Ruolo del SMT nel prelievo/trapianto di organi

Ruolo del SMT nel prelievo/trapianto di organi.
Esperienza peculiare nel nostro servizio
Michele Tuttobene, Paola Gambuzza, Antonella Rannisi, Amalia Assisi,
Domenico Savio Firringa, Simona La Terra Mulè, Cristina Panebianco,
Antonino Dolce, Antonio Spitaleri, Filomena Biazzo, Gabriella Denti
Servizio di Medicina Trasfusionale, Azienda Ospedaliera Garibaldi, Catania
(Responsabile: Dott.ssa G. Denti)
During the last decade Transfusion Services (TS)
have undergone radical changes. The present work
does not aim to give strict scientific protocols but a
contribution to models of organization for some TS
whose peculiarity is related to new legislation, which
specifies a role for TS in transfusion therapy as well as
in modern cell therapy and in transplantation of solid
organs. This has led operators in the field to a new
base for the training and operation of all personnel
working in TS. This need becomes important at the
beginning of the new millennium because "The activities
of organ and tissue transplantation and their
coordination are concern of the National Health Service
(NHS). The transplant procedure is regulated in such a
way to insure transparency and equal opportunities
among patients, whereby the access to waiting lists is
determined by clinical and immunologic parameters"
(Article 1, comma 2, 91/1999 Act).
The availability of a laboratory to determine the
immunogenetic characteristics of the donor and
therefore the choice of the transplant recipient is a prerequisite for the authorization to the transplant of any
organ (DPR 16/06/1997, No 409).
The role of TS becomes more and more central for
regulation compliance and, above all, for moral
responsibility towards patients, who need precise
answers not only for the choice of the transplant
candidate but also for the important immunohaematologic follow-up to the transplant.
Parole chiave: Servizi di Medicina Trasfusionale, trapianto
di organi.
Key words: Transfusion Services, transplantation of
organs.
Questo elaborato è stato oggetto di una comunicazione al XXXIV Convegno
Nazionale di Studi di Medicina Trasfusionale (Rimini, 24-28 giugno 2000)
Corrispondenza:
Tuttobene Michele
Via Palermo, 813
95122 Catania
198
Introduzione
Nel corso dell'ultimo decennio i Servizi di Medicina
Trasfusionale (SMT) hanno subito una profonda
trasformazione.
Il presente lavoro non ha la pretesa di indicare dei severi
protocolli scientifici, ma vuole essere un contributo allo
sviluppo di modelli organizzativi per alcuni SMT, con precise
peculiarità, alla luce di nuove norme legislative che ne
definiscono un ruolo, non solo nella terapia trasfusionale e
nella moderna terapia cellulare, ma anche nell'attività di
prelievo e trapianto di organi solidi. Tutto ciò ha portato gli
operatori del settore ad una nuova impostazione
organizzativa e formativa di tutto il personale operante
all'interno dei SMT.
Tale esigenza diventa altresì importante all'inizio del
nuovo millennio perché "le attività di trapianto di organi e
di tessuti ed il coordinamento delle stesse costituiscono
obiettivi del SSN; il procedimento per l'esecuzione dei
trapianti è disciplinato secondo modalità tali da assicurare
il rispetto dei criteri di trasparenza e di pari opportunità tra
i cittadini, prevedendo criteri di accesso alle liste di attesa
determinati da parametri clinici e immunologici" (art. 1
comma 2, legge 91/99).
La presenza di un laboratorio per la ricerca dei caratteri
immunogenetici del donatore e, quindi, la scelta del
candidato al trapianto è uno dei requisiti indispensabili per
l'autorizzazione al trapianto di qualsiasi organo (DPR 16/
06/1977 n° 409).
Il ruolo del SMT diventa quindi sempre più centrale,
nel rispetto delle norme e soprattutto nella responsabilità
morale verso l'utente che necessita di precise risposte non
soltanto nella scelta del candidato al trapianto ma nel
doveroso e importante follow-up immunoematologico pre
e post trapianto1,2.
LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol. 46 - num. 3 maggio-giugno 2001 (198-202)
Ruolo del SIMT nel trapianto d'organo
Tabella I: liste d'attesa
Tabella II: trapianti
Tx cuore
Tx rene
Pz. lista d'attesa 1990-1999
154
315
Idonei
142 (92%)
239 (75%)
Esclusi nel tempo
12
Deceduti
70 (45%)
Linfocitotossicità positiva
(8%)
76 (25%)
0
0
31 (10%)
Tabella III : virologia candidati al trapianto
CMV-G
CMV-M
HCV
HIV
HBV
VDRL
Tx cuore 139 (90%)
0
1 (<1%)
0
3 (2%)
0
Tx rene
0
140 (44%)
0
2
0
216 (90%)
Esperienza peculiare nel nostro SMT
In concomitanza con l'autorizzazione al trapianto di
cuore nella nostra città, unico centro autorizzato a tutt'oggi
in Sicilia, il nostro SMT, pur non essendo centro regionale
di riferimento, è stato riconosciuto come laboratorio
autorizzato alla tipizzazione tissutale e ha assolto tale
funzione in tutti gli aspetti tecnici necessari alla
determinazione HLA pre-trapianto e monitorizzazione posttrapianto. Tale ruolo è stato assorbito anche per il trapianto
di rene.
Sono stati presi in considerazione i dati relativi al periodo
compreso tra il 1990 e 1999. I pazienti in lista d'attesa dall'1
gennaio 1990 al 31 dicembre 1999 sono stati 154 per trapianto
di cuore, dei quali solo 142 (92%) sono stati considerati idonei;
di questi, 72 (46%) sono stati trapiantati, tutti presso la
cardiochirurgia dell'Università di Catania.
Dei pazienti in lista per trapianto renale nello stesso
periodo (315), ne sono stati giudicati idonei solo il 75 %,
cioè 239 e di questi ne sono stati trapiantati 193 (61%), sia
in sede che fuori sede (Tabelle I e II).
Procedure per idoneità immunologica/infettiva
del Donatore
L'acquisizione dei tessuti, sangue in primis, di rene da
soggetto vivente e multiorgano da cadavere ha costituito
lo storico approccio alla tematica della donazione terapeutica
di sostanza biologica umana. Molto è stato scritto dal punto
di vista legale ed etico sull'argomento e diverse norme,
dalla Legge 3 aprile N° 235/57 1957 all'attuale Legge 1 aprile
del 1999, sono state emanate dal legislatore a conferma che
il prelievo di organi e tessuti da cadavere oggettivamente
rappresenta un insostituibile fattore di speranza e di
N° totale trapianti
Trapiantati presso
Istituti Univ. Catania
Trapiantati presso
strutture fuori Catania
Trapiantati fuori regione
Tx Cuore
Tx Rene
72 (46%)
193 (61%)
72 (100%)
81 (42%)
0
0
22 (11%)
90 (47%)
salvezza per chi attende un trapianto, e di organizzazione
per le strutture sanitarie.
Nella nostra Azienda, fra le osservazioni effettuate nel
rispetto delle Leggi 644/75 e 578/93, è stato possibile
effettuare, negli anni dal 1987 al 1990, soltanto 80 prelievi
multiorgano. Al donatore sono stati effettuati i seguenti
esami per l'idoneità infettiva: per HBV, HCV, HIV, Lue, CMV;
la determinazione ABO Rh; la tipizzazione HLA-ABC e la
ricerca di anticorpi irregolari antieritrocitari per l'assetto
immunoematologico.
Procedure per idoneità immunologica/infettiva
del Ricevente
Il test di linfocitotossicità è stato eseguito ogni 6 mesi
in tutti i pazienti in lista d'attesa; sono stati eseguiti test
virologici su riceventi per HBV, HCV, HIV e CMV. (Tabelle II
e III). Nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco presso
l'Istituto di Cardiochirurgia dell'Università di Catania, il
protocollo d'immunosoppressione approntato comporta
l'induzione immunosoppressiva con siero antitimocitico di
coniglio; la terapia è stata monitorata attraverso l'esecuzione
degli anticorpi monoclonali CD3, CD4 per i primi 15 giorni
post-trapianto per stabilire il dosaggio ottimale.
Compatibilità dell'organo da trapiantare
Per la compatibilità dell'organo è necessaria l'identità
dei loci A, B,C (I classe).
Se anche i loci D, DR e DQ sono identici, il trapianto
viene accettato permanentemente senza che insorgano
fenomeni tardivi di rigetto. Se vi è una identità solo per due
dei tre loci di classe I, il trapianto attecchisce ma solitamente
si ha il fenomeno di rigetto se non si interviene con terapie
immunosoppressive3.
Nel trapianto di rene, ad esempio, il typing HLA è stato
applicato molto precocemente, cioè subito dopo la
caratterizzazione dei primi determinanti HLA.
L'importanza del numero degli antigeni mismatched nei
donatori di rene è stata messa in evidenza dalla maggiore
199
M Tuttobene et al.
sopravvivenza dei trapianti da consanguinei, HLA identici,
rispetto a quelli da consanguinei aventi solo un aplotipo
uguale, o a quelli da donatori non correlati. È stato
dimostrato che il matching HLA è fondamentale, pur
utilizzando dosi massive di farmaci immunosoppressori.
Inoltre, riveste un ruolo importante la valutazione del
crossmatch T linfocitario, il quale, se positivo, potrebbe
determinare un rigetto iperacuto.
Nel caso del trapianto di cuore, sono state riportate,
solo recentemente, esperienze cliniche per mostrare l'effetto
degli antigeni HLA sulla sopravvivenza dell'allotrapianto.
È chiaro che gli antigeni HLA esercitano un effetto analogo
a quello visto nel trapianto renale, ma esso è ancora da
definire con certezza4, 5, 9.
È difficile, infatti, che i problemi del matching
immunologico possono essere applicati nella pratica clinica
del trapianto cardiaco per la intrinseca natura dell'organo e
i brevi tempi di ischemia a cui il cuore può essere esposto
(4 - 6 ore) prima di essere trapiantato7-9
Linfocitotossicità
La presenza di anticorpi preformati può essere rivelata
mediante una reazione in vitro di linfocitotossicità
(crossmatch) cimentando il siero del ricevente con i linfociti
del donatore. Un crossmatch positivo pre-trapianto è stato
sempre associato al rigetto acuto precoce. Questo non è
un concetto assoluto perché, secondo la nostra esperienza,
in linea con i dati ufficiali dei centri trapianti autorizzati
italiani, non tutti i crossmatches positivi sono dannosi per
la sopravvivenza dell'organo trapiantato. Ciò perché gli
anticorpi causa della positività alla prova crociata possono
essere diretti contro antigeni bersaglio presenti sui linfociti,
ma assenti sul tessuto dell'organo da trapiantare.
Viceversa un crossmatch negativo non esclude il rigetto
acuto precoce, perché esistono sistemi di istocompatibilità
propri delle strutture dell'organo trapiantato non presenti
sui linfociti del donatore. Si sono trovati nel siero dei pazienti
che avevano rigettato anticorpi citotossici reagenti con le
cellule endoteliali ma non con i linfociti corrispondenti. Per
una corretta interpretazione del crossmatch è necessario
conoscere, ove possibile:
- la storia immunologica del candidato al trapianto;
- la tipizzazione HLA;
- la presenza di anticorpi anti-HLA e non anti-HLA diretti
contro le cellule endoteliali o epiteliali.
La conoscenza dell'esatta specificità degli anticorpi
coinvolti in un crossmatch positivo e la loro classe
immunoglobulinica sono essenziali per una interpretazione
affidabile della prova di compatibilità pre-trapianto.
200
Il Rigetto
Il pericolo maggiore in un trapianto non è, oggi, il rigetto
nei primi 6 mesi dall'intervento, ma il danno cronico
dell'organo a 5-10 anni dall'impianto13.
Multifattoriali e non più solamente immunologiche le
cause di questo lento e progressivo danno dell'organo: da
valutare l'età del donatore, il suo stato di salute, lo sviluppo
della patologia che aveva già colpito l'organo su quello
nuovo, l'ipertensione di cui spesso il malato soffre e
soprattutto i farmaci anti-rigetto.
L'obiettivo primo, allora, deve essere quello di
approfondire le basi del rigetto, bloccandone i meccanismi
per evitare, nei pazienti che vanno incontro a questo
problema, sia acuto che tardivo, di aumentare le dosi di
farmaci immunosoppressori, con il rischio di gravi
complicanze, in particolare infezioni e neoplasie che si
instaurano sia sull'organo trapiantato che su altri distretti
dell'organismo11,12.
Recenti studi, a cura di un gruppo di ricercatori della
Columbia University di New York in collaborazione con
l'Università "La Sapienza" di Roma hanno portato alla
scoperta del gene, responsabile della tolleranza immunitaria,
appartenente alla famiglia dei recettori ILT che hanno un
ruolo di primo piano nell'inibizione della cascata di reazioni
biochimiche che portano al rigetto14, 15.
Due sono le implicazioni terapeutiche della scoperta. In
primo luogo, la possibilità "d'introdurre" il gene nei pazienti
inducendo tolleranza al trapianto, in modo da governare
dal principio tutta la cascata di eventi che conducono alla
tolleranza, evitando d'intervenire "a valle" con i farmaci
immunosoppressori.
In secondo luogo, tale scoperta potrà favorire la
possibilità di ottenere maiali, con parte del corredo genetico
simile a quello che controlla la funzione del sistema
immunitario d'origine umana.
Tale scoperta, superate le problematiche di natura etica,
apre la strada al reale futuro dello xenotrapianto, perché lo
studio dei nuovi recettori consentirà di creare animali con
più geni di origine umana. Tutto ciò, in sintesi, permetterà
di contribuire al controllo del rigetto tardivo e alla
disponibilità di nuovi organi.
Altra frontiera possibile, per evitare il rigetto tardivo,
giunge dai ricercatori del Fred Hutchinson Cancer Research
Centre di Seattle. Essi sono riusciti a costruire un anticorpo
artificiale, anti-CD28, specializzato nel bloccare l'attività delle
cellule immunitarie T protagoniste delle crisi di rigetto16.
Il CD28, bersaglio dell'anticorpo artificiale, è un recettore
di superficie delle cellule T, la cui funzione è cruciale per
determinare se un antigene esterno indurrà immunità o
tolleranza.
Ruolo del SIMT nel trapianto d'organo
Tabella IV: percentuale di sopravvivenza post-trapianto
1 anno
5 anni
10 anni
Tx rene
98%
95%
80%
Tx cuore
81%
55%
46%
La stimolazione di TCR/CD3 (T Cell Receptor/CD3)
mediante il complesso Ag/MHC (Antigen/Major
Histocompatibility Complex) può avviare l'attivazione della
cellula T, ma la complessa espressione delle attività cellulari
(proliferazione, produzione di citochine, citotossicità)
richiede la stimolazione di recettori, principalmente CD28
mediante le molecole CD80 e CD86. Secondo i ricercatori,
gli anticorpi anti-CD28, attraverso meccanismi molecolari
di inattivazione linfocitaria, possono essere più sicuri ed
efficaci nel prevenire il rigetto rispetto a molti altri farmaci17, 18.
Infatti, il loro effetto è limitato alle cellule T impegnate con
lo specifico antigene dell'organo trapiantato e non interferisce
con il resto dell'attività del sistema immunitario.
La sperimentazione avviata per il trapianto di cellule
staminali ematopoietiche fino a questo momento è focalizzata
sui topi. Il prossimo passo sarà l'esperimento sull'uomo, ed è
con notevole interesse che il mondo scientifico guarda a
questo traguardo.
Discussione
Gli ottimi risultati raggiunti oggi per quanto riguarda la
sopravvivenza di un organo trapiantato (a tre anni, oltre il
90% nel trapianto di rene e oltre il 65% nel trapianto di
cuore; vedi Tabella IV) e la qualità di vita dei pazienti sono
dovuti essenzialmente a due fattori: il miglioramento sulle
conoscenze sugli eventi immunologici che portano alla
reazione di rigetto dell'organo trapiantato e alla disponibilità
di nuovi farmaci immunosoppressori mirati, specifici e,
quindi, più efficaci.
Entrambi i fattori hanno contribuito a ridurre in modo
significativo l'incidenza del rigetto acuto e,
conseguentemente, la sopravvivenza a breve termine. Il
limite del trapianto rimane il progressivo deterioramento, a
lungo termine, dell'organo da parte di patologie complesse,
di natura soprattutto immunologica.
L'obiettivo da raggiungere è, perciò, il miglioramento
delle curve di sopravvivenza a lungo termine attraverso,
secondo la nostra esperienza, le seguenti strategie:
- approfondimento degli eventi immunologici per
selezionare il ricevente;
- comunicazione e cooperazione tra laboratoristi, clinici
e chirurghi, per approntare nuove strategie
diagnostiche e terapeutiche di monitorizzazione degli
elementi cellulari e umorali nonché l'uso della
fotochemioterapia e della fotoaferesi10;
- pieno rispetto degli obiettivi del SSN.
Il perseguimento dell'obiettivo, nel rispetto del ruolo
acquisito, induce, indirettamente, ad una indubbia crescita
qualitativa di tutti i settori del Servizio di Medicina
Trasfusionale.
Riassunto
La legislazione italiana sui prelievi e trapianti di
organi, soprattutto nel corso dell'anno 1999, si è
arricchita di due importanti provvedimenti normativi
(Legge 1 aprile 1999, n° 91 e Legge 16 dicembre 1999,
n°483) che sottolineano l'importanza del trapianto di
organi solidi come possibilità terapeutica e richiamano
l'attenzione sull'organizzazione delle strutture sanitarie.
Tale richiamo è rafforzato dai progressi scientifici,
dimostrati dalle curve di sopravvivenza post-trapianto.
Nella nostra realtà, la sopravvivenza post-trapianto di
rene è del 98% a un anno, del 95% a cinque anni, dell'80%
a dieci anni; e, ancora, nel trapianto di cuore, dell'81% a
un anno, del 50% a cinque anni, del 46% a 10 anni. Si
segnalano anche i prevedibili sviluppi futuri, dalla
possibilità d'introdurre geni che inducono tolleranza al
trapianto in modo da governare da principio tutta la
cascata degli eventi che sfociano nel rigetto, alla
sperimentazione di anticorpi atti a bloccare
selettivamente la risposta immune (tolleranza specifica).
Scienza e giurisprudenza pongono l'accento
sull'importante ruolo che i SMT hanno nel
raggiungimento e nel rispetto di tali obiettivi che si
traducono, spesso, in termini di qualità di vita se non
addirittura in termini di vita stessa di molti pazienti.
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-
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-
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-
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Caltanissetta. CEFPAS, 69.
-
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l'applicazione dell'art. 5 della legge 3 aprile 1957, n° 235.
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Decreto del Presidente della Repubblica 16 giugno 1977, n°
409: Regolamento di esecuzione della legge 2 dicembre 1975
n° 644.
-
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Ministero della Sanità - Decreto 17 giugno 1992: Modificazioni
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T-cell costimulation in mice lacking CD 28 and CTLA4. J Clin
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Legge 29 dicembre 1993, n°578: Norme per l'accertamento
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Ministero della Sanità: Atto d'intesa tra Stato e Regioni per la
definizione del piano sanitario nazionale relativo al triennio
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-
Ministero della Sanità - Decreto 18 marzo 1994: Attribuzione
al centro nazionale di riferimento per i trapianti della funzione
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Ministero Della Sanità - Decreto 22 agosto 1994, n° 582:
Regolamento recante le modalità per l'accertamento e la
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-
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Leggi e Decreti
-
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-
-
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n° 300: Approvazione del regolamento per l'esecuzione della
legge 2 aprile 1957, n° 235.
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-
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-
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-
202