Mutazioni-090111 _(11_)

MUTAZIONI
GENICHE
«Nulla ha senso
in biologia se non
alla luce
dell'evoluzione»
T Dobzhansky
DEFINIZIONE DI MUTAZIONE
LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME EVENTI CASUALI
E STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILE
NEL PATRIMONIO GENETICO.
GENETICO.
LE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIE
DI NUCLEOTIDI ((MUTAZIONI
MUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMI)
PUNTIFORMI)
OPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COME
MUTAZIONI CROMOSOMICHE (SE E’ INTERESSATA
LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) O GENOMICHE (SE E’ INTERES=
SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).
UNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIE
GENERANDO CLONI DI CELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONE
INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ DI
MUTAZIONE SOMATICA E RISULTERANNO MUTATE SOLO LE
CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA.
SE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLA
LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ DI MUTAZIONE GERMINALE E
SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA, CON
LA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVO
ORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILE
DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.
CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE)
TRANSIZIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMI
DI SOSTITUZIONE CHE
AVVENGONO PER SOSTI=
TUZIONE DI UNA BASE
PURINICA CON UNA PURINICA
O DI UNA PIRIMIDINICA CON
UNA PIRIMIDINICA:
PIRIMIDINICA:
AT CON
TA CON
GC CON
CG CON
GC
CG
AT
TA
MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE)
TRANSVERSIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMI
DI SOSTITUZIONE CHE
AVVENGONO PER SOSTI=
TUZIONE DI UNA BASE
PURINICA CON UNA PIRIMIDINA
O DI UNA PIRIMIDINICA CON
UNA PURINA:
PURINA:
AT
TA
GC
CG
CON
CON
CON
CON
TA o CG
AT o GC
CG o TA
GC o AT
TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE
CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”:
I)
MISSENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA
UN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UN
aa
aa.. DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. NOTA:
NOTA:
TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE NEUTRE (SE IL NUOVO aa
aa..
HA CARATTERISTICHE CHIMICOCHIMICO-FISICHE SIMILI AL WILDWILD-TYPE)
O DI SENSO SE IL NUOVO aa
aa.. SCONVOLGE COMPLETAM. LA
STRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINA
WT
MUTANTE
II) NON SENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA IL
CAMBIAMENTO DI CODONE WT IN UN SEGANLE
DI STOP (UAA; UAG O UGA)
III) SAME SENSE (O SILENTE) = A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE
DEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINI
LA COMPARSA DI UN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSO
aa
aa.. DEL WT
MUTAZIONI PUNTIFORMI (FRAMESHIFT)
SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI DI UN
NUCLEOTIDE!
PIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLA
PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI),
PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI DI TALE
MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA,
SUL FENOTIPO CELLULARE!
LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON
CODIFICANTI DEL GENOMA (Es.: REGIONE PROMOTORE
PROMOTORE;; 5’ E 3’UTR
O, ANCORA, A LIVELLO DEI SEGNALI DI RICONOSCIMENTO DELLO
SPLICING O DELLA POLIADENILAZIONE).
POLIADENILAZIONE).
NEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALI
DI POLIADENILAZIONE, GLI EFFETTI DELLE MUTAZIONI
RIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE
GENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE.
NEL CASO DI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI DI
SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA STRUTTURA E
LA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICO!
PROTEICO!
ESEMPI DI MUTAZIONI A CARICO DEI SITI DONATORI (SD)
O ACCETTORI (SA) DI SPLICING CHE POSSONO DETERMINARE
EXON SKIPPING O INTRON RETENTION.
RETENTION.
ESEMPI DI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI DI SPLICING
CON CONSEGUENTE INTRON RETENTION O PERDITA
DI PORZIONI DI ESONI
ALTRI TIPI DI MUTAZIONE: ESPANSIONE DA
TRIPLETTE
ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE
DALLA RIPETIZIONE DI SEQUENZE MOLTO CORTE (1(1-6 nt.)
[MINISATELLITI
MINISATELLITI],
], DI MEDIA LUNGHEZZA [MINISATELLITI
[MINISATELLITI]] O
DI ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [DUPLICONI
[DUPLICONI].
].
IN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONO
(IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE TRIPLETTE NUCLEOTIDICHE
RIPETUTE IN TANDEM IL CUI NUMERO DI RIPETIZIONI PUO’
VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)
IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA RIDUZIONE
O AD UNA ESPANSIONE DI TALI TRIPLETTE IN REGIONI CODIFIC.
CIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA DELL’ESPRESSIONE
GENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTI
DI TALI GENI. L’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDA
PER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGG!
CGG!
SLIPPAGE MISPAIRING
CROSSING OVER INEGUALE
ESISTONO STADI “INTEMEDI” DI PRE
PRE-MUTAZIONE
MUTAZIONE,, IN CUI IL
LIVELLO DI AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORA
TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA.
IN TAL CASO SI E’ PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’
MOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTI
ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA!
SUCCESSIVA!
SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO DI
RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ DI INSORGENZA
DELLA MALATTIA (ANTICIPAZIONE
(ANTICIPAZIONE)!
)!
X fragile
(309550
309550))
Frequenza: 1/4000 maschi
Frequenza:
maschi..
Ereditarietà:: Legata al cromosoma X. Malattia causata da
Ereditarietà
mutazione dinamica
dinamica..
Genetica:: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile
Genetica
responsabile.. La
mutazione è caratterizzata dall’amplificazione di un tratto di
DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG)
(CGG).. Nei
soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili da
6 a 55.
55. Esistono due differenti tipi di mutazione
mutazione:: la
premutazione (5656-200
200)) e la mutazione completa (>200
(>200)). La
probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della
premutazione e quindi con il passare delle generazioni
(Paradosso di Sherman
Sherman)).
Diagnosi:: La diagnosi molecolare (Southern blot
Diagnosi
blot)) permette di
individuare anche gli individui con la premutazione.
premutazione.
Malattia di Huntington
(143100
143100))
Frequenza:: 5-10/100.000 nati vivi
Frequenza
Ereditarietà:: autosomica dominante. Malattia causata da
Ereditarietà
mutazione dinamica
Genetica:: Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto
Genetica
proteico sono stati identificati
identificati.. Il gene definito Intersting
Transcript (IT(IT-15),
15), è localizzato sul braccio corto del cromosoma
4 (4p16.
16.3). La malattia è associata all’amplificazione patologica di
una specifica sequenza ripetuta (CAG) nell’allele mutato
mutato.. Nella
popolazione normale la tripletta è ripetuta 1010-30 volte
volte.. Nei
pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di 100
100..
Un numero intermedio di espansioni 3030-35 volte, è considerato
una premutazione
premutazione..
Diagnosi:: Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di
Diagnosi
espansione della tripletta.
tripletta.
LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEE OPPURE INDOTTE
DA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTI
MUTAGENI..
MUTAGENI
NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEE
INSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNA,
DNA, PER EVENTI
CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI DI RIPARAZIONE
O SCORRETTA ATTIVITA’ DI PROOF READING DELLE DNA POL)!
Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una
popolazione di cellule o individui
Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo.
Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10-4 – 10-5 /
gene / generazione
RICORDA::
RICORDA
PER LA DNA POL III
PROCESSIVITA’ : 5050-100 nt./sec. in Eucarioti;
Eucarioti;
500500
-1000 nt./sec. in Procarioti.
TASSO DI ERRORE : < 1nt./109 nt. aggiunti
MUTAZIONI SPONTANEE
i) BASI TAUTOMERICHE
SE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONO
NUCLEOTIDI CHE CONTENGONO BASI AZOTATE IN FORMA
TAUTOMERICA,, L’ERRORE E’ GARANTITO!
TAUTOMERICA
ESEMPIO DI GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN LEGAME
NON CANONICO CON LA TIMINA (T).
ii)
ii) PROTRUSIONE DELL’ELICA
iii)
iii) DEPURINAZIONE E DEAMINAZIONE
DEPURINAZIONE = PERDITA
SPONTANEA DI UNA PURINA
(A o G) DAL NUCLEOTIDE.
NELL’ELICA DI NUOVA
SINTESI POTRA’ ESSERE
INCORPORATO QUALUNQUE
nt., MANCANDO LO STAMPO
DEAMINAZIONE = PARTICOLARMENTE
GRAVE E’ LA DEAMINAZIONE
DELLA 55-Me
Me-C IN T (PUNTI DEL GENOMA
CON 55-Me
Me-C SONO HOT SPOTS
MUTAZIONALI)
A)
B)
MUTAZIONI INDOTTE
i)
-
MUTAGENI CHIMICI
CHIMICI::
ANALOGHI DI BASE (Es.: 5 BrBr-URACILE
URACILE);
);
AGENTI ALCHILANTI (Es.: METILMETANSULFONATO);
AGENTI INTERCALANTI (Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)
IL 5-BrBr-U E’ UN ANALOGO DI BASE
DELLA TIMINA;
TIMINA; DERIVA INFATTI
DA QUEST’ULTIMA PER
SOSTITUZIONE DEL GRUPPO CH3
CON IL BROMO (Br). ALLO STATO
RARO SI COMPORTA COME UNA
CITOSINA. CIO’ DETERMINERA’
UNA MUTAZIONE DALLA COPPIA
5-BrBr-U/A IN C/G!
C/G!
NOTA: NON TUTTI GLI ANALOGHI DI BASI SONO MUTAGENI.
Es.: LA AZIDOTIMIDINA (AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA
CHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDS.
DELL’AIDS. QUESTO ANALOGO
AL 3’C DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (N3) IN LUOGO
DEL CANONICO 3’3’-OH.
OH. QUANDO QUESTO ANALOGO DI BASE VIENE
INCORPORATO NEL cDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE
DELL’RNA DEL VIRUS IN cDNA,
cDNA, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’
PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’5’-3’. SEMBRA
CHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLA
TRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CON
LA POLIMERASI DELL’OSPITE!
EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI:
LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A;
LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!
GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA STRUTTURA
CHIMICA SIMILE ALLA COPPIA DI BASI PURINA/PIRIMIDINA,
PURINA/PIRIMIDINA,
COSì POSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNO DI UNA
MOLECOLA DI DNA,
DNA, POTENDO DETERMINARE UNA MUTAZIONE
FRAMESHIFT!!
FRAMESHIFT
ANCHE IL BROMURO DI ETIDIO E’
UN POTENTE AGENTE MUTAGENO
INTERCALANTE!
MUTAZIONE FRAMESHIFT
PER INSERZIONE
MUTAZIONE FRAMESHIFT
PER DELEZIONE
MUTAZIONI INDOTTE
ii)
-
MUTAGENI FISICI
FISICI::
LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) [RADIAZIONI NON IONIZANTI];
-
RAGGI X [RADIAZIONI IONIZANTI].
UN ESEMPIO DI MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV:
I DIMERI DI TIMINA.
IN PRESENZA DI TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA
SI BLOCCA!
MECCANISMI DI RIPARAZIONE
DEL DNA
QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA DI ANDARE
INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, DI INIZIARE UN
PROCESSO DI CARCINOGENESI), LA CAPACITA’ DI RIPARO
DEL DNA DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’
POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA.
OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI DI INFLUENZARE LA
DURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTE
INTEGRANTE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA!
ESISTONO PRINCIPALMENTE 3 MECCANISMI
DI RIPARAZIONE DEL DNA
DNA::
1) MECCANISMI DIRETTI (CHE NON RICHIEDONO
UNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE);
2) MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO;
FILAMENTO;
3) MECCANSIMI DI RIPARO DEL DOPPIO FILAMENTO.
FILAMENTO.
MECCANISMI DIRETTI
- SISTEMA DELLA METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT)
CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA
(CHE, SE METILATA, SI COMPORTA COME UN’ADENINA);
-SISTEMA DELLA FOTOLIASI
FOTOLIASI,, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME
TRA I DIMERI DI TIMIDINA.
MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO
QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI DI UN CROMOSOMA
(MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM.
PUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONE
DEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMI
DI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMI
DI RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt.
DANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTARE
AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO.
MECCANISMO DI RIPARAZIONE
PER ESCISSIONE DI BASE
MECCANISMO DI RIPARAZIONE
PER ESCISSIONE DI NUCLEOTIDI
DIFETTI A CARICO DI GENI
CONVOLTI NEI MECCANISMI
DI RIPARAZIONE PER
ESCISSIONE DI nt. SONO
RESPONSABILI DI DIVERSE
PATOLOGIE GENETICHE
COME LO Xeroderma
Pigmentosum, CARATTERIZ=
ZATO DA NUMEROSE LESIONI
PIGMENTOSE CUTANEE E DALLA
INSORGENZA DI CARCINOMI
BASOCELLULARI MULTIPLI.
NEI BATTERI E’ STATO RILEVATO
UN MECCANISMO DI MISMATCH
REPAIR, CHE CORREGGE ERRORI DI
REPAIR,
REPLICAZIONE O RICOMBINAZIONE
CHE HANNO DETERMINATO LA
FROMAZIONE DI NUCLEOTIDI
NON CORRETTAMENTE APPAIATI.
MutS RICONOSCE I nt. NON COR=
RETTAMENTE APPAITI, MutL
STABILIZZA IL COMPLESSO E MutH
NEI PROCARIOTI RILEVA IL
FILAMENTO PARENTALE (METILATO),
TAGLIANDO IL FILAMENTO DI
DNA NON METILATO (DI
(DI NEOSINTESI).
IL TRATTO DI DNA NEOSINTETIZZATO
CHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATO
VIENE EXCISO!
MECCANISMI DI RIPARO NEL DOPPIO FILAMENTO
NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA DI
ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’
COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL.
ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DI MECCANISMI DI
RIPARAZIONE:
1) RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE
RICOMBINAZIONE;;
2) NON
NON-HOMOLOGOUS END
END-JOINING
MUTAZIONI
CROMOSOMICHE
MUTAZIONI CROMOSOMICHE
Di numero
(Aneuploidie – Monosomie – Trisomie
Trisomie))
Di struttura
(Delezioni
Delezioni,, inserzioni, traslocazioni
traslocazioni,,
inversioni)
Aberrazioni di Struttura
POICHè UNA VARIAZIONE DI
STRUTTURA DI UN CROMOSOMA SIA
TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL
MICROSCOPIO: PERTANTO
QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6
x 106 COPPIE DI BASI
Duplicazioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE
RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA
SPECIE 9p+)
Delezioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE
DELEZIONI SONO SOLITAMENTE
+ GRAVI RISPETTO
ALLE DUPLICAZIONI.
POSSONO ESSERE TERMINALI OD
INTERSTIZIALI.
Retinoblastoma
Delezione 13q14
Sindrome di Cri
Cri-dudu-chat
Delezioni del braccio corto
del cromosoma 5 (in
particolare nei punti 5p15.3
e 5p15.2)
Delezione
Sindrome
Fenotipo
Cri du chat
Pianto simile al miagolio di un
gatto, diverse anomalie del viso,
severo ritardo mentale
Tumore di
Wilms -
Tumore renale a livello
embrionale
13q14
Retinoblastoma
Tumore dell’occhio. Pazienti con
mutazioni di questa regione (in
particolare delezione del gene
RB1 (o pRb) sono soggetti a
sviluppare tumori anche in altri
distretti (v.ciclo cellulare)
15q
Sindrome di
PraderWilli/Angelman
Astenia ed accrescimento lento
nei neonati
Obesità ed attacchi compulsivi di
fame nei bambini e negli adulti
5p-15.3
5p-15.2
11q
IN GENERALE NELLE REGIONI
DELETE DEI CROMOSOMI
OTTENUTI DA CELLULE
TUMORALI , MAPPANO GENI
ONCOSOPPRESSORI!!
ONCOSOPPRESSORI
Inversioni
ALL’INTERNO DI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTURE
ED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA
ROTAZIONE DI 180
180°
°
Effetti inversione pericentrica (durante il crossing
over in pachitene
pachitene)) alla gametogenesi
¼ Normali
¼ con contenuto genico
normale
ma portatori di
Inversione
½ Non vitali poiché
portatori
di delezioni
delezioni/Duplicazioni
/Duplicazioni
Traslocazioni
SPOSTAMENTO DI TRATTI DI DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITà:
POSSIBILITà:
1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;
2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;
3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
Traslocazioni
Effetti durante
la gametogenesi
Traslocazioni:: il caso del cromosoma Philadelphia
Traslocazioni
Traslocazione intercromosomica
reciproca tra i cromosomi 9 e 22
In seguito allo spostamento
del gene abl (chr 9) in pros=
simità del gene bcr (chr 22)
si viene a formare una proteina
TirosinTirosin
-chinasi di fusione che
determina la crescita incontrollata
dei mieloblasti (cellule staminali
dei leucociti del sangue) con conse=
guente insorgenza della Leucemia
Mieloide Cronica (CML).
Gleevec:: un approccio terapeutico alla CML
Gleevec
Traslocazioni:: il linfoma di Burkitt
Traslocazioni
Traslocazione intercromosomica
reciproca tra i cromosomi 8 e 14.
14.
Il linfoma di Burkitt è un
tumore di origine virale
che interessa le cellule B
del sistema immunitario. In
particolare il protoproto-oncogene
c-Myc si sposta dal chr 8 al 14, a
valle del promotore
delle immunoglobuline!
Traslocazione non reciproca
intercromosomica:
Il caso della traslocazione
Robertsoniana o fusione centrica
Trasferimento di un’estremità di un cromosoma
sul centromero di un cromosoma acrocentico
1/6
1/2
FALSO MONOSOMICO
CROMOSOMA SUBMETACENTRICO,
COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI
BRACCI q DEI CHR. 14 E 21
1/6
1/6
NON COMPATIBILE
CON LA VITA
Aberrazioni di Numero
IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA
SPECIE è
RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,
DESIGNATO CON n,
n, PRESENTE NEI GAMETI.
GLI INDIVIDUI DI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE
PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO
DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO
DEFINITI ETEROPLOIDI ED ETEROPLOIDIA è LA
VARIAZIONE NUMERICA.
Euploidia: il num.
Euploidia:
num. di Chr
Chr.. È
variato rispetto al normale
per interi set cromosomici
Aneuploidia: variazione del num
Aneuploidia:
num..
di Chr
Chr.. in riferimento alla singola
coppia o unità cromosomica
CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIA
POLIPLOIDIA:: ENDOMITOSI ED
ENDOREDUPLICAZIONE
CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIA
ANEUPLOIDIA::
DURANTE LA I° O LA II°
II° DIVISIONE MEIOTICA,
PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI
CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO
NON DISGIUNZIONE ALLA
MEIOSI I°
NON DISGIUNZIONE ALLA
MEIOSI II°
II°
Aneuploidie
Autosomiche
Aneuploidie
Sessuali
NOTA:: TUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NON
NOTA
SONO COMPATIBILI CON LA VITA!
IN GENERALE QUESTI ASSETTI
CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO
FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DI
UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE
NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA
CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO
MUTATO.
TALI CONDIZIONI DI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE
DIPENDONO DA ERRORI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A
CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O
DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI
SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.
Aneuploidie autosomiche
Sindrome di Down
CARIOTIPO DELLA SINDROME
PRIMARIA:: 47, XX o XY, +21
PRIMARIA
IL CARIOTIPO DELLA SINDROME
SECONDARIA (DOVUTA A
TRASLOCAZIONE
ROBERTSONIANA) SARà
46, XX o XY, +21
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquità
della rima palpebrale, epicanto (plica
(plica
cutanea dell’occhio che determina
la caratteristica facies orientaleggiante),
sella nasale piatta, lingua larga, palato
stretto, padiglioni auricolari ripiegati,
ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi,
frequenti cardiopatie, palmo della mano
peculiare, modesta difesa immunitaria,
di norma statura bassa, ridotto numero di
neuroni corticali, insufficiente mielinizzazione
dei nervi periferici con conseguenti degene=
razione neuronale e ritardo mentale + o –
grave!
Sindrome di Edwards
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI EDWARDS
EDWARDS:: 47, XX o XY, +18
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Complesso di malformazioni rilevanti e diffuse
nell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentale
e motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschi
e 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi
cardiopatie ed encefalopatie.
Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate
ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità
orale + piccole della norma ed altre malformazioni
Somatiche.
Sindrome di Patau
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI EDWARDS
EDWARDS:: 47, XX o XY, +13
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.
Prognosi infausta (3(3-4 mesi), nonostante lo sviluppo
iniziale del neonato sembri “normale”.
Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio-palato
palato-schisi
(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e
polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta
od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.
Aneuploidie sessuali
SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO
TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=
TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE
AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITà.
INFERTILITà.
QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DI ALMENO
UN CROMOSOMA X – LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE
CON LA VITA).
LA DIFFERENZA NELLA GRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA
ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:
1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y
Y;;
2) EFFETTO DI COMPENSAZIONE DI DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),
TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DI UNO DEI DUE CHR. X
Sindrome di Klinefelter
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI KLINEFELTER
KLINEFELTER:: 47, XXY
Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;
49, XXXXY
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successiva
alla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentano
gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.
Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di
rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),
carenza di ormoni maschili.QI spesso ridotto.
Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essere
L’età avanzata della madre (La maggiorparte dei Klinefelter
sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita
24, XX
XX!)
!)
Sindrome di Turner
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Sono fenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche
se ipoplastiche e spesso costituite solo da striscie di stroma
connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=
Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura
(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due
pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’
di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolarità
scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente,
tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteri
sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo
mentale. La maggiorparte dei casi deriverebbe da spermatozzo
privo di chr
chr.. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione
meiotica I° o II°
II°)
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI TURNER
TURNER:: 45, X0
CGH ARRAY
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Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601
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