Il cancro del fegato: diamoci un taglio!
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Il cancro del fegato: diamoci un taglio!
MEDICINA a cura di G. Giannelli *, N. Napoli *, B. Zaccaro *, S. Antonaci * Il cancro del fegato: diamoci un taglio! Epatite cronica da HCV ed epatocarcinoma: una realtà che cambia Epidemiologia epatocarcinoma (HCC) con una incidenza di oltre 500.000 nuovi casi lanno si pone come la quinta neoplasia per ordine di frequenza e la terza più comune causa di morte correlata a neoplasia, con un indice di probabilità tra diagnosi e morte quasi uguale a 1. LHCC si distribuisce in maniera molto eterogenea nelle diverse aree geografiche. A tale proposito si possono distinguere: 1) aree a bassa incidenza (Stati Uniti, Gran Bretagna, Australia, Paesi Scandinavi); 2) aree a incidenza intermedia: (Europa centrale, Alaska); 3) aree ad elevata incidenza: (Spagna, Italia, NordAfrica); 4) aree ad altissima incidenza: (Africa SubSahariana e Sud-Est Asiatico). In particolare nel bacino del Mediterraneo comprendente Italia, Spagna e Nord Africa la frequenza è superiore a 20 casi per 100.000 abitanti. Una così diversa incidenza, trova verosimilmente la sua intrinseca spiegazione in una diversa esposizione ai fattori di rischio più conosciuti (Figura 1). Consistentemente con quanto osservato a proposito dellincidenza, i fattori di rischio concorrono in maniera diversa a seconda delle aree geografiche: linfezione cronica da virus B (HBV) aumenta la suscettibilità allHCC in Asia e Africa, dove si associa frequentemente allAflatossina B, un parassita che infesta i cibi e che aumenta considerevolmente la cancerogenicità dellHBV. Linfezione cronica da virus C dellepatite pugliasalute (HCV) che spesso evolve in cirrosi epatica rappresenta il fattore di rischio più importante in Italia e nelle regioni del Sud compresa la Puglia in particolare. E infatti opinione comune che lHCV ha un ruolo oncogenetico indiretto, in quanto responsabile di un danno cronico del fegato. Pertanto lHCC rappresenta non una complicanza della cirrosi epatica ma piuttosto una possibile evoluzione nellambito della storia naturale della malattia. Altri importanti fattori di rischio sono rappresentati dai danni metabolici. Primo tra tutti labuso di alcool specie nei paesi anglosassoni e negli Stati Uniti, responsabile di cirrosi epatica alcolica, così come lemocromatosi e il deficit di alfa-1-antitripsina. Recentemente è stato segnalato come il diabete mellito aumenti in maniera significativa il rischio di sviluppo di HCC in pazienti già affetti da cirrosi epatica. Diagnosi La cirrosi epatica rappresenta quindi una condizione morbosa che può evolvere per degenerare in HCC. Per questo motivo i pazienti con cirrosi epatica sono sottoposti ad un programma di screening semestrale che prevede il dosaggio sierico dellalfafetoproteina (AFP) e lecografia delladdome al fine di individuare quanto più precocemente possibile la comparsa di noduli di HCC. Una seconda linea di diagnosi prevede invece limpiego della TAC spirale ed eventualmente della RMN (Tabella 1). Tali programmi di sorveglianza, fortemente suggeriti - ventidue - febbraio 2007 Iter diagnosticoper L'HCC AFP 400 UL/ml Ecotomografia Tac spirale Biopsia epatica RMN dallassociazione italiana ed europea per lo studio delle malattie del fegato (AISF e EASL, rispettivamente) sono tuttavia oggetto di grande dibattito dal momento che da una parte lAFP risulta essere un marcatore poco attendibile e dallaltro lecografia pur essendo uno strumento insostituibile risulta essere troppo suscettibile della personale esperienza delloperatore. Altro motivo di grande dibattito è se lintervallo proposto (sei mesi) tra un controllo e laltro sia di per sé sufficiente. I dati in letteratura sono piuttosto contrastanti dal momento che il tempo di raddoppiamento del tumore è stimato essere da alcuni autori di sei mesi, rendendo quindi ragione dellintervallo temporale, ma non accettato da tutti. Sembra infatti che tale intervallo di tempo dipenda dalle caratteristiche biologiche del tumore stesso non ancora ben note. Il controllo periodico dei pazienti con cirrosi epatica che andrebbe sempre eseguito in Centri Specialistici costituisce una fase molto importante per individuare il più precocemente possibile la comparsa di un nuovo nodulo tumorale. La prognosi e la sopravvivenza dipendono infatti dalla grandezza del tumore. Per questo motivo la ricerca scientifica di nuovi marcatori per la diagnosi precoce di HCC è della massima importanza. A tal proposito sono stati proposti come marcatori supplementari o alternativi la variante fucosilata della AFP (AFP-L3) e una aberrante variante della protrombina (DCP). Tuttavia questi due marcatori, impiegati dagli autori nipponici, non hanno trovato grande fortuna nei Centri sostanzialmente migliore dellAFP (Tabella 2). Presso la nostra Unità Operativa sono pertanto al vaglio una nuova generazione di marcatori sierici per la diagnosi precoce di HCC: lantigene squamoso del carcinoma squamo-cellulare (SCCA), la sua forma complessata con una immunoglobulina-M (SCCAIC) e la forma immunocomplessata dellAFP (AFPIC). Questi marcatori in combinazione con lAFP permettono di identificare circa il 60% dei casi che non sarebbero stati altrimenti individuati con limpiego della sola AFP. A fronte di questo, circa il 40% dei pazienti con cirrosi epatica risulta essere falsamente positivo a questi marcatori, ragion per cui rimane da decidere se la possibilità di individuare un paziente altrimenti non diagnosticato valga il rischio di individuare un paziente con cirrosi epatica falsamente positivo alla luce del rapporto costo-beneficio. Storia naturale della malattia LHCC può presentarsi macroscopicamente in tre diverse modalità: come neoplasia unica, con un nodulo di dimensioni variabili, a volte anche molto grandi, tanto da occupare quasi per intero un lobo epatico; spesso in fase di resezione chirurgica si osservano noduli microscopici satelliti peritumorali che corrispondono a noduli metastatici. In alternativa, lHCC può presentarsi in forma plurinodulare, con molteplici noduli in genere di piccole dimensioni che infiltrano il parenchima epatico nella sua totalità (carcinoma multifocale). Lultima possibilità è data dalla presentazione come cancrocirrosi, in cui lintero organo risulta coinvolto dal tumore, per una contemporanea trasformazione neoplastica di numerosi epatociti, suffragando lipotesi di una malattia a carattere multicentrico. Questa distinzione non ha un valore nosologico ma soprattutto clinico, dal momento che il responso della ecotomografia o della TAC, conformi ad una di queste varie tipologie macroscopiche, condizionano il successivo approccio terapeutico. Il fatto che lHCC insorga su un organo spesso gravemente compromesso da un punto di vista strutturale e funzionale rende questo tumore del tutto peculiare. La presenza della sottostante cirrosi epatica limita fortemente limpiego di chemioterapici che non potrebbero essere adeguatamente metabolizzati AFP: Poco sensibile, scarsa capacità diagnostica a livello epatico e potrebbero quindi facilmente AFP-L3: Poco sensibile, scarsa capacità diagnostica provocare un insufficienza epatica che risulterebbe DCP: Poco sensibile, scarsa capacità diagnostica letale. Inoltre, molti dei segni e dei sintomi Proteina del Golgi (GP73): Poco sensibile, scarsa capacità diagnostica, poco studiata dellHCC sono comuni anche alla cirrosi epatica SCCA: Marcatori di nuova generazione. Ottima sensibilità, scarsa specificità. con il conseguente rischio che possano essere interpretati come indotti dalla preesistente malattia SCCAIC: Buona capacità diagnostica. AFPIC: Attualmente in fase di validazione clinica presso lU.O. C. Frugoni epatica e passare quindi misconosciuti. Operativa La U.O. C. Frugoni, da sempre impegnata nella diagnosi e terapia delle epatiti croniche virali, ha una larga esperienza in europei, data la scarsa affidabilità rispetto a quella dellAFP. particolare nel campo dellHCC, con una delle più ampie La proteina del Golgi (GP73) così chiamata per la sua casistiche italiane. In sintonia con i dati della letteratura presenza intracellulare allinterno dellorgano del Golgi è mondiale, lHCC risulta essere una malattia più diffusa nel tuttora poco studiata, richiede una metodica di indagine sesso maschile di quello femminile. Al contrario di quanto molto laboriosa e quindi poco applicabile su larga scala nei accade per le altre neoplasie, i marcatori prognostici sono laboratori diagnostici e risulta essere alla fine non molto pochi, tuttavia quello più importante che condiziona Marcatori sierici per la diagnosi di HCC pugliasalute - ventitre - febbraio 2007 la prognosi in maniera sfavorevole è linsorgenza di metastasi, in particolare a livelli della vena porta con conseguente trombosi portale. Attualmente, lHCC viene ritenuto un tumore estremamente maligno ad alto grado di diffusione metastatica particolarmente allinterno del fegato, nonché con un elevato rischio quindi di metastasi vascolari. La capacità di differenziare un nodulo metastatico da quello neoplastico primitivo non è una questione esclusivamente dottrinale ma ha anche importanti ricadute cliniche, dal momento che lo sviluppo di metastasi determina una prognosi più sfavorevole rispetto alla comparsa di un nodulo primitivo. Terapia I diversi approcci terapeutici sono rappresentati dal trapianto di fegato, dalla resezione chirurgica del tumore, che consente di rimuovere anche il tessuto circostante spesso sede di micronoduli satelliti metastatici, dalla necrosi della massa tumorale mediante alcolizzazione o termoablazione ad elevata frequenza, in caso di inoperabilità o di tumore di piccole dimensioni. Un cenno a parte merita la chemioembolizzazione superselettiva, che consente il trattamento di numerosi noduli con un unico intervento terapeutico, ma il cui successo terapeutico è ancora fortemente discusso. La risposta alla terapia può essere stimata intorno al 50-75% a distanza di 5 anni, tuttavia questi dati si riferiscono prevalentemente a tumori di piccole dimensioni (inferiori ai 3 cm) e con normalità degli indici di funzionalità epatica. Nel caso di pazienti con carcinoma multifocale, senza invasione vascolare o metastasi extraepatiche, lapproccio terapeutico è rappresentato dalla chemioembolizzazione con sopravvivenza ai tre anni non superiore al 50%. In pazienti con malattia più avanzata, con invasione vascolare e metastasi, lunica possibilità è rappresentata dalla chemioterapia sistemica il cui successo terapeutico a tre anni è inferiore al 10%. Recentemente è stato tuttavia proposto anche limpego delleparina a basso peso molecolare sia per il trattamento della trombosi sia per evitare lulteriore diffusione metastatica delle cellule tumorali. Infine, per i pazienti in fase terminale di malattia lunico approccio terapeutico è rappresentato dalla terapia sintomatica. Tuttavia a fronte di un miglioramento degli approcci terapeutici chirurgici, la comparsa di recidive rappresenta un evento pressoché costante (oltre il 70% dei casi) nella storia naturale della malattia. In aggiunta, il rischio di insorgenza di un nuovo nodulo tumorale è altrettanto alto. pugliasalute Nel caso invece di pazienti sottoposti a trapianto di fegato il rischio di recidive è decisamente inferiore, tuttavia specie nei pazienti con infezione da HCV il rischio di reinfezione è estremamente alto ed inoltre la disponibilità di organi rappresenta un importante fattore limitante. Purtroppo non sono ancora disponibili terapie mediche, neanche di supporto, in grado di rallentare la crescita o la diffusione metastatica del tumore. Recentemente presso lUnità Operativa C. Frugoni del Dipartimento di Clinica Medica, Immunologia e Malattie infettive sono state studiate in via sperimentale alcuni farmaci biologici come linibitore del recettore per il fattore di crescita epiteliale (EGFR) Iressa, o linibitore del fattore di crescita dellendotelio vascolare (VEGFR), ZD6474. I dati oggetto di recensione nella letteratura medica suggeriscono un ruolo per questi due farmaci, tra laltro privi di sostanziali effetti collaterali per luomo, nellinibire la proliferazione e linvasione metastatica delle cellule di HCC in condizioni sperimentali. Studi clinici di fase II sono attualmente in corso e potrebbero essere stimolanti per ulteriori studi su più ampie casistiche cliniche. Prevenzione La scarsa disponibilità di adeguate terapie mediche per la cura dei pazienti con HCC conferisce ulteriore valenza alla prevenzione (per quanto possibile) dellinsorgenza di HCC. Una efficace prevenzione per lHCC richiede il concorso di approcci differenti sulla base dellobiettivo da perseguire in rapporto alla fase temporale della patologia epatica sottostante e pertanto in ordine temporale: 1) limitare la diffusione del virus da HBV mediante vaccinazione, quello da HCV limitando i possibili contagi, ed evitando linsorgenza di patologie epatiche ad abuso di alcool; 2) intervenire terapeuticamente sullinfezione cronica virale mediante terapie mediche antivirali (meglio descritte nel precedente articolo); 3) attento monitoraggio dei pazienti con cirrosi epatica allo scopo di individuare quanto più precocemente possibile linsorgenza di HCC. La mancanza di un vaccino per la prevenzione del contagio da HCV rappresenta un limite importante nella fase di prevenzione, tuttavia molto può essere ancora fatto per ridurre i rischi di contagio professionale, occasionale o voluttuario. * Dipartimento di Clinica Medica,Immunologia e Malattie Infettive. Sezione di Clinica Medica, dell'Università di Bari-U.O. Medicina Interna Universitaria "Cesare Frugoni, Policlinico Bari - ventiquattro - febbraio 2007