Ispezioni e tutela delle GMP

L’intervista
a cura di Cristina Parravicini
Ispezioni e tutela
delle GMP
Gli obblighi imposti dal
legislatore al titolare di
autorizzazione alla produzione
di un medicinale non si limitano
a garantire che ogni sostanza
attiva sia stata prodotta secondo
le Good Manufacturing Practices,
ma prevedono anche l’ispezione
al sito produttivo del fabbricante
o del distributore.
Ce ne parla Marialuisa Canobbio,
membro del Direttivo del Gruppo
Ispezioni Fornitori
l 30 novembre 2006, il Parlamento
Europeo, in sessione plenaria, ha
approvato la ”Dichiarazione scritta sulle sostanze attive farmaceutiche” con la quale la Commissione
Europea e il parlamento degli Stati Membri
richiedevano che:
– il produttore e l’importatore di sostanze
attive siano in possesso di un Certificato
– GMP rilasciato dalle Autorità Europee
dopo una visita ispettiva al sito di produzione.
Sia introdotta la tracciabilità della sostanza attiva, con l’indicazione della sua origine (Paese, Azienda, Sito produttivo) con
lo scopo di scoraggiare operazioni di rietichettatura o riconfezionamento a tutela
della salute pubblica.
Il primo punto assume particolare rilievo
nel caso di produttori extra europei, da cui
il mercato europeo si approvvigiona largamente a causa dei bassi costi, per i quali il
GMP Certificate può essere sostituito attualmente da autodichiarazioni del rispetto di tali norme.
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NCF • aprile 2008
Qual è attualmente la posizione dell’Italia?
Il Legislatore italiano ha anticipato l’ufficializzazione di questa richiesta introducendo, nel Decreto Legislativo 219 del
24 aprile 2006, l’articolo 54 che richiede
espressamente il Certificato GMP, posticipandone però l’obbligatorietà a partire dal
1° gennaio 2009 (Decreto Legislativo N°
274 del 29/12/07 Disposizioni correttive al
decreto legislativo 24 aprile 2006 N°219) e
di fatto conferendo l’onere della certificazione alla sola Persona Qualificata.
L’emendamento in vigore in Italia quindi
ci pone, fino al gennaio 2009, nella stessa
posizione della Comunità Europea per la
quale è la Persona Qualificata dell’azienda che utilizza la sostanza attiva a dover
assicurare che la sostanza stessa è stata
prodotta secondo le GMP.
Gli obblighi imposti dal citato Articolo 54
derivano dalla necessità di tutelare la salute pubblica garantendo che ogni singola
sostanza attiva utilizzata in un medicinale
è stata prodotta secondo le Good Manufacturing Practices e quindi permette di
ottenere un medicinale di alta qualità in
termini di sicurezza ed efficacia.
Sono tristemente noti i casi di morte dovuti alla tossicità di medicinali prodotti
senza il rispetto delle norme GMP, come
anche i casi di contraffazione, fenomeno
quest’ultimo in forte crescita e che non
riguarda più solamente i paesi in via di
sviluppo.
Per esempio, il caso del Glicerolo contaminato con Glicole dietilenico è emblematico e, tra le cause che ne hanno permesso
il verificarsi, si deve ricordare il fatto che
il certificato analitico del Glicerolo non ne
riportava l’origine ed era inoltre una copia di quello originale, trascritto su carta
intestata del distributore. La catena distributiva, inoltre, non era conosciuta poiché
la sostanza era stata venduta più volte prima di essere acquistata dal produttore del
medicinale.
La certificazione secondo le GMP garantisce in assoluto qualità e sicurezza?
L’obbligo del titolare di autorizzazione alla produzione di un medicinale però, non
si limita alla verifica dell’esistenza di un
certificato GMP per la sostanza che deve
utilizzare, ma prevede anche l’ispezione al
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sito produttivo del fabbricante o del distributore. Il ruolo dell’Autorità Competente
è quello di verificare la conformità del sito ispezionato alle GMP, il certificato infatti è sito-specifico, mentre il produttore
del medicinale deve assicurare che la sostanza attiva che utilizza sia stata prodotta
secondo le GMP e che i requisiti specifici
stabiliti dal Sistema Qualità sono rispettati nel tempo per lo specifico processo/
prodotto.
Il produttore del medicinale deve poi integrare la presenza di un Certificato GMP
con altre informazioni relative al produttore della sostanza attiva, in modo da poter pianificare il proprio programma di
audit sulla base di un criterio di valutazione del rischio relativo a ciascuno dei
suoi fornitori.
L’Emea ha pubblicato il documento “Guidance on the occasion when it is appropriate for Competent Authorities to conduct inspections at the premises of Manufacturers of Active Substances used as
starting materials” (2 marzo 2005) nel quale dichiara che le autorità competenti si
aspettano che la verifica della conformità di un produttore di sostanze attive alle
GMP sia effettuata mediante audit condotti dal produttore di medicinali.
Infatti la valutazione del fornitore basata
soltanto su documentazione (questionari,
revisione di documenti, certificazioni ISO,
risultati analitici o dati storici) non è sufficiente e non fornisce le stesse garanzie
fornite di un audit.
Secondo le GMP l’obbligo di ispezione
sussiste, oltre che per i fornitori di API e
di eccipienti, per i terzisti e i fornitori di
materiali di confezionamento primario e
secondario per uso farmaceutico, dei fornitori di materiali e di servizi (analitici e/o
di convalida, di calibrazione), dei depositi
esterni e dei trasportatori.
Chi conduce le ispezioni e con quali modalità?
L’ispezione al produttore e/o fornitore costituisce solo una parte della più complessa attività di qualificazione dei fornitori la
quale prevede il monitoraggio delle forniture, per evidenziare il ripetersi di non conformità, e i follow up ispettivi per la verifica del mantenimento dei requisiti del Sistema Qualità.
L’onere che l’applicazione di tale normativa comporta per i titolari di autorizzazione
alla produzione è evidente, ed è chiaro a
tutti come la funzione aziendale incaricata, solitamente il Quality Assurance, debba
dedicare ulteriore tempo alle visite ispettive, impegnandosi in trasferte più o meno
lunghe in funzione dell’importanza e della lontananza del fornitore da controllare,
con un impegno di risorse umane e costi
sempre crescenti.
Per quanto riguarda le sostanze attive le
Autorità competenti accettano che ci si
possa servire, per le ispezioni ai fabbricati/fornitori, di consulenti non appartenenti
alla Società titolare dell’autorizzazione alla
produzione, purché siano persone qualificate e opportunamente formate e non sussistano conflitti di interesse tra la Società
per conto della quale viene effettuata l’ispezione e la Società ispezionata.
Gli stessi principi devono essere applicati
quando si tratta della condivisione dei risultati di un audit tra due produttori che
utilizzano la stessa sostanza attiva.
In questo contesto è nato il Gruppo Ispezioni Fornitori (GIF) il cui scopo è l’esecuzione di verifiche ispettive congiunte effettuate dai suoi membri ai fornitori dell’industria farmaceutica.
Il profilo del GIF?
Il GIF ha raccolto le competenze e le esperienze consolidate in dieci anni di attività
del Gruppo Progetto Qualità (GPQ) che era
nato nel 1991 nell’ambito dell’Associazione
Italiana Controllo Qualità con lo scopo di
qualificare i fornitori di materiali di confezionamento e ridurre i controlli analitici in
entrata, condividendo i risultati delle ispezioni con gli aderenti al gruppo.
Il GIF è un’Associazione di persone che effettuano audit ai fornitori, per incarico delle aziende di appartenenza, condividendone i risultati.
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L’intervista
Una delle prime attività di cui il nuovo
Gruppo GIF ha dovuto occuparsi, è stata
la creazione di una struttura ben organizzata, con regole e procedure interne rigorose, in grado di tutelare, attraverso una
gestione rigorosamente controllata delle
informazioni acquisite e dei relativi rapporti, sia le necessità delle Aziende aderenti che le richieste delle Aziende ispezionate, in particolare per quanto attiene
alla conservazione dei dati e al diritto di
decidere sulla diffusione delle risultanze
dell’ispezione.
Con quali modalità si svolgono le ispezioni effettuate dal GIF?
Per garantire la massima obiettività delle valutazioni e la sicurezza delle informazioni,
le ispezioni sono condotte da team formati
da almeno due ispettori di aziende diverse,
uno dei quali assume, per l’esperienza acquisita, il ruolo di team leader. Al termine
della verifica, il team leader richiede l’ approvazione formale dell’Azienda ispezionata alla distribuzione controllata dei report
alle aziende aderenti al Gruppo che ne abbiano fatta richiesta. Questa approvazione
formale, chiamata nulla osta, è rilasciata a
fronte della presentazione dell’elenco delle
Società aderenti al momento dell’effettuazione dell’ispezione.
Qualsiasi richiesta di un verbale di ispezione, che venga fatta successivamente da una
Società non aderente al GIF al momento dell’ispezione, prevede l’inoltro, da parte della
Segreteria del GIF, della richiesta di nulla
osta alla Società oggetto dell’ispezione.
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La Segreteria del GIF mantiene la registrazione dei verbali redatti, di cui conserva copia,
e inoltre distribuisce in modalità controllata
le copie richieste agli aventi diritto.
Che cosa offre il GIF in termini di valore aggiunto?
La partecipazione alle attività del Gruppo
si traduce anche in uno scambio continuo
d’informazioni, conoscenze e opinioni sulle Buone Pratiche di Fabbricazione e sugli
aspetti critici legati alle diverse tipologie
di fornitori.
Il diritto all’accesso ai verbali è subordinato ai seguenti punti:
– iscrizione all’Associazione;
– partecipazione alle riunioni;
– partecipazione a un numero minimo di
audit congiunti;
– rispetto degli scopi dell’Associazione soprattutto per quanto riguarda gli obblighi
di riservatezza.
La sola appartenenza a un Servizio Assicurazione Qualità non garantisce la competenza necessaria per lo svolgimento di una
ispezione e sappiamo bene che, per esempio, l’ispezione a un produttore di sostanze attive richiede una preparazione molto diversa e più approfondita di quanto è
richiesto per l’ispezione a un fornitore di
materiali di confezionamento.
Per questo motivo vengono organizzati momenti di formazione e informazione avvalendosi anche della competenza ed esperienza di professionisti del settore, organizzando giornate di studio e raccogliendo le
esperienze in linee guida che sono portate
a conoscenza di tutti coloro che operano
nel campo farmaceutico.
L’attività di qualificazione dei propri fornitori, in particolare le ispezioni ai siti produttivi, non costituisce solo il soddisfacimento di una normativa. Infatti,come sa chi
tutti i giorni vive la realtà della produzione farmaceutica, soprattutto in conto terzi, la conoscenza approfondita del proprio
fornitore, del metodo di fabbricazione e di
controllo di quanto fornito e la conoscenza
della catena distributiva sono le sole che
possono mettere al riparo i produttori di
medicinali dal rischio di fabbricare un medicinale di scarsa qualità.
Un consuntivo dell’attività del GIF a
tutt’oggi?
I risultati degli sforzi del GIF sono evidenti, poiché vanno dal rispetto dei requisiti
normativi in termini di sorveglianza dei diversi fornitori, alle sinergie che le ispezioni
congiunte portano alle aziende, ai risparmi
di tempo conseguenti, sia per le aziende
che devono ispezionare e sia per le aziende
ispezionate. Queste ultime, in particolare,
vedono in questo modo diminuito il numero di giornate dedicate agli audit dei clienti,
ma soprattutto l’uso di criteri di valutazione meno soggettivi e più omogenei.
Attualmente le Aziende aderenti al Gruppo
Ispezione Fornitori sono 47; l’iscrizione al
gruppo comporta esclusivamente il pagamento di una cifra, che possiamo definire
simbolica. In ambito europeo sono nate numerose associazioni che si propongono alle aziende farmaceutiche per lo svolgimento di audit ai fornitori.
Due sono però gli aspetti caratteristici del
GIF che concorrono a farne una associazione diversa da tutte le altre: in primo luogo il
fatto che non ha scopo di lucro, in secondo
luogo che nasce come esigenza dall’interno
delle aziende e non si propone come servizio esterno; questo porta al GIF il valore
aggiunto della provenienza dei suoi ispettori dalle aziende interessate allo specifico
prodotto, materiale o servizio, quindi con
una conoscenza approfondita delle esigenze di qualità a essi connesse..
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