Nuovi fattori prognostici nelle metastasi epatiche da carcinoma del

Nuovi fattori prognostici nelle metastasi epatiche
da carcinoma del colon-retto
Il carcinoma colo-rettale è una delle forme più frequenti di eteroplasia nei paesi occidentali, rappresentando
il 65% di tutti i nuovi casi di tumore all’anno. Nei paesi occidentali ogni anno circa 665.000 persone
sviluppano cancro del colon-retto che causa circa 313.000 decessi. La presenza di metastasi epatiche da
carcinoma colo-rettale indica una diffusione a distanza della neoplasia primitiva, fattore prognostico
sfavorevole con possibilità di cura limitate all’estensione della malattia. Nel corso della storia naturale della
malattia circa il 50-60% dei pazienti sviluppano metastasi al fegato, nel 20% isolate e nel restante 80%
associate ad altre sedi extra-epatiche. Il 15-25% dei pazienti affetti da carcinoma colo-rettale presenta
metastasi epatiche sincrone, mentre il 20-25% dei pazienti svilupperà metastasi metacrone.
Il trattamento chirurgico dei pazienti affetti da metastasi epatiche da colon-retto è realizzabile solo in una
percentuale modesta di pazienti, variabile dal 10 al 20%. La resezione delle metastasi epatiche è ad oggi
l’unica terapia efficace, con percentuali di sopravvivenza variabili tra il 35% ed il 58% a cinque anni e con
bassa morbilità e mortalità operatoria, che raggiunge lo 0-3% nei centri specializzati.
Diversi fattori prognostici correlati alle metastasi sono stati studiati nell’ultimo decennio: il numero, la
distribuzione delle lesioni e le dimensioni della lesione epatica maggiore, la presenza o meno della capsula, il
grado di differenziazione, l’invasione vascolare e l’invasione linfatica, l’estensione dell’invasione epatica e
della resezione, il margine di resezione, e l’estensione della malattia epatica per contiguità agli organi
viciniori. Uno studio americano, eseguito al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York
(MSKCC), ha provato a raggruppare i fattori prognostici statisticamente significativi analizzando 1001
pazienti con metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto, ed ha proposto un punteggio clinico
preoperatorio di valutazione del rischio di recidiva dopo resezione epatica. Tale punteggio varia da un
minimo di 0 ad un massimo di 5, ed analizza cinque fattori preoperatori: i linfonodi legati al tumore
primitivo, l’intervallo libero da malattia tra comparsa del primitivo e delle secondarietà epatiche, il numero
di metastasi, le dimensioni della lesione epatica maggiore, ed i livelli sierici di antigene carcino-embrionario.
Tale punteggio assume un significato predittivo anche in termini di sopravvivenza dopo resezione epatica.
Infatti confrontando le sopravvivenze a 10 anni di due gruppi di pazienti, a basso rischio con punteggi di 0-12, e ad alto rischio con punteggi di 3-4-5, i dati confermano che le sopravvivenze a 10 anni sono
rispettivamente del 21% nel primo gruppo e del 10% nel secondo. Uno studio recente eseguito presso il
MSKCC su pazienti con metastasi epatiche, ha evidenziato l’espressione di un nuovo marcatore con valore
prognostico, il recettore alfa per l’acido folico (FRα). Attraverso analisi immunoistochimiche, si è visto che
la positività del FRα è significativamente ed indipendentemente associata ai risultati, assumendo nello
specifico un valore prognostico negativo in termini di sopravvivenza dopo resezione epatica, ed
evidenziando così la sua potenziale utilità nell’eventuale futuro sviluppo di terapie mirate. Lo stesso gruppo
di lavoro recentemente ha studiato l’espressione del recettore per le chemochine CXCR4 sulle metastasi
epatiche resecate. Attraverso analisi immunoistochimiche, si è dimostrato che la sua espressione è associata
ad un valore prognostico negativo in termini di sopravvivenza specifica correlata alla malattia, ed in termini
di sopravvivenza libera da recidiva di malattia.
Numerosi gruppi hanno sviluppato sistemi di punteggio e valutazione prognostici basati su analisi
retrospettive. Questi sistemi di punteggio includono fattori clinico-patologici che impattano sui risultati,
come il coinvolgimento linfonodale nel tumore primitivo, il timing di sviluppo delle metastasi (sincrone vs
metacrone), le dimensioni ed il numero di metastasi epatiche, il livello di antigene carcinoembrionario
(CEA), la presenza di malattia extraepatica. Nonostante tutti questi sforzi, attualmente non c’è un predittore
“ideale” di risultati per i pazienti con metastasi epatiche resecabili da carcinoma del colon-retto. Un fattore
prognostico ideale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche: basso costo e facile da misurare, riproducibile
in diversi istituti, e misurabile sia prima che dopo il trattamento. Un esempio clinico è lo status K-ras,
utilizzato come predittore di risposta alla terapia con il cetuximab, anticorpo monoclonale diretto contro il
recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). I pazienti sottoposti a terapia monoclonale, che
esprimono un K-ras non mutato dimostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza rispetto a
quelli con K-ras mutato, che non traggono nessun beneficio dal trattamento monoclonale. Per questo motivo
i pazienti con K-ras mutato non ricevono più la terapia monoclonale con cetuximab, evitando la tossicità
legata all’utilizzo del farmaco in assenza di benefici.
Attualmente, nei pazienti con metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto, non ci sono sistemi clinici di
valutazione del rischio né marcatori specifici che fungono da fattori prognostici in grado di guidare le
differenti strategie terapeutiche. E’ chiaro che, nell’era della chemioterapia moderna, abbiamo bisogno di
strumenti migliori, che possano aiutarci e guidarci nelle scelte terapeutiche. La speranza di un marcatore
prognostico “ideale” potrebbe venire dallo studio della biologia tumorale, che può essere predetta
indipendentemente dagli errori di selezione. La risposta a tali esigenze risiede nelle banche dei tessuti e del
siero, le quali con nuove tecnologie e migliori comprensioni della genetica tumorale, sono riconducibili a
studi futuri. La risposta immunologica ed infiammatoria tumorale, i marcatori di sensibilità a specifiche
chemioterapie, le chemochine, e le sezioni istologiche in paraffina hanno tutti dimostrato capacità
prognostica nella biologia tumorale. Tuttavia questi studi sono piccoli nei numeri e riferiti a singoli istituti e
quindi necessitano di ulteriori validazioni.
L’obiettivo del nostro lavoro è quello di ricercare la presenza di nuovi e migliori fattori prognostici, necessari
per guidare il trattamento dei pazienti con metastasi epatiche resecabili da carcinoma del colon-retto.
Nonostante i numerosi sistemi di stadiazione e punteggio esistenti per stratificare i risultati, essi hanno un
utilizzo limitato in quanto non sono riproducibili e non definiscono in maniera universale i buoni dai cattivi
risultati. Per migliorare la stratificazione del rischio, è necessario esplorare i fattori prognostici correlati alla
biologia tumorale che sono indipendenti dalle variabili cliniche e patologiche attualmente utilizzate.
Dott. Dino Donataccio