disfunzione del tessuto adiposo e malattie croniche
Transcript
disfunzione del tessuto adiposo e malattie croniche
DISFUNZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO E MALATTIE CRONICHE: NUOVE PROSPETTIVE NUTRACEUTICHE Roberta Masella Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Is8tuto Superiore di Sanità Fegato steatosico Retroperitoneale Pre-peritoneale Pancreas Stomaco Retroperitoneale Perirenale Intestino Mesenterico Sottocutaneo addominale Sottocutaneo addominale Omentale Gluteale Coscia INSULINO-RESISTENZA • L’insulino-resistenza viene definita come una ridotta capacità dell’insulina nel regolare l’omeostasi del glucosio in tessuti specifici • E’ comunemente associata a patologie quali obesità, diabete di tipo II, ipertensione e aterosclerosi • L’insulino-resistenza può avere una base genetica ma può anche essere influenzata da fattori acquisiti o ambientali. Scarsa attività fisica Eccesso ponderale Fumo di sigaretta INSULINO-RESISTENZA Localizzazione viscerale dell’adipe Uso di farmaci (es. glucocorticoidi) Alterazioni metabolismo Dieta iperlipidica IPOTESI 1 LDL ossidate, i cui livelli circolanti aumentano in corso di obesità, diabete tipo 2, e arteriosclerosi, possono avere un ruolo nella insulino-resistenza presente in tali stati patologici alterando la sensibilità all’insulina di adipociti viscerali ? Insulina e uptake del glucosio Insulina Recettore Insulinico GLUT4 Membrana Plasmatica PI 3-Chinasi/Akt IRS Y-P SH2 p85 p110 Y-P SH2 Jiang et al, J Clin Invest, 1999 modificato Vescicola di GLUT4 Glucose uptake 200 * 200 # 150 * 150 # 250 % vs untreated GLUT4 100 100 50 50 0 INS oxLDL 0 - *p<0.001 vs untreated + - + + INS oxLDL GLUT4 GAPDH #p<0.001 vs INS B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845. - + - + + % respect to CTR IRS-‐1 protein 100 * 50 * ** 0 4 4 0 01 12 23 Time of exposure to oxLDL (hours) IRS-‐1 GAPDH p-‐IRS-‐1(Ser307) p-‐IRS-‐1(Ser307)/IRS-‐1 250 200 150 100 50 0 CTR p-‐IRS-‐1(Ser307) IRS-‐1 B.Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845. oxLDL 5 B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845. CONCLUSIONI-1 • La disfunzione dell’adipocita indotta da oxLDL induce insulino-resistenza diminuendo l’uptake del glucosio e i livelli di GLUT4 di membrana Tale alterazione dipende • dall’inattivazione dell’IRS1 che determina un blocco nella trasmissione del segnale insulinico, • dall’attivazione di pathway infiammatori (NF-κB) Nutraceutica = studio degli alimenti che hanno una funzione benefica sulla salute Alimenti nutraceutici = alimenti funzionali Nutraceutico= principio attivo naturale contenuto in un alimento funzionale con proprietà curative di comprovata efficacia • Increased consumption of fruit and vegetables for the primary prevention of cardiovascular diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2013. • Health benefits of fruit and vegetables. Adv Nutr. 2012; 3:506-16 • Population-level changes to promote cardiovascular health(on behalf of the PEP section of the EACPR). Eur J Prev Cardiol. 2013; 20(3):409-21 • Interventions for increasing fruit and vegetable consumption in children aged 5 years and under. Cochrane Database Syst Rev 2012 doi: 10.1002/14651858.CD008552.pub2. • Systematic review and meta-analysis of school-based interventions to improve daily fruit and vegetable intake in children aged 5 to 12 y. Am J Clin Nutr. 2012;96(4):889-901. • Health effects of mixed fruit and vegetable concentrates: a systematic review of the clinical investigations. J Am Coll Nutr. 2011; 30(5):285-94. POLIFENOLI Acidi Fenolici SPlbeni Acidi idrossicinnamici Acidi idrossibenzoici Flavonoidi Isoflavoni Flavonoli Antociani Flavanoni, flavoni Flavanoli Catechine Pro(anto)cianidine • High anthocyanin intake is associated with a reduced risk of myocardial infarction in young and middle-aged women. Circulation. 2013; 15;127(2):188-96. • Dual association between polyphenol intake and brest cancer risk according to alchol consumption level: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2013;137(1):225-36. • Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central blood pressure in women. Am J Clin Nutr. 2012; 96(4):781-8. • Dietary flavonoids intakes and risk of type 2 diabetes in US men and women. Am J Clin Nutr. 2012; 95(4):925-33. • A randomised trial to investigate the effects of acute consumption of a blackcurrant juice drink on markers of vascular reactivity and bioavailability of anthocyanins in human subjects. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(7):849-56. • Dietary blueberry attenuates whole-body insulin resistance in high fat-fed mice by reducing adipocyte death and its inflammatory sequelae. J Nutr 2009; 139: 1510-6 IPOTESI 2 Cianidina glucoside e il suo metabolita acido protocatecuico, sono in grado di esercitare un effetto insulino-sensibilizzante, e con quale meccanismo molecolare, in adipociti primari umani resi insulino-resistenti da LDL ossidate? oxLDL (0.1 mg/mL) C3G cianidina acido protocatecuico Glucose uptake 300 # * § 300 § # 100 0 INS oxLDL C3G PCA - + + + + - + + + - - + + + + + + - B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011 % vs untreated % vs untreated # 200 GLUT4 translocation # 200 0 GLUT4 GAPDH § # 100 INS oxLDL C3G PCA § * - + + + + - - + + + - - - + - + + + + + p-‐IRS1(Ser307) * 250 150 # % vs untreated 200 100 50 0 INS oxLDL PCA + - *p<0.001 vs INS #p<0.001 vs oxLDL B. Scazzocchio et al. submitted 2013 + + - + + + CONCLUSIONE 2 • La cianidina glucoside e il suo metabolita acido protocatecuico contrastano la insulino-resistenza indotta da LDL ossidate • preserva la capacità della cellula di rispondere allo stimolo insulinico impedendo la inattivazione di IRS1 Glucose Uptake without insulin with insulin 30000 * 20000 * * * 10000 0 0 10 25 50 C3G (µM) # 30000 DPM/min/mg cell protein DPM/min/mg cell protein # * 20000 * 0 25 % vs untreated * 100 50 GLUT4 GAPDH 200 150 * * + - + 100 50 0 - + - + INS PCA p-IRS-1 tyr IRS-1 B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011 150 p-‐IRS1 (Tyr) 0 PCA 50 PCA (µM) 150 INS 100 0 100 % vs untreated * * 10000 GLUT4 translocaPon 200 * - PPARγ * 4,00 * 3,00 AXvità (Abs 450nm) mRNA (arbitrary unit) 1 2,00 1,00 0,00 untreated C3G * * 0,5 0 untreated PCA C3G ADIPONECTINA * mRNA (arbitrary unit) 3 * 2 1 0 untreated C3G PCA B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011 * 150 secre8on (% of untreated) 4 PCA * 100 50 0 untreated C3G PCA CONCLUSIONI 3 • La cianidina e l’acido protocatecuico esercitano una azione insulino-mimetica attivando la via di segnale insulinico e stimolando la produzione di fattori ipoglicemizzanti • Tali attività nutraceutiche potrebbero offrire nuove strategie preventive/terapeutiche contro l’insulino-resistenza. ISS- Alimentazione Beatrice Scazzocchio Rosaria Varì Carmelina Filesi Patrizia De Sanctis Antonio D’Amore Carmela Santangelo Massimo D’Archivio Claudio Giovannini ISS- Immunoregolazione Università di Catania Sandra Gessani Manuela Del Cornò Patrizia Puddu Fabio Galvano Giovanni Livolti Clinica Fabia Mater Nunzia Iacovelli Università Cattolica del Sacro Cuore Augusto Veneziani