l`erario roberto
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l`erario roberto
Dubbi e certezze • La tao è indicata in fanv • Buona parte dei pazienti eleggibili non sono trattati • Alta percentuale dei pazienti assume antiaggreganti • Il dubbio di scelta è cosa buona ma… • Qual’è il miglior trattamento individuale? • Pazienti naive per la facilità d’uso • Per i pazienti in trattamento con vka? Mancano dati a lungo termine • • • • • • La scelta si basa su Preferenze del paziente Compliance Fattori locali Costi Raccomandazioni non applicate nella vite reale solo il 50% specie in ad Linee guida regione veneto Uno studio danese pubblicato recentemente sul Journal of American College of Cardiology, risulta particolarmente significativo in quanto basato su dati successivi all’approvazione del farmaco, tratti da una coorte rappresentativa della popolazione danese e basati sulla pratica clinica quotidiana17. I dati di prescrizione evidenziano che, dall’entrata in commercio di dabigatran in Danimarca avvenuta in Agosto 2011, la tendenza all’utilizzo del farmaco ha avuto un rapido incremento nei primi 3 mesi, seguito da un lento declino di utilizzo stabilizzandosi, da Maggio 2012 a un plateau che coinvolge circa 500 nuovi pazienti al mese rispetto circa 1.200 nuovi pazienti del warfarin (per nuovi pazienti si intendono pazienti che non avevano ricevuto alcun tipo di prescrizione per la fibrillazione atriale da Agosto 2009 ovvero 2 anni prima dell’arrivo in commercio di dabigatran). In un anno di osservazione, i pazienti con nuova diagnosi di FA aventi come prescrizione dabigatran risultano circa 5.000 rispetto i 9.300 del warfarin (si consideri che la popolazione danese conta circa 5 milioni e mezzo, paragonabile alla Regione Veneto). Lo studio evidenzia che il picco di prescrizioni iniziale con dabigatran è associato a prescrizioni inappropriate, soprattutto effettuate a pazienti con insufficienza renale e altre patologie concomitanti, e ad eventi di sanguinamento. Si sottolinea inoltre che i pazienti trattati con dabigatran risultano, nella pratica clinica, avere un punteggio CHADS2 più basso 2.2. Pazienti già in trattamento con AVK Per i pazienti già in trattamento con AVK si raccomanda di switchare la terapia versus un NAO nei casi in cui: Ø non siano ben gestiti con AVK o presentino un controllo insoddisfacente della terapia; Ø presentino valori labili di INR; Ø il monitoraggio del trattamento con VKA risulti oggettivamente non realizzabile; Ø vi siano delle controindicazioni specifiche all’impiego di AVK (ad esempio pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica grave) Per i pazienti che assumono AVK e che risultano clinicamente stabili con un buon controllo della terapia si raccomanda di proseguire con lo stesso trattamento6,20,21. Il Gruppo di lavoro ritiene che si possano considerare pazienti non adeguatamente controllati o con INR labile coloro che non raggiungono un valore di TTR>55% o, qualora non sia possibile calcolare il TTR, quando meno del 50% dei controlli INR rientra nel range terapeutico. Per pazienti per i quali l’instabilità è con tutta probabilità dovuta a problematiche legate alla compliance, non sono candidati ideali al trattamento con NAO20. Il passaggio da AVK a NAO deve avvenire come segue: •in caso di pazienti con INR ≤2, il trattamento con NAO può essere iniziato immediatamente dopo la sospensione di warfarin; •in caso di pazienti con INR tra 2 e 3, si raccomanda di attendere 48 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di warfarin. Tuttavia l’assunzione di rivaroxaban può avvenire quando l’INR è < 3; •in caso di pazienti con INR > 3, si deve effettuare un controllo dell’INR dopo 48 ore dall’ultima dose di warfarin110, 11, 12, 21. 2.1. Pazienti naive al trattamento con anticoagulanti Per i pazienti naive agli anticoagulanti, in assenza di controindicazioni specifiche, non esistono preclusioni ad intraprendere un trattamento con AVK per un periodo di 6-12 mesi, dopo il quale si valuterà l’eventuale passaggio ai NAO qualora la qualità della terapia dovesse risultare insoddisfacente. Ciò è giustificabile con il fatto che negli studi registrativi dei NAO non emergono differenze sostanziali fra i pazienti già in trattamento con VKA e pazienti naive. Inoltre, gli stessi studi dimostrano che il vantaggio apportato dai NAO viene meno a fronte di un buon controllo della terapia con VKA. Tale raccomandazione riprende peraltro quanto ribadito dalla stessa FCSA che, nel documento di commento al Concept Paper dell’AIFA20, evidenzia che “mentre è ragionevole proporre i NAO per i pazienti nei quali il monitoraggio degli VKA è oggettivamente non realizzabile, o che non hanno una qualità insoddisfacente del controllo di tale terapia, non vi è motivo per indicarli di preferenza nei pazienti naive”…omissis… “Pertanto è opinione di chi scrive che sia opportuno proporre a tutti i pazienti naive un periodo di terapia di 9 mesi con VKA, dopo il quale passare ai NAO se la qualità della terapia dovesse risultare insoddisfacente. Questo periodo iniziale avrebbe anche il vantaggio 2.3. Pazienti colpiti da TIA o ictus attribuiti a FA Per i pazienti colpiti da TIA o ictus attribuiti a FA si configurano due ipotesi a) b) possibili: soggetti che non erano in TAO prima dell’evento; soggetti che erano in TAO prima dell’evento. a) Per i pazienti colpiti da TIA o ictus attribuiti a FA che non erano in trattamento anticoagulante prima dell’evento, si raccomanda di preferire sempre un NAO in quanto tali farmaci hanno dimostrato: Ø superiorità versus warfarin sulla riduzione delle complicanze emorragiche cerebrali; Ø non inferiorità versus warfarin nella riduzione degli ictus ischemici; Ø superiorità versus warfarin nella riduzione degli ictus ischemici utilizzando il dosaggio superiore di dabigatran (D150). Tale raccomandazione deve essere tenuta in considerazione indipendentemente dallo score ischemico utilizzato (CHADS2 o CHA2DS2-VASc), poiché, dopo un’ischemia cerebrale anche transitoria, il rischio di recidiva è considerato alto da ambedue gli score. Si raccomanda di utilizzare gli score di rischio emorragico, con preferenza per l’HAS-BLED, non come indice di esclusione dal trattamento anticoagulante, bensì per individuare ed incentivare l’eliminazione dei fattori di rischio modificabili, e incentivare la sorveglianza clinica. Nei casi in cui è presente una ridotta funzionalità renale a causa di insufficienza renale cronica (IRC), è bene attenersi agli standard riportati nelle linee guida. b) Per i pazienti colpiti da TIA o ictus attribuiti a FA che erano già in trattamento prima dell’evento, si raccomanda di effettuare uno switch terapeutico dalla terapia già impostata (sia essa a base di ASA, ASA + clopidogrel o AVK) versus NAO. In particolare, per i pazienti che assumevano warfarin si raccomanda di effettuare lo switch a NAO indipendentemente dal range di INR raggiunto, in quanto la riduzione di ictus con l’utilizzo dei NAO è superiore al 10% per le forme ischemiche e di < 60% per i sanguinamenti intracranici perfino nei casi in cui il TTR < 72%. Nei casi in cui il paziente è precedentemente trattato con warfarin si introduce il NAO appena l’INR scende sotto il valore di 2. La sovrapposizione dei due anticoagulanti, nel tempo residuo di scomparsa del warfarin, non risulta essere pericolosa 22. Il rischio embolico in cardiologia Fonti emboligene • • • • • Fibrillazione atriale Trombosi atriale Ecocontrasto spontaneo Protesi valvolari Endocarditi • Aneurisma setto interatriale • • • • Pervietà del forame ovale Tumori Aterosclerosi aortica Trombosi ventricolare Ictus Cerebrale fonti emboligene • • • • • Fibrillazione atriale Trombosi atriale Ecocontrasto spontaneo Protesi valvolari Endocarditi • Aneurisma setto interatriale • • • • Pervietà del forame ovale Tumori Aterosclerosi aortica Trombosi ventricolare Possibili Fibrillazione atriale I trials •AFASAK (1989) •LASAF •BAATAF •PATAF •SPAF •CAFA •SPINAF •EAFT •SISAESPS 2 •AFASAK 2 •FFAACS •NASPEAF •SPORTIF III (2003) •RELY (2009) •ROCKET AF ( 2011) •ARISTOTLE (2011) FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI Raccomandazione 12.7 Grado A Nell'ictus o TIA embolico associato a fibrillazione atriale non valvolare, la terapia anticoagulante orale è indicata mantenendo un INR tra 2 e 3. LINEE GUIDA SPREAD FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI Quando iniziare ? Raccomandazione 10.9 Grado D In pazienti con qualunque eziologia cardioembolica, è indicato iniziare il trattamento anticoagulante orale tra le 48 ore e 14 giorni dall’esordio dell’ictus tenendo conto di: • gravità clinica; • estensione della lesione alle neuroimmagini; • comorbosità cardiologica (definita anche con ecocardiografia). LINEE GUIDA SPREAD FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI Quesito 2° Quando iniziare ? 1) TIA :APPENA POSSIBILE DOPO AVER ESCLUSO UN’EMORRAGIA CEREBRALE 2) INFARTO CEREBRALE DI PICCOLE DIMENSIONI (NON DISABILITANTE ):DOPO 3 GG 3)INFARTO CEREBRALE MODERATO DOPO 6 GG 4)INFARTO CEREBRALE DI GRANDI DIMENSIONI :DOPO 2-3 SETTIMANE HEIDBUCHEL.H ET AL ,EUROSPACE 2013 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI ANTAGONISTI DELLA VIT K FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI ANTAGONISTI DELLA VIT K-MECCANISMO D’AZIONE FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI ANTAGONISTI DELLA VIT K FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K WARFARIN EFFICACIA : IN PREVENZIONE PRIMARIA RRA DELL’ICTUS DEL 3 % RIDUZIONE DEL RISCHIO DEL 68% NNT 32 IN PREVENZIONE SECONDARIA RRA DELL’ 8% NNT 12.5 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K WARFARIN SICUREZZA 4093 PAZIENTI ETA’ MEDIA 84 ANNI 73% IN TAO PER FANV E CON TTR MEDIO 62 % INCIDENZA EMORRAGIE MAGGIORI 1.87% PER 100 ANNI / PAZIENTE EMORRAGIE INTRACRANICHE 0,55 % ESISTE L APOSSIBILITA DI ANTAGONIZZARE L’EFFETTO ANTICOAGULANTE IN MODO RAPIDO E SICURO FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K I LIMITI DELLA TAO CONSEGUENZE : 1)UN SIGNIFICATIVO NUMERO DI PAZIENTI CON FA A RISCHIO DI STROKE NON RICEVE LA TAO Di Pasquale et al Int J Cardiol. 2013 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K I LIMITI DELLA TAO CONSEGUENZE : 2) STRETTO RANGE TERAPEUTICO L’INTENSITA’ DELLA SCOAGULAZIONE E’ AL DI FUORI DEL RANGE TERAPEUTICO ( INR 2-3 ) TTR FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K I LIMITI DELLA TAO CONSEGUENZE : 2) L’INTENSITA’ DELLA SCOAGULAZIONE E’ AL DI FUORI DEL RANGE TERAPEUTICO ( INR 2-3 ) FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K I LIMITI DELLA TAO CONSEGUENZE : 2) L’INTENSITA’ DELLA SCOAGULAZIONE E’ AL DI FUORI DEL RANGE TERAPEUTICO ( INR 2-3 ) INR 2-3 56% FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K I LIMITI DELLA TAO CONSEGUENZE : 3) UN SIGNIFICATIVO NUMERO DI PAZIENTI SOSPENDE TAO DOPO 1 ANNO DI TRATTAMENTO FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K I LIMITI DELLA TAO VANTAGGI MONITORAGGIO DELLA TERAPIA: 1) PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA INR 2-3 LIMITE SUP PER I PAZIENTI A MAGGIOR RISCHIO EMBOLICO LIMITE INF PAZIENTI FRAGILI ALTO RISCHIO EMBOLICO INR 1,5-2 NEI PAZIENTI ANZIANI >75 ANNI (COMPLICANZE EMORRAGICHE PIU’FREQUENTI) NEI PAZIENTI CON EM CEREBRALE TAO CORRELATA [Pengo V et al. 2010) FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K CONCLUSIONI AVK : GLI ANTICOAGULANTI SONO FARMACI EFFICACI E CON POCHE COMPLICANZE EMORRAGICHE SE GESTITI CORRETTAMENTE SONO SOTTOUTILIZZATI NEI PAZIENTI CON FA SOPRATTUTTO NELLA POPOLAZIONE ANZIANA NON SOMMINISTRARE ASA NEL PAZIENTE ANZIANO CON FA AD ALTO RISCHIO ( NESSUNA EFFICACIA E COMPLICANZE EMORRAGICHE SIMILI ALLA TAO ) PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA ( ES: INR 1,5-2 NEI PAZ ANZIANI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO ANTICOAGULANTI ORALI-ANTAGONISTI DELLA VIT K CONCLUSIONI AVK : LE PRINCIPALI CRITICITÀ : - LA VARIABILITÀ INDIVIDUALE NELLA RISPOSTA TERAPEUTICA - LA NECESSITÀ DI CONTINUI AGGIUSTAMENTI POSOLOGICI - IL RISCHIO EMORRAGICO NON TRASCURABILE , SPECIE DI EMORRAGIA INTRACRANICA -RISCHIO CONTROLLATO DA UNA BUONA GESTIONE DELLA TAO IN -POSSIBILITÀ DI ANTAGONIZZARE L’EFFETTO ANTICOAGULANTE DEI FARMACI MODO RAPIDO E SICURO) FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI 2009-RELY 2011-ROCKET 2011-ARISTOTELE FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI MECCANISMO D’AZIONE FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI MECCANISMO D’AZIONE FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI MECCANISMO D’AZIONE FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI FARMACOCINETICA FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI GLI STUDI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI CARATTERISTICHE DEGLI STUDI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI EFFICACIA NON INFERIORITA’ VS WARFARIN NELLA PREVENZIONE DELLO STROKE ED EMBOLISMO PERIFERICO NEI PAZIENTI CON FANV SUPERIORITA’ ??? DABIGATRAN 150 MGR DUE VOLTE AL GIORNO APIXABAN 5 MGR 2 VOLTE AL GIORNO FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI SICUREZZA SANGUINAMENTI MAGGIORI DABIGATRAN 110 MGR DUE VOLETE AL GIORNO APIXAPAN MAGGIORI SANGUINAMENTI GASTROINTESTINALI CON DAGIGATRAN 150 MGR E RIVAROXABAN EMORRAGIE INTRACRANICHE DABIGATRAN 110-150 MGR RIVAROXABAN APIXABAN FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI SICUREZZA APIXABAN Un’analisi per sottogruppi ha mostrato rispetto all’esito primario di efficacia una maggiore efficacia di apixaban solo nei pazienti con più di 65 aa e nei paz con CHADS2 >3. Per quanto riguarda gli eventi emorragici non si è evidenziata alcuna differenza nei pazienti con meno di 65 aa e nei diabetici. FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI EFFETTI AVVERSI DISPESIA DABIGATRAN 110-150 MGR DUE VOLETE AL GIORNO IMA DABIGATRAN 150 MGR FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI IN PREVENZIONE SECONDARIA NAO VS AVK LA % DEI PAZIENTI CON TIA O STROKE PRECEDENTI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI IN PREVENZIONE SECONDARIA NAO VS AVK EFFICACIA : NON INFERIORITA’ SICUREZZA : ( DABIGATRAN 110 MGR ,APIXABAN ,RIVAROXABAN ) MINOR INCIDENZA EMORRAGIE CEREBRALI E SANGUINAMENTI MAGGIORI ED INTRACRANICI INTRACRANICI CARTA VENEZIA FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI RISULTATI DEGLI STUDI IN PREVENZIONE SECONDARIA NAO VS AVK NON DIFFERENZE SIGNIFICATIVE FRA I VARI NAO IN TERMINI DI EFFICACIA E SICUREZZA CARTA VENEZIA FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI VANTAGGI E SVANTAGGI Di Pasquale G, Riva L, G Ital Cardiol 2011; 12: 556-65 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO RAPPORTO CON TTR IL LIVELLO DI QUALITA’ DELLA TAO CON AVK PUO’CONDIZONARE I RISULTATI DEGLI STUDI CON NAO? TTR : TEMPO TRASCORSI IN RANGE TERAPEUTICO NEL BRACCIO WARFARIN % FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO DABIGATRAN IN RAPPORTO CON TTR TTR : TEMPO TRASCORSI IN RANGE TERAPEUTICO DIFFERENZE QUALITATIVE DEL TRATTAMENTO SI VA DA UN 44 AD 77% FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO AL TTR Efficacia dei NAO e’ mantenuta anche a valori di TTr dei centri elevata In presenza di valori elevati di cTTR il beneficio offerto dai NAO in termini di riduzione delle emorragie maggiori SI RIDUCE . I NAO sono per contro associati a minor incidenza di emorragie intracraniche rispetto al warfarin anche in presenza di valori elevati di cTTR. Dati di letteratura discordanti rispetto a quelli che troviamo sui PT FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? SONO TRASFERIBILI NELLA POPOLAZIONE NORMALE I DATI DEI TRIALS ? APPROVATA DOSE DI 110 MGR NEI PAZIENTI ANZIANI > 80 Coppens M. et al. Circulation 2012 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? SONO TRASFERIBILI NELLA POPOLAZIONE NORMALE I DATI DEI TRIALS ? ETA’ MEDIA 77 ANNI G Ital Cardiol 2013;14(3 Suppl 1):69S-75S FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? SONO TRASFERIBILI NELLA POPOLAZIONE NORMALE I DATI DEI TRIALS ? ETA’ MEDIA 77 ANNI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? RE-LY ANALISI SUI PAZIENTI MOLTO ANZIANI PAZIENTI > 80 3016 ( 17% ) Dabigatran 110mg 971 Dabigatran 150mg 1057 Warfarin 988 PAZIENTI > 85 720 ( 4%) PAZIENTI >90 2012;126:A15537. Circulation FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? COSA SI APPRENDE DAGLI STUDI ? FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? COSA SI APPRENDE DAGLI STUDI ? FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? COSA SI APPRENDE DAGLI STUDI ? RISCHIO TE ASSOCIATO AL DABIGATRAN ERA PIU’ ALTO NEI PAZIENTI CON PRECEDENTE ESPERIENZA DI AVK RISCHIO EMORRAGICO ERA PIU’ ALTO NEI PAZIENTI CON PRECEDENTE ESPERIENZA CON AVK SPECIE AL DOSAGGIO PIU’ BASSO FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIZIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? COSA SI APPRENDE DAGLI STUDI ? POSSIBILE MAGGIOR RISCHIO EMORRAGICO CON I NAO NEI PAZIENTI DI ETÀ >75 ANNI (ADAM SS ET AL. 2012). FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NAO VS WARFARIN IN RAPPORTO ALL’ETA’ E’ SICURA LA PRESCRIONE DEI NAO IN PAZIENTI MOLTO ANZIANI >80 ANNI ? RAPPORTO FRA FUNZIONALITA’ RENALE ED ETA’ IRC E’ UN FATTORE DI RISCHIO PER EMORRAGIE MAGGIORI LA FUNZIONE RENALE SI RIDUCE CON L’ETA’ ( 1 ML / MIN DOPO I 40 ANNI CL CREATINA < A 50 ML/MIN 17% ARISTOTELE 19% RE-LY 20% ROCKET-AF LA BASSA RAPPRESENTANZA DEI PAZIENTI CON MODERATA SEVERA IRC POTREBBE SPIEGARE LA MINOR INCIDENZA DI EVENTI EMORRAGICI NEI PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON I NAO FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI VS WARFARIN-TRASFERIBILITA’ SINTESI EVIDENZE : I VALORI DI TTR POSSONO CONDIZIONARE L’EFFICACIA E LA SICUREZZA DEI NAO?: NELLE POPOLAZIONE STUDIATE I NAO HANNO MOSTRATO ALCUNI BENEFICI/MINORI RISCHI ANCHE QUANDO LA QUALITÀ DEL TRATTAMENTO CON AVK ERA OTTIMALE ETA’:E’ SICURO TRATTARE GLI ULTRAOTTANTENNI CON I NAO ? PAZIENTI CON PIÙ DI 80 ANNI O QUELLI CON RIDOTTA FUNZIONALITÀ RENALE ERANO SCARSAMENTE RAPPRESENTATE,QUINDI PER QUESTE CATEGORIE DI PAZIENTI SI RITIENE CHE LA QUALITÀ DELLE EVIDENZE SIA BASSA. LA SICUREZZA DEI NAO NEI PAZIENTI ANZIANI NON E’ NOTA PAZIENTI ANZIANI > 80 ANNI CON BUON CONTROLLO TERAPEUTICO AVK E’ RACCOMANDATO FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI LINEE GUIDA LE NUOVE LINEE GUIDA SULLA FIBRILLAZIONE ATRIALE A FAVORE AVK A FAVORE NAO ACCP 2012 AHA/ASA 2012 ESC 2012 CARTA VENEZIA AIAC 2013 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO LINEE GUIDA ESC 2012 FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO DURANTE TRATTAMENTO -ALMENO UNA VOLTA ALL’ANNO NEI PAZIENTI CON PIU’ DI 75 ANNI ED IN QUELLE CONDIZIONI CHE LASCIANO PREVEDERE UNA RIDUZIONE DELLA FUNZIONALITA’RENALE -MODERATA INSUFFICIENZA RENALE CON CONTROLLI OGNI 3- 6 MESI VALUTAZIONE DELLA CORRETTA ASSUNZIONE DEL FARMACO ) EVENTUALE CONTEGGIO DELLE COMPRESSE (ADERENZA FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO QUALE NAO ? MANCANO CONFRONTI DIRETTI I CONFRONTI INDIRETTI SONO CRITICABILI PERCHE’ GLI STUDI HANNO CARATTERISTICHE DIVERSE ( ETA’, GRAVITA’ DEI PAZIENTI , DIFFERENZE NELLA QUALITA’ DI TRATTAMENTO ECC..) ATTENZIONE AI CONFRONTI INDIRETTI FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO PRESCRIZIONE PER ELEGIBILITA’ NAO COMPILAZIONE PIANO TERAPEUTICO WEB-BASED DURATA 1 ANNO PER AVK PRESCRIZIONE LIBERA FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO PRESCRIZIONE FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO PT PRESCRIZIONE DABIGATRAN FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO PT PRESCRIZIONE XARELTO 1) 1) 2) 3) FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO SE ETA’ > 65 ANNI 1 CHA2D2-VASC > 3 HAS BLED > 4 2 TTR < 70 % 3 PT PRESCRIZIONE APIXABAN FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO CONCLUSIONI 1) IN PREVENZIONE SECONDARIA TUTTI E TRE FARMACI SI SONO DIMOSTRATI NON INFERIORI AL WARFARIN NELLA RIDUZIONE DI RECIDIVE ISCHEMICHE E TIA NEI PAZIENTI CON FANV ( DABIGATRAN 150 ED APIXAPAN SUPERIORI –PREV PRIMARIA) TUTTI E TRE I FARMACI HANNO RIDOTTO I SANGUINAMENTI ( SANGUINAMENTI MAGGIORI CON APIXABAN E DABIGATRAN 110, EMORRAGIA INTRACRANICA TUTTI ) TUTTI E TRE RIDUCONO LA MORTALITA’ DEL 10 % ?? FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO CONCLUSIONI 2) NEI PAZIENTI WARFARIN-NAÏVE I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI SONO DA PREFERIRE AL WARFARIN IN PRESENZA DI: -PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS ISCHEMICO O TIA -PREGRESSA EMORRAGIA INTRACRANICA ( CON PRUDENZA ) -DIFFICOLTÀ LOGISTICHE NELL’EFFETTUARE IL MONITORAGGIO DELLA TAO, -GIOVANE ETÀ -PAZIENTI CHE DESIDERANO RICEVERE IL FARMACO FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO CONCLUSIONI 3) NEI PAZIENTI WARFARIN-EXPERIENCED È PROPONIBILE LO SWITCH AI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI IN CASO DI: – PREGRESSO ICTUS/TIA IN IN CORSO DI TERAPIA CON WARFARIN CON INR TERAPEUTICO O IN TERAPIA ANTIAGGREGANTE IN RANGE – PREGRESSA EMORRAGIA CEREBRALE IN CORSO DI TERAPIA CON WARFARIN CON INR IN RANGE TERAPEUTICO, – DIFFICOLTÀ LOGISTICHE NELL’EFFETTUARE IL MONITORAGGIO DELLA TAO, – LABILITÀ DELL’INR, – PREGRESSA EMORRAGIA MAGGIORE (ESCLUSE LE EMORRAGIE GASTROINTESTINALI), – QUALITÀ SUBOTTIMALE DELLA TAO (TEMPO TRASCORSO ALL’INTERNO DEL RANGE TERAPEUTICO <60%), –PAZIENTI CHE PREFERISCONO I NUOVI ANTICOAGULANTI FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO CONCLUSIONI 4) MANTENERE TERAPIA CON AVK : PAZIENTE CON VFG < A 30 MIL/ MIN PAZIENTI CON INR STABILE PAZIENTI CHE PREFERISCONO CONTINUARE CON AVK NONOSTANTE SIANO STATI INFORMATI DEI PRO E CONTRO DEI NAO PAZIENTE CON PREGRESSO IMA PAZIENTI CON DISPESIA , VOMITO … PAZIENTI MOLTO ANZIANI PAZIENTI CON EMORRAGIA GI NON IN AVK FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO CONCLUSIONI 5) SONO SOMMINISTRATI IN DOSE FISSA NON RICHIEDONO MONITORAGGIO DI LABORATORIO FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO TROMBOLISI SI ? NO? E’ UN PROBLEMA OGGI CON INR < 1,7 SI TROMBOLISI SISTEMICA LINEE GUIDA AMERICANE The use of intravenous rtPA in patients taking direct thrombin inhibitors or direct factor Xa inhibitors may be harmful and is not recommended unless sensitive laboratory tests such as aPTT, INR, platelet count, and ECT, TT, or appropriate direct factor Xa activity assays are normal, or the patient has not received a dose of these agents for >2 days (assuming normal renal metabolizing function). Similar consideration should be given to patients being considered or intra-arterial rtPA (Class III; Level of EvidenceC). (New recommendation) Further study is required. FIBRILLAZIONE ATRIALE PREVENZIONE SECONDARIA DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO Quesito 1 Quali fra i pazienti in FA non valvolare richiedono una terapia anticoagulante? Conclusioni : Il peso del clinico -nei casi in cui dagli score il rapporto rischio‐beneficio non sia evidente, il clinico deve valutare altre situazioni : aderenza tendenza alle cadute presenza di patologie concomitanti ( leucoaraiosi, microbleeds ) abuso di alcool malattia epatica o renale demenza ( controindicazione assoluta ) ipertensione arteriosa non controllata gravidanza piastrinopenia < a 30.000 • Asa non efficace e potenzialmente pericolosa Abbiamo ancora bisogno del WARFARINA • Studio spagnolo sulla qualità della vita • Dopo un periodo di adattamento iniziale non vi sono differenza significative tra nao e tao • Mentre con i nao la soddisfazione rimane la stessa • • • • Studio belga Costo/efficacia Favorisce rivaroxaban vs vka Specie nella via reale • Anziani • In francia i vka sono la principale causa jatrogena di ospedalizzazione • Mancano ancora dati nella vita reale Vka e anziani • Sono efficaci • Ma…. • Noacs nel paziente fragile con polipatologia abbiamo scarse informazioni ancora • Per cui vanno mantenuti in vka soprattutto in caso di irc e e fav sanguinamenti • Studio tedesco probabilmente meglio noacs Ottawa cadth • Attenzione meno esperienza clinica uk • Sistema informatizzato per scegliere la terpaia adeguata e i pazienti eleggibili Stima eleggibili Tabella 8. Impatto dei NAO sulla Spesa Farmaceutica e Sanitaria Regionale Incremento Spesa Farmaceutica Regionale con i NAO Scenario / N Pz Spesa NAO Scenario 1 = 115.000 pz € 83.950.000 € 82.248.000 € 63.848.000 Scenario 2 = 150.000 pz € 109.500.000 € 107.280.000 € 83.280.000 Scenario 3 = 17.400 € 12.702.000 € 12.444.480 € 9.660.480 Incremento Spesa Sanitaria Regionale con i NAO§ § l’impatto sulla spesa Sanitaria Regionale non tiene conto del costo del servizio qualora i farmaci vengano erogati in DPC. FA: warfarin insostituibile (per ora) • FA valvolare (19% Registro Svedese)* • Protesi meccaniche • IRC per ClCr<30mL/min (4.2% ISAF)° *Wieloch M Eur Heart J 2011 °Zoni-Berisso M Am J Cardiol 2013 V. Toso Problemi nell’uso del warfarin • • • • • • Difficoltà monitoraggio dell’INR Ampia variabilità dose-risposta Farmacodinamica età-dipendente Interazioni farmacologiche multiple Ampie fluttuazione dell’INR Frequente abbandono V. Toso Abbandono warfarin Glader EL Stroke 2010 V. Toso SU: ischemie cerebrali da FA • Terapia pregressa – nulla 35.8% – antitrombotici 64.3% • AC 20.1% • Terapia alla dimissione – nulla 7.6% – antitrombotici 92.4% • AC • AG 42.8% • AC+AG 1.3% SER Veneto 2012 48.6% • AG 33.8% • AC+AG 10.1% V. Toso Selezione dei casi da trattare con NAO • Legata al budget a disposizione • Indicazioni da EBM parzialmente diverse per – Casi warfarin-naive – Casi warfarin-experienced V. Toso Warfarin-naive • NAO preferibili a warfarin – Difficoltà di monitoraggio dell’INR – Pregresso ictus ischemico – Pregressa emorragia intracranica – In caso di giovane età – In caso candidato a cardioversione elettrica Raviele A. G Ital Cardiol 2013 V. Toso Warfarin-experienced • Switch ai NAO – – – – – – Difficoltà logistiche nel monitoraggio dell’INR Labilità dell’INR Impiego giornaliero di basse dosi di W (8-10mg/set.) Pregressa emorragia maggiore (esclusa gastrointestinale) Qualità subottimale TAO (TTR <60%) Impiego a lungo termine di farmaci interferenti con W e non con NAO – Pregressa emorragia cerebrale in terapia con W con INR in range terapeutico – Pregresso ictus/TIA in corso di terapia con W con INR in range terapeutico Raviele A. G Ital Cardiol 2013 V. Toso Utilizzo graduale dei NAO • Scelta iniziale legata a budget e EBM • Dopo un anno sono possibili – Analisi dei dati concreti – Parere dei medici (place in therapy) V. Toso Linee guida AIAC per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale. Aggiornamento 2013 Antonio Raviele (Chairman), Marcello Disertori (Co-Chairman), Paolo Alboni, Emanuele Bertaglia, Gianluca Botto, Michele Brignole, Riccardo Cappato, Alessandro Capucci, Maurizio Del Greco, Roberto De Ponti, Matteo Di Biase, Giuseppe Di Pasquale, Michele Gulizia, Federico Lombardi, Sakis Themistoclakis, Massimo Tritto Cura anticoagulante dopo ictus attribuito a FA non valvolare Usando CHADS2 o CHA2DS2-VASc (≥2) : casi da anticoagulare Scegliere SEMPRE un nuovo anticoagulante orale (NAO) in confronto al warfarin – superiori nella riduzione di complicanze emorragiche cerebrali – non inferiori nella riduzione di ictus ischemico – dabigatran 150 mg superiore nella riduzione dell’ictus ischemico Carta di Venezia V. Toso Recidiva ischemica attribuita a FA in trattati con antitrombotici: SEMPRE uso di NAO • nei casi che assumevano ASA • nei casi che assumevano associazioni di antiaggreganti • nei casi che assumevano warfarin * superiorità dabigatran vs warfarin indipendentemente dal valore di INR (perfino in caso di TTR <72%) *Wallentin L Lancet 2010 Carta di Venezia V. Toso Emorragia cerebrale in casi trattati con antitrombotici per FA SEMPRE passaggio ai NAO •a superiorità nelle prevenzione degli ictus emorragici •la non inferiorità nella prevenzione degli ictus ischemici Carta di Venezia V. Toso Il rischio embolico in cardiologia Fonti emboligene • • • • • Fibrillazione atriale Trombosi atriale Ecocontrasto spontaneo Protesi valvolari Endocarditi • Aneurisma setto interatriale • • • • Pervietà del forame ovale Tumori Aterosclerosi aortica Trombosi ventricolare Ictus Cerebrale fonti emboligene • • • • • Fibrillazione atriale Trombosi atriale Ecocontrasto spontaneo Protesi valvolari Endocarditi • Aneurisma setto interatriale • • • • Pervietà del forame ovale Tumori Aterosclerosi aortica Trombosi ventricolare Possibili Fibrillazione atriale I trials •AFASAK (1989) •ESPS 2 •BAATAF •AFASAK 2 •SPAF •CAFA •SPINAF •EAFT •LASAF •PATAF •FFAACS •SPAF II •NASPEAF •SPAF III •SPORTIF III •SISA •SPORTIF V (2003) LA POMPA SCOMPENSO IL SISTEMA ELETTRICO LE CORONARIE INSUFF COR (angina,infarto) ARITMIE Fibrillazione atriale: epidemiologia ed impatto socio-economico Aspetti epidemiologici Aspetti economici più frequente aritmia sostenuta (1-2% della popolazione generale) più frequente causa di ricovero per aritmia (34.6%) prevalenza in aumento (invecchiamento della popolazione) costi elevati Aspetti clinici peggioramento della qualità di vita (simile ai pz con insufficienza cardiaca) disfunzione ventricolare sn rischio tromboembolico (4.5% / anno) aumento della mortalità (1.5 nell’uomo e 1.9 nella donna) Strategie terapeutiche condivise e basate sulle evidenze scientifiche Asymptomatic AF 90 Drugs TT ECG AF Ablation TT ECG / 7d Holter Pacemaker 80 Percentage asymptomatic AF Cardioversion 70 60 50 Accidently on ECG 40 30 20 10 0 CARAF Euro Heart Survey Olmsted County PAFAC SOPAT Nergardh Israel MOST Capucci Hindricks Senatore Vasamreddy Klemm TAO in FA dell’anziano Roberto L’Erario Quality of ECG signal in Reveal DX/XT Standard Surface ECG ECG by Reveal XT Sinus Rhythm R-R Interval analysis for AF detection AF Irregular AFl Basal Regular AFl AF 1 day after Amiodarone Are symptoms reliable? • Israel et al. (110 Pts): – AF detected by pacemaker diagnostics – In 38% of completely asymptomatic patients: • AF recurrences > 48 hour • In sinus rhythm at follow-up Long-Term Risk of Recurrent Atrial Fibrillation as Documented by an Implantable Monitoring Device. Implications for Optimal Patient Care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52 Are symptoms reliable? • SOPAT Trial (1033 Pts): – Even if only patients with frequent episodes of symptomatic PAF were enrolled 54% of registered episodes were asymptomatic and documented by chance through daily, routine ECG monitoring. – These findings suggest that PAF occurs more frequently than estimated by the frequency of patients symptoms, thus questioning whether symptoms are reliable clinical surrogate parameters for the detection of AF. Suppression of paroxysmal atrial tachyarrhythmias – results of the SOPAT trial. European Heart Journal 2004;25, 1395–1404 Asymptomatic AF and Prognosis • Sub-analysis AFFIRM Study (4060 Pts): – Patients with asymptomatic AF have less serious heart disease but more cerebrovascular disease. – Asymptomatic patients receive different therapies than symptomatic patients. However, the absence of symptoms and the differences in treatment does not confer a more favorable prognosis. InvesAsymptomatic atrial fibrillation: Demographic features and prognostic information from the Atrial Fibrillation Follow-up tigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Am Heart J 2005;149:657-63. Asymptomatic AF 90 Drugs TT ECG AF Ablation TT ECG / 7d Holter Pacemaker 80 Percentage asymptomatic AF Cardioversion 70 60 50 Accidently on ECG 40 30 20 10 0 CARAF Euro Heart Survey Olmsted County PAFAC SOPAT Nergardh Israel MOST Capucci Hindricks Senatore Vasamreddy Klemm Stroke, AF and Diagnostic Information from Implanted Devices 725 Pts Capucci et al. Arterial Embolism in Bradycardia Patients. JACC 2005:1913–20 Dear Professor Einthoven, Sept. 2, 1919 … At present we are working at Fibrillation of the Auricles, but it is a very tough nut to crack. With kindest regards, Very sincerely, yours, Thomas Lewis. Stroke, AF and Diagnostic Information from Implanted Devices 725 Pts Capucci et al. Arterial Embolism in Bradycardia Patients. JACC 2005:1913–20