa Semplice a valenza
Dipartimentale
(B2)
“Attività
Immunotrasfusionale relativa alle Terapie
ad Alte Dosi prevede di mantenere la
raccolta e di cellule staminali del sangue
periferico e le reinfusioni al livello
•
•
•
•
dell’anno precedente e cioè circa 40
procedure di raccolta e 25 di reinfusione
Consolidare e possibilmente incrementare
la raccolta di sangue intero;
Incrementare
le
donazioni
multicomponent;
Avviare il Registro Regionale per le
Patologie dell’Emostasi;
Avviare la Cartella Clinica Ambulatoriale
in Ambito Dipartimentale per la Patologia
dell’Emostasi
Progettualità per l’anno 2002 all’interno
delle varie linee di ricerca.
•
•
•
•
•
LINEA 2: “Adesione cellulare nella
trasformazione e progressione neoplastica”
I progetti di ricerca dell’U.O.C. che
afferiscono alla linea 2 saranno indirizzati
principalmente allo studio dell’adesione e
attivazione cellulare in condizioni di flusso con
particolare riguardo allo studio dei meccanismi
che regolano:
1 . l’omeostasi coagulativa e riparazione del
danno vascolare.
2. la neoangiogenesi ed aterosclerosi (in
collaborazione con L’U.O.C. di Oncologia
Sperimentale 2).
3 . Effetto delle forze idrodinamiche sulla
caratterizzazione proteomica delle cellule
vascolari della neoangiogenesi tumorale.
4. Lo studio di un nuovo sistema analitico per
lo studio della coagulazione anche in
condizioni di microgravità che sfrutta il
principio delle forze idrodinamiche.
Nell’ambito dei progetti di ricerca
sperimentale per l’anno 2003 abbiamo da
tempo attuato collaborazioni con vari gruppi
italiani ed esteri su specifici argomenti
scientifici :
• IRCCS–Mario Negri Sud, “Interazione
piastrina-leucocita-cellula tumorale e
neoangiogenesi”. “Processi di rigetto negli
xenotrapianti”
• IRCCS-Mario Negri Bergamo, “vWF e
Porpora Trombotica Trombocitopenica”
• IRCCS-Policlinico Università di Milano,
U.O.C. di Ematologia Az. Osp. Vicenza
•
•
•
“alterazione dell’adesione-attivazione
piastrinica al sottoendotelio e difetti
dell’emostasi”
Scripps Research Institute La Jolla CA,
“fisiopatologia dell’emostasi e sistemi di
flusso (biologia vascolare)”
Dipartimento di Principi e Impianti di
Ingegneria Chimica, Università Di Padova
(biologia vascolare)
Istituto di Clinica Medica dell’Università
di Padova: “Studio sull’utilizzo delle
eparine a basso peso molecolare nei
pazienti con tumori solidi metastatici
Ospedale ‘De Gironcolì, Conegliano,
“fisiopatologia delle piastrinopenie”.
Ospedali Riuniti di Trieste “fisiopatologia
delle piastrinopenie”
ESA (Agenzia Spaziale Europea) anche il
progetto di ricerca "A novel system for in
vitro detection of gravity effects on
primary haemostasis".
ASI (Agenzia Spaziale Italiana) "A new
“in vitro” closet filtration device which
detects thrombus formation under different
shear forces”.
Alleanza contro il Cancro, “Progetto
Proteomica”.
LINEA 5: “Eziopatogenesi, diagnostica e
terapia dei tumori solidi. Studi di farmacologia
clinica e sperimentale”.
I progetti di ricerca dell’U.O.C. che
afferiscono alla linea 6 riguarderanno:
1 . L’ottimizzazione delle procedure di
raccolta, selezione, congelamento e
conservazione delle cellule staminali del
sangue periferico e alla valutazione
multiparametrica dei pazienti sottoposti ad alte
dosi di chemioterapia, allo scopo della
razionalizzazione del supporto trasfusionale
(collaborazione con L’U.O.C. Oncologia Med.
B).
2. In collaborazione con L’U.O.C. Anestesia
e Rianimazione è in atto uno studio che
prevede l’utilizzo di differenti protocolli di
anticoagulazione nei pazienti con cateteri
venosi centrali Long-term allo scopo di
prevenire i fenomeni trombotici.
127
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
0. Mazzucato M, Pradella P, Cozzi MR, De Marco L, and Ruggeri ZM. Sequential cytoplasmic
calcium signals in a two-stage platelet activation process induced by the glycoprotein Ib_
mechanoreceptor. Blood 100(8):2793-2800, 2002
2. Mazzucato M, Cozzi MR, Pradella P, Perissinotto D, Malmstrom A, Morgelin M, Spessotto P,
Colombatti A, De Marco L, Perris R. Vascular PG-M/Versican variants promote platelet adhesion
at low shear rates and cooperate with collagens to induce aggregation. FASEB J 16: 1903-1916,
2002
3 . Santarossa M, Bidoli E, Gallo A, Steffan A, Boiocchi M, Viel A.
Polymorphic CAG repeat length within the androgen receptor gene: identification of a subgroup of
patients with increased risk of ovarian cancer. Oncol Rep; 9: 639-44, 2002
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Totale complessivo Attività di Laboratorio:
Attività di Laboratorio
Chimica Clinica
Immunodosaggi
Centro Trasfusionale
527.670
Esami Esterni
121.005
12.826
11.675
Esami Interni
220.964
7.005
40.906
Donatori
61.955
21.612
29.722
Attività Trasfusionale
Unità caricate
10. 173
Unità scaricate
9.137
Da donazione
10.144
Reparti C.R.O.
2.563
In regione
Fuori regione
1.876
Procedure di raccolta e congelamento di cellule staminali
Procedure di reinfusione di cellule staminali
128
Da autodonazione
29
168
39
25
All’industria
4.530
RADIOLOGIA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Specializzandi:
La Struttura Operativa di Radiologia è
suddivisa in aree funzionali ciascuna con
specifiche apparecchiature, personale dedicato
e propria organizzazione.
SEZIONE DI RADIOLOGIA
CONVENZIONALE E
CONTRASTOGRAFICA
(Medico di riferimento: dott.ssa M.R.
Cataldo)
La Radiologia convenzionale rappresenta il
supporto fondamentale all’attività clinicoassistenziale ed è la tecnica diagnostica di base
nel follow-up della malattia neoplastica a sede
toracica e scheletrica.
In tale settore l’attività riguarda pazienti
ambulatoriali e in regime di day-hospital ed è
utilizzata a supporto dell’attività terapeutica
del Curante che attraverso un costante e
immediato rapporto con il radiologo è in grado
di prendere decisioni terapeutiche tempestive.
Il Servizio assicura inoltre l’esecuzione di
esami contrastografici richiesti al Paziente
oncologico e alla popolazione del territorio.
La diagnostica convenzionale si avvale di un
sistema di computed radiography con piastre ai
fosfori con il quale ogni immagine prodotta
elettronicamente può essere rielaborata al
computer ed archiviata su supporto
informatico.
Il sistema informatico della Radiologia è
collegato in rete con tutto l’Istituto per cui ogni
referto può essere consultato in tempo reale dal
Medico curante.
prof. S. Morassut
dr. L. Balestreri, dr.ssa M. Cataldo, dr. F. Coran
dr. C. Chisena, dr. L. Bison
SEZIONE DI DIAGNOSTICA
STRUMENTALE SENOLOGICA
(Medico di riferimento: dott. F. Coran)
Nel corso del 2002, oltre a proseguire l’attività
tipica di diagnosi precoce mediante
mammografia ed ecografia della patologia
neoplastica della mammella, nonché il followup delle pazienti operate, l’Unità senologica ha
sviluppato le procedure interventive finalizzate
alla diagnosi istologica delle aree mammarie
sospette praticando prelievi di tessuto sotto
guida ecografica o radiologica stereotassica.
Tali procedure sono diventate routinarie tanto
che l’esperienza acquisita permetterà di
affrontare efficacemente nel prossimo anno la
pratica del Mammotome, sistema di prelievo
bioptico sotto aspirazione più sofisticato e di
maggiore impatto diagnostico.
Il prelievo agobioptico oltre ad evitare, nei casi
di benignità, più ampie e antiestetiche biopsie
chirurgiche, permette di programmare
preventivamente l’intervento chirurgico nei
casi di malignità accertata eliminando il tempo
della diagnosi al congelatore.
E’ proseguita la pratica di posizionamento di
repere metallico come guida all’intervento
chirurgico bioptico con successiva conferma
radiografica della correttezza dell’intervento
stesso sul pezzo operatorio.
Recentemente si è sviluppata la pratica di
estendere a casi controversi l’uso della
Risonanza Magnetica in Senologia con risultati
diagnostici di rilievo.
Pertanto il pacchetto diagnostico attualmente
offerto dalla Radiologia dell’Istituto
comprende tutte le metodiche che allo “stato
129
dell’arte” si addicono ad un centro di secondo
livello.
SEZIONE DI RISONANZA MAGNETICA
(Medico di riferimento: dott. L. Balestreri)
L’attività principale di RM riguarda la
diagnosi, la stadiazione e il follow-up delle
neoplasie, in particolare quelle cerebrali,
epatiche e pelviche.
Per quanto riguarda la richiesta di prestazioni
proveniente dal territorio il settore
preponderante è rappresentato dalla patologia
osteo-articolare e della colonna vertebrale,
tuttavia nel corso del tempo si è modificata la
tipologia degli esami passando da quelli
routinari della sfera neurologica e ortopedica a
quelli più complessi di tipo internistico che
richiedono programmi software dedicati come
l’angiografia RM, la colangiografia RM e la
Mammografia RM, in questo venendo a
soddisfare nuove esigenze diagnostiche e a
colmare deficienze di altre strutture sanitarie
non dotate di apparecchiature altrettanto
sofisticate.
SEZIONE DI TOMOGRAFIA
COMPUTERIZZATA
(Medico di riferimento: dott. A. Morra)
Nel corso dell’anno l’attività diagnostica con la
nuova TAC Spirale multistrato è andata a
regime e ha portato un netto miglioramento
alla qualità delle indagini rispetto a quelle
eseguite con macchine tradizionali.
L’acquisizione elettronica e la rielaborazione
dei dati relativi a un volume anziché ad una
superficie, come in passato, permette infatti di
produrre immagini tridimensionali di grande
impatto diagnostico e di grande utilità per il
Chirurgo.
Oltre alla routinaria attività di diagnostica in
campo oncologico, consistente nella
stadiazione e follow-up delle neoplasie, la
TAC Spirale è impiegata in indagini di
diagnosi precoce del cancro del colon mediante
la colonscopia virtuale.
Un dedicato programma di rielaborazione
elettronica permette infatti di ottenere la
visione endoscopica del viscere e di
riconoscere neo-formazioni superiori al
centimetro con la stessa sensibilità
dell’endoscopia virtuale.
La TAC Spirale è stata utilizzata anche nella
diagnosi precoce delle neoplasie polmonari
130
occulte in soggetti a rischio;
questo
accertamento tuttavia dovrà essere focalizzato
su classi di soggetti ben selezionate affinchè lo
screening sia efficace anche in termini
economici.
Nel corso dell’anno è stata messa a punto una
tecnica di rielaborazione dei dati acquisiti alla
TAC toraco-addominale atta a valutare
contemporaneamente le componenti
scheletriche (colonna-bacino e coste).
Questa tecnica si è dimostrata molto valida in
soggetti con sospette lesioni ossee metastatiche
perchè abbina il vantaggio della sensibilità, per
taluni distretti superiore a quella della
Radiologia tradizionale, a quello di evitare al
paziente indagini radiologiche supplementari.
PROGRAMMI DI RICERCA (linea di
ricerca n.5)
Nel 2002 sono stati analizzati i dati relativi al
Trial multicentrico sulla accuratezza
diagnostica della RM nel carcinoma
mammario nei due studi in cui era suddiviso a)
microcalcificazioni, b) multifocalità e
multicentricità e i risultati sono stati pubblicati.
In sintesi la RM si è dimostrata superiore alla
Mammografia nella caratterizzazione delle
microcalcificazioni e nel riconoscimento della
molteplicità dei focolai neoplastici.
Si è conclusa la prima fase del Trial
multicentrico riguardante la diagnosi precoce
mediante RM, Mammografia ed Ecografia dei
carcinomi della mammella in soggetti a rischio
genetico (BRCA).
Su 32 pazienti arruolate sono stati riscontrati 2
casi di neoplasia. I risultati sono stati
pubblicati.
Lo studio continuerà anche negli anni futuri
con il reclutamento di nuovi soggetti con
rischio genetico accertato e il follow-up di
quelli già inseriti.
I risultati sull’utilità della RM nella diagnosi
precoce di ripresa di malattia in pazienti
trattate per carcinoma ovarico aventi marker
Ca 125 patologico e TC dell’addome negativa
sono stati presentati al Congresso della
American Röentgen Ray Society di Atlanta
(USA).
PROGETTUALITA’ CLINICOSCIENTIFICA PER IL 2003
Per il 2003 sono previsti i seguenti progetti:
a) trial multicentrico europeo sull’uso
dell’Iodixanol 320 (contrasto iodato
denominato Visipaque) nella TAC Spirale
multistrato in pazienti con carcinoma
epato-cellulare;
b) ricostruzione tridimensionale per osso di
acquisizioni di TAC Spirale eseguita per lo
studio dei parenchimi toraco-addominali;
c) colonscopia virtuale per la scoperta dei
polipi del colon in soggetti con familiarità;
d) individuazione precoce con TAC Spirale
multistrato di neoplasie polmonari
periferiche in soggetti a rischio.
Nel corso del 2002 è proseguita la
collaborazione con l’Istituto di Radiologia
delle Università di Udine e di Trieste
nell’ambito della convenzione con la Scuola di
Specializzazione di Radiologia con frequenza a
turno di allievi specializzandi.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella N° 1: Attività generale e variazione percentuale rispetto al 2001
PAZIENTI INTERNI
PAZIENTI ESTERNI
PAZIENTI IN D.H.
2001
2002
%
2001
2002
%
2001
2002
%
4.070
3.381
-16,93%
14.394
15.613
8,47%
1.065
1.167
9,58%
PAZIENTI TOTALI
2001
2002
19.529 20.161
%
3,24%
Tabella N° 2: Prestazioni più significative, variazione e percentuale rispetto al 2001
ESAMI
2001
Var.
%
RMN*
3.454
3.628
174
5,04%
TC*
3.820
4.501
681
17,83%
MAMMOGRAFIE * **
5.218
5.713
495
9,49%
ECO MAMMARIE
2.132
2.880
748
35,08%
TORACI
6.437
5.767
-670
-10,41%
BIOPSIE
167
197
30
17,96%
3.193
3.205
12
0,38%
OSSA
* comprese quelle eseguite per centraggio o biopsia
** comprese quelle eseguite in regime libero-professionale di èquipe
131
Comunicazioni a Convegni
1. Balestreri L. Value of abdominal MR in detection of Ovarian Cancer recurrence in patients with
positive Ca-125 levels and negative CT. 102th Annual Scientific Meeting, ARRS, Atlanta (USA),
2002, Aprile 28-Maggio 3
2 . Balestreri L.Ruolo della Radiologia nella stadiazione non invasiva. Congresso trattamento
multidisciplinare del carcinoma gastrico, Aviano (PN), 2002, Maggio 11
3 . Morra A.. Docenza al Corso Residenziale di Tomografia Computerizzata Spirale (accreditato
ECM) Trieste 2002, Settembre 30
4 . Morra A. Retroricostruzione dei dati TC ed elaborazione multiplanare per lo studio della
componente ossea in pazienti oncologici. Riunione Gruppo Regionale SIRM Friuli Venezia
Giulia, Cervignano (UD), 2002, Dicembre 14
5. Balestreri L. Localizzazione insolita di linfoma non-Hodgkin. Riunione Gruppo Regionale SIRM
Friuli Venezia Giulia, Cervignano (UD), 2002, Dicembre 14
6. Morassut S. Coran F. The Italian Multi-centre Project on Evaluation of MRI and other Imaging
Modalities in Early Detection of Breast Cancer in Subjects at High Genetic Risk. J. Exp. Clin.
Cancer Res.., 21,3,2002 – Supplement
132
MICROBIOLOGIA, IMMUNOLOGIA E VIROLOGIA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Medici:
Dirigenti Biologi:
Biologi borsisti:
La struttura complessa di Microbiologia,
Immunologia e Virologia comprende la
struttura semplice di Diagnosi microbiologica
nell’ospite immunocompromesso. La S.C. è
articolata in quattro sezioni:
- Batteriologia
- Sierologia
- Immunologia e
- Biotecnologie.
Nel corso dell'anno 2002, il Settore di
Batteriologia, Micologia e Parassitologia è
stato ricompreso nella Struttura Semplice, di
Struttura Complessa, "Monitoraggio
microbiologico nel paziente immunodepresso".
La Struttura Semplice ha come compito
principale l'attività diagnostica e di ricerca
nell'ambito delle infezioni da batteri,
micobatteri, miceti e parassiti in generale e in
particolare nel paziente immunocompromesso
(con speciale riferimento al paziente
oncologico, anche HIV positivo). Oltre alla
normale attività, è continuata l'attività di
sorveglianza e di diagnostica microbiologica
nei pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte
dosi, trattamento ormai consolidato in Istituto,
e approfondita la diagnostica e la ricerca delle
infezioni nel paziente oncologico individuando
anche forme di raro riscontro (G. Basaglia et
al., J. Clin. Microbiol., 2002; G. Basaglia et al.,
J. Med. Microbiol., in press). L'attività
diagnostica e di ricerca viene continuamente
verificata e aggiornata, con la sospensione di
procedure ormai superate e l'introduzione di
nuovi protocolli: nel corso dell'anno 2002, per
prof. P. De Paoli
dr. G. Basaglia, dr.ssa C. Caffau
dr.ssa R. Tedeschi, dr.ssa S. Zanussi
dr.ssa M.T. Bortolin, dr.ssa L. Moras, dr.ssa E.
Pivetta, dr.ssa C. Pratesi, dr.ssa M.L. Tomasini
esempio, è stata affinata la diagnostica delle
infezioni gastroenteriche con l'introduzione
della ricerca del sierotipo patogeno O157 di
Escherichia coli. Sempre nel corso del 2002 la
Struttura Semplice ha continuato, in stretta
collaborazione con il Settore di Biologia
Molecolare, con il Settore di Sierologia e con
la Struttura Operativa di Gastroenterologia ed
Endoscopia Digestiva, l’attività diagnostica e
di ricerca legata all’esame colturale
dell'Helicobacter pylori. In particolare,
conoscendo gli studi sulle relazioni tra
presenza di Helicobacter pylori nello stomaco
e insorgenza di patologie gastriche (gastrite,
ulcera gastrica e duodenale, e, soprattutto,
carcinoma e linfoma dello stomaco), si è
voluto approfondire lo studio di ceppi di
Helicobacter pylori e della loro patogenicità
(in particolare dello status cagA e della c a g
pathogenicity island o PAI). In breve, si sono
isolate e studiate 10 diverse colonie di
Helicobacter pylori per ogni paziente in modo
tale da avere una rappresentatività abbastanza
elevata della popolazione batterica. I ceppi
sono stati studiati relativamente alla presenza
di alcuni geni della PAI: cagA, cagE e virB11.
In breve, sono stati studiati sia ceppi di
Helicobacter pylori cagA positivi che ceppi di
Helicobacter pylori cagA negativi utilizzando
tecniche di PCR, RAPD-PCR e
sequenziamento, dimostrando che un singolo
ceppo infettante di Helicobacter pylori può
includere proporzioni variabili di sottotipi con
differenti genotipi cag. L'estensione della
133
nostra analisi a pazienti con patologia gastrica
ben caratterizzata potrebbe fornire
informazioni significative sui rapporti tra
genotipo cag e decorso clinico delle infezioni
da Helicobacter pylori (M.L. Tomasini et al.,
Congresso AMCLI, 2002; M.L. Tomasini et
al., J. Clin. Microbiol., in press). Un altro
importante campo di lavoro della Struttura
Semplice è lo studio delle infezioni associate al
cateterismo vascolare sia come attività
diagnostica che come attività di ricerca. Su
questo argomento la Struttura Semplice ha
collaborato, concludendo la propria parte, ad
uno studio nazionale multicentrico, nell'ambito
della Ricerca Finalizzata, ("Aspetti preventivi,
diagnostici e terapeutici delle infezioni
microbiche associate alle protesi vascolari ad
impianto temporaneo" per l'aspetto relativo a
"Infezioni associate al cateterismo vascolare in
soggetti immunocompromessi") coordinato
dall'Istituto Superiore di Sanità (Responsabile
Scientifico: Prof. Gianfranco Donelli).
Nell’ambito di questo studio sono stati raccolti
i dati relativi agli esami microbiologici di 202
punte di catetere venoso centrale eseguiti dal
Settore negli anni 1996-2001. Il
microrganismo più frequentemente isolato è
stato Staphylococcus epidermidis. Di questo
microrganismo si è voluta analizzare la
patogenicità allestendo alcune metodiche: aper la valutazione quantitativa della
produzione di biofilm (con tecnica
spettrofotometrica); b- per studiarne l’abilità di
mediare l’emoagglutinazione (associata con
l’abilità di aderire ai biomateriali); c- per la
valutazione qualitativa della formazione del
biofilm (su agar Rosso Congo). Il 29.5% degli
Staphylococcus epidermidis isolati risultano
essere forti produttori di biofilm, il 31.8%
presenta un elevato titolo di emoagglutinazione
(≥1/16) e il 18.1% forma su agar Rosso Congo
colonie nere dall'aspetto secco tipiche dei
ceppi produttori di biofilm. Gli isolati batterici
che sono forti produttori di biofilm con il
metodo quantitativo, risultano avere, nella
maggior parte dei casi, elevati titoli di
emoagglutinazione. In conclusione i risultati
mettono in evidenza che la maggior parte dei
ceppi di Staphylococcus epidermidis forti
produttori di biofilm e con un elevato titolo di
emoagglutinazione sono isolati da punte di
catetere venoso centrale (Moras L. et al.,
Congresso AMCLI, 2002). Nel corso dell'anno
2003 l'attività continuerà nell'ambito della
Ricerca Finalizzata, "Patogenesi ed
134
epidemiologia molecolare delle infezioni
associate agli impianti e strategie di
prevenzione" (Responsabile Scientifico: Prof.
Lucio Montanaro, Istituti Ortopedici Rizzoli,
IRCCS, Bologna) per l'aspetto relativo a
"Valutazione dell'efficacia di cateteri vascolari
medicati in soggetti immunocompromessi".
Nel corso del 2002 la Struttura Semplice ha
continuato la collaborazione con la Struttura
Operativa di Oncologia Radioterapica per la
Sperimentazione Clinica dal titolo "Studio
multicentrico, in doppio cieco, comparativo,
sull'efficacia e tollerabilità del fluconazolo 100
mg/die vs. placebo nella profilassi della
candidosi orofaringea in pazienti sottoposti a
radioterapia per tumori del capo-collo", di cui
ha messo a punto il protocollo di diagnostica
micologica, portando a 11 i pazienti arruolati.
La Struttura Semplice ha continuato la
partecipazione anche al Registro Regionale
delle resistenze batteriche agli antibiotici
dell'Agenzia Regionale della Sanità.
Nell'ambito delle infezioni ospedaliere la
Struttura Semplice ha collaborato con la
Direzione Sanitaria e con le Strutture
Operative di Degenza non solo con l'attività
diagnostica, ma anche con la segnalazione di
casi sospetti di infezione ospedaliera per
l'eventuale arruolamento nell'apposito sistema
di sorveglianza. Un grande impegno è stato
infine richiesto alla Struttura Semplice, per
quanto di sua competenza, per collaborare ai
programmi di informatizzazione che
coinvolgono l'Istituto: in particolare ha
partecipato al Gruppo di Lavoro di Area Vasta
per la preparazione del Dizionario Provinciale
delle Prestazioni di Laboratorio (al fine di
rendere visibili le prestazioni sulla piattaforma
G2 sia per esterni che per interni all'interno
dell'intera Area Vasta nell'ambito del CUP) e
al Gruppo di lavoro interno all'Istituto (per la
visibilità delle prestazioni sulla piattaforma G2
all'interno dell'Istituto connettendo i Reparti
con i Laboratori).
Nel corso dell’anno 2002, il Settore di
Sierologia-Virologia ha continuato la propria
attività diagnostica rivolta alle indagini
sierologiche su patologie infettive da
Retrovirus, virus epatotropi ed Herpesvirus,
con particolare riferimento al paziente
immunocompromesso. La sierologia per
l’infezione da Helicobacter pylori,
comprensiva della valutazione della risposta
anticorpale IgG e IgA e della valutazione della
reattività anticorpale verso la proteina CagA ha
continuato ad affiancare la ricerca
microbiologica diretta, ed è stata richiesta
come contributo allo studio “Variabilità genica
della Cag Island” proposto dalla Struttura
Operativa di Gastrenterologia ed Endoscopia
Digestiva.
L’attività diagnostica virologica di
monitoraggio dell’infezione da HIV è
proseguita con la valutazione plasmatica della
carica virale di HIV, con la ricerca
dell’antigenemia CMV intracellulare
semiquantitativa in immunofluorescenza e con
la valutazione quantitativa e qualitativa di
HCV su siero. I dosaggi virali di HIV e HCV
rientrano inoltre in diversi protocolli di studio.
Per quanto riguarda lo studio e il monitoraggio
dell’infezione da HCV nei pazienti HIV coinfetti, è stato condotto uno studio
metodologico che ha permesso di verificare la
buona performance del test HCV RNA b-DNA
per la rilevazione e la quantificazione di HCV
RNA estratto da biopsia epatica. I risultati sono
stati raccolti ed elaborati per una tesi
sperimentale di diploma universitario in
tecnico sanitario di laboratorio biomedico
presentata a novembre presso l’Università di
Udine. La stessa metodologia verrà applicata
in uno studio prospettico (fino ad oggi sono
stati arruolati 25 pazienti), in collaborazione
con l’Oncologia Medica A, dove verrà valutata
la carica virale HCV su sangue e su fegato in
pazienti HIV-HCV co-infetti sottoposti ad un
nuovo regime terapeutico.
Durante tutto l’anno il Settore ha mantenuto il
proprio impegno nel soddisfare un adeguato
Programma di Valutazione della Qualità
Interno ed Esterno in laboratorio per quanto
riguarda i parametri sierologici (HIV, epatite e
sistema torch) e virologici (HIV, epatite). Per
quanto riguarda il Controllo di Qualità Esterno,
ha continuato ad aderire ad uno dei migliori
Controlli di Qualità Esterni internazionali
(NEQAS), a quello organizzato dall’Istituto
Superiore di Sanità e a quello Regionale.
Il Settore ha collaborato alla definizione e
stesura delle linee guida diagnostiche in
materia di epatite C, in seguito all’ invito
sollevato dalla Agenzia Regionale della Sanità,
che ha portato alla presentazione e
approvazione del “Progetto regionale HCVProtocollo unificato di intervento”.
Sono continuati gli studi relativi al virus HHV8 in collaborazione con il prof. Joakim Dillner,
del Dept. of Laboratory Medicine, section of
Virology, MAS University Hospital, Malmö,
Svezia. In particolare siamo attualmente
impegnati nell’ambito del Progetto di Ricerca
della Comunità Europea “Evaluation of the
role of infections in cancer using biological
specimen banks”, approvato nel dicembre 2001
e di durata triennale, del quale è coordinatore
lo stesso prof. Joakim Dillner. Gli obiettivi
generali di tale progetto, al quale partecipano 7
Paesi europei (Svezia, Norvegia, Finlandia,
Germania, Austria, Islanda, Italia), sono: la
creazione e il mantenimento di una rete di
Banche Biologiche nei vari Paesi europei
partecipanti; definizione di studi basati su
campioni biologici da soggetti che sviluppano
tumori o che non lo sviluppano durante il
follow-up; disegnare studi specifici per
l’identificazione di infezioni come fattore di
rischio per lo sviluppo di tumori; raccolta di
dati, analisi statistica e produzione di lavori
scientifici. Due progetti sono stati approvati e
sono attualmente in corso presso il nostro
laboratorio. Il primo è uno studio di
sieroprevalenza di una popolazione del Nord
della Svezia dove l’incidenza del sarcoma di
Kaposi è più elevata rispetto al Nord Europa.
520 campioni sierici sono stati analizzati per la
reattività
HHV-8
mediante
immunofluorescenza. I campioni positivi per
gli anticorpi verrano poi valutati, assieme ad
un numero consistente di controlli negativi, per
la presenza di HHV8 DNA.
Il secondo studio, rappresenta un
approfondimento di un nostro precedente più
piccolo studio prospettico dove avevamo
rileveto una tendenza all’associazione tra
reattività anticorpale HHV8 e incidenza di
Mieloma Multiplo. Stiamo attualmente
raccogliendo campioni di siero provenienti da
6 banche biologiche (di Svezia, Finlandia e
Norvegia) dove sono stati stimati un numero
consistente di casi di mieloma multiplo (circa
250 casi prospettici); per ogni caso verranno
considerati 5 controlli, per un totale di oltre
1800 campioni da analizzare per la sierologia
HHV8. Alcuni campioni sono già stati testati
per la presenza di HHV8 DNA.
Lo studio della viremia HHV8 mediante
metodica real time pcr è stato applicato ad uno
studio di 5 pazienti HIV+ con linfoma body
cavity (PEL) ben caratterizzati dal punto di
vista clinico. I risultati relativi alla viremia
HHV8 sono stati integrati con parametri
sierologici e immunologici, valutando negli
stessi pazienti la reattività anticorpale litica e
latente mediante immunofluorescenza, la
135
viremia HIV e la conta dei CD4 mediante
citofluorimetria. Abbiamo visto che durante il
follow-up, non esiste un’associazione tra
viremia HHV8 DNA e viremia HIV RNA (r=0.08; p=0.69) mentre esiste una correlazione
inversa tra HHV8 DNA viremia e conta dei
CD4 (r=-0.46; p=0.03). Non è stata evidenziata
alcuna correlazione con la reattività
anticorpale. La valutazione della carica virale
HHV-8 potrebbe costituire un utile parametro
nello studio della patogenesi di questo tumore
e degli effetti delle terapie sulla replicazione
virale e sulla progressione del tumore.
Nell’ambito del Progetto “HPV e patologia
preneoplastica e neoplastica correlata del tratto
anogenitale ed ORL: studio biologico e
clinico-epidemiologico” (responsabile prof.
Umberto Tirelli), è stata valutata la sierologia
HPV relativa a 159 pazienti arruolati (127
maschi e 32 femmine) mediante metodica
ELISA che utilizza come antigeni le viral like
particles (VLPs) specifiche per il tipo
oncogenico 16 (in collaborazione con il prof.
Joakim Dillner e con il prof. John T. Schiller,
NIH Bethesda) in parallelo con un nuovo kit
commerciale. La sieroprevalenza per HPV 16 è
risultata pari a 36% e 39%, rispettivamente tra
i maschi e tra le femmine. Tali risultati
sierologici sono stati comparati con i risultati
relativi alla ricerca di HPV DNA mediante
PCR su gargarizzato e spatolato del cavo orale.
L’attività diagnostica routinaria del Settore
Immunologia, nel corso dell’anno 2002, si è
avvalsa di tecniche e metodiche messe a punto,
consolidate e perfezionate negli anni passati ed
è stata caratterizzata, principalmente, dal
monitoraggio di alcune patologie, riferite, in
modo
particolare,
al
paziente
immuocompromesso. Si sono effettuate,
periodicamente,
mediante
analisi
citofluorimetrica, valutazioni relative
all’assetto linfocitario di pazienti affetti da
immunodeficienze acquisite, ospedalizzati,
seguiti dagli ambulatori divisionali di codesto
Istituto oppure seguiti da medici di medicina
generale. Quando ritenuto opportuno sono stati
estratti i linfomonociti dal sangue intero
periferico dei pazienti sieropositivi per HIV,
che si erano sottoposti a prelievo ematico per
la valutazione delle sottopopolazioni
linfocitarie. Dopo estrazione, le cellule
mononucleate, ottenute sono state aliquotate,
congelate e conservate in congelatore ad una
temperatura pari a –80°C, al fine di costituire
una temporanea banca biologica.
136
Nell’ambito delle patologie di natura
neoplastica è stato effettuato un monitoraggio
di questi pazienti, mediante ricerca, nel sangue
o nell’urina, di eventuali componenti
monoclonali e mediante ricerca qualitativa
della proteina di Bence-Jones, sia a livello
sierico che urinario. Al fine di completare la
sopra-descritta procedura, nei casi in cui la
ricerca qualitativa della proteina di BenceJones urinaria fosse risultata positiva, nei
pazienti sistematicamente e periodicamente
seguiti, si è passati ad una metodica che
permette una valutazione semi-quantitativa
della proteina stessa. Si è effettuata anche la
ricerca della presenza di crioglobuline, a
livello ematico, con successiva tipizzazione
della componente crioglobulinemica,
eventualmente emersa. Nell’arco dell’anno si è
mantenuta l’attività diagnostica in materia di
autoimmunità, per quanto riguarda gli anticorpi
anti-nucleo, gli anticorpi anti-tireoperossidasi e
gli anticorpi anti-tireoglobulina. Per quanto
concerne la ricerca scientifica, è iniziato uno
studio collaborativo con il Servizio di
Anestesia, Rianimazione e Terapia antalgica.
Lo studio si prefigge il fine di apportare
miglioramenti per quanto riguarda l’efficienza
del sistema immunitario dei pazienti sottoposti
ad un importante stress di natura chirurgica. Ai
pazienti arruolati, che sono destinati a
chirurgia oncologica maggiore + IORT, viene
somministrata una miscela costituita da
arginina, acido ribonucleico ed acidi grassi
omega 3 per una settimana. In giornate
concordate e pre-stabilite viene valutata
l’attività e la capacità fagocitaria dei leucociti
nel sangue intero. Lo studio verrà esteso per
includere anche un gruppo randomizzato di
pazienti di controllo. Mediante analisi di tipo
citofluorimetrico è stato valutato e monitorato
nel tempo l’assetto immunitario di alcuni
pazienti che vengono studiati nell’ambito di
alcuni protocolli sperimentali terapeutici di
natura collaborativa. Nell’arco dell’anno si è
portato avanti lo studio multidisciplinare
denominato UCNT, iniziato negli anni
precedenti, che valuta e monitorizza l’assetto
immunologico dei pazienti affetti da carcinoma
indifferenziato a carico del rinofaringe e del
naso, che afferiscono agli ambulatori ORL
dell’Istituto. La comparsa del carcinoma
indifferenziato del rinofaringe e del naso
sembrerebbe strettamente correlata alla
presenza del virus di Epstein-Barr; tuttavia il
ruolo preciso rivestito da questo virus,
nell’eziopatogenesi di tale patologia, non è
ancora completamente chiaro. Ulteriori studi
ed approfondimenti saranno sicuramente di
aiuto al fine di vagliare la veridicità di
suggestive ipotesi eziopatogenetiche. Recenti
lavori concordano per quanto riguarda
l’elevato tropismo dell’EBV per i linfociti B.
All’interno di tali cellule il virus
sopravviverebbe in uno stato di latenza.
Nell’ambito di questa difficile situazione di
persistenza virale, il protocollo descritto cerca
di valutare la risposta immunologica
dell’ospite nei confronti di questa stimolazione
antigenica cronica. Si valuta, su sangue
periferico, mediante analisi citofluorimetrica, il
fenotipo di membrana dei linfociti T naive, dei
linfociti T memory e dei linfociti T effettori.
Durante l’anno ha proseguito l’attività di
valutazione dei pazienti arruolati in due
protocolli denominati rispettivamente CTH e
Immunotrap, cominciati negli anni precedenti.
In questi studi confluiscono i pazienti
sieropositivi per HIV affetti da NHL ad elevato
grado di malignità, alla prima recidiva o in
remissione parziale e di pazienti affetti da HD
recidivante. Nell’ambito dello studio vengono
valutati anche pazienti sieronegativi per HIV,
da considerare quali casi-controllo. I pazienti
arruolati sono candidati, rispettivamente, a CT
ad alte dosi e trapianto con cellule staminali
emopoietiche
autologhe,
prelevate
precedentemente dallo stesso paziente
mediante aferesi da sangue periferico.
Successivamente alla reinfusione delle cellule
staminali, la ricostituzione dell’assetto
immunologico va valutato per quanto concerne
due fenomeni distinti: recupero degli elementi
cellulari dal punto di vista numerico ed il
recupero funzionale degli stessi. In
quest’ottica, pertanto, lo studio dei marcatori di
superficie risulterebbe utile nella
caratterizzazione dei linfociti T e dei subsets
funzionali, anche se il fenotipo identificativo
rappresenta soltanto una parte del complesso
repertorio funzionale della cellula. Questo
studio ha lo scopo di valutare la funzionalità
delle popolazioni e dei relativi subsets, di
confrontare i dati emersi con quelli rinvenibili
in letteratura, di valutare se la presenza di una
infezione da HIV sia eventualmente in grado di
ritardare la ripopolazione midollare e di
alterare lo shift fenotipico a carico delle cellule
T, dopo trapianto, in pazienti sieronegativi per
HIV. E’ in corso uno studio che valuta pazienti
che hanno una diagnosi istologica di
epatocarcinoma, localmente avanzato o
metastatico, in collaborazione con il Dr.
Toffoli dell’Oncologia Sperimentale 1. Lo
studio si propone lo scopo di verificare
l’effetto di un trattamento chemioterapico con
Oxaliplatino e 5-FU sulla risposta immunitaria
individuale e l’eventuale cambiamento
dell’assetto immunologico, che periodicamente
viene monitorato mediante indagine
citofluorimetrica, in risposta alla terapia
somministrata. E’ tuttora in piedi il progetto di
ricerca, in collaborazione con l’Università
degli Studi di Padova (Dr.ssa Patrizia Pontisso
– Epatologia), iniziato negli anni passati, che si
propone l’obbiettivo di mettere a punto nuove
procedure per una diagnosi precoce di
epatocarcinoma, mediante nuovi esami da
poter introdurre nell’iter diagnostico della
malattia. La Struttura Operativa durante
l’intero anno, ha espletato attività
ambulatoriale per la valutazione delle
procedure di screening anti-tubercolare cui
sono stati sottoposti nuovi assunti, dipendenti
che hanno avuto contatti con pazienti affetti da
TBC e dipendenti sottoposti a routinari
controlli periodici.
La sezione biotecnologie ha proseguito nel
2002 l’attività nell’ambito della diagnostica
dell’infezione da Pneumocystis carinii nel
paziente immunocompromesso e del
monitoraggio delle resistenze farmacologiche
nei pazienti con infezione da HIV-1.
E’ proseguito anche nel 2002 il lavoro di
classificazione e di raccolta di materiale
biologico da pazienti afferenti alla Struttura
Operativa e raggruppati per diverse patologie e
protocolli terapeutici, in particolare per lo
studio delle co-infezioni HIV-HCV in pazienti
trattati con ribavirina e alfa-interferone 2-b, per
lo studio delle patologie HHV-8 associate, per
lo studio immunologico e virologico dei
pazienti con linfoma HIV positivi e negativi e
con mieloma candidati a trattamento con
chemioterapia o trapianto con cellule staminali,
per lo studio dello status HPV in pazienti con
lesioni pre-neoplastiche e neoplastiche del
cavo orale. E’ continuato anche l’arruolamento
di pazienti inclusi in studi collaborativi e
multicentrici (HPV ORL, Indinavir come
antiangiogenetico, ICONA e ISS-PART).
Nell’ambito dell’attività di ricerca, il settore ha
reso possibile l’approfondimento di studi
virologici e batteriologici. E’ stata ottimizzata
la metodica per la gestione delle ago-biopsie
epatiche, in particolare sono state valutate
137
efficienza e purezza della metodica di
estrazione dell’RNA totale, da destinare alla
quantificazione dell’HCV-RNA mediante il kit
Versant HCV 3.0 b-DNA, routinariamente
impiegato per dosaggi su siero o plasma dal
settore sierologia. Poiché, secondo diversi
lavori, GB Virus C/Hepatitis G Virus (HGV) è
linfotropico, sembra essere associato a malattie
linfo-proliferative a basso grado, sembra
ritardare la progressione dell’infezione da
HIV-1 in vitro e poiché i risultati di studi
multicentrici dimostrano l’esistenza di
un’ampia variabilità nella capacità di rivelare
HGV da parte di saggi diversi, abbiamo
pensato utile poter disporre di un sistema
attendibile per la rilevazione di HGV-RNA in
campioni clinici. Quindi, è stata valutata la
performance analitica di 3 diversi saggi di RTPCR, uno commerciale e due “home-made”. A
questo scopo sono stati analizzati un totale di
100 sieri, 12 dei quali associati a campioni di
cellule derivate da sangue periferico e
midollare (Bortolin et al, submitted)
Nell’ambito dell studio collaborativo “HPVORL” sono stati raccolti campioni di sangue
periferico e del cavo orale provenienti da 168
pazienti arruolati nello studio. Il numero di
cellule da cavo orale è stato valutato prima
della conservazione nella banca biologica
(range 48.000-12.000.000) e da 112 campioni
è stato estratto DNA idoneo per l’esecuzione
del primo livello di screening per la presenza
del gene L1 di HPV mediante metodica PCR.
La tipizzazione sui campioni positivi è stata
eseguita mediante restriction fragment lenght
polimorfism (RFLP) dell’amplificato e i
risultati sono stati confrontati con quelli
ottenuti, sullo stesso materiale, mediante l’uso
di sonde tipo-specifiche (LiPA) dal laboratorio
di riferimento per tale fase dello studio.
Alcuni studi hanno evidenziato come la
citochina IL10 ricopra un ruolo di regolazione
nell’infezione indotta da EBV. E’ stato
proposto che una diversa produzione di IL10
da parte dell’ospite possa essere un altro
motivo per spiegare la diversa risposta clinica
dopo esposizione a EBV. Poiché è stato
dimostrato che 3 polimorfismi in un singolo
nucleotide (SNP -1082, -819, -592) nella
regione del promotore del gene IL10 sono
associati a una diversa produzione di IL10 in
vitro, stiamo studiando la possibile influenza
dell’aplotipo del promotore del gene IL10 sul
rischio di insorgenza di carcinoma
indifferenziato del rinofaringe (UCNT). Per
138
caratterizzare l’aplotipo di ciascun individuo
abbiamo scelto il sequenziamento, in quanto
metodo diretto e accurato per identificare i 3
SNP. Allo stato attuale sono stati analizzati 14
soggetti con carcinoma indifferenziato del
rinofaringe (UCNT) e 19 donatori sani.
Sempre per quanto riguarda tale casistica di
pazienti, sono stati pubblicati i dati definitivi
sulla quantificazione di EBV DNA in plasma e
siero includendo dati derivati anche da pazienti
affetti da carcinoma squamoso cellulare
raccolti negli anni 2000-2001 (J Clinical
Virology in press).
Sono stati pubblicati i dati definitivi sulla
caratterizzazione genica mediante PCR
dell’isola di patogenicità (PAI) di ceppi di
Helicobacter pylori (HP) isolati da 10 pazienti.
L’accuratezza della metodica di tipizzazione
batterica RAPD-PCR applicata ad HP, è stata
saggiata attraverso una confronto dei risultati
con i dati ottenuti dal sequenziamento di un
frammento del gene glmM, conservato tra i
diversi isolati, ma sufficientemente variabile da
consentire la differenziazione tra ceppi. La
concordanza tra le due metodiche è risultata
del 100%. Inoltre, sempre allo scopo di
correlare la severità della patologia gastroduodenale con il pattern di fattori di virulenza
presenti a livello della PAI e la risposta
umorale HP-specifica, è stata ampliata la
casistica di soggetti con quadri istologici ben
definiti, dalle cui biopsie dell’antro e del corpo
dello stomaco stati ottenuti isolati di tale
batterio Gram negativo.
Contributo progettuale
Nell'ambito della linea 4 intendiamo studiare le
infezioni batteriche associate al cateterismo
vascolare, con particolare attenzione alle
caratteristiche di adesività a materiali protesici
e alla produzione di biofilm, studiati con
tecniche anche di biologia molecolare, nonché
alla valutazione dell'efficacia di cateteri
vascolari
medicati
in
soggetti
immunocompromessi (in collaborazione con
l'U.O. di Anestesia-Rianimazione e le altre
U.O. cliniche dell'Istituto).
Nell'ambito della linea 6 intendiamo studiare il
contributo di H e l i c o b a c t e r
pylori
all'insorgenza delle diverse patologie
precancerose e cancerose dello stomaco, con
particolare attenzione alle modificazioni
genotipiche del gene c a gA e della cag
pathogenicity island (in collaborazione con
l'U.O. di Gastroenterologia). All’interno delle
stessa linea di ricerca, intendiamo valutare
l’importanza di polimorfismi genetici di
citochine nell’insorgenza di patologie EBV
associate e la cinetica del recupero
immunologico e virologico in soggetti HIV +
sottoposti a a trapianto di cellule staminali
autologhe. E’ in corso uno studio, che da parte
nostra è di tipo virologico molecolare, sulla
risposta di pazienri HIV+/HCV+ a
combinazioni terapeutiche innovative.
Vogliamo infine caratterizzare dal punto di
vista molecolare l’ HPV associato a patologia
del cavo orale in pazienti HIV+ e la risposta
anticorpale diretta verso questo virus.
Pubblicazioni scientifiche che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Basaglia G, Carretto E, Barbarini D, Moras L, Scalone S, Marone P, De Paoli P. Catheter-related
bacteremia due to Kocuria kristinae in a patient with ovarian cancer. J Clin Microbiol 40, 311-313,
2002.
2 . Silins I, Tedeschi R, Kallings I, Dillner J. Clustering of seropositives for sexually transmitted
infections. Sex Trans Dis 29, 207-211, 2002
3. De Paoli P, Goglio A, Nicoletti P. Proposte di linee guida per l’analisi e la presentazione dei risultati
cumulativi degli antibiogrammi. Giornale Italiano delle Infezioni Ospedaliere 9, 17-24, 2002.
4. Tedeschi R, Bidoli E, Enbom M, Linde A, Dillner J, Simonelli C, De Paoli P. HHV-8 viral load in
HIV-1 infected patients with Primary Effusion Lymphoma and Kaposi’s sarcoma. XIV International
AIDS Conference 2002, Monduzzi Editore, Bologna 2002, pag 35-38
5. Tedeschi R, Dillner J, De Paoli P. The Laboratory Diagnosis of HHV-8 Infection in Humans. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 21, 831-844, 2002
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella N° 1: Prestazioni clinico-assistenziali
ESAMI CRO ANNO 2002
Batteriologici
Micologici
Micobatteri
Sierologici
Immunologici
Biologia Molecolare
Resistenze HIV
Viremie HIV
TOTALI
INTERNI
ESTERNI
4589
628
74
7951
2507
57
9
334
7094
267
36
5230
6467
7
151
2090
16149
21342
139
GASTROENTEROLOGIA ED ENDOSCOPIA DIGESTIVA
Personale clinico-scientifico
Direttore f.f.:
Dirigenti Medici:
dr. R. Cannizzaro
dr.ssa M. Fornasarig, dr. M. Sozzi
Relazione sulla attività
La Struttura Operativa di Gastroenterologia ed
Endoscopia Digestiva svolge un’attività
focalizzata sulla gastroenterologia oncologica e
si articola in una componente clinica con
attività di consulenze gastroenterologiche e
una componente endoscopica con l’attività di
endoscopia diagnostica e operativa. Vengono,
inoltre, effettuate indagini di fisiopatologia
digestiva in ambito oncologico e in particolare
il breath test all’idrogeno, il test alla secretina,
tests di funzionalità epatica quantitativa, e tests
di permeabilità gastro-intestinale svolti
nell'ambito delle linee di ricerca dell'Istituto e
strettamente correlati all’attività scientifica.
Attività clinico-scientifica per il 2002
L’attività ambulatoriale si è svolta
prevalentemente in senso oncologico negli
ambulatori dedicati a:
prevenzione e
counseling del cancro del colon, precancerosi
esofago-gastriche,
problematiche
gastroenterologiche in pazienti oncologici e
ambulatori multidisciplinari di tumori
neuroendocrini e neoplasie dell’apparato
digerente. E’ continuata l’attività di consulenza
sulla familiarità neoplastica nei tumori
digestivi nell’ambulatorio dedicato a questa
problematica. In questo ambito l'attività di
prevenzione e diagnostica precoce delle
neoplasie intestinali integrata con il servizio di
consulenza genetica è stata focalizzata sulle
forme determinate da una predisposizione
genetica allo sviluppo dei tumori intestinali
HNPCC, FAP ed AFAP e sulle forme
familiari. Per le forme familiari, è stato
140
intrapreso uno studio per evidenziare parametri
clinici, patologici e molecolari predittivi di
sviluppo di adenomi nei familiari di I grado di
famiglie con due casi di cancro colo-rettale
diagnosticati dopo i 55 anni.
E’ continuata l’attività divulgativa sulla
prevenzione del cancro colo-rettale con la
presentazione ai medici di medicina generale
delle linee guida per le neoplasie coliche
nell’ambito del Dipartimento TecnicoFunzionale Oncologico Interaziendale della
Provincia di Pordenone e con la validazione di
un questionario autocompilativo da utilizzare
nella popolazione generale per rilevare in
modo omogeneo il grado rischio personale o
familiare di cancro colo-rettale.
Per quanto riguarda la patologia gastrica è
continuato lo studio “Proliferazione epiteliale e
apoptosi nella mucosa gastrica di pazienti
affetti da carcinoma gastrico in relazione alla
presenza di ceppi differenti di H.pylori”, con
l’arruolamento di 10 pazienti: l’infezione da
ceppi CagA + di H.pylori era presente in tutti i
pazienti; e per quanto riguarda lo studio
“Variabilità genica della cag island in rapporto
all’outcome clinico dell’infezione da
H.pylori”: sono stati arruolati 51 pazienti: 24
H.pylori + e 27 H.pylori –, la variabilità genica
della cag island è stata rilevata in 3 pazienti, di
cui 1 con gastrite atrofica severa. I dati
preliminari riguardanti gli aspetti non-clinici
sono stati sottoposti per pubblicazione.
E` continuato il progetto collaborativo con
l’Università di Siena sulle alterazioni
proliferative epiteliali nei pazienti con
carcinoma gastrico in rapporto all’ infezione da
ceppi differenti di H.pylori.
Per quanto riguarda la valutazione e terapia
dell'interessamento gastroenterico ed epatico in
corso di trattamenti chemio e/o radioterapici di
neoplasie di altri distretti è continuato
l’arrulamento nello studio triennale
randomizzato di fase III in collaborazione con
l’U. O. di Oncologia Medica C per verificare
su ampia casistica i risultati dello studio di fase
II che deponevano per l’efficacia dell’acido
ursodesossicolico nel normalizzare gli indici di
funzionalità epatica nel danno epatico da
chemioterapia adiuvante nel cancro della
mammella, al fine di poter continuare il
trattamento chemioterapico senza riduzione del
dosaggio. E l’arruolamento nello studio
sull’utilizzo del butirrato nella prevenzione
della proctite da radioterapia in collaborazione
dell’U.O. di Oncologia Radioterapica.
Per quanto riguarda il progetto finalizzato del
Ministero della Sanità: Tumori Neuroendocrini
dell'apparato digerente: Caratterizzazione
clinico-patologica,
molecolare
ed
ottimizzazione terapeutica, che ha lo scopo di
riunire e coordinare competenze e disponibilità
tecnologiche interdisciplinari sui tumori
endocrini dell'apparato digerente,
il programma intende identificare alterazioni
genetiche responsabili dell'induzione e
progressione dei tumori neuroendocrini
dell'apparato digerente (TNE) e chiarire il
significato biologico di meccanismi di
regolazione sia inibitoria che stimolatoria
della proliferazione delle cellule tumorali.
Sulla base dei risultati ottenuti si ritiene
possibile delineare parametri prognostici più
attendibili di quelli allo stato attuale disponibili
e focalizzare i punti di attacco terapeutico più
idonei per i singoli pazienti. Il lavoro svolto ha
soprattutto riguardato la caratterizzazione di
fattori prognostici sia patologici che genetici
oltre a continuare la raccolta di campioni di
tessuto da tumori primitivi e metastatici e di
dati clinico-strumentali appartenenti a pazienti
con TNE. In particolare non è stata osservata
alcuna correlazione tra aneuploidia e malignità
nei tumori neuroendocrini e si è rilevato che il
bersaglio mutazionale sul cromosoma 11q è il
gene MEN1 anche nei tumori endocrini nonfunzionanti del pancreas Un altro dato
rilevante è stato che i recettori per la
somatostatina sono espressi in circa l’85 %
delle lesioni tumorali, i sottotipi più espressi
sia nei tumori funzionanti che non-funzionanti
sono il 2 e 1, il sottotipo 4 è presente solo nel
5%, i recettori 3 e 5 sono presenti in genere nel
50 % circa delle lesioni. Infine
la
Cromogranina A e l’Octreoscan sono positivi
in circa il 50% dei tcarcinomi neuroendocrini
scarsamente differenziati e il dosaggio della
Cromogranina A in pazienti con Tumore
neuroendocrino potrebbe essere utilizzato per
pianificare la richiesta dell’octreoscan.
L’U.O. ha partecipato come Componente del
Comitato Scientifico alla Campagna Nazionale
di Sensibilizzazione per la Prevenzione del
Cancro Colo-Rettale che ha coinvolto 300
Centri sul Territorio Nazionale e coinvolto in
più passaggi stampa sui quotidiani, settimanali
e reti televisive nazionali e l’attivazione di un
numero verde nazionale circa 69.900.000
italiani.
E infine sul territorio provinciale l’U.O. ha
partecipato agli incontri con 400 genitori di
alunni di Scuole Medie Inferiori per una
campagna di educazione alimentare.
L'attività endoscopica è stata mirata
particolarmente all’esecuzione di indagini e
terapie stettamente correlate all’attività
scientifica in particolare l’ecoendoscopia per la
stadiazione delle neoplasie, le procedure di
endoscopia operativa e terapeutica
dell'esofago, del colon e delle vie biliari e la
gastrostomia e digiunostomia -PEG/PEJ- sia a
scopo decompressivo che nutrizionale, la
brachiterapia e i trattamenti con laser.
Progettualità interna
e contributo
progettuale che si prevede di dare nel 2002
all’interno delle varie linee di ricerca
dell’Istituto
L’attività di ricerca della Struttura Operativa di
Gastroenterologia è strettamente connessa con
l’attività clinica.
Nell’ambito della linea 1
Continuerà la collaborazione con l’Oncologia
Sperimentale 1 per l’applicazione clinica dei
tests genetici per il cancro colo-rettale sia nelle
HNPCC che nelle poliposi familiari che nella
MEN I
Nell’ambito della Linea 3
Per quanto riguarda le neoplasie coliche è stato
intrapreso uno studio comparativo tra il pattern
molecolare degli adenomi, asportati in corso di
programmi di sorveglianza endoscopica,
sviluppatisi in familiari di I grado ed il pattern
molecolare di cancri intestinali di casi indici
sottoposti a intervento chirurgico nel nostro
Istituto. Mutazioni germinali in MYH saranno
141
ricercate in soggetti con adenomi multipli
intestinali (da 5 a 100) e con test genetico
negativo per APC.
In collaborazione con l’Università di Napoli è
in corso lo studio epidemiologico casocontrollo europeo EURICA sull’insorgenza di
tumori nei soggetti affetti da malattie
infiammatorie croniche intestinali.
E verranno valutati nuovi tests di screening per
il cancro colo-rettale
Per quanto riguarda la linea di ricerca su
infezione da H.pylori e cancro gastrico, è
avviato un progetto di ricerca sui marker
molecolari nella prevenzione primaria e
secondaria del cancro gastrico
E’ avviato uno studio multicentrico su Barrett e
cancro esofageo
Nell’ambito della Linea 4
Continuerà il progetto sulla valutazione della
funzione epatica quantitativa e sulla
valutazione del danno gastrointestinale con
tests di permeabilità nei pazienti sottoposti a
trapianto di midollo e sulla stadiazione con
ecoendoscopia dei linfomi gastrici.
Nell’ambito della Linea 5
Per quanto riguarda il cancro dell’esofago
continuerà la collaborazione con le unità
Operative di Radioterapia e di Anestesia per il
progetto che prevede la selezione di pazienti a
rischio di sviluppare una mucosite di 3° o 4°
grado durante trattamento chemioradioterapico. La nutrizione enterale con
Gastrostomia Percutanea Endoscopica
posizionata nei 3 pazienti con stenosi ha
permesso di mantenere lo stato nutrizionale per
poter completare il trattamento senza
interruzioni. Sempre per il cancro dell’esofago
continuerà l’arruolamento dei pazienti da
sottoporre a brachiterapia.
In collaborazione con la Struttura Operativa di
Oncologia Medica C continuerà l’arruolamento
nello studio di fase 3 randomizzato con
ursodesossicolico verso non trattamento nel
trattamento dei danni epatici da chemioterapia
adiuvante nel cancro della mammella.
In collaborazione con l’U.O. di Radioterapia
Oncologica continuerà l’arruolamento nello
studio multicentrico sull’efficacia del
trattamento con butirrato nella proctite da
radioterapia.
142
In collaborazione con l’Unità Operativa di
Oncologia Medica B e con la cattedra di
Gastroenterologia dell’Università la Sapienza
di Roma
verrà avviato uno studio
multicentrico sulla valutazione della
Cromogranina A nei pazienti con tumori
neuroendocrini.
Continuerà la valutazione dei pazienti con
tumori neuroendocrini nell’ambito del progetto
finalizzato del Ministero della Sanità: Tumori
Neuroendocrini dell'apparato digerente:
Caratterizzazione clinico-patologica,
molecolare ed ottimizzazione terapeutica.
Sulla base dei risultati ottenuti si ritiene sarà
possibile delineare parametri prognostici più
attendibili di quelli allo stato attuale disponibili
e focalizzare i punti di attacco terapeutico più
idonei per i singoli pazienti.
Nell’ambito della Linea 6
Prosegue il progetto di ricerca sull’utilizzo dei
test di funzione epatica quantitativa nei
pazienti con epatocarcinoma e nei pazienti con
linfoma non-Hodgkins HCV positivo.
Tabulati sulle prestazioni assistenziali
L’unità operativa nel corso del 2002 ha
aumentato i livelli di prestazioni rispetto
all’anno precedente, con un incremento di circa
il 10% delle endoscopie in particolare
endoscopie terapeutiche. L’incremento delle
prestazioni a carico delle indagini del tratto
digestivo inferiore è da imputare alla
campagna di sensibilizzazione per la
prevenzione del colo-retto con un aumento
delle colonscopie per screening nei familiari e
nei gruppi a rischio, l’incremento delle
prestazioni di endoscopia terapeutica e di
ecoendoscopia è indice di una miglior
caratterizazione dei pazienti con neoplasie
dell’apparato dfigerente. Infine l’incremento
dei tests di fisiopatologia digestiva applicati
nel paziente ocnologico ha permesso una più
corretta valutazione di questi pazienti. La
casistica selezionata ha apportato un
importante tributo anche alle casistiche e ai
progetti di ricerca delle altre unità clinicosperimentali dell'Istituto
Buona parte dell'attività è stata espletata in
regime ambulatoriale, tranne per quelle
tecniche sia diagnostiche che soprattutto
terapeutiche che richiedono l'ospedalizzazione.
Pubblicazioni scientifiche che caratterizzano l’attività della Struttura Operativa
1. Catassi C, Fabiani E, Corrao G, Barbato M, De Renzo A, Carella AM, Gabrielli A, Leoni P,
Carroccio A, Baldassarre M, Bertolani P, Caramaschi P, Sozzi M, Guariso G, Volta U, Corazza
GR. Risk Of Non-Hodgkin Lymphoma In Celiac Disease. Jama 2002; 287(11):1413-1419
2. Fornasarig M, Viel A, Bidoli E, Campagnutta E, Minisini AM, Cannizzaro R, Della Puppa L,
oiocchi M. Amsterdam criteria II and endometrial cancer index cases for an accurate selection of
HNPCC families. Tumori 2002 Jan-Feb;88(1):18-20
3. Cannizzaro R, Buonadonna A. Classification and Natural History, Natural History and Prognosis:
Non Classical Neuroendocrine Tumor. Cd Rom On Neuroendocrine Tumors (Nets on Cd Rom)
2002
4. Cannizzaro R, Buonadonna A, Spazzapan S. Palliazione farmacologica e non del dolore e degli
altri sintomi neoplastici Syllabus. Corso educazionale AIGO “La palliazione in oncologia
gastrointestinale” Napoli 14-16 aprile 2002
5. Viel A, Petronzelli F, Della Puppa L, Lucci-Cordisco E, Fornasarig M, Pucciarelli S, Rovella V,
Quaia M, Ponz de Leon M, Boiocchi M, Genuardi M. Different molecular mechanisms underlie
genomic deletions in the MLH1 Gene. Hum Mutat 2002 Nov;20(5):368-74
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Visite – consulenze specialistiche
Endoscopie diagnostiche tratto digestivo superiore
Endoscopie diagnostiche tratto digestivo inferiore
Endoscopie terapeutiche
Indagini di fisiopatologia digestiva
2002
564
1472
1229
443
99
143
FISICA SANITARIA
Personale clinico-scientifico
Direttore:
Dirigenti Fisici:
dr. A. Menin
dr.ssa A. Bampo, dr.ssa G. Bassignano, dr.ssa E. Capra,
dr.ssa S. Reccanello, dr.ssa G. Sartor
a) L’attività della Struttura Operativa
Complessa di Fisica Medica si articola nelle
funzioni di:
- radioprotezione del paziente, ivi compresi
i controlli di qualità ai sensi del D.L.gs n.
187/2000, in collaborazione con le Unità
Operative di Medicina Nucleare,
Oncologia Radioterapica, Radiologia e
Direzione Sanitaria
- Controlli di sicurezza del sito di
Risonanza Magnetica ai sensi del D.M.
02/08/91 e successive modifiche ed
integrazioni
- radioprotezione dei lavoratori e
dell’ambiente in collaborazione con
l’Esperto Qualificato
- valutazione dell’esposizione dei lavoratori
del sito di Risonanza Magnetica al campo
magnetico statico
b) L’attività clinico scientifica per l’anno
2002 si è sviluppata nel modo seguente:
1. Attività di routine per quanto riguarda
lo studio della distribuzione di dose nei
pazienti trattati con radioterapia con
fasci esterni.
2. Attività di routine per quanto riguarda
lo studio della distribuzione di dose nei
pazienti trattati con brachiterapia.
3 B
. rachiterapia: dosimetria ed
attivazione di applicatori parzialmente
schermati per patologie ginecologiche.
4. Attività di routine per quanto riguarda
la dose impegnata per pazienti trattati
con radioterapia metabolica con Iodio
131, in regime di ricovero presso le
144
stanze protette dell’Oncologia
Radioterapica.
5. Attività di routine per quanto riguarda
la Radioterapia Stereotassica con
l’attrezzatura della ditta Radionics, con
gli applicatori conici.
6. Attività di routine per quanto riguarda
lo studio della distribuzione di dose nei
pazienti trattati con radioterapia
intraoperatoria con fasci di elettroni
(IORT).
7 . Studio, controlli di qualità
ed
applicazione
clinica
dell’apparecchiatura PRS 400
(Intrabeam) per radioterapia
intraoperatoria applicata al tumore
mammario.
8 . Stesura di nuovi protocolli ed
istruzioni operative nell’ambito del
progetto di certificazione ISO 9002
dell’Oncologia Radioterapica, per
quanto di pertinenza della Struttura
Operativa di Fisica Medica, relativa
attivazione
e
continuazione
dell’attività impostata nel 2001.
9. Attività di misura per Radioterapia con
fasci esterni, Radioterapia Metabolica,
Brachiterapia,
Radioterapia
Intraoperatoria, gestione materiale
radioattivo per quanto riguarda fusti di
deposito e bolle di acquisto, gestione
di dosimetri personali ed ambientali,
misure su tubi RX, gestione vasche di
raccolta liquidi radioattivi e scarichi
fognatura centrale.
10. Controlli di Qualità ai sensi del D. Lgs.
187/2000: continuazione dell’attività
impostata nel 2001 ed impostazione di
nuovi protocolli, sulle apparecchiature
delle Unità Operative di Radiologia,
Medicina Nucleare ed Oncologia
Radioterapica.
11. Controlli di qualità sul tomografo a
Risonanza magnetica: continuazione
dell’attività impostata nel 2001 e
valutazione dell’esposizione dei
lavoratori.
12. Studio di un sistema per Dosimetria
“In Vivo” mediante rilevatori a
semiconduttore.
13. Collaborazione con le U.O. di
Radiologia e di Medicina Nucleare
dell’Azienda Ospedaliera “S. Maria
degli Angeli” di Pordenone per la
stesura dei protocolli di controllo di
qualità delle apparecchiature ai sensi
del D. Lgs. 187/2000 e di controllo di
qualità e sicurezza ai sensi del D.M.
02/08/91
nell’ambito
della
convenzione tra i due enti.
c)
2.
3.
4.
5.
6.
I risultati più rilevanti sono di seguito
riportati:
1 . Attività di routine nel campo della
radioterapia con fasci esterni: le
prestazioni della Struttura Operativa di
Fisica Medica si sono mantenute
sostanzialmente stabili relativamente
all’anno 2001.
Attività di routine nel campo della
brachiterapia: le prestazioni della
Struttura Operativa di Fisica Medica si
sono mantenute stabili.
Brachiterapia: è stata testata la nuova
release del programma di calcolo
attraverso dosimetrie di confronto con
pellicole radiocromiche, e quindi si è
potuta iniziare l’attività su paziente con i
nuovi applicatori parzialmente schermati
per patologie ginecologiche.
Attività di routine nel campo della
radioterapia metabolica: le prestazioni
della Struttura Operativa di Fisica
Medica sono aumentate del 70%.
Radioterapia Stereotassica: nel 2002 è
continuata l’attività clinica con gli
applicatori conici.
Attività di routine per quanto riguarda
la Radioterapia intraoperatoria IORT
con fasci di elettroni: nel 2002 è
7.
8.
9.
10.
continuata
l’attività
clinica
sostanzialmente stabile.
Attività di routine per quanto riguarda
la Radioterapia intraoperatoria IORT
con PRS (Intrabeam): nel Luglio 2002
l’Istituto ha acquisito due sorgenti RX
del tipo PRS destinate alla Radioterapia
Intraoperatoria dei tumori mammari.
Sulle due sorgenti sono stati effettuati i
controlli di qualità necessari, in fase di
accettazione, a verificare la
corrispondenza delle apparecchiature ai
requisiti dichiarati. Per realizzare
operativamente i trattamenti sono stati
eseguiti controlli dosimetrici e misure
radioprotezionistiche mirate, queste
ultime, a garantire la sicurezza degli
operatori dall’esposizione a radiazioni
ionizzanti. Nel Settembre è stato
effettuato con successo il primo
trattamento con Intrabeam e,
attualmente, complessivamente 17
pazienti sono state irradiate con questa
tecnica.
Certificazione ISO 9002: l’attivazione
delle varie procedure previste dalla
certificazione ISO 9002 ha richiesto
aggiornamenti e revisioni delle
procedure stesse. In particolare per
quanto riguarda il controllo e la gestione
delle apparecchiature radiologiche è
stato operato uno snellimento dei vari
processi ed è stata realizzata una
puntuale definizione delle azioni di
correzione e di intervento da
intraprendere nei casi di non
rispondenza ai requisiti fissati.
Attività di misura: sostanzialmente
invariata.
Controlli di Qualità
Struttura Operativa di Radiologia:
Sono iniziati i controlli di qualità ai
sensi del D.L.gs 187/2000 per
l’apparecchiatura TAC spirale ”Light
Speed Plus” della ditta GE.
E’ stato impostato il manuale di qualità
del mammografo in dotazione, e sono
iniziati i controlli.
Struttura Operativa di Medicina
Nucleare:
Sono stati elaborati e valutati i risultati
dei controlli di qualità eseguiti
145
settimanalmente e mensilmente sulla
gamma camera. Si è intrapresa, in
collaborazione con la Struttura
Operativa di Medicina Nucleare, la
stesura del protocollo relativo ai
controlli di qualità annuali della
gamma camera, secondo le norme CEI
(CEI 62-56), un protocollo AIMN
dedicato (1998), le linee guida AIMN
(1998), le norme NEMA (NEMA NU
1-1994).
L’attività si è espilcata solo parzialmente
in orario di servizio (complessivamente
quattro ore alla settimana). Sono stati
eseguiti i controlli ambientali per il
Tomografo a Risonanza Magnetica ed è
stato steso il protocollo dei controlli di
qualità mensili. Sono iniziati inoltre i
controlli di qualità ai sensi del D.L.gs
187/2000 per l’apparecchiatura TAC ed
è stato impostato il manuale di qualità
del mammografo in dotazione.
Struttura Operativa di Oncologia
Radioterapica
Nel 2002 è diventata operativa in modo
routinario la parte esecutiva per i
protocolli già esistenti e sono stati
approntati e resi esecutivi i protocolli di
qualità delle due nuove sorgenti per
radioterapia
intraoperatoria
con
Intrabeam.
11. L’esecuzione dei controlli dei
parametri geometrici delle bobine e
di alcuni controlli tecnici ambientali
eseguiti con una ditta esterna ha
permesso il completamento dei
controlli di qualità e di sicurezza
stabiliti dalla legge. L’inserimento
di alcuni controlli nel programma di
manutenzione preventiva effettuato
dai tecnici della ditta GE garantirà
per l’anno 2003 l’esecuzione di tutti
i controlli che per mancanza di
strumentazione non possono essere
eseguiti dall’esperto responsabile.
Per quanti riguarda i controlli
dosimetrici, è stata verificata la
distribuzione
delle
curve
isomagnetiche; su tale base si è
proceduto
alla
stima
dell’esposizione del personale al
campo magnetico statico e si è
verificato il rispetto dei limiti di
legge.
12. Nel 2002 è stata attivata una
collaborazione conil Prof. G.
Moschini dell’ Università degli
Studi di Padova per l’esecuzione di
una Tesi di Laurea che, come
risultato
atteso,
porterà
all’attivazione
su
pazientedel
sistema per Dosimetria “In Vivo”
mediante rilevatori a semiconduttore
in dotazione.
d) La Struttura Operativa di Fisica Medica ha
diminuito drasticamente il suo organico alla
fine del 2002. Nel 2003, quindi, si dovrebbe
poter ricoprire con tempestività i posti
vacanti. Stante l’attuale situazione, risulta
difficile, se non impossibile, programmare
una crescita dell’attività. Ciò che si può
prevedere, al di là del mantenimento
dell’attività clinica di routine (Studi
dosimetrici, Dosimetria “In vivo”, Controlli
di qualità), è di far fronte alle richieste più
impellenti e che riguardano la futura attività
su paziente delle Unità Operative con cui la
Fisica Medica collabora. In particolare le
iniziative
potranno
concentrarsi
sull’attivazione del Tomografo ad Emissione
di Positroni di nuova acquisizione per quanto
concerne
gli
aspetti
normativi,
radioprotezionistici ed il programma di
Assicurazione di qualità ai sensi del D. Lgs.
187/2000, sulla dosimetria della nuova
attrezzatura di Roentgenterapia, in fase di
acquisizione, su verifiche dosimetriche per
l’attrezzatura PRS (Intrabeam), subordinate
all’acquisizione di un fantoccio ad acqua
dedicato, sull’installazione del nuovo
acceleratore lineare per IMRT, sugli appalti di
nuove attrezzature per le Unità Operative con
cui la Fisica Medica collabora, per quanto di
pertinenza.
146
e) Per quanto riguarda il contributo progettuale
all’interno delle Linee di Ricerca dell’Istituto,
la Struttura Operativa di Fisica Medica
collabora, per quanto di competenza:
I.
con la Struttura Operativa di
Oncologia Radioterapica al progetto di
ricerca: “Studio multicentrico cooperativo
finalizzato alla verifica della fattibilità della
metodica di Radioterapia con INTENSITA’
MODULATA DEL FASCIO, anche con
TECNICA
STEREOTASSICA,
con
particolare enfasi alla sicurezza, adeguatezza
della dose erogata ed alla ricaduta nel
Servizio Sanitario Nazionale, anche attraverso
interscambio e condivisione dei parametri di
trattamento tra i vari centri”. Il progetto,
promosso nell’ambito dell’Associazione
“Alleanza contro il cancro”, approvato e
finanziato dal Ministro della Salute, prevede
la collaborazione di tutti e sette gli IRCCS
che operano nel campo oncologico.
II.
con la Struttura Operativa di
Oncologia Radioterapica al progetto di
ricerca “TARGIT-A” che intende
paragonare la radioterapia intraoperatoria
adattata al bersaglio con la radioterapia
convenzionale post-operatoria, dopo
chirurgia conservativa della mammella. Il
contributo a tale progetto è di carattere
dosimetrico e riguarda sia la valutazione
della dose assoluta sia della distribuzione
di dose al volume bersaglio.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Prestazioni
Studi dosimetrici con elaboratore su un punto: (codice STDO)
Studi dosimetrici con elaboratore su scansioni TC: (codice STDX)
Ricostruzioni tridimensionali TC: (codice RTC)
Dosimetria in vivo (codice DV)
Altre attività
Dosimetrie assolute su acceleratori lineari
N° totale di scansioni TC elaborate
N° totale di campi progettati
Dosimetria assoluta 2100 per IORT
Controlli dei parametri geometrici e fasci di fotoni
Misure di interconfronto dosimetri dosemaster
Accettazione sorgente radioattiva Ir192 su HDR
Controllo giornaliero del sistema HDR
Prelievi vasche decantazione della Medicina Nucleare, Curieterapia Metabolica e
Laboratori
Prelievi scarichi fognature centrali
Misure spettrometria gamma con nuovo sistema, prove di taratura e funzionamento con
taratura in efficienza
Controlli di qualità mensili RM
Gestione materiale radioattivo acquisito: comunicazioni di detenzione, bolle dal 1526
al 1861
Gestione deposito rifiuti radioattivi; fusti di rifiuti radioattivi controllati
Gestione dei dosimetri del personale ed ambientale: letture gestite
Irradiazione emoderivati
Misure ambientali su tubo rx portatile in sala operatoria per Intrabeam
Misure per stereotassi
Misure con fantoccio ad acqua
Misure di attenuazione dispositivi posizionamento pazienti
Misure per Planning System Theraplan Plus preliminari per 2100 C: fattori filtri da 15°,
30°, 45°, 600°
Misure per Planning System Theraplan Plus preliminari per 2100 C: verifica dose
assoluta
2167
865
410
1352
1750
5954
6711
250
32
20
3
38
20
20
95
8
550
210
2650
60
80
150
55
30
128
7
147
148
Nuclei di ricerca
11
149
NUCLEO DI RICERCA CLINICA E LABORATORISTICA
IN EMATOLOGIA
Personale clinico-scientifico
Dirigente - Responsabile:
Dirigenti Medici:
Dirigenti Biologi:
Borsisti:
Tecnici di laboratorio:
dr. V. Gattei
dr.ssa V. Attadia
dr.ssa D. Aldinucci, dr. M. Degan
dr. R. Bomben, dr.ssa D. Lorenzon, dr.ssa B. Rapanà, dr.ssa S.
Russo, dr.ssa A. Zucchetto
dr. R. Di Francia, sig.ra P. Nanni, sig.ra E. Zaina
Le attività del Nucleo di Ricerca Clinica e
Laboratoristica in Ematologia (NRCLE),
Struttura Semplice Dipartimentale ad elevata
complessità (tipo B1) afferente al Dipartimento
di Diagnostica di Laboratorio e per Immagini,
si sono sviluppate, nel corso del 2002,
orientandosi, come di consueto, in una attività
clinico-assistenziale di supporto diagnostico
onco-ematologico per pazienti afferenti da
reparti clinici dell’Istituto e da altre Istituzioni
sia regionali che extra-regionali, ed in una
attività di ricerca sperimentale da inquadrarsi
nell'ambito della linea di ricerca istituzionale
sulle neoplasie onco-ematologiche. Le attività
di ricerca proprie del NRCLE sono da
considerarsi in parte strettamente collegate
all’attività diagnostica clinico-assistenziale, di
cui rappresentano il portato e lo sviluppo
progettuale, ed in parte come momento a
valenza propria con possibile sviluppo clinicoassistenziale a più lungo termine.
linfoproliferative, mielomi e gammapatie
monoclonali, mielodisplasie, etc.) di nuova
osservazione o in follow-up. Nella tabella n.1
viene presentato il riepilogo dell'attività
diagnostica svolta nel 2002.
b) diagnostica onco-ematologica molecolare
Il servizio di diagnostica onco-ematologica
molecolare ha continuato la sua attività di
refertazione formale rendendo disponibili, allo
stato attuale, le seguenti traslocazioni
cromosomiche effettuabili su prelievi di
sangue periferico, midollare e/o linfonodi:
Leucemie:
BCR/ABL [t(9;22) M-BCR]
BCR/ABL [t(9;22) m-BCR]
BCR/ABL [t(9;22) µ-BCR]
AML1/ETO [t(8;21)]
PML/RARα [t(15;17)]
CBFβ/MYH11 [inv(16)]
MLL/AF4 [t(4;11)]
E2A/PBX1 [t(1;19)]
TEL/AML1 [t(12;21)]
Linfomi:
ALK/NPM [t(2;5)]
BCL2/IgH [t(14;18) MBR]
BCL2/IgH [t(14;18) mcr]
BCL1/IgH [t(11;14) MTC]
API2/MLT [t(11;18)]
ATTIVITA' CLINICO-ASSISTENZIALE
a) Attività di diagnostica onco-ematologica
morfologica ed immuno-fenotipica
Il servizio produce refertazione formale di
esami citomorfologici e citochimici,
tipizzazioni immunofenotipiche, eccessi
clonali, etc. su sangue periferico ed aspirati
midollari relative a pazienti onco-ematologici
(leucemie acute, linfomi non-Hodgkin, linfomi
di Hodgkin, sindromi mieloproliferative e
150
Il numero di prestazioni relative alla attività di
diagnostica molecolare sono riportate in
Tabella 1. Le attività diagnostiche sono state
potenziate dalla messa a punto di procedure
quantitative di “real-time” PCR, e dalla
introduzione del riarrangiamento VDJ (FR1-JH
e CDR3-JH) per lo studio della clonalità B in
PCR. La messa a punto di queste ultime
strategie, oltre alla valenza diagnostica come
indicatore di clonalità in linfomi, ha permesso
di introdurre lo studio delle mutazioni
somatiche delle regioni variabili dei geni IgH
come esame prognostico in Leucemie
Linfatiche Croniche a fenotipo B già
diagnosticate.
c) valutazione dei progenitori emopoietici
autologhi per reinfusione in pazienti trattati
con chemioterapia ad alte dosi.
Nel 2002 sono proseguite le valutazioni delle
sottopolazioni di progenitori CD34+ associate
allo studio dei precursori clonogenici (CFUGEMM, BFU-E, CFU-GM, LTC-IC) per
pazienti con neoplasie emopoietiche o tumori
solidi trattati con chemioterapia ad alte dosi e
fattori di crescita. Il numero di tali
determinazioni è riportato in Tabella 1.
ATTIVITA' DI RICERCA
SPERIMENTALE
L'attività di ricerca nel 2002 è stata articolata
nei seguenti settori di studio:
a) linfoma di Hodgkin (HD):
- espressione del recettore per l’interleukina-3
(IL-3) in cellule di Reed-Sternberg (RS).
Utilizzando linee cellulari HD-derivate (L-428,
L-540, KM-H2, HDLM-2, L1236) e tessuti
linfonodali da pazienti affetti da HD classico,
abbiamo dimostrato, in collaborazione con
ricercatori della Divisione di Anatomia
Patologica, l’espressione del complesso
recettoriale per l’interleukina-3 (IL3Rα/CD123 βc/CD131) da parte delle cellule
di RS. Attraverso metodiche di SDS-PAGE e
Western blotting abbiamo poi dimostrato che
la struttura molecolare dell’IL-3Rα
(componente singola di 70kD) espressa a dalle
cellule di RS, è identica a quella presente in
cellule mieloidi e transfettanti del gene dell’IL3Rα umano. IL-3 è in grado di indurre, in
maniera dose-dipendente, un significativo
incremento della capacità clonogenica delle
cellule di RS. Tale effetto viene potenziato
dalla co-stimolazione con IL-9. In una diversa
serie di esperimenti abbiamo inoltre dimostrato
che l’IL-3 promuove il rescue dall’apotosi,
indotta da deprivazione da siero o Fas-mediata,
di alcune linee cellulari HD-derivate. Questi
studi, oltre ad identificare nell’IL-3 una nuova
citochina coinvolta nella regolazione paracrina
dell’HD, sottolineano ulteriormente le
correlazioni fenotipiche e funzionali tra cellule
di RS, linfociti B e cellule dendritiche.
- espressione del proto-oncogene c-kit su
cellule di RS: ruolo funzionale ed adesione su
linee stromali esprimenti mb-SCF. Studi
precedenti del nostro gruppo, eseguiti in
collaborazione con ricercatori della Divisione
di Anatomia Patologica, avevano dimostrato
l’espressione ed il ruolo funzionale del protooncogene c-kit su cellule neoplastiche di HD.
Una volta dimostrato questo, abbiamo
identificato alcune peculiarità biochimiche del
recettore c-kit in cellule neoplastiche di HD.
Tale recettore è caratterizzato da un peso
molecolare minore (ca. 110 kDa), il quale
sembra essere da attribuire ad un difetto nel
processo di glicosilazione, dal momento che il
trattamento con endoglicosidasi non ne
influenza il peso molecolare. Le linee cellulari
L428, KMH2 e HDLM2 esprimono
rispettivamente 5100, 3000 e 2400
recettori/cellula a bassa affinità. L’espressione
di c-kit può essere incrementata coltivando le
linee cellulari in un terreno privo di siero, al
contrario il trattamento con SCF non
determina, come accade in altri modelli
sperimentali una regolazione negativa del
recettore, che ci porta ad ipotizzare anomalie
nei processi di internalizzazione del complesso
c-kit/SCF. Studi ulteriori verranno attuati
utilizzando la Tunicamicina (inibitore della
glicosilazione), allo scopo di confermare il
dato ottenuto con le endoglicosidasi. In
aggiunta, allo scopo di evidenziare ulteriori
anomalie nella struttura del recettore ad attività
tirosinchinasica c-kit espresso dai, ne verranno
studiati i processi di autofosforilazione.
- espressione e ruolo funzionale del recettore
per l’interleukina-7 (IL-7R/CD127) e del suo
ligando in cellule RS. Studi di letteratura
hanno messo in evidenza livelli elevati di IL-7
nel siero di pazienti affetti da HD, la cui
concentrazione era in correlazione con la
progressione della malattia. Queste
conoscenze, assieme al fatto che la fibrosi è un
evento molto comune in HD e che i fibroblasti
costituiscono una delle maggiori fonti di IL-7
in vivo, ci hanno spinto a studiare il ruolo
151
dell’IL-7R e del suo ligando nella patobiologia
del HD. Utilizzando 5 linee cellulari derivate
da LH (L-428, L-540, KM-H2, HDLM-2,
L1236), abbiamo dimostrato l’espressione
della catena α (IL-7Rα/CD127) che la catena γ
(IL-2Rγ/CD132) che formano il recettore
dell’IL-7. Utilizzando la tecnica del Western
Blotting, abbiamo dimostrato che la catena
α(L-7Rα) ha un pattern di espressione identico
a quello della linea cellulare mieloide K562
utilizzata come controllo positivo. Al
contrario, la catena γ è caratterizzata da un
pattern di espressione molto complesso e
variabile sia all’interno delle varie linee che
rispetto al controllo positivo (cellule
mononucleate derivate da sangue periferico.).
L’IL-7 è in grado di indurre un incremento
della proliferazione, che risulta potenziato sia
dall’IL-3 che dall’IL-9, due citochine coinvolte
nella crescita dei delle cellule H-RS. Inoltre
IL-7 determina una parziale inibizione
dell’apoptosi indotta da deprivazione di siero,
come dimostrato dalla significativa
diminuzione, in presenza di IL7, dei livelli di
espressione di APO2.7 e del legame
dell’annessinaV, due markers di apoptosi
precoce. Inoltre, sia le linee cellulari derivate
da HD che colture primarie di fibroblasti
provenienti da linfonodo di soggetti affetti da
HD producono quantità significative di IL-7.
Studi preliminari effettuati utilizzando la linea
cellulare L1236 sembrano indicare che l’IL-7
rappresenta un fattore di crescita autocrino
oltre che paracrino. Studi successivi verranno
effettuati allo scopo di eventualmente
confermare che l’IL-7 rappresenta un fattore
autocrino di crescita ed allo scopo di chiarire la
struttura della catena γ (CD132).
- espressione e ruolo funzionale di CCR5 e dei
suoi ligandi in HD. Abbiamo analizzato
l’espressione ed il ruolo funzionale del
recettore CCR5 e dei rispettivi ligandi
RANTES, MIP1α e MIP1β in HD.
L’espressione del recettore CCR5 e dei suoi
ligandi nei linfomi HD è già stata studiata,
anche se con risultati contrastanti e non ci
sono informazione riguardo al ruolo funzionale
svolto da queste molecole nella patobiologia
del linfoma HD. Mediante citofluorimetria a
flusso e Western blotting abbiamo dimostrato
che le linee cellulari L1236, L428, KMH2 e
L540 esprimono costitutivamente il recettore
CCR5. Mediante saggi ELISA abbiamo
152
dimostrato la produzione costitutiva del
ligando di CCR5, RANTES, da parte di tutte le
linee cellulari derivate da HD ad eccezione
della linea cellulare L540, produzione che
risultava incrementata in seguito all’ingaggio
del CD40. Utilizzando saggi a colonia abbiamo
dimostrato che l’ingaggio di CCR5, da parte
dei rispettivi ligandi RANTES, MIP-1α e MIP1β, determinava un incremento significativo
della crescita clonogenica, in particolare nella
linea cellulare L540, non producente
RANTES. Inoltre abbiamo dimostrato che
RANTES rappresenta un fattore di crescita
autocrino per le cellule di RS. Una
caratteristica peculiare del HD è che le cellule
di RS sono circondate da cellule normali
reattive appartenenti a vari tipi cellulari:
linfociti T prevalentemente CD4+, linfociti B,
eosinofili, neutrofili, plasmacellule, istiociti e
fibroblasti che costituiscono il cosiddetto
microambiente tipico del linfonodo coinvolto
da HD. Queste cellule vengono richiamate a
livello linfonodale da chemochine (citochine
ad attività chemiotattica) che generalmente si
pensava fossero prodotte esclusivamente dalle
cellule normali attivate che costituiscono il
linfonodo. I nostri studi hanno dimostrato,
mediante saggi di chemiotassi e di migrazione,
che i sopranatanti delle linee cellulari derivate
da HD favorivano la chemiotassi e la
migrazione di linfociti T CD4+ e di eosinofili
purificati da sangue periferico e che questo
fenomeno era da attribuire almeno in parte alla
presenza di RANTES. Inoltre, abbiamo
dimostrato che RANTES non rappresenta
soltanto un fattore chemiotattico, ma anche un
fattore di crescita per le cellule di RS e che le
cellule normali del microambiente di HD
possono essere reclutate non soltanto da
chemochine prodotte dalle cellule normali che
costituiscono il microambiente ma anche da
molecole prodotte dalle cellule di RS stesse.
Lo studio proseguirà analizzando il ruolo
funzionale di altre chemochine prodotte dalle
cellule di H-RS o dal microambiente quali
SDF1α e β, IL8, TARC, MDC.
- espressione e modulazione delle molecole
MUM-1/IRF4 e CD57 su linfociti T CD4+.
Inizialmente i nostri studi sono stati focalizzati
sull’espressione di MUM1/IRF4 e di CD57 in
linfociti T CD4+. Linfociti provenienti da
donatori normali sono stati purificati mediante
microbeads magnetiche coniugate con
anticorpi anti-CD4, attivati in vitro e
successivamente analizzati per quanto
concerne l’espressione del fattore di
trascrizione (TF) MUM1/IRF4 e CD57. Tali
studi hanno permesso di dimostrare come in
seguito ad attivazione in vitro, un subset
CD4+/CD57+ di T linfociti può essere
stimolato ad esprimere significativi livelli del
TF MUM-1/IRF4. Ciò può essere rilevante in
quanto una sottopopolazione T linfocitaria con
le stesse caratteristiche summenzionate è stata
trovata essere presente nell’intorno delle
cellule neoplastiche (L&H cells) delle forme di
HD cosiddette “nodulari a predominanza
linfocitaria”, così come nell’ambito del
microambiente dell’HD classico. Infine, studi
preliminari sembrano indicare come alcune
citochine (IL-6, IL8, TNFα, TGFβ) siano in
grado di indurre l’espressione di MUM-1/IRF4
in linfociti T CD4+ non attivati. In aggiunta
anche sopranatanti ottenuti da due linee
cellulari di linfomi HD (L1236 e L428) sono in
grado di indurre l’espressione di MUM1/IRF4. Lo stesso effetto si può ottenere
incubando con transwell linfocit T CD4+ e le
linee cellulari L1236 e L428. Questi risultati
stanno ad indicare che alcune citochine
prodotte dalle cellule di RS potrebbero essere
responsabili della presenza nel microambiente
di HD di linfociti T CD4+ esprimenti MUM1.
Altri studi hanno, inoltre, dimostrato che
incubando con transwell i linfociti CD4+ e la
linea cellulare L1236 si ottiene un incremento
dell’espressione di MUM1 da parte delle
cellule di RS. Inoltre, abbiamo confermato
l’espressione di MUM1 nelle linee cellulari
derivate da HD mediante Western blotting.
Studi in corso stanno inoltre valutando la
possibilità che l’espressione di MUM1 possa
essere indotta, in maniera analoga a quanto
accade per i linfociti T CD4+, nei linfociti B
normali.
b) Sindromi linfoproliferative croniche e
linfomi non-Hodgkin
- Fisiopatologia del “primary effusion
lymphoma” (PEL): ruolo delle interazioni
cellula-cellula, cellula-matrice e chemiotassi.Il
PEL è una entità clinico-patologica di recente
identificazione associato con infezione delle
cellule tumorali da herpesvirus umano di tipo 8
(HHV-8). Da un punto di vista clinico, tale
entità è caratterizzata prevalentemente da
crescita a livello delle cavità sierose dell'
organismo in assenza di formazione di masse
tumorali documentabili. Utilizzando una serie
di linee cellulari stabilizzate in vitro di PEL
(BC-1, BC-2, BC-3, BCBL-1, HBL-6), già
disponibili, è stata eseguita una accurata analisi
immunofenotipica dell’espressione di molecole
ad attività integrinica. Tale studio permetterà
di identificare pathways molecolari in grado di
mediare l’interazione tra cellule di PEL e
cellule mesoteliali. Oltre a studi di adesione e
migrazione che coinvolgono cellule di PEL e
loro controparti mesoteliali, questa parta di
progetto si prefigge di indagare: i) la
produzione di specifiche citochine da parte
delle cellule mesoteliali e la loro attività su
cellule di PEL in termini di proliferazione ed
attività antiapoptotica; ii) ampliare studi già
effettuati relativi ad un inquadramento
fenotipico delle cellule di PEL in ambito
preplasmacellulare con espressione di
molecole coinvolte nel signalling delle cellule
B (IRF-4, BSAP, BLIMP-1, PU.1, Oct-1 ed
Oct-2, BOB-1).
- Approccio di PCR competitiva per la
valutazione quantitativa della malattia minima
residua in pazienti affetti da linfoma follicolare
t(14;18) positivi. La strategia di PCR
quantitativa per la quantizzazione della
malattia minima residua (MMRM) in linfomi
follicolari t(14;18)-MBR+, riportata nelle
relazioni precedenti, è stata ulteriormente
validata con un confronto quantitativo con una
metodica di real-time PCR convenzionale. La
strategia originale messa a punto è stata
chiamata “a due stadi” ("double-step
quantitative PCR"). In breve, sono stati
sintetizzati due specifici competitori interni di
DNA eterologo contenenti alle loro estremità
le sequenze specifiche dei templati dei primers
del “1st round” o della reazione “nested”. Nella
“flow-chart” diagnostica proposta, ogni
campione da analizzare è stato sottoposto ad
un primo esame di PCR convenzionale con
primers ‘1° round”; se il campione risultava
positivo, la quantità di gene di fusione
specifica è stata quantizzata mediante PCR
competitiva utilizzando il competitore “1°
round”. Se negativo, il campione è stato
sottoposto a reazione “nested” convenzionale
ed ancora, se positivo quantizzato in PCR
competitiva utilizzando il competitore
“nested”. I risultati di tale approccio, espressi
in n. di attomoli di competitore “1° round” o
“nested” in grado di competere al 50% con
quantità fisse di DNA in esame, è stato
153
convertito in n. di cellule MBR+/n. di cellule
totali grazie a curve di diluizione seriale della
linea cellulare MBR+ DoHH2. Questa parte
del progetto è da ritenersi conclusa per quanto
concerne la validazione del metodo di
quantizzazione proposto, il quale sarà oggetto
di pubblicazione scientifica.
- Studio del riarrangiamento bcl-1/JH ed
identificazione di un nuovo punto di rottura
nell’ ambito del “major translocation cluster”
in linfomi mantellari. La caratterizzazione di
un nuovo punto di rottura nell’ ambito della
regione MTC del cromosoma 11 si è conclusa
e la nuova sequenza depositata presso la
GenBank NCBI (n. AF230880). Le procedure
diagnostiche di rivelazione del riarrangiamento
bcl-1/JH in MCL continuano allo scopo di
identificare altri pazienti portatori del
riarrangiamento anomalo descritto.
- Identificazione di nuovi marcatori nella
leucemia linfatica cronica a fenotipo B (BCLL) ad origine pre- o post-germinale: valenza
prognostica ed indicazioni fisiopatologiche. È
stato intrapreso uno studio che si propone di
chiarire, nell’ambito dell’eterogeneo gruppo
delle B-CLL alcuni aspetti di interesse
inquadrativo (con forte ricaduta prognostica) e
di fisiopatologia delle B-CLL. La base di
partenza è la nozione che nell’ambito delle BCLL esistono almeno due sottogruppi
identificabili dallo studio delle regioni variabili
dei geni VH: con configurazione “mutata” (M,
> 2% di mutazioni) o “non mutata” (UM, <
2%); le B-CLL UM hanno in genere, rispetto
alle altre, prognosi decisamente peggiore,
sopravvivenza minore e minor risposta alla
chemioterapia; è stato, inoltre, ipotizzata una
origine delle B-CLL tipo UM dalle cellule pregerminal center (pre-GC), mentre quelle del
tipo M deriverebbero da cellule che hanno
attraversato il centro germinativo (post-GC).
Gli studi condotti sinora ci hanno condotto ad
ipotizzare un approccio diverso. Partendo
dall’assunto che le ipermutazioni somatiche
che avvengono nel linfocita B normale durante
il passaggio dal centro germinativo seguono
regole ben precise e sono diverse da mutazioni
“random”, abbiamo focalizzato l’attenzione
sulla applicazione di tali regole nella
definizione dello stato mutazionale dei geni
IgVH in B-CLL. In particolare, in una casistica
di circa 60 B-CLL abbiamo verificato: i)
percentuale di mutazioni delle regioni IgVH;
154
ii) eccesso o difetto rispetto ad un atteso di
mutazioni “replacement” (cioè che
determinano cambio aminoacidico nella
sequenza proteica) regioni CDR o FR di VH;
iii) eccesso di mutazioni del tipo transizionale
rispetto a quelle trasversionali; iv) eccesso
rispetto ad un atteso teorico di mutazioni che
colpiscono il nucleotide adenina (“A
preference”); v) eccesso rispetto ad un atteso
teorico di mutazioni che avvengono nell’
ambito
del
motivo
RGYW
(purina/G/pirimidina/A o T). Queste analisi
qualitative dello stato mutazionale ci ha
permesso di identificare almeno tre gruppi di
B-LLC dei quali stiamo valutando la prognosi
in
termini
di
“overall survival”.
Contemporaneamente lo stesso gruppo di
campioni è stato tipizzato per quanto concerne
un ampio pannello di antigeni e di molecole di
interesse nonché di test funzionali di
migrazione attraverso proteine della matrice
extracellulare note per essere espresse a livello
del centro germinativo. Gli studi correlativi
che ci si propone di fare sono volti ad
analizzare: a) espressione di Ag di superficie
(es. CD38, CD22, SmIg+/-bright, CD43
CD11c etc.); b) espressione Ag correlati con la
maturazione (es. MUM-1/IRF-4, BSAP,
BLIMP-1, PU.1, Oct-1 ed Oct-2, BOB-1); c)
capacità funzionali di migrare o meno
attraverso proteine della matrice espresse a
livello di centro germinativo; d) intensità di
espressione di molecole a funzione anticomplementare (CD59, CD55, CD46) e delle
molecole target di immunoterapia CD20 e
CD52.
c) Leucemia Mieloide Acuta (AML)
- Caratterizzazione delle leucemia mieloide
acuta (AML) esprimenti ligandi e recettori
della famiglia TNF/TNFR (CD30L/CD40). Gli
studi che sono stati condotti hanno permesso di
definire un meccanismo fisiopatologico
verosimilmente
responsabile
delle
caratteristiche cliniche sfavorevoli (maggior
numero di blasti circolanti all’esordio, elevata
leucocitosi, etc.) osservate in due particolari
sottotipi di AML (CD40+AML e
CD30L+AML). Studi recenti hanno messo in
evidenza come l’ingaggio del CD40 possa
determinare resistenza alla chemioterapia
citotossica in linee cellulari CD40+ derivate da
linfoma. Dopo aver dimostrato che il CD40L
rappresenta un fattore di crescita ed
antiapoptotico per blasti di AML CD40+, il
passo successivo dei nostri studi sarà perciò di
valutare se, in analogia a quanto osservato
nella patologia linfomatosa, CD40L sia in
grado di ridurre gli effetti anti-proliferativi ed
apoptotici indotti dalla chemioterapia cosi da
giustificare la prognosi peggiore osservata
nella AML ad espressione elevata di CD40.
- Studio dell’espressione di CD90/Thy-1 in
LMA e mielodisplasie (MDS). È stato
intrapreso uno studio per la valutazione
dell’impatto prognostico dell’espressione di
CD90/Thy-1 in LMA e MDS. L’espressione di
CD90 è stata valutata in citofluorimetria in un
ampio pannello di campioni primari di LMA e
MDS; i risultati finora ottenuti hanno
dimostrato come l’espressione di CD90 sia
prevalente in blasti di MDS rispetto a quelli di
AML; nell’ambito delle AML, l’espressione di
CD90 era limitata a leucemie secondarie,
dell’anziano (>60 anni) e con citogenetica
sfavorevole, caratterizzando così un sottotipo
di AML a prognosi sfavorevole. Gli studi in
atto allo stato attuale sono tesi a valutare
l’espressione di CD90 in sottotipi patologici
mediante
tecniche
diverse
dalla
citofluorimetria a flusso quali il Western
blotting e la RT-PCR.
d) Emopoiesi normale
- Adesione e migrazione della linea a fenotipo
“osteoclast-like” (OC-like) FLG 29.1:
descrizione di un nuovo effetto inibitorio della
migrazione indotto dall’interazione acido
ialuronico/CD44 e mediato da una regolazione
negativa della produzione della “matrix
metalloproteinase-9” (MMP-9). Utilizzando un
modello unico di differenziazione osteoclastica
(modello FLG 29.1), in collaborazione con
ricercatori dell’Oncologia Sperimentale 2, è
stata dimostrata, a seguito di differenziazione,
la regolazione positiva dell’espressione di
integrine β1, αv e α5 e l’induzione de novo di
β3, α3 e del complesso αvβ3 così come di
CD44. Il profilo adesivo e migratorio delle
cellule OC-like FLG 29.1 era corrispondente
con il profilo di espressione delle varie
molecole di adesione, con la sola esclusione
relativa allo ialuronato (HA). A tal riguardo, le
cellule OC-like FLG 29.1, mentre erano in
grado di aderire secondo una cinetica tempo- e
dose-dipendente a substrati di HA, non erano
assolutamente in grado di migrare in presenza
di HA. Inoltre, l’aggiunta di HA era in grado di
inibire significativamente la migrazione, ma
non l’adesione o l’espressione in membrana di
specifiche integrine, mediata da altre proteine
ECM come fibronectina, vitonectina, laminina10. Tale inibizione della migrazione sembrava
essere mediato direttamente da specifiche
interazioni CD44-HA, in quanto anticorpi
bloccanti tale interazione erano in grado di
restaurare le capacità migratorie originali.
Nella ricerca di altri meccanismi in grado di
modulare le funzioni migratorie delle cellule a
fenotipo osteoclastico, abbiamo focalizzato
l’attenzione sulle matrix metalloproteinase
(MMP) e specificatamente sulla MMP-9. Le
cellule di FLG 29.1, in seguito a
differenziazione terminale in senso OC-like,
esprimono e producono elevati livelli di MMP9, la quale è stato dimostrata attraverso uso di
inibitori naturali (TIMP-1) o sintetici
(GM6001) e strategie con oligonucleotidi
antisenso essere la molecola responsabile della
migrazione delle cellule stesse. L’ingaggio di
CD44 da parte di HA riduce sia l’attività di
MMP-9 nei supernatanti di coltura, sia
l’espressione di MMP-9 sia come proteina,
valutata tramite Western blotting che come
trascritto, visto in RT-PCR. In conclusione, i
dati presentati, nel loro insieme, dimostrano
una nuova correlazione funzionale tra HA,
CD44 e MMP-9 nel controllo della
locomozione e motilità osteoclastica con
probabili implicazioni nella regolazione dei
fenomeni di rimaneggiamento osseo.
- Ruolo di cellule stromali nell’ emopoiesi
normale e leucemica: informazioni derivate
dallo studio di precursori midollari
mesenchimali. Dopo aver isolato da colture
primarie di midollo osseo due linee cellulari
stabilizzate di cellule stromali, chiamate HDS1 ed HDS-2, tali linee sono state caratterizzate
da un punto di vista immunofenotipico e
funzionale. I nostri studi hanno evidenziato che
le due linee cellulari sono caratterizzate da una
morfologia fibroblastoide, non esprimono
marker emopoietici o endoteliali, ed esprimono
antigeni specifici per le cellule mesenchimali,
quali, SH2, SH3 ed SH4. Inoltre le due linee
cellulari esprimono CD10, CD13, CD44,
CD90, CD133, CD90, VCAM e producono
vimentina, fibronectina, laminina e collegene
III. Le due linee producono i seguenti fattori di
crescita: IL6, IL7, MCSF, SCF. Una delle due
linee (HDS1) è capace di sostenere l’emopoiesi
155
(CFU-GM, BFU-E e CFU-GEMM). Inoltre le
due linea cellulari possono essere associate ai
precursori mesenchimali vista la loro capacità
di differenziare, anche se in maniera parziale in
senso adipocitario e osteocitario. Infine studi
preliminari indicano la loro incapacità ad
indurre una reazione immunitaria anche in
seguito ad induzione dell’espressione del MHC
II da parte di IFNγ, e la capacità di modificare
in senso negativo la risposta specifica
linfocitaria in un sistema di coltura mista
(“ongoing MLC”). Lo studio proseguirà
individuando altri antigeni caratteristici delle
cellule mesenchimali ed utilizzando le linee
cellulari stesse come modello per studi di
differenziamento in vitro.
e) Attività di farmacologia sperimentale
pre-clinica
- Ruolo della molecola CD26/DPPIV nella
risposta terapeutica di leucemie e linfomi
umani a cellule T alla 2’-deoxycoformycina
(dCF). La dCF rappresenta un potente inibitore
della adenosina deaminasi (ADA), un enzima
che regola la concentrazione della adenosina e
che colocalizza sulla superficie cellulare con la
molecola CD26. Una volta definita la
simultanea espressione della molecola CD26 e
dell’adenosina deaminasi
(ADA) in un
pannello di 8 linee cellulari derivate da
leucemie/linfomi a fenotipo T, e in una serie di
cellule tumorali NHL/leucemia, abbiamo
valutato l’attività della dCF e dell’inibitore
dell’attività DPPIV, Propidina. I nostri studi
hanno evidenziato che la dCF è in grado di
inibire la crescita clonogenica e di indurre
fenomeni apoptotici in cellule tumorali e linee
cellulari di leucemie-linfoma T e che tale
attività risulta inversamente correlata
156
all’espressione sulla superficie del complesso
CD26/ADA. L’utilizzo di cellule tumorali di
un paziente affetto da linfoma T epatosplenico
γδ+, caratterizzate da una diversa espressione
di CD26 alla diagnosi (CD26-) ed alla ricaduta
(CD26+), ci ha ulteriormente confermato che
l’espressione della molecola CD26 correla
positivamente con la resistenza agli effetti
della dCF. Inoltre, le stesse cellule tumorali
CD26+ risultavano sensibili all’inibitore della
attività DPPIV Propidina. I nostri hanno studi
hanno anche evidenziato come il trattamento in
vitro con dCF risulti maggiormente tossico per
le cellule tumorali CD26-, mentre i linfociti T
normali, ed in particolare la componente
CD26+, risultavano resistenti al trattamento.
Tali dati ottenuti in vitro sono stati confermati
in un paziente affetto da linfoma epatosplenico
γδ + CD26- che ha beneficiato di un
trattamento in vivo con dCF; la maggiore
sensibilità delle cellule tumorali al trattamento
con dCF rispetto ai linfociti T normali
(CD26+) è stata documentata, mediante
citofluorimetria, in prelievi seriali di sangue
periferico. I nostri risultati, dimostrando che le
cellule tumorali che esprimono il complesso
CD26/ADA sono resistenti agli effetti della
dCF, suggeriscono l’utilizzo dell’espressione
di CD26 come indicatore della sensibilità al
trattamento con dCF.
FONDI E FINANZIAMENTI
I programmi di ricerca dell'Unità per il 2002
sono stati finanziati in parte da fondi ottenuti
dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC), e dal Ministero della Sanità
nell'ambito della Ricerca Finalizzata IRCCS.
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella 1: Prestazioni clinico-diagnostiche per pazienti onco-ematologici. Anno 2002
Indagine
Numero di esami effettuati
Esame morfologico sangue periferico
Esame morfologico sangue midollare
Tipizzazioni immunofenotipiche*
Ricerca eccessi clonali
Tipizzazione sottopopolazioni cellulari
progenitori CD34+**
Indagini di diagnostica molecolare***
Saggi clonogenici completi****
225
288
520
493
292
934
45
TOTALE INDAGINI
TOTALE PRESTAZIONI*****
2797
14093
*
**
***
su midollo o sangue periferico
su sangue periferico o prodotto aferetico
le indagini di diagnostica molecolare riportate comprendono procedure di estrazione di acidi nucleici (n.
190), crioconservazione (n. 190), reazioni retrotrascrittasiche (n. 38) e polimerasiche (n. 516)
**** eseguiti in triplicato per CFU-GEMM, CFU-GM e BFU-E
***** il computo delle prestazioni è effettuato tenendo conto degli specifici fattori moltiplicativi come da
applicazione del tariffario regionale
157
NUCLEO DI RICERCA SPERIMENTALE E CLINICA
IN IMMUNOLOGIA
Personale Clinico-Scientifico
Dirigente – Responsabile:
Dirigente Medico:
Dirigente Biologo:
Tecnici di laboratorio:
Contrattisti:
Borsisti:
Laureandi:
In continuità con gli anni precedenti, l'attività
clinico-scientifica svolta nell'ambito della linea
di ricerca istituzionale sulla eziopatogenesi,
diagnostica e terapia dei tumori solidi, ha
sviluppato ed ampliato le tematiche di ricerca
clinica e pre-clinica proprie dell'Unità, che
sono articolate in: 1) sviluppo ed applicazione
clinica di protocolli di bioimmunoterapia; 2)
approfondimento diagnostico finalizzato alla
valutazione della "eleggibilità biologica" di
pazienti affetti da neoplasie solide a trattamenti
di bioimmunoterapia ed all'analisi della
risposta immunitaria indotta dal trattamento; 3)
studio di selezionati meccanismi immunologici
che regolano l'interazione tumore-ospite. Le
attività dell'Unità, come in passato, hanno
beneficiato della fattiva collaborazione delle
Divisioni di Anatomia Patologica, Oncologia
Chirurgica e Medica, nonché dei Servizi di
Anestesia, Medicina Nucleare e Radiologia del
C.R.O., mantenendo ed ampliando rapporti
collaborativi con gruppi di ricerca clinica e
pre-clinica nazionali ed internazionali.
Nel corso del 2002 è proseguito l'arruolamento
di pazienti in protocolli clinici monopluricentrici sviluppati e coordinati dall'Unità
(anticorpi monoclonali antiidiotipo nel
melanoma e nel carcinoma del colon-retto), ed
in studi clinici collaborativi nazionali
(vaccinazione con heat shock proteins
158
dr. M. Maio
dr.ssa M. Altomonte
dr. A. Gasparollo
sig. E. Bolzonaro, sig.ra Francesca Colizzi
dr.ssa L. Calabrò dr.ssa S. Coral, dr.ssa E.
Fonsatti, dr. L. Sigalotti
dr.ssa A. D’Amato, sig. E. Cortini, dr.ssa E.
Lamaj, dr.ssa C. De Nardo, sig. Enzo Cortini
sig.ra E. Fratta, sig.ra L. Pezzani
autologhe nel melanoma) e multicentrici
internazionali (heat shock proteins autologhe
nel carcinoma renale, peptidi sintetici di
antigeni tumore-associati nel melanoma ed in
altre neoplasie solide, IFN-α nel melanoma,
gangliosidi nel melanoma), nonché il followup clinico-laboratoristico dei pazienti trattati.
ATTIVITA' ASSISTENZIALE
RICERCA CLINICA
DI
L'attività assistenziale è stata finalizzata al
trattamento ed al follow-up clinico di pazienti
affetti da neoplasie solide. Nella Tabella
allegata viene presentato il riepilogo
quantitativo dell'attività svolta nel corso del
2002.
a) Immunoterapia attiva specifica con
l'anticorpo anti-idiotipo MK2-23 nel
melanoma avanzato. E’ proseguito il
trattamento di pazienti affetti da melanoma
cutaneo avanzato nell’ambito dello studio
clinico di fase II di vaccinoterapia con il mAb
anti-idiotipo MK2-23 in associazione con dosi
basse di GM-CSF (in collaborazione con il
Dept. of Immunology, Roswell Park Cancer
Institute, Buffalo, NY, USA). L’analisi della
risposta immunitaria umorale indotta dalla
terapia nei soggetti trattati, comparata con la
risposta anticorpale indotta dal trattamento di
pazienti vaccinati in precedenza con il mAb
anti-idiotipo MK2-23 adoperato da solo, o in
associazione con dosi basse di IL-2, ha
dimostrato una maggiore immunogenicità di
quest'ultima associazione terapeutica nella
maggioranza dei soggetti trattati. In selezionati
pazienti sinora studiati, il trattamento ha anche
generato anticorpi circolanti diretti contro
l'eptapeptide sintetico (VHLNYEH) dello
HMW-MAA, riconosciuto dal mAb Ab1
763.74 adoperato per generare il mAb antiidiotipo MK2-23, nonché di anticorpi
funzionali in grado di mediare citotossicità
complemento-mediata (CDC) e cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC) di
cellule di melanoma autologhe e/o allogeniche
HMW-MAA+ (vedi paragrafo Attività
Assistenziale
di
Approfondimento
Diagnostico). E’ in corso l’analisi della
risposta clinica dei pazienti trattati e sono stati
pubblicati risultati preliminari di questo studio
(Altomonte M. et al., Semin Oncol, 29: 471478, 2002).
b) Immunoterapia attiva specifica con
l'anticorpo anti-idiotipo BR3E4 nel carcinoma
del colon-retto avanzato. E’ stato completato
l’arruolamento dei pazienti nello studio clinico
di fase I/II "Active specific immunization of
patients with locally advanced and/or
metastatic colorectal cancer with a rat antiidiotypic antibody" (in collaborazione con il
W i s t a r Institute, Philadelphia, PA),
proseguendo lo studio della risposta
immunitaria umorale (anticorpi anti-antiidiotipo, HARA, anticorpi diretti contro
l'antigene ricombinante GA733 e contro cellule
di adenocarcinoma del colon) e cellulomediata (Enzyme-Linked Immunospot) indotta
dal trattamento. I risultati ottenuti analizzando
la risposta umorale dei pazienti trattati, come
osservato nei pazienti affetti da melanoma,
hanno confermato la migliore immunogenicità
umorale del mAb terapeutico somministrato in
associazione a basse dosi di IL-2, rispetto alla
sua associazione con basse dosi di GM-CSF.
E’ iniziata l’analisi della correlazione tra
risposta immunitaria indotta dal trattamento ed
andamento clinico dei pazienti vaccinati (vedi
paragrafo Attività Assistenziale di
Approfondimento Diagnostico).
c) Terapia genica in pazienti HLA-A2 affetti da
melanoma avanzato. L’analisi della risposta
immunitaria umorale indotta dal trattamento di
pazienti affetti da melanoma cutaneo
metastatico, nell’ambito dello studio clinico di
terapia genica "Studio pilota di immunoterapia
attiva (vaccinazione) con linee di melanoma
allogeniche HLA-A2 compatibili producenti
IL-2, IL-4 o GM-CSF in seguito a
trasferimento genico" (in collaborazione con
l’Unità di Immunoterapia dei Tumori-I.N.T. di
Milano), ha dimostrato che in un’elevata
percentuale di pazienti (>60%), la
vaccinazione genera anticorpi circolanti diretti
contro selezionate allospecificità HLA di
classe I (HLA-A3) espresse sulle cellule
vaccinanti, ed in alcuni casi anche sulle cellule
tumorali autologhe. Tali anticorpi sono in
grado di mediare ADCC di cellule di
melanoma autologhe ed allogeniche HLAA3+, potendo quindi contribuire all’efficacia
clinica di questo approccio terapeutico. I dati
ottenuti suggeriscono, infine, che il
monitoraggio dello sviluppo di anticorpi diretti
contro selezionate allospecificità rappresenta
un’adeguato strumento per monitorare il livello
di immunizzazione indotto nei pazienti a
seguito del trattamento con vaccini cellulari
allogenici. I risultati di questo studio sono stati
pubblicati (Maio M. et al., Cancer Immunol
Immunother, 51: 9-14, 2002).
d) Immunoterapia con peptidi immunogenici di
MAGE-1 e MAGE-3 nel melanoma avanzato.
E’ proseguita la partecipazione a studi clinici
multiistituzionali attraverso la selezione di
pazienti potenzialmente candidati a differenti
trattamenti di vaccinoterapia con peptidi
imunogenici di antigeni melanoma-associati
(multicentrico Ludwig).
e) Immunoterapia attiva specifica con la Heat
Shock Protein 96 autologa nel melanoma
metastatico. E' stato attivato lo studio clinico
“Vaccination with tumor-derived, autologous
heat shock protein peptide complex-96
(Oncophage) with or without GM-CSF and
I F N - α in patients with stage III or IV
resectable malignant melanoma”, svolto in
collaborazione l’Unità di Immunoterapia dei
Tumori dell’Istituto Tumori di Milano-Centro
Coordinatore. Sono stati pubblicati i risultati
dello studio clinico multicentrico "A phase I/II
trial of active specific immunotherapy in
patients with metastatic melanoma using
159
autologous tumor-derived heat shock proteinpeptide complex-96 (HSPPC-96) vaccine"
(Belli F. et al., J Clin Oncol, 20: 4169-4180,
2002).
f) Immunoterapia attiva specifica con la Heat
Shock Protein 96 autologa nel carcinoma
renale. E' stato attivato lo studio clinico
internazionale "A multicenter randomized
phase III study of adjuvant Oncophage versus
observation in patients with high risk of
recurrence after surgical treatment for renal
cell carcinoma" coordinato in Italia dall’Unità.
g) Immunoterapia con IFN-α nel melanoma
cutaneo. E' proseguito l’arruolamento di
pazienti nell’ambito dello studio clinico
multicentrico EORTC “Adjuvant PEG-Intron
treatment in stage III melanoma. PEG-Intron
versus Observation after Regional Lymph
Node Dissection in AJCC Stage III (TxN12M0) Melanoma Patients: a Randomized
Phase III Trial” (EORTC Melanoma
Cooperative Group Trial 18991)".
h) Immunoterapia con il ganglioside GM2 nel
melanoma cutaneo
E' stato attivato lo studio clinico "Adjuvant
ganglioside GM2-KLH/QS-21 vaccination.
Post-operative adjuvant ganglioside GM2KLH/QS-21 vaccination treatment vs
observation after resection of primary
cutaneous melanoma (AJCC Stage II, T3T4N0M0). A 2-arm multicenter randomized
phase III trial” (EORTC Melanoma
Cooperative Group Trial 18961).
ATTIVITA' ASSISTENZIALE DI
APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO
L'attività assistenziale di approfondimento
diagnostico svolta dall'Unità, come negli anni
precedenti, è stata finalizzata alla valutazione
della eleggibilità biologica a trattamenti di
bioimmunoterapia di pazienti affetti da
neoplasie solide ed al follow-up di laboratorio
per l'analisi della risposta immunitaria umorale
e cellulo-mediata tumore-specifica indotta dal
trattamento. Nella Tabella allegata viene
presentato il riepilogo quantitativo dell'attività
svolta nel corso del 2002.
160
a) Caratterizzazione del fenotipo antigenico di
espianti di melanoma metastatico. E’
proseguita la caratterizzazione di sospensioni
cellulari e/o linee cellulari neoplastiche
stabilizzate in vitro per l'espressione di
antigeni di membrana (HLA di classe I e II,
HLA-A e -B, allospecificità HLA di classe I,
antigeni tumore-associati (TAA), proteine
regolatorie della suscettibilità alla citotossicità
complemento (C)-mediata, molecole di
adesione cellulare e regolatorie dell'interazione
tumore-ospite) tramite citofluorimetria, RTPCR, Western e/o Northern blotting. Questi
reagenti sono stati adoperati nell’ambito di
differenti studi clinici e pre-clinici sviluppati
dall’Unità.
b) Analisi della risposta immunitaria umorale
costitutiva ed indotta da vaccinoterapia con
anticorpi anti-idiotipo. E' proseguita l’analisi
(quantitativa e qualitativa) della specificità
degli anticorpi circolanti, generati a seguito del
trattamento con mAb antiidiotipo in
associazione a basse dosi di GM-CSF, in
pazienti affetti da melanoma cutaneo o da
adenocarcinoma del colon-retto (antiantiidiotipo, HAMA, HARA, reattività con
l'antigene nativo o ricombinante), adoperando
metodiche di MHA, ELISA, RIA, DDIA,
Western blot ed SDS-PAGE. Test funzionali
hanno ampliato e confermato dati precedenti
dell’Unità, dimostrando che il trattamento con
anticorpi anti-idiotipo genera anticorpi antianti-idiotipo circolanti sviluppati in selezionati
pazienti trattati mediano ADCC e/o CDC di
cellule tumorali autologhe e/o allogeniche. In
aggiunta, 18/52 pazienti studiati, affetti da
melanoma e trattati con il mAb MK2-23,
hanno sviluppato anticorpi circolanti diretti
contro l'eptapeptide VHLNYEH (vedi sezione
Attivita' Assistenziale di Ricerca Clinica).
Sono in corso di svolgimento studi relativi
all’analisi della risposta immunitaria cellulomediata antigene-specifica indotta dal
trattamento con anticorpi anti-idiotipo.
c) Analisi dell'espressione genica di antigeni
"target" per protocolli di bioimmunoterapia.
Sono proseguiti gli studi relativi all’analisi
dell'espressione costitutiva di differenti TAA,
comprendenti antigeni di differenziazione (i.e.,
tirosinasi, gp100, MelanA/MART-1) ed
antigeni della famiglia dei Cancer Testis
Antigens (CTA) (i.e., MAGE-1, -2, -3, -4, -10,
GAGE 1-6, NY-ESO-1, SSX, BAGE, RAGE,
PRAME) nel melanoma cutaneo. E’ stato
dimostrato che lo stato di metilazione di
selezionati dinucleotidi CpG nel melanoma
correla con l’espressione costitutiva dei CTA
MAGE-2, -3 e -4, e che la demetilazione
farmacologica di specifici dinucleotidi CpG in
definite sequenze promotoriali ne determina
l’espressione de novo (Sigalotti L. et al., J
Immunother, 25: 16-26, 2002). Sono stati
completati studi relativi alla distribuzione, alla
regolazione dell’espressione da parte della
metilazione del DNA ed al ruolo funzionale
nel riconoscimento CTL di differenti CTA nel
mesotelioma maligno (Sigalotti L. et al., Brit J
Cancer, 86: 979-982, 2002), nel carcinoma
renale (Coral S. et al., Clin Can Res, 8: 26902695), nel carcinoma midollare della tiroide
(Maio M. et al., J Clin Endocrinol Metab, in
press). Infine, sono stati ottenuti dati
preliminari che dimostrano che il trattamento
di pazienti affetti da differenti neoplasie
ematologiche con agenti ipometilanti il DNA,
induce l’espressione in vivo di differenti CTA
sulle cellule mononucleate del sangue
periferico
e
che
l a demetilazione
farmacologica del DNA ne induce
l’espressione in vitro in selezionati istotipi di
linfoma non-Hodgkin (in collaborazione con il
NRCLE del CRO).
ATTIVITA' DI RICERCA PRE-CLINICA
a) Espressione e ruolo funzionale della
Protectina (CD59) nell'interazione tumoreospite. Adoperando il costrutto chimerico
creato dall’Unità e denominato CD59-TM,
ottenuto rimpiazzando l’ancora GPI del CD59
della linea cellulare di melanoma umano
MeWo con la porzione transmembrana della
lipoproteina a basso peso molecolare, è stato
completato uno studio che ha dimostrato che la
transfezione del costrutto CD59-TM ma non
del cDNA di CD59, nella linea MeWo,
induceva l’espressione in membrana di CD59
aumentandone significativamente la resistenza
alla CDC. Queste osservazioni hanno
ulteriormente supportato dati generati in
precedenza dall’Unità sul ruolo funzionale di
CD59 nella CDC del melanoma, suggerendo
contestualmente che la mancata espressione
costitutiva di CD59 osservata in selezionate
linee cellulari di melanoma umano risiede
verosimilmente nei meccanismi biochimici
coinvolti nella sintesi dell’ancora GPI (De
Nardo C. et al., J Cell Physiol, 190: 200-206,
2002).
b) Espressione e ruolo funzionale
dell'Endoglina (CD105) nelle neoplasie. Sulla
base di osservazioni precedenti che hanno
dimostrato un’espressione differenziale di
CD105 in emopatie maligne dei differenti
lineage emopoietici (B, T, mieloide) (in
collaborazione
con
il
Centro
Immunotrasfusionale e la Divisione di
Ematologia, Ospedale Cardarelli, Napoli),
sono state messe a punto metodiche
sierologiche per l’analisi della forma solubile
di CD105 (sCD105) nel siero/plasma.
Adoperando tali metodiche è stato completato
uno studio iniziale nel quale è stata dimostrata
la presenza di livelli elevati di sCD105 nel
siero di pazienti affetti da emopatie maligne
del lineage mieloide caratterizzate da un
elevato livello di proliferazione cellulare,
suggerendo che l’alterato equilibrio tra i livelli
di sCD105 e di TGF-_ solubile potrebbe
favorire la progressione tumorale e lo sviluppo
di complicanze cliniche (in collaborazione con
la Divisione di Ematologia dell’Università di
Messina) (Calabrò L. et al., J Cell Physiol, in
press).
c) Ruolo di agenti ipometilanti il DNA nella
modulazione del fenotipo antigenico di
xonotrapianti di melanoma umano. Sono stati
completati studi in vivo (topi BALB/c nu/nu)
che hanno dimostrato il ruolo di agenti
farmacologici ipometilanti il DNA nel
modificare il fenotipo antigenico di differenti
xenotrapianti di melanoma umano, con
particolare riguardo all’espressione degli
antigeni HLA di classe I e II, molecole costimolatorie/accessorie, antigeni di
differenziazione (i.e., tirosinasi, gp100,
MelanA/MART-1) e differenti antigeni della
famiglia dei Cancer Testis Antigens (CTA)
(i.e., MAGE-1, -2, -3, -4, -10, GAGE 1-6, NYESO-1, BAGE, RAGE, SSX, SSX2, PRAME).
Selezionate modificazioni fenotipiche indotte
dal trattamento hanno determinato un
potenziamento del riconoscimento CTL CTAspecifico, nonché dell’immunogenicità
umorale degli xenotrapianti (manoscritto in
preparazione).
161
Pubblicazioni che caratterizzano l’attività dell’Unità Operativa
1 . Altomonte M., and Maio M. European approach to antibody-based immunotherapy of
melanoma. Semin. Oncol., 29: 471-478, 2002. Linea 5
2. Sigalotti L., Coral S., Nardi G., Spessotto A., Cortini E., Cattarossi I., Colizzi F., Altomonte M.,
and Maio M. Promoter methylation controls the expression of MAGE-2, -3 and -4 genes in
human cutaneous melanoma. J. Immunother., 25: 16-26, 2002. Linea 5
3. Coral S., Sigalotti L., Altomonte M., Engelsberg A., Colizzi F., Cattarossi I., Maraskovsky E.,
Jager E., Seliger B., and Maio M. 5-AZA-2’-deoxycytidine-induced expression of functional
cancer testis antigens in human renal cell carcinoma: immunotherapeutic implications. Clin. Can.
Res., 8: 2690-2695, 2002. Linea 5
4. Sigalotti L., Coral S., Altomonte M., Natali L., Gaudino G., Cacciotti P., Libener R., Colizzi F.,
Vianale G., Martini F., Tognon M., Jungbluth A., Cebon J., Maraskovsky E., Mutti L., and Maio
M. Cancer Testis Antigens expression in mesothelioma: role of DNA methylation and
bioimmunotherapeutic implications. Brit. J. Cancer, 86: 979-982, 2002. Linea 5
5. Belli F., Testori A., Rivoltini L., Maio M., Andreola G., Sertoli R.M., Gallino G.F., Piris A.,
Cattelan A., Lazzari I., Carrabba M., Scita G., Santantonio C., Pilla L., Tragni G., Lombardo C.,
Arienti F., Marchian A., Bertolini F., Cova A., Lamaj E., Ascani L., Camerini R., Corsi M.,
Cascinelli N., Srivastava P.K., Lewis J.J., and Parmiani G. Vaccination of metastatic melanoma
patients with autologous tumor-derived heat shock protein peptide-complex-96 (Oncophage):
clinical and immunological findings. J. Clin. Oncol., 20: 4169-4180, 2002. Linea 5
RIEPILOGO QUANTITATIVO DELL’ATTIVITÀ
Tabella N° 1: Attività clinica
Totale pazienti studiati e/o trattati al 31/12/02
Pazienti di nuova osservazione
Prestazioni terapeutiche in regime di Day-Hospital
Visite ambulatoriali
Protocolli clinici operativi
38
122
176
82
6
Tabella N° 2: Attività diagnostica
Test per la valutazione dell’immunità umorale:
Titolazioni HAMA-HARA
Titolazioni Ab3 inibenti/specifici
Test per la valutazione dell’immunità cellulo-mediata:
Blastizzazioni antigene-specifiche
Citotossicità cellulo-mediata
Test per la valutazione dell’immunità complemento-mediata:
Citotossicità complemento-mediata
Altre metodiche:
Analisi di espressione genica con trascrizione inversa e
reazione polimerasica a catena
Tipizzazioni HLA di classe I e II
Infezioni da EBV
Pezzi operatori trattati
Nuove linee di melanoma umane stabilizzate
Analisi antigeni di membrana (linfociti e/o tumore)
162
6
12
35
12
48
50
6
812
Gruppi
12
163
GRUPPO SARCOMI
Personale clinico-scientifico partecipante
U.O. Oncologia Chirurgica:
U.O. Oncologia Radioterapica:
U.O. Oncologia Medica:
U.O. Anatomia Patologica:
U.O. Oncologia Sperimentale 2:
U.O. Radiologia:
Gruppo di Farmacologia Sperimentale e Clinica:
Il gruppo è caratterizzato da un’attività clinica
integrata,
ormai
consolidata
mediante
l’ambulatorio interdisciplinare previsto su due
giornate al mese (1° e 3° venerdì), a cui
partecipano i diversi specialisti interessati
(oncologo chirurgo, oncologo radioterapista e
oncologo medico) che eseguono l’attività
routinaria ambulatoriale (prime visite, follow-up,
consulenze esterne ed interne) con discussione
multidisciplinare dei casi. Costante inoltre si è
mantenuta la presenza di pazienti ricoverati nelle
tre Divisioni Cliniche (Chirurgica, Medica,
Radioterapica) per stadiazione, trattamento
primario e approcci terapeutici innovativi,
soprattutto per quanto riguarda il trattamento
conservativo dei sarcomi delle parti molli, il
trattamento combinato chemio-radioterapico con
intensificazione di dose nei pazienti con sarcomi di
Ewing ad alto rischio ed il trattamento dei pazienti
con malattie in fase metastatica.
Per quanto riguarda la casistica complessiva
relativa ai pazienti giunti alla nostra osservazione e
trattati presso il nostro Istituto nel corso del 2002, i
dati sono in linea con quelli degli anni precedenti. I
sarcomi delle parti molli, suddivisi nelle loro
tipiche sedi rappresentano la vasta maggioranza dei
nuovi casi osservati annualmente e di questi i
sarcomi delle estremità rappresentano il gruppo più
consistente.
Ciononostante, due realtà cliniche peculiari hanno
assunto maggior interesse nel corso dell’anno: i
sarcomi del retroperitoneo ed i gastro-intestinal
164
prof. C. Rossi, dr. G. Bertola
dr. I. Abu Rumeileh, dr. G. Boz, dr. A. De Paoli, dr. R.
Innocente, dr. M. Mascarin,
dr.ssa A. Bearz, dr. M. Berretta, dr.ssa A. Buonadonna,
dr. S. Frustaci, dr. M. Rupolo,
prof. A. Carbone, dr. V. Canzonieri
prof. A. Colombatti, prof. R. Perris
prof. S. Morassut, dr. L. Balestreri
dr. G. Toffoli
stromal tumor(GIST) date le nuove prospettive che
si sono attivate nell’arco dell’anno.
I sarcomi del retroperitoneo costituiscono una
interessante area di ricerca clinica dove il nostro
gruppo ha sviluppato un approccio terapeutico
innovativo con radioterapia pre-operatoria e intraoperatoria. Nello studio sono stati arruolati oltre 30
pazienti in 3 anni che rappresentano una delle
casistiche di maggior rilievo a livello nazionale in
queste raro e complesso gruppo di neoplasie.
I GIST, con le nuove possibilità di diagnosi e
terapia introdotte in clinica negli ultimi anni, hanno
trovato una collocazione del tutto nuova con
possibilità terapeutiche entusiasmanti date dalla
nuova molecola imatinib mesilato che con la sua
selettività specifica per questa neoplasia ha
permesso di indurre benefici clinici in oltre
l’ottanta per cento dei pazienti in stadio avanzato.
Per quanto attiene alle altre neoplasie
mesenchimali fra cui gli osteosarcomi, i sarcomi a
piccole cellule tipo Ewing, dell’utero e gli altri
viscerali, sono
proseguiti
i trattamenti
multidisciplinari coordinati all’interno di studi
prospettici nazionali ed internazionali.
Nel corso del 2002 si sono potenziate le
collaborazioni con gli Ospedali regionali ed extraregionali che collaborano al trattamento
multidisciplinare di questa patologia o che inviano
per il trattamento complesivo il paziente alla nostra
Struttura. In particolare, si è stretto un rapporto
privilegiato con la Unità Operativa di Ortopedia
dell’Ospedale Civile di Gorizia, nella persona del
dott. Franco Gherlinzoni, già consulente per anni
presso il nostro Centro.
L’integrazione clinica fra le diverse competenze si
è quindi ampliata a livello regionale e
interregionale, ma l’unicità della visione strategica
finalizzata a questo tipo di patologia non ne ha
sofferto ed anzi si è mantenuto un ottimo livello di
prestazioni fornite al paziente.
Attività scientifica
Il gruppo ormai da anni svolge una importante
attività scientifica che si può riassumere il quattro
principali linee: ricerca di base, riunioni periodiche
interdisciplinari, partecipazioni a congressi come
relatori, pubblicazioni.
Ricerca di base: La Divisione di Oncologia
Sperimentale 2, con progetti specifici nell'ambito
delle linee di ricerca 2 e 5 dell'Istituto, partecipa
all'attività del Gruppo studiando le molecole ed i
sistemi regolatori dei fenomeni proliferativi, di
invasione e metastasi, e neoangiogenetici, con
particolare riferimento ai sistemi della matrice
extracellulare e dei fattori di crescita, ed alle loro
interazioni a livello delle vie di transduzione del
segnale. In particolare, gli studi vengono condotti,
per quanto attiene al modello sperimentale ex vivo,
su una serie progressiva di campioni chirurgici che
raccoglie la casistica osservata dall'Istituto a partire
dal giugno 1996, e su linee cellulari in coltura
derivate dagli stessi campioni. L'obiettivo di
ricaduta clinica è l'individuazione di marcatori
tumore-specifici e di marcatori molecolari del
comportamento biologico tumorale. Ad oggi sono
disponibili più di 20 linee stabilizzate dai nostri
campioni di diverso istotipo. Alcune linee
rispondono a stimoli di fattori di crescita (ad
esempio insulina) con spiccata attivazione delle
funzioni migratorie. Ci si sta focalizzando sulla
caratterizzazione di linee ottenute da istiocitomi
maligni e sulle basi molecolari e funzionali del loro
comportamento in vitro.
Partecipazione
a
congressi:
l’importanza
dell’attività clinica e scientifica del CRO di Aviano
nell’ambito della patologia dei sarcomi delle parti
molli è ben conosciuta a livello nazionale ed
internazionale. I partecipanti a questo gruppo
hanno da anni intrattenuto importanti rapporti con
centri italiani, nell’ambito dell’Italian Sarcoma
Group, e nordamericani di riferimento per il
trattamento di questa patologia (MD Anderson
Cancer Center ,Houston; Massachusset General
Hospital, Boston; Memorial Sloan Ketring, New
York) partecipando attivamente alle iniziative
scientifiche degli stessi e venendo regolarmente
chiamati a convegni nazionali ed internazionali per
presentare le esperienze e le casistiche del CRO di
Aviano.
Sempre più attiva è la presenza dei ricercatori del
C.R.O. a livello della Connective Tissue Oncology
Society, società internazionale di recente
costituzione che coinvolge clinici e ricercatori
interessati alla patologia dei sarcomi. Alla riunione
annuale tenutasi quest’anno ad Amsterdam sono
stati presentati anche dati preclinici ottenuti su
linee cellulari umane stabilizzate presso il nostro
Istituto. In ambito nazionale, la partecipazione
all’Italian Sarcoma Group è sempre molto attiva ed
anche quest’anno alla riunione di Capri sono stati
presentati oralmente dati originali nati nell’ambito
dell’attività clinico- scientifica del gruppo stesso.
Fra questi, ricordiamo il progetto di studio
sull’integrazione radio-chirurgica per i sarcomi
retroperitonerali, la possibile integrazione radiochemioterapica pre-operatoria nelle forme
localizzate degli arti e tronco, il confronto fra le
implicazioni
prognostiche
dell’istotipo
schwannoma maligno nell’età adulta ed in quella
pediatrica, e l’aggiornamento del follow-up dello
studio di chemioterapia adiuvante nelle forme
localizzate degli arti.
Produzione scientifica: L’attività scientifica del
gruppo sarcomi nell’arco del 2002 è proseguita con
costante impegno sulle tematiche ormai
caratteristiche del gruppo stesso e che hanno anche
prodotto dati di notevole importanza dal punto di
vista scientifico a livello internazionale. E’ stato
richiesto l’aggiornamento del lavoro di
chemioterapia adiuvante, concluso nel 1996 da
parte dell’Italian Sarcoma Group a già pubblicato a
cura di autori del CRO, da parte del Journal of
Clinical Oncology per essere pubblicato sulla
monografia “Classic Paper and Current Opinio;
Highlight on Sarcomas”. Tale aggiornamento con
un follow-up mediano ormai di 90 mesi, ha
riconfermato l’attività della chemioterapia
adiuvante con un vantaggio statisticamente
significativo a 5 anni per il gruppo trattato rispetto
al controllo.
E’ stata conclusa la revisione della casistica del
C.R.O. del periodo, gennaio 1985 al gennaio 1997,
per un totale di 400 casi che sono stai studiati per
quanto attiene ai fattori prognostici e predittivi di
ricaduta locale e di ricaduta a distanza. Questa
revisione è stata pubblicata nel corso dell’anno
sull’European Journal of Surgical Oncology.
Numerosi abstracts sono stati inoltre inviati ai
principali Congressi mondiali di Oncologia e di
società oncologiche dedicate a questo tipo di
neoplasie.
165
Pubblicazioni che hanno caratterizzato l’attività del Gruppo
1. Stefanovski PD, Bidoli E, De Paoli A, Buonadonna A, Boz G, Libra M, Morassut S, Rossi C,
Carbone A, Frustaci S. Prognostic factors in soft tissue sarcomas. A study of 395 patients.
European Journal of Surgical Oncology 2002; 28: 153-164.
2 . Frustaci S, Gherlinzoni F, De Paoli A, Bonetti M, Azzarelli A, Comandone A, Olmi P,
Buonadonna A, Pignatti G, Barbieri E, Apice G, Zmerly H, Serraino D, Picci P. Adjuvant
chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremity and girdles: results of the italian
randomized cooperative trial. Journal of Clinical Oncology. Classic Paper and Current Comments
2002; Highlight on Sarcoma Research. Vol 7 N°4 ; 868-77.
3. Berretta M, Frustaci S, Buonadonna A, De Paoli A, Picci P, Olmi P, Barbieri E, Ippolito V, De
Pas M, Apice G, Comandone A. Adjuvant chemotherapy (CT) for adult muskulo-skeletal soft
tissue sarcomas (STS): results of the Italian Sarcoma Group (ISG) survey. ASCO Proceedings,
American Society of Clinical Oncology Thirty-Eighth Annual Meeting, Orlando, Florida, May 1821, 2002. Vol. 21, part 1, abs n° 1638 & poster session.
4. De Paoli A, Bertola G, Boz G, Massarut S, Innocente R, De Cicco M, Sartor G, Trovò MG, Rossi
C. Preoperative radiation therapy and IORT for retroperitoneal soft tissue sarcomas. ISIORT
abstract book, International Society of Intraoperative Radiation Therapy, Aachen, September 1114, 2002 abstr & oral presentation
166
Tabella 1: Riepilogo quantitativo della casistica per anno
Anno
Sarcomi
Parti Molli
Sarcomi Osso
Sarcomi
Ewing
Sarcomi
Viscerali
Sarcomi
Utero
Totale
9
14
22
48
50
46
37
56
52
50
69
59
58
67
64
74
53
775
2
1
3
2
2
14
7
4
6
2
3
6
0
5
4
5
3
66
2
2
1
3
/
4
6
4
3
4
7
0
1
4
2
2
5
44
2
2
1
7
2
1
5
13
5
8
3
5
11
8
9
18
16
100
2
4
4
6
2
2
10
4
12
9
8
10
7
4
6
11
4
101
17
22
31
66
56
67
65
81
78
73
90
80
77
88
85
110
81
1086
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
TOTALE
Tabella 2: Casistica 2002, dettaglio sedi di origine
Sedi di origine
N° casi
Sarcomi degli arti
31
Sarcomi del retroperitoneo
11
Sarcomi del tronco
10
Sarcomi del capo/collo
1
GIST
10
Sarcomi viscerali
6
Sarcomi dell’utero
4
Sarcomi dell’osso
3
Sarcomi di Ewing
5
Totale
81
167
GRUPPO NEOPLASIE GASTROINTESTINALI
Personale clinico-scientifico partecipante
U.O. Oncologia Chirurgica:
U.O. Oncologia Radioterapica.
U.O. Oncologia Medica C:
U.O. Gastroenterologia:
U.O. Anatomia Patologica:
U.O. Oncologia Sperimentale 1:
U.O. Medicina Nucleare:
U.O. Radiologia:
Il Gruppo Neoplasie Gastrointestinali nel corso
del 2002 ha continuato ad occuparsi in senso
multidisciplinare delle problematiche clinicoscientifiche inerenti le patologie neoplastiche
dell’apparato digerente.
E’ continuata settimanalmente, il martedì,
presso la sala riunioni del IV piano, la
discussione collegiale dei casi clinici e la
valutazione dei pazienti, che sono stati poi
immessi nei protocolli clinici e di ricerca
innovativi sia di terapia che di follow-up, che
ha coinvolto tutti i membri del gruppo ed è
proseguita settimanalmente l'attività
dell'ambulatorio multidisciplinare per le
neoplasie dell’apparato digerente. In queste
occasioni sono stati discussi i protocolli che
coinvolgono i membri del Comitato.
Sia le patologie oncologiche gastroenteriche
più frequenti (tumore gastrico e colon-retto)
che le più rare del tratto gastroenterico (tumore
del pancreas e vie biliari, epatocarcinoma,
tumore dell’ano, tumori neuroendocrini) sono
state oggetto di progetti di ricerca
multidisciplinare, che hanno coinvolto anche
gli Ospedali della Regione.
Nell’ambito dei tumori dell’apparato digerente
l’Istituto ha un ruolo di primo piano in
particolare nelle patologie rare come si può
rilevare sia dall’afferenza specie extraregionale
168
prof. C. Rossi, dr. R. Sigon
dr. G. Boz, dr. A. De Paoli, dr. R. Innocente
dr.ssa A. Bearz, .dr.ssa A. Buonadonna, dr. S.
Frustaci
dr. R. Cannizzaro, dr.ssa M. Fornasarig, dr. M.
Sozzi
prof. A. Carbone, dr. V. Canzonieri
prof. M. Boiocchi, dr. R. Dolcetti, dr. G.
Toffoli, dr.ssa A. Viel
dr. E. Borsatti, dr. M. Cimitan
dr. L. Balestreri, prof. S. Morassut
che dal coinvolgimento in protocolli di ricerca
nell’ambito di gruppi multicentrici.
E' proseguito il programma di studio
sull’impiego della radioterapia intraoperatoria
(IORT) nel trattamento dei tumori del retto
localmente avanzati e nei tumori del pancreas
(progetto di ricerca in collaborazione con
l'Università Cattolica di Roma), come pure
l'approccio
multidisciplinare
con
chemioradioterapia preoperatoria nei tumori
del retto.
E’ tuttora in corso lo studio su alcuni fattori
biologici potenzialmente predittivi nei pazienti
con cancro del retto candidati a trattamento
chemioradioterapico preoperatorio.
E’ continuato il reclutamento dei pazienti con
cancro del retto distale trattati con
radio/chemioterapia pre-operatoria e candidati
ad intervento chirurgico conservativo (exeresi
trans-anale)
L’esperienza
s u l l a radiochemioterapia
preoperatoria nel cancro del retto avanzato è
stata presentata e premiata al V International
Symposium “Sphincter Saving Surgery for
Rectal Cancer” tenutosi a Milano 16/19
novembre 2002
Prosegue l’accrual di pazienti in studi
internazionali di fase III sulla chemioterapia
sia adiuvante che metastatica nella patologia
gastrica e colica.
Proseguono gli studi sia sulla familiarità dei
tumori digestivi che su diagnosi e terapia dei
danni gastrointestinali ed epatici da chemio e
radioterapia.
E’ tuttora in progress il progetto finalizzato del
Ministero della Sanità:
Tumori
Neuroendocrini dell'apparato digerente:
Caratterizzazione clinico-patologica,
molecolare ed ottimizzazione terapeutica.
Scopo di questo progetto è di riunire e
coordinare competenze e disponibilità
tecnologiche interdisciplinari sui tumori
endocrini dell'apparato digerente per trasferire
le acquisizioni fornite dalle indagini di biologia
molecolare alla gestione del malato. Il lavoro
svolto ha soprattutto riguardato la
caratterizzazione di fattori prognostici sia
patologici che genetici oltre a continuare la
raccolta di campioni di tessuto da tumori
primitivi e metastatici e di dati clinicostrumentali appartenenti a pazienti con TNE a
cui hanno contribuito tutti i membri del
Comitato.
Sulla base dei risultati ottenuti si ritiene sarà
possibile delineare parametri prognostici più
attendibili di quelli allo stato attuale disponibili
e focalizzare i punti di attacco terapeutico più
idonei per i singoli pazienti.
Uno degli appuntamenti scientifici più
significativi del gruppo neoplasie
gastrointestinali nel 2002, infine, è stato il
Congresso sul “Trattamento multidisciplinare
del carcinoma gastrico”
Il cancro gastrico, pur in diminuzione, rimane
il quarto tumore per incidenza e nonostante i
progressi nella diagnostica e nella stadiazione
non è cambiata sostanzialmente la
sopravvivenza nel tumore localmente
avanzato. Poche sono le esperienze di
trattamenti integrati in questa patologia.
Pertanto è stata sentita la necessità di fare il
punto su questo approccio che caratterizza il
nostro Istituto.
Il Congresso, organizzato al CRO dall’U.O di
Radioterapia e di Oncologia Medica, ha
coinvolto tutte le Unità Operative dell’Istituto
interessate nello studio e trattamento di questa
patologia ed è stato un’occasione di confronto
della nostra esperienza con i maggiori Centri
nazionali interessati allo studio di questa
neoplasia. In particolare è stato fatto il punto
sulla diagnosi, stadiazione e terapia del
carcinoma gastrico con particolare rilevanza ai
trattamenti integrati e sono stati proposti gli
studi in corso nei pazienti con carcinoma
gastrico localmente avanzato trattati con
chemioterapia neoadjuvante e sottoposti ad
intervento chirurgico associandolo a RT
intraoperatoria (IORT)
Infine, sono state riportate 3 comunicazioni a
convegni sia internazionali che nazionali e 8
lavori sono in stampa.
169
GRUPPO DI DIAGNOSTICA PREVENTIVA
E COUNSELLING GENETICO
Personale clinico-scientifico partecipante
Coordinatore del programma:
Responsabile analisi genetico-molecolari:
Responsabili consulenza genetica:
Referenti clinici principali:
L’influenza di fattori genetici deve essere
sospettata ogni qualvolta si osservi
aggregazione di più casi di tumore all’interno
della stessa famiglia e/o casi con insorgenza
precoce e/o tumori multipli nello stesso
individuo. I fattori genetici sono ritenuti i
principali responsabili dello sviluppo di
neoplasie in una percentuale consistente di casi
(1-50% a seconda del tipo di tumore). La
valutazione del rischio oncologico di un
individuo sulla base della sua storia clinica
personale e familiare rappresenta attualmente
uno strumento molto importante in termini di
prevenzione
oncologica.
Infatti
l’identificazione dei portatori di forme di
suscettibilià ereditaria allo sviluppo di
neoplasie consente una corretta valutazione del
rischio individuale di ammalarsi di tumore e,
conseguentemente, l’applicazione di
appropriate misure preventive, di diagnosi
precoce e di follow up a gruppi selezionati di
individui. L’efficacia di protocolli di screening
e di intervento è variamente convalidata nelle
diverse situazioni di aumentato rischio e
necessita comunque di continue verifiche e
ulteriori conferme. Il reclutamento di soggetti a
rischio genetico all’interno del nostro Istituto
ci consente quindi di applicare e/o mettere a
punto, nell’ambito di appropriati protocolli di
ricerca, strategie di prevenzione e intervento in
grado di ridurre l’incidenza, la morbidità e la
mortalità di alcune neoplasie.
170
prof. M. Boiocchi
dr.ssa A. Viel
dr. R. Dolcetti, dr.ssa M. Fornasarig
dr. M. Cimitan, dr. F. Coran, dr.ssa C. De
Giacomi, prof. S. Morassut, prof. A. Veronesi,
dr.ssa M.C. Visentin
Il gruppo di Genetica dei Tumori e Test
predittivi si occupa della predisposizione
genetica allo sviluppo dei tumori. La sua
attività include l’applicazione dei test geneticomolecolari con scopi diagnostici e predittivi e
mira ad attuare programmi di sorveglianza
clinica e follow up adeguati. Si è costituito al
CRO nel 1996 e la sua attività, consolidata e
potenziata nel corso degli anni successivi,
avviene attraverso 3 fasi principali: a ) Il
reclutamento dei pazienti e il counselling
genetico, con l’approfondimento della storia
clinica individuale e familiare, e con la offerta
di informazioni e supporto a pazienti e
familiari. b) La identificazione degli individui
portatori di mutazioni predisponenti mediante i
test genetici. c) L’attuazione di misure di
prevenzione, di diagnosi precoce e di followup.
Queste procedure vengono realizzate
nell’ambito di specifici progetti di ricerca e, in
attesa che venga pienamente riconosciuta la
valenza diagnostica dei test genetici in
oncologia, vengono comunque condotte in
accordo con le raccomandazioni diffuse da vari
organi nazionali e internazionali. Tali attività
di ricerca sono state approvate dalla Direzione
Scientifica e Sanitaria del CRO e sono
conformi ai requisiti richiesti dal Comitato
Etico dell’Istituto. Inoltre l’attività si inserisce
in progetti più ampi coordinati a livello
nazionale tra i quali: Progetto AIRC
“Consorzio Italiano per i Tumori Ereditari
della Mammella e dell’Ovaio; Progetti di
Ricerca Finalizzata “Progetto Nazionale per la
Standardizzazione ed Assicurazione di qualità
dei test genetici”, “Valutazione comparativa
multicentrica di tecniche di Mammografia e di
Risonanza Magnetica e di Imaging
convenzionale nella diagnosi precoce di tumori
mammari in soggetti a rischio genetico”;
“Modelli gestionali per le malattie neoplastiche
eredo-famigliari”.
Nell’ambito di questi progetti di ricerca il
personale del Laboratorio di Genetica dei
tumori ereditari dell’OS1 provvede alla
attuazione dei test genetici, nonché alla attività
di ricerca connessa. L’attività di Counselling
Genetico multidisciplinare è affidata a
personale di OS1, Gastroenterologia e
Oncologia Medica. Infine sono coinvolti
numerosi clinici che, attraverso la costituzione
di un network all’interno del CRO,
contribuiscono alla continua individuazione e
segnalazione dei casi, nonché alla gestione
clinica dei pazienti e dei familiari a rischio. Va
segnalato inoltre che moltissimi pazienti
contattano spontaneamente il CRO, in quanto
consapevoli della ereditarietà in famiglia e
informati altrove circa la possibilità di
effettuare counselling, test genetico e followup presso il nostro Istituto. Grazie a
collaborazioni esterne, presso il Laboratorio di
Genetica dei tumori ereditari dell’OS1 sono
pervenuti anche numerosi campioni di sangue
o di DNA ottenuti da pazienti e familiari a
rischio reclutati in altri centri italiani. In
particolare vanno segnalate le collaborazioni
con le Università di Padova e Trieste, e gli
Ospedali di Bolzano, Castelfranco e Trento,
che dimostrano come questo laboratorio sia
riconosciuto come centro di riferimento per i
test genetici oncologici nell’area del Triveneto.
Pazienti affetti da neoplasie afferenti al CRO,
ma anche soggetti sani con familiarità,
vengono interrogati sulla loro storia clinica e
familiare nell’ambito di sedute di Consulenza
Genetica. La ricostruzione dell’albero
genealogico, seguita dalla verifica dei dati
riferiti dai pazienti, consente di differenziare le
forme sporadiche da quelle familiari e
ereditarie. I pazienti con sospetto di
suscettibilità genetica vengono informati sulla
possibile predisposizione tumorale presente in
famiglia. Il test genetico viene proposto, previa
informazione accurata sul significato, vantaggi
e svantaggi del test. Il paziente dà il suo
assenso al prelievo di sangue e all’esecuzione
del test genetico mediante la firma di un
consenso informato. Se il test genetico è
positivo, sempre previo consenso, viene esteso
ad altri membri della famiglia, sia affetti che
sani. Solo i portatori della mutazione seguono
una stretta sorveglianza mirante principalmente
alla diagnosi precoce. Nel caso in cui il test
genetico dia un risultato negativo (mutazione
non identificata nella famiglia) o il
paziente/familiare a rischio decidano di non
sottoporsi al test genetico, vengono comunque
caldamente consigliate tutte le possibili misure
preventive e di diagnosi precoce esistenti per le
neoplasie che ricorrono in famiglia.
Anche nel corso del 2002 il Gruppo di
Genetica dei tumori e test predittivi ha lavorato
soprattutto sulle neoplasie ereditarie del colonretto, endometrio, mammella e ovaio. Inoltre,
parte della attività è stata rivolta anche ai
tumori midollari della tiroide, melanomi e
tumori neuroendocrini gastrointestinali. I test
genetici effettuati nel Laboratorio di Genetica
dei tumori ereditari della OS1 hanno consentito
di rilasciare, nel solo 2002, un totale di 77
referti, con lo scopo di riferire al Consulente
Genetico/Referente Clinico il risultato del test
genetico.
Neoplasie del colonretto e endometrio: Le
neoplasie ereditarie del colon retto sono
costituite principalmente dalla FAP (Familial
Adenomatous Polyposis) e dalla HNPCC
(Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
che rappresentano circa l’1% e il 3-5%,
rispettivamente, dei casi di cancro colorettale.
Nel primo caso la storia familiare e l’esame
endoscopico consentono già in partenza una
diagnosi accurata e la valutazione
dell’alterazione molecolare serve per meglio
definire la malattia, ma soprattutto è
importante come strumento per fare diagnosi di
portatore nei familiari prima della comparsa
della sintomatologia. Nel secondo caso invece,
un’accurata definizione molecolare, ottenibile
con lo studio delle caratteristiche genetiche del
tumore e dell’individuo, è attualmente
indispensabile per il corretto inquadramento
clinico del paziente.
Rientrano nel programma i pazienti con
diagnosi di FAP e FAP attenuata (AFAP), i
pazienti con cancro colorettale o un tumore
dello spettro HNPCC (endometrio, piccolo
171
intestino, urotelio) e appartenenti a famiglie
HNPCC o sospette HNPCC ed i pazienti affetti
da neoplasie HNPCC sporadiche in età precoce
e/o multiple. Inoltre sulla base dei dati di
letteratura e della nostra esperienza pregressa,
per la selezione dei pazienti da testare le
caratteristiche
clinicopatologiche
maggiormente suggestive di una eziologia
HNPCC-relata sono considerate la
localizzazione prossimale e l’istotipo mucinoso
del tumore del colon-retto.
Il test genetico consiste principalmente
nell’analisi del gene APC (nella FAP e AFAP)
e dei geni “mismatch repair (MMR)” MLH1,
MSH2, M S H 6 e PMS2 (nella HNPCC e
HNPCC-relate). Dove possibile il test viene
effettuato in parallelo alla analisi molecolare
del tumore (analisi della instabilità dei
microsatelliti, MSI), che fornisce ulteriori
indicazioni circa il possibile coinvolgimento di
un gene MMR.
Finora sono state individuate 48 famiglie con
FAP o AFAP e la mutazione A P C
predisponente è stata finora caratterizzata in 19
di esse. Notevolmente più nutrita è la casistica
dei pazienti HNPCC che comprende circa 170
pazienti/famiglie, di cui 45 soddisfano
pienamente i criteri diagnostici di Amsterdam.
Le analisi molecolari effettuate o in corso sui
pazienti reclutati ha individuato mutazioni
sicuramente patogenetiche in 42 casi (23
MSH2, 16 MLH1, 2 MSH6 e 1 PMS2). La
maggior parte sono mutazioni puntiformi che
causano la produzione di proteine tronche o
accorciate, ma ben 9 di queste (21%) sono
invece riconducibili ad ampie delezioni
intrageniche o di tutto il gene. Dallo screening
molecolare dei geni MLH1 e MSH2 sono
emerse anche alcune varianti molecolari rare
missenso o silenti di incerto significato. La
valutazione di alcuni “criteri di patogenicità”
sembrerebbe per ora escludere un loro ruolo
nella predisposizione genetica al cancro
colorettale per la maggior parte di esse, ma
alcune richiedono maggiori approfondimenti
per trarre conclusioni definitive.
Dove possibile, la ricerca della mutazione
germinale APC o MMR identificata è stata
estesa anche ad altri individui della medesima
famiglia (136 soggetti da 36 famiglie). La
presenza della mutazione predisponente è stata
esclusa in circa il 60% dei familiari testati ed
accertata nei rimanenti, alcuni dei quali già
affetti da tumore e/o poliposi e altri sani ma a
forte rischio genetico di sviluppare neoplasie.
172
I follow-up adottati per i portatori di mutazioni
dei geni APC e MMR si attengono alle
raccomandazioni internazionali. Nel primo
caso prevedono l’esecuzione della colonscopia
o rettosigmoidoscopia con cadenza annuale a
partire dagli 11 anni. Qualora vengano
diagnosticati polipi è necessario un intervento
chirurgico di colectomia totale a cui deve
seguire rettoscopia semestrale in caso di
conservazione del retto. Sono raccomandate
inoltre: visita del fondo oculare,
ortopantomografia mandibolare, esame clinico
tiroide, gastroduodenoscopia, ecografia
addominale o RMN. In caso di mutazione
M M R il follow up prevede colonscopia con
cadenza biennale (più frequente in caso di
riscontro di polipi adenomatosi) ed esami
ginecologici (visita ginecologica, ecografia,
biopsia endometriale) ad intervalli di 1-2 anni.
Neoplasie della mammella e dell’ovaio
Nel programma multidisciplinare inerente i
tumori della mammella e dell’ovaio a base
ereditaria, sono state finora individuate al CRO
179 pazienti non relate con dati anamnestici
indicativi di una probabile predisposizione
ereditaria per tali neoplasie ed eleggibili al test
genetico BRCA1 e BRCA2. In tutti questi casi
il test genetico è stato fatto dopo la consulenza
pre-test e accettazione da parte dei pazienti.
Altre 40 famiglie sono state reclutate in altri
Centri (Varese, Trieste, Bolzano). Sul numero
totale di 219 famiglie, il probando analizzato
era un maschio affetto da tumore della
mammella in 10 casi; nei rimanenti 209 casi
sono stati analizzati uno o più pazienti di sesso
femminile affetti da tumore mammario od
ovarico o entrambi. L’analisi mutazionale è
stata completata in circa 200 pazienti/famiglie,
portando alla individuazione del difetto
genetico predisponente in 57 di esse (28.5%) di
cui 26 BRCA1 e 31 BRCA2. Tre mutazioni
BRCA1 sono costituite da ampie delezioni
intrageniche. Quattro mutazioni BRCA1 e 5
mutazioni BRCA2 sono state riscontrate
ciascuna in più famiglie (da 2 a 5 volte)
apparentemente non relate. Mentre alcune di
esse sicuramente riguardano hot spot di
mutazione (Es. BRCA1 5382insC), per le altre
mutazioni ricorrenti indagini più approfondite
sulla origine geografica e sugli aplotipi
associati potranno chiarire se si tratta di
mutazioni di derivazione ancestrale comune e
particolarmente frequenti nella popolazione del
Nordest Italia. Analizzando le relazioni
genotipo/fenotipo emerge che le mutazioni
BRCA1 si associano prevalentemente a
famiglie in cui è presente il tumore dell’ovaio
(da solo o in associazione con il tumore della
mammella), mentre nelle famiglie colpite solo
da tumore della mammella prevalgono
nettamente le mutazioni BRCA2. E’ evidente
inoltre una associazione tra presenza di
mutazioni BRCA1 o BRCA2 ed età di
insorgenza precoce del tumore della
mammella, ma non dell’ovaio. Queste
informazioni sono d’aiuto nell’indirizzare la
selezione dei pazienti e nel programmare
adeguate strategie di screening molecolare.
Dopo la consulenza post-test, il test genetico è
stato esteso ad altri membri familiari. Su un
totale di 90 individui che hanno accettato di
sottoporsi al test genetico, 51 (15 affetti da
neoplasia e 36 sani) sono risultati portatori
della anomalia genetica. I “carrier” sono stati
inseriti in protocolli di sorveglianza clinicostrumentale, opportunamente modulati in
funzione della storia familiare e del risultato
del test genetico, portando alla diagnosi
presintomatica di un tumore ovarico e di due
tumori mammari.
Per queste patologie ereditarie non sono state
ancora definitivamente chiarite le
caratteristiche clinicopatologiche dei tumori
associati a mutazioni BRCA1 e BRCA2, le
correlazioni genotipo/fenotipo, i migliori
protocolli di screening e di intervento nei
soggetti ad aumentato rischio. Ne consegue
che tutta l’attività di Counselling, di test
genetici BRCA e di sorveglianza clinica in atto
presso il CRO rientrano rigorosamente in un
programma di ricerca di Istituto, che a sua
volta si connette a progetti più ampi che hanno
lo scopo di creare una rete a livello nazionale
per la condivisione di dati genetici, patologici e
clinici.
Tumori midollari della tiroide
Il carcinoma midollare della tiroide (MTC), raro
nella sua forma sporadica, colpisce frequentemente
individui affetti da FMTC, MEN2A e MEN2B.
Queste sindromi sono associate a mutazioni
germinali dell’oncogene RET, che conferiscono una
probabilità vicina al 100% di sviluppare MTC nel
corso della vita. Il test genetico RET viene proposto a
tutti i pazienti affetti da MTC, indipendentemente
dalla storia familiare. La mutazione RET è stata
identificata finora in 3 pazienti su 10 e
l’identificazione dello stato di “portatore” in 2
familiari a rischio ha portato alla diagnosi
presintomatica di MTC in entrambi.
Tumori neuroendocrini gastrointestinali
Sono tumori rari che costituiscono solo il 2% delle
neoplasie gastroenteriche e includono carcinoidi,
insulinomi, gastrinomi e VIPomi. La maggior parte
sono sporadici ma esistono forme associate alla
MEN1 (5-25% a seconda del tipo), sindrome
caratterizzata anche e soprattutto da tumori benigni e
maligni di paratiroidi e ipofisi. I pazienti afferenti
all’ambulatorio multidisciplinare dei tumori
neuroendocrini del CRO ai quali viene diagnosticata
una probabile MEN1, sono candidati al test genetico
MEN1, le cui mutazioni costituzionali sono
responsabili di questa sindrome. Nel corso del 2002 è
stata affrontata questa problematica iniziando a
reclutare i pazienti eleggibili e offrendo il test ai
pazienti e ai loro familiari.
Melanoma familiare
Aggregazioni familiari di pazienti affetti da
melanoma possono essere imputabili a mutazioni
costituzionali dei geni CDKN2A/p16 (20%) o
CDK4 (<5%) ma il test genetico CDKN2A e CDK4
non è ancora entrato nella pratica clinica e deve
essere applicato con estrema cautela. Anche il
melanoma familiare è stato incluso tra le patologie di
interesse al CRO e finora sono state reclutate 10
famiglie con 2 membri affetti. Lo screening
CDKN2A, completato in 7 famiglie, non ha rivelato
mutazioni predisponenti
Per il miglioramento e potenziamento dell’attività di
questo gruppo si sta progressivamente procedendo a:
a) incrementare continuamente il numero di nuovi
pazienti da inserire nel programma; b) mettere in atto
misure finalizzate a migliorare la gestione dei dati
clinici e molecolari mediante utilizzo di database
appropriati, c) ampliare e riorganizzare la banca
biologica, d) ottimizzare le procedure per
l’esecuzione dei test genetici incrementando
l’automazione e la processività; e) partecipare a
progetti per il controllo di qualità dei test; f) estendere
maggiormente consulenza e test genetici nelle
famiglie; g) potenziare la fase “post test” di follow up
e prevenzione e valutare l’efficacia di protocolli di
sorveglianza.; h) partecipare alla stesura di linee
guida sia per quanto riguarda gli aspetti genetici che
clinici delle più importanti forme di trasmissine
ereditaria di suscettibilità ai tumori; i) integrare i
suddetti obbiettivi con ricerche di base (studio di altri
geni, studi genetico-molecolari in vitro) finalizzate ad
ottenere informazioni teoricamente traslabili a livello
clinico.
173
GRUPPO DI FARMACOLOGIA SPERIMENTALE E CLINICO
Personale clinico-scientifico partecipante
Dirigenti I livello:
Referente Oncologia Sperimentale 1:
Referente Oncologia Medica B:
Borsisti:
Tecnici di laboratorio:
L’attività dell’Unità Operativa Semplice di
Valenza Dipartimentale "Farmacologia
Sperimentale e Clinica" è stata svolta
nell’ambito delle linee di ricerca Istituzionale
“Eziopatogenesi, diagnostica e terapia dei
tumori solidi, studi di farmacologia clinica e
sperimentale” e della linea “Epidemiologia,
nuove strategie diagnostiche e terapeutiche
nei tumori associati ad agenti infettivi”.
L’attività è stata condotta in collaborazione
con altre divisioni del CRO, con varie
Aziende Ospedaliere del territorio e con
organismi Nazionali ed Internazionali.
L’obiettivo primario dell’attività di ricerca
della UOS “Farmacologia Sperimentale e
Clinica” è di migliorare la qualità e l’efficacia
di terapie farmacologiche antitumorali
tradizionali od innovative mediante
personalizzazione del trattamento sulla base
del profilo genetico del paziente e/o del
tumore e sulla conoscenza delle variabili
farmacocinetiche individuali legate ai processi
di assorbimento, distribuzione, metabolismo
ed eliminazione dei farmaci.
La terapia farmacologica dei tumori è spesso
gravata da effetti tossici e da variabilità
interindividuale nella risposta. Le attuali
strategie su cui viene basata la scelta del
farmaco ed il relativo dosaggio non sempre
offrono risultati soddisfacenti. Recentemente
sono stati descritti determinanti genetici
responsabili dell’azione farmacologica di
numerosi chemioterapici d’impiego clinico
corrente. Alcuni di questi fattori sono presenti
in forma costitutiva nel patrimonio genetico di
specifiche sottopopolazioni di soggetti
(polimorfismi) e possono modulare il
174
dr. G. Toffoli
dr. R. Sorio
dr.ssa B. Basso, dr.ssa E. Cecchin
sig.ra G. Biscontin, sig.ra F. Sartor
metabolismo di numerosi chemioterapici
determinando un’azione farmacologica
differenziale. Lo studio degli effetti e la
caratterizzazione di questi polimorfismi
(farmacogenetica) p u ò r i s u l t a r e d i
fondamentale importanza nell’individuare i
soggetti che potranno giovarsi dell’effetto
antitumorale del trattamento, nella scelta del
farmaco, nell’ottimizzazione del dosaggio e
nel ridurre in definitiva i costi economici della
terapia.
L’attività nel settore della ricerca
farmacogenetica è strettamente integrata con
gli studi di farmacocinetica. La conoscenza
del profilo genetico del paziente integrata con
l’analisi farmacocinetica a livello individuale
costituisce l’approccio innovativo adottato
dall’UO per l’individualizzazione della
chemioterapia antitumorale.
FARMACOGENETICA
1 . L’attività di ricerca ha permesso di
definire la frequenza di polimorfismi
costitutivi del profilo genetico di specifiche
popolazioni di soggetti sani del Friuli Venezia
Giulia, possibilmente coinvolti nell’azione
farmacologica dei più comuni agenti
chemioterapici. Lo studio che riguarda 1000
soggetti sani si propone di effettuare uno
screening genetico nella popolazione della
regione per alcuni importanti determinanti
farmacogenetici implicati nella terapia
antitumorale in modo da costituire una banca
dati che costituirà un importante e innovativo
strumento di pianificazione terapeutica. Lo
studio riguarda lo screening dei polimorfismi
dei geni uridindifosfo glucuronosiltransferasi
isoforma 1A1 (UGT1A1) implicato nei
processi di eliminazione mediante
glucuronazione di importanti agenti
antiblastici come l’irinotecano. Alcuni geni
implicati nella sintesi di proteine coinvolte nel
trasporto transmembrana (MDR1 ed MRP2)
di numerose classi di agenti antitumorali
(antracicline, epipodofillotossine, alcaloidi
della vinca, taxani, ecc.), geni coinvolti nel
metabolismo di agenti antifolici e
fluoropirimidinici come i geni che codificano
per l’enzima metilentetraidrofolato reduttasi
(MTHFR) e per timidilato sintetasi (TS).
Alcuni polimorfismi a carico di isoforme del
citocromo P-450 (polimorfismo G1294C
relativo al CYP1B1) ed a carico di geni
coinvolti nei meccanismi del riparo del DNA
da insulti farmacologici ( XRCC1, XPD,
ERCC1).
2. In pazienti oncologici è stata valutata la
frequenza di polimorfismi genetici nel tessuto
tumorale ed in tessuti sani non neoplastici al
fine di stabilirne il ruolo nella tossicità e
risposta alla terapia. Attualmente questi studi
hanno permesso di determinare l’effetto di un
polimorfismo a carico del gene che codifica
per l’enzima metilentetraidrofolato reduttasi
(MTHFR) nella tossicità a terapie con derivati
fluoropirimidinici ed antifolici. In studi
prospettici condotti in pazienti con neoplasie
ovariche e con carcinoma della mammella è
stato dimostrato che la sostituzione della
citosina con una timidina in posizione 677 del
gene (MTHFR C677T) determina una
maggiore predisposizione allo sviluppo di
tossicità grave in corso di terapia con 5fluourouracile e/o metotrexate. Il
polimorfismo era associato ad un alterato
metabolismo della metionina con livelli
elevati di omocisteina plasmatica. L’analisi di
questo polimorfismo in una casistica
retrospettica costituita da 276 pazienti affetti
da carcinoma colo-rettale ha evidenziato una
ridotta frequenza del polimorfismo fra i
soggetti con neoplasie a localizzazione
prossimale rispetto ai pazienti con neoplasia
distale suggerendo una diversa eziopatogenesi
ed una diversa sensibilità ai trattamenti con
agenti fluoropirimidinici delle neoplasie colorettali prossimali e distali. Nel carcinoma del
colon viene anche valutato il ruolo nella
tossicità e risposta a terapia standard con
irinotecano e/o oxaliplatino e/o derivati
fluoropirimidinici di polimorfismi a carico dei
geni TS, XRCC1 e diidropirimidina
deidrogenasi (DPD). Lo studio attualmente ha
coinvolto 200 pazienti.
Attualmente sono stati inseriti nello studio 96
pazienti. Infine l’effetto del polimorfismo
C677T nella metilazione di specifici geni
(MGMT, DAP-kinase e GSTP1) coinvolti
nella cancerogenesi è in corso di analisi su
una casistica di 114 soggetti affetti da linfoma
non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B.
Nel carcinoma dell’ovaio è in corso uno
studio retrospettivo su 220 pazienti in cui
viene valutato il ruolo dei polimorfismi
UGT1A1*28, XRCC1 ed MDR1 e MRP2
nella tossicità e risposta ad agenti
chemioterapici ed alla terapia ormonale.
Attualmente gli studi hanno evidenziato che la
forma polimorfica UGT1A1*28, che
comporta una diminuita espressione
dell’enzima
UGT1A1,
presenta
un’associazione significativa con l’istotipo
non sieroso (O.R.=2.40, 95 %IC = 1.16-4.95
p=0.0215) e con tumori con residuo >2cm
(O.R.=3.18, 95% IC =1.24-8.12 p=0.0215)
indicativa di un ruolo differenziale del
polimorfismo nell’eziopatogenesi di neoplasie
con istogenesi differenziali probabilmente
legata ad una diversa suscettibilità ormonale.
Un polimorfismo riguardante un altro enzima
coinvolto nel metabolismo degli estrogeni
(CYP1B1) è stato indagato in quanto
responsabile della maggiore produzione di un
metabolita genotossico dell’estradiolo. E’
stata osservata una significativa differenza
della distribuzione del polimorfismo tra la
popolazione sana e quella patologica in cui
prevale il genotipo mutato soprattutto nelle
pazienti di età superiore ai 50 anni (p=0.0002,
R.R.=1.288, 95% CI=1.137-1.459).
3 . L’attività di ricerca è anche orientata
all’identificazione di nuovi polimorfismi
genetici implicati nel metabolismo dei farmaci
antineoplastici. L’attività riguarda
principalmente la ricerca di nuovi
polimorfismi che modulano l’azione
dell’enzima carbossilesterasi-2 (hCE2)
implicato nel metabolismo dell’irinotecano
(CPT11), un agente inibitore della
topoisomerasi I utilizzato principalmente per
la cura del carcinoma del colon. L’hCE2 ha
un ruolo chiave nell’attivazione del farmaco
nel suo metabolita attivo SN38. Questi studi si
basano principalmente sulla caratterizzazione
fenotipica dell’attività e dell’espressione
175
enzimatica dell’hCE2 in tessuti normali e
neoplastici associate alla caratterizzazione del
gene. La presenza di polimorfismi genetici
verrà investigata nelle regioni conservate sia
della regione del promotore sia in quella
esonica mediante l’utilizzo di tecniche SSCP
accoppiate all’analisi della sequenza di DNA.
STUDI CLINICI CON MONITORAGGIO
BIOMOLECOLARE
L’ottimizzazione della terapia antitumorale
rappresenta uno dei principali obiettivi delle
attività di ricerca UOS. In questo ambito il
monitoraggio di variabili genetico-molecolari
e farmacocinetiche riveste un ruolo di
primaria importanza per la comprensione
delle variabilità nella risposta individuale al
farmaco e migliorare quindi l’efficienza dei
percorsi decisionali per l’ottimizzazione della
scelta terapeutica
1. E’ stato iniziato uno studio multicentrico
in pazienti con carcinoma colo-rettale in
terapia con 5-FU e CPT-11 (FOLFIRI) con
monitoraggio
farmacogenetico
e
farmacocinetico. Lo studio prospettico
prevede l’analisi di polimorfismi genetici
implicati nel metabolismo e dei farmaci
(UGT1A1, MDR1, MRP2, CYP 3A4-5) ed il
monitoraggio farmacocinetico del composto
parentale e dei metaboliti (SN-38, ANC e
APC). L’obiettivo principale dello studio
consiste nel correlare caratteristiche
polimorfiche dei geni con i profili
farmacocinetici e gli effetti farmacodinamici
della terapia. Attualmente nello studio sono
stati inseriti 56 pazienti.
2. Il protocollo “Studio multicentrico di fase
II con Idarubicina per os plurifrazionata in
pazienti con carcinoma mammario avanzato”.
Obiettivo dello studio è stata l’analisi della
farmacocinetica dell’idarubicina (IDA) e del
suo metabolita attivo, idarubicinolo (IDAOH), e la correlazione con l’attività
antitumorale e la tossicità. Per ogni ciclo di
terapia sono stati determinati i livelli di
farmaco e metabolita al giorno 1 , 8, 15 e 22
per verificane lo stato stazionario
Attualmente sono stati analizzati 36 pazienti
per un totale di 65 cicli di terapia per un totale
di 280 analisi farmacocinetiche. Lo studio è
tuttora in corso.
3. E stato concluso lo studio sulle interazioni
farmacologiche fra inibitori della proteasi (IP)
e chemioterapia nei pazienti affetti da tumori
HIV-correlati” che ha riguardato l’analisi
176
farmacocinetica di 18 pazienti affetti da
linfoma non-Hodgkin in trattamento con
HAART e concomitante chemioterapia con
schema CHOP al fine di valutare possibili
interazioni
farmacocinetiche
e
farmacodinamiche fra IP e farmaci
antiblastici. I risultati indicano che la
concomitante somministrazione degli inibitori
delle proteasi, somministrati durante la terapia
HAART come saquinavir, indinavir e
nelfinavir, non alterano in modo significativo
i parametri farmacocinetici della
doxorubicina. L’aumento di tossicità
ematologica e non-ematologica che
frequentemente viene osservato durante
questa associazione chemoterapica non può
quindi essere spiegato in termini di interazioni
farmacocinetiche tra IP e DOX. Questo porta
a ritenere che l’aumento di tossicità della
terapia di associazione CHOP+HAART possa
dipendere da interazioni farmacodinamiche tra
gli IP e gli antiblastici. Lo studio sarà
completato con l’analisi farmacocinetica della
vincristina e della ciclofosfamide che
costituiscono gli altri antineoplastici compresi
nello schema CHOP. Sta inoltre continuando
il rapporto di collaborazione con la Clinica di
Malattie Infettive dell’Ospedale S. Martino di
Genova e con il Dipartimento di Farmacologia
del Policlinico S. Matteo di Pavia per valutare
l’effetto del trattamento con taxolo e
vinorelbina sulla farmacocinetica degli
inibitori della proteasi in pazienti affetti da
Sarcoma di Kaposi.
4 . Nei pazienti affetti da epatocarcinoma
avanzato e/o metastatico è in corso uno studio
di fase II con 5-fluorouracile in infusione
continua associato a oxaliplatino. In questo
studio è previsto un monitoraggio
farmacogenetico, biochimico-molecolare e
farmacocinetico. Attualmente sono stati
arruolati 25 pazienti.
5. Lo studio in pazienti con carcinoma
dell’ovaio in terapia standard con carboplatino
e topotecano ha permesso di definire le basi
razionali che definiscono la migliore sequenza
di somministrazione dei due farmaci. In
particolare è stato individuato come la
sequenza carboplatino seguita da topotecano
risulta essere più mielotossica della sequenza
inversa a causa dell’azione di stimolo del
carboplatino sull’mRNA di topoisomerasi I nei
PBMC.
GRUPPO NEOPLASIE ORL
Personale clinico-scientifico partecipante
S.O. Oncologia Medica A:
S.O. Oncologia Radioterapica:
S.O. Otorinolaringoiatria,
A.O. Pordenone:
S.O. Epidemiologia:
dr. G. Di Gennaro, dr.ssa E. Vaccher, prof. U. Tirelli,
dr. G. Franchin, dr. C. Gobitti, dr. E. Minatel
dr. L. Barzan, dr. G. Grando, dr. D. Politi, dr.ssa G.
Savignano, dr. O. Zarcone
dr. R. Talamini
La collaborazione multidisciplinare esistente
da molti anni tra la divisione ORL
dell'Ospedale Civile di Pordenone e le
divisioni del CRO coinvolte nella patologia
oncologica ORL, si è concretizzata nel 199394 nell'attivazione di un nuovo Comitato ORL.
L'attività del gruppo il cui board è costituito
dalla divisione ORL, dalla divisione di
Oncologia Radioterapica, dalla divisione di
Oncologia Medica A e dal Servizio di
Epidemiologia, è aperta a tutti i contributi delle
varie specialità dell'Istituto, dall'epidemiologia,
alla ricerca clinica, alla ricerca di base. Gli
obiettivi principali del board ORL sono il
consolidamento e l'attivazione dell'attività
multidisciplinare sia in ambito intra che extra
istituzionale, la stesura di linee guida
standardizzate di diagnosi e terapia,
l'attivazione e lo sviluppo di studi clinici
controllati ed infine l'attivazione ed il
coordinamento della ricerca clinica.
L'attività clinica si svolge sia in ambulatori
multidisciplinari comuni, sia nelle singole
unità afferenti, secondo linee guida di diagnosi
e terapia standardizzate. Queste ultime,
raccolte in un manuale tascabile, vengono
pianificate e sottoposte a revisione semestrale
all'interno dello stesso Comitato. Il manuale di
linee guida comprende tre sezioni,
rispettivamente di diagnosi, terapia e protocolli
clinici sperimentali. La prima sezione fornisce
indicazioni sulla tipologia ed il "timing" degli
esami di diagnosi e stadiazione, essa fornisce
inoltre i criteri di valutazione della comorbidità
ed i criteri di operabilità e di resecabilità
chirurgica. La sezione di terapia caratterizza e
stratifica il trattamento di chirurgia,
radioterapia e chemioterapia in forma singola
ed integrata, sia esso standard che
sperimentale, in base all'istologia, sedesottosede e stadio della neoplasia ed in base a
criteri paziente-dipendenti. Un approccio di
questo tipo, seppure con i limiti di
"frammentare" i piani di cura e di ritardare il
raggiungimento di risultati conclusivi a breve
termine, pur tuttavia offre il vantaggio di
omogeneizzare al massimo la strategia
terapeutica. In quest'ottica i protocolli di
terapia, aboliscono l'individualità decisionale e
garantiscono una flessibilità terapeutica che
pone il paziente e non solo la neoplasia, al
centro della gestione clinica. I principali
obiettivi dei protocolli clinici, quasi sempre
integrati con i protocolli di ricerca di base,
diventano quindi non solo il raggiungimento
del miglior risultato clinico, ma anche la
migliore preservazione della qualità di vita del
paziente.
La riorganizzazione del Comitato ORL e
l'identificazione dell'Istituto quale sede
centrale e non solo progettuale ma anche
operativa del comitato stesso, si è tradotta in
un progressivo aumento dell'attività clinica con
un incremento annuo del 12-30% a partire dal
1996 (tab. 1).
L'attività scientifica del Comitato ORL si
articola nei seguenti settori quali la
preservazione d'organo, lo studio del
177
carcinoma indifferenziato del rinofaringe,
l'evoluzione delle tecniche chirurgiche e le
terapie innovative sia esse in forma singola che
integrata e lo studio delle neoplasie ORL nel
paziente anziano.
Nell'ambito dell'area di ricerca "preservazione
d'organo", sono continuati nei pazienti con
neoplasie localmente avanzate operabili con
chirurgia demolitiva, i 3 protocolli di terapia
combinata CT-RT, attivati negli anni
precedenti. I due studi di fase II comprendono
un protocollo di CT (CBDCA/CDDP)
concomitante ad RT nei tumori dell'orofaringe
ed un protocollo di CT (C-DDP-5-FU)
sequenziale ad RT con CH programmata su N
e/o di recupero nei tumori della
laringe/ipofaringe. Lo studio randomizzato di
fase III è stato attivato nell'ambito dell'EORTC
ed esso confronta un trattamento sequenziale
CT-RT vs un trattamento alternante CT/RT nei
tumori laringei/ipofaringei a buona prognosi.
La comparsa di una tossicità acuta
potenzialmente letale, quale la tossicità
cardiovascolare da 5-FU, rappresenta una della
problematiche di maggiore interesse nei
programmi di preservazione d'organo. Essa ha
reso necessaria l'attivazione di 2 nuovi studi,
uno clinico ed uno biologico, i cui obbiettivi
sono quelli di definire la prevalenza di tale
tossicità, di identificare i fattori di rischio e di
caratterizzare il ruolo delle mutazioni geniche
degli enzimi coinvolti nel metabolismo degli
antiblastici.
L'analisi della qualità di vita dei pazienti
trattati con intento di preservazione d'organo è
stata l'obiettivo di uno studio attivato
nell'ambito di una collaborazione con il
servizio di psicologia (Dr.ssa Zotti), in cui il
gruppo di controllo è costituito dai pazienti
trattati con CH demolitiva.
Per quanto riguarda il carcinoma
indifferenziato di tipo nasofaringeo, nel corso
del 2002 è continuato il protocollo di studio
con CT neoadiuvante (BEC) ad RT
iperfrazionata (un trattamento con
frazionamento non convenzionale della dose)
ed è continuata la collaborazione con la
Divisione di Oncologia Sperimentale 1, con la
Divisione di Anatomia Patologia e con il
Servizio di Microbiologia, per lo studio
virologico, patologico ed immunologico della
neoplasia.
Nella linea di ricerca della terapia adiuvante è
continuato il protocollo di terapia CT (C-DDP)
concomitante ad RT nei pazienti ad alto rischio
178
di recidiva loco-regionale e/o metastasi a
distanza.
Il progetto terapie innovative è stato articolato
nei seguenti sottoprogetti:
a) CH di ricostruzione e CH selettiva su N; b)
Radioterapia conformazionale; c) Studio di
nuovi regimi chemioterapici nei pazienti con
neoplasie inoperabili e nei pazienti con
recidiva loco-regionale e/o metastasi a
distanza.
I principali risultati degli studi condotti nel
corso dell'anno in esame sono stati focalizzati
soprattutto sulla storia naturale dei tumori ORL
diagnosticati e trattati nell'arco di un ventennio
di studio, sul carcinoma indifferenziato del
rinofaringe e sui tumori ORL dell'anziano.
Caratteristiche d'esordio e sopravvivenza di
2143 pazienti con neoplasie ORL.
•
Negli Stati Uniti e nella maggior parte
dei paesi europei, la sopravvivenza dei
pazienti con tumori del capo e collo ha
raggiunto una fase di "plateau" nel
corso degli ultimi 20 anni. In uno
studio pubblicato di recente su Cancer,
il Gruppo ORL ha esaminato le
modificazioni temporali delle
caratteristiche cliniche d'esordio e
dell"'outcome" della sua serie di 2143
pazienti diagnosticati fra il 1975 e il
1998. La prevalenza delle donne è
aumentata in tutte le sedi ORL, ad
eccezione dell'orofaringe, mentre l'età
media alla diagnosi e la distribuzione
delle sedi di malattia sono rimaste
stabili nel corso del tempo. Fra il 1975
e il 1999 è stato documentato un
aumento degli stadi iniziali di malattia
per i carcinomi dell'orofaringe e della
laringe (stadio T1 >T2), con un "odd
ratio" (OR) rispettivamente di 4.1
(95% CI 2.1-8.2) e 3.0 (95% CI 1.94.8). Un dato questo di estrema
importanza, che probabilmente deriva
sia dall'introduzione della TAC fra le
procedure
diagnostiche,
che
dall'attivazione di programmi di
sorveglianza e di sensibilizzazione
dell'opinione pubblica, promossi dallo
stesso Gruppo ORL a partire dagli anni
80. Il miglioramento delle tecniche
chirurgiche e radianti e l'attivazione di
programmi di terapia integrata, in
particolare CHRT e CT-RT, oltre ad
una migliore gestione della tossicità
iatrogena, si è tradotto nella nostra
come in altre serie, in un progressivo
aumento di trattamenti radicali nel
tempo. Caratteristica peculiare della
nostra serie è però il miglioramento
significativo della sopravvivenza,
presente in tutte le sedi di malattia.
Globalmente, la sopravvivenza
attuariale a 5 anni è aumentata dal 32%
degli anni 1975-78 al 51% degli anni
1989-93. L'analisi dei fattori
prognostici nelle varie sedi di malattia
ha però evidenziato che mentre per i
carcinomi del cavo orale e della laringe
svolgono un ruolo prognostico
favorevole sulla sopravvivenza, sia lo
stadio iniziale di malattia che l'impiego
di terapie radicali, per i tumori
dell'orofaringe e della laringe la
prognosi è influenzata solo dalla
terapia radicale. In conclusione questo
studio evidenzia per la prima volta nei
paesi industrializzati un miglioramento
della sopravvivenza dei pazienti con
tumore del capo e collo, esaminati
nell'arco di un ventennio. Il
miglioramento della prognosi sembra
dipendere oltre che dall'introduzione di
procedure
diagnostiche
e/o
terapeutiche innovative anche
dall'attivazione di campagne di
sorveglianza e di sensibilizzazione
dell'opinione pubblica.
UCNT
•
Nel carcinoma indifferenziato del
rinofaringe sono stati caratterizzati i
fattori prognostici per la sopravvivenza
globale e per la sopravvivenza libera
da malattia, in un gruppo di 78 pazienti
con malattia locoregionale avanzata,
diagnosticati fra il 1986 e il 1999.
Quarantaquattro (56%) pazienti sono
stati trattati con sola RT e 34 (44%)
con trattamento combinato di CT-RT,
in particolare nel corso del tempo la
radioterapia è stata potenziata con il
passaggio da una RT standard (SRT)
ad una RT accelerata ed iperfrazionata
(HART). Globalmente il tasso di RC è
risultato molto alto e pari al 94% e la
•
sopravvivenza globale attuariale a 5
anni è risultata del 62%. All'analisi
multivariata i fattori prognostici per la
sopravvivenza sono risultati l'età (OR
4.17 per età >60 vs <50 anni) e lo
stadio di N (OR 3.56 per N3 vs N0N1) mentre per la sopravvivenza libera
da malattia sono risultati lo stadio (OR
8.23 per N3 vs N0-N1) ed il tipo di RT
(OR 0.30 per HART vs SRT). La
sopravvivenza libera da malattia
attuariale a 5 anni è risultata dell'85%
per il gruppo trattato con HART e del
59% per quello trattato con SRT, con
una tossicità sovrapponibile fra i due
gruppi di trattamento.
I risultati dello studio sui tumori ORL
dell'anziano sono riportati in altra sede
della Relazione Clinico Scientifica
(Unità Semplice: Terapia medica del
tumori del capo e collo).
Nel corso dell'anno è continuata la
collaborazione con il Servizio di
Epidemiologia, con il Servizio di
Microbiologia, la Divisione di Anatomia
Patologica e la Divisione di Oncologia
Sperimentale 1.
Per quanto riguarda i collegamenti
internazionali, é continuata nel corso dell'anno
la collaborazione con i gruppi di studio
dell'EORTC, per il trattamento dei pazienti con
tumori ipofaringo-laringei localmente avanzati.
Infine, é proseguito lo studio delle
manifestazioni pre-neoplastiche e neoplastiche
HPV-associate del distretto ORL, un progetto
attivo nell'ambito della Ricerca Finalizzata
2000, in cui sono stati arruolati oltre 200
pazienti. Il disegno dello studio è del tipo casocontrollo, i casi sono soggetti HIV-positivi ed
HIV-negativi con lesioni del distretto ORL,
confermata con esame patologico ed i controlli
soggetti di entrambi i gruppi senza lesioni. Lo
studio prevede la valutazione clinica ed
epidemiologica con una cartella standardizzata
e lo studio patologico, virologico e sierologico
del materiale raccolto mediante spazzolato e
gargarizzato del cavo orale, biopsia delle
lesioni e prelievi ematici.
179
Tabella 1: Casistica/anno
2200
2000
1932
1800
1661
1600
1400
1267
1200
991
1000
845
800
600
400
1720
675
413
339
246
203
167 210 162 220
206
200 150 11
28
26
0
1993 1994 1995 1996 1997
1998 1999 2000 2001 2002
180
n° TOT visits
n° first visits
Gruppi Cooperativi
con sede al C.R.O.
13
181
GRUPPO ITALIANO COOPERATIVO AIDS E TUMORI (G.I.C.A.T.)
Il gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori
(GICAT) é un gruppo multicentrico e
multidisciplinare che ha come obiettivi: 1. Lo
studio dell'incidenza e della storia naturale di
tutti i tumori che insorgono in associazione con
l'infezione da HIV in Italia; 2. La gestione
diagnostica e terapeutica dei pazienti affetti da
questa patologia; 3. L'attivazione di una
cooperazione tra ricerca clinica e ricerca
sperimentale.
Responsabili del gruppo sono il Prof. Umberto
Tirelli (CRO - Aviano) e il Prof. Adriano
Lazzarin (H. San Raffaele - Milano),
coordinatori del Comitato Scientifico il Prof.
Gianluca Gaidano (Università – Novara) per la
ricerca di base e la Dr.ssa Emanuela Vaccher
(CRO – Aviano) per la ricerca clinica.
Nel corso del 2002 il GICAT ha consolidato il
suo assetto organizzativo con l'adesione di 509
medici provenienti dalle diverse specialità (in
particolare
infettivologia,
oncologia,
ematologia) e dislocati in tutto il territorio
nazionale. Le riunioni plenarie si sono svolte
con ritmo semestrale, mentre quelle del
Comitato Scientifico, il cui obiettivo é quello di
programmare e verificare gli studi in atto, con
ritmo quadrimestrale.
L'esperienza maturata in questi primi 16 anni di
attività ha permesso al GICAT di conoscere la
storia naturale dei tumori nei pazienti con
infezione da HIV e di contribuire in modo
significativo sulla letteratura internazionale,
anche in cooperazione con altri gruppi europei
(in particolare il GELA francese) a diffondere
informazioni sulle caratteristiche biologiche e
cliniche di questa nuova patologia oncologica.
Nell’ambito dello European Intergroup Study
on AIDS and Tumors, il GICAT opera come
referente nazionale per la conduzione di
protocolli
di
terapia,
attraversa
la
randomizzazione di pazienti, la revisione
anatomo-patologica, la raccolta dati e la
funzione di consulente di qualsiasi problematica
inerente il protocollo stesso.
I principali obiettivi di studio del GICAT nel
corso dell’anno in esame sono stati:
182
-
lo studio di nuove strategie terapeutiche che
prevedono
l’associazione
della
chemioterapia con l’HAART e con i fattori
di crescita per il midollo osseo, nella terapia
di I linea dei più comuni tumori associati ad
hivHIVuali i linfomi, il sarcoma di Kaposi
ed il carcinoma del polmone;
- lo studio di terapie di salvatagigo con nuovi
farmaci e/o nuovi regimi a dosaggio
convenzionale e con regimi ad alte dosi di
chemioterapia e reinfusione di cellule
staminali nei linfomi, ideati per tumori non
responsivi alla terapia di I linea;
- lo studio di terapie innovative per il
sarcoma di Kaposi, il cui razionale risiede
nelle nuove scoperte eziopatologiche;
- lo studio delle interazioni farmacocinetiche
e farmacodinamiche fra antiblastici ed
antiretrovirali;
- lo studio del danno immunologico indotto
dalla chemioterapia a dosi convenzionali ed
ad alte dosi;
- lo studio della terapia di supporto in corso
di chemioterapia;
- la valutazione dell’impatto della nuova
terapia antiretrovirale di combinazione sulle
caratteristiche epidemiologiche, biologiche
e cliniche dei tumori-HIV;
- la raccolta sistematica e continuativa dei
dati clinici relative a queste neoplasie in
modo tale da correlarli con i dati patologici,
virologici di biologia molecolare;
- lo studio dell’incidenza e della storia
naturale di patologie neoplastiche e
preneoplastiche emergenti.
Al settembre 2002, il GICAT ha raccolto dati
riguardanti 2585 casi di tumore in associazione
all'infezione da HIV, 850 sarcomi di Kaposi,
1126 NHL, 236 HD, 81 casi di carcinoma
invasivo della cervice e 292 casi appartenenti ad
una miscellanea di altri tumori.
Al dicembre 2002 sono attivi 12 protocolli di
terapia dei principali tumori HIV-associati,
elaborati presso il nostro Istituto e diffusi a
livello nazionale tramite il GICAT, in cui sono
stati arruolati 339 pazienti, di 79 nell’anno in
esame.
PRINCIPALI RISULTATI
PRELIMINARI:
SARCOMA DI KAPOSI
- Nel protocollo di terapia di I linea con
HAART, somministrata con intento
antineoplastico, sono stati arruolati 80
pazienti con sarcoma di Kaposi (SK), in
stadio I-III secondo NYU e malattia lentoproliferante. La valutazione a 48 settimane
di terapia ha evidenziato un tasso di
remissioni globali (RG) pari al 66% con un
tasso di progressione significativamente
maggiore nei pazienti trattati con SQV-HG
rispetto a quelli trattati con altri inibitori
delle proteasi (48% vs 13%, p= 0.09). I
pazienti responders all’HAART hanno
presentato un recupero immunologico
maggiore rispetto a quello dei nonresponders (+1484% vs +49%, p=0.004),
mentre la viremia di HIV è risultata
comparabile nei due gruppi di pazienti.
- Nel protocollo TAX-VNB ed HAART,
conclusosi il 30.06.2002, sono stati arruolati
54 pazienti in stadio avanzato di malattia
(III-IV stadio) e/o lesioni rapidoproliferanti. Fra i 38 pazienti valutabili per
risposta il tasso di RG è risultato del 70%,
con 5% remissioni complete (RC) ed una
sola morte tossica. La tossicità grave (G3G4) si è manifestata prevalentemente a
carico del midollo osseo (leucopenia 49%,
anemia 33% e trombocitopenia 19%) e
globalmente è risultata inferiore a quella
documentata con il TAX in monoterapia.
- Eleggibili per il protocollo HAART di
mantenimento (m-HAART) sono i pazienti
con SK in risposta dopo chemioterapia,
naive per HAART o con markers biologici
di
risposta
anti-HIV
alla
terapia
antiretrovirale. I risultati preliminari di
questo studio evidenziano, dopo un followup mediano di 44 mesi (range 4-74), un
tasso di RG comprendente “le nuove”
risposte all’HAART e la stabilizzazione
delle risposte dopo chemioterapia (RC o
remissioni parziali, RP) pari al 92%. Il tasso
di RC è pari al 57% di cui 46% sono nuove
RC e 11% stabilizzazioni di RC ottenute
con la chemioterapia. Rispetto ai pazienti
con RP stabili dopo chemioterapia, i
pazienti con nuova RC presentano un
recupero immunologico significativamente
maggiore dopo m-HAART, con recupero
medio di CD4 di 314.9 (+179.9) vs 174.4
(+133.8), p=0.05. Globalmente la durata
della risposta è molto lunga, con una
mediana di 24+ mesi per le RC e 25+ mesi
per le RP. La mortalità è assente e la
probabilità di sopravvivenza a 5 anni è del
100% per tutti gli stadi di malattia.
LINFOMI NON HODGKIN
- Nel protocollo di I linea con chemioterapia
infusionale (CDE), Rituximab e HAART
sono stati arruolati 70 pazienti, di cui 53
sono valutabili per risposta. Il tasso di RG è
risultato molto alto, pari all’81% con 77%
di RC. La prevalenza della tossicità grave
(G3-G4) è pressochè comparabile o forse
inferiore a quella ottenuta con la sola
somministrazione di CDE: tasso di infezioni
da patogeni comuni 26% vs 27%,
neutropenia 75% vs 85%, piastrinopenia
26% vs 75% e mucosite 11% vs 12%. Dopo
un follow-up mediano di 14 mesi (range 148), solo il 9% dei soggetti ha sviluppato
un’infezione opportunistica grave. La
mortalità è del 25% e la probabilità di
sopravvivenza globale e di sopravvivenza
libera da malattia a 2 anni rispettivamente
del 71 ed 87%. I risultati preliminari di
questo studio evidenziano che la
combinazione
di
immunoterapiachemioterapia ed HAART è efficace ed è
fattibile, in particolare l’aggiunta di
Rituximab non aumenta, almeno a breve
termine,
il
rischio
di
infezioni
opportunistiche.
- Eleggibili per il protocollo di fase II con
chemioterapia ad alte dosi e reinfusione di
cellule staminali periferiche sono i pazienti
con linfoma refrattari o in RP dopo una
terapia di I linea e i pazienti in prima
recidiva di malattia. Al dicembre 2002 sono
stati arruolati 15 pazienti (8 casi di linfoma
di Hodgkin e 7 di linfoma non Hodgkin), di
cui 7 con infezione cronica da HCV. In 9
casi la mobilizzazione delle cellule CD34+
è risultata adeguata, con un numero
mediano di aferesi di 2 (range 2-3) ed un
numero mediano di cellule CD34+ pari a
6.8 x 106/kg (range 4.3-8.3). Il recupero
midollare dopo alte dosi di chemioterapia è
risultato sovrapponibile a quello dei
soggetti HIV-negativi, con una mediana di
10 giorni per il recupero dei PMN e di 16
giorni per quello delle piastrine.
183
LINFOMI DI HODGKIN
- Nel protocollo di fase II con il regime
Stanford V in associazione alla terapia
antiretrovirale (HAART) sono stati
arruolati 59 pazienti con linfoma di
Hodgkin (HD) in III-IV stadio o in I-II con
malattia bulky e a prognosi favorevole per
HIV (CD4>100/_L, PS <2, assenza di
pregresso AIDS). Lo studio, conclusosi di
recente, è stato pubblicato sulla rivista
Blood. globalmente la terapia è stata ben
tollerata ed il 69% dei pazienti è riuscito a
completare il trattamento senza nessuna
riduzione di dose o ritardo nella
somministrazione dei farmaci. La
principale tossicità dose-limitante è stata la
tossicità midollare. Nonostante l’uso del
G-CSF il 78% dei pazienti ha sviluppato
una neutropenia grave (G3-G4), 47%
un’anemia e 22% una piastrinopenia grave.
Il 54% dei pazienti ha sviluppato una
neuropatia periferica (G3 nel 16%). Il tasso
di RG è risultato dell’89% con un 81% di
RC. La sopravvivenza mediana e la
sopravvivenza libera da malattia attuariale
a 2 anni sono risultate rispettivamente del
68% e 70%.
I risultati dei principali studi che il gruppo ha
coordinato nel 2002, sono stati oggetto della
settima monografia, focalizzata sulle patologie
emergenti e sulle terapie innovative in era
HAART. Il manuale è stato distribuito nel
corso del Congresso Nazionale ANLAIDS ed è
stato diffuso su tutto il territorio nazionale.
Nel corso dell’anno in esame è continuata la
collaborazione fra il GICAT e il gruppo
dell’”European Intergroup Study on AIDS and
Tumor”, di cui il nostro Istituto è uno dei
principali promotori. Sono altresì proseguite le
collaborazioni con l’Istituto Superiore di
Sanità ed il gruppo ICONA (“Italian Cohort
Naive Antiretrovirals”).
Dal settembre 2002 è attivo il sito web del
GICAT, www.GICAT.it, il quale oltre a
fornire informazioni sugli obiettivi e l’attività
del gruppo, funziona come sito di consulto per
la gestione diagnostica e terapeutica dei
tumori-HIV diagnosticati su tutto il territorio
nazionale.
Nonostante che nel corso degli anni il
“management” dei tumori-HIV sia
progressivamente migliorato, la terapia di
questa patologia rimane ancora estremamente
controversa. Per queste considerazioni, nuove
acquisizioni ottenute attraverso studi clinici
184
controllati, quali quelli attivi in ambito
GICAT, presentano un’alta potenzialità di
trasferibilità nella pratica clinica. L’approccio
terapeutico dei pazienti con tumore-HIV per la
complessità della loro storia naturale, deve
essere
necessariamente
di
tipo
multidisciplinare. La multidisciplinarietà
richiede però un’attività di coordinamento e di
supporto delle singole competenze
specialistiche che è realizzabile principalmente
nell’ambito di gruppi cooperativi quali il
GICAT.
PUBBLICAZIONI
-
Aricoli pubblicati su riviste recensite da Index Medicus e da
Science Citation Index, con Impact Factor
-
Articoli pubblicati su riviste recensite da Index Medicus e da
Science Citation Index, senza Impact Factor
-
Capitoli di libri in lingua inglese
-
Articoli pubblicati su riviste non recensite
-
Capitoli di libri in lingua italiana
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- Articoli pubblicati su riviste non recensite
da Index Medicus e da Science Citation
Index, con Impact Factor
- Articoli pubblicati su riviste recensite da
Index Medicus e da Science Citation
Index, senza Impact Factor
- Capitoli di libri in lingua inglese
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ARTICOLI PUBBLICATI SU RIVISTE RECENSITE CON IMPACT FACTOR
1.
Aldinucci D., Poletto D., Nanni P., Degan M., Gloghini A., Di Francia R., Russo S., Carbone A., Pinto A., Gattei V.
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3.
Aldinucci D., Poletto D., Gloghini A., Nanni P., Degan M., Perin T., Ceolin P., Rossi F. M., Gattei V., Carbone A.,
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22. Bozzetti F., Mariani L., Bertinet DB, Chiavenna G., Crose N., De Cicco M., Gigli G., Micklewright A. , Moreno
Villares JM, Orban A., Pertkiewicz M, Pironi L., Planas Vilas M., Prins F., Thul P., Espen-Han Working Group.
Central venous catheter complications in 447 patients on home parenteral nutrition: an analysis of over 100.000 catheter
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CAPITOLI DI LIBRO IN LINGUA INGLESE
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Cannizzaro R., Buonadonna A. Non classical neuroendocrine tumors. (2) in Classification and Natural History: natural
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Tedeschi R., Bidoli E., De Paoli P., Enbom J, Linde A., Dillner J, Simonelli C., De Paoli P. HHV-8 viral load in PEL
and KS HIV-infected patients in XIV International AIDS Conference. Bologna, Monduzzi editore, 2002:
196
- Articoli pubblicati su riviste non recensite
da Index Medicus e da Science Citation
Index
- Capitoli di libri in lingua italiana
16
197
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Ospedaliere 2002, 9 (2): 17-243. Fonsatti E., Altomonte M., Maio M. Critical Commentary to: Soluble ICAM-1 in breast cancer:
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CAPITOLI DI LIBRO IN LINGUA ITALIANA
1. Bortolussi R. Considerazioni conclusive in Le Cure Palliative e l'Assistenza ai Malati Terminali
in Alto Adige: relazione finale al progetto "diagnosi qualitativa dell'assistenza ai malati terminali e
ai loro familiari nella regione pilota Burgraviato/Val Venosta. Heller, A. and IFF-Palliative care
und organisationales lernen (eds.) 2002: 30 - 32 p.
2. Cannizzaro R., Buonadonna A., Spazzapan S. Palliazione farmacologica e non del dolore e degli
altri sintomi neoplasticiLa Palliazione in Oncologia Gastrointestinale. Parodi, M. C. and Amuso,
M. (eds.) 2002: s.p. p.
3. CRO Aviano-Direzione Scientifica - Biblioteca Scientifica. Banca Dati Oncologica per malati e
familiari. CD-ROM [Banca Dati di materiale divulgativo per pazienti e familiari contenente 630
records di materiale divulgativo sul cancro prodotto da Associazioni e Centri, 101 siti Web
valutati, 340 records di Associazioni operanti in oncologia] Aviano, CRO, 2002. 1 CD ROM
Contributi di Autori CRO contenuti nella Banca Dati Oncologica per malati e familiari su CD-ROM :
1. I tumori renali (a cura del dott. Vultaggio G.)
2.
I tumori uroteliali (a cura del dott. Vultaggio G.)
3.
Il carcinoma della prostata (a cura del dott. Vultaggio G.)
4.
I tumori del testicolo (a cura del dott. Vultaggio G.)
5.
Il carcinoma dell’endometrio (a cura del dott. De Piero G. e del dott. Campagnutta E.)
6. Il papillomavirus (HPV) (a cura della dott.ssa Franceschi S.)
7.
Il carcinoma della cervice uterina (a cura del dott. De Piero G. e del dott. Campagnutta E.)
8.
Il tumore della pleura (a cura del dott. Pasquotti B.)
9.
Il tumore del polmone (a cura del dott. Pasquotti B.)
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10.
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40.
I tumori del cavo orale e delle alte vie respiratorie (ORL) (a cura del dott. Franchin G.)
La comunicazione con il medico ( a cura della dott.ssa Annunziata M.A.)
Infermieri al CRO ( a cura di Cadorin L., I.P.)
Umanizzazione e volontariato al CRO ( a cura della dott.ssa Zotti P.)
A cosa servono i volontari (a cura delle Associazioni di Volontariato del CRO)
Essere sieropositivo o avere il virus HIV (a cura della dott.ssa Giacalone A.)
I tumori AIDS-correlati (a cura del dott. Tavio M.)
I melanomi (a cura della dott.ssa Pizzichetta M. A.)
I tumori in età pediatrica e in adolescenza (a cura del dott. Mascarin M.)
Il carcinoma colorettale ( a cura del dott. Cannizzaro R. e della dott.ssa Fornasarig M.)
Il carcinoma dello stomaco (a cura del dott. Cannizzaro R. e della dott.ssa Fornasarig M.)
I carcinoidi dell’apparato digerente (a cura del dott. Cannizzaro R. e della dott.ssa Buonadonna A.)
Le leucemie (a cura del dott. Spina M.)
I linfomi (a cura del dott. Spina M.)
Le neoplasie del sistema nervoso (a cura del dott. Roncadin M.)
La radioterapia (a cura del dott. Abu Rumeileh I.)
La radioterapia intraoperatoria (a cura dell’Oncologia Radioterapica e dell’Oncologia Chirurgica del CRO)
La chemioterapia (a cura della dott.ssa Buonadonna A.)
Terapie immunologiche innovative in oncologia (a cura del dott. Maio M. e della dott.ssa Fonsatti E.)
La medicina non convenzionale in oncologia (a cura del dott. Cancian L.)
Il tumore della mammella (a cura del dott. Massarut S.)
La terapia ormonale sostitutiva (a cura della dott.ssa Franceschi S. e del dott. La Vecchia C.)
La predisposizione genetica ai tumori e i test genetici (a cura della dott.ssa Viel A.)
Protocolli sperimentali (a cura delle dott.sse Spada A., Tabaro G., Colussi A.M., Piani B.)
Fattori di rischio e possibilità di prevenzione (a cura del Servizio di Epidemiologia del CRO)
Raccomandazioni dietetiche per la prevenzione dei tumori (a cura della dott.ssa Parpinel M.)
Registro Tumori del Friuli Venezia Giulia (a cura del Servizio di Epidemiologia del CRO)
Il progetto genoma (a cura del dott. Doliana R. e del Prof. Colombatti A.)
La terapia del dolore (a cura del dott. Bortolussi R.)
Le cure palliative (a cura del dott. Spazzapan S.)
Umanizzare la morte e il morire (a cura di Ortez G., I.P.)
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