15/2005 - Allegria Allergia
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15/2005 NOVEMBRE RIVISTA DI ALLERGOLOGIA CLINICA E ASMOLOGIA diretta da Severino Dal Bo ARTICOLO ORIGINALE Riccardo Asero Allergie ad alimenti vegetali nella pratica clinica 5 Echi del World Allergy Congress, EAACI-ICACI, Monaco di Baviera, 26 giugno - 1 luglio 2005 16 Il Simposio Stallergènes nell’ambito del Congresso EAACI-ICACI 2005 16 Un Simposio sull’immunoterapia non iniettiva 20 Comunicazioni orali 22 Alcuni posters di speciale interesse immunoterapico 21 ULTIME DI IMMUNOTERAPIA - LA VIA SUBLINGUALE 93-94/2005 Ancora sulla sicurezza della SLIT sotto i cinque anni 28 95/2005 Una conferma della dose-dipendenza dell’effetto SLIT 29 96/2005 Nella SLIT le reazioni non sono dose-dipendenti... 31 97/2005 ... e lo sforzo fisico non predispone alle reazioni 32 ULTIME DI IMMUNOTERAPIA - METODI E PROBLEMI CLASSICI 98/2005 Immunoterapia e farmacoterapia a confronto 33 99/2005 L’immunoterapia al veleno di Imenotteri; fatti e misteri 34 a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 0/2004 ITS al veleno di Imenotteri e uso di beta-bloccanti... 36 126/2005 Orticaria autoimmune, diabete I e morbo di Graves 60 1/2004 ... e di ACE-inibitori 36 127/2005 Dermatite atopica; dal caso clinico alla visione generale 60 2/2004 Una rinascita dell’immunoterapia per via orale? 37 128/2005 Patogenesi della DA e potenzialità di terapia specifica 62 3/2004 Il meccanismo dell’immunoterapia allergenica 38 LA MARCIA DELL’ATOPIA 4/2005 L’ipotesi igiene rivisitata dagli ambientalisti... 39 5/2005 … e sotto il profilo dell’effetto endotossinico 41 6/2005 L’endotossina e gli allevatori di porci 42 7/2005 Isola di Tokelau, paradiso oceanico senza allergeni 42 8/2005 L’allattamento al seno non protegge dall’eczema atopico 43 9-10/2005 La saga dei probiotici continua Mast Cells in Allergic Diseases 63 CONGRESSI 64 RIVISTA DI ALLERGOLOGIA CLINICA 15/2005 E ASMOLOGIA 44 1/2005 Il carico microbico precoce protegge dall’atopia? ... 46 2/2005 ... e lo fanno le vaccinazioni? 46 ASTHMA NEWS 3-4/2005 Bisogna davvero trattare all’infinito l’asma mite? 48 5/2005 L’eosinofilia dell’escreato come marker di stabilità 50 6/2005 Sapere prima chi risponderà a che cosa 51 7/2005 Il profilo atopico del piccolo a rischio asmatico 52 8/2005 Predire dall’infanzia la gravità dell’asma adulto 53 9-20/2005 Ciclesonide, un nuovo steroide inalatorio 1/2005 LIBRI RICEVUTI Nell’asma grave i fibroblasti sono “sintetizzanti” 54 55 VARIE DI CLINICA: LE ORTICARIE E L’ECZEMA ATOPICO 2/2005 Patogenesi e cura dell’orticaria cronica 56 3/2005 Effetto positivo del TSH nell’orticaria “idiopatica” 57 4-5/2005 Utili gli anti-leucotrieni nell’orticaria cronica? 58 Periodico quadrimestrale Registrazione Tribunale di Milano N. 410 del 14 novembre 1970 Direzione Scientifica Severino Dal Bo Grafica e impaginazione Giuseppe Riboldi Direttore Responsabile Paola Puccinelli Coordinamento editoriale e stampa GI & GI srl Via S. Ambrogio, 64/b 20050 Tregasio di Triuggio (MI) Servizio Documentazione Asma & Allergia e Stallergènes mettono a disposizione dei lettori le fotocopie degli articoli recensiti. La richiesta, con il numero di serie del lavoro che interessa, va indirizzata a: Asma & Allergia promuove il progresso della cultura allergologic attraverso la pubblicazione di artico originali e di una rassegna critica della letteratura internazionale. Segreteria di Redazione di A&A Paola Formento c/o Stallergènes Italia srl Viale Certosa, 191 - 20151 Milano Tel. 02.33.45.41 Fax 800.43.83.46 e-mail: [email protected] Asma & Allergia è la continuazione ideale di Asmologia e Allergia, rivista istituita nel 1966 da Severino Dal Bo nell’ambito delle attività della Fondazione Filippo Serpero di Milano. Asma & Allergia è sostenuta da: Asma & Allergia - 15/20 Allergie ad alimenti vegetali nella pratica clinica Riccardo Asero Dr. Riccardo Asero Ambulatorio di Allergologia Clinica San Carlo Via Ospedale, 21 20037 Paderno Dugnano (MI) Italia Phone ++39 02 99038470 Fax ++39 02 99038223 e-mail: [email protected] INTRODUZIONE Gli alimenti di origine vegetale rappresentano di gran lunga causa più frequente di allergia alimentare nel soggetto adult Sebbene lo studio sistematico di questo tipo di allergie sia iniziato epoca relativamente recente, l’impiego delle tecniche di biolog molecolare ha portato alla rapida identificazione, caratterizzazione sequenziazione di un notevole numero di proteine allergeniche. U classificazione biologico/molecolare aggiornata degli allergeni a mentari vegetali ottenuta combinando quattro recenti studi di revisi ne della materia 1-4 è presentata in figura 1. La figura ci fornisce del informazioni essenziali per comprendere le “parentele” tra moleco a l l e rgeniche botanicamente non correlate. Sfortunatamente la str grande maggioranza degli allergologi pratici non ha accesso a labor tori di biologia molecolare, e vi è una totale assenza di molecole alle geniche alimentari ricombinanti per uso diagnostico in-vivo e i Figura 1 - PRINCIPALI ALLERGENI A L I M E N TARI V E G E TALI SUPERFAMIGLIA CUPINE Viciline Ara h 1/Jug r 2 Ses i 3/Ana o 1 Cor a 11 Legumine Ara h 3-4/Cor a 9 Ana o 2/Jug r 4 SUPERFAMIGLIA PROLAMINE 2S Albumine Ber e 1/Ses i 1-2 Ana o 3/Jug r 1 Sin a 1/Bra j 1 Ara h 2-6-7/Ric c 1-3 nsLTP Pru p 3/Cor a 8 Mal d 3/Jug r 3 Inib α-Amilasi Riso Prolamine dei cereali Tri a 19/Sec c 20 LEGENDA PRP = pathogenesis-related proteins LTP = lipid transfer proteins TLP = thaumatin-like proteins PROTEINE DEL SISTEMA DIFENSIVO PRP PR-2 (β1,3-glucanasi) Hev b 2/banana/ patata/pomodoro/ecc. PR-3 (chitinasi classe 1) Hev b 6.02/Pers a 1 Cas s 5/banana/ecc. PR-4 (win-like proteins) Bra r 2 (rapa) PR-5 (TLP) Pru av 2/Mal d 2 Cap a 1/Act c 2 PR-9 (perossidasi) Tri a Bd (grano) PR-10 (PRP intracellulari) Mal d 1/Api g 1/ecc. - PR-14 (LTP) PROTEINE DEL SISTEMA DIFENSIVO (II) Proteasi Cistein-proteasi papaino-simili Act c 1/Gli m Bd (soia) Serin proteasi subtilisino-simili Cuc m 1 (melone) PR-1 Inibitori delle Proteasi Tipo Kunitz (soia) Inibitoria dell’α-amilasi PROTEINE STRUTTURA E METABOLICHE Proteine di deposito Patatina Enzimi Riduttasi (Pyr c 5) Ciclofiline (carota) Fruttofurosanidasi Lyc e 5 (pomodori) Ossidasi Api g 5 (sedano) Liasi Allin liasi (aglio) Profiline Api g 4/Mal d 4 Ara h 5 a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 vitro. I metodi diagnostici di cui disponiamo, ovvero prick test cutaneo con alimenti freschi, determinazione delle IgE specifiche e test di provocazione, sono spesso assai sensibili ma nessuno di essi ci fornisce informazioni utili circa le proteine allergeniche responsabili della sensibilizzazione in un dato paziente. L’importanza di ottenere tali informazioni appare in tutta la sua evidenza se si considera che: A. Ogni alimento di origine vegetale può contenere diverse proteine allergeniche. B. L’ingestione del medesimo alimento da parte di un allergico può avere conseguenze cliniche assai diverse in funzione delle caratteristiche chimico/fisiche della proteina a cui il paziente è sensibilizzato. In generale gli allergeni gastrolabili inducono solamente la cosiddetta sindrome orale allergica (SOA) e quelli termolabili possono indurre sintomi solamente se consumati crudi. Per contro, gli allergeni gastroresistenti (i quali sono spesso anche termoresistenti) sono responsabili delle reazioni allergiche più severe essendo in grado di raggiungere l’intestino in forma pressoché immodificata. C. Molti allergeni vegetali sono filogeneticamente conservati (ovvero hanno subito pochissime modificazioni nel corso del processo evolutivo) e si ritrovano quindi in forme omologhe (assai simili sia per sequenza aminoacidica che per struttura tridimensionale), in organismi botanicamente non correlati. Tale fenomeno è alla base delle reazioni immunologiche crociate che coinvolgono numerosi alimenti vegetali appartenenti a gruppi botanici del tutto distinti. Una buona conoscenza degli alimenti contenenti proteine allergeniche potenzialmente cross-reagenti è certamente essenziale ma, ancora una volta, ci occorrerebbe una diagnosi molecolare dell’allergia per potere prevenire al meglio eventi avversi da vegetali diversi da quello responsabile della prima reazione allergica. Nonostante, come detto, non esistano allo stato attuale allergeni alimentari ricombinanti per l’uso diagnostico, alla luce dei dati disponibili in letteratura, di un’attenta interpretazione della storia clinica e di una lettura “critica” dei risultati dei test diagnostici tradizionali sarà possibile identificare con buona approssimazione l’allergene responsabile della sensibilizzazione in un’elevata percentuale di pazienti. PROTEINE OMOLOGHE DI Bet v 1 Oltre il 95% dei pazienti allergici al polline di betulla sono sensibilizzati all’allergene maggiore Bet v 1 5, una pathogenesis-related protein di classe 10. Proteine omologhe di Bet v 1 sono presenti in un ampio spettro di alimenti vegetali 6; quelli più frequentemente implicati in reazioni crociate clinicamente rilevanti sono le Rosaceae (mela, pera, pesca, ciliegia, albicocca, prugna, susina, mandorla, nespola) 6, nocciola e noce 7, le Apiaceae (sedano, carota, finocchio, prezzemolo) 8 e il kiwi 9. Praticamente tutti i pazienti allergici al po line di betulla risultano sensibilizzati ad uno o più di questi alimen vegetali ai test cutanei 10, ma solo una parte di essi lamenta sintom clinici. In generale si tratta di coloro che presentano i sintomi resp ratori più severi e/o i livelli di IgE specifiche per il polline di betu la più elevati 11. Le proteine omologhe di Bet v 1 sono estremamente labili e rap damente distrutte dal calore, dall’ossidazione, dai procedimenti estrazione e dalla digestione peptica 12. Dal punto di vista clinic questo si traduce in sintomi che assai raramente differiscono dal sindrome orale allergica e in una perfetta tolleranza di alimenti ch siano stati sottoposti a qualsivoglia trattamento termico o manipol zione. Per quanto riguarda la diagnostica in-vivo, la citata labilità responsabile della totale mancanza di sensibilità diagnostica deg estratti commerciali per SPT (soprattutto di quelli di Rosaceae) 13. questi pazienti la diagnosi di allergia alimentare si fonda soprattut sui test cutanei con alimenti freschi 13. La presenza di IgE specifich per Bet v 1 ricombinante, oggi determinabile di routine, è il princ pale marker di questo tipo di allergia alimentare. PROFILINA La profilina è una proteina altamente conservata del citoschelet degli eucarioti 8,14. Dato il suo elevato grado di reattività crociata pazienti sensibilizzati a questa proteina presentano tipicamente un “polisensibilità” nei confronti di quasi tutti i pollini. La rilevanza cl nica della sensibilizzazione a profilina nell’ambito delle allergie al mentari è stata spesso discussa: accanto a studi in cui pazienti mon sensibilizzati non riferivano alcun sintomo in seguito all’ingestion di alimenti vegetali, la profilina è stata implicata nella cosiddet “birch-mugwort-celery-spice sindrome” e in allergie ad Apiaceae 1 nocciola 7, Rosaceae 8,16, pomodoro 17, semi di zucca 18, zucchini 1 litchee 20, ananas e banana 21, e cachi 22. La profilina sembra più te mostabile delle proteine omologhe di Bet v 1 ma è parimenti sens bile alla digestione; di conseguenza i pazienti sensibilizzati a ta proteina riferiscono generalmente solo una sindrome orale allergic in seguito all’ingestione di alimenti vegetali e le reazioni sistemich sono eccezionali 20. Le IgE specifiche per Bet v 2 (profilina) ricom binante sono dosabili mediante un kit commerciale ampiamente di fuso. Uno studio recente ha dimostrato che le allergie a melon anguria, agrumi, pomodoro e/o banana nei pazienti non sensibilizz ti al latice di gomma sono da considerarsi dei markers di sensibili zazione a profilina 23. ALLERGIE ALIMENTARI ASSOCIATE CON POLLINOSI DA COMPOSITE Alcuni pazienti allergici al polline di Compositae lamentano alle gia alimentare da sedano e altre spezie 24. Le reazioni allergiche son a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 spesso severe a causa della termo- e gastro-stabilità degli allergeni alimentari cross-reagenti 25. Altre cause di allergia alimentare nei pazienti allergici al polline di Compositae comprendono miele, camomilla, e semi di girasole 26. Contrariamente a quanto avviene nei pazienti sensibilizzati al polline di betulla e/o a profilina, i pazienti a l l e rgici al sedano di questo tipo risultano fortemente positivi ai test cutanei con l’estratto commerciale data la stabilità della proteina responsabile della sensibilizzazione. LIPID TRANSFER PROTEIN (LTP) Le LTP sono pathogenesis-related proteins di gruppo 14 1 altamente conservate dal punto di vista filogenetico e ampiamente diffuse nel mondo vegetale che presentano un elevato grado di crossreattività. La reattività crociata tra LTP è stata dimostrata sia nell’ambito delle Rosaceae 27, che tra alimenti vegetali botanicamente non correlati 28. L’alimento sensibilizzante primario a LTP sembra essere la pesca, e la probabilità di reattività crociata con alimenti botanicamente distinti sembra direttamente correlata con il livello delle IgE specifiche per LTP di pesca 29. A causa della gastro-resistenza 28 e termostabilità 30 le LTP sono allergeni potenzialmente pericolosi; nei pazienti sensibilizzati a questa proteina sono state osservate reazioni allergiche sistemiche da Rosaceae, noci/nocciole, mais, uva, frutto del gelso, arachide, senape e birra 27,28,31-34. Abbastanza tipicamente, e in accordo con la distribuzione superficiale di questa proteina negli alimenti vegetali 35, i pazienti allergici a LTP riferiscono una buona tolleranza della frutta sbucciata. Una storia clinica di reazione allergica all’ingestione di succhi di frutta del commercio è assai suggestiva di allergia a LTP. L’estrema stabilità della LTP fa inoltre sì che essa non venga distrutta durante i procedimenti di estrazione e si ritrovi negli estratti allergenici per SPT. Un test cutaneo positivo con un estratto commerciale di pesca o prugna è praticamente diagnostico di allergia a LTP 28. Anche l’estratto commerciale di noce per prick test contiene LTP in concentrazione significativa 28, ma in caso di positività al test cutaneo occorrerà una diagnosi differenziale con l’ipersensibilità alle proteine di deposito (vedi oltre). PROTEINE TAUMATINO-SIMILI (TLP) Le TLP sono pathogenesis-related proteins del gruppo 5, recentemente identificate quali allergeni di mela, ciliegia, peperone, kiwi e uva 36. Il significato clinico della sensibilizzazione a queste proteine è tuttora mal definito data la rarità dei pazienti monosensibilizzati a TLP. Nonostante la riferita resistenza al calore e alla digestione proteolitica 36 l’ipersensibilità a TLP è stata finora clinicamente associata solamente con la sindrome orale allergica. PROTEINE DI DEPOSITO O SEED STORAGE PROTEINS 37,38 A. Albumine 2S Le Albumine 2S sono piccole proteine altamente stabili che ra presentano un allergene maggiore nei semi di senape (Sin a 1; Bra j 1 noce brasiliana (Ber e 1), noce (Jug r 1), ricino (Ric c 1; Ric c 3 sesamo (Ses i 1; Ses i 2), anacardio (Ana o 3) e girasole, ed un alle gene minore nell’arachide (Ara h 2, 6, 7) e nella nocciola. La sens bilizzazione alle Albumine 2S può avvenire sia per via alimenta che per via respiratoria 39. La Albumina 2S di noce brasiliana responsabile delle segnalate reazioni allergiche alla soia transgenic Le Albumine 2S di alimenti vegetali diversi presentano una cer (non assoluta) identità di sequenza, il che spiega i segnalati, ma inc stanti, fenomeni di reattività crociata tra sesamo e seme di papavero girasole e senape 41, e noce e nocciola 42. B. Proteine vicilino-simili e legumino-simili Le proteine vicilino-simili sono degli allergeni maggiori arachide (Ara h 1), lenticchia (Len c 1), nocciola (Cor a 11), noc (Jug r 2), anacardio (Ana o 1), e sesamo (Ses i 3). Le proteine leg mino-simili sono degli allergeni di arachide (Ara h 3), noccio (Cor a 9), anacardio (Ana o 2) e noce (Jug r 4). Nonostante la presenza di proteine omologhe è abbastanza ra che i pazienti allergici all’arachide siano clinicamente allergici anch a noci/semi diversi (e viceversa) per quanto si osservi con una cer frequenza reattività crociata alle indagini diagnostiche sia in-viv che in-vitro; in qualche paziente allergico all’arachide sono sta osservate reazioni allergiche indotte da legumi diversi 43. Per contr una reattività crociata clinicamente rilevante tra vari membri d gruppo “noci” sensibilizzati a viciline e legumine è piuttosto fr quente 37,38. Tra le combinazioni riportate in letteratura troviam noce/nocciola/noce brasiliana, noce/cocco, nocciola/cocco, arach de/mandorla, e pistacchio/anacardio 37,38. Le seed storage proteins sono assai termo/gastro stabili, per cu pazienti allergici riferiscono spesso una storia di reazioni assai grav Una storia di anafilassi dopo ingestione di sesamo, girasole, senap o qualche tipo di noce in un paziente non sensibilizzato alla pes suggerisce l’ipersensibilità a queste proteine. La stabilità di ques a l l e rgeni comporta la loro persistenza negli estratti commerciali p prick test 40-42. Questo è particolarmente utile nel caso dell’estratto noce; dal momento che, come precedentemente segnalato, esso no contiene di norma allergeni labili, una franca positività al test cutane con estratto commerciale di noce si associa con altissima probabili con l’ipersensibilità ad una proteina di deposito o alla LTP. Il te cutaneo con un estratto commerciale di pesca, ricco di LTP ma no contenente seed storage pro t e i n s,favorirà la diagnosi differenziale. a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 PROTEASI L’allergia primaria al kiwi è dovuta ad una proteasi di 30 kDa detta actinidina 44. Vi è potenziale reattività crociata con altre proteasi di fico (ficina), papaia (papaina), ananas (bromelaina) e con il latice della pianta ornamentale Ficus benjamina 45. Una storia di reazione sistemica da kiwi in assenza di sensibilizzazione al polline di betulla o al latice di gomma suggerirà la diagnosi corretta. ALLERGIA AD AMARYLLIDACEAE Piuttosto rare sono le allergie ad Amaryllidaceae (aglio, cipolla, porro, scalogno). Come per le altre allergie ad alimenti vegetali, la sintomatologia clinica dipende dal grado di gastro/termoresistenza dell’allergene responsabile. I fenomeni di reattività crociata sono legati alla sensibilizzazione ad alliin-liasi 46, una proteina comune all’intero gruppo botanico; in altri casi è stata osservata allergia ad una singola Amaryllidacea senza alcun segno di reattività crociata nei confronti di altri componenti del gruppo botanico 47,48. ALLERGIA AD ALIMENTI VEGETALI E IMMUNOTERAPIA SPECIFICA L’immunoterapia specifica (ITS) non rappresenta attualmente un trattamento consolidato per le allergie alimentari anche se da un punto di vista squisitamente immuno/allergologico, alla luce dei successi ottenuti nella terapia delle allergie respiratorie, tutto farebbe pensare ad una sua potenziale efficacia anche in questo campo. Alcuni tentativi sperimentali di desensibilizzazione all’arachide si sono dimostrati efficaci ma sono stati abbandonati a causa dei frequenti e severi effetti collaterali sistemici verosimilmente legati alla scarsa standardizzazione degli allergeni impiegati 49. Per contro, la cosiddetta “pollen-food allergy syndrome” (ovvero l’allergia alimentare conseguente a reattività crociata polline/alimenti) rappresenta una situazione assai più favorevole per valutare la potenziale efficacia dell’ITS nel trattamento delle allergie alimentari in quanto l’allergia alimentare è secondaria all’allergia respiratoria 50 e il polline responsabile della sensibilizzazione primaria contiene in forma omologa tutti gli epitopi dell’allergene alimentare verso cui il paziente reagisce 5,51. Di conseguenza è possibile trattare il paziente con gli ultra-sperimentati estratti pollinici disponibili in commercio. Gli studi che hanno affrontato questo problema sono classificabili in due gruppi principali. A. Immunoterapia con polline di betulla Già diversi anni fa Moller 52 osservò una riduzione delle reazioni da alimenti vegetali nel 43% suoi pazienti pediatrici sottoposti ad ITS con estratto di betulla (contro il 14% dei controlli), ma l’asse za di significatività statistica, verosimilmente legata al basso num ro di pazienti indagati, lo indusse a concludere che l’ITS non è eff cace nel ridurre le allergie alimentari associate alla pollinosi d betulla. Successivamente Herrmann et al. 53 riscontrarono un migli ramento dell’allergia alimentare nel 45% dei pazienti sottoposti a ITS iniettiva. In uno studio più recente 54, l’84% di un gruppo adulti monosensibili alla betulla riferirono una marcata attenuazion oppure la completa scomparsa della sindrome orale allergica da me dopo un ciclo di ITS iniettiva; l’effetto clinico si associava ad un marcata riduzione o alla scomparsa della reattività cutanea nei co fronti della mela fresca. L’efficacia dell’ITS sull’allergia alimenta aveva una durata paragonabile a quella sui sintomi respiratori 55. tempi molto recenti queste osservazioni sono state ulteriormen confermate da due studi controllati 56,57. Tutti questi studi sono sta condotti con ITS sottocutanea e non vi è ad oggi alcuno studio ch abbia indagato gli effetti della desensibilizzazione per via sublingu le con polline di betulla sull’allergia alimentare crociata. B. Immunoterapia con altri pollini Come detto in precedenza, un altro importante allergene condiv so da pollini e alimenti vegetali è la profilina. Vi sono solamente studi in letteratura che hanno valutato l’effetto dell’ITS con polli diversi dalla betulla in pazienti sensibilizzati alla profilina e con si drome orale allergica da alimenti non betulla-correlati. In entram casi l’ITS iniettiva con uno o più pollini ha nettamente attenuato fatto regredire l’allergia alimentare crociata 58,59. TERAPIA DELLE ALLERGIE AD ALIMENTI VEGETALI: IL FUTURO L’ultimo decennio ha visto uno straordinario aumento delle con scenze relative ai meccanismi effettori e regolatori sottesi alle mala tie allergiche e, contestualmente, un incredibile sviluppo delle tecn che di biologia molecolare. Tutto ciò si sta traducendo nell’ideazi ne e conseguente sperimentazione di tecniche di immunoterap allergene-specifica completamente innovative il cui fine ultimo quello di by-passare il principale difetto dell’immunoterapia trad zionale, ovvero i potenziali effetti collaterali, senza nulla perdere efficacia. Tra i nuovi approcci vanno citati: A. quelli fondati sull’impiego di molecole allergeniche caratterizzate da una minore capacità di provocare il cross-linking delle IgE specifiche presenti su mastociti e basofili: varianti allergeniche (naturali o sintetiche), allergeni engineered (frammenti di piccole dimensioni o polimeri legati da legame covalente), e peptidi T non riconosciuti dalle IgE specifiche per l’allergene da cui derivano; B. quelli fondati sull’uso di adiuvanti altamente stimolanti a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 modificati e/o associati ad adiuvanti. Ci sarà da vedere se i problem legati alla registrazione degli estratti per ITS, unitamente allo scars appeal che il limitato numero di pazienti affetti da allergia aliment re esercita sulle industrie farmaceutiche rappresenteranno un ostac lo invalicabile all’introduzione dell’ITS quale trattamento per allergie alimentari. la risposta Th1: oligodesossinucleotidi stimolanti dotati di sequenze CpG, MPL (mono-fosforil-lipid A) derivato dalla parete di Salmonella, ecc. Nell’ambito delle allergie alimentari, in particolare quelle da alimenti vegetali, le esperienze sono ancora molto limitate, certamente inferiori a quelle relative alle allergie respiratorie. Ciò nondimeno è già disponibile qualche dato interessante. Relativamente all’uso di allergeni modificati, un primo studio invitro dimostrava che l’arachide digerita con pepsina era in grado di indurre una significativa attivazione cellulare T ma non conteneva più epitopi IgE 60. Concettualmente non molto distante è il tentativo effettuato con successo nel modello murino di allergia all’arachide di ottenere una desensibilizzazione mediante la somministrazione di soia (la quale contiene allergeni omologhi a quelli dell’arachide ma evidentemente caratterizzati da una minore reattività con le IgE specifiche per le proteine dell’arachide) 61. Spostandoci su un piano maggiormente legato alle nuove tecniche di biologia molecolare, dal gruppo di H. Sampson ci viene la dimostrazione che nel modello murino di allergia all’arachide la somministrazione rettale di E. coli produttore di mutanti ricombinanti engineered degli allergeni Ara h 1, 2, e 3 ucciso induce lo shift Th2 - Th1 62 e che la contemporanea somministrazione sottocutanea dei medesimi allergeni engineered dell’arachide e di Listeria monocytogenes uccisa quale adiuvante protegge gli animali dall’anafilassi in modo più efficace dei soli allergeni 63. Infine, il medesimo gruppo di ricerca non disdegna un tuffo in un passato vecchio di millenni (ma del tutto nuovo per noi occidentali) rappresentato dalla medicina tradizionale cinese. La formula tradizionale a base di erbe FAHF-2 si è dimostrata in grado di bloccare completamente la reazione anafilattica nel topo allergico all’arachide attraverso una contro-regolazione della risposta Th2 64. CONCLUSIONI Nonostante l’efficacia dell’ITS osservata negli studi clinici sulla pollen-food allergy syndrome debba essere in un certo senso considerata un “effetto collaterale” favorevole di un intervento avente uno scopo differente (trattare l’allergia respiratoria), i dati della letteratura suggeriscono che l’ITS è un trattamento potenzialmente efficace anche per le allergie alimentari. Il poter indurre tolleranza immunologica specifica in pazienti affetti da allergie alimentari severe rappresenterebbe un enorme progresso, basti pensare alla riduzione del rischio legato all’ingestione involontaria di allergeni alimentari “nascosti” in alimenti industriali o in preparazioni artigianali complesse. In questo senso i risultati delle citate indagini sperimentali sui modelli murini di allergia all’arachide sono assai promettenti ed è tutt’altro che impensabile che in un futuro più o meno prossimo si rendano disponibili allergeni alimentari ricombinanti più o meno BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE 1. Breiteneder H, Ebner C. Molecular and biochemical classification of plant-derived food allergens. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 27-36. 11. Asero R, Massironi F, Velati C. Detection of prognostic factors for oral allergy syndrome in patients with birch pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 611-16. 2. Hoffmann-Sommergruber K. Plant allergens and pathogensis-related proteins. 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Jean Bousquet: Richieste non soddisfatte nel trattamento della malattia allergica respiratoria Dobbiamo entrare nell’ordine di idee dell’unicità fisio-patologica del tratto respiratorio nelle sue vie superiori - naso e suoi annessi - e vie inferiori rappresentate dall’apparato bronco-polmonare. La rinite allergica e l’asma bronchiale si esprimono di conserva. Raramente il rinitico conclamato non è portatore anche di anomalie della broncoreattività e di segni iniziali di flogosi bronchiale. E, viceversa, l’asmatico è quasi sempre anche un rinitico con manifestazioni più o meno gravi. Dunque è quanto mai valido in quest’ottica il motto: Think and act globally. Dobbiamo concepire l’allergia respiratoria come causa unica di manifestazioni a più livelli organici e comportarci di conseguenza. La patologia asmatica è estremamente diffusa, ancorché con marcate differenze di prevalenza da Paese a Paese. Nelle nazioni a più alto tenore di vita si ravvisano le prevalenze più alte e i più elevati livelli di mortalità per asma. La terapia della malattia asmatica è ben codificata da precise linee guida, ma i risultati sono lungi dall’essere soddisfacenti: è stato più volte evidenziato da ricerche prospettiche il sottouso della medicazione antiinfiammatoria, rappresentata dagli steroidi ad uso locale. Si è pure assodato lo stretto rapporto fra sottouso della medicazione e tasso di ricadute e di ospedalizzazione dell’asmatico. Anche per quanto riguarda la rinite è doveroso registrare una situazione terapeutica mediamente insoddisfacente sia per il mancato uso delle risorse disponibili che per la resistenza dello stato flogistico alla trattando il paziente rinitico in modo ottimale, giusta le prescrizioni delle linee-guida ARIA, una quota significativa di pazienti rimane sin tomatica. L’immunoterapia, applicata con razionalità, può rivelarsi una chiav al successo terapeutico in molti casi di allergia respiratoria sia di tipo stagionale - sostenuti da pollini e miceti dell’aeroplankton - che peren ni, legati agli allergeni domestici. È invece evidente il fatto che questa risorsa è sottousata, mentre, secondo le pronuncie ufficiali, essa è l’un ca in grado di modificare il decorso e l’evoluzione a distanza della malattia. La maggioranza delle forme rinitiche, quale che ne sia la gra vità, sono in grado di giovarsi di questo strumento terapeutico. Divers è il caso dell’asma nella quale gli aspetti più gravi sono esclusi dai benefici del trattamento ITS, mentre, per molti di essi, è presente l’indicazione alle terapie anti-IgE. Peraltro, nell’estesa popolazione di asmatici con forme perenni di gravità da moderata a media, l’uso dell’immunoterapia può rivelarsi la chiave alla riduzione dell’uso dei far maci, al miglioramento della qualità di vita del paziente: in una parola al successo terapeutico. Ha preso successivamente la parola il prof. Alain Didier del Servizio di Pneumologia e Allergologia dell’Ospedale Universitario Larrey di Tolosa. Effetto-dose dell’immunoterapia sublinguale L’immunoterapia specifica, basata sulla somministrazione sottocutanea gradualmente crescente di allergene al paziente portatore di alle gia respiratoria o di ipersensibilità al veleno degli Imenotteri ha avuto da tempo il pieno riconoscimento della sua efficacia dose-dipendente, che dura a distanza di tempo una volta interrotta la terapia stessa e ch previene l’evolvere della malattia dalla sua espressione rinitica a quel asmatica. Il problema del dosaggio si è dimostrato cruciale per questo tipo d immunoterapia: dosi elevate (che la ricerca ha quantitativamente definito per vari allergeni) si sono dimostrate condizione necessaria del successo terapeutico e delle modificazioni favorevoli di tipo umorale (anticorpale) e funzionale (risposta rino-bronchiale) che lo accompagnano; tali dosi tuttavia sono in grado di indurre dei fenomeni reattivi di tipo sistemico che sono particolarmente frequenti nel paziente polisensibile ed in genere nel cosiddetto highly allergic subject. Tale situazione è stata superata con l’affermarsi dell’immunoterap sublinguale. Anche qui l’uso di dosi elevate e ben superiori a quelle usate con l’immunoterapia sottocutanea è stato indicato come importante fattore di successo: almeno due studi parlano in questo senso; altri, oggi in corso, stanno saggiando questo aspetto del problema. Frattanto il consenso ARIA, sopra citato, raccomanda l’uso di dosi di almeno 50-100 volte superiori a quelle che si usano dell’immunoterapia iniettiva. Ma ciò che fin d’ora possiamo dire è che, a differenza di quanto accade con l’immunoterapia sottocutanea, non esiste per la sub a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 linguale una dose-dipendenza per quanto attiene l’aspetto sicurezza. In altri termini, nel range di dosi usate nei vari studi finora eseguiti, non risulta alcun rapporto fra dose somministrata (in alcuni studi sono state somministrate dosi fino a 500 volte superiori a quelle iniettive) e frequenza e/o gravità dei fenomeni reattivi. Così ha dimostrato un recentissimo studio italiano di metanalisi (Gidaro GB et al, vedi a pag. 31 di questo fascicolo). Incoraggiati da questa constatazione non ci resta che proseguire nel lavoro di definizione della dose ottimale SLIT indicata per ciascun allergene, possibilmente basata sul contenuto del o degli allergeni maggiori. Ha chiuso il simposio il dr. L. Klimek, del Centro Rinologico dell’Università di Wiesbaden, come portavoce e collaboratore del prof. Hans F. Merk, Direttore del Dipartimento di Dermatologia ed Allergologia presso l’Ospedale Universitario RWTH di Aachen (Aquisgrana). Sicurezza dell’immunoterapia sublinguale Ultra-Rush Numerosi studi clinici confermano sia l’efficacia che la sicurezza del metodo sublinguale di immunoterapia, SLIT. Il problema ora è quello di mettere tale terapia a disposizione del maggior numero di sofferenti di rinite allergica, fra i quali la quota maggiore è senz’altro rappresentata dai portatori di allergie stagionali. Si tratta di offrir loro un programma curativo che non pesi sulla loro routine quotidiana, favorendo così la compliance. La strada a questo è stata aperta da Vervloet di Marsiglia che per primo ha applicato il metodo rush alla SLIT in uno studio pilota, con un’induzione alla dose massima effettuata in poche ore in day-hospital ed un mantenimento successivo ad alte dosi. Su queste basi gli studiosi tedeschi hanno avviato uno studio di più largo respiro, che è ancora in corso, ma del quale molti dati sono disponibili. Riguardano 238 pollinosici da Graminacee che furono distribuiti in doppio cieco - in un rapporto 2 a 1 - alla terapia vera o al placebo durante tre consecutive stagioni. Tutti erano rinitici, ma furono accettati i rinitici portatori di un asma stagionale mite o moderato. L’induzione fu fatta ogni volta in un’ora e mezza con somministrazione successiva di 30, 90, 150, 300 IR. Seguì la fase di mantenimento con la ripetizione quotidiana di 300 IR. I dati ad oggi disponibili riguardano 342 induzioni effettuate nel primo giorno e di altre due che si dovettero fare in due giornate. Un paziente si ritirò per aver accusato modeste manifestazioni gastro-intestinali e in tutto 108 pazienti ebbero una o più reazioni avverse (RA) durante la fase di induzione, con un totale di 336 RA durante tutti i trattamenti curativi. Le RA furono tutte miti o moderate, nessuna ad espressione anafilattosimile, la maggior parte in forma di sintomi orali. Più precisamente: alla bocca vi sono stati 36 casi di edema, 175 di prurito, 107 di bruciore. Notati inoltre 5 episodi di nau- sea, 9 di borborigmi intestinali e 14 di cefalea mite. Delle 156 RA registrate durante il mantenimento (82 miti, 70 moderate, 4 gravi) soltanto due furono considerate in rapporto con la somministrazione del farmaco dai medici osservatori ed altre due furo no collegate all’uso di farmaci di soccorso. Gli studiosi ritengono dun que che la sintomatologia reattiva registrata, entro la quale parecchi episodi di rinite, fosse ascrivibile più alla malattia in corso (non dime tichiamoci che il mantenimento venne effettuato durante la stagione pollinica) che alla somministrazione del vaccino sublinguale. Infine, dato importante, non si dovette registrare nessun abbandono del trial a causa di una RA. I dati dello studio controllato corrispondono bene a quelli di uno studio di osservazione in aperto che lo stesso team di studiosi ha fatto su 245 pollinosici da betulla o altri alberi. Le cifre essenziali di questo studio sono: una fase di incremento effettuata in due ore con dosi di 3 60, 120 e 240 IR, quest’ultima ripetuta poi quotidie con dose cumulat va media di 9000 IR (dunque più di 90 volte quella di una terapia sottocutanea!). Dei 245 pazienti, 34 cioè il 14% circa, hanno riferito 56 RA totali, distribuite fra locali, sistemiche, gastro-intestinali e altre. Il 43% di queste RA sono state classificate “lievi”, il 32% “moderate” e il 23% “gravi”. Nessuna delle cosiddette gravi, peraltro, è stata di tipo anafilattoide o ha richiesto trattamento d’urgenza. La maggioranz delle reazioni classificate sistemiche è consistita in episodi di rinite. Il tasso di abbandono della cura a causa di RA è stato del 4% circa, mentre il punteggio totale di miglioramento è stato valutato nel 58,3% (58,3% lo score ricorso alla medicazione di soccorso, 51,6% quello sintomatologico). In conclusione, ha detto Klimek, la SLIT Ultra-Rush con induzion rapida e mantenimento co-stagionale ad alte dosi si presenta come una valida opzione terapeutica per praticità di impiego, buona efficacia ed elevata tollerabilità. Sono in corso studi clinici su popolazioni ancora più numerose volti a precisare l’efficacia di questa versione SLIT e la sua idoneità a modificare la storia naturale della malattia allergica. a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 Un Simposio sull’immunoterapia non iniettiva La mattina del 29 giugno si è tenuto, essendone moderatori Walter Canonica e Stephen Durham, un altro simposio di estremo interesse, sia per la materia - l’immunoterapia non iniettiva - che per il livello degli studiosi invitati a parlare. Patrick Holt, di Perth, Australia, dove dirige la Divisione di Biologia Cellulare presso il Theleton Institute for Child Health Research, ha parlato per primo su un progetto, l’induzione della tolleranza agli allergeni per via mucosa, a cui si dedica da ben oltre dieci anni. Questo il concetto-guida. “Vi è nella mucosa orale del bambino un meccanismo naturale che agisce contro la tendenza del sistema immunitario verso la sensibilità atopica geneticamente determinata e il cui sfruttamento potrebbe dimostrarsi la strada maestra verso la prevenzione primaria dell’allergia”. Prevenzione primaria, ha spiegato, nel senso di far direttamente evolvere verso la normalità il bambino ad alto rischio di atopia (HR infant) evitando così non soltanto le sensibilizzazioni ai vari allergeni del suo ambiente, ma riducendo la sua tendenza stessa a sensibilizzarsi. Il metodo terapeutico-preventivo consisterà nella somministrazione quotidiana per la via sublinguale-orale di dosi “elevate” di una combinazione degli allergeni più comuni e cioè acari, gatto e polline di Phleum, per la durata di un anno, al bambino HR ancora non sensibilizzato. La validità del “teorema Holt” è, naturalmente, in attesa di dimostrazione e da anni lo studioso sta lavorando a un vasto progetto di ricerca controllata che recluterà allo scopo un adeguato numero di bambini HR. La ricerca sarà multicentrica e interesserà istituzioni pediatriche varie in Australia, USA, Paesi scandinavi e Germania. È logico che uno studio come questo richieda anni per la sola preparazione; basti pensare ai problemi di natura statistica, metodologica ed etica che comporta. Sembra che molte difficoltà siano attualmente superate. Si sta ora trattando per definire le caratteristiche del prodotto da somministrare e per designare il laboratorio che lo produrrà in modo standard per tutti i centri di ricerca. Il prof. Holt ha accettato di rispondere ad alcune nostre domande ed ha precisato che l’ età dei probandi sarà compresa fra i 18 ed i 30 mesi; la non ancora avvenuta sensibilizzazione sarà accertata per via cutanea e/o sierologica. Holt ha inoltre notato che è stato deciso l’uso del terzetto di allergeni acari+gatto+Phleum, in quanto ritenuti quelli prevalenti in tutte le aree scelte per l’indagine multicentrica in partenza, ma che in altri contesti ambientali potrebbe essere raccomandato l’uso di altri allergeni localmente importanti (parietaria, ambrosia, …). A chi segue A&A è noto l’interesse che si è sempre avuto per l’ipo- tesi Holt fin da quando, nel già lontano 1994, comparve su Lancet l’articolo col quale questo studioso definiva quella che già era una sua matura convinzione (vedi A&A n. 8 pag. 13 e rinvii). Chi vivrà vedrà: fin d’ora possiamo notare l’importanza di questo progetto di ricerca che prevede un intervento sul sistema immune sul bambino HR in uno stadio che precede la consolidazione dell’immuni T-cellulare della memoria immunologica di lungo termine; intervento che Holt spera possa dimostrarsi, per riferire le sue parole, “an avenu for primary prevention of allergy”. Notiamo ancora la fiducia che questo studioso ripone nella via sublinguale-orale di somministrazione come modo di induzione di tolleranz specifica; modo che probabilmente è la chiave o una delle chiavi impor tanti del meccanismo di questo metodo. Ci sembra infine che al lume del “teorema Holt” assumano un significato particolare i vari tentativi che da parte pediatrica sono stati fatti ultimamente per abbassare l’età dell’indicazione all’ITS sublinguale: il pediatra da sempre “sente” in modo particolare il valore preventivo, oltre che terapeutico, dell’ITS. Se prevenzione deve essere, ragiona egli, quanto prima si usa, tanto più efficace sarà. Thomas Bieber, del Dipartimento di Dermatologia dell’Università di Bonn, Germania, ha ampiamente discusso il meccanismo di induzione del beneficio clinico dell’ITS sublinguale-orale (vedi anche A&A n. 11, pagg. 8 e 25). Metodo tranquillo quanto a fenomeni reattivi e, a ciò che risulta, “quasi” altrettanto efficace della forma iniettiva. Si tratta di tolleranza o di immunità? Il problema è ancora aperto ed entrambe le ipotesi potrebbero essere vere. I linfociti Treg, forse agendo tramite i fattori IL-10 e TGF-β direttamente sulle cellule B, potrebbero essere dei potenti segnali tolero-inducenti, ma essere anche in grado di indurre una risposta IgG4, quella risposta di “allergia modificata” che è, in sostanza, un’auto-regolazione della risposta IgE. Tutto può dipendere dalle dosi e sono appunto le dosi elevate di allergene ad indurre quest due tipi di reazione, entrambi clinicamente utili, mentre le basse dosi allergene suscitano tipicamente una reazione IgE. In questo simposio hanno parlato ancora Erika Jensen-Jarolim di Vienna sulle possibilità di nuove versioni di ITS orale, ingestiva, con allergene orale in vario modo incapsulato (gastroprotetto) e Jörg Kleine-Tebbe di Copenhagen che, chiedendosi se quella sublinguale sarà la via immunoterapica del futuro, ha fatto una rassegna critica de lavori usciti finora sull’argomento, trattando particolarmente il proble ma del dosaggio, ancor oggi questione controversa entro la quale ha discusso il rapporto col beneficio clinico in base alle risultanze dei va lavori. Per concludere che, per una definizione del problema, sarà necessaria una regolamentazione ponderale del vari preparati in uso. a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 Comunicazioni orali Qui di seguito sono segnalate alcune comunicazioni di particolare rilievo che abbiamo ascoltato nell’ambito del World Allergy 2005 di Monaco. Una chimera allergenica nella prevenzione delle polisensibilizzazioni Wild C., Hufnagli K., Wallner M. et al Mucosal tolerance induction with a novel allergen chimer prevents allergic multisensitization to tree and grass pollen allergens Da Istituzioni austriache varie; Università di Vienna e Salisburgo Abstracts n. 103 pag. 47 È una sperimentazione su modello murino nel quale è possibile indurre delle polisensibilizzazioni allergeniche. Usando l’allergene ricombinante Bet v 1 fu escogitata una cosiddetta chimera nella quale Phl p 1 e Phl p 5 (allergeni delle Graminacee) furono collegati alle estremità N o C della molecola Bet v 1. L’intera molecola fu espressa in E. coli. Gli studiosi hanno visto che con l’applicazione della chimera così ottenuta per via nasale prima della sensibilizzazione ai tre allergeni si ottiene una marcata riduzione della produzione IgE ed un’esaltazione di quella IgG nei confronti di tutti gli allergeni presentati in seguito. Un effetto tolerogeno, quindi, che, argomentano gli autori, potrebbe essere una via d’uscita per i pazienti polisensibilizzati, oggi ancora così difficili da trattare con l’ITS, iniettiva o sublinguale che sia. È un aspetto di quell’ITS del futuro che da anni ci promettono le scuole immunologiche viennesi. La “convenienza” economica della SLIT nei confronti dei farmaci Berto P., Crimi N., Frati F., Ortolani C., Passalacqua G., Senna G.E., Gidaro G., Canonica G.W. Pharmaco-economic assessment of sublingual immunotherapy vs. standard drug treatment in adults with pollen-induced rhinitis and asthma. An Italian cost-effective analysis Da PBE Consulting, Verona e varie Istituzioni mediche italiane Abstract n. 35 pag. 16 Lo scopo era quello di determinare in termini di costi ed esiti clinici, ovvero in termini di rapporto costo-efficacia e costo-efficacia incrementale, l’uso della SLIT con farmacoterapia confrontato coll’uso della sola farmacoterapia scegliendo come banco di prova la pollinosi nel giovane adulto. Lo studio si è basato su un modello ad albero decisionale (SLIT versus sola farmacoterapia o non-SLIT) che fu popolato con i dati rac colti su 2200 pazienti distribuiti su 25 centri di cura della Penisola. I costi diretti comprendevano visite ambulatoriali, test, eventuali ricoveri, farmaci e SLIT. Nella prospettiva della collettività sono stati inclusi costi della mancata produttività e farmaci non rimborsati dal SSN, direttamente pagati dai pazienti. I risultati di efficacia sono stati quantificati in termini di numero di pazienti migliorati e di casi di asma evitati. L’orizzonte temporale dello studio era fissato in 6 anni così da poter considerare l’efficacia di lungo termine della SLIT. I dat di confronto sono stati proiettati su una coorte teorica di 1000 pazient per braccio. È risultato che la SLIT migliora il controllo dei sintomi in 399 pazienti in più ed evita 299 casi di asma in più rispetto alla strategia terapeutica basata sulla sola farmacoterapia non-SLIT. In termini di costi diretti ed indiretti la strategia SLIT appare meno costosa rispetto alla non-SLIT. Questi i dati: costi diretti/paziente, su 6 anni, in media € 2.400 vs € 3.026; costi indiretti/paziente in media € 1.913 vs 3.40 per SLIT vs non-SLIT. Per entrambe le prospettive (SSN, collettività) e per entrambi gli end-points di efficacia la SLIT risulta meno costosa e più efficace; quindi dominante rispetto all’uso di non-SLIT ossia della sola farmac terapia. Nell’ITS va meglio il solo Lolium o un mix di Graminacee? Gómez-Traseira C., Pedrosa M. Cabañas R. et al Comparative study of the clinical efficacy of Lolium perenne versus mixed grass pollen immunotherapy in pollinic patients Dall’Ospedale Universitario La Paz di Madrid Abstract n. 34 pag. 15 L’estratto di Lolium e quello di mix Graminacee usati per l’immunoterapia inducono gli stessi effetti protettivi: questa la conclusione dello studio spagnolo durato tre anni e con la partecipazione di 115 pazienti. Lo segnaliamo perché sul tema si era già pronunciato Leonard Noon ben prima della prima guerra mondiale (vedi A&A n. 13, pag. 5 qualcosa come 95 anni fa. Gli inglesi hanno preso Noon in parola e i loro estratti sono sempre stati basati sull’uso del Phleum. Hanno pera tro concesso che, for the Continent, potesse anche andar bene l’associazione Phleum+Dactylis, quest’ultima specie essendo abbastanza di fusa nell’Europa centrale. Ma, nella sostanza, l’assioma di Noon è ancora ritenuto valido sia nel Regno Unito che nel Commonwealth, tant’è vero che Patrick Holt (vedi qui a pagg. 20-21) ha scelto il Phleum come ingrediente del suo progetto preventivo. a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 Detto fra noi: sarebbe stata dura se, a quasi cent’anni di distanza, l’assioma avesse trovato smentita. Ebbene no: lo studio degli spagnoli, lungi dallo scalzarlo lo conferma in pieno; chissà se l’ombra di Noon se n’è compiaciuta. Ma, ci si chiederà: ai tempi, su quali basi Noon fondò la sua pronuncia? La risposta è nota a pochi e ci ripromettiamo di tornare sul tema prima o poi. Alcuni posters di speciale interesse immunoterapico La SLIT inibisce le molecole di superficie importanti per l’allergia Reber S., Zwacka G., Distler A. et al Downregulation of allergen relevant lymphocyte surface molecules in peripheral blood from patients under sublingual immunotherapy Dall’Università Federico Schiller di Jena ed altre Istituzioni tedesche Poster n. 1376 a pag. 496 Il gruppo ha studiato i linfociti periferici di 20 controlli sani, di 40 pazienti monosensibilizzati prima della terapia e di 15 degli stessi dopo almeno un anno di SLIT. Le cellule furono marcate con gli anticorpi monoclonali contro le molecole di superficie per la citometria di flusso. È risultato che l’espressione spontanea in vivo di CD54 e di CD69 era significativamente più alta nei pazienti non trattati che nei controlli e nel gruppo in terapia. Il CD154 (co-stimolatore di CD40) era significativamente ridotto nel gruppo sotto SLIT e il CD23, che era significativamente aumentato nei pazienti prima della terapia, sotto terapia si situava come livello fra i controlli e il gruppo non trattato. La conclusione: la SLIT controregola l’espressione delle molecole di superficie rilevanti per l’allergia sui linfociti periferici e ciò potrebbe avere un nesso col beneficio clinico. La SLIT riduce le funzioni linfocitarie legate all’infiammazione Devebc F., Zwacka G., Distler A. et al Sublingual immunotherapy reduces allergen induced T cell stimulation Dall’Università Federico Schiller di Jena ed altre Istituzioni tedesche Poster n. 1377 pag. 496 Lo stesso gruppo di ricerca, sempre studiando i linfociti periferici, trova che l’incubazione degli stessi con l’allergene degli acari, ma non con un allergene qualsiasi, induce un significativo aumento dell’espres sione di CD54 (coinvolto nei processi infiammatori) e di CD154, che che fare con lo switch delle Ig verso le IgE, nelle cellule dei pazienti prima dell’immunoterapia, ma che questo effetto scompare durante la SLIT. L’espressione di entrambe queste molecole di superficie è correl ta positivamente col punteggio sintomatologico del paziente. Gli autori ritengono che i risultati dei loro due studi siano un impor tante passo avanti nella comprensione del meccanismo della SLIT. La compliance dell’ITS per le varie vie Pajno G., Caminiti L., La Grutta S., Vita D., Incorvaia C., Frati Compliance to allergen immunotherapy by its different routes of administration Pediatria dell’Università di Messina; Servizio di Allergia dell’Ospedale Pediatrico di Palermo; Allergia/Reumatologia Ospedale ICP, Milano; Direzione Scientifica Stallergènes Italia Poster n. 1456 pag. 521 Lo studio che è durato dal 1998 al 2002 ha considerato una popol zione pediatrica di 2774 pazienti in cura di immunoterapia con un sin golo estratto effettuata con metodo SCIT, SLIT oppure per via locale nasale, LNIT. La maggior parte dei trattamenti fu per il gruppo acari, parietaria, olivo; peraltro un certo numero di ITS riguardava Alternaria, Cladosporium, derivati epidermici di gatto e cane. In ambiente ospedaliero furono trattati 1234 bambini dei quali 758 con SCIT e 476 con SLIT. Il tasso di abbandono fu del 14,9% per la SCIT e del 9,5% per la SLIT. Negli studi privati risultarono trattati 1540 bambini dei quali 1228 con SCIT, 330 con SLIT e 82 con LNIT Il tasso di abbandono in questo ambiente fu dell’8,3% per la SCIT, di quasi il 39% per la SLIT e salì al 73% per la LNIT; abbandono, per quest’ultima terapia, sostanzialmente dovuto a importanti effetti avve a livello nasale. Si è concluso che la compliance dei pazienti in ambiente ospedali ro è più elevata che non nella pratica privata e ciò con alto livello di significatività (P = 0,002). a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 Costo-beneficio di ITS e farmacoterapia Sicurezza dell’ITS con gli allergeni-ritardo Ariano R, Berto P., Tracci D., Gidaro G., Incorvaia C., Frati F. Cost effectiveness of allergen immunotherapy and drug treatment in patients with allergic rhinitis and asthma Incorvaia C., Senna G.E., Antonicelli L., Crivellaro M., Frati F. Safety of rush immunotherapy with retard allergen extracts Servizio di Allergologia, Ospedale Generale di Bordighera; PBE Consulting, Verona; Unità di Allergologia/Reumatologia, Ospedale ICP, Milano; Direzione Scientifica Stallergènes Italia Poster n. 1457 pag. 521-22 È un altro studio volto ad analizzare il rapporto costo/beneficio dell’ITS in rapporto al solo impiego della farmacoterapia (vedi Comunicazione n. 35 a pag. 22), effettuato su una coorte di pazienti (30) con pollinosi da parietaria, trattati con SCIT (Alustal) verso quel polline per la durata di tre anni e seguiti da vicino per quanto riguardava esito clinico e necessità di aiuto farmacologico. Si è rilevata una significativa differenza a favore dell’ITS+farmaci contro l’uso di soli farmaci fin dal primo anno, con una riduzione dei costi che si portò al 15% al secondo anno, per raggiungere il 48% il terzo anno. Elevata la significatività statistica del vantaggio per l’ITS+farmaci ancora presente al 6° anno (tre anni dopo la sospensione dell’ITS) quando la riduzione dei costi fu calcolata dell’80% con un risparmio netto per paziente di Eu 623 per anno. La SLIT nella pollinosi da Cupressacee: uno studio controllato Di Rienzo V., Pucci S., Romano A., D’Alò S., Incorvaia C., Frati F. A placebo controlled study of sublingual immunotherapy with Juniperus ashei in cypress-induced rhinitis Servizio di Allergologia, ASL di Latina; Centro di Allergologia, Ospedale Generale di Civitanova Marche; Centro di Allergologia, Università Cattolica, Roma; Unità di Allergologia/Reumatologia, Ospedale ICP, Milano; Ostetricia, Ginecologia e Scienze Pediatriche, Università di Perugia; Poster n. 1458 pag. 522 Trentacinque pazienti portatori di pollinosi rinitica da cipresso con manifestazioni nella stagione invernale e primo-primaverile furono assegnati at random a ricevere o il vaccino con polline di Juniperus ashei oppure un placebo. Il metodo impiegato comportò un’induzione in 12 giorni, seguita dal mantenimento con dose di 300 IR e ciò fino alla fine della stagione pollinica del cipresso e per la durata di due anni. Si riscontrò un minor consumo di farmaci di soccorso e un miglior livello di qualità di vita, misurato mediante questionario RQLQ, durante la stagione, da parte dei pazienti trattati con attivo. Unità di Allergologia/Reumatologia, Ospedale ICP; Servizio di Allergologia, Ospeda Borgo Trento, Verona; Dipartimento di Allergologia, Ospedale Umberto I°, Ancona; Ostetricia, Ginecologia e Scienze Pediatriche, Università di Perugia Poster n. 1459 pag. 522 L’immunoterapia sottocutanea con metodo rush mediante estratto acquoso si continua a fare per il veleno degli Imenotteri oppure a scop di ricerca. Nella pratica quotidiana è stata abbandonata a causa del troppo elevato tasso reattivo. Essendo peraltro evidenti i suoi vantagg soprattutto in termini di risparmio di tempo, è stato proposto un proto collo rush con l’impiego di allergeni retard il cui profilo di sicurezza è certamente migliore. L’uso rush degli allergeni retard fu sperimentato su 74 pazienti po tatori di rinite ed asma da allergeni inalanti vari. La quota maggiore e di allergici alle Graminacee (36 pazienti); seguivano gli acari (22), po lini di alberi (7), parietaria (5), derivati epidermici (3) ambrosia (1). S usò un estratto allergenico adsorbito su calcio fosfato (Phostal). La fas di induzione fu distribuita su 4 giorni con 4 dosi, da 0,01 a 0,08 IR a un’ora di intervallo, il giorno 1; altre 4 dosi, da 0,1 a 0,8, il giorno 2; 2 dosi, 1 e 2 IR, il giorno 3, raggiungendo la dose di mantenimento di 8 IR nelle due settimana successive. La terapia fu perfettamente tollerata dall’86,5% dei pazienti. Quanto ai fenomeni reattivi, cinque pazienti accusarono estese reazion locali. Altri 5 ebbero fenomeni sistemici con manifestazioni varianti dall’asma all’orticaria al prurito locale, tutte rapidamente risoltesi con medicazione appropriata. La conclusione degli autori è che l’opzione rush dell’ITS agli aller geni respiratori con estratti ritardo è in genere ben tollerata con un tasso di reazioni del tutto simile a quello dei programmi convenzional e la completa assenza di reazioni gravi. a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 ULTIME DI IMMUNOTERAPIA La via sublinguale La sempre più evidente sicurezza di impiego della SLIT in età pediatrica ne promuove l’uso come strategia preventivo-terapeutica. L’ e fficacia della SLIT è dose-dipendente, non lo è l’incidenza di effetti avversi. Lo sforzo fisico non è predisponente. ica Villa Benedetta, a à di Medicina Interna, 1, ce à di Allergologia, SSN, gio Calabria à di Allergologia, SSN, a -Abellò, ate (MI) rgologia e Malattie piratorie, MI, Università di Genova ispondenza: vanni Passalacqua, rgologia e Malattie piratorie, DIMI, iglione Maragliano, go L. Benzi, 10 32 Genova ail: [email protected] vanni B. Pajno artimento di Pediatria, à di Allergologia, versità di Messina Consolare Valeria 25 Messina ail: [email protected] 93-94/2005 Ancora sulla sicurezza della SLIT sotto i cinque anni Di Rienzo V., Minelli M., Musarra A., Sambugaro R., Pecora S., Canonica W.G., Passalacqua G. Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5 years Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 560-564. Il posto dell’ITS nel trattamento globale del piccolo predisposto all’asma. Pajno G.B. Allergen immunotherapy in early childhood: between Scylla and Charybdis! Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 551-553. Dei vantaggi di un intervento immunoterapico precoce in età pediatrica si è trattato sia sullo scorso numero recensendo (n.ri 51 e 52) due articoli che accertavano la sicurezza con cui una SLIT può essere somministrata anche al bambino molto piccolo, che sul presente numero alle pagine 20 - 21. Quest’altro articolo, che riferisce su una rassegna post-marketing policentrica, è un’ulteriore conferma della sicurezza della SLIT nella popolazione pediatrica tra i 3 ed i 5 anni. Esso lascia anche intravvedere quanto sia già diffuso il ricorso alla terapia stessa per il bambino in bassa età. Si tratta di 125 bambini tutti in età inferiore ai 5 anni, che sono stati seguiti per almeno due anni in corso di SLIT per gli allergeni più importanti. L’insieme dei cicli impartiti ha comportato la somministrazione di circa 39.000 dosi complessive. Il tutto con un tasso reattivo assai modesto: una decina di episodi non gravi, tutti intervenuti nella fase di induzione. Giovanni Battista Pajno, professore di Pediatria a Messina, dopo aver commentato questi dati e quelli della letteratura sull’efficacia e la sicurezza della SLIT, conclude rammaricandosi del fatto che i nuovi messaggi della ricerca siano lenti ad essere recepiti dalla pratica medica. Il tempo è maturo, dice, per nuovi paradigmi, che consistono nel rivedere il concetto di ITS non più come tardo intervento curativo, ma come azione profilattica precoce, dunque da effettuarsi per definizione in età pediatrica, quando l’asma non è ancora grave e ancora poche sono le sensibilizzazion agli allergeni ambientali. Navigando il mare della prevenzione c vascello immunoterapico, dice Pajno, è importante aver occhio alla rotta se si vuole uscire a salvezza dallo stretto, che è quanto dire preparare per il bambino un futuro senza asma. Va evitata Scilla, cioè una diagnosi sbagliata. Dobbiamo essere sicur che i sintomi iniziali siano indott da allergia e non, per esempio, da malattia virale o semplicemente d fumo di sigaretta. Va anche evitato Cariddi, cioè la nostra riluttanza ad intraprendere la via nuova dell’intervento in bassa età. Le ricerche dicono che la SLIT nei piccoli può essere fatta senza danni (reazioni) e molto probabilmente con vantaggio sia pronto che d lungo termine. Ed è quindi auspicabile che l’indicazione all’ITS preco ce venga recepita dalle linee guida di condotta terapeutica globale nei confronti del piccolo predisposto, secondo la gradazione di priorità espressa dalla figura. 95/2005 Una conferma della dose-dipendenza dell’effetto SLIT Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Scienze Pediatriche, Università di Perugia Unità di Allergologia e Reumatologia, Ospedale ICP, Milano Corrispondenza: Prof. Francesco Marcucci, Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Scienze Pediatriche, Policlinico Monteluce 06122 Perugia Marcucci F., Sensi L., Di Cara G., Incorvaia C., Frati F. Dose-dependence of immunological response to sublingual immunotherapy Allergy 2005; 60: 952-956. Col metodo SLIT fanno meglio 300 IR che non 100 IR: questo è i messaggio del lavoro che qui segnaliamo. La dose ottimale da usare con la SLIT è un argomento cruciale e questo studio italiano è un contributo alla definizione della questione. Uno dei cui termini è di natura economica, oggi particolarmente impo tante: l’uso di dosi inutilmente elevate significa aumento dei costi e spreco di risorse. Ora, dosi “alte” nella SLIT sono state raccomandate da varie parti, tra le altre dal documento ARIA 2003; ma, giustappunt quanto alte debbono essere? Marcucci et al. hanno randomizzato 71 pazienti a ricevere la SLIT con lo stesso estratto di polline di Graminacee, ma dosato a 300 IR pe 31 di essi (gruppo A) e con estratto dosato a 100 IR per gli altri 40 (gruppo B). I primi ricevettero mediamente circa 18.000 IR e circa 4.000 quelli del gruppo B. Questi ultimi, durante la stagione ebbero u punteggio sintomi-medicazione significativamente (P = 0,024) più alt a & Allergia - 15/2005 teggi pollinici, score sintomi rmaci dei due gruppi di enti durante la stagione nica. Asma & Allergia - 15/20 96/2005 Nella SLIT le reazioni non sono dose-dipendenti... group A group B p= symptoms score1.64 Ī 1.19 2.36 Ī 1.55 0.057 drug score 1.92 Ī 1.36 3.98 Ī 1.92 0.013 total score 1.81 Ī 1.67 3.28 Ī 1.87 0.024 rispetto ai pazienti del gruppo A curati con dose media più di 4 volte più alta (vedi figura). Quanto ai dati sierologici, le IgE e le IgG4 specifiche non andarono incontro a variazioni significative durante i tre mesi di SLIT in nessuno dei due gruppi, però si notò, ma soltanto nel gruppo di pazienti trattati a basso dosaggio, un aumento stagionale significativo sia di IgE (P = 0,015) che di IgG4 nasali (P = 0,019). Dunque, la SLIT induce quello smorzamento (blunting) dell’aumento stagionale locale delle IgE (ma non delle IgG4) che è stato osservato nei pazienti trattati con ITS iniettiva, purché si usino dosi abbastanza elevate; le 100 IR non sono sufficienti. Quanto al meccanismo del fenomeno, potrebbe essere, suggeriscono gli autori nelle loro conclusioni, che nel caso della SLIT, dopo la cattura dell’allergene, le cellule dendritiche del cavo orale migrino al linfonodo regionale e qui, al contatto con le cellule T, siano in grado di indurre l’inibizione del legame anticorpale sulla superficie mastocitaria; di provocare, in altre parole, l’anergia delle T-cellule allergene-specifiche, come a suo tempo ipotizzavano Adkis e Blazer (Allergy 2000; 55: 522-530). Ma, tornando all’aspetto clinico dei dati prodotti dallo studio, per l’effetto protettivo stagionale della cura, come si è detto in apertura, appare critica la grandezza della dose. Gidaro G.B., Marcucci F., Sensi L., Incorvaia C., Frati F., Ciprandi G. The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of published studies Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 565-571. Direzione Scientifica Stallergènes Italia Questo studio è stato citato parecchi mesi prima che uscisse; da quando cioè le prime indiscrezioni sui risultati fecero sapere a quanti interessano di immunoterapia un dato in apparenza sconcertante: le re zioni, per lo più ma non soltanto, locali e quasi sempre miti che si ver ficano nell’applicazione dell’immunoterapia sublinguale non hanno Unità di quella dose-dipendenza che è evidente per l’ITS sottocutanea. Allergologia/Reumatologia, Paradossalmente, anzi, il tasso reattivo risulta inferiore per la SLIT Ospedale ICP, Milano effettuata ad alte dosi (0,13) che per quella a basse dosi (0,18). L’indagine è consistita in un’analisi di tutti gli studi sulla SLIT Dipartimento Testa-Collo, riportati da Medline dal 1986 al maggio 2004, che furono divisi in du Ospedale S. Martino, gruppi: a) quelli che avevano usato dosi fino a 50 volte superiori a Genova quelle della SCIT; b) quelli che avevano usato dosi dalle 50 alle 500 Corrispondenza: volte più elevate. Sono così stati considerati 25 studi dei quali 13 eran Dr. Giorgio Ciprandi, inclusi nel gruppo a) e 12 nel gruppo b). Il risultato finale è quello che Allergologia, si è detto sopra, di una maggiore frequenza delle reazioni nel gruppo U.O. ORL, Dipartimento delle basse dosi. Quando si è scesi all’analisi del tipo di reazioni si è Regionale Testa-Collo, Pad. Specialità, piano 3° potuto accertare che le reazioni locali erano state più frequenti nel Ospedale S. Martino gruppo a) con una significatività a P < 0,0001, mentre non risultavano Largo L. Benzi, 10 differenze fra i tassi di reazioni sistemiche, tutte lievi. 15132 Genova Lo studio è una conferma definitiva sia dell’elevato grado di sicue-mail: [email protected] rezza della SLIT in assoluto che della sicurezza dell’impiego di dosi elevate nell’ambito del meto do SLIT. HIGH ALLERGEN DOSES LOW ALLERGEN DOSES Utile il confronto, fatto Active Placebo Total Active Placebo Total dagli autori, con i recenti da dello studio multicentrico TOTAL di Moreno et al sull’ITS N. of patients 445 405 850 302 285 587 1,437 iniettiva (vedi A&A n. 12, N. of administered doses 99,949 97,331 197,28098,604 88,196 186,800 95-96) che pure conclu384,080 P < 0.0001 devano dichiarando sicuro e di elevata compliance quest N. of AE 276 79 355 483 66 549 904 metodo. Tutto è relativo: P < 0.0001 se l’iniettiva è sicura, la sublinguale lo è a un grado N. of AE/10,000 doses 27,6 8,1 18 49 7,5 29,4 23,5 superiore. Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Scienze Pediatriche, Università di Perugia P < 0.0001 N. of LR/10,000 doses 20,9 2,6 11,9 NS LR, local reaction; SR, systemic reaction 42,9 4,2 24,6 18,1 Effetti avversi (AE) come rapporto del numero delle dosi sublinguali a & Allergia - 15/2005 izio di Allergologia, edale Borgo Trento, na à di Allergia-Reumatologia, edale ICP, ano artimento di Ostetricia, ecologia e Scienze atriche, Università di ugia Asma & Allergia - 15/20 97/2005 ... e lo sforzo fisico non predispone alle reazioni Senna G.-E., Bonadonna P., Crivellaro M.A., Incorvaia C., Sensi L., Frati F., Marcucci F. Physical exercise does not favour adverse reactions to allergen immunotherapy by sublingual route Allerg. Immunol. (Paris) 2005; 37: 58-59. Le linee-guida relative all’ITS raccomandano che il paziente che ha ricevuto la dose di allergene eviti accuratamente qualsiasi impegno fisico straordinario nelle 24 ore successive; sono state infatti osservate delle reazioni di particolare importanza (e qualche raro caso mortale) correlate a sforzi fisici effettuati nelle ore seguenti alla seduta terapeutica. Questo parlando di immunoterapia sottocutanea. Il gruppo di ricerca italiano si è chiesto se la regola valga anche per la SLIT. Per avere una risposta hanno studiato 11 pazienti in trattamento con SLIT (8 alle Graminacee e 3 alla parietaria) i quali avevano raggiunto nei giorni precedenti in fase di induzione la top-dose di 300 IR. In occasione della somministrazione della prima dose di mantenimento, ai pazienti stessi si misurarono frequenza cardiaca, pressione arteriosa, FEV1 e livello di triptasi sierica. Subito dopo l’assunzione della dose stessa i soggetti effettuarono al cicloergometro una prova da sforzo di intensità atta a mantenere la frequenza cardiaca sui 100 battiti al minuto. Dopo lo sforzo furono rimisurati gli stessi parametri i quali non evidenziarono modifiche significative. Neppure la triptasi, chiaramente il parametro più critico nel caso, risultò modificata dopo sforzo: mediamente risultò di 5,57 mcg/l prima e 5,81 mcg/l dopo lo sforzo. Se ne può dedurre che non sia il caso di vietare l’esercizio fisico (sportivo o altro) nelle ore successive all’assunzione di allergene sublinguale nel soggetto in trattamento specifico. ULTIME DI IMMUNOTERAPIA Metodi e problemi classici L’associazione ITS e farmaci è clinicamente superiore all’uso dei soli farmaci. La storia dell’ITS al veleno degli Imenotteri vista da un protagonista: fatti e misteri. L’interferenza di alcuni farmaci anti-ipertensivi sul fenomeno ipersensibilità e sulle sue terapie. Una nuova proposta della via orale all’ITS. Dipartimento Malattie Polmonari ed Allergiche, Ospedale di Lugo, Ravenna Unità di Allergia-Reumatologia, Ospedale ICP, Milano Direzione Scientifica, Stallergènes Italia, Milano 98/2005 Immunoterapia e farmacoterapia a confronto Giovannini M., Braccioni F., Sella G., Contoli M., Perri G., Frati F., Incorvaia C. Comparison of allergen immunotherapy and drug treatment in seasonal rhinoconjunctivitis: a 3-years study Allerg. Immunol. (Paris) 2005; 37: 69-71. Non è che la farmacoterapia delle malattie allergiche e specialmen te della rinite allergica sia inefficace; tutt’altro. Né è vero che la farma coterapia sia in concorrenza con l’ITS: la buona gestione clinica della forma comporta lo sfruttamento di entrambi i presidi, complementari l’uno all’altro. La differenza fra le due opzioni è che la farmacoterapi combatte temporaneamente il sintomo, mentre l’ITS agisce in modo causale, modificando sulla distanza l’andamento naturale della forma. Il presente è uno dei non molti studi di confronto tra il beneficio della farmacoterapia e dell’ITS. È stato effettuato su 30 pazienti soffe Punteggi medi sintomi e consumo farmaci nei due gruppi trattati con ITS + farmaci sec. necessità (gruppo A) oppure con soltanto farmaci (gruppo B) GROUP B GROUP A Symptoms Baseline 1 year 3 years Sneezing Rhinorrhea Itching Obstruction Tearing 2.44 2.03 2.06 2.26 2.04 1.82 1.78 1.76 1.98 1.69 1.41 1.32 1.30 1.46 1.27 2.36 2.04 2.10 2.38 1.96 2.54 2.26 2.18 2.38 2.12 2.66 2.53 2.24 2.49 2.19 Drugs Antihistamine Nasal steroid 2.38 2.09 1.85 1.90 1.27 1.44 2.33 1.99 2.45 2.23 2.49 2.71 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 7 5 Cough Asthma Baseline 1 year 3 years a & Allergia - 15/2005 Johns Hopkins Asthma and rgy Center, Baltimora ispondenza: id B.K. Golden, MD, ns Hopkins Asthma and rgy Center, 1, Hopkins Bayview Blvd, imore MD 21224, ail: [email protected] Asma & Allergia - 15/20 renti di pollinosi da Graminacee da moderata a grave. Quindici di questi pazienti furono trattati con ITS iniettiva (PhostalTM, con top-dose di 8 IR) e programma terapeutico classico per la durata di tre anni. La farmacoterapia era rappresentata da cetirizina, steroide nasale e gocce oculari di levocabastina. Di tutti i pazienti fu tenuto un diario clinico e di consumo dei farmaci. Risultò che al primo anno di trattamento già 12 su 15 dei pazienti in ITS ebbero in stagione meno sintomi e minor consumo rispetto a prima della cura, mentre nei pazienti in sola farmacoterapia questi parametri risultarono immodificati (P = 0,021). Dopo tre anni, nel gruppo A tutti i pazienti risultarono migliorati e nel gruppo B un paziente soltanto lo fu (P = 0,008). È chiaro che sarebbe interessante seguire il “destino” dei pazienti dei due gruppi sul lungo termine. Per ora, e basandoci su questi soli dati, sembra provata la conclusione degli autori: nella rinite stagionale l’ITS ha già nel primo anno risultati superiori a quelli della sola farmacoterapia, con ulteriore miglioramento nei due anni seguenti. 99/2005 L’immunoterapia al veleno di Imenotteri; fatti e misteri Golden D.B.K. Insect sting allergy and venom immunotherapy: a model and a mystery J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 439-447. David Golden è forse il più autorevole membro, oggi, di quel team di ricercatori che più di 30 anni fa ha messo a punto l’immunoterapia al veleno degli Imenotteri una volta che fu dimostrato che l’ITS effettuata coll’estratto di corpo intero dell’insetto non era più protettiva di un placebo. Furono egli stesso, Langlois e Valentine a dimostrarlo nel 1981 (JAMA 1981; 246: 2460-63), quando già da qualche anno il suo gruppo stava affinando metodi diagnostici e protocolli terapeutici per l’uso del veleno, approvati dalla Food & Drug Administration nel 1979. Ma Golden ha l’onestà di ricordarci che già nel 1956 Mary Loveless, una pioniera in questo campo come in diversi altri, aveva sconfessato l’uso del corpo intero e impiegato il veleno come desensibilizzante. Come non bastasse, aveva eseguito i primi test di ripuntura in vivo (per la cronaca, nel suo giardino) come comprova della refrattarietà indotta. L’ articolo di Golden, una review sull’argomento, ci dà oltre che la storia dell’immunoterapia agli Imenotteri, la descrizione entomologica delle varie specie causali negli USA ed in Europa. Fa inoltre delle considerazioni cliniche sulla complessa storia naturale della sensibilizza- Storia naturale dell’allergia alla puntura di insetto col rischio di reazione sistemica alla puntura nel paziente non trattato e nei pazienti che ricevono ITS (punteggiate) per 1 o 2 anni, oppure per una media di 6 anni. Da: Golden, Kagey-Sobotka e Lichtenstein - Survey of patients after discontinuing venom immunotherapy - J.A.C.I. 2000; 105:389. zione al veleno che è molto più diffusa nella popolazione di quanto si creda; solo che nella maggior parte dei soggetti scompare nel giro di anni, mentre in una ristretta minoranza persiste per decenni ed in una minoranza ancora più ristretta esplode nell’incidente anafilattico. Ed uno dei misteri di questa sensibilizzazione, il principale, dice Golden, proprio l’imprevedibilità di questa esplosione a parità di grado di sensibilizzazione. Oggi l’ITS al veleno è efficace e sicura; ha dei protocolli accettati che prevedono una dose di mantenimento di 100 µg, qualche volta superiore; con intervalli di 3-4 settimane all’inizio che poi possono essere portati a 6 e fino a 8 settimane, mentre qualcuno parla addirittu ra di 12 settimane (tre mesi!). Sulla durata dell’ITS vi è discussione: l proposta classica è di 3-5 anni; ma non ci sono criteri definitivi, se si considera che vi sono casi di anafilassi da ripuntura in pazienti con te cutaneo azzerato (e pochi divengono cuti-negativi in corso di ITS). Pe cui c’è chi continua l’ITS indefinitamente “per tranquillità”. Il meccanismo dell’ITS al veleno è stato uno dei modelli da cui si sono tratte le nostre conoscenze nel campo. Oggi si constata anche in questo modello lo shift da Th2 a Th1 delle risposte citochiniche sotto l’azione dell’IL-10. Tuttavia bisogna dire che la tolleranza di lungo te mine indotta dalla terapia costituisce un mistero (un altro) di questa speciale allergia o ipersensibilità. a & Allergia - 15/2005 ispondenza: ch R. Müller, MD, ical Department, al Bern Ziegler, illonstrasse, 75-91 3007 Berna, zera h Shore Medical Center, R Highland Avenue, m, MA 01970, Asma & Allergia - 15/20 100/2005 ITS al veleno di Imenotteri e uso di beta-bloccanti... reazione gravissima, near fatal. Si decise di passare dall’ACE-inh a u BB che permise di continuare senza problemi il trattamento. Nel frattempo, osservano gli autori, sono comparse numerose segnalazioni sul rischio dell’assunzione di ACE-inh in concomitanza con l’ITS ai veleni, così che la menzione di questo speciale rischio è stata inclusa nei Practice Parameters relativi alla condotta dell’ITS ag Imenotteri delle due più importati Società allergologiche USA: vi si dice, in sostanza, che va posta attenzione al fatto che il paziente in cu con ACE-inh è in genere più prono al fenomeno anafilassi ed inoltre reagisce meno bene alla terapia di soccorso dello stesso. In conclusione, dicono questi autori, oggi noi avvisiamo il pazient che per qualche motivo debba continuare a prendere l’ACE-inh, di no prenderlo nelle 24 h precedenti l’iniezione di veleno. Müller U.R., Haeberli G. Use of β-blockers during immunotherapy for Hymenoptera venom allergy J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 606-610. L’indicazione all’ITS col veleno degli Imenotteri può essere perentoria in un soggetto sensibile, specie se anziano. Il quale peraltro può essere portatore anche di una cardiopatia con un’indicazione altrettanto stringente all’uso di beta-bloccanti, BB. Questa è la base del problema che ha suggerito l’inchiesta ai bernesi Ulrich Müller e Gabrielle Haeberli. Essi hanno studiato 1389 pazienti in ITS o stati di recente in ITS. Di questi, 44 erano in terapia BB prima della cura e nella maggior parte dei casi i BB furono sostituiti con altri farmaci. Ma in 9 di questi pazienti la terapia stessa fu reintrodotta una volta raggiunta la dose di mantenimento e in altri 12 i BB furono prescritti in corso di ITS per sopraggiunti problemi coronarici e di aritmia ventricolare. Il dato saliente è che i pazienti in BB non ebbero particolari problemi reattivi in corso di cura o in occasione di ripuntura sul campo. Dunque, conclude Müller, una delle autorità in questo campo, la controindicazione per l’uso dei BB non va considerata assoluta. Essi saranno sostituiti quando non strettamente necessari (come è il caso di una semplice ipertensione); ma vi sono casi nei quali il loro uso può convivere con la condotta di un’ITS al veleno, magari con attenzione e precauzioni supplementari. 101/2005 ... e di ACE-inibitori Ober A.I., MacLean J.A., Hannaway P.J. Life-threatening anaphylaxis to venom immunotherapy in a patient taking an angiotensin-converting enzyme inhibitor J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 112: 1008-1009. Farmaci più insidiosi dei beta-bloccanti, BB, nella gestione dell’ITS al veleno di Imenotteri, sembrano essere gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o ACE-inh, osserva il gruppo di allergologi USA in una lettera al Redattore. Nel 1991 degli studiosi francesi hanno segnalato due pazienti in cui l’iniezione di veleno, in coincidenza alla presa di enapril, aveva dato luogo ad incidenti anafilattici gravi dei quali venne descritto l’andamento. Gli autori USA hanno osservato un caso consimile. Si tratta di un 43enne, iperteso, in cura con lisinopril da due anni, che ebbe una reazione di grado IV a seguito di una puntura di Imenottero. Messo in ITS al veleno, quando, mesi dopo, arrivò al mantenimento, ebbe una 102/2005 Una rinascita dell’immunoterapia per via orale? Department of Pathophysiology, Medical University of Vienna Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics, University of Vienna Corrispondenza: Dr. Erika Jensen-Jarolim, Department of Pathophysiology, Medical University of Vienna, Währinger Gürtel 18-20, 1090, Vienna e-mail: Erika.Jensen.jarolim@ meduniwien.ac.at Roth-Walter F., Schöll I., Untersmayr E., … Jensen-Jarolim E. M cell targeting with Aleuria aurantia lectin as a novel approach for oral allergen immunotherapy J. Allergy Clin. Immunol.. 2005; 114: 1362-1368. Nove anni fa, due diversi studi controllati avevano acceso (o meglio riacceso) grandi speranze sull’immunoterapia orale: due grupp USA avevano riportato i primi risultati ottenuti nella pollinosi da Ambrosia con l’uso di dosi elevate di allergene somministrato oralme te via microcapsule destinate a gastro-proteggerlo e a farlo arrivare indenne alle placche del Peyer e così al tessuto linfoideo della mucosa intestinale o MALT (vedi AAI n. 99, 2-3). Poi il silenzio. Oggi, il gruppo di studio guidato da quella signora Erika JensenJarolim che ha parlato sull’argomento a Monaco (vedi pag. 21) fa rina scere le prospettive di un’ITS orale. Va detto subito che la ricerca è in fase basale e ancora sul modello murino: si trattò di accertare l’effetto immunomodulatorio delle proteine del polline di betulla raccolto in microcapsule costituite da un adatto polimero e capaci di raggiungere indenni, le cellule M del sistema MALT. Questo una volta che le capsule stesse furono “funzionalizzate” con speciali molecole tra le quali una lectina tratta da Aleria aurantia, quella muffa verde che si attacca alla buccia dell’arancia. I primi risultati (nel topo) sono stati incoraggianti nel senso che l’a nimale sensibilizzato al Bet v 1, costretto ad assumere le microcapsul produce IgG2a, ma non IgG1 o IgE verso l’allergene. Esso produce inoltre IL-10 e IL-4 e la sintesi di IFN-γ è pure considerevolmente aumentata. Gli autori concludono che l’insieme di queste risposte indi ca che quella qui riassunta può essere una promettente strategia immu noterapica per la via orale. È vero, notiamo noi, che dal topo all’uomo la strada può essere lunga. a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 103/2005 Il meccanismo dell’immunoterapia allergenica Akdis M., Schmidt-Weber C., Jutel M., Akdis C.A., Blaser K. Mechanism of allergen immunotherapy Clin. Exp. Allergy 2004; 4: 56-60. s Institute for Allergy and ma Research (SIAF) os, zera ispondenza: Blaser, PhD s Institute for Allergy and ma Research (SIAF) re Strasse, 22 0 Davos, zera ail: [email protected] Il team dell’Istituto di Davos per la Ricerca sull’Allergia e l’Asma si pronuncia sulle nuove acquisizioni relative al sempre più aggiornato, ma ancora non completamente definito meccanismo dell’ITS, al cui mosaico si sono aggiunte ultimamente le tessere riguardanti i linfociti T regolatori e le loro funzioni. Le quali funzioni, dicono Akdis e Coll., si sono rivelate elemento essenziale nella riuscita dell’ITS che, come nella risposta normale agli allergeni dell’individuo sano, agisce suscitando, via i Treg, l’induzione dei due fattori IL-10 e TGF-β. È cruciale, fra le funzioni ITS, quella di deviare i linfociti T-effettori allergene-specifici verso il fenotipo regolatorio. Questo, in presenza di alte dosi di allergene e in assenza di una risposta innata favorevole, svolge tramite i fattori sopra nominati il suo ruolo tolerogeno. Sono stati questi studiosi ad aver dimostrato che i linfociti allergene-specifici che esprimono questi due fattori fanno parte della popolazione T-cellulare CD4+ e CD25+ e che l’arricchimento terapeuticamente indotto delle colture di linfociti periferici con delle cellule CD4+ e CD25+ esalta la soppressione T cellulare. L’allergia, in conclusione, può essere figlia di un’insufficiente produzione, geneticamente basata, di Treg relativi a quello specifico allergene, mentre la risposta “sana” è caratterizzata dalla comparsa di un numero sufficiente e da un’attività sufficiente di Treg specifici all’allergene stesso (vedi A&A n. 12, 100). Si tratta di un articolo di fondamentale lettura per tutti cultori dell’argomento. sso la natura produce meraviglie stupefacenti che vengono onosciute solo da quegli spiriti che, con curiosità e sagacia licate alla ricerca, domandano lumi all’esperienza. Athanasius Kircher, gesuita, professore di etica e matematica dal 1629 al 1635 a Würzburg in Baviera LA MARCIA DELL’ATOPIA Nuovi fattori dell’epidemia atopica secondo la scuola di Charlottesville. Vi è del buono, del cattivo e dello strano nell’effetto dell’endotossina sulla risposta immune. L’importanza della “finestra temporale” di azione. Ancora sugli effetti protettivi dei probiotici, dei batteri, delle vaccinazioni. University of Virginia, Asthma and Allergic Disease Center, Charlottesville 104/2005 L’ipotesi igiene rivisitata dagli ambientalisti... Corrispondeza: Thomas A.E. Platts-Mills, University of Virginia Health Systems, Asthma and Allergic Disease Center, PO Box 801355 Charlottesville, VA 22908 1355, USA Platts-Mills T.A.E., Erwin E., Heymann P., Woodfolk J. The hypothesis hygiene still a viable explanation for the increa sed prevalence of asthma? Allergy 2005; 60 (Suppl. 79): 25-31 Una sintesi dell’articolo-rassegna di Platts-Mills e della sua Scuola di Charlottesville è difficile da fare anche dopo che lo si è lett tutto, ma l’importanza dell’argomento e degli autori obbligano al tour de force. L’ipotesi igiene parte dal presupposto che una riduzione di esposizione a certi antigeni nei primi momenti della vita sia la causa della crescente tendenza alla sensibilizzazione allergica e ci si riferisce alla sempre più diffusa adozione di un modello di vita urbano comportant elevati livelli di igiene personale e ambientale. Però, dicono gli autori, l’ipotesi igiene = pulizia/asetticità non bas per interpretare la crescita ubiquitaria della prevalenza delle malattie allergiche. Un esempio: nei centri storici delle città americane l’asma aumentato ed aumenta nei bambini che vivono in abitazioni di assolu degrado delle quali dire che sono anche un po’ sporche è certo vicino alla realtà. Per spiegare l’aumento delle allergie e dell’asma, dicono ancora, bisogna cercare di vedere più in grande e intanto chiederci se il cosid detto western lifestyle non c’entri più di quanto finora è stato suppost Stile caratterizzato da una dieta sovraccarica da cui l’attuale, universa le, epidemia di obesità; ed è certo che vi è un rapporto fra obesità e broncospasmo. C’è ancora la mancanza di movimento o sedentarietà con l’ovvia riduzione di attività respiratoria, che vari studi mettono in rapporto con la possibilità se non di generare, di favorire la deviazion verso la broncolabilità. Platts-Mills e associati approfittano anche dell’occasione per discu tere il cosiddetto cat paradox, per la prima volta segnalato nel 1999, a & Allergia - 15/2005 ibilizzazione - infiammazione oncospasmo. L’aumento asma come prevalenza e ità potrebbe verificarsi per azioni dell’ipersensibilità e a risposta infiammatoria a lo polmonare. Ciò a seguito e tre cause ipotizzabili: umento di esposizione allergeni perenni; Mutata risposta immunoca da ridotta carica erica (pulizia); erdita di uno specifico to protettivo sul polmone a, ridotta attività fisica). Platts-Mills T.A.E. et al Asma & Allergia - 15/20 105/2005 … e sotto il profilo dell’effetto endotossinico cioè il fatto che l’alta esposizione al gatto induca relativamente bassi livelli di sensibilizzazione e di prevalenza di allergia negli esposti (vedi anche A&A n. 14, 65-66 e rinvii). Il che, ancora una volta, non dipende dall’endotossina o altro fattore microbico, ma è una peculiarità di un autocontrollo immune del Fel d 1, che non è condiviso dagli altri allergeni ambientali, primi fra i quali quelli degli acari. Genetically predisposed population I Allergen exposure II Absence of exposure Endotoxin Major infections IgE plus IgG and IgG4 and IgA I Allergens Endotoxin Diesel particulates III Allergen avoidance Leukotriene antagonists Steroids (Physical activity) Inflammation Eosinophilis, fibroblasts, mast cells, leukotrienes Triggers Excercise/cold air Rhinovirus infection Passive smoke Histamine/methacholine III (Physical activity) Full expansion of the lungs β2-agonists Keoki Williams L., Ownby D.R., Maliarik M.J., Johnson C.C. The role of endotoxin and its receptors in allergic disease Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: 323-332. Department of Internal Medicine, Center for Health Services Research, Department of Biostatistics and Research Epidemiology, Henry Ford Health System, Detroit, Michigan Section of Allergy and Immunology, Department of Pediatrics, Medical College of Georgia, Augusta, Georgia, USA Corrispondeza: L. Keoki Williams, MD, MPH Center for Health Services Research, 1 Ford Place 3A CHRS - Detroit, MI 48202, USA e-mail: [email protected] Per il recensore dei lavori sull’endotossina e per i lettori che le recensioni hanno letto (vedi A&A n. 14, 67-70 e rinvii) sarà difficile togliersi dalla testa l’idea che endotossina negli ambienti significhi presenza di una (sana) sporcizia di origine microbica e che pertanto questo fattore abbia parecchi titoli per entrare come personaggio di primo piano nel dramma (speriamo a lieto fine) dell’evoluzione verso la nebulosa Th2 della fenotipia linfocitaria delle popolazioni occident li, postindustriali. Gli autori di questo articolo non sono dei filosofi, come PlattsMills. Essi si sono limitati a fare una ricerca sui database MEDLINE, PubMed e altre fonti, allo scopo di ricavare un concetto-guida sull’im portanza e sui ruoli di questo fattore. Gli studi cross-sectional, concludono, e particolarmente quelli eur pei, effettuati sui bambini cresciuti in ambiente rurale, fanno capire c una precoce esposizione all’endotossina è in grado di conferire una protezione contro il determinarsi della sensibilizzazione allergica e de l’asma. Quella stessa endotossina che in altre situazioni è capace di d luogo a forme di “febbri polmonari” con difficoltà di respiro e neutro filia; non soltanto, ma anche di aggravare l’asma in soggetti già soffe renti o predisposti (studio ALEX, N. Engl. J. Med. 2002; 347: 869877). Con un’eccezione, peraltro: tra gli esposti ad alti livelli di endo tossina, vi è una percentuale di soggetti i quali, essendo portatori di una mutazione funzionale del toll-like receptor n. 4 riducente la responsività all’e. stessa, ritornano ad essere individui a basso rischio di andar incontro alle sensibilizzazioni allergiche. Insomma c’è del buono, del cattivo e dello strano nell’endotossina come fattore dell’ambiente umano. E per tornare al suo lato buono, quello protettivo dall’evoluzione senso atopico, par proprio che sia anzitutto legato ad una “finestra tem porale” di azione e poi ad altri fattori ancora, come le eventuali malat tie intercorrenti, virali in ispecie, e, per finire, all’immancabile polimorfismo genetico che riguarda i vari recettori dell’endotossina. Ci rendiamo conto che 10 pagine e 88 voci bibliografiche sono m rappresentate da questa modesta sintesi; una buona ragione per spinge re alla lettura dell’articolo originale. a & Allergia - 15/2005 tute for Risk Assessment nce, S artment of Herd Health and roduction, versity of Utrecht d and Chemical Risk lysis, O Chemistry, Olanda ispondenza: en Portengen, PhD tute for Risk Assessment nce, IRAS, versity of Utrecht, Box 80136 8 TD, nda ail: [email protected] ington Asthma Research up, artment of Public Health, ington School of Medicine Health Sciences, ington, Zealand Asma & Allergia - 15/20 106/2005 L’endotossina e gli allevatori di porci Portengen L., Preller L., Tielen M., Doekes G., Heederik D. Endotoxin exposure and atopic desensitization in adult pig farmers J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 94: 797-802. Corrispondenza: R. Siebers, Department of Medicine Wellington School of Medicine and Health Sciences, PO Box 7343, Wellington South, Wellington, New Zealand e-mail: [email protected] Lupus, o meglio, porcus in fabula, ecco qui condensati gli aspetti complessi e contrastanti dell’endotossina di cui si è appena parlato. Gli allevatori di maiali, tipicamente esposti a questo fattore, da un lato sono protetti dall’atopia, in altre parole hanno una bassa prevalenza di sensibilizzazioni ai comuni allergeni, e questo è l’aspetto buono della cosa; in compenso vanno soggetti ad un aumento dell’iperreattività bronchiale e a scadenti parametri di funzionalità respiratoria (FEV1); peraltro, senza concomitanza di sintomi di affezione respiratoria cronica. È come se gli effetti proinfiammatori dell’esposizione all’endotossina potessero talvolta soverchiare l’attività potenzialmente benefica di prevenzione sulla sensibilizzazione agli allergeni. Così concludono gli autori olandesi. 107/2005 Isola di Tokelau, paradiso oceanico senza allergeni Lane J., Siebers R., Pene G., Howden-Chapman P., Crane J. Tokelau: a unique low allergen environment at sea level Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 479-482. Nel 1966, a seguito di un devastante uragano, metà della popolazione dell’atollo di Tokelau si persuase o fu persuasa a lasciare la piccola patria e a trasferirsi in Nuova Zelanda. Negli anni 70 si cominciò a notare che l’asma era di più raro incontro fra i tokelauani rimasti sulla loro isola, molto più comune essendo invece fra quelli emigrati (11% vs 23,3%). Più tardi ancora, negli anni 80, uno studio evidenziò che i bambini tokelauani emigrati in N.Z. erano atopici per il 30% mentre i rimasti sull’isola lo erano per il 5%. Questi studiosi hanno voluto verificare se i bassi livelli di atopia nei residenti sull’isola corrispondessero a bassi livelli di allergeni e la ricerca ha dato loro ragione. I livelli di Der p 1 di Tokelau sono più bassi di circa 1000 volte rispetto a quelli delle case neozelandesi, e lo stesso è vero per Can f 1 e Fel d 1. Quanto ai livelli di endotossina è invece vero il contrario: i livelli di Tokelau sono di 26.736 EU/g, contro i 5181 EU della N.Z. Ciò è Tokelau coerente col fatto che gli isolani allevano polli e porcelli i quali, se non bazzicano per la casa, vivono lì vicino. Inoltre gl isolani dormono su stuoie, stese sul suolo battuto o su delle assi. In conclusione: allergeni pochi, endotossina a buoni livelli. Ce n’è d’avanzo per dare una base scientifica alla bassa prevalenza di atopia ed asma nei piccoli tokelauani rimasti a vivere sull’atollo: luogo ideale, si direbbe, per farci nascere e crescere il famoso H.R. infant, il bambino ad alto rischio di atopia. Prendiamone nota. 108/2005 L’allattamento al seno non protegge dall’eczema atopico Department of Pediatrics, Örebro University Hospital, Örebro Clinical Epidemiology Unit, Department of Medicine, Karolinska University Hospital, Stoccolma Division of Pediatrics, Department of Molecular & Clinical Medicine, Faculty of Health Sciences, Linköping University Ludvigsson J.F., Mostrom M., Ludvigsson J., Duchen K. Exclusive breastfeeding and risk of atopic dermatitis in some 8300 infants Pediatr. Allergy Immunol. 2005; 16: 201-208. Eravamo rimasti al punto in cui un’estesa rassegna metanalitica scandinava del 2003 (vedi A & A n. 11, 61) concludeva che l’allatta mento al seno è un fattore protettivo sullo sviluppo di manifestazio ni atopiche nella vita ulteriore. Conclusione contestata o messa in dubbio da parecchi studiosi fra i quali Sears M.R. e Taylor D.R. (vedi: C o rrespondence - N. Engl. J. Med. 2004; 350: 304-305) . Il presente studio di popolazione, pure scandinavo, arriva invec alla conclusione che l’allattamento al seno esclusivo lascia il temp che trova almeno per quanto riguarda la dermatite atopica, il più vistoso e più precoce marker di atopia. Ciò che è vero anche per quel gruppo di bambini che hanno una storia familiare positiva per atopia ed asma. E che invece i f u rred pets in casa hanno, loro sì, un’associazione inversa con la dermatite atopica indipendentemen dall’esistenza o meno di un’anamnesi familiare atopica. a & Allergia - 15/2005 ispondenza: el Duchen, artment of Molecular & ical Medicine, ulty of Health Sciences, öping University, ia ail: [email protected] Asma & Allergia - 15/20 Flow chart dei partecipanti allo studio 21,700 Babies born in southeast Sweden 769 participants without questionnaire data 16,286 participants with questionnaire data 10,836 1 year questionnai8,784 data on dermatitis 6,746 Never 1,170 1-2 times 4,645 declined Corrispondenza: Mirva Miljanen The Skin and Allergy Hospital, University of Helsinki, Meilahdentie 2 00250 Helsinki quali fu fatto un challenge col latte in doppio cieco contro placebo. Tutti i bambini andarono meglio nelle 4 settimane; tuttavia risultò che soltanto i bambini portatori di sensibilizzazioni IgE-dipendenti ebbero una significativa diminuzione dell’indice SCORAD rispetto al placebo (P = 0,036). La significatività migliorò ancora quando venner esclusi i piccoli che avevano avuto cure antibiotiche durante lo studio Influenzare la microflora intestinale con la somministrazione di probiotici, concludono i ricercatori di Helsinki, è una nuova alternativ terapeutica che merita di essere esplorata anche sotto il profilo dell’at vità specifica dei singoli ceppi. Dr. Giorgio Ciprandi Allergologia - U.O. ORL Pad. Specialità, Ospedale San Martino, 3° piano 16132 Genova e-mail: [email protected] Il secondo, uno studio-pilota italiano in doppio-cieco, valuta l’effe to probiotico sulla rinite allergica da pollini della giovane età. Il banco di prova sono stati 20 ragazzi e ragazze in età dai 12 ai 15 anni che durante la stagione pollinica furono tutti trattati con levocetirizina, mentre 10 di essi furono randomizzati a ricevere, in più, il Bacillus clausii (la buona vecchia Enterogermina) in ragione di tre fiale al gior no per le tre settimane di durata della sperimentazione. Rispetto ai ragazzi trattati con i soli antiistaminici, quelli con l’aggiunta del B. clausii dimostrarono alle tre settimane di cura una significativa riduzione del punteggio sintomi e, con ancora maggiore significatività, riduzione dell’eosinofilia nasale. Risultò inoltre che i trattati con B. clausii presero significativamente meno compresse di levocetirizina. Riteniamo probabile che gli studiosi genovesi ritornino ad indagare su potenziale effetto immunomodulante dei probiotici; effetto che già essi hanno esplorato sull’allergia respiratoria (Ped. Allergy Immunol 2004; 15: 148-151). 5,450 discontinued 10,205 data on breastfee- 8,346 data on both dermatitis and breastfeeding 257 3-5 times 611 Never Che poi l’allattamento al seno sia una cosa positiva per tante altre ragioni, nutrizionali, immunologiche non meno che psicologiche, questo è un altro discorso. 109-110/2005 La saga dei probiotici continua Skin and Allergy Hospital Hospital for Children and lescents itute of Biomedicine, rmacology, versity of Helsinki o Research and elopment, sinki T-Consulting, mpere Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. et al Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial Allergy 2005; 60: 494-500. Ciprandi G., Vizzaccaro A., Cirillo I., Tosca M.A. Bacillus clausii effects in children with allergic rhinitis Allergy 2005; 60: 702-703. Nell’ultima puntata sui probiotici (A&A 10, 9 e rinvii) chiudevamo con le parole dei pediatri di Turku, Finlandia: “l’uso preventivo dei lattobacilli è, oltre che promettente, del tutto innocuo e ciò deve incoraggiare i ricercatori a fare delle più ampie indagini sul tema”. Essi sono stati presi in parola e qui presentiamo due altri studi. Nel primo, pure di area finlandese, sono stati presi in esame 230 bambini al di sotto dell’anno di età, con sospetta allergia al latte che furono randomizzati a prendere o il Lactobacillus GG, che è una miscela di 4 ceppi di probiotici, oppure del placebo. Ciò per 4 settimane, al termine delle TSS, total symptoms score, a sin., ed eosinofilia nasale, a dx, prima e dopo trattamento con o senza B clausii. Da Ciprandi G. et al. a & Allergia - 15/2005 tute for Risk Assessment nces (IRAS), ronmental and upational Health, cht University, Utrecht, nda ispondenza: de Meer, tute for Risk Assessment nces (IRAS), ronmental and upational Health, Box 80176 8 TD Utrecht, nda demiology of Allergic and piratory Diseases (EPAR) artment, ERM U 472, juif, nce ispondenza: sabella Annesi-Maesano, demiology of Allergic and piratory Diseases (EPAR) artment, ERM U 472, Avenue Paul-Vaillant Asma & Allergia - 15/20 111/2005 Il carico microbico precoce protegge dall’atopia?... De Meer G., Janssen N.A.H., Brunekreef B. Early childhood environment related to microbial exposure and the occurrence of atopic disease at school age Allergy 2005; 60: 619-625.. Questo lavoro risponde positivamente alla domanda, rafforzando così la base portante dell’ipotesi igiene in quanto essa propone che sia la mancanza dell’esposizione microbica nelle fasi precoci della vita ad impedire la maturazione della risposta immune innata verso un atteggiamento non atopico-non allergico. Tra le modalità di esposizione microbica tipicamente precoce del bambino è il frequentare il nido d’infanzia o l’asilo. Questo studio cross-sectional effettuato su 1555 bambini e ragazzi tra gli 8 ed i 13 anni ha dimostrato una volta di più che l’atopia è meno frequente nei soggetti che a loro tempo hanno frequentato queste istituzioni oppure hanno avuto un gatto o un cane prima dei due anni. Peraltro la dimostrazione non è così brillante come tutti vorremmo dato che la protezione evidenziata riguarda la sensibilizzazione agli allergeni correnti, ma non alle manifestazioni cliniche dell’atopia. Assente è invece risultata la protezione evidenziata da altri studi (vedi Matricardi) dell’aver appartenuto ad una famiglia numerosa con fratelli maggiori. È interessante il fatto che anche da questo studio esca evidenziata l’importanza della precocità (entro i due anni) dell’esposizione al fattore modulante, ancorché i dati ottenuti non escludano che un certo grado di protezione sulla comparsa dell’atopia possa esercitarsi anche in età ulteriore. 112/2005 ... e lo fanno le vaccinazioni ? Martignon G., Oryszczyn M.-P., Annesi-Maesano I. Does childhood immunization against infectious disease protect from development of atopic disease? Pediatr. Allergy Immunol. 2005; 16: 193-200. Le vaccinazioni contro le malattie infettive sono inversamente correlate alle allergie? Detto più alla buona le prevengono o no? E se sì per quali vaccinazioni l’effetto preventivo è stato dimostrato? Sono domande alle quali la letteratura offre finora dati contrastanti. È per rispondervi in modo più esauriente che gli studiosi francesi hanno concepito questo studio, eseguito su un campione di popolazione di 718 adolescenti dei quali esistevano i dati dell’iter vaccinale infantile. La risposta è che gli adolescenti che sono stati vaccinati hanno un rischio significativamente inferiore ai non vaccinati di soffrire di asma e di malattie atopiche. L’effetto non dipende dal tipo di germe per il quale Couturier 94807 Villejuif, France e-mail: [email protected] il paziente è stato vaccinato. Però una protezione più elevata fu constatata coll’uso di vaccini vivi inattivati come i vaccini orali antipolio ed bacilli BCG o Camille-Guérin. Dunque l’ipotesi che le vaccinazioni, specie se fatte in epoca precoce, promovendo la risposta Th1 verso il germe, siano anche in grado di polarizzare verso il clone Th1 il sistem linfocitario, riceverebbe una conferma. Soltanto che, avvisano gli studiosi stessi, si tratta di una conclusione da prendersi con riserva in quanto il loro campione di non vaccinati era piuttosto esiguo. In morte di Maurizio Vignola Maurizio Vignola aveva compiuto da poco i 40 anni quando è dovuto soccombere, il 21 dicembre 2004, dopo una lotta ostinata e coraggiosa, all’inesorabile malattia che l’aveva colpito. Era nel colmo della sua vita di uomo e di studioso. Nato a Palermo il 4 settembre 1964 e quivi laureatosi, era stato allievo di Giovanni Bonsignore. Era direttore della Sezione di Immunopatologia Polmona e di Farmacologia Respiratoria Clinico-Sperimentale presso l’Istituto d Biomedicina e Immunologia Molecolare del CNR di Palermo. Da poco era stato nominato Professore di Medicina Respiratoria. Aveva al suo attivo oltre cento articoli recepiti in Medline, oltre che una quarantina di contributi a libri di diffusione internazionale, praticamente tutti concernenti i problemi più avanzati e difficili della patologia asmatica e della COPD nei loro aspetti genetici, immunitari e bio-umorali. Era un ammirevole oratore, regolarmente invitato a parlare sugli argomenti più discussi di queste patologie ai vari congressi di associa zioni come l’American Thoracic Society, la European Respiratory Society e l’EAACI. Era, naturalmente, membro del Comitato direttivo di ARIA ed il coordinatore di GINA per l’area mediterranea, nonché attivissimo partecipante di altri progetti di ricerca, tra i quali quello di GA2LEN, ossia Global Allergy and Asthma European Network. Egli parlava con rarissima proprietà il francese e l’inglese. Quando gli chiedemmo come era riuscito a perfezionare le sue lingue al punto da non poter essere distinto da un parlante di madre-lingua, si commo se e ci disse che il merito era tutto di suo padre, medico di base, che tanto aveva insistito perché diventasse multilingue, dandogli ogni aiut perché potesse riuscirci. Maurizio Vignola, oltre che persona di grand intelligenza era dunque anche uomo di cuore e di affetti. Lascia la moglie, signora Tiziana, che al suo fianco ha combattuto fino all’ultimo la strenua battaglia contro la malattia, ed i figli Andrea 6 anni, e Cristiana, 4 anni. A loro e a tutta la famiglia vanno la nostra solidarietà e il nostro memore affetto. Vale, Maurizio, et super te sit terra levis. Severino Dal Bo a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 ASTHMA NEWS È opportuno sospendere ogni tanto la terapia di base di un asma mite? E quali sono i parametri di guida della condotta terapeutica? Prevenzione dell’asma e prognosi della forma adulta in base alla storia infantile. Forse identificato il marker dell’asma grave ed evolutivo. m the University of fornia, San Francisco versity of Wisconsin, ison nsylvania State University ege of Medicine, Hershey versity of Washington, tle lem Lung Center and umbia University, New York ham and Women’s Hospital Harvard Medical School, on mas Jefferson University, adelphia onal Jewish Medical and earch Center, ver, USA 113-114/2005 Bisogna davvero trattare all’infinito l’asma mite? Boushey H.A., Sorkness C.A., King T.S. et al Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma N. Engl. J. Med 2005; 353: 1519-1528. Fabbri L.M. Does mild persistent asthma require regular treatment? N. Engl. J. Med 2005; 353: 1589-1591. Questo studio mette in discussione un principio che è venuto laboriosamente affermandosi in questi anni anche per il forte impatto delle raccomandazioni provenienti dalle più avanzate Scuole di ricerca: quello della necessità che l’asma cronico, di qualunque intensità, venga trattato sistematicamente perché si possa prevernirne l’evoluzione e il danno respiratorio permanente. Vedasi a questo proposito l’esemplare trattazione fatta da Maurizio Vignola* prima di scomparire così prematuramente (Vignola A.M. - Effect of inhaled corticosteroids … - Drugs 2003; 63, Suppl. 2: 3551). Il gruppo di ricerca, costituito da persone provenienti dalle più qualificate Istituzioni asmologiche USA, ha confrontato tre modalità di trattamento di 225 pazienti distribuiti at random in tre gruppi: il primo ha preso regolarmente il budesonide inalatorio, un altro ha preso in continuazione lo zafirlukast mentre il terzo gruppo non assumeva nessuna medicazione di base o controller. Il tutto per la durata di un anno. Tutti i pazienti avevano l’istruzione di ricorrere a un ciclo di steroidi inalatori, ICS, od orali se l’asma fosse peggiorato. La sorpresa è venuta quando si è visto che i pazienti che non usavano i controller non avevano avuto indici spirometrici né clinici (esacerbazioni) peggiori di quelli che si curavano regolarmente. La sola differenza importante fra i due gruppi che usavano i controller e quelli che non li usavano risultava di aver avuto, questi ultimi, 26 giorni in più degli altri, sui 365 della durata dell’esperimento, con presenza di sintomatologia asmatica. C’è da domandarsi dunque se non abbia qualche ragione il paziente portatore di asma mite (quella in questione qui) il quale, come risulta da altre indagini, ogni tanto sospende di iniziativa sua le cure controller (ICS o anti-leucotrieni) e le riprende quando “gli pare” di star peggio. Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Policlinico di Modena Leo Fabbri, a cui l’Editor del NEJM ha conferito l’onore e la responsa bilità del commento, dopo aver analizzato la metodologia dello studio e la non numerosa letteratura riguardante l’argomento, fa notare che il pazient con asma mite, lasciato a sé proprio perché l’asma è mite, potrebbe andar incontro a quei danni da evolutività di cui si parlava sopra: un anno, quell dello studio Boushey, può essere un termine troppo breve per escludere questo rischio. In attesa di altri studi di più lungo termine e in cui la “mitezza” dell’a sma sia meglio definita, conclude Fabbri, lo studio Boushey potrebbe effe tivamente suggerirci di essere più possibilisti nella nostra pratica quotidia na. Dopotutto, un trattamento intermittente con gli ICS, guidato nelle sue fasi dallo stato spirometrico e clinico del paziente, è coerente con la filoso fia del massimo beneficio col la minima dose alla quale ci ispiriamo normalmente. Tutto sta esser certi che abbiamo a che fare con un asma davve ro mite e non sottostimato come tale. Dunque, tutto si base su una periodi ca ed accurata valutazione della situazione respiratoria del paziente. * Un altro recente articolo, di popolazione questo, confermerebbe la val dità del trattamento precoce e continuato dell’asma. Il lavoro multicentric è stato effettuato presso Istituzioni di vari Paesi fra i quali USA, Regno Unito e Australia ed è durato tre anni. Per ragioni di spazio non possiamo che citarne gli estremi bibliografici: Sheffer A.L., Silverman M., Woolcock A.J. et al Long-term safety of once-daily budesonide in patients with early-onset mild persistent asthma: result of The Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma (START) Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: 48-54. a & Allergia - 15/2005 ham and Women’s Hospital arvard Medical School, on nsylvania State University ege of Medicine, shey versity of California, Francisco versity of Wisconsin, ison lem Lung Center and umbia University, York onal Jewish Medical and earch Center, ver mas Jefferson University, adelphia e Forest University Health nces Center, ston-Salem ema dello studio e tempi la misurazione di NO, acolina e eosinofilia ’escreato indotto Asma & Allergia - 15/20 115/2005 L’eosinofilia dell’escreato come marker di stabilità 116/2005 Sapere prima chi risponderà a che cosa Deykin A., Lazarus S.C., Fahy J.W., et al Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 720-727. Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D. et al Characterization of within-subjects responses to fluticasone an montelukast in childhood asthma J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 233-242. In coerenza con lo studio precedente, questo (che del resto è figlio delle stesse Istituzioni e in buona parte degli stessi nomi del primo) dà per ammesso che una certa percentuale di sofferenti di forme asmatiche da miti a moderate possa rimanere clinicamente stabile quando lo steroide inalatorio, ICS, viene sospeso. Esso riferisce i dati di 164 pazienti asmatici che parteciparono ad un trial di 16 settimane, concepito per confrontare gli effetti della continuazione dell’ICS con quelli del passaggio all’uso del salmeterolo o di un placebo. Lo scopo era quello di determinare quali biomarkers associati all’infiammazione delle vie respiratorie siano in grado di identificare i soggetti a rischio di instabilità dopo la cessazione dell’ICS. Si scoperse che il vero indicatore della situazione del paziente non è né la misurazione dello NO esalato né il test della metacolina PC20. Risultò invece che è la variazione della percentuale di eosinofili nell’escreato indotto nelle due settimane seguenti all’abbandono degli ICS per il placebo il marker in grado di predire con alta significatività il futuro deteriorarsi dell’asma: un aumento di più dello 0,8% degli eosinofili si vide corrispondere con una sensibilità del 90% ed una specificità del 65% al venir meno del controllo sull’asma entro le residue 14 settimane del trial. Sulla base delle modifiche intervenute sull’eosinofilia dell’escreato dopo una sospensione di prova si è potuto in conclusione stimare che il 48% circa dei soggetti in cura con gli ICS per asma di moderata gravità possa sospendere la terapia senza andare incontro ad un aggravamento per almeno 14 settimane, cioè più di tre mesi. P L AC E BO Ra n d o m i z a t i o n ICS ICS 6 - W K RU N - I N S A L M E T E RO L Wk 0 Asthma Respiratory Center, University of Arizona, Tucson Clinical Sciences Center, University of Wisconsin-Madison, Madison Department of Pediatrics, National Jewish Medical and Research Center and University of Colorado Health Sciences Center, Denver Department of Pediatrics, University of California, San Diego Department of Allergy, Kaiser Permanente, San Diego Department of Pediatrics, Washington University, St Louis Department Health Evaluation Sciences, Pennsylvania State University, Hershey Corrispondenza: Stanley J. Szefler National Jewish Medical and Research Center, Department of Pediatrics, Room J313, 1400 Jackson St. Denver CO 80206, USA e-mail: [email protected] Le medicine di base per il controllo dell’asma sono essenziamente di due tipi: gli steroidi inalatori, ICS, e gli anti-leucotrieni, LTRA. I primi sono una terapia relativamente impegnativa, ma quasi regolarmente efficace come risulta da numerosi trials. I LTRA sono una med cazione più “leggera”, ma di efficacia meno costante. Nel prescrivere l’una oppure l’altra terapia, oggi, noi andiamo per tentativi, non avend chiari criteri in base ai quali decidere per l’una o per l’altra. In questo studio di ambiente pediatrico, promosso dal National Heart, Lung and Blood Institute USA nella sua branca Childhood Asthma Research and Education, CARE, si è voluto indagare sulla possibilità di avere in sede di accertamento una guida per la scelta di una delle due terapie di base o controller. Si è pertanto valutata la risposta di funzionalità polmonare agli ICS e, rispettivamente, agli LTRA, somministrati con metodo crossover a 126 bambini con asma mite o moderato. Si è osservata una risposta in aumento di ≥ 7,5% del parametro FEV1 nel 17% dei partecipanti al trial in terapia con entrambi i farma ci. La risposta fu del 23% per l’uso dei soli ICS, del 5% per il solo LTRA e del 55% per l’uso di nessuna di queste due terapie. Attraverso l’analisi retrospettiva delle caratteristiche clinico-biologiche basali dei partecipanti al trial la conclusione dei ricercatori è sta che il paziente con dati scadenti di funzionalità respiratori e/o alti live li dei markers di infiammazione (NO esalato, eosinofili, livelli IgE, livelli ECP) è senz’altro candidato alla terapia con i soli ICS; per contro l’assenza di queste condizioni e in genere la bassa età e il recente esordio della malattia co sigliano l’uso del solo LTRA. Nel dubbio e nei casi-limite è sempre utile un ciclo di prova con l’una e poi con l’altra medicazione. Wk 2 F ENO - PC 20 Sputum 16 -W E E K R A N D O M I Z E D TR E AT M E N T Differenze di risposta FEV1 f fluticasone e montelukast per ogni singolo partecipante rap presentato da una linea a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 117/2005 Il profilo atopico del piccolo a rischio asmatico 118/2005 Predire dall’infanzia la gravità dell’asma adulto Guilbert Th.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., … , Martinez F.D. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of chilhood asthma J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 1282-1287. Limb S..L., Brown K.C., Wood R.A., … , Adkinson N.F. Adult asthma severity in individuals with a history of childhood asthma J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 61-66. hma Respiratory Center, versity of Arizona, son Un altro studio fondamentale che si aggiunge ai pochi volti a caratterizzare il profilo atopico del bambino piccolo a rischio d’asma. È stato svolto su 244 bambini in età media di 35 mesi (≤ 7) arruolati versity of California, Diego nello studio PEAK, come Prevention of Early Asthma in Kids, uno studio di lungo termine di prevenzione secondaria dell’asma. I bambini ser Permanente, erano da considerare ad alto rischio d’asma per avere una storia famiDiego liare positiva per asma e/o un’anamnesi propria di eczema. Risultò che quasi i due terzi di questi bambini erano sensibilizzati hington University, ouis ai cibi o agli aeroallergeni o ad entrambi. Che inoltre i maschi erano significativamente più spesso sensibilizzati agli aeroallergeni (P = nsylvania State University, 0,03) e più spesso avevano elevato tasso di eosinofili nel sangue perifeshey rico, ossia del 4% o più, e livelli di IgE oltre le 100 IU/mL (P = 0,03). versity of Wisconsin-Madison, Alta eosinofilia ed alti livelli IgE dimostrarono aver la miglior correladison zione con la sensibilizzazione agli aeroallergeni. Dall’alta prevalenza di sensibilizzazione agli aeroallergeni in questa coorte ad alto rischio, ional Jewish Medical dicono gli studiosi di Tucson, si può inferire che tali allergeni ambienResearch Center, tali abbiano un ruolo importante nel precoce determinarsi dell’asma. ver, A Risultò pure dallo studio che la presenza nel soggetto di una dermatite atopica è più predittivo di una sensibilizzazione che non la positività rispondenza: dell’anamnesi familiare. sa W. Guilbert, MD La coorte arruolata nello studio PEAK, concludono gli autori, 1 N Campbell Ave, ision of Pediatric Pulmunary sembra appropriata per testare l’ipotesi che il precoce intervento dello dicine, steroide inalatorio su questi precoci sibilanti sia in grado di ritardare, ona Respiratory Center, o magari di prevenire la marcia allergica che va dallo stadio precoce versity of Arizona, della sensibilizzazione al determinarsi di veri episodi asmatici. Box 245073, son, AZ 85724 ail: [email protected] ribuzione della sensibilizza e allergica (test cutanei o P FEIA) nella coorte PEAK Sensitization by Allergen Class Division of Allergy and Clinical Immunology Department of Pediatrics Division of Pneumology and Critical Care Medicine Department of Statistics and Bloomber School of Medicine, at Johns Hopkins University Corrispondenza: N. Franklin Adkinson, MD, JHAAC, Rm 2A.62, 5501 Hopkins Bayview Circle, Baltimore, MD 21224, USA e-mail: [email protected] L’asma infantile, come si sa, può avere tutta una gamma di esiti nell’età adulta: dalla completa remissione alla persistenza o ricompars con manifestazioni di varia importanza. Lo scopo di questo studio era di identificare i dati clinici e biologici dell’asma infantile aventi valor pronostico. Lo studio si è basato sulla rivalutazione a distanza, quando i soggetti avevano dai 17 ai 30 anni, di un gruppo di bambini con asma infantile esaminati fra i 5 e i 12 anni. Dei 121 soggetti facenti parte dello studio di partenza, 85 furono quelli rivisti da giovani adulti e tut avevano avuto dell’asma da moderato a grave da piccoli. I dati sono questi. Tredici (15,3%) degli 85 giovani adulti erano in completa remissione. Altri 19 (22,4%) avevano asma intermittente. G altri 52 avevano asma persistente che nel 14,1% dei casi poteva classi ficarsi mite; nel 29,4% moderato e nel 18,8% grave. La differenza fra soggetti in remissione e quelli in asma persistente fu che i primi aveva no avuto da bambini un livello IgE sieriche e un numero di cuti-risposte positive agli allergeni esogeni significativamente (P = 0,02) più basso. I primi inoltre avevano avuto da piccoli delle manifestazioni asmatiche più miti degli asmatici divenuti poi persistenti; mitezza valu tata in base ai più bassi punteggi di medicazione quotidiana e dal min uso di corticosteroidi inalatori (P = 0,005 e 0,008, rispettivamente). Una curiosità: i soggetti con asma più mite avevano tendenza ad essere più alti, forse come risultato di una minor riduzione steroidodipendente dello growth spur puberale. È dunque il grado di atopia e il grado di severità dell’asma infanti che determinano la prognosi dell’asma che ci sarà nell’età adulta. I gi chi, dicono gli autori, sono già chiusi all’epoca in cui la malattia del bambino richiede trattamento. A parer loro, pertanto, “ogni tentativo d alterare la prognosi dell’asma infantile ha delle possibilità soltanto se diretto alle primissime fasi della malattia”. Food 7% Neither 39% Both 26% È perché la medicina è progredita così lentamente nei millenni che i malati vengono chiamati pazienti. Philippe Geluck, deputato francese contemporaneo Aero-Allergen 28% – Skin test = 96 (40%) a & Allergia - 15/2005 rambi gli studi sono stati nsorizzati da: na Pharma AG no stati effettuati, ettivamente al: artment of Thoracic dicine, National Hearth ung Institute, erial College, Londra al: onto Western Hospital, versity Health Network, onto ed Research Int., sissauga mary Care Lung Clinic, onto, ltre Istituzioni mediche adesi rispondenza: Fan Chang, MD, DSc ional Heart & Lung Institute, ehouse St, don SW3 6LY, ted Kingdom ail: [email protected] rispondenza: neth R. Chapman, MD Bathurst St. e 4-D011 ECW onto, Ontario ada M5T 258 Asma & Allergia - 15/20 entrambe le dosi. Va da sé che la dose di 640 µg è stata usata in sperimentazione per testare i limiti di sicurezza della molecola; nella clinica la dose ra comandata sarà quella inferiore. Non s sono verificati casi di candidiasi, nepp re con la dose “alta”. 119-120/2005 Ciclesonide, un nuovo steroide inalatorio Leung S.Y., Eynott P., Nath P., Chung K.F Effects of ciclesonide and fluticasone propionate on allergen-induced airway inflammation and remodeling features J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 989-996. Cambiamenti del FEV1 negli asmatici stabili dopo il passaggio a ciclesonide in d differenti dosi oppure al placebo. Stabile il FEV1 con entrambe le dosi di cicleson e netto declino col placebo (* P =0,0011). Da Chapman K.R. et al Chapman K.R., Patel P., D’Urzo A.D. et al Maintenance of asthma control by once-day inhaled ciclesonide in adults with persistent asthma Allergy 2005; 60: 330-337. È generalmente accettato che l’uso degli steroidi inalatori, ICS, sia, con pause o meno, la base del trattamento dell’asma. È anche scontato che, non mancando gli effetti secondari, di questa medicazione si debba usare la dose minima efficace. Il ciclesonide è un nuovo steroide non alogenato che avrebbe dei vantaggi su quelli finora usati: è convertito dalle esterasi della mucosa respiratoria in un metabolita attivo che ha un’elevata affinità con i recettori dei glucocorticoidi, ha una bassa biodisponibilità orale ed un rapido metabolismo epatico. Tutte qualità che ne ridurrebbero l’attitudine a indurre degli effetti steroidei. Il primo di questi lavori è stato fatto sull’animale (ratto di Norvegia) prima sensibilizzato all’ovoalbumina e poi espostovi in modo da indurre un modello di malattia asmatica cronica. Ci limitiamo a riferire i risultati essenziali: il ciclesonide si è dimostrato un potente inibitore dell’infiammazione allergica cronica, dei fenomeni di remodeling e dell’iperattività bronchiale, BHR, non avendo peraltro effetti sul peso corporeo e sull’asse ipofisi-surrene. Il confronto col fluticasone ha dimostrato che il vantaggio del ciclesonide è rappresentato dal fatto che quest’ultimo ha un più evidente effetto sul parametro BHR. Il secondo lavoro è una sperimentazione controllata sull’asmatico adulto con la quale, dopo un periodo di base durante il quale i 329 pazienti continuavano a prendere gli ICS che prendevano prima, furono randomizzati a ricevere o il ciclesonide 160 µg o 640 µg oppure un placebo, il tutto per la durata di 12 settimane. Durante le quali l’efficacia fu monitorata con gli usuali metodi : sintomatologia, ricorso all’aiuto sintomatico, misurazione del PEF e del FEV1 mattina e sera e probabilità di completare il periodo con giudizio di eff i c acia positivo. La conclusione è stata che l’uso del ciclesonide si è dimostrato parimenti efficace rispetto al placebo sia alla dose di 160 mg che di 640 µg con alto livello di significatività dei vari parametri di controllo. Rilevante il fatto che non ci sono state differenze né di efficacia né di sicurezza fra le due dosi impiegate ed in particolare i livelli sierici ed urinari (24 ore) del cortisolo sono rimasti invariati con 121/2005 Nell’asma grave i fibroblasti sono “sintetizzanti” Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, National Jewish Medical & Research Center, Denver Colorado State University, Ft Collins Duke University Medical Center, Durham Corrispondenza: Christina C. Lewis, PhD, University of Califormia, Lung Biology Center, Box 2922, San Francisco, CA 94143-2922, USA e-mail: [email protected] Lewis C.C, Chu H.W., Westcott J.Y., et al Airway fibroblasts exhibit a synthetic phenotype in severe asth ma J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 534-540. Vi sono in questo studio delle importanti evidenze a suffragare l’ipotesi c l’asmatico grave lo sia perché ha uno speciale fibroblasto nella mucosa che sintetizza più collagene e questo spiegherebbe perché questo tipo di asmatic vada più rapidamente e gravemente incontro al fenomeno del remodeling. La causa di tutto, dicono gli studiosi USA, è il platelet-derived growth factor o PDGF. Nella sua isoforma PDGF-BB stimola i fibroblasti dell’asmatico ad andare incontro ad un’esaltata espressione di procollageno I. Questo particolare fenotipo di fibroblasto, essi ritengono, si caratterizzere be per una sovraespressione dello specifico recettore, il PDGF-β che sareb be dunque il marker del sottotipo “grave” della malattia asmatica. Siamo ancora nel campo delle ipotesi; tuttavia gli studiosi descrivono una signifi cativa relazione inversa fra quantità di espressione del collageno dopo esp sizione al PDGF-BB e l’andamento della funzione polmonare nell’asma grave. In altri termini: elevata produzione di collageno = peggioramento degli indici clinici e spirometrici. Nella visuale di questi ricercatori i fibroblasti situati nel con testo della mucosa asmatica, caratterizzata, come si sa, da uno stato infiammatorio cronico e da alti livelli di citochine, andrebbero incontro, rispetto a quelli che abitano nella mucosa del por tatore di asma mite o del soggetto normale, ad alterazioni del lo fenotipo e di conseguenza della loro risposta biologica che si tra ducono negli aspetti clinicamente gravi della malattia e nella più intensa e rapida attività produttiva che prelude al remodeling. Espressione basale di procollageno I dai fibroblasti della mucosa delle vie respiratorie nei tre gruppi di studio per i soggetti normali, i portato di asma mite-moderata e, rispettivamente, grave. Barre orizzontali corrispondenti alle medie a & Allergia - 15/2005 Asma & Allergia - 15/20 VARIE DI CLINICA: Le Orticarie e l’Eczema Atopico mentre l’altro 50% resta nel vecchio limbo dell’orticaria idiopatica. In entrambi i sottogruppi si può osservare un angioedema concomitante. Nel sottogruppo autoimmune vi è un’associazione con gli anticorp anti-tiroide e l’orticaria è sostenuta da un anticorpo IgG o verso la sub unità α del recettore per le IgE, e questo è il caso del 35-40% dei sog getti, oppure da un anticorpo, sempre IgG, per le IgE stesse (il 5-10% dei soggetti). L’attivazione del complemento aumenta la liberazione d istamina mediante l’emissione di C5a. Le sottoclassi IgG dimostrate patogeniche sono IgG1, IgG3 e, in minor grado, IgG4, ma non IgG2. L’istologia dei due sottotipi di orticaria è quella di un infiltrato pe vascolare non necrotizzante di linfociti CD4+ in cui sono commisti i sottotipi Th1 e Th2; si osservano pure monociti, neutrofili, eosinofili basofili, tutte cellule reclutate attraverso una reazione del fattore C5a con citochine cellulo-attrattive, chemiochine e molecole di adesione. Venendo alla terapia, al paziente con manifestazioni gravi, se non bastano gli antiistaminici non sedativi, bisognerà dare l’idrossizina o difenidramina, eventualmente associate ad un antagonista H2 e/o ad u anti-leucotrieni. Ma nel paziente resistente a questa terapia di base è i caso di proporre l’aggiunta del corticosteroide, magari in regime di giorni alterni, oppure la ciclosporina. Questa ultima si può dimostrare assai utile e in grado di ottenere una riduzione del dosaggio steroideo particolarmente benvenuta quando l’uso dello steroide abbia delle con troindicazioni. Se questo è il caso, se cioè si dovrà usare la ciclospori sul lungo termine, ci faremo un dovere di controllare strettamente nel tempo i parametri pressione arteriosa, azotemia, creatininemia, urine. L’orticaria cronica autoimmune e “idiopatica”, la sua terapia classica e quelle coll’ormone TSH e gli antileucotrieni. Le varie e singolari associazioni dell’orticaria nell’ambito della patologia autoimmune. La dermatite atopica: dal caso clinico al problema generale e alla terapia. ispondenza: n P. Kaplan, Medical University outh Carolina, artment of Medicine, sion of Pulmonary and ical Care Medicine, rgy and Clinical unology, e 812-CSB onathan Lucas St. rleston, 92425, 122/2005 Patogenesi e cura dell’orticaria cronica Kaplan A.P. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 465-474. Sono dieci pagine di rassegna che copre 59 voci bibliografiche, quelle che contano, sull’argomento orticaria cronica. Una volta, dice il prof. Kaplan (uno che, come Grattan, Greaves, Ferrer e pochi altri, ha dedicato un’attenzione specialissima a questo spinoso problema), non ne sapevamo nulla e etichettavamo tutti gli orticariosi come portatori di forma idiopatica cronica. Oggi li possiamo dividere in due gruppi quasi uguali: un 50% ha un’orticaria autoimmune, ail: [email protected] tivazione del mastocito uta al legame col recettore a cui segue attivazione complemento ed emissione 5a. Kaplan A. C3 123/2005 Effetto positivo del TSH nell’orticaria “idiopatica” C3b C4 + C2 C4b2a C1 Activated C1 C4b2a3b C5 C5a Antigen-Antibody (IgG) Complex Anti-FcεRI IgG C5a Receptor Unità di Endocrinologia, ASL Napoli 3, Unità di Allergologia Ospedaliera, ASL Napoli 3, Napoli C5a Cell Activation Mediator Release Histamine Leukotrienes Cytokines Chemokines Corrispondenza: dr. G. Iorio, Unità di Allergologia Ospedaliera Napoli Aversano M., Caiazzo P., Iorio G. et al Improvement of chronic idiopathic urticaria with L-thyroxine: a new TSH role in immune response? Allergy 2005; 60: 489-493. Gli studiosi italiani sono partiti dal concetto dell’ipofisi come gran de regolatore dell’asse neuro-immuno-endocrino, ruolo che essa eserc ta attraverso la produzione di vari ormoni trofici tra i quali quello stimolante la tiroide, TSH. Essi hanno considerato anche la nozione, sostenuta da vari lavori, dell’esistenza di un’associazione fra orticaria cronica cosiddetta idiopatica e tiroidite autoimmune, AT, con una mag gior prevalenza di anticorpi anti-tiroide nei soggetti orticariosi. Si sono chiesti se una terapia ormonale, capace di agire soppressivamente sul TSH, potesse avere una sua plausibilità in queste forme. Per sostanziare l’ipotesi hanno usato il banco di prova di 20 pazienti portatrici di orticaria cronica cosiddetta idiopatica ed insieme di tiroid te autoimmune, AT, attestata da livelli di anticorpi anti-tiroglobulina o a & Allergia - 15/2005 artimento di Medicina ica e delle Patologie rgenti, versità di Palermo artimento di Medicina ica e Medicina imentale, versità di Verona ispondenza: Gabriele Di Lorenzo, artimento di Medicina ica e delle Patologie rgenti, versità di Palermo, del Vespro, 141, 27 Palermo ail: [email protected] Asma & Allergia - 15/20 anti-tiroperossidasi superiori alle 250 IU/ml da più di 6 mesi. Hanno trattato queste pazienti con dosi crescenti di L-tirossina fino a raggiungere la soppressione del livello TSH, ciò che venne ottenuto mediamente nel giro di quattro settimane, mentre venivano monitorati lungo il decorso della cura i livelli di T3 e T4 liberi, di TSH e degli anticorpi appena sopra indicati, oltre che le IgE totali. Sono stati seguiti anche i dati relativi al reuma-test ed alla velocità di eritrosedimentazione. Il risultato più appariscente è stata la scomparsa dell’orticaria entro 12 settimane dall’inizio della cura in 16 delle 20 pazienti trattate. Dato notevole anche la netta riduzione degli anticorpi anti-HTG e anti-TPO di cui sopra in 14 su 20 pazienti. Inoltre in due pazienti di questo gruppo che avevano anche un’artrite reumatoide clinica nonché in altre due, portatrici di allergie polliniche, si è assistito all’intensa riduzione del reuma-test e, rispettivamente, al completo azzeramento dei livelli IgE. Gli autori considerano interessanti questi dati che dimostrano come la sola terapia ormonale sia in grado di inibire la sintomatologia orticariosa associata alla tiroidite autoimmune, ma non soltanto; essa inibisce altresì le risposte infiammatorie alle altre malattie, autoimmuni ed allergiche, eventualmente coesistenti. Essi notano giustamente quanto a tutt’oggi siano poco noti i meccanismi di queste associazioni e auspicano ulteriori studi volti a meglio comprendere il ruolo sulla risposta immune del TSH e dei altri vari ormoni indotti o gestiti dall’asse SNCipotalamo-ipofisi. 124-125/2005 Utili gli anti-leucotrieni nell’orticaria cronica? rata l’effetto della loratadina, del montelukast, di entrambi i preparati di nessuno dei due. Va detto che dalla studio sono stati esclusi quegli orticariosi con causa identificabile dell’orticaria: per esempio gli affet da orticaria allergica o da causa fisica. Esclusi furono pure quelli con positività al test autologo e quelli con risposta positiva al challenge all’aspirina od altri FANS. Insomma la popolazione ammessa al trial era composta di soli orticariosi cosiddetti idiopatici. I risultati. La desloratadina appare il trattamento più efficace: tutti gli 80 soggetti in desloratadina hanno terminato il trial (sei settimane dopo il periodo di run-in). Non è risultato un beneficio supplementare dall’aggiunta del montelukast alla desloratadina. La terapia col solo montelukast risultò, è vero, più efficace che quella col solo placebo, ma il montelukast risultò meno efficace della loratadina e forse non p nulla 27 dei 40 soggetti in solo montelukast abbandonarono la cura prima che finissero le sei settimane. Ciò che fecero anche 35 dei 40 soggetti in cura col solo placebo. Dipartimento di Clinica Medica, Immunologia e Malattie Infettive, Sezione di Allergologia e Immunologia Clinica, Università di Bari Corrispondenza: Dr. Eustachio Nettis, Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica, Padiglione Chini Policlinico, Piazza Giulio Cesare, 70124 Bari e-mail: [email protected] Il secondo studio appare a prima vista identico al primo come sch ma metodologico. In realtà ne differisce in quanto anche questi autori hanno escluso i portatori di orticaria allergica, fisica, medicamentosa da ogni altra causa nota, ma non quelli portatori di un test autologo positivo. È questa una differenza rilevante? Gli 81 pazienti rimasti nel trial dopo la selezione di cui sopra son stati randomizzati per ricevere una volta al giorno: a) 5 mg di deslora tadina + placebo; b) desloratadina + 10 mg di montelukast; c) solo placebo. Di Lorenzo C., Pacor M.L., Mansueto P. et al Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopatic urticaria J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 619-625. Nettis E., Colanardi M.C., Paradiso M.T., Ferrannini A. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study Clin. Exp. Allergy 204; 34: 1401-1407. La proposta del montelukast o altro anti-leucotrieni come terapia aggiuntiva nell’orticaria cronica che resiste all’uso dell’antiistaminico non sedativo l’abbiamo appena letta nella rassegna che precede. L’utilità di questa indicazione, peraltro, è da qualcuno messa in dubbio e l’esito di questi due lavori non decide la questione. Il primo dei due articoli riferisce sui risultati di una ricerca controllata che ha studiato su 160 pazienti portatori di orticaria cronica mode- Punteggio sintomatico complessivo, rispetto alla base, alla 4a, 7a e 8a settimana di follow up. Da Nettis E. et al La popolazione su cui basare le valutazioni era ridotta a 76 unità alla fine delle sei settimane (anche qui) di durata del trial. I risultati: l’associazione di desloratadina e montelukast si è dimostrata significativamente più efficace (P < 0,05) sulla sintomatologia (prurito, pomfi, ritorni di episodi) e sulla qualità di vita rispetto all’us della sola desloratadina. a & Allergia - 15/2005 ulatorio di Allergologia, ica S. Carlo Ospedale, 21 37 Paderno Dugnano, ma Divisione di Medicina rna, CS Ospedale Maggiore clinico, versità di Milano Center of Evidence-Based matology, en’s Medical Center, versity of Nottingham ispondenza: . Hywel C. Williams, Ph.D. Center of Evidence-Based matology, en’s Medical Center, versity of Nottingham, ingham NG7 2UH, Asma & Allergia - 15/20 126/2005 Orticaria autoimmune, diabete I e morbo di Graves e-mail: hywel.williams@ nottingham.ac.uk Asero R., Orsatti A., Tedeschi A., Lorini M. Autoimmune chronic urticaria associates with type I diabetes and Graves’ disease J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 1088-1089. Questo gruppo di ricerca ha uno speciale interesse per la patologia autoimmune e ancora di recente ha riferito su alcuni casi di orticaria cronica autoimmune, ormai, come abbiamo letto, un’entità clinica ben definita, in compresenza di autoimmunità tiroidea nonché di fenomeni di Raynaud e di anticorpi anti-centromero (JACI 2003; 111:1129-30). Con la presente Letter to the Editor descrivono un caso ancora più singolare e raro: quello di una donna 33enne che è portatrice di diabete mellito di tipo I, di malattia di Graves e, più di recente, anche di orticaria cronica con intensa positività del test cutaneo al siero autologo. Il lato interessante è costituito dall’avere la paziente positività intensa al test di radioimmunoprecipitazione agli anticorpi anti-insulina; un’altrettanto intensa positività per gli autoanticorpi alla decarbossilasi acido glutammica, GAD, e positività pure nei confronti dell’ormone stimolante la tiroide, TSH. La paziente risponde dunque specificamente ad almeno quattro fattori: FcεRI, insulina, GAD e TSH. È noto da tempo che la gran parte dei disturbi autoimmuni è governata da fattori genetici e che spesso è stata constatata un’associazione con antigeni del sistema MCH, per lo più di II classe. Per l’orticaria cronica, in particolare, Greaves ha trovato una frequente associazione col fattore HLA-DR4 che è pure associato alla malattia di Graves. Il prof. H. C. Williams, che lavora alla Dermatologia del Queen’s Medical Center di Nottingham, in Inghilterra, nelle 11 pagine che il giornale gli ha concesso tratta tutta la materia: i criteri diagnostici e la diagnosi differenziale, le cause e soprattutto le varie strategie terapeut che. Si tratta di una completa e minuziosa rassegna arricchita da 68 voci bibliografiche che parte, naturalmente, dai corticosteroidi topici, con i loro pro ed i loro contro. I pro sono notevoli: assai spesso il paziente in fase acuta reagisce positivamente alla cura e in pochi giorn raggiunge una situazione di accettabile qualità. I contro senza dubbio esistono: quello dell’assottigliamento della pelle anzitutto, che peraltr dice l’a., è rischio meno grave di quanto sia stato rappresentato, speci se si usano preparazioni di ridotta potenza e avendo l’avvertenza di intervallare le applicazioni; precauzioni che valgono anche nei confro ti dell’altro rischio importante: quello della soppressione dell’asse ipofisi-surrene. Williams dedica un altro capitolo agli inibitori della calcineurina, tacrolimus e pimecrolimus, sui quali sono già disponibili degli studi della durata di 5 anni. Altrettanto potenti degli steroidi (si può calcola che il tacrolimus allo 0,1 per cento possa confrontarsi con le preparazioni steroidee “forti”) non causano assottigliamento della cure né, è chiaro, i fenomeni ormono-soppressivi degli steroidi. Sarebbero uno strumento perfetto se non ci fosse il caveat della FDA del marzo 2005 sul loro possibile effetto cancerogeno. In attesa di approfondimento, vanno pertanto usati come cura di seconda linea. Raccomandabili sempre gli emollienti, che se non hanno un’azion I siti Internet per le informazioni ai pazienti e ai curanti sulla dermatite atopica Web sites with information about Eczema Evidence-based resources 127/2005 Dermatite atopica; dal caso clinico alla visione generale e alla terapia Williams H.C. Atopic dermatitis N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2314-2324 Questo articolo sulla dermatite atopica, scritto da un maestro di vecchia scuola (vecchia nel senso positivo del termine) non dovrebbe sfuggire a nessuno che nella sua pratica incontri quest’affezione, tanto comune quanto capace a volte di mettere a dura prova la capacità, la pazienza e l’amor proprio del terapeuta. Si parte da un caso tipico: una bambina di 10 anni il cui prurito ultimamente si è fatto forte e continuo sì da rendere difficile il sonno. La madre è stanca ed ansiosa; le hanno detto di non usare gli steroidi topici perché “rovinano la pelle”, ma non sa che cosa fare. Come affrontare il caso? http://www.nccha.og/execsumm/summ437.htm National Health Service, U.K., Health Technology Assessment systematic review http://libraries.nelh.nhs.uk/skin/default.asp Skin Condition Specialist Library, National Electronic Library for Health, U.K. http://www.nottingham.ac.uk/dermatology/eczema/index.html Online diagnostic criteria manual Information for patients http://www.aad.og/public/publications/pamphlets/eczemaatopicdermatitis.htm American Academy of Dermatology http://www.bad.org.uk/patients/disease/atopic/ British Association of Dermatologists http://www.dermnetnz.org/dermatitis/treatment.html DermNet NZ (New Zealand) Support groups for patients United States: http://www.nationaleczema.org Canada: http://www.eczemahelp.ca/internal.htm United Kingdom: http://www.eczema.org Australia: http://www.eczema.org.au a & Allergia - 15/2005 à Operativa di Allergologia mmunologia Clinica, L TA1, edale della SS. Annunziata, nto ispondenza: Fulvio Mastrandrea, à Operativa di Allergologia mmunologia Clinica, L TA1, edale della SS. Annunziata, Bruno 00 Taranto ail: [email protected] Asma & Allergia - 14/20 diretta (antiinfiammatoria) migliorano peraltro lo stato della pelle nell’apparenza e nella sostanza e promuovono l’effetto steroideo. Farmaci ausiliari possono essere gli antiistaminici, gli antibiotici, i raggi ultravioletti, mentre gli immunosoppressori per via sistemica, dal cortisone alla ciclosporina ed altri, possono diventare un’opzione accettabile quando la forma dell’adulto sia particolarmente resistente ai rimedi classici. E cosa farebbe il prof. Williams per la bambina del caso proposto? Egli prescriverebbe una terapia cortisonica locale di 10 giorni da riprendere a distanza per cicli di pochi giorni e poi soltanto di 2 giorni (a week-end therapy). Consiglierebbe un largo uso di emollienti. Non si priverebbe del tacrolimus allo 0,03%, due e più tardi una volta al giorno per la dermatite facciale; ciò in alternativa alla pomata steroidea. 128/2005 Patogenesi della DA e potenzialità di terapia specifica Mastrandrea F. The potential role of allergen-specific sublingual immunotherapy in atopic dermatitis Am. J. Clin. Dermatol. 2004; 5 (5): 1-14. Segnaliamo questa minuziosa review, fondata sull’esame di 156 voci bibliografiche, sulla complessa patogenesi della dermatite atopica. Soltanto ultimamente la rete di eventi cellulo-umorali soggiacenti a questa comune e spesso invalidante affezione comincia a delinearsi con una certa chiarezza, dice Fulvio Mastrandrea, così aprendo quelle prospettive di terapia specifica che ad oggi erano negate dalla povertà di sperimentazioni in proposito, a sua volta figlia del fatto che finora le linee guida sull’ITS avevano escluso la plausibilità della sua indicazione sulla DA. L’a. ritiene che l’elevato profilo di sicurezza della SLIT potrebbe essere una buona base di partenza per l’apertura di un programma di ricerche volte a definire le possibilità di un trattamento patogenetico della DA. LIBRI RICEVUTI Mast Cells in Allergic Diseases Hirohisa Saito e Yoshimichi Okajama, Editors S. KARGER AG, 2005 P.O. Box, CH-4009, Basilea, Svizzera. Volume rilegato, facente parte della serie Karger Chemical Immunology and Allergy col n. 87. Pagine XIV + 218, con 38 figure di cui 10 a colori. Prefazione di Hiroshisa Saito, Tokio I mastociti o mast-cells furono così chiamati da Paul Ehrlich nel 1878, quando lo scienziato le descrisse per la prima volta, perché egli credette che i granuli che scorgeva nel suo interno fossero di natura nutritiva. Mastociti o cellule-mammella, dal greco mastòs. Dovettero passare parecchi anni perché si cominciasse ad intravvederne, non prima dell’inizio degli anni 60 dello scorso secolo, il loro ruolo reale di “motori” della reazione allergica a livello delle mucose e della cute e ci fa piacere ricordare qui l’illuminante articolo di Gastone Salvato del 1961 (Int. Arch. Allergy, 18, 348). Fu poi con la scoperta delle IgE e della loro stretta associazione con i recettori della membrana mastocitaria che venne finalmente compreso il ruolo fondamentale di questo tipo cellulare nello scatenare la reazione allergica e, come conseguenza, l’infiammazione allergica locale attraverso il reclutamento di altri tipi cellulari fra i quali, fondamentali, gli eosinofili. Si credette all’inizio che il ruolo dei mastociti fosse rilevante soltanto per la risposta asmatica precoce, visto che i costicosteroidi inalatori combattevano efficacemente l’infiltra zione eosinoflilica, ma erano senza effetto sul degranulazione mastocitaria. Con i progressi della ricerca, si è compreso il ruolo più complesso di queste cellule che intervengono nell’immunità innata, nell’infiammazione toutcourt, nell’angiogenesi e nei processi di remodeling tessutale. Ciò attraverso la produzione di una gamma di mediatori (e questo è noto a tutti), ma anche di altri fattori come chemioch ne, citochine ed enzimi, ciascuno con un suo specifico ruolo cellulo-attivo. Il libro si compone di 15 capitoli messi a punto da un gruppo di 30 autori, entro i quali giapponesi costituiscono una frazione rilevant ma notevoli sono anche gli apporti di Scuole USA, inglesi e svedesi. Particolarmente attratt vi per il pratico sono titoli come “I mediatori mastocitari nel remodeling delle vie aeree”, o “Ruolo dei mastociti nelle malattie allergiche respiratorie e nella rinosinusite cronica” oppur ancora “Ruolo potenziale del fattore cellulostaminale nel controllo dell’asma da parte dei corticosteroidi”. Peraltro, tutto si tiene, ed il libro nel suo complesso risulta di elevato interesse per chiunque sia portato ad approfondire i meccanismi basali delle allergopatie e delle patologie a loro affini, come per esempio la bronchite eosinofila. Paediatric Pulmonary Function Testing Jürg Hammer e Ernst Eber, Eds S. KARGER AG, 2005 P.O. Box, CH-4009, Basilea, Svizzera, www.karger.com Volume rilegato di pagg. X + 288, con 80 figg in b/n, 27 a colori e 41 tavole. Presentazione di C.T. Bollinger, redattore della collana, e prefazione degli Autori. Prezzo: fr. sv. 168 - € 154,00 - $ 152,75 Allergologia per il Pediatra Silvio Pizzutelli EDITEAM s.a.s. Gruppo Editoriale, 2003 via Gennari, 81 - 44042 Cento (FE) Rilegato, pagg. XIII + 687, con numerose illustrazioni b/ presentazione di Franco Panizon, Trieste. Prezzo: € 85,00 Asma & Allergia - 15/2005 26-29 aprile 2006 CONGRESSI Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica Torino, Italia Segreteria: JCG, via Quagliariello, 35/E - 80131 Napoli [email protected] 11-12 novembre 2005 Highlights on Allergy Genova, Italia Segreteria: IDEA Congress, via della Farnesina, 224 00194 Roma - e-mail: [email protected] 16-18 novembre 2005 DAM 8 - 2005, Corso Pratico di Allergologia Clinica per Medici e Infermieri Professionali Milano, Italia Segreteria: IDEA Congress, via della Farnesina, 224 00194 Roma - e-mail: [email protected] 20-21 gennaio 2006 Paediatric Allergy from Bench to Bedside, Melloni Pediatria in cooperation with ACAAI Hotel Executive, Milano, Italia Segreteria: MCA Events, Milano - e-mail: [email protected] 3-7 marzo 2006 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) - 62nd Annual Meeting Miami Beach, FL, USA web: www.aaaai.org 5-8 aprile 2006 Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica Pediatrica Reggio Calabria, Palazzo T. Campanella, Italia Segreteria: Idea Congressi - via della Farnesina, 224 00194 Roma - e-mail: [email protected] 10-14 giugno 2006 XV Congresso dell’European Academy of Allergy & Clinical Immunology, EAACI Vienna, Austria Segreteria: University of Vienna, Division of Immunopathology, Waehringer Gürtel 1820, A-1090 Vienna, Austria - Tel. +43 1 404005113 e-mail: [email protected] 15-18 luglio 2006 XVIII World Congress of Asthma Beaulieu, Losanna, Svizzera web: www.worldasthma2006.ch 6-9 settembre 2006 16th European Congress of Immunology Parigi, Francia Segreteria: E.C.I. 2006 - Colloquium, 12 rue de la Croix Faubin - 75011 Paris, France, Tel. +33 1 4464-1515 Fax +33 1 4464-1516 - e-mail: [email protected] web: www.eci-paris2006.com 10-15 novembre 2006 American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) - Annual Convention Philadelphia, PA, USA web: www.acaai.org 29 novembre - 3 dicembre 2006 5th International Congress on Autoimmunity Sorrento, Italia 12-14 aprile 2006 Segreteria: 5th International Congress on Autoimmunity 17, rue du Cendrier - P.O.Box 1726 CH-1211 - Ginevra, Svizzera - web: www.kenes.com/autoim2006 1er Congrés Français d’Allergologie 23-27 febbraio 2007 Paris, Porte Maillot, Palais des Congrès, France Segreteria: Agence Margaux Orange - 20, rue du Mail, 75002 Paris - web: www.margauxorange.com e-mail: [email protected] American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) - 63rd Annual Meeting San Diego, CA, USA web: www.aaaai.org