S. Testa - Sito AcEMC

TROMBOEMBOLISMO VENOSO:
TERAPIE CONSOLIDATE E NUOVE
PROSPETTIVE
Sophie Testa
Centro Emostasi e Trombosi
A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona
PUNTI DI DISCUSSIONE
• Epidemiologia del Tromboembolismo Venoso (TEV)
• I farmaci anticoagulanti
• Terapia “classica” e “innovativa” delle diverse fasi del
trattamento del TEV:
= “trattamento attivo”
- la fase acuta
- la fase a lungo termine
- la fase estesa = “profilassi delle recidive”
• La durata ottimale del trattamento anticoagulante
• La gestione del paziente
• Informazioni recenti dalla realtà italiana (il registro START)
TEV: MALATTIA
MULTIFATTORIALE
AT, PC, PS deficiency
Factor V Leiden
Prothrombin G20210A
GENETIC
Hyperhomocysteinemia
MIXED
ACQUIRED
TRANSIENT
Cancer
Autoimmune disease
Antiphospholipid antibodies
Oral contraceptive use
Pregnancy/puerperium
Surgery
Trauma
Prolonged immobilization
Long-haul flights
Infectious
EPIDEMIOLOGIA
• Terza patologia cardiovascolare dopo IMA e STROKE
• Incidenza TEV nel mondo occidentale: 1 caso ogni 1000
soggetti all’anno
• 600.000/anno casi di TEV in Italia
• 2/3 casi sono TVP; 1/3 casi sono EP
Age
Sex
Kaplan–Meier estimates of survival among residents of Olmsted County, MN, USA with incident venous
thromboembolism diagnosed 1966–1990.
Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464-74
INCIDENCE OF VTE, DVT AND PE
Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464-74
Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464-74
IL TRATTAMENTO DEL
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
•
1. Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia
•
2. Lungo termine: prevenire recidive precoci
•
3. Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale
ACCP 9th ed. Kearon C et al, Chest 2012
EFFICACIA DELLA TERAPIA
ANTICOAGULANTE
Indicazioni
% di trombosi
senza terapia
Riduzione del
rischio in terapia
TEV acuto 1° mese
40
80%
TEV acuto 2° e 3° mese
10
80%
TEV recidivante
15
80%
Kearon C et al N Engl J Med 1997;336:1507-1511
FARMACI
ANTICOAGULANTI
J.W. Eikelboom, Circulation 2010
GLI ANTICOAGULANTI ORALI
"NUOVI” O "DIRETTI”:
un po’ di acronimi, per confondere le idee…
DOAC (Direct Oral AntiCoagulants)
NOAC o NOA (New Oral AntiCoagulants,
Non-VKA Oral AntiCoagulants),
...anche nella variante italiana NAO
…e, ultimo arrivato: TSOACs (Target-Specific
Oral AntiCoagulants)
LE PRINCIPALI CARATTERISTICHE
FARMACLOGICHE
Ferri N, 2015
DOAC
Studi di farmacologia hanno mostrato che la risposta anticoagulante
e’ prevedibile in condizioni cliniche “standard”
Da ciò è derivato:
1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero
2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio routinario
3) E inizialmente la “non necessità” di antidoti per la breve
emivita…
Diversa percezione delle necessità sanitarie dei pazienti in
trattamento cronico con DOAC
DOAC: ASPETTI DI
FARMACOLOGIA
• Esiste ampia variabilita’ intra/inter individuale
• Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
in relazione a: interazioni farmacologiche, insuff.
renale, insuff. epatica, eta’, peso.
Tromb Res, 2016
DOAC: INTRA-INDIVIDUAL VARIABILITY
Intra-individual variability (ng/mL)
mean (min-max)
CV%
mean (min-max)
80.3 (20-341)
36.0 (8.3-64.4)
205.0 (37.0-465.1)
38.8 (23.8-49.8)
31.0 (20-75.5)
25.2 (1.5-52.6)
197 (24.6-426.8)
30.7 (5.4-75.7)
122.1 (40.8-249.5)
26 (13.6-54.4)
224.6 (116-419.2)
25.7 (6.6-40.5)
DABIGATRAN
Ctrough
Cpeak
RIVAROXABAN
Ctrough
Cpeak
APIXABAN
Ctrough
Cpeak
Testa S, 2016
2013
DOAC: INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
PROFILI FARMACOLOGICI
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Gong IY et al, 2013
Reilly PA, JACC 2013
QUANDO PUO’ ESSERE UTILE IL DOSAGGIO
DELL’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE DEI DOAC?
• Perioperative management
• Patients presenting in emergency with adverse events
(Thrombosis, Bleeding)
• Immediate reverse of anticoagulation
• Renal Disease
• Liver Disease
• Suspicion or known interaction with other drugs
• Elderly patients
• Under/over weight
JTH, 2011
ANTIDOTI
• Idarucizumab rapidly (within few minutes) and completely
reversed the anticoagulant effect of dabigatran in 88 to 98%
of the patients who had had elevated clotting times at
baseline
• One thrombotic event (1%) occurred within 72 hours after
idarucizumab administration in a patient in whom
anticoagulation had not been reinitiated
Pollack et al, N Engl J Med 2015
• Dati convincenti rispetto alla normalizzazione dell’effetto
anticoagulante di idarucizumab
• Non possibili conclusioni rispetto ai benefici clinici per mancanza
di un gruppo di controllo
• La misura dell’attività di dabigatran è stata centralizzata e non
utilizzata per gestire il reverse
• In circa ¼ dei pazienti trattati con antidoto il dTT era normale
(assenza di farmaco)
• Pertanto è utile avere la disponibilità IN TEMPO REALE di TEST
SPECIFICI per la misura dell’effetto anticoagulante che possa
guidare l’utilizzo degli antidoti per evitare un loro sovrautilizzo e
consumo inutile di risorse
BAUER , N Engl J Med 2015
VTE: LA TERAPIA
TEV: FASE INIZIALE E A LUNGO TERMINE
•
1. Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia
•
2. Lungo termine: prevenire recidive precoci
•
3. Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale
ACCP 9th ed. Kearon C et al, Chest 2012
VTE: “TERAPIA CLASSICA”
• LMWH (from 115 to 200 U/kg/d, depending on the
molecule) for at least 5 days; alternatives are UH or
fondaparinux
• VKA (warfarin or acenocoumarol) from the first day,
for at least 3-6 months
• LMWH should not be stopped earlier than 48 hours
from INR at target (INR 2.5, range 2.0-3.0)
UNFRACTIONATED HEPARIN
MONITORAGGIO: - aPTT tra 1.5-2.5 il valore basale
-aXa: suggerito range terapeutico 0.3-0.7 UI/mL
-Controlli ogni 6 ore fino a 2 risultati nel range terapeutico e successivamente 1
volta/die
-Approccio ottimale non è noto
UFH/LMWH/FONDAPARINUX e WARFARIN
UFH/LMWH/FONDAPARINUX
STOP UH/LMWH
4-5 days
24 h
VKA
INR 2.0
Hull RD et al, N Engl J Med 1990; Ansell J et al, Chest 2004
45
%
39,6
40
Sintrom (n=60)
UFH + Sintrom (n=60)
35
30
25
20
20
15
10
6,7
8,2
5
5
3
0
Symptomatic VTE
Asymptomatic DVT extension
Major Beeding
WHEN VKA SHOULD BE DELAYED OR
AVOIDED
• Contraindications to VKA (pregnancy, liver
disease…)
• Low compliance (check !)
• Active bleeding
• Surgery/Invasive procedures
• Overt cancer
LMWH/FONDAPARINUX COME UNICO
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI
VENOSA ACUTA
• Paziente con neoplasia attiva (LMWH per 3-6
mesi)
• Paziente con trombosi venosa superficiale (per 6
settimane circa)
• TEV ricorrente in corso di terapia con VKA (con INR
in range terapeutico) o con DOAC (pz complianti)
• TEV in gravidanza (solo LMWH)
LMWH vs WARFARIN NEI PZ NEOPLASTICI:
RECIDIVA DI TEV E COMPLICANZE EMORRAGICHE
MAGGIORI
Meyer et al. Arch Inter Med, 2002
CHEST 2016
Kearon C et al, Chest 2016
• In patients with high suspicion of VTE start treatment
(LMWH) while waiting for diagnostic
confirmation/exclusion
• In patients with PE, evaluate the risk/benefit ratio of
a more aggressive approach:
– In patients hemodinamically unstable: prefer
thrombolysis
– In all the other patients, prefer anticoagulant
treatment
LE TERAPIE “INNOVATIVE”:
I DOAC
UH
LMWH
Fond.
Becattini C et al. Thromb Res 2012 (mod)
STUDI DI FASE III:
POSOLOGIA DEI DOAC NEL TEV ACUTO
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
edoxaban
Study
RE-COVER
EINSTEIN
AMPLIFY
HOKUSAI
Doses
After LMWH
150 mg x 2
15 mg x 2 (21gg)
20 mg/die
- 10mg x 2 (7gg)
quindi 5 mg x 2
After LMWH
-60 mg/die
-30mg/die se GFR
30-59ml/min
Exclusion
criteria (GFR)
< 30 ml/min
< 30 ml/min
< 25 ml/min
< 30 ml/min
-
-
Contraindicated
Caution
Doses reduction
Use in GFR <
30 ml/min
FIRST RECURRENT VTE OR VTE-RELATED DEATH
Van Es N et al, Blood 2014
MAJOR BLEEDING
Van Es N et al, Blood 2014
INTRACRANIAL, MAJOR G.I., FATAL AND
CLINICALLY RELEVANT NON MAJOR BLEEDING
Van Es N et al, Blood 2014
Blood 2014
CHEST GUIDELINE 2016
Kearon C et al, CHEST 2016; 149 (2): 315-352
PATIENTS EXCLUDED BY DOAC VTE TRIALS
rivaroxaban
dabigatran
apixaban
edoxaban
Renal insufficiency
CrCl < 30ml/min
CrCl <
30ml/min
CrCl < 25 ml/min
CrCl < 30ml/min
Hepatic disease
ALT>3xUL,
cirrhosis
ALT>2xUL
ALT or AST > 2xUL ALT>2xUL
HBV or HCV +ve
Hypertension
(despite anti-hypertensives)
>180 mmHg
>110 mmHg
No
>180 mmHg
>110 mmHg
> 170 mmHg or
> 100 mmHg
Pregnancy/Breastf.
Excluded
Excluded
Excluded
Excluded
Concomitant medication
Strong CYP3A4
inhibitors/inducer
ASA>100 mg/day
Dual antiplatelet
ASA>100
mg/day
Strong CYP3A4
inhibitors/induce
r
Dual antiplatelet
ASA>165 mg/day
Strong CYP3A4
inhibitors/inducer
ASA>100 mg/day
Dual antiplatelet
Site
Proximal only
Proximal only
Proximal only
Proximal only
Other
«High bleeding
risk»
«High bleeding
risk»
«High bleeding
risk»
The Einstein Investigators New England Journal of Medicine, 2010; Agnelli et al. New England Journal of Medicine, 2013;
Schulman et al. N Engl J Med, 2009;
Hokusai VTE Investigators et al. N Engl J Med, 2013.
TEV DA NON TRATTARE CON DOAC
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Insufficienza renale grave
Child Plugh C (Xarelto: Child-Plugh B e C)
In caso di trattamenti con farmaci fortemente interferenti
Embolie polmonari emodinamicamente instabili
Possibili indicazioni a trombolisi o manovre invasive
Recente chirurgia
Piastrinopenie
Gravidanza
Allattamento
Paziente non compliante
• TEV e cancro attivo (1° scelta LMWH)
• TVS (fondaparinux, LMWH)
• Trombosi in sedi inusuali
In corso studi
NELLA PRATICA CLINICA
Prima di iniziare un trattamento anticoagulante valutare:
• Anamnesi , controindicaz, presenza di neoplasia
• Peso corporeo
• Emocromo, creatinina, AST, ALT,PT e PTT
Terapia iniziale:
• rivaroxaban e apixaban: single drug approach
• dabigatran e edoxaban: trattamento parenterale per
5-9 gg e successivo inizio DOAC
• LMWH, fondaparinux e UH + eventuale bridging con
AVK nei casi in cui sussista controindicazione ai DOAC
TERAPIA DEL TEV
-
-
UTILE
Posizione antideclive degli
arti
Calze elastiche *
Ecografia prima della
sospensione del
trattamento
Ricerca delle cause
(trombofilia/cancro)
INUTILE
• Immobilità
• Terapia antibiotica
• FANS
IVC filter
2012
Compression stockings
2016
TEV: TERAPIA DELLA “FASE ESTESA”
THE CUMULATIVE INCIDENCE OF RECURRENT VENOUS
THROMBOEMBOLISM IN PATIENTS WITH A FIRST EPISODE OF
SYMPTOMATIC DEEP VENOUS THROMBOSIS
Prandoni P et al. Ann Intern Med 1996
STUDIO WODIT
Agnelli et al., NEJM 2001
TEV RECIDIVANTE
Schulman S. N Engl J Med, 1997
TEV E RISCHIO DI RECIDIVA
1.
Caratteristiche e trattamento efficace del primo
episodio
2.
Caratteristiche intrinseche del paziente
- Maschi > Femmine
- Tumore (mal. flogistiche croniche)
- Trombofilia ( PC, PS, AT, omozigosi FV e FII, doppie
eterozigosi, LAC)
- Persistenza di residuo trombotico
- D-dimeri alterati dopo sospensione TAO
The Prolong Study, NEJM 2006
•
Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia
•
•
•
Lungo termine: prevenire recidive precoci
Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale
2013
2013
2010
STUDI “EXTENSION”
Farmaco
Studio
Comparatore
Outcome di
efficacia
Outcome di
sicurezza
Dabigatran
Remedy
AVK
1.8% vs 1.3%
0.9% vs 1.8%
Dabigatran
Resonate
Placebo
0.4% vs 5.6%
5.6% vs 1.8%
Rivaroxaban
Einstein-Ext
Placebo
1.3% vs 7.1
6.0% vs 1.2%
Apixaban
Amplify-Ext
(2.5)
Placebo
1.7% vs 8.8%
3.2% vs 2.8%
Apixaban
Amplify-Ext
(5)
Placebo
1.7% vs 8.8%
4.3% vs 2.8%
Conclusions
•Extended anticoagulation with apixaban at either a treatment
dose (5 mg) or a prophylactic dose (2,5 mg) reduced the risk of
venous thromboembolism without increasing the rate of major
bleeding.
•The AMPLIFY-EXT trial has shown that apixaban may be as safe
as aspirin or even placebo.
EFFICACY
NEJM 2013
SAFETY
NEJM 2013
Circulation 2014;130:1062-71
Based on indirect comparison, we expect the net
benefit of extended anticoagulant therapy in
patients with unprovoked VTE to be substantially
greater than the benefits of extended aspirin
therapy. Consequently, we do not consider aspirin a
reasonable alternative to anticoagulant therapy in
patients who want extended therapy.
CHEST 2016; 149(2):315-352
E NEL “MONDO REALE”?
Beyer-Westendorf J, Blood 2014
BLEEDING RATES PER 100 PATIENT-YEARS
Beyer-Westendorf J, Blood 2014
http://www.start-register.org
9980patients
75% with fup
727 patients
40% with fup
133 events
Start oncology.........
Start
laboratorio
593 patients
Follow-up
VTE patients
COMPARISON FOR THE SAME PERIOD OF ENROLMENT
VKA
DOACS
920
569
67 (49,77)
62 (47,63)*
Males (%)
46.7
57.8
Thrombophilia
12.6
18.7
Past medical history
Previous Stroke/TIA
Previous Major Bleeding
5.3%
1.9%
4.4%
4.6%
Active cancer
7.8%
2.8%
25.2%
14%
3.6%
-
Number
Median Age, y (IQR)
CrCL 30-60 ml/min
CrCL <30 ml/min
Naive pts (%)
70
Shifted from VKA (%)
30
Low dose DAOCs
10
*p=0.001
Follow-up
VTE patients
MAJOR BLEEDING EVENTS
Fup (pt-yrs)
Major bleeding
rate: % pt; x 100 pt- yrs
VKA
DOACS
1024.4
385
10
1.08;0.97
3
0.52;0.77
Time of major bleeding events
Follow-up
VTE patients
Non Major Clinically relevant bleeding events
Number
rate: % pt ; x100 pt yrs
VKA
DOACs
11
5
1.19;1.07
0.87;1.29
Time of non major clinically relevant bleeding events
Follow-up
VTE patients
Thrombotic events during treatment
Number
rate: % pt ; x100 pt yrs
VKA
DOACs
9
10
0.97; 0.87
1.75; 2.59
Time of Thrombotic events
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• Ottimizzare la scelta del farmaco anticoagulante più idoneo per il
singolo paziente
• Valutare i fattori di rischio individuali
• Effettuare il follow up clinico/di laboratorio e strumentale
• Definire la durata ottimale del trattamento anticoagulante nel
TEV, bilanciando il rischio tromboembolico ed il rischio
emorragico
FATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA DEL
FARMACO PER IL TRATTAMENTO DEL TEV
Kearon C et al, Chest 2016
LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA
ANTICOAGULANTE
AVK
IL PAZIENTE
DOAC
Si
Visita di prescrizione
Si
(anamnesi, condizioni cliniche, assetto
emostatico, funzione epatica e renale)
Si
Giusta indicazione e dose
(o range terapeutico di INR)
Si
Si
Informazione/Educazione completa
Si
Si (12-15/anno)
No? (3-4/anno)
Monitoraggio
Routinari prelievi ematici per controlli di
lab.
Si
Aggiustamenti “esperti” delle dosi
No
No
Controllo compliance/aderenza
Si
Si
Guida per condizioni a rischio/complic.
Si
No (routine)
Controlli clinici periodici
Si
Controllo
LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN
TERAPIA ANTICOAGULANTE
AVK
Si
Preparazione interventi
chirurgici/manovre invasive
DOAC
Si
Si
Gestione delle complicanze maggiori
Si
Si
Gestione delle complicanze minori
Si
Si
Rivalutazione clinico/terapeutica in
caso di cambiamenti dello stato di
salute
Si
CONCLUSIONI
•
L’introduzione dei DOAC nella pratica clinica ha ampliato le opzioni
terapeutiche per il trattamento del TEV
•
I DOAC rappresentano oggi la 1° scelta di trattamento, previa
valutazione delle controindicazioni
•
La scelta del trattamento deve basarsi:
1. conoscenza delle singole molecole
2. condizioni cliniche del singolo paziente
•
Il paziente affetto da tromboembolismo venoso ha specifiche
necessità sanitarie, non solo rappresentate dalla scelta del farmaco
(Il Piano Terapeutico rappresenta una procedura amministrativa e non
può/deve essere considerato una modalità gestionale sanitaria)